Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glybera (alipogene tiparvovec) – Alkalmazási előírás - C10 AX10

Updated on site: 07-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveGlybera
ATC-kódC10 AX10
Hatóanyagalipogene tiparvovec
GyártóuniQure biopharma B.V.  

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Glybera 3 × 1012 genomkópia/ml oldatos injekció

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2.1Általános leírás

Az alipogén tiparvovek a humán lipoprotein-lipáz (LPL) gén LPLS447X variánsát tartalmazza egy vektorban. A vektor egy proteinburkot tartalmaz, amely az 1. szerotípusú (AAV1) adenoasszociált vírusból, a cytomegalovírus (CMV) promoterből, a woodchuck hepatitis vírus egyik poszttranszkripciós regulációs eleméből és az AAV2-ből származó invertált terminális ismétlődésekből készült. Az alipogén tiparvovek rovarsejtek felhasználásával és rekombináns bakulovírus technológiával készül.

2.2Minőségi és mennyiségi összetétel

Az alipogén tiparvovek injekciós üvegenként 1 ml felszívható oldatot tartalmaz, amely 3 × 1012 genomkópiát (gk) tartalmaz.

Mindegyik betegspecifikus csomag megfelelő mennyiségű injekciós üveget tartalmaz ahhoz, hogy 1 × 1012 LPLS447X gk/testtömeg-kg dózist lehessen beadni betegenként.

Ismert hatású segédanyag:

A készítmény 47,5 mg (27 injekciózási helyre beadandó mennyiségben) és 105,6 mg (60 injekciózási helyre beadandó mennyiségben) közötti mennyiségű nátriumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Glybera olyan felnőtt betegek számára javallott, akiknél familiáris lipoprotein-lipáz hiányt (LPLD) diagnosztizáltak, és a zsírszegény étrend ellenére súlyos vagy többszöri pancreatitises roham alakul ki náluk. Az LPL-hiány diagnózisát genetikai vizsgálattal igazolni kell. Az indikációs kör azokra a betegekre vonatkozik, akiknek mérhető szintű LPL proteinje van (lásd 4.4 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A Glybera csak akkor alkalmazható, ha az LPL-hiány diagnózisát megfelelő genetikai teszt segítségével megerősítették (lásd 5.1 pont).

A Glybera-kezelést, teljes körűen megbeszélve azt a beteggel, csak olyan orvos rendelheti el, illetve olyan orvos felügyelete mellett alkalmazhatják, aki jártas az LPL-hiányban szenvedő betegek kezelésében és génterápia adásában. A beadást követő anaphylaxiás reakció előfordulása esetére a Glybera beadása során a megfelelő orvosi kezelésnek és felügyeletnek mindig azonnal elérhetőnek kell lennie.

Adagolás

A Glybera maximális beadható összdózisa 1 × 1012 gk/testtömeg-kg.

A Glybera-t csak egyszeri adásra törzskönyvezték. Nincsenek rendelkezésre álló adatok a Glybera ismételt alkalmazásáról, ezért a Glybera ismételten nem adható.

A Glybera-t az alsó végtagokba egyszerre beadott intramuscularis injekciók sorozataként kell

alkalmazni. Az adag injekciózási helyenként 1,5 × 1012 gk vagy 0,5 ml oldatos injekció. Az egyes injekciózási helyeknél egy, 1 ml-es, egyértelmű, 0,5 ml-es mennyiségi jelekkel ellátott fecskendőt kell használni. A térfogatnak injekciózási helyenként tilos meghaladnia a 0,5 ml-t. A fecskendőket tilos többször használni.

A kezelést a neutralizáló antitestek, és az AAV1 és LPLS447X elleni T-sejt válasz, valamint a kiindulási, illetve a kezelést követő 6 és 12 hónapos T-sejt válasz mérésével ellenőrizni kell.

Az injekciós üvegek számának kiszámításához a beteg testtömegének egész kg-ra kerekítése az irányadó. A beteg testtömegét el kell osztani 3-mal, és felkerekíteni a következő egész számra. Ez a beadandó injekciós üvegek száma.

A beinjekciózandó helyek és a fecskendők számának meghatározásához a beteg testtömegének egész kg-ra kerekítése az irányadó. A beteg testtömegét el kell osztani 3-mal, majd kerekítés nélkül meg kell szorozni 2-vel, és végül felkerekíteni a következő egész számra. Ez adja meg a beinjekciózandó helyek számát és a beteg kezeléséhez szükséges (egyenként 0,5 ml oldattal feltöltött) fecskendők

összmennyiségét.

Az alábbi táblázatban láthatók példák a szokásos adagolási rendre a betegek testtömege alapján:

Testtömeg (kg)

Az injekciós üvegek

Az 1 ml-es (egyenként

A beinjekciózandó helyek

 

száma (1 ml)

0,5 ml oldattal feltöltött)

száma

 

 

fecskendők

 

 

 

száma

 

A Glybera beadása előtti harmadik naptól a beadást követő 12 héten át immunszuppresszív kezelést kell alkalmazni: ciklosporin (3 mg/kg/nap) és mikofenolát-mofetil (2 x 1 g/nap) javasolt.

Továbbá a Glybera-injekció beadása előtt fél órával 1 mg/ttkg metilprednizolont kell adni intravénás bólusban (lásd 4.4 pont).

Gyermekek

A Glybera biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Időskorúak

A Glybera időskorúaknál történő alkalmazásával kapcsolatosan kevés a tapasztalat. Az időskorú populációban a Glybera adagjának módosítása nem szükséges.

Szükségessé válhat az immunszuppresszáns dózisának módosítása.

Vesekárosodás vagy májkárosodás

A Glybera májkárosodásban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatosan kevés a tapasztalat.

A Glybera dózisának módosítása nem szükséges.

Az alkalmazás módja

Az intramuscularis injekció beadásakor a beteg több 0,5 ml-es injekciót kap (egy injekciót fecskendőnként) mindkét alsó végtagjának comb- és lábszárizmaiba elosztva, aszeptikus körülmények között, például jódot alkalmazva.

A beadandó injekciók száma miatt az intramuscularis beadás előtt spinalis vagy regionális anaesthesia javasolt. Amennyiben ilyen eljárás ellenjavallt, mély sedatio javasolt helyette.

A Glybera-t semmilyen körülmények között nem szabad intravascularisan beadni (lásd 4.4 pont).

Az intramuscularis injekciózás biztosítása érdekében javasolt az injekciókat ultrahangos vagy elektrofiziológiás ellenőrzés mellett beadni.

Az alkalmazásra, kezelésre és megsemmisítésre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

A Glybera hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Immundeficiencia

Olyan betegek esetében, akiknél fokozott vérzési kockázat (például thrombocytopenia) áll fenn, valamint izombetegségekben (például myositis) szenvedő betegeknél a kezelés tilos, mivel nagyszámú injekciót kell intramuscularisan beadni.

Az injekciózás időpontjában tilos thrombocytaaggregáció-gátló vagy egyéb véralvadásgátló gyógyszert alkalmazni a Glybera-val egyidejűleg, valamint az injekciók beadása előtt legalább egy hétig, illetve az injekciók beadása után egy napig.

Oralis fogamzásgátló szedése (lásd 4.6 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ez a gyógyszer genetikailag módosított organizmusokat tartalmaz. A helyi biológiai biztonságossági irányelveknek megfelelően kell eljárni (lásd 6.6 pont).

A Glybera csak olyan betegeknek adható, akiknél az LPL fehérje mennyisége legalább a normális szint 5%-a. Az LPL fehérje mennyiségét ELISA vagy azzal egyenértékű módszer segítségével kell meghatározni. Az LPL fehérje mennyiségét a beteg vérmintájából kell mérni, egészséges

önkéntesektől levett kontrollmintával összehasonlítva.

Diéta

A Glybera-kezelés nem küszöböli ki a heveny pancreatitises rohamokat. A betegeknek tanácsos továbbra is zsírszegény étrendet tartaniuk és tartózkodniuk az alkoholfogyasztástól.

Diabeteses betegek

Diabeteses betegeknél korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A diabetes mellitus gyakori azoknál a betegeknél, akiknél az LPL-hiány legsúlyosabb tünetei állnak fenn. Az LPL-hiányban szenvedő diabeteses betegek kezelésének lehetőségét az orvosnak alaposan át kell gondolnia.

Immunszuppresszánsok (lásd 5.2 pont)

Közvetlenül az immunszuppresszív kezelés megkezdése és a Glybera-injekciók beadása előtt ellenőrizni kell a betegnél bármilyen természetű aktív fertőző betegség tüneteit, és ilyen betegség fennállása esetén a kezelés megkezdését el kell halasztani, amíg a beteg fel nem épül.

Thromboemboliás események

Az LPL-hiány hyperviscositas/hypercoagulabilitas állapotával jár. A spinalis anaesthesia és a többszöri intramuscularis injekciók tovább növelhetik a (thrombo)emboliás események kockázatát a

Glybera beadásakor és a beadás után rövid idővel. A Glybera beadása előtt minden egyes betegnél javasolt a kockázati profil értékelése. A profilaxisra vonatkozó helyi vagy nemzetközi irányelveket kell követni (lásd még 4.5 pont).

Sejt- és szövetdonáció

A kezelt betegek transzplantáció céljából nem adhatnak vért, szerveket, szöveteket és sejteket. Ez az információ a Glybera Betegfigyelmeztető Kártyáján is szerepel.

Szérum kreatin-kináz

A Glybera-t kapóknál fokozódhat a szérum kreatin-kináz aktivitása. Ez kb. 2 héttel az alkalmazás után válik nyilvánvalóvá, nagyjából a 8. héten tetőzik, majd a 26. hétre visszatér a kiindulási értékre. Egy betegnél alakult ki myoglobinuria, a fokozott szérum kreatin-kináz aktivitáshoz társulva.

A Glybera alkalmazása után legfeljebb 52 héttel vett izombiopsziákban lymphocytás és macrophagos beszűrődés látható. E sejtes beszűrődés hosszú távú következményei nem ismertek.

Nátriumtartalom és káliumtartalom

A készítmény 47,5 mg (27 injekciózási helyre beadandó mennyiségben) és 105,6 mg (60 injekciózási helyre beadandó mennyiségben) közötti mennyiségű nátriumot tartalmaz, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz 27-60 injekciózási helyenként, azaz gyakorlatilag káliummentes.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A mikofenolát-mofetillel és a ciklosporinnal végzett preklinikai és klinikai vizsgálatokon kívül más interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Az injekciózás időpontjában tilos thrombocytaaggregáció-gátló vagy egyéb véralvadásgátló gyógyszert alkalmazni a Glybera-val egyidejűleg. A véralvadási paraméterek korrekcióját a Glybera beadása előtt el kell végezni. Tilos thrombocytaaggregáció-gátló vagy egyéb véralvadásgátló gyógyszereket szedni a lábba adott injekciók beadása előtt legalább egy hétig, illetve az injekciók beadása után egy napig (lásd 4.3 pont).

LPL-hiányban szenvedő betegeknél oralis fogamzásgátlók alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), mivel ez az alapbetegség fellángolását okozhatja.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Az immunszuppresszánsokra vonatkozó irányelveknek megfelelően a fogamzóképes korú nőknek feltétlenül mechanikus fogamzásgátló módszerek alkalmazását kell javasolni a kezelés megkezdésétől számított legalább 12 hónapig (az immunszuppresszáns abbahagyását követő 9 hónapig). Ennélfogva a Glybera alkalmazását követően legalább 12 hónapon át mechanikus fogamzásgátló módszerek alkalmazása javasolt.

LPL-hiányban szenvedő betegeknél oralis fogamzásgátlók alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), mivel ez az alapbetegség fellángolását okozhatja.

Férfibetegeknek, beleértve a vasectomizált betegeket is, a Glybera beadását követően legalább 12 hónapon keresztül mechanikus fogamzásgátló módszerek alkalmazása javasolt.

Terhesség

Terhesség alatti Glybera-expozícióról nagyon kevés adat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek nem jelzik a Glybera terhességre vagy az embrionális/magzati fejlődésre gyakorolt, semmilyen káros hatását (lásd 5.3 pont).

A Glybera terhes nőknél nem alkalmazható, kivéve, ha a lehetséges anyai előny meghaladja a lehetséges magzati kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a Glybera kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Glybera nem adható szoptató nőknek, amíg a szoptatás tart.

Termékenység

A Glybera termékenységre gyakorolt hatásáról nem áll rendelkezésre klinikai adat. Az

állatkísérletek során a hímek és nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat nem értékelték.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Glybera kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Glybera beadását követően gyakran figyeltek meg szédülést (lásd 4.8 pont). A szédülést tapasztaló betegek lehetőleg ne vezessenek gépjárművet, illetve ne üzemeltessenek gépeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatás a végtagfájdalom, amely a betegek körülbelül egyharmadánál fordul elő. Egy betegnél tüdőembóliát diagnosztizáltak a kezelés után 7 héttel. A kis betegpopuláció és a kohorsz mérete miatt az észlelt mellékhatások és súlyos mellékhatások nem teszik lehetővé az események természetének és gyakoriságának teljes átlátását.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbiakban a mellékhatások MedDRA szervrendszerek és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. Nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

MedDRA szervrendszer

Nagyon gyakori

 

Gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási

 

 

Csökkent étvágy

betegségek és tünetek

 

 

 

Idegrendszeri betegségek és

Fejfájás

 

Égő érzés, szédülés, bizsergés, presyncope

tünetek

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

 

 

Hypertonia

Légzőrendszeri, mellkasi és

 

 

Terhelési dyspnoe, tüdőembólia

mediastinalis betegségek és

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

Emésztőrendszeri

 

Hasi fájdalom, hányinger, székrekedés

betegségek és tünetek

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet

 

Abnormális szőrnövekedés,

betegségei és tünetei

 

palmo-plantaris erythrodysaesthesia

 

 

szindróma, kiütés

A csont- és izomrendszer,

Végtagfájdalom

Arthritis, végtagi diszkomfort, izomgörcsök,

valamint a kötőszövet

 

izomhúzódás, musculoskeletalis merevség,

betegségei és tünetei

 

myalgia, izomfájdalom, nyaki fájdalom,

 

 

elnehezülés érzés, heveny és idült myositis

Általános tünetek, az

Fáradtság,

Hidegrázás, fájdalom az injekció

alkalmazás helyén fellépő

hyperthermia

beadásának helyén, perifériás oedema, láz

reakciók

 

 

Laboratóriumi és egyéb

A szérum

 

vizsgálatok eredményei

kreatin-kináz

 

 

aktivitás

 

 

fokozódása

 

Sérülés, mérgezés és a

Contusio

Diszkomfort az injekció beadásának helyén,

beavatkozással kapcsolatos

 

oedema az injekció beadásának helyén,

szövődmények

 

pruritus az injekció beadásának helyén

Immunogenitás

Az immunszuppresszív szerek alkalmazása ellenére immunválaszt észleltek.

A Glybera-val végzett klinikai vizsgálatokban az adenoasszociált vírus (AAV) fehérjeburka elleni antitestek a kezelés előtt 27 beteg közül 18-nál voltak jelen, és a Glybera beadását követően minden betegnél anti-AAV antitestek jelentek meg, illetve számuk emelkedett. Az antitestválasz klinikai jelentősége ismeretlen (lásd a 4.2 pontot az ismételt adásra vonatkozóan).

Neutralizáló vizsgálat nem történt.

AAV elleni T-sejt választ a betegek körülbelül felénél csak a kezelés után észleltek. Az LPL ellen egyetlen betegnél sem észleltek T-sejt választ.

A CT-AMT-011-01 vizsgálatban észlelt egyetlen lázas eset kivételével (39,9°C), amely egy napon belül elmúlt, nem fordult elő a Glybera vagy az immunszuppresszió által okozott súlyos nemkívánatos esemény.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A javasolt dózis (1 × 1013 gk/kg) tízszeresével végzett preklinikai vizsgálatok nem vezettek semmilyen nemkívánatos általános szisztémás tünethez vagy panaszhoz. Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelés javasolt, a kezelőorvos megítélése szerint.

Két dózis azonos beinjekciózási helyre történő véletlen beadása erősebb helyi reakció kialakulásához, például véraláfutáshoz vagy érzékenységhez vezethet.

A lokális fájdalom vagy érzékenység helyi vagy szisztémás fájdalomcsillapítók adásával tünetileg kezelhető.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidmódosító szerek, egyéb lipidmódosító szerek, ATC kód: C10AX10.

Hatásmechanizmus

A Glybera a humán LPL gén LPL S447X variánsát tartalmazza egy 1-es szerotípusú adenoasszociált vírus (AAV1) vektorban, amelynek célhelye az izom. A Glybera-t egy egyszeri sorozatban kell befecskendezni az alsó végtagok izmaiba, ahol az izomsejtek felveszik. A vektor elemeit úgy

választották meg, hogy azok a sejt expressziós rendszerével együttműködve elősegítsék az LPLS447X

gén expresszióját, és az izomsejtek anélkül termeljék a transzgén LPLS447X fehérjeterméket, hogy maga a vektor képes lenne szaporodni.

Farmakodinámiás hatások

A lipoprotein-lipáz a lipoprotein-metabolizmus első lépésének kulcsenzime a zsírszegény étrend mellett történő zsírbevitelt követően. Klinikai vizsgálatokban egyes betegeknél a trigliceridszint átmeneti csökkenése volt megfigyelhető, legfeljebb 12 héten keresztül. Továbbá, a Glybera lehetővé teszi az LPL fehérje expresszióját a beinjekciózott izomban, ami a posztprandiális chylomicron (CM) metabolizmusnak a betegek egy kis alcsoportjában megfigyelt javulásában nyilvánul meg.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Glybera klinikai hatásosságát és biztonságosságát az AAV1-LPLS447X-szel végzett három intervencionális klinikai tanulmányban vizsgálták LPL-hiányos betegeknél.

E klinikai vizsgálatok közül kettőt alacsony zsírtartalmú diétát tartó betegeknél az éhomi trigliceridszint (TG), valamint az LPL-hiány objektív és szubjektív tüneteinek felmérése érdekében prospektív obszervációs vizsgálatok előztek meg. A csökkentett zsírbevitel szigorú betartása nehéznek bizonyult.

A Glybera klinikai vizsgálatai során standard genetikai analízist (szekvenálást) alkalmaztak. A diagnózis megerősítésére egy CE-jelzéssel ellátott, megfelelő tesztet vagy teljes génszekvenálást kell alkalmazni.

CT-AMT-010-01 klinikai vizsgálat

Az AAV1-LPLS447X-t 8, LPL-hiányban szenvedő betegnek adták egy 12 hétig tartó, nyílt elrendezésű

dóziseszkalációs vizsgálatban (1 × 1011 – 3 × 1011 gk/testtömeg-kg im.). Nem fordult elő gyógyszer okozta súlyos nemkívánatos esemény, és nem figyeltek meg dóziskorlátozó toxicitást. A betegek felénél a vektorral szemben T-sejtes választ észleltek. A gyógyszer beadása előtti értékhez képest minden betegnél átmeneti és változó mértékű medián trigliceridszint-csökkenést regisztráltak.

CT-AMT-011-01 klinikai vizsgálat

Ennek a nyílt elrendezésű dóziseszkalációs vizsgálatnak az volt a célja, hogy a Glybera alkalmazása után 12 héttel 14 LPL-hiányos betegnél értékeljék a biztonságossági profilt és az éhomi trigliceridszint

(TG) csökkenését. A 12 hetes fő vizsgálati időszak alatt valamennyi beteg alacsony zsírtartalmú

zsírtartalmú diétát tartott. Az első 2 bevont beteg 3 x 1011 gk/kg dózist, a következő 4 beteg 3 x 1011 gk/kg dózist és immunszuppresszív kezelést (oralis ciklosporint és oralis mikofenolát-mofetilt a

Glybera beadása utáni naptól kezdve a 12. hétig), és az utolsó 8 beteg 1 x 1012 gk/kg dózist és immunszuppresszív kezelést kapott. T-sejt válasz volt megfigyelhető a betegek nagyjából felénél,

klinikai következmények nélkül. A trigliceridértékek alapján az 1 × 1012 gk/kg-os dózis tűnik a legoptimálisabbnak.

CT-AMT-011-02 klinikai vizsgálat

Ez egy nyílt elrendezésű vizsgálat, amely során az 1 x 1012 gk/kg fix dózisú alipogén tiparvovek egy sorozatos intramuscularis injekció formájában végzett alkalmazását vizsgálták. Öt beteget választottak be a vizsgálatba, minden beteg alipogén tiparvoveket kapott. Ezen kívül a

vizsgálati alanyok napi 3 mg/kg oralis ciklosporint és 2 g/nap mikofenolát-mofetilt kaptak az alipogén tiparvovek beadása előtti harmadik naptól a beadást követő 12. hétig. Az alipogén tiparvovek beadása előtt 30 perccel egyszeri intravénás bólusban metilprednizolont (1 mg/ttkg) adtak. Egy betegnél tüdőembóliát diagnosztizáltak a kezelés után 7 héttel. Egyes betegeknél a trigliceridszint átmeneti csökkenését figyelték meg, legfeljebb 12 héten keresztül. Ezt követően a trigliceridszint visszatért a kiindulási szintre. A posztprandiális CM-metabolizmus egyértelmű javulását mutatták ki 5 beteg közül 5 betegnél a 14. hétig, és a legfeljebb 52 hétig követett 3 beteg közül 3 betegnél.

Minden intervencionális vizsgálat hosszú távú követéses vizsgálatban folytatódott. A CT-AMT- 010-01 vizsgálatban résztvevő betegeket 5 évig követték (n = 6) a terápia után, a CT-AMT-011-01 vizsgálat betegeit 5 évig (n = 13), a CT-AMT-011-02 betegeit pedig 1 évig (n = 3).

A beadás után fél év elteltével vett izombiopsziák az LPL gén hosszú távú expresszióját, és biológiailag aktív LPL fehérje jelenlétét bizonyították.

CT-AMT-11-03 klinikai vizsgálat

A kombinált – retro- és prospektív – CT-AMT-011-03 vizsgálatot a CT-AMT-10-01, CT-AMT-11-01 és CT-AMT-11-02 korábbi résztvevőin végezték.

A kezelést követő legfeljebb 3 éves követési időszak alatt csökkenő tendenciát találtak a pancreatitis gyakoriságában és súlyosságában 12 betegnél, akiknek élete során több rohama volt.

CT-AMT-11-05 klinikai vizsgálat

A CT-AMT-11-03 résztvevőinek további követése (5,8 éves medián értékkel a Glybera-expozíció után) kimutatta, hogy – a korábbi, azonos időtartamú expozícióval összehasonlítva – a kórházi ápolás időtartama 1 nappal csökkent betegenként és évenként.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Glybera vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a lipoprotein-lipáz hiány kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A Glybera várhatóan endogén fehérjék által és a DNS-katabolizmus anyagcsereútjain keresztül bomlik le.

Nem klinikai biodisztribúció

A Glybera egereken történő intramuscularis alkalmazását követően a vektor DNS átmenetileg kimutatható volt a keringésben. A beadás után nyolc nappal a vektor DNS-szekvenciáját magas koncentrációban mutatták ki a beinjekciózott izomban és a draináló nyirokcsomókban. Az injekció beadási helyén kívül a legmagasabb vektor DNS-kópiaszámot a májban és a vérben találták. A legalacsonyabb kópiaszámot az agyban, a tüdőben, a szívben és a be nem injekciózott izomcsoportokban találták. Az ivarmirigyekben és a reproduktív szervekben nagyon kis koncentrációban mutattak ki vektor DNS-kópiát. Idővel a reziduális vektor DNS-szintek magasak maradtak a beinjekciózott izomban és az inguinalis nyirokcsomókban, miközben a többi szervben egyenletesen csökkentek. A Glybera vektor DNS-szintje az ivarmirigyekben mérhető volt, de alacsonyabb, mint a többi nem célszervben.

Az immunszuppresszív szerekkel végzett egyidejű kezelés egereknél nem befolyásolta a biodisztribúciós mintázatot sem alacsony, sem magas dózis mellett. A biodisztribúciós mintázat nagyon hasonló volt a többi vizsgált fajéhoz (macskák és nyulak).

Klinikai farmakokinetika és testnedvekbe történő kiválasztás

A testnedvekbe történő kiválasztást a klinikai vizsgálatokban nyál-, vizelet- és ondóminta vételével értékelték. A CT-AMT-011-02-es vizsgálatban székletmintát is vettek. A Glybera vizsgálati résztvevőknek történt beadása után a legmagasabb vektor DNS-koncentrációkat a szérumban észlelték, ahonnan hetente egy-két logaritmusnyi clearance-et mutatott.

A vektor DNS a nyálban legfeljebb 12 hétig, a vizeletben legfeljebb 10 hétig és az ondóban legfeljebb 26 hétig volt kimutatható. Két beteg kivételével valamennyi vizsgálati alany kapott immunszuppresszív kezelést 12 hétig. Elméletileg elképzelhető, hogy az egyidejű immunszuppresszív kezelés megnyújtja a vírus DNS jelenlétét a szérumban, és a kiválasztódását a nyálban, a vizeletben és az ondóban.

A vektor DNS nagy koncentrációját figyelték meg az adagolás után 12 hónapig a Glybera célszövetében, a beinjekciózott lábizomban, a nem injekciózott izmokban azonban nem.

Farmakokinetika speciális populációk, például idős betegek/vesekárosodásban szenvedők stb. esetében

A Glybera-t közvetlenül a célszervbe, a vázizomba kell befecskendezni. A máj- és veseműködés, a citokróm P450-polimorfizmusok és az idősödés várhatóan nem befolyásolja a Glybera klinikai hatásosságát vagy biztonságosságát.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Glybera befecskendezésekor jól tolerálható volt az állatokon végzett valamennyi vizsgálat során, jelentős klinikai jelek nem voltak észlelhetők. Egereknél a klinikai dózis mellett a kórszövettani vizsgálat során helyi sejtes infiltrátumokat, valamint degeneráció és regeneráció jeleit észlelték a beinjekciózott izmokban, necrosis nélkül. Ezek a hatások dózisfüggők voltak, de idővel regressziót mutattak. Ahogyan az várható volt, az összes állat ellenanyagot termelt az

AAV proteinburok ellen.

Egereknél a párosodást megelőzően négy héttel végzett kezelés után nem észleltek anyai, magzati vagy fejlődési toxicitást. A magzatokban nem volt kimutatható vektor DNS sem a nőstény, sem a hím párosodás előtti kezelése után.

Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor a toxicitási vizsgálatok során nem észlelték a daganatok előfordulásának emelkedett gyakoriságát. Bár nincs teljesen megfelelő állatmodell a karcinogén hatás vizsgálatára, a toxikológiai adatok nem vetik fel a karcinogenitást.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Vízmentes dinátrium-foszfát Kálium-klorid Kálium-dihidrogén-foszfát Nátrium-

klorid Szacharóz

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3Felhasználhatósági időtartam

18 hónap a lefagyasztott injekciós üvegek esetében.

A kiolvasztott gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az injekciós üvegeket hűtőszekrényben, 2°C és 8°C között, fénytől védve kell tárolni, legfeljebb

8 órán át.

A kiolvasztott gyógyszert nem szabad ismét lefagyasztani.

Ha nem hűtőszekrényben tárolják, a gyógyszer a fecskendőkben, fénytől védve, legfeljebb 25°C-os hőmérsékleten tárolható, maximum 8 órán át.

6.4Különleges tárolási előírások

Az injekciós üveg fagyasztva (-25°C és -15°C között) tárolandó és szállítandó.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a külső dobozban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése és speciális eszközök a használathoz, alkalmazáshoz vagy az implantációhoz

1 ml oldat szilikonizált klórbutil injekciós dugóval és lepattintható lemezzel lezárt, 2 ml-es injekciós üvegben (üveg).

Mindegyik előre formált, átlátszó, lezárt műanyag tok 2 vagy 3 egyedi injekciós üveget tartalmaz, nedvszívó lappal ellátva. A külső doboz a betegre jellemző dózisigénynek megfelelően változó számú tokot tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az elkészítésre, kezelésre és megsemmisítésre vonatkozó utasítások

Lásd a genetikailag módosított organizmusokat tartalmazó gyógyszerek kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó helyi biológiai biztonságossági irányelveket.

A Glybera-val potenciálisan érintkezésbe került munkafelületeket és anyagokat legalább 10 percen át dekontaminálni kell a burokkal nem rendelkező vírusokkal szemben is hatásos, megfelelő vírusölő fertőtlenítőszerrel (például hipoklorit és klórt felszabadító készítmények).

A Glybera előkészítése a beadáshoz

A beadandó Glybera mennyiségének kiszámítása után (lásd 4.2 pont) a fecskendőbe történő felszívás előtt körülbelül 30-45 perccel a megfelelő számú egyszer használatos injekciós üveget a fagyasztóból ki kell venni, és szobahőmérsékleten (15°C - 25°C) hagyni kell őket felolvadni.

Az egyenletes elkeveredés biztosítása érdekében felolvasztás után kétszer óvatosan meg kell döntögetni mindegyik injekciós üveget. Meg kell nézni, hogy az injekciós üvegekben vannak-e szemcsék, és milyen a színük. A tiszta vagy enyhén opálos és színtelen oldat nem tartalmazhat látható részecskéket. Csak tiszta, színtelen, látható részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni. Ha egy injekciós üvegen sérülés jelei láthatók, akkor az injekcióhoz való fecskendőket nem szabad előkészíteni, és az injekció beadását el kell halasztani, valamint át kell ütemezni. A forgalomba hozatali engedély jogosultját azonnal értesíteni kell.

A Glybera-t személyre szabott csomagolásban szállítják, ezért pontosan a betegnek szükséges mennyiségű injekciós üveget fogja tartalmazni, amit a beteg testtömege alapján számítottak ki.

A kiszámított mennyiségű fecskendőt fel kell tölteni az injekciós üvegek felolvasztott tartalmával, fel kell címkézni, és olyan, fénytől védett tartályba kell helyezni a fecskendőket, amely alkalmas az intramuscularis injekciók betegnek történő beadási helyére történő szállítására.

Az injekciós üveg dugójából származó részecskék befecskendezésének elkerülése érdekében az injekciós üvegben lévő oldat két részletben történő felszívása miatt egy tűt kell használni a

felszíváshoz (és benne kell hagyni a dugóban), és külön tűt minden egyes fecskendőhöz.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

uniQure biopharma B.V. Meibergdreef 61

1105 BA Amszterdam Hollandia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/791/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. október 25.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája