Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Farydak (panobinostat lactate anhydrous) – Alkalmazási előírás - L01XX42

Updated on site: 06-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveFarydak
ATC-kódL01XX42
Hatóanyagpanobinostat lactate anhydrous
GyártóNovartis Europharm Ltd

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Farydak 10 mg kemény kapszula

Farydak 15 mg kemény kapszula

Farydak 20 mg kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Farydak 10 mg kemény kapszula

10 mg panobinosztátnak megfelelő panobinosztát vízmentes laktát kemény kapszulánként.

Farydak 15 mg kemény kapszula

15 mg panobinosztátnak megfelelő panobinosztát vízmentes laktát kemény kapszulánként.

Farydak 20 mg kemény kapszula

20 mg panobinosztátnak megfelelő panobinosztát vízmentes laktát kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula).

Farydak 10 mg kemény kapszula

Világoszöld, nem átlátszó, kemény zselatin kapszula (15,6–16,2 mm), amely fehér vagy majdnem fehér port tartalmaz, a kapszula kupakon fekete tintával írt „LBH 10 mg” sugárirányú jelzéssel, és a kapszula testen két, fekete tintával írt, sugárirányú sávval.

Farydak 15 mg kemény kapszula

Narancssárga, nem átlátszó, kemény zselatin kapszula (19,1-19,7 mm), amely fehér vagy majdnem fehér port tartalmaz, a kapszula kupakon fekete tintával írt „LBH 15 mg” sugárirányú jelzéssel, és a kapszula testen két, fekete tintával írt, sugárirányú sávval.

Farydak 20 mg kemény kapszula

Vörös, nem átlátszó, kemény zselatin kapszula (19,1-19,7 mm), amely fehér vagy majdnem fehér port tartalmaz, a kapszula kupakon fekete tintával írt „LBH 20 mg” sugárirányú jelzéssel, és a kapszula testen két, fekete tintával írt, sugárirányú sávval.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Farydak, bortezomibbal és dexametazonnal kombinálva olyan kiújuló és/vagy refrakter myeloma multiplexes felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban legalább két, bortezomibot és egy immunmoduláló szert tartalmazó kezelést kaptak.

4.2Adagolás és alkalmazás

A Farydak-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie.

Adagolás

A panobinosztát javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 20 mg, szájon át bevéve, egy 21 napos ciklus 1., 3., 5., 8., 10. és 12. napján. A betegeket először 8 cikluson át kell kezelni. Javasolt, hogy azok a betegek, akiknél kedvező klinikai hatás mutatkozik, további nyolc cikluson át folytassák a kezelést. A kezelés teljes időtartama legfeljebb 16 ciklus (48 hét).

A panobinosztátot bortezomibbal és dexametazonnal kombinálva kell adni, ahogy azt az 1. és

2. táblázat mutatja. A kombinált kezelés elkezdése előtt el kell olvasni a bortezomib és a dexametazon

Alkalmazási előírását, annak megállapítása érdekében, hogy szükség van-e dóziscsökkentésre.

A bortezomib javasolt adagja 1,3 mg/m2, injekcióban adva. A dexametazon javasolt adagja 20 mg, szájon át, étkezés után bevéve.

1. táblázat A panobinosztát javasolt adagolási rendje, bortezomibbal és dexametazonnal kombinálva (1-8. ciklus)

1-8. ciklus

 

 

 

1. hét

 

 

 

 

 

 

2. hét

 

 

 

3. hét

(3 hetes ciklusok)

 

 

 

 

nap

 

 

 

 

 

 

 

nap

 

 

 

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pihenő

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

időszak

Bortezomib

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pihenő

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

időszak

Dexametazon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pihenő

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

időszak

2. táblázat A panobinosztát javasolt adagolási rendje, bortezomibbal és dexametazonnal kombinálva (9-16. ciklus)

9-16. ciklus

 

 

 

1. hét

 

 

 

2. hét

3. hét

(3 hetes ciklusok)

 

 

 

 

nap

 

 

 

nap

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pihenő

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

időszak

Bortezomib

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pihenő

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

időszak

Dexametazon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pihenő

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

időszak

Monitorozási ajánlások

Vérkép

A panobinosztát-kezelés elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A kiindulási thrombocytaszámnak ≥ 100 × 109/l-nek és a kiindulási abszolút neutrophilszámnak (ANC)

≥ 1,0 × 109/l-nek kell lennie. A kezelés alatt a teljes vérképet gyakran kell monitorozni (különösen minden bortezomib injekció előtt, vagyis az 1. - 8. ciklusok 1., 4., 8. és 11. napján, valamint a

9. - 16. ciklusok 1. és 8. napján), főként thrombocytopenia irányában (lásd 4.4 pont). A bortezomibbal és dexametazonnal kombinált panobinosztát-kezelés bármelyik ciklusának elkezdése előtt a thrombocytaszámnak legalább ≥ 100 × 109/l-nek kell lennie (lásd 4.4 pont). A „pihenő időszak” alatt, például a 15. és/vagy a 18. napon további vérképellenőrzés mérlegelendő, különösen a 65 éves vagy idősebb betegeknél, és az olyan betegeknél, akiknek a kiindulási thrombocytaszáma 150 × 109/l alatt van.

EKG

A panobinosztát növelheti a QTc-távolságot (lásd 4.4 pont). Ezért a kezelés elkezdése előtt EKG-t kell készíteni, és minden egyes terápiás ciklus előtt rendszeres időközönként meg kell ismételni. A panobinosztát-kezelés előtt a QTcF-nek < 480 msec-nak kell lennie (lásd alább, a dózismódosításra vonatkozó részt és a 4.4 pontot).

Vérben lévő elektrolitok

A vérben lévő elektrolitokat, különösen a káliumot, a magnéziumot és a foszfort a vizsgálat megkezdésekor meg kell mérni, és azt rendszeres időközönként, ahogy az klinikailag indokolt, monitorozni kell, főleg azoknál a betegeknél, akiknek hasmenésük van. A kóros értékeket klinikailag indokolt esetben korrigálni kell (lásd 4.4 pont).

Májfunkciós vizsgálatok

A májfunkciót a kezelés előtt és a kezelés alatt, ahogy az klinikailag indokolt, rendszeresen monitorozni kell, különösen a beszűkült májműködésű betegeknél (lásd 4.4 pont).

Pajzsmirigy funkciós vizsgálatok

A D2308-vizsgálatban a panobinosztát + bortezomib + dexametazon kezelést kapó betegeknél enyhe hypothyreosist jelentettek; némelyikük kezelést igényelt (lásd 4.4 pont). A pajzsmirigy- és hypophysis-funkciót, ahogy az klinikailag indokolt, a hormonszintek mérésével (pl. szabad T4 és TSH) monitorozni kell.

Dózismódosítás

A terápiás dózis és/vagy az adagolási rend egyéni tolerabilitás alapján történő módosítása lehet szükséges. Amikor egy beteg gyógyszer okozta mellékhatást észlel, a klinikai megítélés alapján kell dönteni arról, hogyan folytatódjon a kezelés.

Ha a dózis csökkentése szükséges, akkor a panobinosztát adagját 5 mg-os lépésekben csökkenteni kell (azaz 20 mg-ról 15 mg-ra vagy 15 mg-ról 10 mg-ra). Az adagot nem szabad 10 mg alá csökkenteni, és ugyanazt az adagolási rendet (3 hetes terápiás ciklus) kell tartani.

Thrombocytopenia

A thrombocytaszámot minden egyes bortezomib adag előtt ellenőrizni kell (vagyis az 1. - 8. ciklusok 1., 4., 8. és 11. napján, lásd 1. táblázat, valamint a 9. - 16. ciklusok 1. és 8. napján, lásd 2. táblázat). Ha a betegeknél thrombocytopeniát észlelnek, a panobinosztát átmeneti felfüggesztésére lehet szükség, és lehet, hogy a következő dózist csökkenteni kell (lásd 3. táblázat). Azoknál a betegeknél, akiknél a thrombocytaszám < 50 × 109/l (vérzéssel szövődött) vagy < 25 × 109/l, a Farydak-kezelést fel kell függeszteni, és a thrombocytaszám ≥50 × 109/l-re történő javulása után csökkentett dózissal újra kell kezdeni. A thrombocytaszámot legalább hetente kétszer monitorozni kell, amíg el nem éri a

≥50 × 109/l értéket. Thrombocyta transzfúzió adására lehet szükség, ha az klinikailag indokolt (lásd 4.4 pont). A kezelés abbahagyása mérlegelhető, ha a thrombocytopenia a kezelés alább leírt módosításai ellenére sem javul, és/vagy a betegnek ismételt thrombocyta transzfúziókra van szüksége. Ezen kívül a bortezomib dózismódosítása mérlegelhető (lásd a bortezomib Alkalmazási előírását és a 3. táblázatot).

3. táblázat Javasolt dózismódosítások thrombocytopenia esetén

Thrombocytopenia

A

Panobinosztát

A

Bortezomib dózis a

fokozata a kezelés

panobinoszt

dózis a

bortezomib

thrombocytopenia

napján

át kezdő

thrombocytopenia

kezdő

2. fokozatúig

 

adagjának

2. fokozatúig

adagjának

(≥50 × 109/l) történő

 

módosítása

(≥50 × 109/l)

módosítása

javulásakor

 

 

 

történő

 

1 adagot

 

Több

 

 

javulásakor

 

ki kell

 

mint

 

 

 

 

hagyni

 

1 adagot

 

 

 

 

 

 

ki kell

 

 

 

 

 

 

hagyni

3. fokozatú

A dózis

A kezelés újra

A dózis

A kezelés

 

A kezelés

Thrombocytaszám

kihagyása

kezdése

kihagyása

újra

 

újra

<50 × 109/l

 

csökkentett

 

kezdése

 

kezdése

vérzéssel

 

dózissal

 

ugyanazz

 

csökkentet

 

 

 

 

al a

 

t dózissal

 

 

 

 

dózissal

 

 

4. fokozat

A dózis

A kezelés újra

A dózis

A kezelés

 

A kezelés

Thrombocytaszám

kihagyása

kezdése

kihagyása

újra

 

újra

<25 × 109/l

 

csökkentett

 

kezdése

 

kezdése

 

 

dózissal

 

ugyanazz

 

csökkentet

 

 

 

 

al a

 

t dózissal

 

 

 

 

dózissal

 

 

Gastrointestinalis toxicitás

A gastrointestinalis toxicitás nagyon gyakori a panobinosztáttal kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél hasmenés és hányinger vagy hányás jelentkezik, a dózis a 4. táblázatban ismertetett módon történő átmeneti kihagyására vagy a dózis csökkentésére lehet szükség.

4. táblázat Javasolt dózismódosítások gastrointestinalis toxicitás esetén

Gyógyszer

Fokozat a

A panobinosztát

Panobinosztát

A

Bortezomib

okozta

kezelés napján

kezdő adagjának

dózis a

bortezomib

dózis a

mellékhatások

 

módosítása

≤ 1. fokozatúig

kezdő

≤ 1. fokozatúig

 

 

 

történő

adagjának

történő

 

 

 

javuláskor

módosítása

javuláskor

Hasmenés

2. fokozatú, a

A dózis kihagyása

A kezelés

A dózis

A kezelés

 

hasmenés elleni

 

újrakezdése

kihagyása

újrakezdése

 

gyógyszeres

 

ugyanazzal a

 

csökkentett

 

kezelés ellenére

 

dózissal

 

dózissal, vagy

 

 

 

 

 

váltás heti

 

 

 

 

 

egyszeri

 

 

 

 

 

adagolásra

 

3. fokozatú, a

A dózis kihagyása

A kezelés

A dózis

A kezelés

 

hasmenés elleni

 

újrakezdése

kihagyása

újrakezdése

 

gyógyszeres

 

csökkentett

 

csökkentett

 

kezelés ellenére

 

dózissal

 

dózissal vagy

 

 

 

 

 

ugyanazzal a

 

 

 

 

 

dózissal, de

 

 

 

 

 

heti egyszeri

 

 

 

 

 

adagolási

 

 

 

 

 

renddel

 

4. fokozatú, a

Végleg abba kell

 

Végleg abba

 

 

hasmenés elleni

hagyni

 

kell hagyni

 

 

gyógyszeres

 

 

 

 

 

kezelés ellenére

 

 

 

 

Hasi görcs, laza széklet vagy hasmenés első tünetének megjelenésekor javasolt, hogy a beteget egy hasmenés elleni gyógyszerrel (pl. loperamid) kezeljék.

Hányáscsillapító adása ellenére jelentkező 3. fokozatú hányinger vagy 3. vagy 4. fokozatú hányás esemény esetén a panobinosztát alkalmazását átmenetileg abba kell hagyni, és 1. fokozatúra történő javuláskor csökkentett dózisban újra kell kezdeni.

Az orvos megítélésének és a helyi gyógyszerelési gyakorlatnak megfelelően profilaktikus hányáscsillapítókat kell adni (lásd 4.4 pont).

Neutropenia

A neutropenia átmeneti vagy végleges dóziscsökkentést tehet szükségessé. A panobinosztát-kezelés megszakítására és dózisának csökkentésére vonatkozó utasításokat az 5. táblázat ismerteti.

5. táblázat Javasolt dózismódosítások neutropenia esetén

Neutropenia fokozata

A panobinosztát

Panobinosztát dózis a

A bortezomib

Bortezomib dózis

a kezelés napján

kezdő adagjának

neutropenia

kezdő

a neutropenia

 

módosítása

2. fokozatúig

adagjának

2. fokozatúig

 

 

(< 1,5-1,0 × 109/l)

módosítása

(< 1,5-1,0 × 109/l)

 

 

történő javulásakor

 

történő

 

 

 

 

javulásakor

3. fokozatú neutropenia

A dózis kihagyása

A kezelés újrakezdése

A dózis

A kezelés

(< 1,0-0,5 × 109/l)

 

ugyanazzal a dózissal

kihagyása

újrakezdése

 

 

 

 

ugyanazzal a

 

 

 

 

dózissal

4. fokozatú neutropenia

A dózis kihagyása

A kezelés újrakezdése

A dózis

A kezelés

(< 0,5 × 109/l) vagy

 

csökkentett dózissal

kihagyása

újrakezdése

lázas neutropenia

 

 

 

ugyanazzal a

(< 1,0 × 109/l és láz

 

 

 

dózissal

≥ 38,5°C)

 

 

 

 

3. vagy 4. fokozatú neutropeniás esemény esetén az orvosnak mérlegelnie kell növekedési faktorok (pl. G-CSF) alkalmazását a helyi ajánlások szerint. Ha a neutropenia a dózismódosítások és/vagy a granulocyta kolónia stimuláló faktor-kezelés helyi gyógyszerelési gyakorlat és kezelési irányelvek szerint történő adása ellenére sem javul, és/vagy súlyos szekunder infekciók esetén a kezelés abbahagyása mérlegelhető.

QTc-megnyúlás

Abban az esetben, ha a QT-távolság a kezelés megkezdése előtt hosszú (a kiindulási QTcF

≥ 480 msec), a kezelés elkezdését halasztani kell addig, amíg a dózis beadása előtti átlagos QTcF

480 msec alá nem csökken. Emellett minden kóros szérum kálium, magnézium vagy foszfor értéket korrigálni kell a Farydak-kezelés elkezdése előtt (lásd 4.4 pont). A QT-távolság kezelés alatti megnyúlása esetén:

Az adagot ki kell hagyni, ha a QTcF ≥ 480 msec vagy a kiindulási értékhez képest 60 msec-mal több.

Ha a QT-megnyúlás 7 napon belül megszűnik, az első előfordulás esetén a kezelést a korábbi dózissal, ha a QT-megnyúlás visszatérő, akkor csökkentett dózissal kell újrakezdeni.

Ha a QT-megnyúlás nem szűnik meg 7 napon belül, a kezelést abba kell hagyni.

Ha bármelyik QTcF-érték nagyobb, mint 500 msec, a Farydak-kezelést végleg abba kell hagyni.

Egyéb, gyógyszer okozta mellékhatások

A thrombocytopenián, gastrointestinalis toxicitáson, neutropenián vagy QTc-megnyúláson kívül más, súlyos, gyógyszer okozta mellékhatást észlelő betegeknél az ajánlás a következő:

CTC 2. fokozatú toxicitás visszatérése vagy CTC 3.-4. fokozatú toxicitás - az adagolás abbahagyása, amíg CTC ≤ 1 fokozatúra nem javul, és a kezelést csökkentett dózissal kell újra kezdeni.

CTC 3.-4. fokozatú toxicitás visszatérése - további dóziscsökkentés mérlegelhető, amikor a nemkívánatos esemény CTC ≤ 1 fokozatúra javult.

Speciális populációk

Beszűkült veseműködésű betegek

A panobinosztát plazma-expozíciója az enyhe - súlyosan beszűkült veseműködésű daganatos betegeknél nem változik meg. Ezért a kezdő adag módosítása nem szükséges. A panobinosztátot a végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél vagy dialízist kapó betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont).

Beszűkült májműködésű betegek

A beszűkült májfunkciójú daganatos betegekkel végzett klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a panobinosztát plazma-expozíciója az enyhe és a közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél sorrendben 43%-kal (1,4-szeresére) és 105%-kal (2-szeresére) növekedett. Az enyhén beszűkült májműködésű betegeknél az első terápiás ciklus alatt a panobinosztátot csökkentett, 15 mg-os dózissal kell elkezdeni. A dózis 15 mg-ról 20 mg-ra történő eszkalációja a beteg

tolerabilitása alapján mérlegelhető. A közepesen súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél az első terápiás ciklus alatt a panobinosztátot csökkentett, 10 mg-os dózissal kell elkezdeni. A dózis 10 mg-ról 15 mg-ra történő emelése a beteg tolerabilitása alapján mérlegelhető. Ezeknél a betegeknél a monitorozás gyakoriságát növelni kell a panobinosztát-kezelés alatt, különösen a dózis-eszkalációs fázis idején. A panobinosztátot a súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél a tapasztalat és a biztonságossági adatok hiánya miatt nem szabad alkalmazni. A bortezomib dózisának módosítását szintén mérlegelni kell (lásd a bortezomib Alkalmazási előírását és a 6. táblázatot).

6. táblázat A kezdő dózis javasolt módosítása a beszűkült májműködésű betegeknél

A beszűkült

Bilirubinszint

SGOT

A panobinosztát kezdő

A bortezomib kezdő

májműködés

 

(AST) -szint

adagjának módosítása

adagjának módosítása

fokozata*

 

 

 

 

Enyhe

≤ 1,0 × ULN

> ULN

A panobinosztát dózisát

Nincs

 

> 1,0 × ULN és

Bármilyen

az első terápiás ciklusban

 

 

≤ 1,5 × ULN

 

15 mg-ra kell

 

 

 

 

csökkenteni. A későbbi

 

 

 

 

ciklusokban a dózis

 

 

 

 

legfeljebb 20 mg-ra

 

 

 

 

történő eszkalációja a

 

 

 

 

beteg tolerabilitása

 

 

 

 

alapján mérlegelendő.

 

Közepesen

> 1,5 × ULN és

Bármilyen

A panobinosztát dózisát

A bortezomib dózisát az

súlyos

≤ 3,0 × ULN

 

az első terápiás ciklusban

első terápiás ciklusban

 

 

 

10 mg-ra kell

0,7 mg/m2-re kell

 

 

 

csökkenteni. A későbbi

csökkenteni. A későbbi

 

 

 

ciklusokban a dózis

ciklusokban a dózis

 

 

 

legfeljebb 15 mg-ra

1,0 mg/m2-re történő

 

 

 

történő emelése a beteg

eszkalációja vagy a dózis

 

 

 

tolerabilitása alapján

0,5 mg/m2-re történő

 

 

 

mérlegelendő.

csökkentése a beteg

 

 

 

 

tolerabilitása alapján

 

 

 

 

mérlegelendő.

SGOT = szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz; AST = aszpartát-aminotranszferáz

ULN = a normálérték felső határa

*Az NCI-CTEP (National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program) klasszifikáció alapján

Idős populáció

A 65 éves kor feletti betegeknél magasabb volt egyes kiválasztott nemkívánatos események, valamint a kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyásának a gyakorisága. A 65 éves kor feletti betegek gyakoribb monitorozása javasolt, különösen a thrombocytopenia és a gastrointestinalis toxicitás irányában (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A 75 éves kor feletti betegeknél, a betegek általános állapotától és a kísérőbetegségektől függően a kezdő adag vagy a kombinált rezsim összetevői adagolási rendjének módosítása mérlegelhető. A panobinosztát 15 mg-os dózissal kezdhető, és ha a beteg az első ciklusban tolerálja, a második ciklusban 20 mg-ra emelhető. A bortezomib elkezdhető hetente egyszer 1,3 mg/m2-rel az 1. és a 8. napon, és a dexametazon 20 mg-mal az 1. és a 8. napon.

Gyermekek

A panobinosztátnak 18 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél myeloma multiplex javallata esetén nincs releváns alkalmazása (lásd 5.2 pont).

Erős CYP3A4-inhibitorok

Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A- és/vagy P-gp-inhibitorokat alkalmaznak, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, vorikonazolt, ritonavirt, szakvinavirt, telitromicint, pozakonazolt és nefazodont, de nem kizárólag csak ezeket, a panobinosztát dózisát 10 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont). Ha egy erős CYP3A4-inhibitorral végzett folyamatos kezelés szükséges, a panobinosztát dózisának 10 mg-ról 15 mg-ra történő emelése a beteg tolerabilitása alapján mérlegelhető.

Az egyidejűleg erős CYP3A4-inhibitorokat kapó, beszűkült májműködésű betegeknél az ebben a betegpopulációban hiányzó tapasztalat és biztonságossági adatok miatt a panobinosztát-kezelés kerülendő.

Az erős CYP3A-inhibitorok adását nem szabad elkezdeni az olyan betegeknél, akik nemkívánatos események miatt már csökkentett panobinosztát dózist kaptak. Ha ez elkerülhetetlen, a betegeket szorosan monitorozni kell, és ha az klinikailag indokolt, a dózis további csökkentése vagy a kezelés abbahagyása mérlegelhető (lásd 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

A Farydak-ot szájon át kell adni, naponta egyszer, kizárólag a tervezett napokon, minden nap ugyanabban az időben. A kapszulát egészben, vízzel, étellel vagy anélkül kell bevenni (lásd 5.2 pont), és nem szabad felnyitni, összetörni vagy szétrágni. Ha egy adag kimarad, az a meghatározott adagolási időt követő legfeljebb 12 órában bevehető. Ha hányás jelentkezik, a betegnek nem szabad egy pótlólagos adagot bevennie, csak a következő előírt adagot.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A panobinosztát kombinált kezelésben kerül alkalmazásra, ezért a panobinosztát-kezelés elkezdése előtt el kell olvasni a bortezomib és a dexametazon Alkalmazási előírását.

A vérsejtszám csökkenése

A panobinosztáttal kezelt betegeknél haematologiai, gyógyszer okozta mellékhatásokról számoltak be, beleértve a súlyos thrombocytopeniát, neutropeniát és anaemiát is (CTC 3. - 4. fokozatú). Ezért a panobinosztát-kezelés elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni, és azt a kezelés alatt gyakran monitorozni kell (különösen minden bortezomib injekció előtt, ahogy azt a bortezomib Alkalmazási előírása írja).

A kezelés elkezdés előtt a thrombocytaszámnak ≥ 100 × 109/l-nek és az abszolút neutrophilszámnak ≥ 1,0 × 109/l-nek kell lennie. A kezelés bármelyik ciklusának elkezdése előtt a thrombocytaszámnak legalább ≥ 100 × 109/l-nek kell lennie (lásd 4.2 pont).

A fázis III vizsgálatban a thrombocytopenia típusosan a kiindulási szintre javult a következő 21 napos ciklus kezdetére (lásd 1. ábra). A 3. - 4. fokozatú thrombocytopenia megjelenéséig eltelt medián időtartam 1 hónap, a javulásig eltelt medián időtartam 12 nap volt. A CTC 3. fokozatú (thrombocytaszám < 50 × 109/l, vérzéssel) thrombocytopeniás betegeknél a panobinosztát átmeneti felfüggesztésére lehet szükség, és/vagy lehet, hogy a következő dózist csökkenteni kell. Thrombocyta transzfúzió adására lehet szükség, ahogy az klinikailag indokolt (lásd 4.2 és 4.8 pont).

1. ábra A medián thrombocytaszám időbeli változása (D2308-vizsgálat, biztonságossági halmaz, 1. - 8. ciklus)

/l

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10×

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Thrombocytaszám

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(BL) 1:4

1:8

1:11 2:1 2:4

2:8

2:11 3:1 3:4

3:8 3:11 4:1

4:4

4:8 4:11 5:1

5:4

5:8 5:11 6:1

6:4 6:8 6:11 7:1

7:4

7:8 7:11 8:1

8:4

8:8

8:11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAN+BTZ+Dex

 

 

 

PBO+BTZ+Dex

 

 

 

Ciklus:Nap

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAN+BTZ+Dex n=

206 199

PBO+BTZ+Dex n=

242 203

PAN = panobinosztát

BTZ = bortezomib

Dex = dexametazon

A CTC 3. fokozatú (thrombocyta-szám <50 x 109/l, vérzéssel) thrombocytopeniás betegeknél a panobinosztát átmeneti felfüggesztésére lehet szükség, és/vagy lehet, hogy a következő dózist csökkenteni kell. Thrombocyta transzfúzió adására lehet szükség, ahogy az klinikailag indokolt (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Vérzés

A betegeknél a panobinosztát-kezelés alatt vérzést jelentettek. CTC 3. vagy 4. fokozatú vérzésről számoltak be a betegek 4,2%-ánál, beleértve a végzetes kimenetelű gastrointestinalis és pulmonalis vérzéses eseteket is. Ezért az orvosoknak és a betegeknek is tisztában kell lenniük a thrombocytopenia emelkedett kockázatával és a vérzés lehetőségével, különösen a véralvadási zavarban szenvedő betegeknél, vagy azoknál, akik krónikus antikoaguláns kezelést kapnak.

Fertőzés

Lokális és szisztémás fertőzéseket, köztük pneumoniát, más bakteriális fertőzéseket, invazív gombafertőzéseket, például aspergillosist vagy candidiasist, valamint vírusfertőzéseket, köztük hepatitis B vírus és herpes simplex fertőzéseket jelentettek panobinosztátot szedő betegeknél. Ezek közül a fertőzések közül néhány (pl. pneumonia) súlyos (pl. sepsishez vagy légzési vagy többszervi elégtelenséghez vezetett), és végzetes kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Megjegyzendő, hogy amíg 3. fokozatú és 4. fokozatú neutropeniát sorrendben a betegek 28%-ánál és 7%-ánál észleltek, lázas neutropeniát a betegek 1%-ánál figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Az orvosoknak és a betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy a panobinosztát szedése mellett fokozott a fertőzések kockázata.

A Farydak-kezelést nem szabad elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek aktív fertőzésük van. A terápia elkezdése előtt a már meglévő fertőzéseket kezelni kell. A betegeknél a panobinosztát-kezelés alatt monitorozni kell a fertőzésekre utaló panaszokat és tüneteket. Ha fertőzés diagnózisát állították fel, azonnal megfelelő antiinfektív kezelést kell kezdeni, és mérlegelni kell a Farydak-kezelés megszakítását vagy abbahagyását.

Ha invazív szisztémás gombafertőzés diagnózisát állították fel, a panobinosztátot abba kell hagyni, és gombaellenes kezelést kell kezdeni.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A Farydak-kal kezelt betegeknél olykor hányáscsillapító és hasmenés elleni gyógyszerek alkalmazását igénylő erős hányingerről, hasmenésről, székrekedésről és hányásról számoltak be (lásd 4.8 pont). A kezelés alatt a potenciális dehydratio és elektrolitzavarok megelőzése érdekében a folyadék és elektrolit vérszinteket, különösen a káliumot, a magnéziumot és a foszfort rendszeres időközönként, ahogy az klinikailag indokolt, monitorozni és korrigálni kell.

Az orvos megítélésének és a helyi gyógyszerelési gyakorlatnak megfelelően profilaktikus hányáscsillapítók (pl.proklórperazin) adása mérlegelhető. A QT-megnyúlás ismert kockázatával bíró hányáscsillapító gyógyszereket, mint például a dolazetront, a granizetron, az ondanzetront és a tropizetront óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Hasi görcs, laza széklet vagy hasmenés első tünetének megjelenésekor javasolt, hogy a beteget egy hasmenés elleni gyógyszerrel (pl. loperamid) vagy a helyi kezelési irányelveknek megfelelő, bármilyen kiegészítő kezeléssel kezeljék. Szükség szerint intravénás folyadék- és elektrolitpótlás alkalmazható. A diarrhoea exacerbatiójának lehetősége miatt a laxatív tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz, és beszéljék meg minden laxatív készítmény alkalmazását.

Elektrokardiográfiás változások

A panobinosztát megnyújthatja a szívkamrák repolarizációját (QT-távolság).

A fázis III klinikai vizsgálatban, a bortezomibbal és dexametazonnal kombinált 20 mg-os Farydak dózis mellett a QTcF > 500 msec-os megnyúlásával járó epizódokról nem számoltak be. A panobinosztát monoterápiával különböző indikációkban és különböző dózisszintekkel kezelt, több mint 500 beteg összesített klinikai adatai azt mutatták, hogy a CTC 3. fokozatú QTc-megnyúlás (QTcF > 500 msec) előfordulási gyakorisága összesen megközelítőleg 1%, és a 60 mg-os vagy magasabb dózisok mellett 5% vagy több volt. Torsades de pointes epizódokat nem észleltek.

A további elemzések arra utalnak, hogy a QTc-megnyúlás kockázata nem növekszik az idővel (lásd 4.2 pont).

A Farydak-kezelés előtt a QTcF-nek < 480 msec-nak kell lennie.

A vizsgálat megkezdésekor és a kezelés ideje alatt rendszeres időközönként az elektrolitok (pl. kálium, magnézium és foszfor) megfelelő monitorozását és EKG-vizsgálatot kell végezni, különösen azoknál a betegeknél, akiknek súlyos gastrointestinalis, gyógyszer okozta mellékhatásuk van (lásd 4.2 pont).

A Farydak-ot óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél fennáll, vagy akiket veszélyeztet a QTc-megnyúlás kialakulásának jelentős kockázata. Ezek közé a betegek közé tartoznak:

a hosszú QT-szindrómások.

a nem kezelt vagy komoly szívbetegségben szenvedők, beleértve a nemrégiben lezajlott myocardialis infarctust, a pangásos szívelégtelenséget, az instabil anginát vagy a klinikailag jelentős bradycardiát.

Az ismerten QTc-megnyúlást okozó gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor óvatosan kell eljárni (lásd 4.5 pont).

Az olyan szerek egyidejű alkalmazásakor, amelyek növelhetik a panobinosztát plazmakoncentrációját, mint például az erős CYP3A4-inhibitorok, a dózis módosítása szükséges (lásd 4.5 és 4.2 pont).

Hepatotoxicitás

Panobinosztát-kezelés alatt májműködési zavarról, az aminotranszferáz-aktivitás és az összbilirubinszint elsősorban enyhe és átmeneti emelkedéséről számoltak be.

A májfunkciót a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Ha a májfunkciós vizsgálatok az NCI-CTEP klasszifikáció szerinti kóros értékeket mutatnak, akkor az enyhe és a közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása javasolt, és a betegeket ellenőrizni kell, amíg az értékek nem normalizálódnak, vagy vissza nem térnek a kezelés előtti szintekre. A panobinosztátot a súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél a tapasztalat és a biztonságossági adatok hiánya miatt nem szabad alkalmazni. A bortezomib dózisának módosítását szintén mérlegelni kell (lásd a bortezomib Alkalmazási előírását és a 6. táblázatot).

Idős populáció

A 65 éves kor feletti betegek gyakoribb monitorozása javasolt, különösen a thrombocytopenia és a gastrointestinalis toxicitás irányában (lásd 4.8 és 4.2 pont).

A 75 éves kor feletti betegeknél, a beteg általános állapotától és a kísérőbetegségektől függően a kezdő adag vagy a kombinált rezsim összetevői adagolásának módosítása mérlegelhető (lásd 4.2 pont).

Erős CYP3A4-induktorok

Az erős induktorok csökkenthetik a panobinosztát hatásosságát, ezért az erős CYP3A-induktorok, köztük, de nem csak a karbamazepin, a fenobarbitál, a fenitoin, a rifabutin, a rifampicin és a lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum) egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).

Fogamzóképes nők

A bortezomibbal és dexametazonnal kombinált panobinosztátot szedő, fogamzóképes nőknek a kezelés leállítása után három hónapig nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.5 és 4.6 pont és a bortezomib és a dexametazon Alkalmazási előírása). A hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy mechanikus fogamzásgátló módszert is alkalmazniuk kell.

Hypothyreosis

A D2308 számú vizsgálatban részt vevő, panobinosztat + bortezomib + dexametazon kombinációval kezelt 381 beteg közül 8-nál jelentettek hypothyreosis eseteket, melyek közül 2 igényelt kezelést. A pajzsmirigy- és hipofízis funkciót hormonszint mérésekkel (pl. szabad T4 és TSH) kell monitorozni, a klinikai javallatnak megfelelően (lásd 4.2 pont).

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Farydak metabolizmusa nem CYP és CYP mediált útvonalakon keresztül egyaránt zajlik. A panobinosztát megközelítőleg 40%-a a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik. A CYP2D6 és 2C19

útján zajló metabolizmus kisebb jelentőségű. Ezért azok az enzimek, amelyek befolyásolhatják a

CYP3A4-enzim aktivitását, megváltoztathatják a panobinosztát farmakokinetikai tulajdonságait. A panobinosztát egy P-gp-szubsztrát.

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a panobinosztát plazmakoncentrációját

A panobinosztát önmagában történő alkalmazásához képest egyszeri 20 mg-os panobinosztát adag és az erős CYP3A-inhibitor ketokonazol egyidejű alkalmazása sorrendben 1,6-szeresére és 1,8-szeresére emelte a panobinosztát Cmax és AUC értékét.

Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A- és/vagy P-gp-inhibitorokat alkalmaznak, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, vorikonazolt, ritonavirt, szakvinavirt, telitromicint, pozakonazolt és nefazodont, de nem kizárólag csak ezeket, a panobinosztát dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy kerüljék a csillaggyümölcsöt, a grépfrútot, a grépfrútlevet, a gránátalmát és a gránátalmalevet, mert ezek ismerten gátolják a citokróm P450 3A enzimeket, és növelhetik a panobinosztát biohasznosulását.

Hatóanyagok, amelyek előre láthatóan csökkentik a panobinosztát koncentrációkat

A CYP3A4-en keresztül metabolizálódó panobinosztát frakció megközelítőleg 40%. A myeloma multiplexben végzett klinikai vizsgálatokban a dózisfüggő enyhe/közepesen erős CYP3A4-induktor dexametazon egyidejű alkalmazásakor a panobinosztát-expozíció megközelítőleg 20%-kal csökkent. Az erős induktoroknak várhatóan nagyobb a hatásuk, és csökkenthetik a panobinosztát hatásosságát, ezért az erős CYP3A-induktorok, köztük a karbamazepin, a fenobarbitál, a fenitoin, a rifabutin, a rifampicin és a lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum) egyidejű alkalmazását kerülni kell, de nem csak ezekét.

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját emelheti a panobinosztát

A panobinosztát sorrendben 1,8-szeresére és 1,6-szeresére növelte a dextrometorfán (egy CYP2D6-szubsztrát) Cmax és AUC értékét, és nem zárható ki, hogy az érzékenyebb CYP2D6-szubsztrátra gyakorolt hatás nagyobb lehet. A panobinosztát alkalmazása kerülendő azoknál a betegeknél, akik szűk terápiás indexű CYP2D6-szubsztrátokat szednek (köztük, de nem csak a pimozid). Amikor a Farydak-ot szenzitív CYP2D6-szubsztrátokkal (pl. atomoxetin, dextrometorfán, metoprolol, nebivolol, perfenazin és pimozid) adják együtt, az adott CYP2D6-szubsztrát dózisának titrálása a tolerabilitáson alapul, és a betegeknél gyakran kell monitorozni a mellékhatásokat.

Hatóanyagok, melyek plazma-expozícióját csökkentheti a panobinosztát

Hormonális fogamzásgátlók

Jelenleg nem ismert, hogy a panobinosztát csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. Emellett a panobinosztát és a dexametazon együttes adásakor, ami a CYP3A4- és más enzimek és transzporterek ismerten gyenge-, közepesen erős induktora, a fogamzásgátlók csökkent hatásosságának kockázatát mérlegelni kell. A hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy mechanikus fogamzásgátló módszert is alkalmazniuk kell.

Nem áll rendelkezésre olyan adat, amellyel ki lehetne zárni, hogy a panobinosztát a gastrointestinalis traktusban a CYP3A4-enzim gyenge induktora lehet. Ez potenciálisan a szenzitív CYP3A4-szubsztrátok enyhén csökkent expozíciójához vezethet.

Várható farmakodinámiás kölcsönhatások

A QT-távolság megnyúlása

Preklinikai és klinikai adatok alapján a panobinosztát QT-távolságot megnyújtó potenciállal rendelkezik. Az antiarrhythmiás gyógyszerek (köztük az amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin és szotalol, de nem csak ezek), valamint más, a QT-távolságot ismerten megnyújtó hatóanyagok (köztük a klorokvin, halofantrin, klaritromicin, metadon, moxifloxacin, bepridil és pimozid, de nem csak ezek) egyidejű alkalmazása nem javasolt. A QT-megnyúlás ismert kockázatával bíró hányáscsillapító gyógyszereket, mint például a dolazetront, a granizetron, az ondanzetront és a tropizetront óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Állatkísérletek eredményei alapján várhatóan magas annak a valószínűsége, hogy a panobinosztát növeli mind a magzati halálozás, mind a skeletalis fejlődési rendellenességek kockázatát, amikor terhes nőknek adják. A Farydak-ot szedő fogamzóképes nőknek A Farydak-kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezniük, és a kezelés alatt és az utolsó adag után három hónapig nagyon hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy mechanikus fogamzásgátló módszert is alkalmazniuk kell.

Citosztatikus/citotoxikus hatásmechanizmusa miatt a panobinosztát a kezelés alatt befolyásolhatja a képződött spermiumok minőségét. A Farydak-ot szedő, szexuálisan aktív férfiaknak és nő partnereiknek a férfi kezelése alatt és a Farydak utolsó adagja után hat hónapig nagyon hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

A panobinosztát és a dexametazon együttes adásakor, ami a CYP3A4- és más enzimek és transzporterek ismerten gyenge-, közepesen erős induktora, a hormonális fogamzásgátlók csökkent hatásosságának kockázatát mérlegelni kell. Emellett az jelenleg nem ismert, hogy a panobinosztát csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát, és ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy mechanikus fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Terhesség

A Farydak terhes betegeknél történő alkalmazására nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Állatkísérletek során reprodukciós és embrio-foetális toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Tekintettel a panobinosztát citosztatikus/citotoxikus hatásmechanizmusára, a magzatot érintő potenciális kockázat magas. A Farydak csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a várható előny meghaladja a magzatot

érintő potenciális kockázatot. Ha terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg az alkalmazása alatt esik teherbe, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatról.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a panobinosztát kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Citosztatikus/citotoxikus hatásmechanizmusára való tekintettel a szoptatás a Farydak-kezelés alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A nem klinikai eredmények alapján a Farydak-kezelés csökkentheti a férfiak fertilitását (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Farydak kis mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Farydak alkalmazása után szédülés előfordulhat (lásd 4.8 pont).

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A panobinosztát biztonságossági adatait összesen 451, bortezomibbal és dexametazonnal kombinált panobinosztáttal kezelt, myeloma multiplexes, valamint 278, panobinosztát monoterápiával kezelt beteg adataiból értékelték.

Az alábbi biztonságossági adatok 381, bortezomibbal és dexametazonnal kombinált, hetente három alkalommal, naponta egyszer 20 mg panobinosztáttal, kéthetes kezelést tartalmazó, egyhetes kezelésmentes adagolási renddel kezelt, myeloma multiplexben szenvedő beteg fázis III klinikai vizsgálatán (Panorama 1) alapulnak. Az expozíció medián időtartama ebben a vizsgálatban 5,0 hónap volt. A betegek 15,7%-a ≥ 48 hétig kapta a vizsgálati kezelést.

A leggyakoribb nem haematologiai mellékhatás a hasmenés, a fáradtság, a hányinger és a hányás volt.

A kezelés következtében kialakult haematologiai toxicitások közé tartozott a thrombocytopenia, az anaemia a neutropenia és a lymphopenia.

A betegek 1,3%-ánál észlelték, hogy a QTcF > 480 msec és < 500 msec, és a vizsgálat megkezdésétől számított, > 60 msec-os változást a betegek 0,8%-ánál figyeltek meg. Egyetlen betegnél sem volt az abszolút QTcF > 500 msec.

Cardialis eseményeket (leggyakrabban pitvarfibrillációt, tachycardiát, palpitatiót és sinus tachycardiát) jelentettek a panobinosztát + bortezomib + dexametazon kezelést kapó betegek 17,6%-ánál, szemben a placebo + bortezomib + dexametazon kezelést kapó betegek 9,8%-ával, és syncopéval járó eseményeket sorrendben a betegek 6,0%-ánál, illetve 2,4%-ánál jelentettek.

A kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyását, tekintet nélkül az oki összefüggésre, a betegek 36,2%-ánál figyelték meg. A kezelés abbahagyásához vezető, leggyakoribb nemkívánatos esemény a diarrhoea (4,5%), a gyengeség és a fáradtság (mindkettő 2,9%) és a pneumonia volt (1,3%).

Nem a vizsgálat indikációja (myeloma multiplex) miatti, kezelés közbeni halálozást a panobinosztát + bortezomib + dexametazon-kezelést kapó betegek 6,8%-ánál, míg a placebo + bortezomib + dexametazon-kezelést kapó betegek 3,2%-ánál jelentettek.

A klinikai vizsgálatokból származó, gyógyszer okozta mellékhatások táblázatos felsorolása

A fázis III vizsgálatból (Panorama 1) származó, gyógyszer okozta mellékhatásokat a 7. táblázat mutatja. A gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A 7. táblázat olyan gyógyszer-mellékhatásokat tartalmaz, amelyek a panobinosztátnak a bortezomib és dexametazon kombinációhoz való hozzáadása miatt alakultak ki. A gyakorisági kategóriák az összes gyógyszert (azaz panobinosztátot+bortezomibot+dexametazont) magában foglaló kombinációra vonatkoznak. A bortezomib-, illetve a dexametazon-kezeléssel kapcsolatos gyógyszer-mellékhatások vonatkozásában kérjük, olvassa el a megfelelő Alkalmazási előírást.

7. táblázat A myeloma multiplexes betegeknél a fázis III vizsgálatban észlelt, panobinosztát okozta mellékhatások

Szervrendszeri

Gyakoriság

Mellékhatás

kategóriák

 

 

Fertőző betegségek és

Nagyon gyakori

Felső légúti fertőzések, pneumonia

parazitafertőzések

Gyakori

Septicus shock, húgyúti fertőzés, vírusfertőzés,

 

 

oralis herpes, Clostridium difficile colitis, otitis

 

 

media, cellulitis, sepsis, gastroenteritis, alsó légúti

 

 

fertőzés, candidiasis

 

Nem gyakori

Gombás pneumonia, hepatitis B, aspergillosis

Vérképzőszervi és

Nagyon gyakori

Pancytopenia, thrombocytopenia, anaemia,

nyirokrendszeri betegségek

 

leukopenia, neutropenia, lymphopenia

és tünetek a

 

 

Endokrin betegségek és

Gyakori

Hypothyreosis

tünetek

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási

Nagyon gyakori

Csökkent étvágy, hypophosphataemia a,

betegségek és tünetek

 

hyponatraemia a, hypokalaemia a

 

Gyakori

Hyperglykaemia, dehydratio, hypalbuminaemia,

 

 

folyadékretenció, hyperuricaemia, hypocalcaemia,

 

 

hypomagnesaemia

Pszichiátriai kórképek

Nagyon gyakori

Insomnia

Idegrendszeri betegségek

Nagyon gyakori

Szédülés, fejfájás

és tünetek

Gyakori

Intracranialis vérzés, ájulás, tremor, dysgeusia

Szembetegségek és

Gyakori

Conjunctivális vérzés

szemészeti tünetek

 

 

Szívbetegségek és a szívvel

Gyakori

Bradycardia, fibrillatio auricularis, sinus

kapcsolatos tünetek

 

tachycardia, tachycardia, palpitatio

 

Nem gyakori

Infarctus myocardii

Érbetegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Hypotensio

 

Gyakori

Hypertonia, haematoma, orthostaticus hypotonia

 

Nem gyakori

Haemorrhagiás shock

Légzőrendszeri, mellkasi és

Nagyon gyakori

Köhögés, dyspnoe

mediastinalis betegségek és

Gyakori

Légzési elégtelenség, szörtyzörej, sípoló légzés,

tünetek

 

epistaxis

 

Nem gyakori

Pulmonalis vérzés, haemoptoe

Emésztőrendszeri

Nagyon gyakori

Hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom,

betegségek és tünetek

 

dyspepsia

 

Gyakori

Gastrointestinalis vérzés, haematochezia, gastritis,

 

 

cheilitis, hasi distensio, szájszárazság, flatulencia

 

Nem gyakori

Colitis, haematemesis, gastrointestinalis fájdalom

Máj- és epebetegségek,

Gyakori

Kóros májfunkció, hyperbilirubinaemia a

illetve tünetek

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet

Gyakori

Bőrléziók, bőrkiütés, erythema

betegségei és tünetei

Nem gyakori

Petechiák

A csont- és izomrendszer,

Gyakori

Ízületi duzzanat

valamint a kötőszövet

 

 

betegségei és tünetei

 

 

Vese- és húgyúti

Gyakori

Veseelégtelenség, haematuria, vizelet

betegségek és tünetek

 

inkontinencia

Általános tünetek, az

Nagyon gyakori

Fáradtság, perifériás oedema, láz, gyengeség

alkalmazás helyén fellépő

 

 

Gyakori

Hidegrázás, rossz közérzet

reakciók

 

 

Laboratóriumi és egyéb

Nagyon gyakori

Testtömeg-csökkenés

vizsgálatok eredményei

Gyakori

Emelkedett karbamidszint a vérben, csökkent

 

 

glomerulus filtrációs ráta, emelkedett alkalikus

 

 

foszfatázszint a vérben, megnyúlt QT az

 

 

elektrokardiogramon, emelkedett kreatininszint a

 

 

vérben a, SGPT alanin-transzamináz (ALT)

 

 

emelkedett a, SGOT aszpartát-transzamináz (AST)

 

 

emelkedett a

a A gyakoriság a laboratóriumi értékeken alapul

 

Egyes kiválasztott, gyógyszer okozta mellékhatások leírása

Gastrointestinalis

A gastrointestinalis toxicitás, elsősorban a hasmenés, hányinger és hányás a leggyakrabban jelentett mellékhatások között van. Ugyanakkor a kezelés ezek miatt a reakciók miatt történő abbahagyásáról a betegek viszonylag kis arányánál számoltak be, a hasmenés esetén ez 4,5% és a hányinger és hányás mindegyike esetén 0,5% volt. A betegeknek azt kell javasolni, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz, ha súlyos gastrointestinalis toxicitás jelentkezik, és a dózis módosítására vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség (lásd 4.4 pont).

Thrombocytopenia

A myeloma multiplex természete és a panobinosztát, valamint a vele kombinált szer, a bortezomib ismert haematotoxicitása miatt thrombocytopeniát, ami gyakran súlyos volt, gyakran észleltek. CTC 3. vagy 4. fokozatú thrombocytopenia 256 betegnél fordult elő, a megjelenés medián időtartama

egy hónap volt. Ugyanakkor a thrombocytopenia reverzíbilis (a megszűnéséig eltelt medián időtartam 12 nap), és rendszerint kezelhető a dózis módosításával vagy az adagolás megszakításával, thrombocyta transzfúzióval vagy anélkül (lásd 4.4 pont). A panobinosztát + bortezomib + dexametazon-kar betegeinek 33,3%-a és a placebo + bortezomib + dexametazon-kar betegeinek 10,3%-a kapott a kezelés alatt thrombocyta-transzfúziót.

A thrombocytopenia ritkán vezet a kezelés abbahagyásához (a betegek 1,6%-a). A legtöbb thrombocytopeniás betegnél nem tapasztaltak vérzést. A betegek 20,7%-ánál tapasztaltak vérzést, a leggyakrabban epistaxist (4,7%), haematomát (2,6%) és conjunctivális vérzést (2,1%). CTC 3. vagy 4. fokozatú vérzésről a betegek 4,2%-ánál számoltak be, a leggyakoribb a gastrointestinalis vérzés volt. Öt beteg (1,3%) halt meg vérzéssel járó eseményben. Azok közül a betegek közül, akik vérzés miatt haltak meg, egy betegnek volt 4. fokozatú thrombocytopeniája, három betegnek volt 3. fokozatú thrombocytopeniája, és egy betegnek volt 1. fokozatú thrombocytopeniája.

Neutropenia

Neutropeniáról gyakran számoltak be a vizsgálat alatt elvégzett laboratóriumi vizsgálatok eredményei alapján (összes előfordulás: 75%). Az újonnan kialakuló neutropenia többsége 3. fokozatú volt (28%), és lényegesen kevesebb eset volt 4. fokozatú (6,6%). Miközben sok betegnél alakult ki neutropenia, lázas neutropenia a kezelt betegeknek csak egy részénél fordult elő (1,0%, mind a CTC összes előfordulása, mind a 3. és 4. fokozatok esetén). A neutropeniás betegek hajlamosak a fertőzésre, főként felső légúti fertőzésre vagy pneumoniára. A betegeknek mindössze 0,3%-ánál hagyták abba a kezelést neutropenia miatt.

Fáradtság és gyengeség

Fáradtságot és gyengeséget sorrendben a betegek 41,2%-ánál, illetve 22,0%-ánál jelentettek. CTC 3. fokozatú fáradtságot a betegek 15,7%-ánál és 4. fokozatút a betegek 1,3%-ánál jelentettek. CTC 3. fokozatú gyengeséget a betegek 9,4%-ánál jelentettek, és CTC 4. fokozatú gyengeséget tapasztaló betegről nem számoltak be. A kezelést a betegek 2,9%-ánál hagyták abba fáradtság és gyengeség miatt.

Fertőzések

A relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeket veszélyeztetik a fertőzések. A lehetséges elősegítő tényezők közé tartozhat a korábbi anamnézisben szereplő kemoterápia, az őssejt-transzplantáció, a betegség természete, valamint a Farydak-kezeléssel járó neutropenia vagy lymphopenia. A leggyakrabban jelentett fertőzések közé tartozik a felső légúti fertőzés, a pneumonia

és a nasopharyngitis. Mind pneumoniával, mind sepsissel járó végzetes eseteket jelentettek. A kezelés fertőzések miatti abbahagyásáról a betegek 5%-ánál számoltak be.

QT-megnyúlás és EKG eltérések

A QTc megnyúlását figyelték meg, és az főként enyhe fokozatú volt: a betegek 10,8%-ánál számoltak be arról, hogy a QTcF > 450 msec és ≤ 480 msec, és a vizsgálat megkezdésétől számított, > 30 msec és ≤ 60 msec közé eső változást a betegek 14,5%-ánál jelentettek. Egyetlen betegnél sem jelentették, hogy a QTcF > 500 msec.

A panobinosztát + bortezomib + dexametazon kezelést kapó betegeknél EKG (elektrokardiogram) eltérésekről számoltak be, ami elsősorban ST-T depressziót (21,7%) és T-hullám elváltozásokat jelentett (39,6%). Tekintet nélkül az események időrendiségére, az ST-T depressziós betegek 9%-ánál, a T-hullám elváltozásokat mutató betegek 7,2%-ánál, és az ezeknek az EKG eltéréseknek egyikét sem mutató betegek 4,9%-ánál számoltak be ájulásról. Ehhez hasonlóan, az ST-T depressziós betegek 4,5%-ánál, a T-hullám elváltozásokat mutató betegek 4,8%-ánál, és az ezeknek az EKG eltéréseknek egyikét sem mutató betegek 2,7%-ánál számoltak ischaemiás szívbetegségről (beleértve a myocardialis infarctust és az ischaemiát is).

Speciális populációk

Idős populáció

A vizsgált indikációval nem összefüggő halálozás előfordulási gyakorisága 8,8% volt a ≥ 65 éves betegeknél, szemben a < 65 éves betegeknél észlelt 5,4%-kal.

A kezelés végleges abbahagyásához vezető mellékhatás a < 65 éves, 65-75 éves és ≥ 75 éves betegek sorrendben 30%-ánál, 44%-ánál és 47%-ánál fordult elő. 3.-4. fokozatú eseményeket gyakrabban figyeltek meg a betegeknél, köztük a következőket (a < 65 éves, 65-75 éves és ≥ 75 éves betegeknél sorrendben bemutatott százalékarányok): thrombocytopenia (60%, 74% és 91%), anaemia (16%, 17% és 29%), diarrhoea (21%, 27% és 47%) és fáradtság (18%, 28% és 47%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A klinikai vizsgálatok alatt korlátozott mennyiségű, túladagolással kapcsolatos tapasztalatról számoltak be. Az észlelt mellékhatások konzisztensek voltak a biztonságossági profillal, és az események elsősorban haematologiai és emésztőrendszeri betegségek és tünetek voltak, mint például a thrombocytopenia, a pancytopenia, a hasmenés, a hányinger, a hányás és az étvágytalanság. Túladagolás esetén cardialis monitorozás és az elektrolitok és a thrombocytaszám vizsgálata végzendő, és szükség szerint szupportív kezelés adandó. Nem ismert, hogy a panobinosztát dializálható-e.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XX42

Hatásmechanizmus

A Farydak egy hiszton-deacetiláz (HDAC) -inhibitor, ami nanomolaris koncentrációkban gátolja a HDAC-ok enzimatikus aktivitását. A HDAC-ok katalizálják a hisztonok lizin reziduumairól és bizonyos nem hiszton proteinekről az acetil-csoportok eltávolítását. A HDAC-aktivitás gátlása a hiszton fehérjék fokozott acetilálódását, egy epigenetikus megváltozást eredményez, ami a kromatin fellazulását okozza, ami transzkripcionális aktiválódáshoz vezet. In vitro, a panobinosztát az acetilált hisztonok és egyéb proteinek akkumulációját idézte elő, ezzel bizonyos transzformálódott sejtek sejtciklusának leállását és/vagy apoptosisát indukálva. Az acetilált hisztonok emelkedett szintjét

észlelték panobinosztáttal kezelt egerekből származó xenograftokban. Kimutatták, hogy a panobinosztát citotoxikusabb a daganatsejteken, mint az egészséges sejteken.

Farmakodinámiás hatások

A daganatsejtek panobinosztáttal történő kezelése a H3 és H4 hisztonok acetilálódásának dózisfüggő növekedését eredményezte mind in vitro, mind a xenograft preklinikai állatmodellekben, ami a célpont gátlását mutatja. Emellett a panobinosztát-expozíció a p21CDKNIA (ciklin-dependens kináz-inhibitor 1/p21) tumor-szuppresszor gén fokozott expresszióját váltotta ki, ami a sejtciklus G1 fázisban történő leállásának és a differenciálódásnak egy kulcsfontosságú mediátor génje.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Klinikai hatásosság a relabált és a relabált és refrakter myeloma multiplexes betegeknél (D2308-vizsgálat – Panorama 1)

A bortezomibbal és dexametazonnal kombinált panobinosztát hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus fázis III vizsgálatban, olyan relabált vagy relabált és refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél értékelték, akik korábban már

1-3 kezelési rezsimet kaptak.

A betegek bortezomibbal (1,3 mg/m2, intravénásan alkalmazva) és dexametazonnal (20 mg) kombinált panobinosztátot kaptak (naponta egyszer 20 mg, szájon át bevéve, hetente három alkalommal, kéthetes kezelést tartalmazó, egyhetes kezelésmentes adagolási renddel). A kezelést maximum 16 cikluson keresztül adták (lásd 1. és 2. táblázat).

Összesen 768 beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy a panobinosztát + bortezomib + dexametazon (n = 387) vagy a placebo + bortezomib + dexametazon (n = 381) karra, a bortezomib korábbi alkalmazása szerint [Igen (n = 336 (43,8%)), Nem (n = 432 (56,3%))] és a korábbi myeloma-elleni kezelési rezsimek száma szerint [1 korábbi rezsim (n = 352 (45,8%)), 2 - 3 korábbi rezsim (n = 416 (54,2%))] stratifikálva. A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei egyensúlyban voltak, és összehasonlíthatóak voltak a két vizsgálati kar között.

A medián életkor 63 év volt, tartomány: 28-84 év, a betegek 42,1%-a 65 évnél idősebb volt. A betegek összesen 53,0%-a volt férfi. A vizsgálati populáció 65,0%-a volt fehér bőrű, 30,2%-a ázsiai, és 2,9%-a fekete bőrű. A betegek 93%-ánál az ECOG teljesítmény státusz 0-1 volt. A korábbi kezelések medián száma 1,0 volt. A betegek több mint fele (57,2%) esett át korábban őssejt-transzplantáción, és a betegek 62,8%-a relabált a korábbi daganatellenes kezelések után (pl. melfalán 79,6%, dexametazon 81,1%, talidomid 51,2%, ciklofoszfamid 45,3%, bortezomib 43,0%, kombinált bortezomib és dexametazon 37,8%, lenalidomid 20,4%). A betegek több mint egyharmada (35,8%) relabált és refrakter volt a korábbi kezelésre.

A követés medián időtartama 28,75 hónap volt a panobinosztát + bortezomib + dexametazon karon, és 29,04 hónap volt a placebo + bortezomib + dexametazon karon.

Az elsődleges végpont az európai csontvelő transzplantációs csoport (European Bone Marrow

Transplant Group - mEBMT) módosított kritériumai szerinti és a vizsgálat alapján értékelt progressziómentes túlélés (progression free survival - PFS) volt. A teljes beteg populáció teljes analízisen (full analysis set - FAS) alapuló progressziómentes túlélése statisztikailag szignifikáns módon különbözött a két terápiás kar között (stratifikált lograng-próba p < 0,0001, 37%-os becsült kockázatcsökkenés mellett a panobinosztát + bortezomib + dexametazon karon, szemben a placebo + bortezomib + dexametazon karral (relatív hazárd: 0,63 (95%-os CI: 0,52, 0,76)). A medián progressziómentes túlélés (95%-os CI) sorrendben 12,0 hónap (10,3, 12,9) és 8,1 hónap volt (7,6, 9,2).

A teljes túlélés (overall survival - OS) volt a legfontosabb másodlagos végpont. A teljes túlélés nem volt statisztikailag szingifikánsan eltérő a két kezelési csoport között. A panobinosztát + bortezomib + dexametazon karon a medián teljes túlélés 40,3 hónap, a placebo + bortezomib + dexametazon karon pedig 35,8 hónap volt (relatív hazárd: 0,94 (95%-os CI: 0,78, 1,14)).

A korábban bortezomibbal és egy immunmoduláló szerrel végzett kezelést kapó betegek előre meghatározott alcsoportjából (N = 193) a betegek 73%-a kapott legalább két megelőző kezelést. A betegek ezen alcsoportjában (N = 147) a kezelés medián időtartama 4,5 hónap volt a panobinosztát + bortezomib + dexametazon karon és 4,8 hónap a placebo + bortezomib + dexametazon karon. A progressziómentes túlélés medián időtartama (95%-os CI) 12,5 hónap (7,26, 14,03) volt a panobinosztát + bortezomib + dexametazon karon, és 4,7 hónap (3,71, 6,05) a placebo + bortezomib + dexametazon karon [HR: 0,47 (0,31, 0,72)]. Ezeknél a betegeknél a korábbi kezelések medián száma 3 volt. A hatásossági eredményeket a 8. táblázat foglalja össze, és a progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéit a 2. ábra mutatja.

8. táblázat: Progressziómentes túlélés a korábban legalább két, bortezomibot és egy immunmoduláló szert tartalmazó kezelést kapó betegeknél

 

Farydak

 

Placebo

 

bortezomib és dexametazon

bortezomib és dexametazon

 

N = 73

 

N = 74

Progressziómentes túlélés

 

 

 

Medián, hónapok [95%-os

12,5 [7,26, 14,03]

 

4,7 [3,71, 6,05]

CI]

 

 

 

Relatív hazárd [95%-os

 

0,47 (0,31, 0,72)

CI]1

 

 

 

1 A relatív hazárd a stratifikált Cox-modelből került kiszámításra

2. ábra:

A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle pontdiagramja a korábban legalább

 

két, bortezomibot és egy immunmoduláló szert tartalmazó kezelést kapó, myeloma

 

multiplexben szenvedő betegeknél

progressziómentes túlélés

Valószínűség (%)

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relatív hazárd = 0,47

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95%-os CI [0,31; 0,72]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lograng-próba, p-érték = 0,0003

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier mediánok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAN+BTZ+Dex: 12,48 hónap

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PBO+BTZ+Dex: 4,70 hónap

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cenzúrázási időpontok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A veszélyeztetett betegek száma

 

Idő (hónap)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Idő (hónap)

 

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

PAN = panobinosztát

PBO = placebo

BTZ = bortezomib

Dex = dexametazon

A korábban legalább két, bortezomibot és egy immunmoduláló szert tartalmazó kezelést kapó betegek (n = 147) alcsoportjában az EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) módosított kritériumai alkalmazásával számított teljes válaszadási arány 59% volt a panobinosztát + bortezomib + dexametazon karon, és 39% volt a placebo + bortezomib + dexametazon karon. A válaszadási arányok a 9. táblázatban kerülnek összefoglalásra.

9. táblázat: A válaszadási arányok a korábban legalább két, bortezomibot és egy immunmoduláló szert tartalmazó kezelést kapó, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél

 

Farydak

Placebo

 

bortezomib és dexametazon

bortezomib és dexametazon

 

N = 73

N = 74

Teljes válaszadási arány

(59%)

(39%)

[95%-os CI]

(46,8, 70,3)

(28, 51,2)

Teljes remisszió

(8%)

 

Közel teljes remisszió

(14%)

(8%)

Részleges remisszió

(37%)

(31%)

Klinikai hatásosság a bortezomib-refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (DUS71-vizsgálat – Panorama 2)

A DUS71-vizsgálat egy kétszakaszos, egykaros, nyílt elrendezésű, multicentrikus, fázis II vizsgálat volt, amelyben 55, olyan relabálóáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegnek adtak szájon át bortezomibbal (1,3 mg/m2) és dexametazonnal (20 mg) kombinált panobinosztátot (20 mg), akik refrakterek voltak a bortezomibra, és korábban legalább 2 kezelési rezsimet kaptak. A betegeknek egy immunmodulátor gyógyszert (lenalidomid vagy talidomid) kellett kapniuk. A bortezomib-refrakteritás definíciója a betegség bortezomib tartalmú kezelés alatti, vagy az utolsó kezelést követő 60 napon belüli progressziója volt.

A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes válaszadási arány (overall response rate - ORR) 8 ciklusból álló kezelés utáni, mEBMT kritériumok szerinti értékelése volt.

A betegek korábban már erőteljes kezelést és több, korábbi rezsimet kaptak (medián: 4; tartomány: 2-11). Mind az 55 beteget kezelték már korábban bortezomibbal, és legalább 1 immunmodulátor gyógyszert kaptak (lenalidomid: 98,2%, talidomid: 69,1%). A betegek többsége korábban transzplantációban részesült (63,6%).

A vizsgálati kezeléssel való expozíció medián időtartama 4,6 hónap volt (tartomány: 0,1-24,1 hónap). A betegek 34,5%-os és 52,7%-os teljes válaszadási arányt érek el (≥ PR (részleges remisszió)) (≥ MR (minimális remisszió)). A válaszreakció megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,4 hónap volt, és a válaszreakció medián időtartam 6,0 hónap volt. A medián teljes túlélés 17,5 hónap volt.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplexben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az előrehaladott daganatos betegeknél a panobinosztát gyorsan, és majdnem teljesen felszívódott, és 2 órán belül elérte a Tmax–ot a szájon át történő alkalmazás után. A panobinosztát teljes oralis biohasznosulása megközelítőleg 21% volt. Szájon át történő alkalmazás után a panobinosztát farmakokinetikai tulajdonságai a 10-30 mg-os dózistartományban lineárisnak tűnnek, de a magasabb dózisok mellett az AUC a dózissal arányosan kisebb mértékben növekszik.

A teljes panobinosztát-expozíció és a betegek közötti variabilitás az étellel vagy anélkül történő bevétel mellett változatlan maradt, miközben étkezés mellett a Cmax < 45%-kal csökkent, és a Tmax 1-2,5 órával megnyúlt (pl. mind a normál, mind a magas zsírtartalmú reggeli mellett). Mivel az étel nem változtatta meg a teljes biohasznosulást (AUC), a panobinosztát a táplálkozásra való tekintet nélkül adható a daganatos betegeknek.

Eloszlás

A panobinosztát közepes mértékben (megközelítőleg 90%) kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Frakciója az erythrocytákban 0,60 in vitro, és a koncentrációtól független. A populációs farmakokinetikai analízis végső becslései alapján a panobinosztát eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban (Vss) megközelítőleg 1000 liter.

Biotranszformáció

A panobinosztát nagymértékben metabolizálódik, és a dózis nagy része azelőtt metabolizálódik, hogy elérné a szisztémás keringést. A panobinosztát biotranszformációjában érintett metabolikus útvonalak a redukció, a hidrolízis, az oxidáció és a glükuronidációs folyamatok. A panobinosztát oxidatív metabolizmusa kisebb jelentőségű szerepet játszik, és a dózis megközelítőleg 40%-a eliminálódik ezen az úton. A citokróm P450 3A4 (CYP3A4) a fő oxidációs enzim, a CYP2D6 és 2C19 potenciális, kisebb jelentőségű részvételével.

A panobinosztát képviseli a plazmában a gyógyszerrel összefüggő expozíció 6% - 9%-át. A panobinosztát teljes farmakológiai aktivitásáért az anyavegyületet tartják felelősnek.

Elimináció

A [14C] panobinosztát egyetlen per os adagja után a betegeknél a beadott radioaktivitás 29 - 51%-a választódik ki a vizeletbe, és 44-77%-a a székletbe. A változatlan panobinosztát teszi ki a vizeletben lévő dózis < 2,5%-át, és a székletben lévő dózis < 3,5%-át, a fennmaradó részt metabolitok adják. A panobinosztát látszólagos renalis clearance-e (CLR/F) a 2,4 - 5,5 l/órás tartományba esett. A populációs farmakokinetikai analízis végső paraméter becslései alapján a panobinosztát terminális felezési ideje megközelítőleg 37 óra.

Speciális populációk

Gyermekek

A panobinosztátot 18 évesnél fiatalabb, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél nem értékelték.

Idős populáció

A fázis III klinikai vizsgálatban a 387 beteg közül 162 volt 65 éves vagy idősebb. A panobinosztát plazma-expozíciója a monoterápiában adott panobinosztáttal végzett vizsgálatok összesített adatai szerint, a 10 mg és 80 mg közé eső dózistartományban a 65 éves vagy fiatalabb betegeknél hasonló volt a 65 évnél idősebbekéhez

Beszűkült májműködésű betegek

A beszűkült májműködésnek a panobinosztát farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatását egy fázis I vizsgálatban, 24, szolid tumoros, változó mértékben beszűkült májműködésű betegnél értékelték. Az NCI-CTEP klasszifikáció szerinti enyhe és közepes mértékben beszűkült májműködés sorrendben 43%-kal és 105%-kal emelte a panobinosztát plazma-expozícióját. Súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

Beszűkült veseműködésű betegek

A beszűkült veseműködésnek a panobinosztát farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatását egy fázis I vizsgálatban, 37, előrehaladott szolid tumoros, különböző vesefunkciójú betegnél értékelték. A kiindulási vizelet kreatinin-clearance alapján az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos mértékben beszűkült veseműködés az enyhe, a közepesen súlyos vagy súlyos csoportokban nem emelte a panobinosztát plazma-expozícióját.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt dózistoxicitási vizsgálatok

A panobinosztát alkalmazása után patkányoknál és kutyáknál elsődleges toxicitási célszervekként az eritropoeticus, a myelopoeticus és a lymphaticus rendszert azonosították. A klinikumban megfigyelt humán AUC 0,07-2,2-szeresének megfelelő expozíciók mellett pajzsmirigy-, köztük hormonszint változásokat figyeltek meg kutyáknál (csökkent trijód-thyronin (T3)) és patkányoknál (csökkent trijód-thyronin (T3), tetrajód-thyronin (T4) (hímeknél) és pajzsmirigyserkentő hormon (TSH)).

Karcinogenezis és mutagenezis

Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a panobinosztáttal. A panobinosztát igazolt mutagén potenciállal rendelkezik az Ames tesztben, endo-reduplikációs hatásokkal a humán perifériás vér lymphocytákban in vitro, valamint az egér lymphoma L5178Y sejteken végzett in vivo COMET vizsgálatban DNS-károsító hatással bír, amelyek a farmakológiai hatásmechanizmusnak tulajdoníthatók.

Reprodukciós toxicitás

Nőstény patkányoknál a korai felszívódás növekedését észlelték (≥30 mg/kg-os dózisok). A klinikumban megfigyelt humán AUC 0,41-0,69-szorosának megfelelő expozíciók mellett kutyáknál a szekréciós granulumok csökkenése által kísért prostata atrophiát, valamint testicularis degeneratiót, oligospermiát és megnövekedett mennyiségű epididymalis debrist észleltek, ami egy 4 hetes regenerációs időszak után nem volt teljes egészében reverzíbilis.

Állatkísérletek adatai alapján annak valószínűsége, hogy a panobinosztát növeli mind a magzati halálozás, mind a skeletalis fejlődési rendellenességek kockázatát, várhatóan magas. A klinikumban megfigyelt humán AUC 0,25-szorosának megfelelő expozícióknál magasabb expozíciók mellett embrio-foetális letalitást és a skeletalis rendellenességek növekedését (számfeletti sternum szegmentumok, számfeletti bordák, a minor skeletalis variációk gyakoribbá válása, késői elcsontosodás és a sternum szegmentumok variációi) észlelték.

A panobinosztátnak a vajúdásra, a posztnatális növekedésre és érésre gyakorolt hatásait állatkísérletekben nem vizsgálták.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalom

Magnézium-sztearát

Mannit

Mikrokristályos cellulóz

Hidegen duzzadó keményítő (kukorica)

Kapszula héj

Farydak 10 mg kemény kapszula

Zselatin

Titán-dioxid (E171)

Brillantkék FCF (E133)

Sárga vas-oxid (E172)

Farydak 15 mg kemény kapszula

Zselatin

Titán-dioxid (E171)

Sárga vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172)

Farydak 20 mg kemény kapszula

Zselatin

Titán-dioxid (E171)

Vörös vas-oxid (E172)

Jelölőfesték

Fekete vas-oxid (E172)

Propilénglikol (E1520)

Sellak máz

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

6 kapszulát tartalmazó, PVC/PCTFE/Alu buborékcsomagolás.

6, 12 vagy 24 kapszulát tartalmazó kiszerelés.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Farydak 10 mg kemény kapszula

EU/1/15/1023/001-003

Farydak 15 mg kemény kapszula

EU/1/15/1023/004-006

Farydak 20 mg kemény kapszula

EU/1/15/1023/007-009

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

2015 Augusztus 28.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája