Jalra (vildagliptin) – Alkalmazási előírás - A10BH02

1.A GYÓGYSZER NEVE

Jalra 50 mg tabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg vildagliptin tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 47,82 mg laktóz (vízmentes) tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér-halványsárga, kerek (8 mm átmérőjű), lapos felszínű, metszett élű tabletta, az egyik oldalon „NVR”, a másik oldalon „FB” mélynyomású jelzéssel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A vildagliptin 2-es típusú diabetes kezelésére javallt felnőtteknél:

Monoterápiaként:

-olyan betegeknél, akik diétával és testmozgással önmagában nem kezelhetők megfelelően, és akiknél a metformin-kezelés az ellenjavallatok vagy az intolerancia miatt nem alkalmazható.

Kettős orális kezelésként, kombinációban:

-metforminnal, olyan betegeknél, akiknél a monoterápiában alkalmazott metformin maximális tolerált adagjával nem sikerült a vércukorszintet megfelelően beállítani,

-egy szulfonilureával, olyan betegeknél, akiknél a szulfonilurea maximális tolerált adagjával nem sikerült a vércukorszintet megfelelően beállítani, és a metformin intolerancia vagy ellenjavallat miatt nem alkalmazható,

-egy tiazolidindionnal, olyan betegeknél, akiknél nem sikerült a vércukorszintet megfelelően beállítani, és akiknél a tiazolidindion alkalmazható.

Hármas orális kezelésként, kombinációban:

-egy szulfonilureával és metforminnal, ha a diéta és a testmozgás mellett ezekkel a készítményekkel alkalmazott kettős kezelés nem biztosít megfelelő vércukorszint beállítást.

A vildagliptin inzulinnal kombinációban alkalmazva is javallott (metforminnal vagy anélkül), ha a diéta és a testmozgás mellett a stabil dózisban adott inzulin nem biztosít megfelelő vércukorszint beállítást.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

Monoterápiaként, metforminnal kombinációban, tiazolidindionnal kombinációban, metforminnal és egy szulfonilureával kombinációban, vagy inzulinnal kombinációban (metforminnal vagy anélkül) alkalmazva a vildagliptin ajánlott napi adagja 100 mg, egy 50 mg-os adag reggel és egy 50 mg-os adag este adva.

Ha egy szulfonilureával kettős kombinációban alkalmazzák, a vildagliptin javasolt adagja 50 mg, naponta egyszer, reggel adva. Ebben a betegcsoportban a napi egyszeri 100 mg vildagliptin nem volt hatékonyabb, mint a napi egyszeri 50 mg vildagliptin.

Ha szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében egy alacsonyabb szulfonilurea dózis adását kell mérlegelni.

100 mg-ot meghaladó adagok alkalmazása nem javasolt.

Amennyiben a Jalra egy adagja kimarad, akkor azt, amint a beteg eszébe jut, be kell venni. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres adagot bevenni.

A vildagliptin biztonságosságát és hatásosságát metformint és egy tiazolidindiont is tartalmazó hármas, orális kombinációban nem igazolták

Speciális betegcsoportokra vonatkozó további információk

Idős betegek (≥ 65 év)

Idős betegeknél nem szükséges módosítani az adagolást (lásd még 5.1 és 5.2 pont).

Beszűkült vesefunkció

Enyhén beszűkült vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc) nem szükséges módosítani az adagot. A közepesen vagy súlyosan beszűkült vesefunkciójú vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél a Jalra javasolt adagja naponta egyszer 50 mg (lásd még 4.4 , 5.1 és 5.2 pont).

Beszűkült májfunkció

A Jalra­t nem szabad alkalmazni beszűkült májfunkciójú betegek esetén, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt az alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy az aszpartát- aminotranszferáz (AST) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (lásd még 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Jalra nem javasolt gyermekek és serdülők számára (˂ 18 év). A Jalra biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (˂ 18 év) esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd még 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazás

A Jalra étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd még 5.2 pont).

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

A Jalra nem helyettesíti az inzulint az inzulinkezelésre szoruló betegeknél. A Jalra nem használható 1-es típusú diabeteses betegeknél, illetve diabeteses ketoacidózis kezelésére.

Beszűkült vesefunkciók

Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodializált betegek esetén korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Ezért a Jalra-t ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd még 4.2, 5.1 és 5.2 pont).

Beszűkült májfunkció

A Jalra­t nem szabad alkalmazni beszűkült májfunkciójú betegek esetén, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt az ALT vagy az AST szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (lásd még 4.2 és 5.2 pont).

Májenzimek ellenőrzése

Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. A beteg kiindulási enzimértékeinek ismerete érdekében a Jalra-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A májfunkciót a Jalra-kezelés első évében háromhavonta, majd azt követően időszakosan ellenőrizni kell. Emelkedett transzamináz-szintű betegeknél egy második májfunkciós vizsgálattal ellenőrizni kell az első vizsgálat eredményét, majd a továbbiakban gyakori májfunkciós vizsgálatokkal kell ellenőrizni az rendellenesség(ek) rendeződéséig. Amennyiben az AST vagy ALT értéke tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, a Jalra-kezelés megszakítása javasolt.

Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság vagy májműködési zavarra utaló egyéb tünet alakul ki, a

Jalra adását abba kell hagyni.

A Jalra-kezelés abbahagyását és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a Jalra-kezelést nem szabad újra elkezdeni.

Szívelégtelenség

A vildagliptinnel a New York Heart Association (NYHA) I-III-as funkcionális stádiumába tartozó betegeken végzett klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a placebóhoz képest a vildagliptin-kezelés nem járt a bal kamra funkcióban bekövetkező változással vagy a már meglévő pangásos szívelégtelenség súlyosbodásával. A NYHA III-as funkcionális stádiumú, vildagliptinnel kezelt betegekkel szerzett klinikai tapasztalat még mindig korlátozott, és az eredmények nem egyértelműek

(lásd még 5.1 pont).

Nincs klinikai vizsgálati tapasztalat a NYHA IV-es funkcionális stádiumú betegek vildagliptin-kezeléséről, így alkalmazása ezen betegeknél nem ajánlott.

Bőrbetegségek

A preklinikai toxikológiai vizsgálatok során majmoknál bőrléziókról, köztük a végtagokon kialakuló hólyagképződésről és kifekélyesedésről számoltak be (lásd 5.3 pont). Noha a klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók magasabb incidenciáját, a diabeteses betegek bőrlézióival a tapasztalat korlátozott volt. Továbbá a forgalomba hozatalt követően beszámoltak hólyagos és hámló bőrelváltozásokról. Ezért, a cukorbetegek rutinszerű gondozása mellett a bőrbetegségek, mint például a hólyag- vagy fekélyképződés ellenőrzése javasolt.

Pancreatitis acuta

A vildagliptin alkalmazását az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával hozták összefüggésbe.

A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tünetét.

Pancreatitis gyanúja esetén a vildagliptin szedését abba kell hagyni. Ha a heveny hasnyálmirigy-gyulladás bizonyított, a vildagliptint nem szabad újra kezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében heveny hasnyálmirigy-gyulladás szerepel.

Hypoglykaemia

Ismert, hogy a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Szulfonilureát vildagliptinnel kombinációban kapó betegeknél hypoglykaemia kockázata állhat fenn. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében egy alacsonyabb szulfonilurea dózis adása mérlegelhető.

Segédanyagok

A tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vildagliptin esetében alacsony a kölcsönhatások valószínűsége az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel. Mivel a citokróm P (CYP) 450 enzimnek a vildagliptin nem szubsztrátja, és nem gátolja, illetve nem indukálja a CYP 450 enzimeket, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai.

Kombináció pioglitazonnal, metforminnal és gliburiddal

Az ezen orális antidiabetikumokkal végzett vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat.

Digoxin (Pgp szubsztrát), warfarin (CYP2C9 szubsztrát)

Az egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat. A gyógyszer célpopulációjában azonban ezt eddig nem állapították meg.

Kombináció amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal vagy szimvasztatinnal

Egészséges önkénteseken végeztek interakciós vizsgálatokat amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat.

Kombináció ACE-gátlókkal

Az egyidejűleg ACE-gátlót szedő betegeknél az angiooedema kockázata megnövekedhet (lásd

4.8 pont).

Más orális antidiabetikumokhoz hasonlóan, a vildagliptin vércukorszint-csökkentő hatását csökkenthetik bizonyos hatóanyagok, így pl. tiazidok, kortikoszteroidok, a pajzsmirigyre ható gyógyszerek és szimpatomimetikumok.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Jalra terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során magas adagok mellett reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A humán adatok hiányában a Jalra a terhesség ideje alatt nem alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek kimutatták, hogy a vildagliptin kiválasztódik a tejbe. A Jalra alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

Termékenység

Nem végeztek a Jalra-val a humán termékenységre gyakorolt hatásokra vonatkozó vizsgálatokat (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A mellékhatásként szédülést tapasztaló betegeknek kerülniük kell a gépjárművek vezetését, illetve a gépek üzemeltetését.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Legalább 12 hetes időtartamú, kontrollos vizsgálatokban napi 50 mg (naponta egyszer) vagy 100 mg (kétszer 50 mg vagy egyszer 100 mg) vildagliptinnel kezelt, összesen 3784 betegtől nyertek biztonságossági adatokat. Ezek közül a betegek közül 2264 beteg monoterápiában, 1520 beteg más gyógyszerrel kombinációban kapta a vildagliptint. 2682 beteget kezeltek napi 100 mg vildagliptinnel (napi kétszer 50 mg, vagy napi egyszer 100 mg) és 1102 beteget kezeltek napi egyszeri 50 mg vildagliptinnel.

Ezen vizsgálatokban a nemkívánatos események többsége enyhe és átmeneti volt, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését. Nem találtak összefüggést a nemkívánatos események, valamint az életkor, etnikai hovatartozás, az expozíció időtartama, illetve a napi adag között.

Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. 24 hétig tartó monoterápiával és kiegészítő kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték 3-szorosát elérő vagy meghaladó ALT- vagy AST-emelkedés (ami a meghatározása szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszer 50 mg vildagliptin esetén 0,2%, napi kétszer 50 mg vildagliptin esetén 0,3% és az összes komparátor esetén 0,2% volt. A transzamináz-szintek ezen emelkedései általában tünetmentesek voltak, nem progrediáltak, és nem jártak cholestasissal vagy sárgasággal.

A vildagliptin mellett angiooedema ritka eseteiről számoltak be, hasonló arányban, mint a kontrollok esetén. Az esetek nagyobb részét akkor jelentették, amikor a vildagliptint egy angiotenzin konvertáló enzim inhibitorral (ACE-gátló) kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhén súlyos volt, és a vildagliptin-kezelés folytatása mellett megszűnt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra minden indikációban azok a mellékhatások, amelyekről a kettős-vak vizsgálatokban monoterápiában, illetve kiegészítő kezelésekként Jalra-t kapó betegeknél számoltak be. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka ( 1/10 000 - <1/1000) nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Kombináció metforminnal

1. táblázat A kettős-vak vizsgálatokban napi 100 mg Jalrat metforminnal kombinációban kapó betegeknél jelentett mellékhatások (n=208)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Egyes mellékhatások leírása

A napi 100 mg vildagliptinnel + metforminnal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásáról sem a napi 100 mg vildagliptin + metformin, sem a placebo + metformin terápiás csoport esetén nem számoltak be.

A klinikai vizsgálatokban a hypoglykaemia incidenciája „gyakori” volt a napi 100 mg vildagliptint metfominnal kombinációban kapó betegeknél (1%), és „nem gyakori” a placebót + metformint kapó betegeknél (0,4%). Nem számoltak be súlyos hypoglykaemiás eseményekről a vildagliptin karokon.

A klinikai vizsgálatokban a testtömeg nem változott a kiindulási értékhez képest, ha napi 100 mg vildagliptint adtak a metforminhoz (+0,2 kg a vildagliptin és -1,0 kg a placebo esetén).

Egyes mellékhatások leírása

A napi 100 mg vildagliptin + egy tiazolidindion kombinációval végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásáról sem a napi 100 mg vildagliptin + tiazolidindion, sem a placebo + tiazolidindion terápiás csoport esetén nem számoltak be.

A klinikai vizsgálatokban a hypoglykaemia incidenciája „nem gyakori” volt a 100 mg vildagliptint + pioglitazont kapó betegeknél (0,6%), de „gyakori” volt a placebót + pioglitazont kapó betegeknél (1,9%). Nem számoltak be súlyos hypoglykaemiás eseményekről a vildagliptin karokon.

A pioglitazon kombinációval végzett vizsgálatban az abszolút testtömeg-növekedés a placebo esetén 1,4 kg, napi 100 mg Jalra esetén 2,7 kg volt.

A perifériás ödéma incidenciája, ha a napi 100 mg vildagliptint a maximális adagban (napi egyszeri 45 mg) adott pioglitazon mellé adták, 7,0% volt, szemben a monoterápiában adott pioglitazon esetén észlelt 2,5%-kal.

Monoterápia

4. táblázat A kettős-vak vizsgálatokban napi 100 mg Jalrat monoterápiaként kapó betegeknél jelentett mellékhatások (n=1855)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nem gyakori Arthralgia

Egyes mellékhatások leírása

Emellett a kontrollos vildagliptin monoterápiával végzett vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásának összesített incidenciája nem volt nagyobb a napi 100 mg-os vildagliptin adaggal kezelt betegeknél (0,3%), mint a placebo (0,6%) vagy a komparátorok esetén (0,5%).

Az összehasonlító, kontrollos, monoterápiás vizsgálatokban a hypoglykaemia „nem gyakori” volt, melyről a napi 100 mg vildagliptinnel kezelt betegek 0,4%-ánál (1855-ből 7-nél) számoltak be, szemben az egy aktív komparátorral vagy placebóval kezelt betegek csoportjában észlelt 0,2%-kal (1082-ből 2-nél), miközben komoly vagy súlyos eseményekről nem számoltak be.

A klinikai vizsgálatokban a testtömeg nem változott a kiindulási értékhez képest, ha napi 100 mg vildagliptint monoterápiában adtak (-0,3 kg a vildagliptin és -1,3 kg a placebo esetén).

A legfeljebb 2 éven át tartó klinikai vizsgálatok semmilyen további biztonságossági jelzést vagy előre nem látható kockázatot sem mutattak a vildagliptin monoterápia esetén.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalat

7. táblázat A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak.

Tünetek

A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egészséges önkéntesekkel végzett, dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az alanyok 10 napon keresztül kaptak Jalra-t. 400 mg-os adag mellett három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paresztézia, láz, ödéma, illetve átmeneti lipázszint-emelkedés.

600 mg-os adag mellett egy betegnél lépett fel kéz- és lábödéma, valamint a kreatin foszfokináz (CK), aszpartát aminotranszferáz (AST, SGPT), C-reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése.Három további betegnél lépett fel lábödéma, melyet két esetben paresztézia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött.

Kezelés

Túladagolás esetén szupportív kezelés javasolt. A vildagliptin nem távolítható el hemodialízissel.

Ugyanakkor az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY 151) eltávolítható hemodilízissel.

A klinikai vizsgálatokban a HbA1c-csökkenés nagysága vildagliptin mellett nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknek magasabb volt a kiindulási HbA1c-értékük.

Egy 52 hetes kettős-vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) -1%-kal csökkentette a kiindulási HbA1c-értéket, míg a metforminnal (melynek adagját 2 g/nap értékig emelték) -1,6%-os csökkenést tapasztaltak, statisztikai non-inferioritást nem értek el. A vildagliptinnel kezelt betegeknél a metforminnal kezeltekhez viszonyítva lényegesen alacsonyabb volt a gastrointesztinális mellékhatások incidenciája.

Egy 24 hetes kettős-vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a roziglitazonnal (napi egyszer 8 mg) hasonlították össze. Az átlagosan 8,7%-os kiindulási HbA1c-szintű betegeknél az átlagos csökkenés a vildagliptin mellett -1,20%, a roziglitazon mellett -1,48% volt. A roziglitazont kapó betegeknél az átlagos testtömeg növekedett (+1,6 kg), míg a vildagliptint kapó betegeknél nem tapasztalták a testtömeg növekedését (-0,3 kg). A perifériás ödéma incidenciája alacsonyabb volt a vildagliptin-, mint a roziglitazon-csoportban (sorrendben 2,1% vs. 4,1%).

Egy két évig tartó hosszú távú vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) gliklaziddal (legfeljebb naponta 320 mg) hasonlították össze. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről két év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,5% volt a vildagliptin és -0,6% a gliklazid esetén. Statisztikai non-inferioritást nem értek el. A vildagliptinhez kevesebb hypoglykaemiás esemény (0,7%) társult, mint a gliklazidhoz (1,7%).

Egy 24-hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi adag: 2020 mg) nem megfelelően beállított betegek esetén. A 8,4%-os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése -0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és -1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak,+1,9 kg-os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál +0,3 kg-os volt a testtömeg-növekedés.

Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6 mg- átlagos dózis a két év alatt: 4,6 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi adag: 1894 mg) kezelt betegeknél. A 7,3%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1 év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,4% volt a metformin mellé adott vildagliptin és -0,5% volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömeg-változás a vildagliptin mellett -0,2 kg, míg a glimepirid mellett +1,6 kg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin- (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2 év) a HbA1c mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, és a testtömeg-változás és a hypoglykaemia közti különbségek is fennmaradtak.

Egy 52 hetes vizsgálatban a (naponta kétszer 50 mg) vildagliptint gliklaziddal (átlagos napi adag: 229,5 mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási adagja 1928 mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c 8,4%) és -0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1c 8,5%). A statisztikai „non-inferioritás” („nem rosszabb, mint”) igazolódott (95% CI -0,11 – 0,20). A vildagliptin mellett a testtömeg-változás +0,1 kg, míg a gliklazid melletti testtömeg-növekedés +1,4 kg volt.

Egy 52 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős-vak vizsgálatot végeztek 2-es típusú diabetesben és pangásos szívelégtelenségben (NYHA I-III-as funkcionális stádium) szenvedő betegekkel, hogy a naponta kétszer 50 mg vildagliptinnek (n=128) a balkamrai ejekciós frakcióra (LVEF) gyakorolt, placebóhoz viszonyított (n=126) hatását értékeljék. A vildagliptin nem járt a balkamra funkció változásával vagy a már meglévő pangásos szívelégtelenség súlyosbodásával. Az igazolt cardiovascularis események összességében egyensúlyban voltak. Több cardialis esemény volt a vildagliptinnel kezelt, NYHA III-as stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint a placebót kapóknál. Ugyanakkor nem volt egyensúly a kiindulási cardiovascularis kockázatban, ami a placebónak kedvezett, és az események száma alacsony volt, ami eleve kizárja a határozott következtetések levonását. A vildagliptin a placebóhoz képest az átlagosan 7,8%-os kiindulási szintről jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség 0,6%) a 16. héten. Az NYHA III-as stádiumába tartozó betegek alcsoportjában a HbA1c csökkenés a placebóhoz képest alacsonyabb volt (0,3% a különbség), azonban a betegek kis száma miatt (n=44) korlátozott mértékben vonható le következtetés. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 4,7% és a placebo-csoportban 5,6% volt.

Cardiovascularis kockázat

Harminchét, akár 2 évnél is hosszabb (vildaglipin esetében átlag 50 hetes, a komparátorok esetében átlag 49 hetes) időtartamú, fázis III és fázis IV, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események meta-analízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat komparátorokhoz viszonyított emelkedésével. Az igazolt major cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) – beleértve az akut myocardiális infarctust, a stroke-ot vagy a cardiovascularis halálozást is – összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív és placebo komparátorok esetén [Mantel–Haenszel-féle kockázati arány; (M-H RR) 0,82 (95%-os CI 0,61-1,11)]. A vildagliptin-csoport 9599 betege közül 83-nál (0,86%) , míg a komparátor-csoport 7102 betege közül 85-nél (1,20%) számoltak be major cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41, a vildagliptin-csoportba tartozó betegnél (0,43%), illetve 32, a komparátor-csoportba tartozó betegnél (0,45%) jelentettek – M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Éhezés során történő orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentráció 1,7 óra elteltével mérhető. Az ételek kismértékben, 2,5 órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étellel együtt történő beadásakor csökkent a Cmax-értéke (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a Jalra étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%.

Eloszlás

A vildagliptin kis mértékben kötődik plazmafehérjékhez (9,3%) és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos megoszlási térfogata egyensúlyi állapotban intravénás alkalmazást követően (Vss) 71 liter, ami extravaszkuláris megoszlásra utal.

Biotranszformáció

Emberekben a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt adag

69%-át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY 151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt adag 57%-ából jön létre, amit a glükuronid (BQS867) és az amid-hidrolízis termékei követnek (a bevitt adag 4%-a). Emberi vese mikroszómákon nyert in vitro adatok arra utalnak, hogy a vese lehet az egyik fontosabb szerv, amelyik részt vesz a vildagliptinnek a hidrolízisében, melynek során egyik fő, inaktív metabolitja, a LAY151 keletkezik. Egy, DPP-4 hiányos patkányokon végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP 450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance-ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP 450 inhibitor és/vagy induktor gyógyszerek. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP 450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket.

Elimináció

14C-vel jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt adag megközelítőleg 85% -a ürült a vizeletben és 15%-a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt adag 23%-a változatlan formában ürül a vesén keresztül. Egészséges önkéntesekben intravénás bevitelt követően a vildagliptin össz plazma- és renalis clearance-értéke rendre 41, illetve 13 l/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 3 óra.

Linearitás / nem-linearitás

A vildagliptin Cmax-értéke, valamint a plazmaconcentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban.

Speciális betegcsoportok

Nem

Széles életkor- és BMI (testtömeg-index) tartományba tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP-4 gátlását a nem befolyásolja a beteg neme.

Idősek

Egészséges idős egyéneknél (≥ 70 év), a teljes vildagliptin-expozíció (napi egyszer 100 mg adag mellett) 32%-kal nőtt, míg a plazma csúcskoncentráció a fiatal (18-40 év) egészséges egyénekkel összehasonlítva 18%-kal nőtt. Ezeket a változásokat ugyanakkor nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP-4 gátlását a nem befolyásolja a beteg kora.

Beszűkült májfunkciók

A beszűkült májfunkcióknak a vildagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait a Child -Pugh pontszám szerint enyhe, középsúlyos és súlyos mértékben beszűkült májfunkciójú betegeknél

(6 ponttól [közepes] 12 pontig [súlyos] terjedő tartomány) vizsgálták, egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Egyetlen adag vildagliptin bevitelét követően enyhe, illetve középsúlyos mértékben beszűkült májfunkciójú betegeknél az expozíció mértéke sorrendben 20%-kal, illetve 8%-kal csökkent, míg súlyos mértékben beszűkült májfunkciók esetén az expozíció 22%-kal nőtt. A vildagliptin-expozíció maximális változása (növekedés vagy csökkenés) ~30%, amit nem tekintenek klinikailag lényegesnek. Nem volt korreláció a májbetegség súlyossága és a vildagliptin-expozíció változásai között.

Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokon, 900 mg/kg-ig terjedő orális adagokkal (a maximális ajánlott adagok melletti humán expozíció megközelítőleg 200-szorosa). Nem észlelték a tumorok incidenciájának vildagliptinnek tulajdonítható növekedését. Egy másik kétéves karcinogenitási vizsgálatban egerek kaptak 1000 mg/kg-ig terjedő orális adagokat. Az emlő adenokarcinómák és a hemangioszarkómák incidenciájának növekedését figyelték meg, az adenokarcinómák esetén 500 mg/kg (a humán expozíció 59-szerese), a hemangioszarkómák esetén 100 mg/kg (a humán expozíció 59-szerese) „hatást nem okozó” dózis mellett. Ezen tumorok incidenciájának egereknél észlelt növekedése nem jelent jelentős kockázatot emberek számára, mivel a vildagliptin és az elsődleges metabolitja nem genotoxikus, a tumorok csak egyetlen fajban fordultak elő, és a tumorok csak nagyon magas szisztémás expozíció mellett alakultak ki.

Egy 13 hetes toxikológiai vizsgálatban cynomolgus majmokban bőrléziókat írtak le ≥ 5 mg/kg/nap adag mellett. Ezek következetesen az akrális részeken (kezek, lábak, fülek és farok) helyezkedtek el. 5 mg/kg/nap adag mellett (ami megközelítőleg megfelel a 100 mg-os adag melletti humán AUC-expozíciónak) csak hólyagokat figyeltek meg. Ezek a kezelés folytatása ellenére reverzíbilisek voltak, és nem jártak kórszövettani eltérésekkel. Leírtak pikkelyes, illetve lemezes hámlást, pörkképződést és farok-fekélyeket, a megfelelő kórszövettani elváltozásokkal, ≥ 20 mg/kg/nap adag mellett (a 100 mg-os humán adag melletti AUC-expozíció megközelítőleg 3-szorosa). A farok nekrotikus lézióit figyelték meg ≥ 80 mg/kg adag mellett. 160 mg/kg/nap adaggal kezelt majmokban egy négyhetes gyógyulási időszak alatt a bőrléziók irreverzíbilisnek bizonyultak.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Vízmentes laktóz Mikrokristályos cellulóz

„A” típusú nátrium-keményítő-glikolát Magnézium-sztearát

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumínium/Alumínium (PA/Al/PVC//Al) buborékcsomagolás.

7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 vagy 336 tablettát tartalmazó csomagolásokban és 336 (3 darab 112 tablettás csomagolás) tablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/485/001-011

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. november 19.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. november 28.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.