Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion) (thalidomide) – Alkalmazási előírás - L04AX02

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveThalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion)
ATC-kódL04AX02
Hatóanyagthalidomide
GyártóCelgene Europe Limited  

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Thalidomide Celgene 50 mg kemény kapszula.

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg talidomid kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Fehér, átlátszatlan kapszula „Thalidomide Celgene 50 mg” jelöléssel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Thalidomide Celgene melfalánnal és prednizonnal kombinációban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő, 65 éves és idősebb, vagy a nagy dózisú kemoterápiára nem alkalmas betegek elsővonalbeli kezelésére javallott.

A Thalidomide Celgene felírása és kiadása a Thalidomide Celgene terhességmegelőző programnak

(lásd 4.4 pont) megfelelően történik.

4.2Adagolás és alkalmazás

A talidomid-kezelést olyan orvosok felügyelete alatt kell megkezdeni és ellenőrizni, akik az immunmoduláns vagy kemoterápiás gyógyszerek alkalmazásában jártasak, és a talidomid-terápia kockázatait, valamint a terápia ellenőrzésével kapcsolatos követelményeket tökéletesen ismerik (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Ajánlott dózis

A talidomid ajánlott dózisa napi 200 mg orálisan alkalmazva.

Maximálisan 12, hathetes (42 napos) ciklus alkalmazandó.

1. táblázat: talidomid kezdő adagjai melfalánnal és prednizonnal kombinációban

Életkor

ANC

 

Vérlemezkeszám

Talidomida,b

Melfalánc,d,e

Prednizonf

(év)

(/µL)

 

(/µL)

 

 

 

≤ 75

≥ 1500

ÉS

≥ 100 000

200 mg

0,25 mg/kg

2 mg/kg

 

 

 

 

naponta

naponta

naponta

≤ 75

< 1500

VAGY

< 100 000 de

200 mg

0,125 mg/kg

2 mg/kg

 

de

 

≥ 50 000

naponta

naponta

naponta

 

≥ 1000

 

 

 

 

 

> 75

≥ 1500

ÉS

≥ 100 000

100 mg

0,20 mg/kg

2 mg/kg

 

 

 

 

naponta

naponta

naponta

> 75

< 1500

VAGY

< 100 000 de

100 mg

0,10 mg/kg

2 mg/kg

 

de

 

≥ 50 000

naponta

naponta

naponta

 

≥ 1000

 

 

 

 

 

aA talidomidot minden 42 napos ciklus 1-42. napján naponta egyszer lefekvéskor alkalmazva.

bA talidomiddal összefüggő szedatív hatás miatt a lefekvéskor történő alkalmazás általánosságban javítja a tolerabilitást.

cA melfalánt minden 42 napos ciklus 1-4. napján naponta egyszer alkalmazva.

dMelfalán adagolása: 50 %-kal csökkenteni kell az adagot mérsékelt (creatinine clearance: ≥ 30 de < 50 ml/min) vagy súlyos (CrCl: < 30 ml/min) veseelégtelenség esetén

eA melfalán maximális napi adagja: 24 mg (75 éves vagy annál fiatalabb betegek esetén) vagy 20 mg (75 évesnél idősebb betegek esetén).

fA prednizont minden 42 napos ciklus 1-4. napján naponta egyszer alkalmazva.

A betegeknél ellenőrizni kell a következőket: thromboemboliás események, perifériás neuropathia, bőrkiütés/bőrreakciók, bradycardia, syncope, somnolencia, neutropenia és thrombocytopenia (lásd 4.4 és 4.8 pont). A mellékhatás NCI CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) skála szerinti súlyossági fokától függően a dózis elhalasztása, csökkentése vagy a kezelés leállítása válhat szükségessé.

Thromboemboliás események

Thromboprofilaxist kell adni legalább a kezelés első 5 hónapjában, különösen az egyéb thromboticus kockázati tényezőkkel rendelkező betegek esetén. Profilaktikus antithromboticus gyógyszereket, például kis molekulasúlyú heparint vagy warfarint kell javasolni. Az antithromboticus profilaktikus intézkedések megtételére vonatkozó döntést az adott betegnél fennálló kockázati tényezők alapos értékelését követően kell meghozni (lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont).

Amennyiben a beteg bármilyen thromboemboliás eseményt tapasztal, a kezelést feltétlenül abba kell hagyni, és standard antikoaguláns terápiát kell megkezdeni. Amint a beteget sikerült az antikoaguláns kezeléssel stabilizálni, és megtörtént a thromboemboliás esemény esetleges szövődményeinek ellátása, a haszon-kockázat felmérésének eredményétől függően újra lehet kezdeni a talidomid-kezelést az eredeti adaggal. A betegnek a talidomid-kezelés alatt folytatnia kell az antikoaguláns terápiát.

Neutropenia

A fehérvérsejtszámot és a minőségi vérképet folyamatosan ellenőrizni kell az onkológiai irányelveknek megfelelően, különösen azoknál a betegeknél, akik hajlamosabbak lehetnek a neutropeniára. A mellékhatás NCI CTC skála szerinti súlyossági fokától függően a dózis elhalasztása, csökkentése vagy a kezelés leállítása válhat szükségessé.

Thrombocytopenia

A thrombocytaszámot folyamatosan ellenőrizni kell az onkológiai irányelveknek megfelelően. A mellékhatás NCI CTC skála szerinti súlyossági fokától függően a dózis elhalasztása, csökkentése vagy a kezelés leállítása válhat szükségessé.

Perifériás neuropathia

A perifériás neuropathia miatt szükséges dózismódosításokat az 2. táblázat tünteti fel.

2. táblázat: A myeloma multiplex elsővonalbeli kezelésekor a Thalidomide Celgene okozta neuropathia esetén ajánlott dózismódosítások

A neuropathia súlyossága

A dózis és az adagolás gyakoriságának

 

módosítása

1. fokú (paraesthesia, gyengeség és/vagy a

Továbbra is ellenőrizni kell a beteget, fizikális

reflexek kiesése), funkciókiesés nélkül

vizsgálatok végzésével. Fontolóra kell venni a

 

dózis csökkentését, ha a tünetek rosszabbodnak.

 

A dóziscsökkentést azonban nem

 

szükségszerűen követi a tünetek javulása.

2. fokú (funkciózavart okoz, de ez nem

A dózist csökkenteni kell, vagy a kezelést meg

akadályozza a mindennapi tevékenységeket)

kell szakítani, és a beteget fizikális és

 

neurológiai vizsgálatok végzésével továbbra is

 

ellenőrizni kell. Ha nincs javulás, vagy tovább

 

romlik a neuropathia, akkor a kezelést le kell

 

állítani. Ha a neuropathia 1. fokúra vagy annál

 

jobbra javul, akkor a kezelést újra el lehet

 

kezdeni, amennyiben a haszon/kockázat aránya

 

kedvező.

3. fokú (a mindennapi tevékenységeket

A kezelést le kell állítani

akadályozza)

 

4. fokú (rokkantságot okozó neuropathia)

A kezelést le kell állítani

Idős betegek

Idős (75 éves vagy annál fiatalabb) betegek esetében specifikus dózismódosításra nincs szükség.

75 éves kor fölött a talidomid ajánlott kezdő adagja napi 100 mg. 75 évesnél idősebb betegek esetében a melfalán kezdő adagját a kiindulási csontvelő tartalékra és vesefunkcióra való tekintettel le kell csökkenteni. A melfalán ajánlott kezdő adagja napi 0,1-0,2 mg/kg a csontvelőtartaléknak megfelelően, valamint további 50 %-kal csökkentve mérsékelt (creatinine clearance: ≥ 30 de < 50 ml/min) vagy súlyos (CrCl: < 30 ml/min) veseelégtelenség esetén. A melfalán maximális napi adagja 75 évnél idősebb betegek esetében 20 mg (lásd 1. táblázat).

Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek

A Thalidomide Celgene károsodott vese- vagy májműködésű betegeknél történő alkalmazását illetően nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat. Ezekre a betegpopulációkra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre konkrét dózisajánlások. Súlyos szervi károsodásban szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a mellékhatások esetleges kialakulását.

Gyermekek és serdülők

A Thalidomide Celgene-nek gyermekek és serdülők esetén myeloma multiplex javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Az álmosságot okozó hatás mérséklése érdekében a Thalidomide Celgene-t lefekvés előtt, egyetlen adagban kell bevenni. A gyógyszer étellel vagy étel nélkül is bevehető.

Javasolt a kapszulának csak az egyik végét javasolt megnyomni a buborékcsomagolásból való eltávolításhoz, csökkentve ezzel a kapszula deformálódásának vagy törésének kockázatát.

4.3Ellenjavallatok

A talidomiddal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

Terhes nők (lásd 4.6 pont).

Fogamzóképes nők, kivéve, ha a Thalidomide Celgene Terhességmegelőző Program valamennyi feltétele teljesül (lásd 4.4 és 4.6 pont).

A szükséges fogamzásgátlási eljárások előírásszerű alkalmazására képtelen betegek (lásd 4.4 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Teratogén hatások

A talidomid erős humán teratogén, amely nagy gyakorisággal idéz elő súlyos és életveszélyes születési rendellenességeket. A talidomid soha nem alkalmazható terhes nők, illetve olyan nők esetében, akiknél fennáll a teherbeesés lehetősége, kivéve, ha a Thalidomide Celgene

Terhességmegelőző Programban foglalt valamennyi feltétel teljesül. Valamennyi férfi- és nőbetegnek meg kell felelnie a Thalidomide Celgene terhességmegelőző program feltételeinek.

A nem fogamzóképes nőkkel szemben támasztott kritériumok

A nőbeteget, illetve a férfibeteg hölgypartnerét akkor tekintjük fogamzásképtelennek, amennyiben az alábbi feltételek közül legalább egynek megfelel:

Kora 50 év és 1 éve természetes amenorrhoea áll fenn*.

Nőgyógyász szakorvos által igazolt korai petefészek-elégtelenség.

Korábbi bilaterális salpingo-oophorectomia vagy hysterectomia.

XY genotípus, Turner-szindróma, uterus agenesia.

*A rák kezelését követően fellépő amenorrhoea nem zárja ki a fogamzóképességet.

Tanácsadás

Fogamzóképes nők esetében a talidomid alkalmazása ellenjavallt, kivéve, ha a beteg az összes alábbi feltételnek eleget tesz:

Tisztában van a magzatra nézve fennálló teratogén kockázattal.

Tisztában van vele, hogy a kezelés megkezdését megelőző 4 hét során, a kezelés teljes időtartama alatt, és a kezelés befejezése után még 4 héten át hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia, megszakítás nélkül.

Követnie kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó összes tanácsot, még akkor is, ha amenorrhoea áll fenn.

Képesnek kell lennie a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó szabályok betartására.

Tájékoztatást kapott a terhesség lehetséges következményeiről, valamint annak szükségességéről, hogy terhesség kockázatának fennállása esetén azonnal orvoshoz kell fordulni, és mindezeket meg is értette.

Tisztában van azzal, hogy a negatív eredményű terhességi teszt elvégzése után kiadott talidomid szedését azonnal meg kell kezdeni.

Megérti és elfogadja, hogy négyhetente terhességi tesztet kell végezni.

Kijelenti, hogy tisztában van a talidomid használatával kapcsolatos veszélyekkel és a szükséges óvintézkedésekkel.

Mivel a talidomid a spermában is megtalálható, ezért a talidomidot szedő férfibetegnek a következő feltételeknek kell eleget tennie:

Tisztában van vele, hogy fennáll a teratogén hatás kockázata, ha terhes vagy fogamzóképes nővel létesít szexuális kapcsolatot.

Tisztában van vele, hogy óvszert kell használnia, amennyiben terhes, illetve hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó nővel létesít szexuális kapcsolatot.

A készítményt felíró orvosnak meg kell győződnie az alábbiakról:

A beteg betartja a Thalidomide Celgene Terhességmegelőző Program feltételeit.

A beteg megerősíti, hogy tisztában van a fentebb ismertetett feltételekkel.

Fogamzásgátlás

Fogamzóképes nőknek a talidomid-terápiát megelőző 4 hét során, a terápia időtartama alatt, valamint azt követően 4 héten át hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk még a kezelés megszakítása esetén is, kivéve, ha a beteg teljes mértékben és folyamatosan tartózkodik a szexuális

élettől, amit havonta meg kell erősítenie. Amennyiben a beteg nem alkalmaz hatékony fogamzásgátlást, akkor lehetőleg megfelelően képzett egészségügyi szakemberhez kell utalni fogamzásgátlási tanácsadásra, hogy a fogamzásgátlást el lehessen kezdeni.

Például az alábbiak tekinthetők hatékony fogamzásgátló módszernek:

subcutan hormontartalmú implantátum,

levonorgesztrelt kibocsátó intrauterin eszköz (IUS),

medroxiprogeszteron-acetát depó készítmény,

petevezeték lekötése,

vasectomián átesett kizárólagos szexuális partner; a vasectomiát két negatív ondóvizsgálattal igazolni kell,

kizárólag progeszteront tartalmazó ovulációgátló tabletták (például dezogesztrel).

Mivel myeloma multiplexben szenvedő betegeknél fokozott a vénás thromboembolia kockázata, ezért kombinált orális fogamzásgátló tabletták alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Amennyiben a beteg jelenleg kombinált orális fogamzásgátlót alkalmaz, akkor át kell állítani a fentiekben felsorolt hatékony módszerek valamelyikére. A vénás thromboembolia kockázata a kombinált oralis fogamzásgátló abbahagyását követően még 4-6 hétig fennáll.

Terhességi tesztek

Fogamzóképes nők esetében minimálisan 25 mNE/ml érzékenységű terhességi tesztet kell végezni egészségügyi szakember felügyelete mellett, az alábbiakban ismertetett módon. Ez a követelmény azokra a fogamzóképes nőkre is vonatkozik, akik teljes és folyamatos önmegtartóztatást gyakorolnak.

A kezelés megkezdése előtt

Terhességi tesztet kell végezni egészségügyi szakember felügyelete mellett a talidomid felírásakor, illetve – amennyiben a beteg már legalább 4 hete hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaz – a vényt felíró orvos felkeresését megelőző 3 napon belül. A tesztnek meg kell erősítenie, hogy a beteg nem terhes a talidomid-kezelés megkezdésekor.

A beteg követése és a kezelés vége

Az egészségügyi szakember felügyelete mellett végzett terhességi tesztet 4 hetente meg kell ismételni, beleértve a kezelés befejezése utáni 4. hetet is. A terhességi teszteket azon a napon kell elvégezni, amikor a beteg a gyógyszer felíratásához felkeresi az orvost, illetve az azt megelőző 3 napon belül.

Férfiak

Mivel a talidomid megtalálható a spermában, a férfibetegeknek a kezelés alatt és a kezelés megszakítását és/vagy befejezését követően 1 hétig óvszert kell használniuk, ha partnerük terhes vagy hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nő.

A gyógyszerfelírásra és –kiadásra vonatkozó korlátozások

Fogamzóképes nők esetében 4 heti kezelésnek megfelelő mennyiségre kell korlátozni a Thalidomide Celgene felírását, és a kezelés folytatásához új vény felírása szükséges. A terhességi teszt elvégzésének, a vény felírásának és a gyógyszer kiváltásának lehetőleg ugyanazon a napon kell történnie. A talidomidot a vény felírását követő 7 napon belül ki kell váltani.

Minden más beteg esetében 12 heti kezelésnek megfelelő mennyiségre kell korlátozni a Thalidomide Celgene felírását, és a kezelés folytatásához új vény felírása szükséges.

További óvintézkedések

Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy a gyógyszert soha ne adja át másnak, és a kezelés végén minden fel nem használt kapszulát vigyen vissza a gyógyszerészének.

A betegek a talidomid-kezelés alatt, illetve a kezelés befejezését követő 1 héten át nem adhatnak vért vagy spermát.

Oktatási anyagok

A forgalomba hozatali engedély jogosultja oktatási anyagot biztosít az egészségügyi szakemberek részére a magzati talidomid-expozíció elkerülése, és további fontos biztonságossági információk nyújtása érdekében. A Thalidomide Celgene Terhességmegelőző Program hangsúlyozza a talidomid teratogenitására vonatkozó figyelmeztetéseket, tanácsokat ad a kezelés előtt megkezdendő

fogamzásgátlásra vonatkozóan, és útmutatást biztosít a szükséges terhességi tesztek elvégzéséhez. Az orvosnak a Thalidomide Celgene Terhességmegelőző Programban megadottaknak megfelelő teljes körű tájékoztatást kell adnia a teratogenitási kockázatról és a terhességmegelőző intézkedésekről a fogamzóképes nőbetegek és – amennyiben szükséges – a férfibetegek részére is.

Amenorrhoea

A talidomid alkalmazása menstruációs zavarokkal járhat, az amenorrheát is beleértve. A talidomid-kezelés során kialakuló amenorrheát terhesség jelének kell tekinteni mindaddig, amíg orvosilag nem igazolták, hogy a beteg nem terhes. Nem tisztázott, hogy a talidomid pontosan milyen mechanizmussal idézhet elő amenorrheát. A jelentett esetek fiatal (premenopausában lévő), nem myeloma multiplex javallatokban talidomidot szedő nőknél fordultak elő (medián életkor 36 év), az amenorrhoea 6 hónappal a kezelés megkezdése után alakult ki, és a talidomid szedésének befejeztével megszűnt. A hormonvizsgálatokat is tartalmazó dokumentált esetjelentésekben az amenorrheás esemény csökkent ösztradiol és emelkedett FSH/LH-szintekkel járt együtt. Ahol rendelkezésre álltak adatok, a petefészek elleni antitestek negatívak voltak, és a prolaktinszint a normál tartományban volt.

Cardiovascularis betegségek

Myocardialis infarctus

Myocardialis infarctusról (MI) számoltak be talidomiddal kezelt betegeknél, különösképpen azoknál, akiknél ismert kockázati tényezők álltak fenn. A MI ismert kockázati tényezőivel (beleértve a korábbi thrombosist is) rendelkező betegeket gyakran ellenőrizni kell, és intézkedéseket kell tenni az összes befolyásolható kockázati tényező (például dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia) minimalizálása érdekében.

Vénás és artériás thromboemboliás események

A talidomiddal kezelt betegeknél fokozott a vénás thromboembolia (például mélyvénás thrombosis és tüdőembolia), valamint az artériás thromboembolia (például myocardialis infarctus és cerebrovascularis esemény) kockázata (lásd 4.8 pont). A kockázat a terápia első 5 hónapjában tűnik a legmagasabbnak. A thromboprofilaxisra és az adagolásra/antikoaguláns terápiára vonatkozó javaslatok a 4.2 pontban találhatók.

A kórtörténetben szereplő thromboemboliás események vagy eritropoetikus, illetve egyéb szerek, például hormonpótló kezelés egyidejű alkalmazása szintén fokozhatja a thrombemboliás kockázatot ezeknél a betegeknél. Ezért ezeket a szereket elővigyázatosan kell alkalmazni a talidomidot melfalánnal és prednizonnal kombinációban kapó, myeloma multiplexes betegeknél. Az eritropoetikus szerek abbahagyása különösen indokolt 12 g/dl hemoglobin-koncentráció felett. Intézkedéseket kell tenni az összes befolyásolható kockázati tényező (például dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia) minimalizálása érdekében.

A betegeknek és az orvosoknak tanácsos figyelniük a thromboembolia jeleire és tüneteire. A betegeket utasítani kell, hogy forduljanak orvoshoz az alábbi tünetek fellépése esetén: légszomj, mellkasi fájdalom, duzzadt karok vagy lábak.

Perifériás neuropathia

A perifériás neuropathia a talidomid-kezelés nagyon gyakori, potenciálisan súlyos mellékhatása, amely maradandó károsodást okozhat (lásd 4.8 pont). Egy III. fázisú vizsgálatban az első neuropathiás esemény megjelenéséig eltelt idő mediánja 42,3 hét volt.

Ha a beteg perifériás neuropathiát észlel, akkor a dózis és az adagolási gyakoriság módosítására vonatkozó, 4.2 pontban megadott utasításokat kell követni.

A betegek gondos ellenőrzése ajánlott a neuropathia tünetei tekintetében. A tünetek közé tartoznak: paraesthesia, dysaesthesia, diszkomfort, koordinációzavar vagy gyengeség.

Javasolt fizikális és neurológiai vizsgálatokat végezni a betegeknél a talidomid-terápia megkezdése előtt, valamint rendszeres ellenőrzést végezni a kezelés alatt. Azok a gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy alkalmazásuk neuropathiával jár, fokozott óvatossággal alkalmazandók talidomidot kapó betegek

esetében (lásd 4.5 pont).

A talidomid súlyosbíthatja a már fennálló neuropathiát is, ezért perifériás neuropathia jeleit vagy tüneteit mutató betegeknek csak abban az esetben adható, ha a kezeléssel járó klinikai előny meghaladja a kockázatokat.

Ájulás, bradycardia és atrioventricularis blokk

Ellenőrizni kell a betegeket ájulás, bradycardia és atrioventricularis blokk előfordulása tekintetében; mert ezek a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását tehetik szükségessé.

Pulmonalis hypertonia

Talidomiddal kezelt betegeknél beszámoltak pulmonalis hypertonia eseteiről, amelyek közül néhány fatális kimenetelű volt. A talidomid-terápia megkezdése előtt és a kezelés alatt vizsgálni kell a betegeknél a cardiopulmonalis alapbetegség okozta panaszokat és tüneteket.

Haematológiai betegségek

Neutropenia

A mellékhatásként jelentett 3. vagy 4. súlyossági fokú neutropenia előfordulási gyakorisága magasabb volt az MPT-kezelésben (melfalán, prednizon, talidomid) részesülő myeloma multiplexes betegeknél, mint az MP-kezelésben (melfalán, prednizon) részesülőknél: az MPT-kezelés esetében 42,7 %, míg az MP-kezelés esetében 29,5 % (IFM 99-06 vizsgálat). A forgalomba hozatalt követően beszámoltak a talidomid alkalmazása mellett fellépett mellékhatásokról, például lázas neutropeniáról és pancytopeniáról. A betegeket ellenőrizni kell, és a dózis elhalasztására, csökkentésére vagy a gyógyszer alkalmazásának abbahagyására lehet szükség (lásd 4.2 pont).

Thrombocytopenia

MPT-kezelésben részesülő myeloma multiplexes betegek esetében mellékhatásként beszámoltak thrombocytopeniáról, beleértve a 3. vagy 4. súlyossági fokú eseteket is. A betegeket ellenőrizni kell, és a dózis elhalasztására, csökkentésére vagy a gyógyszer alkalmazásának abbahagyására lehet szükség (lásd 4.2 pont). A betegeknek és a kezelőorvosoknak tanácsos odafigyelniük a vérzés okozta panaszokra és tünetekre, köztük a petechiákra, az orrvérzésre, valamint az emésztőrendszeri vérzésekre, különösen olyan, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén, amelyek hajlamosak vérzést előidézni (lásd 4.8 pont).

Májbetegségek

Beszámoltak májbetegségekről, főként kóros májfunkciós vizsgálati eredményekről. Nem lehetett megállapítani az értékek hepatocellularis vagy cholestaticus rendellenességre utaló specifikus alakulását, néhány eset mindkét kórforma jeleit vegyesen mutatta. A reakciók többsége a kezelés első 2 hónapja alatt jelentkezett, és a talidomid alkalmazásának abbahagyása után spontán rendeződött. A betegeknél ellenőrizni kell a májfunkciót, különösen akkor, ha már eleve fennálló májbetegségben szenvednek, illetve ha olyan gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, amelyek képesek májfunkciózavart előidézni (lásd 4.8 pont).

Bőrreakciók

Ha a beteg bármikor toxikus bőrreakciót (például Stevens-Johnson szindrómát) tapasztal, akkor a kezelést véglegesen le kell állítani.

Álmosság

A talidomid gyakran okoz álmosságot. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy kerüljék azokat a helyzeteket, amelyekben az álmosság problémát okozhat, és forduljanak orvoshoz, mielőtt ismerten

álmosságot okozó egyéb gyógyszert kezdenének el szedni. A betegeket ellenőrizni kell, és szükséges lehet a dózis csökkentése.

A betegeket tájékoztatni kell a veszélyes munkák végzéséhez szükséges mentális és/vagy fizikális képességek romlásának lehetőségéről (lásd 4.7 pont).

Tumor lízis szindróma

Azokat a betegeket fenyegeti a tumor lízis szindróma, akiknél a kezelést megelőzően igen nagy a daganatos elváltozás. Ezeket a betegeket szorosan ellenőrizni kell, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.

Fertőzések

Ellenőrizni kell a betegeket a súlyos fertőzések, köztük a sepsis és a septicus sokk előfordulása tekintetében.

Talidomid-kezelésben részesülő betegeknél vírus-reaktiváció eseteiről számoltak be, köztük herpes zoster, illetve hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció súlyos eseteiről.

A herpes zoster reaktiváció néhány esete disszeminált herpes zostert eredményezett, amely a talidomid-kezelés átmeneti felfüggesztését és megfelelő antivirális kezelést tett szükségessé.

A HBV-reaktiváció néhány esete akut májelégtelenségig progrediált, és a talidomid-kezelés leállításához vezetett. A talidomid-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a hepatitis B vírus státuszt. Azoknál a betegeknél, akiknél pozitív a HBV-fertőzés kimutatására irányuló vizsgálat, javasolt a hepatitis B kezelésére szakosodott orvossal konzultálni.

A betegeknél akik korábban fertőződtek a kezelés során mindvégig szorosan ellenőrizni kell az esetleges vírus-reaktiváció – az aktív HBV-fertőzést is beleértve – okozta panaszokat és tüneteket.

Akut myeloid leukemia (AML) és myelodysplasiás szindróma (MDS)

Az AML és az MDS előfordulásának statisztikailag szignifikáns emelkedését figyelték meg egy folyamatban lévő klinikai vizsgálatban részt vevő, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt betegeknél, akik mefalánból, prednizonból és talidomidból álló kombinációs kezelést (MPT) kaptak. A kockázat az idővel emelkedik, és két év elteltével hozzávetőleg 2 %, három év elteltével hozzávetőleg 4 % volt. Újonnan diagnosztizált MM-ben szenvedő, lenalidomid-kezelésben részesülő betegek esetében a második elsődleges rosszindulatú daganatok (second primary malignancy – SPM) fokozott incidenciáját is megfigyelték. Lenalidomidot melfalánnal kombinációban alkalmazó betegeknél, illetve közvetlenül nagy dózisú melfalán alkalmazása után, valamint saját őssejt transzplantáció után az invazív második elsődleges rosszindulatú daganatok között MDS-t/AML-t figyeltek meg.

A melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott talidomid-kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni a talidomiddal elért kedvező hatást, valamint az AML és az MDS kockázatát. A kezelőorvosnak a kezelés előtt és alatt standard rákszűrési módszerekkel gondosan vizsgálnia kell a beteget, és szükség szerint kezelést kell megkezdenie.

Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek

Egészséges önkéntesek és myeloma multiplexben szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a talidomidot nem befolyásolja jelentős mértékben a vese- vagy a májfunkció (lásd 5.2 pont). Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében azonban nem végeztek erre vonatkozóan szabályszerű vizsgálatokat, ezért a súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell bármilyen mellékhatás előfordulását.

Allergiás reakciók

Beszámoltak allergiás reakciók/angiooedema eseteiről. Bőrkiütés kialakulása esetén a talidomid szedését abba kell hagyni, és csak megfelelő klinikai kivizsgálás után lehet újra elkezdeni. Angiooedema esetén a talidomid alkalmazását nem szabad újra elkezdeni.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A talidomid a citokróm P450 izoenzimek gyenge szubsztrátja, ezért klinikailag jelentős interakció nem valószínű olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai és/vagy induktorai ennek az enzimrendszernek. A talidomid nem enzimatikus hidrolízise – ami az elsődleges clearance mechanizmus – arra utal, hogy

a talidomid esetében a gyógyszerkölcsönhatások kockázata kicsi.

Más gyógyszerek szedatív hatásának fokozása

A talidomid szedatív tulajdonságokkal rendelkezik, ezért fokozhatja az anxiolitikumok, hipnotikumok, antipszichotikumok, H1-antihisztaminok, opiátszármazékok, barbiturátok és az alkohol okozta szedációt. A talidomid ezért csak fokozott óvatossággal adható együtt álmosságot okozó gyógyszerekkel.

Bradycardizáló hatás

A talidomid potenciális bradycardizáló hatása miatt fokozott óvatossággal alkalmazandó együtt ugyanilyen farmakodinámiás hatással rendelkező gyógyszerekkel, például ismerten torsade de pointes típusú ritmuszvart előidéző hatóanyagokkal, béta-blokkolókkal vagy kolinészteráz-gátló szerekkel.

Ismerten perifériás neuropathiát okozó gyógyszerek

Az ismerten perifériás neuropathiát okozó gyógyszerek (például a vinkrisztin és a bortezomib) talidomidot szedő betegek esetében óvatosan alkalmazandók.

Hormonális fogamzásgátlók

A talidomid és a hormonális fogamzásgátlók között nem lép fel gyógyszerkölcsönhatás. Tíz egészséges nőnél vizsgálták a noretiszteron és etinil-ösztradiol farmakokinetikai profilját 1,0 mg noretiszteron-acetátot és 0,75 mg etinil-ösztradiolt tartalmazó egyszeri adag beadása után. A talidomid egyidejű alkamazása nélkül és napi 200 mg talidomid dinamikus egyensúlyi koncentráció eléréséig történt alkalmazása mellett kapott eredmények hasonlóak voltak. A kombinált hormonális fogamzásgátlók azonban nem javasoltak a vénás thromboembolia fokozott kockázata miatt.

Warfarin

Naponta egyszer 200 mg talidomid 4 napon át végzett ismételt adagolása nem befolyásolta a nemzetközi normalizált arányszámot (international normalized ratio – INR) egészséges önkénteseknél. Rákos betegeknél azonban a thrombosis fokozott kockázata, valamint a kortikoszteroidokkal együtt adott warfarin metabolizmusának potenciális felgyorsulása miatt talidomid-prednizon kombinációs kezelés során, valamint a gyógyszerek abbahagyását követő néhány hétben az INR-értékek szoros ellenőrzése javasolt.

Digoxin

A talidomid és a digoxin között nem lép fel gyógyszerkölcsönhatás. Tizennyolc egészséges, önkéntes férfi esetében 200 mg talidomid ismételt adagolása nem gyakorolt észlelhető hatást az egyszeri dózisban beadott digoxin farmakokinetikájára. Továbbá 0,5 mg digoxin egyszeri adagban történt beadása sem gyakorolt észlelhető hatást a talidomid farmakokinetikájára. Nem ismert, hogy a myeloma multiplexes betegekben megfigyelhető hatás ettől különböző lesz-e.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Fogamzóképes nőknek a terápiát megelőző 4 hét során, a terápia időtartama alatt, valamint a talidomid-terápiát követő 4 héten át hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd

4.4 pont). Amennyiben egy talidomiddal kezelt nőbeteg teherbe esik, azonnal le kell állítani a kezelést, és a beteget vizsgálatra és tanácsadásra a teratológiára szakosodott vagy abban jártas szakorvoshoz kell küldeni.

Mivel a talidomid megtalálható a spermában, ezért a férfibetegeknek a kezelés alatt és a kezelés megszakítását és/vagy befejezését követően 1 hétig óvszert kell használniuk, ha terhes vagy hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nővel létesítenek szexuális kapcsolatot.

Amennyiben egy talidomiddal kezelt férfibeteg partnere teherbe esik, a partnert vizsgálatra és tanácsadásra teratológiára szakosodott vagy abban jártas szakorvoshoz kell küldeni.

Terhesség

A talidomid ellenjavallt terhesség alatt, illetve fogamzóképes nők számára, kivéve, ha a Thalidomide

Celgene Terhességmegelőző Program valamennyi feltétele teljesül (lásd 4.3 pont).

A talidomid erős humán teratogén, amely nagy gyakorisággal (körülbelül 30 %-ban) idéz elő súlyos és életveszélyes születési rendellenességeket, például: a felső és/vagy az alsó végtagok ectromeliája (amelia, phocomelia, hemimelia), a külső hallójárat fejlődési rendellenességével (vak vagy hiányzó járat) együtt járó microtia, a közép- és belsőfül rendellenességei (kevésbé gyakori), szemrendellenességek (anophthalmia, microphthalmia), veleszületett szívbetegség, veserendellenességek. Más, kevésbé gyakori rendellenességeket is leírtak.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a talidomid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletek azt mutatták, hogy a talidomid kiválasztódik a laktáló állat tejébe. Ezért a talidomid-terápia alatt a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Egy nyulakon végzett vizsgálat nem igazolt a hímek, illetve a nőstények termékenységi mutatóira gyakorolt hatást, noha hímeknél testicularis degeneratiót figyeltek meg.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Thalidomide Celgene kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A talidomid fáradtságot, szédülést, álmosságot és homályos látást okozhat (lásd 4.8 pont). Amennyiben ilyen mellékhatás jelentkezik, a beteget tájékoztatni kell, hogy a talidomid-kezelés ideje alatt nem vezethet gépjárművet, nem kezelhet gépeket, és nem végezhet veszélyes munkákat.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A talidomidot szedő betegek többségénél várható mellékhatások jelentkezése. A talidomid melfalánnal

és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása során leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a következők: neutropenia, leukopenia, székrekedés, somnolencia, paraesthesia, perifériás neuropathia, anaemia, lymphopenia, thrombocytopenia, szédülés, dysaesthesia, tremor és perifériás oedema.

A talidomid egyéb klinikai vizsgálatok során dexametazonnal kombinációban alkalmazva a fentebb ismertetett mellékhatásokon kívül nagyon gyakran okozott mellékhatásként fáradtságot, gyakran átmeneti ischaemiás eseményt, ájulást, vertigót, hypotoniát, hangulatváltozást, szorongást, homályos látást, hányingert és dyspepsiát, és nem gyakran cerebrovascularis történést, diverticulum perforatiót, peritonitist, orthostaticus hypotoniát és bronchitist.

A talidomid melfalánnal és prednizonnal vagy dexametazonnal kombinációban történő alkalmazásával járó klinikailag jelentős mellékhatások közé tartoznak a következők: mélyvénás thrombosis és tüdőembólia, perifériás neuropathia, súlyos bőrreakciók, köztük Stevens-Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis, valamint ájulás, bradycardia és szédülés (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).

A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása

A 3. táblázat csak azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyek esetében a gyógyszerrel végzett kezeléssel fennálló oki összefüggést megalapozottan igazolni lehetett. A megadott gyakoriságok a korábban nem kezelt myeloma multiplexes betegeknél melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott talidomid hatását vizsgáló pivotális összehasonlító klinikai vizsgálatok során tett megfigyeléseken alapulnak. A 3. táblázat utáni részben a pivotális vizsgálat során észlelt mellékhatásokon kívül a gyógyszerrel kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően jelentett is ismertetésre kerülnek.

A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori

(≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a

mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat: A gyógyszermellékhatások gyakorisága talidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása esetén

Szervrendszer

Az összes gyógyszermellékhatás

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori

 

Pneumonia

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

 

Neutropenia

 

Leukopenia

 

Anaemia

 

Lymphopenia

 

Thrombocytopenia

Pszichiátriai kórképek

Gyakori

 

Zavart tudatállapot

 

Depresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

 

Perifériás neuropathia*

 

Tremor

 

Szédülés

 

Paraesthesia

 

Dysaesthesia

 

Somnolencia

 

Gyakori

 

Koordinációs zavar

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori

 

Szívelégtelenség

 

Bradycardia

Érbetegségek és tünetek

Gyakori

 

Mélyvénás thrombosis*

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és

Gyakori

tünetek

Tüdőembólia*

 

Interstitialis tüdőbetegség

 

Bronchopneumopathia

 

Dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

 

Székrekedés

 

Gyakori

 

Hányás

 

Szájszárazság

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori

 

Toxikus bőrkiütés

 

Bőrkiütés

 

Száraz bőr

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori

 

Perifériás oedema

 

Gyakori

 

Láz

 

Asthenia

 

Rossz közérzet

* a kiválasztott mellékhatások leírását lásd a 4.8 pontban

 

A talidomiddal kapcsolatosan a forgalomba hozatal után jelentett, és a pivotális vizsgálat során nem tapasztalt további mellékhatások: toxicus epidermalis necrolysis (lásd 4.4 pont), bélelzáródás, hypothyreosis, szexuális funkciózavarok, tumorlízis-szindróma (lásd 4.4 pont), gastrointestinalis perforációk, allergiás reakciók (túlérzékenység, angiooedema/urticaria) (lásd 4.4 pont), halláskárosodás vagy süketség, veseelégtelenség, myocardialis infarctus (lásd 4.4 pont), a

Parkinson-kór tüneteinek rosszabbodása, súlyos fertőzések (például halálos kimenetelű sepsis, beleértve a septicus sokkot is) (lásd 4.4 pont), görcsrohamok, pitvarfibrilláció, atrioventricularis blokk (lásd 4.4 pont), menstruációs zavarok, beleértve az amenorrheát is (lásd 4.4 pont), pancreatitis, emésztőrendszeri vérzés (lásd 4.4 pont), májbetegségek (lásd 4.4 pont), posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES), pulmonalis hypertonia (lásd 4.4 pont) és vírusfertőzések, beleértve a herpes zostert és a hepatitis B vírus reaktivációját is (lásd 4.4 pont).

Kiválasztott mellékhatások leírása

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

A hematológiai rendellenességekkel kapcsolatos mellékhatások megadása a komparátor karhoz képest történik, mivel a komparátor készítmény jelentős hatást gyakorol ezekre a rendellenességekre

(4. táblázat).

4. táblázat: A hematológiai rendellenességek összehasonlítása az IFM 99-06. számú vizsgálat során alkalmazott melfalán-prednizon (MP) és melfalán, prednizon, talidomid (MPT) kombinációk esetében (lásd 5.1 pont)

 

n (betegek %-os aránya)

 

 

MP (n=193)

MPT (n=124)

 

3. és 4. fokú*

 

Neutropenia

57 (29,5)

53 (42,7)

Leukopenia

32 (16,6)

32 (25,8)

Anaemia

28 (14,5)

17 (13,7)

Lymphopenia

14 (7,3)

15 (12,1)

Thrombocytopenia

19 (9,8)

14 (11,3)

* WHO kritériumok

A talidomiddal kapcsolatosan a forgalomba hozatalt követően jelentett, és a pivotális vizsgálat során nem észlelt mellékhatások közé tartozik a lázas neutropenia és a pancytopenia.

Teratogenitás

A méhen belüli halálozás vagy a súlyos születési rendellenességek (főként a phocomelia) kockázata különösen magas. A talidomidot a terhesség teljes időtartama alatt tilos alkalmazni (lásd 4.4 és

4.6 pont).

Vénás és artériás thromboemboliás események

A vénás thromboembolia (például mélyvénás thrombosis és tüdőembolia) és artériás thromboembolia (például myocardiális infarctus és cerebrovascularis esemény) fokozott kockázatáról számoltak be talidomiddal kezelt betegek esetében (lásd 4.4 pont).

Perifériás neuropathia

A perifériás neuropathia a talidomid-kezelés nagyon gyakori, potenciálisan súlyos mellékhatása, amely maradandó károsodást okozhat (lásd 4.4 pont). A perifériás neuropathia általában hónapokon át történő tartós alkalmazást követően alakul ki. Ugyanakkor viszonylag rövid ideig tartó gyógyszerszedés után is beszámoltak róla. A kezelés leállításához, az adag csökkentéséhez vagy megszakításhoz vezető neuropathiás események előfordulási gyakorisága növekszik a kumulatív dózissal és a kezelés időtartamával. A tünetek valamivel a talidomid-kezelés abbahagyása után is kialakulhatnak, és előfordul, hogy lassan, vagy egyáltalán nem múlnak el.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) / Reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS)

PRES/RPLS eseteiről számoltak be. A tünetek és panaszok közé tartozik a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és megváltozott tudatállapot, társuló hypertoniával vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisát agyi képalkotó eljárással kell igazolni. A jelentett esetek többségében a PRES/RPLS ismert kockázati tényezői álltak fenn, köztük hypertonia, vesekárosodás és nagydózisú kortikoszteroidok és/vagy kemoterápia egyidejű alkalmazása.

Akut myeloid leukemia (AML) és myelodysplasiás szindróma (MDS)

Egy folyamatban lévő klinikai vizsgálatban AML és MDS előfordulását jelentették olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt betegeknél, akik mefalánból, prednizonból és talidomidból álló kombinációs kezelést kaptak (lásd 4.4 pont).

Időskorúak

A 75 évesnél idősebb, napi egyszer 100 mg talidomiddal kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatásprofil hasonló volt a 75 évesnél fiatalabb, napi egyszer 200 mg talidomiddal kezelt betegeknél megfigyelthez (lásd 3. táblázat). Ugyanakkor a 75 év feletti betegek esetében potenciálisan magasabb a súlyos mellékhatások nagyobb gyakoriságának a kockázata.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Tizennyolc túladagolási esetről számoltak be az irodalomban, amelyekben a legnagyobb dózis 14,4 g volt. Halálesetet nem jelentettek, és az összes túladagolt beteg maradványtünetek nélkül felgyógyult. A talidomid-túladagolás kezelésére specifikus ellenszer nem áll rendelkezésre. Túladagolás esetén a beteg vitális paramétereit monitorozni kell, valamint megfelelő támogató kezelést kell biztosítani a vérnyomás és a légzés fenntartása érdekében.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, egyéb immunszuppresszív szerek, ATC kód: L04AX02.

A talidomid királis centrummal rendelkezik, a klinikumban az (+)-(R)- és (-)-(S)-talidomid racém elegyét alkalmazzák. A talidomid hatásspektrumának teljes körű jellemzése még nem történt meg.

Hatásmechanizmus

A talidomid immunmoduláns gyulladásgátló és potenciális antineoplasztikus hatást mutat. In vitro vizsgálatokból és klinikai vizsgálatokból származó adatokat arra utalnak, hogy a talidomid immunmoduláns, gyulladásgátló és antineoplasztikus hatása a tumor nekrózis faktor alfa (TNF- ) túlzott mértékű termelődésének gátlásával, valamint a leukocyta-migrációban és az antiangiogén hatásban szerepet játszó bizonyos sejtfelszíni adhéziós molekulák számának down-modulációjával lehet összefüggésben. A talidomid egyúttal nem barbiturát típusú, centrálisan ható altató-nyugtatószer is. Antibakteriális hatásai nincsenek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az IFM 99-06. számú, III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálat a túlélésre gyakorolt előnyös hatást igazolt, amikor a talidomidot 12 hathetes ciklusban, melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazták újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegek kezelésére. Ebben a vizsgálatban a betegek életkor-tartománya 65 és 75 év között volt, és a betegek 41 %-a (183/447) volt 70 éves vagy idősebb. A talidomid medián dózisa 217 mg volt, és a betegek több mint 40 %-a kapott 9 ciklust. A melfalánt 0,25 mg/kg/nap, a prednizont 2 mg/kg/nap adagban alkalmazták mindegyik 6 hetes ciklus 1-4. napján.

A további 15 hónapnyi követési adatot szolgáltató IFM 99-06 számú vizsgálat esetében végeztek egy aktualizálást a protokoll szerinti elemzés tekintetében. A teljes túlélés (OS) mediánja 51,6 ± 4,5 volt az MPT- és 33,2 ± 3,2 hónap az MP-csoportban (97,5 % CI 0,42-0,84). Ez a 18 hónapos különbség statisztikailag szignifikáns volt: a halálozási kockázat csökkenése szempontjából a relatív hazárd az MPT-karon 0,59, a 97,5 %-os konfidencia intervallum 0,42-0,84 és a p-érték < 0,001 volt

(lásd 1. ábra).

1. ábra: A teljes túlélés az egyes kezelések szerint

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

Arány

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Túlélési idő

 

 

 

 

 

Kezelés

O/N +

medián ± S.H.

 

 

 

 

 

MP

128/196

(standard hiba)

 

 

 

 

0.2

(hónap)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MP -T

62/125

33,2 ± 3,2

 

 

 

 

 

 

 

51,6 ± 4,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A randomizálás óta eltelt idő (hónapokban)

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a talidomid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplex javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A talidomid oralis alkalmazást követően lassan szívódik fel. Maximális plazmakoncentrációját a beadás után 1-5 órával éri el. Étellel együtt történő beadása késleltette az abszorpciót, de annak mértékét összességében nem változtatta meg.

Eloszlás

A plazmaproteinekhez való kötődés 55 % volt a (+)-(R) és 65 % a (-)-(S) enantiomerek esetében. A talidomid a plazmakoncentrációhoz hasonló koncentrációban található meg a férfibetegek spermájában. Ezért a férfibetegeknek - mivel a készítményről ismert, hogy súlyos teratogén hatásokat okoz - a talidomiddal való kezelés alatt, és a kezelés abbahagyását követően 1 hétig óvszert kell használniuk, ha partnerük terhes vagy hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nő (lásd 4.4 pont). A talidomid eloszlását azonban nem befolyásolja jelentős mértékben az életkor, a nem, a vesefunkció, sem a vér kémiai paraméterei.

Biotranszformáció

A talidomid szinte kizárólag nem enzimatikus hidrolízissel metabolizálódik. A plazmában keringő komponensek 80 %-át a változatlan formában lévő talidomid teszi ki. Változatlan formában a talidomid csak kis mennyiségben (az adag < 3 %-a) volt jelen a vizeletben. A talidomidon kívül a nem enzimatikus úton keletkezett hidrolizált termékek, az N-(o-karboxibenzoil)-glutárimid és a ftaloil-izoglutamin szintén jelen vannak a plazmában, és túlnyomórészt a vizeletben. A talidomid

metabolizmusában összességében az oxidatív lebontási folyamatok nem játszanak jelentős szerepet. A talidomid citokróm P450 enzimek által katalizált hepaticus metabolizmusa minimális. Vannak olyan in vitro adatok, amelyek azt jelzik, hogy a prednizon az egyidejűleg szedett gyógyszerek szisztémás expozícióját csökkentő enzimindukciót okozhat. Ezen megfigyelések in vivo jelentősége nem ismert.

Elimináció

A talidomid plazmából való eliminációjának átlagos felezési ideje 50 mg és 400 mg közötti egyszeri oralis adagok alkalmazását követően 5,5-7,3 óra volt. Radioaktívan jelölt talidomid 400 mg-os egyszeri adagjának oralis alkalmazását követően a 8. napig összesen ürített radioaktív talidomid mennyisége átlagosan a beadott dózis 93,6 %-át tette ki. A radioaktív adag túlnyomó része az alkalmazást követő 48 órán belül kiürült. A kiválasztás legnagyobb mértékben a vizelettel történt (>90 %), míg a széklettel történő kiválasztás csekély mértékű volt.

Lineáris összefüggés van a testtömeg és a becsült talidomid-clearance között; 47-133 kg testtömegű myeloma multiplexes betegeknél a talidomid-clearance-e körülbelül 6 és 12 l/h között változott, ami 10 kg-os testtömeg-növekedésenként 0,621 l/h-s növekedést jelent a talidomid-clearance-ben.

Linearitás/nem-linearitás

A teljes szisztémás expozíció (AUC) egyszeri adagok alkalmazása esetén arányos a dózissal. A farmakokinetika időtől való függését nem figyelték meg.

Máj- és vesekárosodás

A talidomid máj citokróm P450 enzimrendszer általi metabolizmusának mértéke minimális, és az intakt talidomidot nem választja ki a vese. A vesefunkciós (CLkr) és májfunkciós paraméterek (vérkémiai paraméterek) azt mutatják, hogy a vese- és a májfunkciónak minimális hatása van a talidomid farmakokinetikájára. Ez alapján a talidomid metabolizmusát várhatóan nem befolyásolja a máj- vagy a vesefunkció zavara. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegektől származó adatok arra utalnak, hogy a vesefunkció nem befolyásolja a talidomid farmakokinetikáját. Tekintettel azonban arra, hogy a farmakológiailag aktív metabolitok a vizelettel választódnak ki, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél minden mellékhatás gondos ellenőrzése javasolt.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Hím kutyák esetében, a humán expozíció 1,9-szeresét meghaladó expozíciók mellett, egy éves adagolás után reverzíbilis epedugaszokat figyeltek meg a canaliculusokban.

Csökkent thrombocytaszámot figyeltek meg egérrel és patkánnyal végzett vizsgálatok során. Utóbbi esetben úgy tűnik, hogy összefüggés áll fenn a talidomiddal, és a hatás a humán expozíció 2,4-szeresét meghaladó expozíciók mellett jelentkezett. Ez a csökkenés nem okozott klinikai tüneteket.

Egy kutyákon végzett 1 éves vizsgálatban a humán expozíció 1,8-szeresét meghaladó expozíciók mellett az emlőmirigyek megnövekedését és/vagy kék elszíneződését, a humán expozíció 3,6-szeresét meghaladó expozíciók mellett pedig meghosszabbodott oestrust figyeltek meg nőstényeknél. Nem ismert, hogy ezeknek a megfigyeléseknek milyen jelentőségük van az emberre nézve.

A talidomid pajzsmirigyműködésre gyakorolt hatását patkányok és kutyák esetében egyaránt vizsgálták. Kutyáknál nem figyeltek meg a pajzsmirigyműködésre gyakorolt hatást, patkányoknál azonban nyilvánvaló – és nőstények esetében konzisztensebb – dózisfüggő csökkenés mutatkozott az össz-T4 és szabad T4 szintjében.

Mutagén vagy genotoxikus hatás nem volt kimutatható a talidomid szokványos genotoxicitási tesztekkel végzett vizsgálata során. Karcinogenitásra utaló jelet nem figyeltek meg egereknél a becsült klinikai AUC-érték 15-szörösének, hím patkányoknál a 13-szorosának és nőstény patkányokban a 39-szeresének megfelelő mértékű expozíció és az ajánlott kezdő dózis alkalmazása esetén.

Az állatkísérletek a különböző fajok esetében eltérő érzékenységet mutattak a talidomid teratogén hatásaival szemben. Emberben a talidomid bizonyítottan teratogén.

Egy nyulakon végzett vizsgálat nem igazolt a hímek, illetve a nőstények termékenységi mutatóira gyakorolt hatást, noha hímeknél testicularis degeneratiót figyeltek meg.

Egy nyulakon végzett peri- és postnatalis toxicitási vizsgálatban napi 500 mg/kg-ig terjedő dózisokban adagolt talidomid abortuszokat, a halvaszülési gyakoriság növekedését és az utódok szoptatás alatti csökkent életképességét eredményezte. Talidomiddal kezelt anyák kicsinyeinél nagyobb számban fordult elő abortusz, csökkent testsúlynövekedés, a tanulási képesség és a memória zavarai, csökkent fertilitás és csökkent vemhességi mutató.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma

Hidegen duzzadó keményítő

Magnézium-sztearát

Kapszulahéj

Zselatin

Titán-dioxid (E171)

Jelölőfesték

Sellak

Fekete vas-oxid (E172)

Propilén-glikol

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

14 kapszulát tartalmazó PVC/PCTFE/alumínium buborékcsomagolás.

Kiszerelés: 28 db kapszula (két buborékcsomagolás) gyógyszerlevélben.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulákat nem szabad felnyitni vagy porrá törni. Ha a talidomid pora érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor a bőrt azonnal alaposan le kell mosni a bőrt szappannal és vízzel. Amennyiben a talidomid nyálkahártyával érintkezik, alaposan le kell öblíteni vízzel.

A kezelés végén az összes fel nem használt kapszulát vissza kell vinni a gyógyszerésznek.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/443/001

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. április 16.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. december 18.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája