Granupas (Para-aminosalicylic acid Lucane) (para-aminosalicylic acid) – Alkalmazási előírás - J04AA01

1.A GYÓGYSZER NEVE

GRANUPAS 4 g gyomornedv-ellenálló granulátum

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden tasak 4 g para-aminoszalicilsavat tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Gyomornedv-ellenálló granulátum

Kisméretű, piszkosfehér/világosbarna színű, kb. 1,5 mm átmérőjű granulumok.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A GRANUPAS alkalmazása felnőttek és 28 napos vagy idősebb gyermekek számára megfelelő kombinációs kezelés részeként multirezisztens tuberkulózis esetén javallott, ha rezisztencia vagy tolerálhatóság miatt másképpen nem állítható be hatékony terápia (lásd 4.4 pont).

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos iránymutatást.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

4 g (egy tasak) naponta háromszor.

A javasolt adagolás 4 g 8 óránként. A GRANUPAS bevehető étkezés közben.

A maximális napi adag 12 g. A kezelés szokásos időtartama 24 hónap.

Gyermekek

Gyermekeknél az optimális adagolási rend vitatott. A korlátozott farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy nincs lényeges különbség a felnőttek és a gyermekek között.

Csecsemők, gyermekek és serdülők részére az adagot a beteg testsúlyához kell igazítani naponta 150 mg/kg mennyiségben, két részre osztva. A mellékelt adagoló kanállal a kisgyermekek részére kimérhetők a 4 g-nál kisebb adagok.

A GRANUPAS biztonságosságát és hatásosságát újszülöttek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Deszenzitizáció

A deszenzitizáció elérhető kezdőadagként 10 mg egyszeri dózisban adott para-aminoszalicilsavval. Az adagot kétnaponta meg kell duplázni, amíg eléri az 1 g-ot. Ezt követően az adagot a rendszeres alkalmazási séma szerint kell elosztani. Ha enyhe hőmérséklet-emelkedés vagy bőrreakció jelentkezik, a dózis növelését egy szinttel vissza kell venni, vagy az emelés folytatását egy ciklus erejéig vissza kell tartani. Az 1,5 g-os teljes dózis felett a reakciók ritkák.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tasak tartalmát egy pohár narancs- vagy paradicsomléhez kell adni. A gyógyszer nem oldódik fel, de az ital keverése elősegíti az ismételt elegyítést, ha a granulumok lesüllyednek a pohár aljára. Egyszerre kell kiinni, meggyőződve arról, hogy a pohárban nem maradt granulátum. A pohár alján visszamaradt granulátumot kevés folyadék hozzáöntését követően azonnal le kell nyelni. Gyermekek esetében a kisebb adagokat az adagoló kanállal kell kimérni, és almaszósz vagy joghurt tetejére szórva kell adni.

A gyógyszert közvetlenül a narancslébe, paradicsomlébe, almaszószba vagy joghurtba keverését követően le kell nyelni, amíg a granulátum még egészben van.

A granulátumot tilos összetörni vagy megrágni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos vesebetegség. Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknek GRANUPAS nem adható. A súlyos vesebetegségben szenvedő betegekben felhalmozódik a para-aminoszalicilsav inaktív acetil metabolitja.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Enyhe és közepesen súlyos veseelégtelenség

Mivel a para-aminoszalicilsav metabolitjai főként glomerulus filtrációval választódnak ki, enyhe és közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében elővigyázatosság indokolt (lásd még 4.3 pont).

Gyomorfekély

A GRANUPAS-t elővigyázatossággal kell alkalmazni peptikus fekélyben szenvedő betegek esetében.

Májkárosodás

A GRANUPAS-t elővigyázatossággal kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegek esetében.

Hepatikus toxicitás

A para-aminoszalicilsav hepatitiszt okozhat. Az első tünetek általában a kezelés kezdetét követő három hónapon belül jelentkeznek. A bőrkiütés a leggyakoribb mellékhatás, ezt követi a láz, és sokkal ritkábban a gasztrointesztinális zavarok, például anorexia, hányinger vagy hasmenés. Ebben az esetben a kezelést azonnal fel kell függeszteni.

Túlérzékenység

A kezelés első három hónapja alatt a beteget gondos felügyelet alatt kell tartani, és a kezelést azonnal fel kell függeszteni, ha bőrkiütés, láz vagy az intolerancia egyéb figyelmeztető jelei jelentkeznek.

A 4.2 pont tartalmazza a deszenzitizációra vonatkozó adagolási módosításokat.

Hypothyreosis a HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél

HIV-fertőzött betegeknél a para-aminoszalicilsav fokozottan növeli a pajzsmirigy-alulműködés kockázatát. A pajzsmirigy működését a kezelés megkezdése előtt és alatt rendszeresen ellenőrizni kell a HIV-fertőzött betegeknél különösen akkor, ha a para-aminoszalicilsavat etionamiddal/protionamiddal adják együtt.

Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy a granulátum váza megjelenhet a székletben.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A para-aminoszalicilsav csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatások a gasztrointesztinális rendszerrel voltak kapcsolatosak. A túlérzékenységi bőrreakciók szintén gyakoriak voltak, szintúgy az idegrendszerrel kapcsolatos mellékhatások.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban minden mellékhatás szervrendszerek és gyakoriság szerint kerül felsorolásra. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000

– <1/100), ritka (≥1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.

*Kiválasztott mellékhatások leírása

A pajzsmirigy-alulműködés nagyon gyakori jelenség HIV-fertőzött betegeknél, ≥1/10 betegnél fordul elő, különösen ha a para-aminoszalicilsavat etionamiddal/protionamidal adják együtt.

Gyermekek

A gyermekeknél jelentkező mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan ugyanaz, mint a felnőtteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Nem jelentettek túladagolást sem felnőttek, sem gyermekek esetében. A kezelés tüneti és szupportív.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antimikobakteriális szerek, tuberkulózis elleni gyógyszerek, ATC kód: J04AA01

Hatásmechanizmus

Az aminoszalicilsav bakteriosztatikus hatással bír a Mycobacterium tuberculosis ellen. Meggátolja a sztreptomicin és az izoniazid ellen kialakuló bakteriális rezisztencia kialakulását.

A para-aminoszalicilsav hatásmechanizmusa hasonló a szulfonamidokéhoz, a paramino-benzoesavval (PABA) verseng a dihidropteroát-szintetázért (DHP), amely a folsav bioszintézis egyik kulcsenzime. Ugyanakkor a para-aminoszalicilsav in vitro a DHP gyenge inhibitorának tűnik, ami felveti annak lehetőségét, hogy ettől eltérő célpontja van. A para-aminoszalicilsav a májban acetilálódik, és inaktív metabolittá, N-acetil-para-aminoszalicilsavvá alakul, amely nem rendelkezik bakteriosztatikus hatással. A gyógyszer plazma féléletideje hozzávetőlegesen 1 óra, a koncentráció nem változik lényegesen májműködési zavar esetén. A metabolit koncentrációja növekedhet veseelégtelenség esetén.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A GRANUPAS egy gyomornedv-ellenálló készítmény, és ezért a granulumok saválló bevonata megvédi azokat a gyomorban való lebomlástól, ezáltal megakadályozza a meta-aminofenol képződését (ismert hepatotoxin). A kis granulumokat úgy alkották meg, hogy ne vonatkozzon rájuk a nagy részecskékre jellemző korlátozott gyomorürülés. Semleges körülmények között, amilyen a vékonybélben vagy semleges ételekben található, a saválló bevonat egy percen belül feloldódik.

Ügyelni kell a granulátum alkalmazásakor a saválló bevonat védelmére azáltal, hogy a granulátumot savas kémhatású ételben tartják az adagolás folyamán.

Mivel a granulumokat bélben oldódó bevonat védi, a felszívódás csak akkor kezdődik el, ha már elhagyták a gyomrot. A granulumok puha váza megmarad, és megjelenhet a székletben.

Egy egészséges felnőtteknél (n=11), egyszeri dózissal (4 g) végzett farmakokinetikai vizsgálatban a 2 µg/ml-es szérum aminoszalicilsav szint eléréséhez szükséges kezdeti idő 2 óra volt, 45 perc és

24 óra közötti tartományban; a maximális plazmakoncentráció középideje 6 óra volt, 1,5-24 óra közötti tartományban; az átlagos maximális koncentráció 20 µg/ml volt, 9-35 µg/ml közötti tartományban; a 2 µg/ml-es szint átlagosan 8 óráig volt fenntartható, 5-9,5 óra közötti tartományban; az 1 µg/ml-es szint átlagosan 8,8 óráig volt fenntartható, 6-11,5 óra közötti tartományban.

Eloszlás

A para-aminoszalicilsav különböző szövetekben és folyadékokban oszlik el, például a tüdőkben, vesékben, májban és a peritoneális folyadékban. A pleurális és szinoviális folyadékok koncentrációi hozzávetőleg azonosak a plazmáéval. A gyógyszer nem hatol át a betegekben a vér-agy gáton, kivéve az agyburkok gyulladása esetén, amikor is a para-aminoszalicilsav koncentrációja a cerebrospinális

folyadékban körülbelül 10-50%-a a plazmáénak. Nem ismert, hogy a gyógyszer átjut-e a placentán. A szer kis része kiválasztódik az anyatejjel és az epével.

A plazmafehérje-kötődés kb. 50-60%, a kinetikai eloszlás féléletideje 0,94 óra, és az eloszlási térfogat 1,001 l/kg.

Biotranszformáció

A para-aminoszalicilsav főbb metabolitjai konjugáció révén keletkeznek: glicinnel a para-aminoszalicil-húgysav (PASU) akár a dózis 25%-áig és N-acetillel az N-acetil-para-aminoszalicilsav (Ac-PAS) akár a dózis 70%-áig. Ezek együtt a vizeletben található para-aminoszalicilsav metabolitok 90%-át adják.

Elimináció

Egy egyszeri dózissal végzett tanulmányban a GRANUPAS formájában alkalmazott para- aminoszalicilsav plazma féléletideje 1,62±0,85 óra volt.

A para-aminoszalicilsav és metabolitjai glomerulus filtráció és tubuláris szekréció útján választódnak ki. A para-aminoszalicilsav kumulatív kiválasztódása 24 óra múlva a 4 g-os orális adag 84%-a, ennek 21%-a para-aminoszalicilsav és 63%-a acetilált forma. Az acetilációs folyamat az izoniazidhoz hasonlóan nem genetikailag determinált.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Korlátozott adatok származtak abból a patkányokon végzett embriofötális fejlődési vizsgálatból, amelyben az állatok nátrium-aminoszalicilátot kaptak (3,85-385 mg/kg). Csontdefektusokat csak 77 mg/kg dózisnál észleltek, az egyéb dózisoknál pedig növekvő magzati súlyt jelentettek. Egyéb fejlődési rendellenességekről is beszámoltak; ugyanakkor ezen jelenségek pontos természete ismeretlen. A dózis-válasz kapcsolat hiánya arra utal, hogy a leletek klinikailag nem relevánsak, azonban megjegyzendő, hogy a rendellenességeket a klinikailag javasolt dózisoknál alacsonyabb adagoknál figyelték meg. Nyulaknál a nátrium-aminoszalicilát nem volt hatással az embriofötális fejlődésre; ugyanakkor az értékelt dózisok a klinikailag javasoltaknál alacsonyabbak voltak.

A nátrium-aminoszalicilsav nem volt mutagén a TA 100 Ames-teszt során. Humán limfocitakultúrában 153 vagy 600 µg/ml koncentrációnál nem figyeltek meg in vitro klasztogén hatásokat, akromatikus, kromatikus és izokromatikus töréseket vagy kromatid transzlokációkat, de 1500 és 3000 µg/ml dózisnál dózisfüggő emelkedés jelentkezett a kromatid aberrációk tekintetében. Az in vivo genotoxicitási vizsgálatot (mikronukleusz teszt) para-aminoszalicilsavval végezték. Az eredmények azt mutatják, hogy a para-aminoszalicilsav nem okozott semmilyen klasztogén hatást a nem toxikus dózisszinteken kezelt egereknél (a vizsgálatot napi két, 312,5 – 1250 mg/kg mennyiségű gyógyszeradag beadása után 24 órával végezték el).

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Kolloid szilikon-dioxid

Dibutil-szebacát

Metakrilsav – etil-akrilát kopolimer (1:1) diszperzió 30%

Hipromellóz

Mikrokristályos cellulóz

Talkum

6.2Inkompatibilitások