Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Arava (leflunomide) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L04AA13

Updated on site: 05-Oct-2017

Nafn lyfsArava
ATC-kóðiL04AA13
Efnileflunomide
FramleiðandiSanofi-Aventis Deutschland GmbH

1.HEITI LYFS

Arava 10 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 10 mg af leflúnómíði

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver tafla inniheldur 78 mg af mjólkursykurseinhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Hvít eða næstum hvít, kringlótt filmuhúðuð tafla með ZBN áletrað á aðra hliðina.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Leflúnómíð er ætlað til meðferðar á fullorðnum sjúklingum með:

virka iktsýki, sem sjúkdómstemprandi gigtarlyf (disease-modifying antirheumatic drug (DMARD))

virka sóraliðbólgu (active psoriatic arthritis).

Nýafstaðin eða yfirstandandi meðferð með sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum sem hafa eiturverkanir á lifur eða blóð (t.d. metótrexat) getur leitt til aukinnar hættu á alvarlegum aukaverkunum. Með tilliti til þessara kosta/áhættuþátta skal íhuga vandlega hvort hefja á leflúnómíðmeðferð.

Auk þessa geta skipti frá leflúnómíð í annað sjúkdómstemprandi gigtarlyf einnig aukið líkur á hættu á alvarlegum aukaverkunum, jafnvel löngu eftir skiptin, ef útskolunaraðferð er ekki fylgt (sjá kafla 4.4).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Sérfræðingar með reynslu í meðferð iktsýki og sóraliðbólgu eiga að hefja meðferð með lyfinu og hafa eftirlit með henni.

Mæla verður alanínamínótransferasa (ALT) (eða serum glútamopýruvattransferasa SGPT) samtímis því sem heildarblóðkornatalning, þ.m.t mismunandi hvítkorna- og blóðflagnatalning er gerð, en það skal gera:

áður en leflúnómíðmeðferð hefst

á tveggja vikna fresti fyrstu 6 mánuði meðferðar og

eftir það á 8 vikna fresti (sjá kafla 4.4). Skammtar

Við iktsýki: Meðferð með leflúnómíði er venjulega hafin með 100 mg hleðsluskammti einu sinni á sólarhring í 3 sólarhringa. Með því að sleppa hleðsluskammti er hægt að minnka hættu á aukaverkunum (sjá kafla 5.1).

Ráðlagður viðhaldsskammtur er 10 til 20 mg af leflúnómíði einu sinni á sólarhring, háð því hversu alvarlegur (virkur) sjúkdómurinn er.

Við sóraliðagigt: Meðferð með leflúnómíði er venjulega hafin með 100 mg hleðsluskammti einu sinni á sólarhring í 3 sólarhringa.

Ráðlagður viðhaldsskammtur er 20 mg af leflúnómíði einu sinni á sólarhring (sjá kafla 5.1).

Áhrif meðferðarinnar koma yfirleitt fram eftir 4 til 6 vikur og geta aukist í allt að 4 til 6 mánuði.

Ekki er ráðlagt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með væga nýrnabilun.

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum sem eru eldri en 65 ára.

Börn

Ekki er mælt með notkun Arava hjá sjúklingum yngri en 18 ára þar sem verkun og öryggi við barnaliðagigt (juvenile rheumatoid arthritis) hefur ekki verið staðfest (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Lyfjagjöf

Arava töflur eru til inntöku. Töflurnar á gleypa heilar með nægilegu magni af vökva. Fæðuneysla hefur engin áhrif á frásog leflúnómíðs.

4.3Frábendingar

Ofnæmi (einkum ef sjúklingur hefur áður fengið Stevens-Johnson heilkenni, drep í húðþekju (toxic epidermal necrolysis), regnbogaroðasótt) ), fyrir virka efninu, helsta virka umbrotsefninu teriflúnómíði eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi.

Sjúklingar með alvarlega ónæmisbælingu, t.d alnæmi (AIDS).

Sjúklingar með verulega skerta starfsemi beinmergs eða verulegt blóðleysi, hvítfrumnafæð, hvítkornafæð eða blóðflagnafæð af öðrum orsökum en iktsýki eða sóraliðbólgu.

Sjúklingar með alvarlegar sýkingar (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með miðlungs til alvarlega nýrnabilun, þar sem ekki liggur fyrir nægjanleg reynsla hjá þessum sjúklingahópi.

Sjúklingar með alvarlegan blóðpróteinskort, t.d. vegna nýrungaheilkennis.

Barnshafandi konur og konur á barneignaraldri sem ekki nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með leflúnómíði stendur og eftir að henni lýkur svo lengi sem plasmaþéttni virks umbrotsefnis er hærri en 0,02 mg/l (sjá kafla 4.6). Áður en meðferð með leflúnómíði hefst verður að útiloka þungun.

Konur með barn á brjósti (sjá kafla 4.6).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Samtímis gjöf sjúkdómstemprandi gigtarlyfja sem hafa eiturverkanir á lifur eða blóð (t.d. metótrexat) er ekki ráðleg.

Virka umbrotsefni leflúnómíðs, A771726, hefur langan helmingunartíma, venjulega 1 til 4 vikur. Alvarlegar aukaverkanir geta komið fram (t.d. eiturverkanir á lifur, eiturverkanir á blóð eða ofnæmi, sjá síðar), jafnvel eftir að meðferð með leflúnómíði hefur verið hætt. Þegar slíkar eitranir koma fram eða ef nauðsynlegt reynist að losa líkamann hratt við umbrotsefnið A771726, skal fylgja útskolunaraðferð. Endurtaka má útskolun eftir þörfum.

Leiðbeiningar um útskolunaraðferð og aðrar aðgerðir sem eru ráðlagðar þegar óskað er eftir þungun eða við ótímabæra þungun er lýst í kafla 4.6.

Áhrif á lifur

Skýrt hefur verið frá alvarlegum lifrarskemmdum, þar með talin tilvik sem leitt hafa til dauða, meðan á leflúnómíðmeðferð stendur, en það er mjög sjaldgæft. Flest tilvik urðu á fyrstu 6 mánuðum meðferðarinnar. Oft var um samtímis meðferð að ræða með öðrum lyfjum, sem hafa eiturverkanir á lifur. Talið er mikilvægt að fylgt sé nákvæmlega ráðleggingum um eftirlit.

Mæla verður ALT (SGPT) áður en meðferð með leflúnómíð hefst og síðan samtímis því sem heildarblóðkornatalning er gerð fyrstu sex mánuði meðferðarinnar (á tveggja vikna fresti) og síðan á 8 vikna fresti.

Verði hækkun á ALT (SGPT) sem svarar tvöföldum og þreföldum efri mörkum eðlilegra gilda skal íhuga að minnka skammt úr 20 mg í 10 mg og verður að fylgjast vikulega með sjúklingi. Ef viðvarandi hækkun á ALT (SGPT) er meiri en tvöföld efri mörk eðlilegra gilda eða ef hækkun ALT sem er meiri en þreföld efri mörk eðlilegra gilda er viðvarandi verður að hætta leflúnómíðgjöf og framkvæma útskolun.

Ráðlagt er að fylgjast áfram með lifrarensímum eftir að meðferð með leflúnómíði er hætt, þar til gildi lifrarensíma lækka niður í eðlileg gildi.

Ráðlagt er að forðast notkun áfengis á meðan á leflúnómíðmeðferð stendur vegna hugsanlegra samanlagðra eiturverkana á lifur.

Þar sem virka umbrotsefni leflúnómíðs, A771726, er mikið próteinbundið og skilst út við umbrot í lifur og gallseytingu, má gera ráð fyrir að styrkur þess í plasma hækki hjá sjúklingum með blóðpróteinskort. Sjúklingar með alvarlegan blóðpróteinskort eða skerta lifrarstarfsemi eiga ekki að nota Arava (sjá kafla 4.3).

Áhrif á blóð

Áður en leflúnómíðmeðferð hefst verður, auk mælinga á ALT, að gera heildarblóðkornatalningu, þar með talið aðgreinandi hvítkornatalningu og blóðflagnatalningu og síðan á tveggja vikna fresti fyrstu 6 mánuði meðferðar og eftir það á 8 vikna fresti.

Hætta á blóðsjúkdómum eykst hjá sjúklingum sem hafa áður verið með blóðskort, fækkun á hvítum blóðkornum og/eða blóðflögum svo og hjá sjúklingum með skerta beinmergsstarfsemi eða þeim sem eiga á hættu að fá beinmergsbælingu. Ef vart verður við slík áhrif skal íhuga útskolun (sjá síðar) til að lækka plasmaþéttni A771726.

Sé um alvarlegar eiturverkanir á blóð að ræða, þar með talið blóðfrumnafæð, verður að hætta meðferð með Arava og annarri samhliða meðferð með mergbælandi lyfjum og hefja útskolun á leflúnómíði.

Samhliða lyfjagjöf

Notkun leflúnómíðs með malaríulyfjum sem notuð eru við gigtarsjúkdómum (t.d. klórókín og hýdroxýklórókín), gulli gefnu í vöðva eða til inntöku, D-penisillamíni, azatíópríni og öðrum ónæmisbælandi lyfjum, þ.m.t. Tumour Necrosis Factor alpha-hemlum hefur enn sem komið er ekki verið nægjanlega rannsökuð í slembuðum rannsóknum (að undanskildu metótrexati, sjá kafla 4.5). Hætta tengd samsettri meðferð, einkum langtímameðferð, er óþekkt. Þar sem slík meðferð getur leitt til viðbótar og jafnvel samverkandi eiturverkana (t.d. eiturverkana á blóð eða lifur) er samhliða gjöf með öðru sjúkdómstemprandi gigtarlyfi (t.d. metótrexati) ekki ráðlögð.

Ekki er mælt með að gefa samhliða teriflúnómíð og leflúnómíð því leflúnómíð er móðurefni teriflúnómíðs.

Skipti yfir í aðra meðferð

Þar sem leflúnómíð er lengi í líkamanum, geta skipti yfir í annað sjúkdómstemprandi gigtarlyf (t.d. metótrexat) án þess að útskolun sé framkvæmd (sjá síðar) aukið líkurnar á samanlagðri áhættu, jafnvel löngu eftir skiptin (þ.e. lyfjahvarfamilliverkun, eiturverkanir á líffæri).

Á sama hátt getur nýafstaðin meðferð með lyfjum sem hafa eiturverkanir á lifur eða blóð (t.d. metótrexat) leitt til aukinnar tíðni aukaverkana. Því verður að íhuga og meta þessa kosti/áhættuþætti vandlega við upphaf leflúnómíðmeðferðar og er ráðlagt að fylgjast vel með sjúklingi fyrst eftir að skipt er um meðferð.

Húðbreytingar

Ef munnsárabólga kemur fram á að hætta leflúnómíðmeðferð.

Í örfáum tilvikum hefur verið greint frá Stevens-Johnson heilkenni eða eitrunardreplosi húðþekju og lyfjaútbrot með eósínfíklafjöld og altækum einkennum (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)) hjá sjúklingum sem hafa verið meðhöndlaðir með leflúnómíði. Um leið og einkenni í húð og/eða slímhúð sjást sem vekja grunsemdir um slíkar alvarlegar verkanir, skal hætta meðferð með Arava og annarri meðferð sem hugsanlega tengist þeim og hefja strax útskolun á leflúnómíði. Í slíkum tilvikum er algjör útskolun nauðsynleg og ekki má gefa leflúnómíð aftur (sjá kafla 4.3).

Eftir notkun leflúnómíðs hefur verið greint frá graftarbólusóra og versnun sóra. Íhuga skal að hætta meðferð út frá sjúkdómi og fyrri sögu sjúklings.

Sýkingar

Þekkt er að lyf sem hafa ónæmisbælandi verkun - eins og leflúnómíð - geta valdið því að sjúklingar verða næmari fyrir sýkingum, þar með talið tækifærissýkingum (opportunistic infections). Sýkingar geta orðið alvarlegri en ella og getur því þurft að meðhöndla tafarlaust og með kröftugri meðferð. Ef fram koma alvarlegar óheftar sýkingar getur reynst nauðsynlegt að gera hlé á leflúnómíðmeðferð og framkvæma útskolun eins og lýst er hér á eftir.

Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilvikum um ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)) hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með leflúnómíði samtímis öðrum lyfjum til ónæmisbælingar.

Áður en meðferð hefst skal meta hvort sjúklingar eru með virka eða óvirka (dulda) berkla í samræmi við leiðbeiningar á hverjum stað. Það getur átt við um heilsufarssögu, hugsanlega snertingu við berkla áður og/eða viðeigandi skimun svo sem lungnamyndatöku, berklapróf og/eða interferon-gamma greiningu eftir því sem við á. Þeir sem ávísa lyfjum eru áminntir um hættuna á falskt neikvæðum niðurstöðum af berklaprófi á húð, einkum hjá sjúklingum sem eru alvarlega veikir eða með skerta ónæmissvörun. Fylgjast skal vandlega með sjúklingum með sögu um berkla vegna þess að berklasýkingin getur tekið sig upp aftur..

Öndunarfæri

Skýrt hefur verið frá millivefslungnasjúkdómi sem og mjög sjaldgæfum tilvikum um lungnaháþrýsting meðan á meðferð með leflúnómíði stendur (sjá kafla 4.8). Hjá sjúklingum með sögu um millivefslungnasjúkdóm er aukin hætta á að þessir sjúkdómar komi fram. Millivefslungnasjúkdómur, sem getur komið skyndilega fram meðan á meðferð stendur, er hugsanlega lífshættulegur. Ástæða getur verið til að hætta meðferð og rannsaka sjúkling nánar eftir því sem við á, ef einkenni frá lungum eins og hósti og andnauð koma fram.

Úttaugakvilli

Greint hefur verið frá tilvikum úttaugakvilla hjá sjúklingum sem fá Arava. Flestir sjúklinganna náðu bata eftir að meðferð með Arava var hætt. Hinsvegar kom fram mikill breytileiki í lokaniðurstöðum, þ.e. hjá sumum sjúklingum náðist bati á úttaugakvillanum en hjá öðrum sjúklingum voru einkennin þrálát. Hærri aldur en 60 ár, samtímis notkun lyfja með eiturverkun á taugakerfi og sykursýki geta aukið hættu á úttaugakvilla. Íhugið að hætta meðferð með Arava og hefja lyfjaútskolunaraðgerðir, ef sjúklingur sem notar Arava fær úttaugakvilla (sjá kafla 4.4).

Ristilbólga

Greint hefur verið frá ristilbólgu, þ.m.t. smásærri ristilbólgu (microscopic colitis) hjá sjúklingum í meðferð með leflunomid. Gera verður viðeigandi rannsóknir hjá sjúklingum á meðferð með leflunomid með óútskýrðan þrálátan niðurgang.

Blóðþrýstingur

Mæla á blóðþrýsting áður en leflúnómíðmeðferð hefst og síðan reglulega.

Æxlun (ráðleggingar fyrir karlmenn)

Karlar eiga að vera meðvitaðir um möguleikann á því að eiturverkanir á fóstur geta borist við samfarir frá karli til konu. Tryggja á notkun öruggra getnaðarvarna meðan á meðferð með leflúnómíði stendur.

Engar sérstakar upplýsingar liggja fyrir um hættu á því að eiturverkanir á fóstur geti borist við samfarir frá körlum til kvenna. Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á dýrum til að meta þessa hættu. Til að draga úr hugsanlegri hættu eiga karlar, sem óska eftir að geta barn, að íhuga að hætta töku leflúnómíðs og taka kólestýramín 8 g þrisvar sinnum á sólarhring í 11 daga eða 50 g af virkum lyfjakolum fjórum sinnum á sólarhring í 11 daga.

Í hvoru tilviki fyrir sig er plasmaþéttni A771726 síðan mæld og eftir það þarf að mæla plasmaþéttni A771726 aftur eftir a.m.k. 14 daga. Ef báðar mælingar sýna að þéttni í plasma er lægri en 0,02 mg/l og liðnir eru a.m.k. 3 mánuðir er hætta á eiturverkunum á fóstur mjög lítil.

Útskolunaraðferð

Kólestýramín er gefið, 8 g þrisvar sinnum á sólarhring, eða virk lyfjakol, 50 g fjórum sinnum á sólarhring. Algjör útskolun tekur venjulega 11 daga, en hægt er að stýra lengd hennar eftir klínískum gildum eða breytingum á rannsóknargildum.

Mjólkursykur (laktósi)

Arava inniheldur mjólkursykur (laktósa). Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa- galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

Mæling á gildi kalsíumjóna getur verið trufluð

Mælingar gætu sýnt falskt lækkað gildi kalsíumjóna hjá þeim sem fá leflúnómíð og/eða teriflúnómíð (virka umbrotsefni leflúnómíðs) eftir því hvaða aðferðum er beitt við að mæla kalsíumjónir (t.d. blóðgasmælingar). Þess vegna er ástæða til að efast um trúverðugleika mælinga sem sýna lækkuð gildi kalsíumjóna hjá sjúklingum sem fá leflúnómíð eða teriflúnómíð. Ef um slíkar mælingar er að ræða er mælt með því að ákvarða heildarkalsíumgildi í sermi (leiðrétt fyrir albúmíni).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar á fullorðnum.

Auknar aukaverkanir geta komið fram þegar nýlega eða samtímis hafa verið notuð lyf sem hafa eiturverkanir á lifur eða blóð eða þegar slík lyf eru notuð að lokinni leflúnómíðmeðferð án útskolunartímabils á milli (sjá einnig leiðbeiningar um samhliða lyfjagjöf, kafla 4.4). Því er mælt með nánara eftirliti með lifrarensímum og blóðgildum fyrst eftir að skipt er um lyf.

Metótrexat

Í lítilli rannsókn (n=30) þar sem leflúnómíð (10 til 20 mg á sólarhring) var gefið ásamt metótrexati (10 til 25 mg á viku) sást tvöföld til þreföld hækkun lifrarensíma hjá 5 af 30 sjúklingum. Breytingarnar gengu til baka hjá þeim öllum, hjá tveimur sjúklingum með áframhaldandi töku beggja lyfjanna og hjá þremur sjúklingum þegar gjöf leflúnómíðs var hætt. Meira en þreföld hækkun kom fram hjá fimm öðrum sjúklingum. Í öllum þessum tilvikum gengu þessar breytingar einnig til baka, hjá tveimur sjúklingum þegar lyfjagjöf beggja lyfjanna var haldið áfram og hjá þremur sjúklingum eftir að töku leflúnómíðs var hætt.

Hjá sjúklingum með iktsýki, hefur ekki verið greint frá lyfjahvarfa-milliverkunum milli leflúnómíðs (10 til 20 mg á dag) og metótrexats (10 til 25 mg á viku).

Ónæmisaðgerðir

Engin klínísk gögn eru fyrirliggjandi um verkun og öryggi ónæmisaðgerða meðan á leflúnómíð meðferð stendur. Ónæmisaðgerðir með lifandi bóluefnum eru þó ekki ráðlagðar. Hafa skal í huga langan helmingunartíma leflúnómíðs þegar ígrunduð er ónæmisaðgerð með lifandi bóluefni eftir að meðferð með Arava er hætt.

Warfarín og önnur kúmarín segavarnarlyf

Tilkynnt hefur verið um tilfelli um aukinn prótrombíntíma þegar leflúnómíð og warfarín eru gefin samhliða. Vart varð við milliverkun lyfhrifa við warfarín með A771726 í klínískri lyfjafræðilegri rannsókn (sjá hér að neðan). Því er mælt með nákvæmri INR-eftirfylgni og eftirliti þegar warfarín eða önnur kúmarín segavarnarlyf eru gefin samhliða.

NSAIDS-lyf/barksterar

Sjúklingar sem taka bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) og/eða barkstera mega halda notkun þeirra áfram eftir að leflúnómíðmeðferð hefst.

Áhrif annarra lyfja á leflúnómíð:

Kólestýramín eða virk lyfjakol

Mælt er með því að sjúklingar á leflúnómíðmeðferð fái ekki kólestýramín eða virk lyfjakol þar sem það leiðir til skyndilegrar og verulegrar lækkunar á plasmaþéttni A771726 (virka umbrotsefni leflúnómíðs; sjá einnig kafla 5). Talið er að þetta gerist við truflun á þarma-lifrar-hringrásinni og/eða með skilun á A771726 um slímhúð meltingarvegarins.

CYP450-hemlar og -virkjar

In vitro rannsóknir á hömlun í frymisögnum í lifur manna benda til þess til að cýtókróm 450 (CYP) 1A2, 2C19 og 3A4 taki þátt í umbroti leflúnómíðs. In vivo rannsókn á milliverkunum með leflunómíði og címetidíni (ósértækur, vægur cýtókróm P450 (CYP) hemill) hefur ekki sýnt áhrif á útsetningu A771726. Eftir samhliða gjöf eins leflúnómíðsskammts hjá einstaklingum sem fá ítrekað rífampisínskammta (ósértækur cýtókróm P450 hvati) jókst hámarksþéttni A771726 um 40% en flatarmál undir blóðþéttniferli breyttist óverulega. Ekki er þekkt hvernig þetta gerist.

Áhrif leflúnómíðs á önnur lyf:

Getnaðarvarnartöflur

Í rannsókn þar sem heilbrigðum konum var gefið leflúnómíð samhliða þriggja fasa getnaðarvarnartöflum sem innihéldu 30 míkróg etinýlöstradíól, dró ekki úr getnaðarvarnaráhrifum taflnanna og lyfjahvörf A771726 voru innan þess ramma sem búist var við. Lyfjahvarfafræðilegar milliverkanir við getnaðarvarnartöflur sáust með A771726 (sjá hér að neðan).

Eftirfarandi rannsóknir á lyfjahvarfafræðilegum og lyfhrifamilliverkunum fóru fram með A771726 (helsta virka umbrotsefni leflúnómíðs). Þar sem ekki er hægt að útiloka hliðstæðar milliverkanir lyfja við ráðlagða skammta af leflúnómíði skal hafa í huga eftirfarandi rannsóknaniðurstöður og ráðleggingar hjá sjúklingum sem fá leflúnómíð-meðferð:

Áhrif á repaglíníð (CYP2C8 hvarfefni)

Aukning varð á Cmax- og AUC- meðalgildi (1,7- og 2,4-föld, í þeirri röð), eftir endurtekna skammta af A771726, sem bendir til þess að A771726 sé hemill á CYP2C8 in vivo. Því er mælt með að fylgst sé með sjúklingum sem nota samhliða lyf sem umbrotna fyrir tilstilli CYP2C8, svo sem repaglíníð, paklitaxel, píóglítazón og rósiglitazón þar sem útsetning fyrir þeim gæti aukist.

Áhrif á koffín (CYP1A2 hvarfefni)

Endurteknir skammtar af A771726 minnkuðu Cmax- og AUC-meðalgildi koffíns (CYP1A2 hvarfefni) um 18% og 55%, í þeirri röð, en það bendir til að A771726 geti verið vægur virki CYP1A2 in vivo. Þess vegna skal nota lyf sem umbrotna fyrir tilstilli CYP1A2 (svo sem dúoxetín, alósetron, teófyllín og tízanídín) með varúð á meðan á meðferð stendur því það getur orðið til að draga úr verkun þessara lyfja.

Áhrif á hvarfefni flutningsefnis lífrænna anjóna 3 (OAT3)

Aukning varð á Cmax- og AUC-meðalgildi cefaklors (1,43- og 1,54-föld, í þeirri röð), eftir endurtekna skammtar af A771726 sem bendir til að A771726 sé hemill á OAT3 in vivo. Þegar hann er gefinn samhliða hvarfefnum OAT3, t.d. cefaklor, benzýlpensilín, cíprófloxacín, indómethacín, ketóprófen, furósemíð, cimetidín, metótrexat eða zidovúdín skal gæta varúðar.

Áhrif á BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) og/eða hvarfefni OATP1B1/B1

Aukning varð á Cmax- og AUC-meðalgildi rósúvastaíns (2,65- og 2,51-föld, í þeirri röð), eftir endurtekna skammta af A771726. Þó urðu engin skýr áhrif þessarar plasmaaukningar rósúvastatíns á virkni HMG-CoA redúktasa. Við samhliðanotkun skal skammturinn af rósúvastatíni ekki fara fram úr 10 mg einu sinni á sólarhring. Varðandi önnur hvarfefni BCRP (t.d. metótrexat, tópótekan, súlfasalazín, daunorubicín, doxorubicín) og OATP-fjölskyldunnar, einkum HMG-CoA redúktasahemla (t.d. simvastatín, atorvastatín, pravastatín, metótrexat, nateglíníð, repaglíníð, rifampicín) skal samhliðagjöf einnig framkvæmd með varúð. Náið skal fylgst með einkennum hjá sjúklingum sem verða fyrir of mikilli útsetningu og íhuga skal að draga úr skömmtunum.

Áhrif á getnaðarvarnartöflur (0,03 mg etínýlestradíól og 0,15 mg levonorgestrel)

Aukning varð á Cmax- og AUC0-24-meðalgildi etínýlestradíóls (1,58- og 1,54-föld, í þeirri röð) og á Cmax- og AUC0-24- meðalgildi levonorgestrels (1,33- og 1,41-föld, í þeirri röð) eftir endurtekna skammta af A771726. Þótt ekki sé búist við að þessi milliverkun hafi slæm áhrif á verkun getnaðarvarnartaflna skal gefa gaum að því hvaða gerð af getnaðarvarnartöflum er notuð.

Áhrif á warfarín (CYP2C9 hvarfefni)

Endurteknir skammtar af A771726 höfðu engin áhrif á lyfjahvörf S-warfaríns, sem bendir til að A771726 sé hvorki hemill né virkir fyrir CYP2C9. Þó varð vart við 25% minnkun INR-hlutfalls þegar A771726 var gefið samhliða warfaríni samanborið við warfarin eitt og sér. Við samhliðagjöf warfaríns er mælt með nákvæmri INR-eftirfylgni og eftirliti.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Grunur leikur á að hið virka umbrotsefni leflúnómíðs, A771726, valdi alvarlegum fæðingargöllum þegar lyfið er tekið á meðgöngu. Notkun Arava er frábending á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn á meðan og í allt að 2 ár eftir að meðferð lýkur (sjá „biðtími“ hér að neðan) eða í allt að 11 daga eftir meðferð (sjá um styttingu með „útskolun“ hér að neðan).

Ráðleggja skal sjúklingi að hafa samband við lækni og framkvæma þungunarpróf ef einhver seinkun verður á tíðablæðingum eða ef af einhverjum öðrum ástæðum leikur grunur á þungun. Ef þungunarpróf er jákvætt eiga sjúklingur og læknir að ræða hættuna sem fylgir þunguninni.

Ef seinkun verður á tíðablæðingum er hægt er að lækka blóðþéttni virka umbrotsefnisins hratt með útskolunaraðferð, sem er lýst hér á eftir, og minnka þannig líkurnar á skaðlegum áhrifum lefúnómíðs á fóstur.

Í lítilli framsýnni rannsókn hjá konum (n=64) sem urðu óvart barnshafandi á meðan þær tóku lefúnómíð, í að hámarki þrjár vikur eftir getnað, og eftirfarandi útskolunarferil fyrir lyfið, kom ekki fram marktækur munur (p=0,13) á heildartíðni meiriháttar formgerðargalla (5,4%) í samanburði við hvorn samanburðarhópinn sem var (4,2% í sjúkdómsparaða hópnum [n=108] og 4,2% hjá heilbrigðum barnshafandi konum [n=78]).

Ef konur sem eru á leflúnómíðmeðferð óska eftir að verða þungaðar er mælt með einni af eftirfarandi áætlunum til að tryggja að fóstrið verði ekki fyrir eiturverkunum A771726 (markþéttni undir

0,02 mg/l):

Biðtími

Búast má við að plasmaþéttni A771726 verði lengi hærri en 0,02 mg/l. Um það bil 2 árum eftir að leflúnómíðmeðferð er hætt má reikna með að þéttni verði lægri en 0,02 mg/l.

Eftir tveggja ára biðtíma er plasmaþéttni A771726 mæld í fyrsta skipti og síðan aftur eftir a.m.k. 14 daga. Ef plasmaþéttni er lægri en 0,02 mg/l í bæði skiptin er ekki gert ráð fyrir eiturverkunum á fóstur.

Ef óskað er frekari upplýsinga um þetta próf á að hafa samband við markaðsleyfishafa eða umboðsmann (sjá kafla 7).

Útskolunaraðferð

Eftir að meðferð leflúnómíðs er hætt:

kólestýramín 8 g eru gefin þrisvar sinnum á sólarhring í 11 daga.

eða 50 g af virkum lyfjakolum fjórum sinnum á sólarhring í 11 daga.

Eftir útskolun með annarri hvorri aðferðinni þarf þó mælingu á plasmaþéttni með tveimur aðskildum prófum með að minnsta kosti 14 daga millibili. Bíða þarf einn og hálfan mánuð frá því að plasmaþéttni mælist fyrst undir 0,02 mg/l þar til frjóvgun er æskileg.

Upplýsa á konur á barneignaraldri um að 2 ár þurfi að líða frá því meðferð var hætt áður en þær geti orðið þungaðar. Ef notkun öruggrar getnaðarvarnar í allt að tvö ár hentar ekki, er mælt með fyrirbyggjandi aðgerð með útskolun.

Bæði kólestýramín og virk lyfjakol í duftformi geta haft áhrif á frásog östrógens og prógesteróns þannig að öryggi getnaðarvarnataflna til inntöku er ekki tryggt meðan á útskolun stendur og því er notkun annarra getnaðarvarna ráðlögð á meðan.

Brjóstagjöf

Rannsóknir á dýrum benda til þess að leflúnómíð og umbrotsefni þess berist í brjóstamjólk. Konur sem eru með barn á brjósti mega því ekki taka leflúnómíð.

Frjósemi

Niðurstöður frjósemisrannsókna hjá dýrum sýndu engin áhrif á frjósemi kven- eða karldýra, en aukaverkanir á æxlunarfærum karldýra sáust í rannsóknum á eiturverkunum við endurtekna skammta (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Aukaverkanir eins og svimi geta dregið úr einbeitingarhæfni sjúklings eða viðbragðsflýti. Í slíkum tilvikum á sjúklingur hvorki að aka bifreið né stjórna vélum.

4.8Aukaverkanir

Samantekt um öryggi lyfsins

Algengustu aukaverkanir leflúnómíðs, sem greint hefur verið frá eru: væg hækkun blóðþrýstings, hvítfrumnafæð, náladofi, höfuðverkur, sundl, niðurgangur, ógleði, uppköst, kvillar í munnslímhúð (t.d. munnangursbólga, munnsár), kviðverkir, aukið hárlos, exem, útbrot (þar með talið dröfnuörðuútbrot), kláði, húðþurrkur, sinaslíðursbólga, hækkun á kreatínkínasa (CK), lystarleysi, þyngdartap (venjulega óverulegt), þróttleysi, væg ofnæmisviðbrögð og hækkun lifrargilda (transamínasar (einkum ALT), sjaldnar gamma-GT, alkalískur fosfatasi, bilirúbín)).

Flokkun með hliðsjón af þeirri tíðni, sem búast má við:

Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni

út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög sjaldgæfar: Alvarlegar sýkingar, þar með talið sýklasótt, sem getur verið lífshættuleg.

Eins og við á um önnur lyf með ónæmisbælandi verkun, getur leflúnómíð aukið næmi fyrir sýkingum, tækifærissýkingum þar með töldum (sjá einnig kafla 4.4). Heildartíðni sýkinga getur þar af leiðandi aukist (einkum nefslímubólga, berkjubólga og lungnabólga).

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Hætta á illkynja æxlum, einkum illkynja eitilfrumufjölgun, eykst við notkun sumra ónæmisbælandi lyfja.

Blóð og eitlar

 

Algengar:

Hvítfrumnafæð (hvítfrumur >2 x 109/l).

Sjaldgæfar:

Blóðleysi, væg blóðflagnafæð, (blóðflögur <100 x 109/l).

Mjög sjaldgæfar:

Blóðfrumnafæð (sennilega vegna hömlunar á nýmyndun), hvítfrumnafæð

 

(hvítfrumur <2 x 109/l), eósínfíklafjöld.

Koma örsjaldan fyrir:

Kyrningahrap.

 

Tíðni ekki þekkt:
Meltingarfæri
Algengar:
Sjaldgæfar:
Koma örsjaldan fyrir:
Lifur og gall
Algengar:
Mjög sjaldgæfar: Koma örsjaldan fyrir:
Húð og undirhúð
Algengar:
Sjaldgæfar:
Koma örsjaldan fyrir: Tíðni ekki þekkt:
Stoðkerfi og stoðvefur
Algengar:
Sjaldgæfar:
Nýru og þvagfæri

Nýafstaðin, samhliða eða samfelld notkun lyfja sem hugsanlega hafa eiturverkanir á beinmerg getur tengst meiri hættu á áhrifum á blóð.

Ónæmiskerfi

 

Algengar:

Vægt ofnæmi.

Koma örsjaldan fyrir:

Alvarleg bráðaofnæmis-/bráðaofnæmislík svörun, æðabólga, þar með talið

 

æðabólga í húð sem veldur drepi.

Efnaskipti og næring

 

Algengar:

Hækkun á kreatínkínasa (CK).

Sjaldgæfar:

Kalíumbrestur, fitudreyri, lág fosfatþéttni í blóði.

Mjög sjaldgæfar

Aukning á laktatdehýdrógenasa (LDH).

Tíðni ekki þekkt

Óhóflega lítið magn þvagsýru í sermi.

Geðræn vandamál

 

Sjaldgæfar:

Kvíði.

Taugakerfi

 

Algengar:

Náladofi, höfuðverkur, sundl, úttaugakvilli.

Hjarta

 

Algengar:

Væg blóðþrýstingshækkun.

Mjög sjaldgæfar:

Alvarleg blóðþrýstingshækkun.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Mjög sjaldgæfar: Millivefslungnasjúkdómur (millivefslungnabólga þar með talin), sem getur verið lífshættulegur.

Lungnaháþrýstingur

Ristilbólga þ.m.t. smásæ ristilbólga (microscopic colitis) svo sem eitilfrumuristilbólga (lymphocytic colitis) og kollagenristilbólga (collagenous colitis), niðurgangur, ógleði, uppköst, slímhúðarbólgur í munni (t.d. munnslímusæri, sár í munni), kviðverkir.

Truflanir á bragðskyni. Brisbólga.

Hækkun lifrargilda (transamínasar [einkum ALT], sjaldnar gamma-GT, alkalískur fosfatasi, bilirúbín).

Lifrarbólga, gula/gallteppa.

Alvarlegar lifrarskemmdir eins og lifrarbilun og brátt drep í lifur, sem geta verið lífshættulegar.

Aukið hárlos, exem, útbrot (þ. á m. dröfnuörðu (maculopapular) útbrot), kláði, þurr húð.

Ofsakláði.

Eitrunardreplos húðþekju, Stevens-Johnson heilkenni, regnbogaroðasótt. Húðhelluroði (cutaneous lupus erythematosus), graftarbólusóri (pustular psoriasis) eða versnun sóra, lyfjaútbrot með eósínfíklafjöld og altækum einkennum (DRESS)

Sinaslíðursbólga.

Sinarof.

Tíðni ekki þekkt:

Nýrnabilun

Æxlunarfæri og brjóst

Tíðni ekki þekkt: Lítils háttar (afturkræf) lækkun á þéttni sáðfrumna og heildarfjölda sáðfrumna og minni hreyfanleiki þeirra.

Almennar aukaverkanir og ástand tengt íkomuleið

Algengar:Lystarleysi, þyngdartap (venjulega óverulegt), þróttleysi.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Einkenni

Skýrt hefur verið frá langvarandi ofskömmtun hjá sjúklingum sem taka Arava daglega í allt að fimmföldum ráðlögðum dagskammti og skýrt hefur verið frá bráðri ofskömmtun hjá fullorðnum og börnum. Í flestum tilvikum þegar skýrt var frá ofskömmtun var ekki skýrt frá neinum aukaverkunum. Aukaverkanir í samræmi við rannsóknir á öryggi notkunar leflúnómíðs voru: kviðverkir, ógleði, niðurgangur, hækkanir á lifrargildum, blóðleysi, hvítfrumnafæð, kláði og útbrot.

Meðferð

Verði eitrun eða ofskömmtun, er mælt með gjöf kólestýramíns eða lyfjakola til þess að hraða brotthvarfi. Kólestýramín sem gefið var þremur heilbrigðum sjálfboðaliðum til inntöku í skammtinum 8 g þrisvar sinnum á sólarhring í einn sólarhring lækkaði plasmaþéttni A771726 um u.þ.b. 40% á

24 klst. og um 49% til 65% á 48 klst.

Gjöf lyfjakola (dreifu, sem búin er til úr dufti) til inntöku eða með magaslöngu (50 g á 6 klst. fresti í einn sólarhring) lækkar plasmaþéttni virka umbrotsefnisins A771726 um 37% á einum sólarhring og um 48% á tveimur sólarhringum.

Þessar útskolunaraðferðir má endurtaka ef nauðsynlegt þykir.

Rannsóknir, bæði á þeim sem eru í blóðskilun og í stöðugri himnuskilun en þó með fótavist (CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis)), benda til þess að ekki sé hægt að skola A771726, aðalumbrotsefni leflúnómíðs, út með þessum aðferðum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sértæk ónæmisbælandi lyf, ATC flokkur: L04AA13.

Verkunarháttur hjá mönnum

Leflúnómíð er sjúkdómstemprandi gigtarlyf með eiginleika gegn frumufjölgun.

Verkunarháttur hjá dýrum

Leflúnómíð er virkt í dýralíkönum við gigt og öðrum sjálfsofnæmissjúkdómum og við líffæraflutning, einkum ef það er gefið við næmingu. Það hefur ónæmistemprandi/ónæmisbælandi eiginleika, verkar gegn frumufjölgun og vinnur gegn bólgusvörun.

Í dýralíkönum af sjálfsnæmissjúkdómum eru verndandi áhrif leflúnómíðs mest þegar það er gefið á fyrstu stigum sjúkdómsversnunar. In vivo umbrotnar leflúnómíð hratt og nær algerlega í A771726, sem er virkt in vitro og er talið ábyrgt virka form lyfsins.

Verkunarháttur

A771726, virka umbrotsefni leflúnómíðs, hamlar ensíminu díhýdróorótat dehýdrógenasa (DHODH) hjá mönnum og hefur virkni gegn frumufjölgun.

Klínísk verkun og öryggi

Iktsýki

Sýnt var fram á virkni Arava við meðferð á iktsýki í fjórum samanburðarrannsóknum (ein II. stigs og þrjár III. stigs). Í II. stigs rannsókninni, rannsókn YU203, var 402 einstaklingum með virka iktsýki gefið af handahófi ýmist lyfleysa (n=102), leflúnómíð 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) eða 25 mg daglega (n=104). Meðferðin stóð í 6 mánuði.

Allir sjúklingar sem fengu leflúnómíð í III. stigs rannsóknunum fengu 100 mg upphafsskammt í 3 daga.

Írannsókn MN301 var 358 einstaklingum með virka iktsýki gefið af handahófi ýmist leflúnómíð 20 mg/dag (n=133), súlfasalazín 2 g/dag (n=133) eða lyfleysa (n=92). Meðferðin stóð í 6 mánuði. Með rannsókn MN303, sem var valfrjáls 6 mánaða blind framhaldsrannsókn á MN301 án lyfleysuhópsins, fékkst samanburður yfir 12 mánaða tímabil á leflúnómíði og súlfasalazíni.

Írannsókn MN302 var 999 einstaklingum með virka iktsýki gefið af handahófi leflúnómíð 20 mg á sólarhring (n=501) eða metótrexat 7,5 mg á viku, sem var aukið í 15 mg á viku (n=498). Fólatuppbót var valfrjáls og einungis notuð af 10% sjúklinganna. Meðferðin stóð í 12 mánuði.

Írannsókn US301 var 482 einstaklingum með virka iktsýki gefið af handahófi ýmist leflúnómíð 20 mg á sólarhring (n=182), metótrexat 7,5 mg á viku, sem var aukið í 15 mg á viku (n=182), eða lyfleysa (n=118). Allir sjúklingarnir fengu fólat 1 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Meðferðin stóð í 12 mánuði.

Leflúnómíð í a.m.k. 10 mg skammti á sólarhring (10 til 25 mg í rannsókn YU203, 20 mg í MN301 og US301 rannsóknunum) var marktækt betra en lyfleysa til að draga úr vísbendingum og einkennum iktsýki í öllum þremur samanburðarrannsóknunum með lyfleysu. ACR (American College of Rheumatology) svörunarhlutfall í YU203 rannsókninni var 27,7% fyrir lyfleysu, 31,9% fyrir 5 mg, 50,5% fyrir 10 mg og 54,5% fyrir 25 mg á sólarhring. Í III. stigs rannsóknunum var ACR svörunarhlutfallið fyrir leflúnómíð 20 mg/dag 54,6% samanborið við 28,6% fyrir lyfleysu (rannsókn MN301) og 49,4% samanborið við 26,3% (rannsókn US301). Eftir 12 mánuði með virkri meðferð, var ACR svörunarhlutfall hjá sjúklingum sem fengu leflúnómíð 52,3% (rannsóknir MN301/303), 50,5% (rannsókn MN302) og 49,4% (rannsókn US301) samanborið við 53,8% (rannsóknir MN301/303) hjá sjúklingum sem fengu súlfasalazín, 64,8% (rannsókn MN302) og 43,9% (rannsókn US301) hjá sjúklingum sem fengu metótrexat.

ÍMN302 rannsókninni var leflúnómíð marktækt minna virkt en metótrexat. Hins vegar kom enginn marktækur munur fram á milli leflúnómíðs og metótrexats í stuðlum sem skipta mestu máli í US301 rannsókninni. Enginn munur kom fram á milli leflúnómíðs og súlfazalazíns (MN301 rannsókn). Áhrif leflúnómíðsmeðferðar voru sjáanleg eftir 1 mánuð, voru orðin stöðug eftir 3 til 6 mánuði og héldust út allan meðferðartímann.

Ítvíblindri rannsókn með slembivali, sem gerð var samhliða á tveimur hópum, var gerður hlutfallslegur samanburður á verkun tveggja mismunandi daglegra viðhaldsskammta af leflúnómíði, 10 mg og 20 mg. Af niðurstöðum má ráða, að betri verkun næst með 20 mg viðhaldsskammti, en hins vegar er 10 mg viðhaldsskammtur á sólarhring æskilegri með tilliti til öryggis við notkun lyfsins.

Börn

Leflúnómíð var rannsakað í einni fjölsetra, tvíblindri rannsókn með slembivali hjá 94 sjúklingum (47 í hvorum hópi) með barnaliðagigt í mörgum liðum með samanburði við virkt lyf. Sjúklingar voru

3-17 ára gamlir með virka barnaliðagigt í mörgum liðum án tillits til upphafsgerðar og höfðu ekki áður fengið metótrexat eða leflúnómíð. Í þessari rannsókn byggðist hleðsluskammtur og viðhaldsskammtur á þremur þyngdarflokkum: <20 kg, 20-40 kg og >40 kg. Eftir 16 vikna meðferð var munur á

svörunarhlutfalli meðferðar tölfræðilega marktækur metótrexati í hag fyrir skilgreiningu á bata barnaliðagigtar (Defination of Improvement (DOI)) ≥30% (p=0,02). Hjá þeim sem svörun kom fram hjá, hélst þessi svörun í 48 vikur (sjá kafla 4.2).

Aukaverkanamynstur leflúnómíðs og metótrexats virðast vera svipuð, en tiltölulega lág útsetning fékkst af þeim skammti sem gefinn var léttari einstaklingum (sjá kafla 5.2). Þessar upplýsingar nægja ekki til að unnt sé að ráðleggja virka og örugga skammta.

Sóraliðbólga

Sýnt var fram á virkni Arava í einni tvíblindri samanburðarrannsókn með slembivali 3L01 hjá 188 sjúklingum með sóraliðbólgu, sem voru meðhöndlaðir með 20 mg/dag. Meðferðin stóð í 6 mánuði.

Leflúnómíð 20 mg/dag var marktækt betri en lyfleysa við að draga úr einkennum liðbólgu hjá sjúklingum með sóraliðbólgu: PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) svörun var 59% hjá þeim sem fengu leflúnómíð og 29,7% hjá þeim sem fengu lyfleysu í 6 mánuði (p <0,0001). Áhrif leflúnómíðs til að bæta hreyfihæfni sjúklinga og draga úr einkennum í húð voru fremur lítil.

Rannsóknir eftir markaðssetningu

Slembivalsrannsókn var gerð til að meta svörunarhlutfall klínískrar verkunar hjá sjúklingum (n=121) með iktsýki á byrjunarstigi, sem ekki höfðu verið meðhöndlaðir með sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum (DMARD naïve). Sjúklingarnir voru meðhöndlaðir samhliða í tveimur hópum, annar hópurinn fékk 20 mg og hinn 100 mg af leflúnómíði á sólarhring, á tvíblindu upphafstímabili sem stóð yfir í þrjá sólarhringa. Eftir upphafstímabilið tók við opið viðhaldstímabil sem stóð yfir í 3 mánuði, þá fengu báðir hóparnir 20 mg af leflúnómíði á sólarhring. Enginn stigvaxandi heildarávinningur kom fram hjá rannsóknarþýðinu miðað við þá áætlun sem fylgt var við gjöf hleðsluskammts. Niðurstöður sem fengust hjá báðum meðferðarhópunum varðandi öryggi voru í samræmi við rannsóknir á öryggi notkunar leflúnómíðs, hins vegar hafði tíðni aukaverkana á meltingarfæri og hækkunar lifrarensíma tilhneigingu til að vera hærri hjá sjúklingum sem fengu 100 mg hleðsluskammt af leflúnómíði.

5.2Lyfjahvörf

Leflúnómíð umbrotnar hratt í virka umbrotsefnið, A771726, við umbrot í fyrstu umferð (opnun hrings) um þarmaveggi og lifur. Í rannsókn með geislamerktu 14C-leflúnómíði á þremur heilbrigðum sjálfboðaliðum, greindist ekkert leflúnómíð á óbreyttu formi í plasma, þvagi eða saur. Í öðrum rannsóknum hefur leflúnómíð á óbreyttu formi einstaka sinnum greinst í plasma og hefur plasmaþéttni þá mælst í ng/ml. Eina geislamerkta umbrotsefnið sem greindist í plasma var A771726. Þetta umbrotsefni er í grundvallaratriðum ábyrgt fyrir in vivo virkni Arava.

Frásog

Gögn um útskilnað úr 14C-rannsókn benda til þess að minnsta kosti 82 til 95% af gefnum skammti frásogist. Tíminn þar til hámarksþéttni A771726 næst í plasma er mjög mismunandi; plasmaþéttnitoppar geta komið fram eftir 1 til 24 klst. eftir gjöf eins skammts. Leflúnómíð má gefa með mat, þar sem frásog er óbreytt óháð því hvort sjúklingurinn er fastandi eða ekki. Vegna hins mjög langa helmingunartíma A771726 (um 2 vikur), var hleðsluskammtur notaður í klínískum rannsóknum, 100 mg í þrjá daga, til að auðveldara væri að ná plasmaþéttni A771726 fljótt í jafnvægi. Án hleðsluskammts er talið að nærri tveggja mánaða notkun þurfi til að ná stöðugri plasmaþéttni. Í fjölskammta rannsóknum hjá sjúklingum með iktsýki voru lyfjahvarfastuðlar A771726 í línulegu hlutfalli á skammtabilinu 5 til 25 mg. Í þessum rannsóknum var verkun mjög háð plasmaþéttni A771726 og sólarhringsskammti leflúnómíðs. Við 20 mg /dag, var plasmaþéttni A771726 að meðaltali í jafnvægi um 35 míkróg/ml. Við stöðuga þéttni er uppsöfnuð plasmaþéttni um 33- til 35-föld í samanburði við þéttni eftir gjöf eins skammts.

Dreifing

A771726 er mjög mikið próteinbundið (albúmín) í plasma manna. Óbundni hluti A771726 er um 0,62%. Binding A771726 er línuleg við lækningalegt þéttnibil. Binding A771726 virtist örlítið minni og breytilegri í plasma hjá sjúklingum með iktsýki eða langvarandi skerta nýrnastarfsemi. Hin mikla próteinbinding A771726 getur leitt til tilfærslu annarra mikið próteinbundinna lyfja. Rannsóknir in vitro á milliverkunum við warfarín við þéttni sem skiptir klínískt máli vegna próteinbindingar í plasma sýndu þó engar milliverkanir. Hliðstæðar rannsóknir sýndu að íbúprófen og díklófenak færðu A771726 ekki úr stað, en hins vegar jókst óbundni hlutinn af A771726 tvöfalt til þrefalt þegar tólbútamíð var til staðar. A771726 færði íbúprófen, díklófenak og tólbútamíð úr stað en óbundni hluti þessara lyfja jókst einungis um 10% til 50%. Ekkert bendir til að þessi áhrif skipti klínískt máli. Í samræmi við mikla próteinbindingu hefur A771726 lítið dreifingarrúmmál (um 11 lítrar). Engin sérstök upptaka er í rauð blóðkorn.

Umbrot

Leflúnómíð umbrotnar í eitt aðalumbrotsefni (A771726) og mörg minni, þ.á m. TFMA (4-tríflúorómetýlanilín). Efnaskiptaumbrot leflúnómíðs í A771726 og síðara umbroti A771726 er ekki stjórnað af einu ensími og hefur komið í ljós að það á sér stað í frymisögnum og frumuhlaupi. Rannsóknir á milliverkunum við címetidín (ósértækur cýtókróm P450 hemill) og rífampisín (ósértækur cýtókróm P450 hvati) benda til þess in vivo að CYP ensím eigi að mjög litlu leyti þátt í umbrotum leflúnómíðs.

Brotthvarf

Brotthvarf A771726 er hægt og einkennist af sýndarúthreinsun sem er u.þ.b. 31 ml/klst. Helmingunartími brotthvarfs hjá sjúklingum er um 2 vikur. Eftir gjöf eins skammts af geislamerktu leflúnómíði, skildist álíka magn af geislamerktu efni út í hægðum, sennilega með galli og í þvagi. A771726 greindist enn í þvagi og hægðum 36 dögum eftir gjöf eins skammts. Aðalumbrotsefni í þvagi voru glúkúróníðafleiður leflúnómíðs (aðallega í sýnum sem tekin voru á tímabilinu 0 til 24 klst. eftir lyfjagjöf) og oxanilsýruafleiða, af A771726. Aðalumbrotsefnið í hægðum var A771726.

Sýnt hefur verið fram á að inntaka lyfjakola í formi dreifu eða kólestýramíns hraðar og eykur brotthvarf A771726 marktækt hjá mönnum og lækkar plasmaþéttni þess (sjá kafla 4.9). Þetta er talið nást með skilun yfir í maga og/eða með því að trufla þarma-lifrarhringrásina.

Skert nýrnastarfsemi

Þremur sjúklingum í blóðskilun og þremur sjúklingum í stöðugri himnuskilun (CAPD (continuous peritoneal dialysis)) var gefinn einn 100 mg skammtur af leflúnómíði til inntöku. Lyfjahvörf A771726 hjá sjúklingum í stöðugri himnuskilun virtust vera svipuð og hjá heilbrigðum einstaklingum. Hraðara brotthvarf A771726 sást hjá sjúklingum í blóðskilun, en það var ekki vegna úrhlutunar efnisins í skilunarvökvann.

Skert lifrarstarfsemi

Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um meðferð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Virka umbrotsefnið A771726 er að stærstum hluta próteinbundið og útskilst með galli eftir umbrot í lifur. Skert lifrarstarfsemi getur hugsanlega haft áhrif á þessi ferli.

Börn

Lyfjahvörf A771726 eftir inntöku leflúnómíðs hafa verið rannsökuð hjá 73 börnum á aldrinum 3 til 17 ára með barnaliðagigt í mörgum liðum. Niðurstöður greiningar á lyfjahvörfum hjá heildarþýðinu í þessum rannsóknum hafa leitt í ljós að almenn útsetning (mæld með Css) fyrir A771726 er minni hjá börnum sem eru ≤40 kg að líkamsþyngd miðað við fullorðna sjúklinga með iktsýki (sjá kafla 4.2).

Aldraðir

Gögn um lyfjahvörf hjá öldruðum (>65 ár) eru takmörkuð en í samræmi við lyfjahvörf hjá yngri einstaklingum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Leflúnómíð gefið í inntöku eða í kviðarhol hefur verið skoðað í rannsóknum á bráðum eiturverkunum hjá músum og rottum. Endurtekin gjöf leflúnómíðs í inntöku hjá músum í allt að 3 mánuði, hjá rottum og hundum í allt að 6 mánuði og hjá öpum í allt að einn mánuð sýndu að aðal marklíffæri fyrir eiturverkanir voru beinmergur, blóð, meltingarvegur, húð, milta, hóstakirtill og eitlar. Aðaláhrif voru blóðleysi, hvítfrumnafæð, minnkun á fjölda blóðflagna og almennri mergbilun (panmyelopathy), sem endurspegla grunnvirkni efnisins (hömlun á DNA nýmyndun). Hjá rottum og hundum hafa sést

„Heinz-líkamar“ og/eða „Howell-Jolly-líkamar“. Önnur áhrif á hjarta, lifur, hornhimnu og öndunarveg má skýra sem sýkingu vegna ónæmisbælingar. Eiturverkanir á dýr komu fram við skammta sem jafngilda lækningalegum skömmtum hjá mönnum.

Leflúnómíð olli ekki stökkbreytingum. Þó olli umbrotsefnið TFMA (4-tríflúorómetýlanilín), sem fannst í hverfandi magni, litningaskemmd og punkta stökkbreytingum in vitro en ófullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um hugsanleg áhrif in vivo.

Í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum á rottur, sýndi leflúnómíð ekki krabbameinsvaldandi eiginleika. Í krabbameinsrannsókn á músum sást aukin tíðni illkynja eitlaæxla hjá karlkyns músum í þeim hópi sem fékk stærsta skammtinn. Þetta var talið vera vegna ónæmisbælandi áhrifa leflúnómíðs. Hjá kvenkyns músum sást skammtaháð aukin tíðni kirtilæxla í lungnaberkjum og lungnablöðrum og lungnakrabbamein kom fram. Óvíst er um mikilvægi þessara niðurstaðna hjá músum m.t.t. klínískrar notkunar leflúnómíðs.

Leflúnómíð var ekki mótefnavekjandi í dýralíkönum.

Leflúnómíð olli fóstureitrunum og vanskapnaði hjá rottum og kanínum við skammta sem eru innan lækningalegs bils hjá mönnum. Rannsóknir á eiturverkunum sýndu að við endurtekna skammta komu fram aukaverkanir á æxlunarfæri karldýra.

Frjósemi minnkaði ekki.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni:

Maíssterkja

Póvidón (E1201)

Krospóvidón (E1202)

Vatnsfrí kísilkvoða

Magnesíumsterat (E470b)

Mjólkursykurseinhýdrat

Filmuhúð:

Talkúm (E553b)

Hýprómellósi (E464)

Títantvíoxíð (E171)

Makrógól 8.000

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Þynnur:

Geymið í upprunalegum umbúðum.

Glas:

Geymið glasið vel lokað.

6.5Gerð íláts og innihald

Þynnur:

Ál/ál þynnur. Pakkningarstærðir: 30 og 100 filmuhúðaðar töflur.

Glas:

100 ml HDPE glas, með víðum hálsi og skrúfloki með innbyggðu þurrkefnisíláti, sem

 

inniheldur 30 eða 100 filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Þýskaland.

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/99/118/001-004

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. september 1999.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. september 2009

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Arava 20 mg filmuhúðaðar töflur.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 20 mg af virka efninu leflúnómíði

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver tafla inniheldur 72 mg af mjólkursykurseinhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni, í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Gul eða mógul og þríhyrnd filmuhúðuð tafla með ZBO áletrað á aðra hliðina.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Leflúnómíð er ætlað til meðferðar á fullorðnum sjúklingum með:

virka iktsýki, sem sjúkdómstemprandi gigtarlyf (disease-modifying antirheumatic drug (DMARD))

virka sóraliðbólgu (active psoriatic arthritis).

Nýafstaðin eða yfirstandandi meðferð með sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum sem hafa eiturverkanir á lifur eða blóð (t.d. metótrexat) getur leitt til aukinnar hættu á alvarlegum aukaverkunum. Með tilliti til þessara kosta/áhættuþátta skal íhuga vandlega hvort hefja á leflúnómíðmeðferð.

Auk þessa geta skipti frá leflúnómíð í annað sjúkdómstemprandi gigtarlyf einnig aukið líkur á hættu á alvarlegum aukaverkunum, jafnvel löngu eftir skiptin, ef útskolunaraðferð er ekki fylgt (sjá kafla 4.4).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Sérfræðingar með reynslu í meðferð iktsýki og sóraliðbólgu eiga að hefja meðferð með lyfinu og hafa eftirlit með henni.

Mæla verður alanínamínótransferasa (ALT) (eða serum glútamopýruvattransferasa SGPT) samtímis því sem heildarblóðkornatalning, þ.m.t mismunandi hvítkorna- og blóðflagnatalning er gerð, en það skal gera:

áður en leflúnómíðmeðferð hefst

á tveggja vikna fresti fyrstu 6 mánuði meðferðar og

eftir það á 8 vikna fresti (sjá kafla 4.4). Skammtar

Við iktsýki: Meðferð með leflúnómíði er venjulega hafin með 100 mg hleðsluskammti einu sinni á sólarhring í 3 sólarhringa. Með því að sleppa hleðsluskammti er hægt að minnka hættu á aukaverkunum (sjá kafla 5.1).

Ráðlagður viðhaldsskammtur er 10 til 20 mg af leflúnómíði einu sinni á sólarhring, háð því hversu alvarlegur (virkur) sjúkdómurinn er.

Við sóraliðagigt: Meðferð með leflúnómíði er venjulega hafin með 100 mg hleðsluskammti einu sinni á sólarhring í 3 sólarhringa.

Ráðlagður viðhaldsskammtur er 20 mg af leflúnómíði einu sinni á sólarhring (sjá kafla 5.1).

Áhrif meðferðarinnar koma yfirleitt fram eftir 4 til 6 vikur og geta aukist í allt að 4 til 6 mánuði.

Ekki er ráðlagt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með væga nýrnabilun.

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum sem eru eldri en 65 ára.

Börn

Ekki er mælt með notkun Arava hjá sjúklingum yngri en 18 ára þar sem verkun og öryggi við barnaliðagigt (juvenile rheumatoid arthritis) hefur ekki verið staðfest (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Lyfjagjöf

Arava töflur eru til inntöku. Töflurnar á gleypa heilar með nægilegu magni af vökva. Fæðuneysla hefur engin áhrif á frásog leflúnómíðs.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi (einkum ef sjúklingur hefur áður fengið Stevens-Johnson heilkenni, drep í húðþekju (toxic epidermal necrolysis) regnbogaroðasótt) fyrir virka efninu, helsta virka umbrotsefninu teriflúnómíði eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi.

Sjúklingar með alvarlega ónæmisbælingu, t.d alnæmi (AIDS).

Sjúklingar með verulega skerta starfsemi beinmergs eða verulegt blóðleysi, hvítfrumnafæð, hvítkornafæð eða blóðflagnafæð af öðrum orsökum en iktsýki eða sóraliðbólgu.

Sjúklingar með alvarlegar sýkingar (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með miðlungs til alvarlega nýrnabilun, þar sem ekki liggur fyrir nægjanleg reynsla hjá þessum sjúklingahópi.

Sjúklingar með alvarlegan blóðpróteinskort, t.d. vegna nýrungaheilkennis.

Barnshafandi konur og konur á barneignaraldri sem ekki nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með leflúnómíði stendur og eftir að henni lýkur svo lengi sem plasmaþéttni virks umbrotsefnis er hærri en 0,02 mg/l (sjá kafla 4.6). Áður en meðferð með leflúnómíði hefst verður að útiloka þungun.

Konur með barn á brjósti (sjá kafla 4.6).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Samtímis gjöf sjúkdómstemprandi gigtarlyfja sem hafa eiturverkanir á lifur eða blóð (t.d. metótrexat) er ekki ráðleg.

Virka umbrotsefni leflúnómíðs, A771726, hefur langan helmingunartíma, venjulega 1 til 4 vikur. Alvarlegar aukaverkanir geta komið fram (t.d. eiturverkanir á lifur, eiturverkanir á blóð eða ofnæmi, sjá síðar), jafnvel eftir að meðferð með leflúnómíði hefur verið hætt. Þegar slíkar eitranir koma fram eða ef nauðsynlegt reynist að losa líkamann hratt við umbrotsefnið A771726, skal fylgja útskolunaraðferð. Endurtaka má útskolun eftir þörfum.

Leiðbeiningar um útskolunaraðferð og aðrar aðgerðir sem eru ráðlagðar þegar óskað er eftir þungun eða við ótímabæra þungun er lýst í kafla 4.6.

Áhrif á lifur

Skýrt hefur verið frá alvarlegum lifrarskemmdum, þar með talin tilvik sem leitt hafa til dauða, meðan á leflúnómíðmeðferð stendur, en það er mjög sjaldgæft. Flest tilvik urðu á fyrstu 6 mánuðum meðferðarinnar. Oft var um samtímis meðferð að ræða með öðrum lyfjum, sem hafa eiturverkanir á lifur. Talið er mikilvægt að fylgt sé nákvæmlega ráðleggingum um eftirlit.

Mæla verður ALT (SGPT) áður en meðferð með leflúnómíð hefst og síðan samtímis því sem heildarblóðkornatalning er gerð fyrstu sex mánuði meðferðarinnar (á tveggja vikna fresti) og síðan á 8 vikna fresti.

Verði hækkun á ALT (SGPT) sem svarar tvöföldum og þreföldum efri mörkum eðlilegra gilda skal íhuga að minnka skammt úr 20 mg í 10 mg og verður að fylgjast vikulega með sjúklingi. Ef viðvarandi hækkun á ALT (SGPT) er meiri en tvöföld efri mörk eðlilegra gilda eða ef hækkun ALT sem er meiri en þreföld efri mörk eðlilegra gilda er viðvarandi verður að hætta leflúnómíðgjöf og framkvæma útskolun.

Ráðlagt er að fylgjast áfram með lifrarensímum eftir að meðferð með leflúnómíði er hætt, þar til gildi lifrarensíma lækka niður í eðlileg gildi.

Ráðlagt er að forðast notkun áfengis á meðan á leflúnómíðmeðferð stendur vegna hugsanlegra samanlagðra eiturverkana á lifur.

Þar sem virka umbrotsefni leflúnómíðs, A771726, er mikið próteinbundið og skilst út við umbrot í lifur og gallseytingu, má gera ráð fyrir að styrkur þess í plasma hækki hjá sjúklingum með blóðpróteinskort. Sjúklingar með alvarlegan blóðpróteinskort eða skerta lifrarstarfsemi eiga ekki að nota Arava (sjá kafla 4.3).

Áhrif á blóð

Áður en leflúnómíðmeðferð hefst verður, auk mælinga á ALT, að gera heildarblóðkornatalningu, þar með talið aðgreinandi hvítkornatalningu og blóðflagnatalningu og síðan á tveggja vikna fresti fyrstu 6 mánuði meðferðar og eftir það á 8 vikna fresti.

Hætta á blóðsjúkdómum eykst hjá sjúklingum sem hafa áður verið með blóðskort, fækkun á hvítum blóðkornum og/eða blóðflögum svo og hjá sjúklingum með skerta beinmergsstarfsemi eða þeim sem eiga á hættu að fá beinmergsbælingu. Ef vart verður við slík áhrif skal íhuga útskolun (sjá síðar) til að lækka plasmaþéttni A771726.

Sé um alvarlegar eiturverkanir á blóð að ræða, þar með talið blóðfrumnafæð, verður að hætta meðferð með Arava og annarri samhliða meðferð með mergbælandi lyfjum og hefja útskolun á leflúnómíði.

Samhliða lyfjagjöf

Notkun leflúnómíðs með malaríulyfjum sem notuð eru við gigtarsjúkdómum (t.d. klórókín og hýdroxýklórókín), gulli gefnu í vöðva eða til inntöku, D-penisillamíni, azatíópríni og öðrum ónæmisbælandi lyfjum, þ.m.t. Tumour Necrosis Factor alpha-hemlum hefur enn sem komið er ekki verið nægjanlega rannsökuð í slembuðum rannsóknum (að undanskildu metótrexati, sjá kafla 4.5). Hætta tengd samsettri meðferð, einkum langtímameðferð, er óþekkt. Þar sem slík meðferð getur leitt til viðbótar og jafnvel samverkandi eiturverkana (t.d. eiturverkana á blóð eða lifur) er samhliða gjöf með öðru sjúkdómstemprandi gigtarlyfi (t.d. metótrexati) ekki ráðlögð.

Ekki er mælt með samhliðagjöf teriflúnómíðs og leflúnómíðs því leflúnómíð er móðurefni teriflúnómíðs.

Skipti yfir í aðra meðferð

Þar sem leflúnómíð er lengi í líkamanum, geta skipti yfir í annað sjúkdómstemprandi gigtarlyf (t.d. metótrexat) án þess að útskolun sé framkvæmd (sjá síðar) aukið líkurnar á samanlagðri áhættu, jafnvel löngu eftir skiptin (þ.e. lyfjahvarfamilliverkun, eiturverkanir á líffæri).

Á sama hátt getur nýafstaðin meðferð með lyfjum sem hafa eiturverkanir á lifur eða blóð (t.d. metótrexat) leitt til aukinnar tíðni aukaverkana. Því verður að íhuga og meta þessa kosti/áhættuþætti vandlega við upphaf leflúnómíðmeðferðar og er ráðlagt að fylgjast vel með sjúklingi fyrst eftir að skipt er um meðferð.

Húðbreytingar

Ef munnsárabólga kemur fram á að hætta leflúnómíðmeðferð.

Í örfáum tilvikum hefur verið greint frá Stevens-Johnson heilkenni eða eitrunardreplosi húðþekju og lyfjaútbrot með eósínfíklafjöld og altækum einkennum (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)) hjá sjúklingum sem hafa verið meðhöndlaðir með leflúnómíði. Um leið og einkenni í húð og/eða slímhúð sjást sem vekja grunsemdir um slíkar alvarlegar verkanir, skal hætta meðferð með Arava og annarri meðferð sem hugsanlega tengist þeim og hefja strax útskolun á leflúnómíði. Í slíkum tilvikum er algjör útskolun nauðsynleg og ekki má gefa leflúnómíð aftur (sjá kafla 4.3).

Eftir notkun leflúnómíðs hefur verið greint frá graftarbólusóra og versnun sóra. Íhuga skal að hætta meðferð út frá sjúkdómi og fyrri sögu sjúklings.

Sýkingar

Þekkt er að lyf sem hafa ónæmisbælandi verkun - eins og leflúnómíð - geta valdið því að sjúklingar verða næmari fyrir sýkingum, þar með talið tækifærissýkingum (opportunistic infections). Sýkingar geta orðið alvarlegri en ella og getur því þurft að meðhöndla tafarlaust og með kröftugri meðferð. Ef fram koma alvarlegar óheftar sýkingar getur reynst nauðsynlegt að gera hlé á leflúnómíðmeðferð og framkvæma útskolun eins og lýst er hér á eftir.

Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilvikum um ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)) hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með leflúnómíði samtímis öðrum lyfjum til ónæmisbælingar.

Áður en meðferð hefst skal meta hvort sjúklingar eru með virka eða óvirka (dulda) berkla í samræmi við leiðbeiningar á hverjum stað. Það getur átt við um heilsufarssögu, hugsanlega snertingu við berkla áður og/eða viðeigandi skimun svo sem lungnamyndatöku, berklapróf og/eða interferon-gamma greiningu eftir því sem við á. Þeir sem ávísa lyfjum eru áminntir um hættuna á falskt neikvæðum niðurstöðum af berklaprófi á húð, einkum hjá sjúklingum sem eru alvarlega veikir eða með skerta ónæmissvörun. Fylgjast skal vandlega með sjúklingum með sögu um berkla vegna þess að berklasýkingin getur tekið sig upp aftur.

Öndunarfæri

Skýrt hefur verið frá millivefslungnasjúkdómi sem og mjög sjaldgæfum tilvikum um lungnaháþrýsting meðan á meðferð með leflúnómíði stendur (sjá kafla 4.8). Hjá sjúklingum með sögu um millivefslungnasjúkdóm er aukin hætta á að þessir sjúkdómar komi fram. Millivefslungnasjúkdómur, sem getur komið skyndilega fram meðan á meðferð stendur, er hugsanlega lífshættulegur. Ástæða getur verið til að hætta meðferð og rannsaka sjúkling nánar eftir því sem við á, ef einkenni frá lungum eins og hósti og andnauð koma fram.

Úttaugakvilli

Greint hefur verið frá tilvikum úttaugakvilla hjá sjúklingum sem fá Arava. Flestir sjúklinganna náðu bata eftir að meðferð með Arava var hætt. Hinsvegar kom fram mikill breytileiki í lokaniðurstöðum, þ.e. hjá sumum sjúklingum náðist bati á úttaugakvillanum en hjá öðrum sjúklingum voru einkennin þrálát. Hærri aldur en 60 ár, samtímis notkun lyfja með eiturverkun á taugakerfi og sykursýki geta aukið hættu á úttaugakvilla. Íhugið að hætta meðferð með Arava og hefja lyfjaútskolunaraðgerðir, ef sjúklingur sem notar Arava fær úttaugakvilla (sjá kafla 4.4).

Ristilbólga

Greint hefur verið frá ristilbólgu, þ.m.t. smásærri ristilbólgu (microscopic colitis) hjá sjúklingum í meðferð með leflunomid. Gera verður viðeigandi rannsóknir hjá sjúklingum á meðferð með leflunomid með óútskýrðan þrálátan niðurgang.

Blóðþrýstingur

Mæla á blóðþrýsting áður en leflúnómíðmeðferð hefst og síðan reglulega.

Æxlun (ráðleggingar fyrir karlmenn)

Karlar eiga að vera meðvitaðir um möguleikann á því að eiturverkanir á fóstur geta borist við samfarir frá karli til konu. Tryggja á notkun öruggra getnaðarvarna meðan á meðferð með leflúnómíði stendur.

Engar sérstakar upplýsingar liggja fyrir um hættu á því að eiturverkanir á fóstur geti borist við samfarir frá körlum til kvenna. Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á dýrum til að meta þessa hættu. Til að draga úr hugsanlegri hættu eiga karlar, sem óska eftir að geta barn, að íhuga að hætta töku leflúnómíðs og taka kólestýramín 8 g þrisvar sinnum á sólarhring í 11 daga eða 50 g af virkum lyfjakolum fjórum sinnum á sólarhring í 11 daga.

Í hvoru tilviki fyrir sig er plasmaþéttni A771726 síðan mæld og eftir það þarf að mæla plasmaþéttni A771726 aftur eftir a.m.k. 14 daga. Ef báðar mælingar sýna að þéttni í plasma er lægri en 0,02 mg/l og liðnir eru a.m.k. 3 mánuðir er hætta á eiturverkunum á fóstur mjög lítil.

Útskolunaraðferð

Kólestýramín er gefið, 8 g þrisvar sinnum á sólarhring, eða virk lyfjakol, 50 g fjórum sinnum á sólarhring. Algjör útskolun tekur venjulega 11 daga, en hægt er að stýra lengd hennar eftir klínískum gildum eða breytingum á rannsóknargildum.

Mjólkursykur (laktósi)

Arava inniheldur mjólkursykur (laktósa). Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa- galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

Mæling á gildi kalsíumjóna getur verið trufluð

Mælingar gætu sýnt falskt lækkað gildi kalsíumjóna hjá þeim sem fá leflúnómíð og/eða teriflúnómíð (virka umbrotsefni leflúnómíðs) eftir því hvaða aðferðum er beitt við að mæla kalsíumjónir (t.d. blóðgasmælingar). Þess vegna er ástæða til að efast um trúverðugleika mælinga sem sýna lækkuð gildi kalsíumjóna hjá sjúklingum sem fá leflúnómíð eða teriflúnómíð. Ef um slíkar mælingar er að ræða er mælt með því að ákvarða heildarkalsíumgildi í sermi (leiðrétt fyrir albúmíni).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar á fullorðnum.

Auknar aukaverkanir geta komið fram þegar nýlega eða samtímis hafa verið notuð lyf sem hafa eiturverkanir á lifur eða blóð eða þegar slík lyf eru notuð að lokinni leflúnómíðmeðferð án útskolunartímabils á milli (sjá einnig leiðbeiningar um samhliða lyfjagjöf, kafla 4.4). Því er mælt með nánara eftirliti með lifrarensímum og blóðgildum fyrst eftir að skipt er um lyf.

Metótrexat

Í lítilli rannsókn (n=30) þar sem leflúnómíð (10 til 20 mg á sólarhring) var gefið ásamt metótrexati (10 til 25 mg á viku) sást tvöföld til þreföld hækkun lifrarensíma hjá 5 af 30 sjúklingum. Breytingarnar gengu til baka hjá þeim öllum, hjá tveimur sjúklingum með áframhaldandi töku beggja lyfjanna og hjá þremur sjúklingum þegar gjöf leflúnómíðs var hætt. Meira en þreföld hækkun kom fram hjá fimm öðrum sjúklingum. Í öllum þessum tilvikum gengu þessar breytingar einnig til baka, hjá tveimur sjúklingum þegar lyfjagjöf beggja lyfjanna var haldið áfram og hjá þremur sjúklingum eftir að töku leflúnómíðs var hætt.

Hjá sjúklingum með iktsýki, hefur ekki verið greint frá lyfjahvarfa-milliverkunum milli leflúnómíðs (10 til 20 mg á dag) og metótrexats (10 til 25 mg á viku).

Ónæmisaðgerðir

Engin klínísk gögn eru fyrirliggjandi um verkun og öryggi ónæmisaðgerða meðan á leflúnómíð meðferð stendur. Ónæmisaðgerðir með lifandi bóluefnum eru þó ekki ráðlagðar. Hafa skal í huga langan helmingunartíma leflúnómíðs þegar ígrunduð er ónæmisaðgerð með lifandi bóluefni eftir að meðferð með Arava er hætt.

Warfarín og önnur kúmarín segavarnarlyf

Tilkynnt hefur verið um tilfelli um aukinn prótrombíntíma þegar leflúnómíð og warfarín eru gefin samhliða. Vart varð við milliverkun lyfhrifa við warfarín með A771726 í klínískri lyfjafræðilegri rannsókn (sjá hér að neðan). Því er mælt með nákvæmri INR-eftirfylgni og eftirliti þegar warfarín eða önnur kúmarín segavarnarlyf eru gefin samhliða.

NSAIDS-lyf/barksterar

Sjúklingar sem taka bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) og/eða barkstera mega halda notkun þeirra áfram eftir að leflúnómíðmeðferð hefst.

Áhrif annarra lyfja á leflúnómíð:

Kólestýramín eða virk lyfjakol

Mælt er með því að sjúklingar á leflúnómíðmeðferð fái ekki kólestýramín eða virk lyfjakol þar sem það leiðir til skyndilegrar og verulegrar lækkunar á plasmaþéttni A771726 (virka umbrotsefni leflúnómíðs; sjá einnig kafla 5). Talið er að þetta gerist við truflun á þarma-lifrar-hringrásinni og/eða með skilun á A771726 um slímhúð meltingarvegarins.

CYP450-hemlar og -virkjar

In vitro rannsóknir á hömlun í frymisögnum í lifur manna benda til þess til að cýtókróm 450 (CYP) 1A2, 2C19 og 3A4 taki þátt í umbroti leflúnómíðs. In vivo rannsókn á milliverkunum með leflúnómíði og címetidíni (ósértækur, vægur cýtókróm P450 (CYP) hemill) hefur ekki sýnt marktæk áhrif á útsetningu A771726. Eftir samhliða gjöf eins leflúnómíðsskammts hjá einstaklingum sem fá ítrekað rífampisínskammta (ósértækur cýtókróm P450 hvati) jókst hámarksþéttni A771726 um 40% en flatarmál undir blóðþéttniferli breyttist óverulega. Ekki er þekkt hvernig þetta gerist.

Getnaðarvarnartöflur

Í rannsókn þar sem heilbrigðum konum var gefið leflúnómíð samhliða þriggja fasa getnaðarvarnartöflum sem innihéldu 30 míkróg etinýlöstradíól, dró ekki úr getnaðarvarnaráhrifum taflnanna og lyfjahvörf A771726 voru innan þess ramma sem búist var við. Lyfjahvarfafræðilegar milliverkanir við getnaðarvarnartöflur sáust með A771726 (sjá hér að neðan).

Eftirfarandi rannsóknir á lyfjahvarfafræðilegum og lyfhrifamilliverkunum fóru fram með A771726 (helsta virka umbrotsefni leflúnómíðs). Þar sem ekki er hægt að útiloka hliðstæðar milliverkanir lyfja við ráðlagða skammta af leflúnómíði skal hafa í huga eftirfarandi rannsóknaniðurstöður og ráðleggingar hjá sjúklingum sem fá leflúnómíð-meðferð:

Áhrif á repaglíníð (CYP2C8 hvarfefni)

Aukning varð á Cmax- og AUC- meðalgildi (1,7- og 2,4-föld, í þeirri röð), eftir endurtekna skammta af A771726, sem bendir til þess að A771726 sé hemill á CYP2C8 in vivo. Því er mælt með að fylgst sé með sjúklingum sem nota samhliða lyf sem umbrotna fyrir tilstilli CYP2C8, svo sem repaglíníð, paklitaxel, píóglítazón og rósiglitazón þar sem útsetning fyrir þeim gæti aukist.

Áhrif á koffín (CYP1A2 hvarfefni)

Endurteknir skammtar af A771726 minnkuðu Cmax- og AUC-meðalgildi koffíns (CYP1A2 hvarfefni) um 18% og 55%, í þeirri röð, en það bendir til að A771726 geti verið vægur virki CYP1A2 in vivo. Þess vegna skal nota lyf sem umbrotna fyrir tilstilli CYP1A2 (svo sem dúoxetín, alósetron, teófyllín og tízanídín) með varúð á meðan á meðferð stendur því það getur orðið til að draga úr verkun þessara lyfja.

Áhrif á hvarfefni flutningsefnis lífrænna anjóna 3 (OAT3)

Aukning varð á Cmax- og AUC-meðalgildi cefaklors (1,43- og 1,54-föld, í þeirri röð), eftir endurtekna skammtar af A771726 sem bendir til að A771726 sé hemill á OAT3 in vivo. Þegar hann er gefinn samhliða hvarfefnum OAT3, t.d. cefaklor, benzýlpensillín, cíprófloxacín, indómethacín, ketóprófen, furósemíð, cimetidín, metótrexat eða zidovúdín skal gæta varúðar.

Áhrif á BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) og/eða hvarfefni OATP1B1/B1.

Aukning varð á Cmax- og AUC-meðalgildi rósúvastaíns (2,65- og 2,51-föld, í þeirri röð), eftir endurtekna skammta af A771726. Þó urðu engin skýr áhrif þessarar plasmaaukningar rósúvastatíns á virkni HMG-CoA redúktasa. Við samhliðanotkun skal skammturinn af rósúvastatíni ekki fara fram úr 10 mg einu sinni á sólarhring. Varðandi önnur hvarfefni BCRP (t.d. metótrexat, tópótekan, súlfasalazín, daunorubicín, doxorubicín) og OATP-fjölskyldunnar, einkum HMG-CoA redúktasahemla (t.d. simvastatín, atorvastatín, pravastatín, metótrexat, nateglíníð, repaglíníð, rifampicín) skal samhliðagjöf einnig framkvæmd með varúð. Náið skal fylgst með einkennum hjá sjúklingum sem verða fyrir of mikilli útsetningu og íhuga skal að draga úr skömmtum lyfjanna.

Áhrif á getnaðarvarnartöflur (0,03 mg etínýlestradíól og 0,15 mg levonorgestrel)

Aukning varð á Cmax- og AUC0-24-meðalgildi etínýlestradíóls (1,58- og 1,54-föld, í þeirri röð) og á Cmax- og AUC0-24- meðalgildi levonorgestrels (1,33- og 1,41-föld, í þeirri röð) eftir endurtekna skammta af A771726. Þótt ekki sé búist við að þessi milliverkun hafi slæm áhrif á verkun getnaðarvarnartaflna skal gefa gaum að því hvaða gerð af getnaðarvarnartöflum er notuð.

Áhrif á warfarín (CYP2C9 hvarfefni)

Endurteknir skammtar af A771726 höfðu engin áhrif á lyfjahvörf S-warfaríns, sem bendir til að A771726 sé hvorki hemill né virkir fyrir CYP2C9. Þó varð vart við 25% minnkun INR-hlutfalls þegar A771726 var gefið samhliða warfaríni samanborið við warfarín eitt og sér. Við samhliðagjöf warfarins er mælt með nákvæmri INR-eftirfylgni og eftirliti.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Grunur leikur á að hið virka umbrotsefni leflúnómíðs, A771726, valdi alvarlegum fæðingargöllum þegar lyfið er tekið á meðgöngu.

Notkun Arava er frábending á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn á meðan og í allt að 2 ár eftir að meðferð lýkur (sjá „biðtími“ hér að neðan) eða í allt að 11 daga eftir meðferð (sjá um styttingu með „útskolun“ hér að neðan).

Ráðleggja skal sjúklingi að hafa samband við lækni og framkvæma þungunarpróf ef einhver seinkun verður á tíðablæðingum eða ef af einhverjum öðrum ástæðum leikur grunur á þungun. Ef þungunarpróf er jákvætt eiga sjúklingur og læknir að ræða hættuna sem fylgir þunguninni.

Ef seinkun verður á tíðablæðingum er hægt er að lækka blóðþéttni virka umbrotsefnisins hratt með útskolunaraðferð, sem er lýst hér á eftir, og minnka þannig líkurnar á skaðlegum áhrifum lefúnómíðs á fóstur.

Í lítilli framsýnni rannsókn hjá konum (n=64) sem urðu óvart barnshafandi á meðan þær tóku lefúnómíð,í að hámarki þrjár vikur eftir getnað, og eftirfarandi útskolunarferil fyrir lyfið, kom ekki fram marktækur munur (p=0,13) á heildartíðni meiriháttar formgerðargalla (5,4%) í samanburði við hvorn samanburðarhópinn sem var (4,2% í sjúkdómsparaða hópnum [n=108] og 4,2% hjá heilbrigðum barnshafandi konum [n=78]).

Ef konur sem eru á leflúnómíðmeðferð óska eftir að verða þungaðar er mælt með einni af eftirfarandi áætlunum til að tryggja að fóstrið verði ekki fyrir eiturverkunum A771726 (markþéttni undir

0,02 mg/l):

Biðtími

Búast má við að plasmaþéttni A771726 verði lengi hærri en 0,02 mg/l. Um það bil 2 árum eftir að leflúnómíðmeðferð er hætt má reikna með að þéttni verði lægri en 0,02 mg/l.

Eftir tveggja ára biðtíma er plasmaþéttni A771726 mæld í fyrsta skipti og síðan aftur eftir a.m.k. 14 daga. Ef plasmaþéttni er lægri en 0,02 mg/l í bæði skiptin er ekki gert ráð fyrir eiturverkunum á fóstur.

Ef óskað er frekari upplýsinga um þetta próf á að hafa samband við markaðsleyfishafa eða umboðsmann (sjá kafla 7).

Útskolunaraðferð

Eftir að meðferð leflúnómíðs er hætt:

kólestýramín 8 g eru gefin þrisvar sinnum á sólarhring í 11 daga.

eða 50 g af virkum lyfjakolum fjórum sinnum á sólarhring í 11 daga.

Eftir útskolun með annarri hvorri aðferðinni þarf þó mælingu á plasmaþéttni með tveimur aðskildum prófum með að minnsta kosti 14 daga millibili. Bíða þarf einn og hálfan mánuð frá því að plasmaþéttni mælist fyrst undir 0,02 mg/l þar til frjóvgun er æskileg.

Upplýsa á konur á barneignaraldri um að 2 ár þurfi að líða frá því meðferð var hætt áður en þær geti orðið þungaðar. Ef notkun öruggrar getnaðarvarnar í allt að tvö ár hentar ekki, er mælt með fyrirbyggjandi aðgerð með útskolun.

Bæði kólestýramín og virk lyfjakol í duftformi geta haft áhrif á frásog östrógens og prógesteróns þannig að öryggi getnaðarvarnataflna til inntöku er ekki tryggt meðan á útskolun stendur og því er notkun annarra getnaðarvarna ráðlögð á meðan.

Brjóstagjöf

Rannsóknir á dýrum benda til þess að leflúnómíð og umbrotsefni þess berist í brjóstamjólk. Konur sem eru með barn á brjósti mega því ekki taka leflúnómíð.

Frjósemi

Niðurstöður frjósemisrannsókna hjá dýrum sýndu engin áhrif á frjósemi kven- eða karldýra, en aukaverkanir á æxlunarfærum karldýra sáust í rannsóknum á eiturverkunum við endurtekna skammta (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Aukaverkanir eins og svimi geta dregið úr einbeitingarhæfni sjúklings eða viðbragðsflýti. Í slíkum tilvikum á sjúklingur hvorki að aka bifreið né stjórna vélum.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt um öryggi lyfsins

Algengustu aukaverkanir leflúnómíðs, sem greint hefur verið frá eru: væg hækkun blóðþrýstings, hvítfrumnafæð, náladofi, höfuðverkur, sundl, niðurgangur, ógleði, uppköst, kvillar í munnslímhúð (t.d. munnangursbólga, munnsár), kviðverkir, aukið hárlos, exem, útbrot (þar með talið dröfnuörðuútbrot), kláði, húðþurrkur, sinaslíðursbólga, hækkun á kreatínkínasa(CK), lystarleysi, þyngdartap (venjulega óverulegt), þróttleysi, væg ofnæmisviðbrögð og hækkun lifrargilda (transamínasar (einkum ALT), sjaldnar gamma-GT, alkalískur fosfatasi, bilirúbín)).

Flokkun með hliðsjón af þeirri tíðni, sem búast má við:

Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni

út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög sjaldgæfar: Alvarlegar sýkingar, þar með talið sýklasótt, sem getur verið lífshættuleg.

Eins og við á um önnur lyf með ónæmisbælandi verkun, getur leflúnómíð aukið næmi fyrir sýkingum, tækifærissýkingum þar með töldum (sjá einnig kafla 4.4). Heildartíðni sýkinga getur þar af leiðandi aukist (einkum nefslímubólga, berkjubólga og lungnabólga).

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Hætta á illkynja æxlum, einkum illkynja eitilfrumufjölgun, eykst við notkun sumra ónæmisbælandi lyfja.

Blóð og eitlar

 

Algengar:

Hvítfrumnafæð (hvítfrumur >2 x 109/l).

Sjaldgæfar:

Blóðleysi, væg blóðflagnafæð, (blóðflögur <100 x 109/l).

Mjög sjaldgæfar:

Blóðfrumnafæð (sennilega vegna hömlunar á nýmyndun), hvítfrumnafæð

 

(hvítfrumur <2 x 109/l), eósínfíklafjöld.

Koma örsjaldan fyrir:

Kyrningahrap.

 

Tíðni ekki þekkt:
Meltingarfæri
Algengar:
Sjaldgæfar:
Koma örsjaldan fyrir:
Lifur og gall
Algengar:
Mjög sjaldgæfar: Koma örsjaldan fyrir:
Húð og undirhúð
Algengar:
Sjaldgæfar:
Koma örsjaldan fyrir: Tíðni ekki þekkt:
Stoðkerfi og stoðvefur
Algengar:
Sjaldgæfar:
Nýru og þvagfæri

Nýafstaðin, samhliða eða samfelld notkun lyfja sem hugsanlega hafa eiturverkanir á beinmerg getur tengst meiri hættu á áhrifum á blóð.

Ónæmiskerfi

 

Algengar:

Vægt ofnæmi.

Koma örsjaldan fyrir:

Alvarlegt bráðaofnæmis-/bráðaofnæmislík svörun, æðabólga, þar með talið

 

æðabólga í húð sem veldur drepi.

Efnaskipti og næring

 

Algengar:

Hækkun á kreatínkínasa (CK).

Sjaldgæfar:

Kalíumbrestur, fitudreyri, lág fosfatþéttni í blóði.

Mjög sjaldgæfar

Aukning á laktatdehýdrógenasa (LDH).

Tíðni ekki þekkt

Óhóflega lítið magn þvagsýru í sermi.

Geðræn vandamál

 

Sjaldgæfar:

Kvíði.

Taugakerfi

 

Algengar:

Náladofi, höfuðverkur, sundl, úttaugakvilli.

Hjarta

 

Algengar:

Væg blóðþrýstingshækkun.

Mjög sjaldgæfar:

Alvarleg blóðþrýstingshækkun.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Mjög sjaldgæfar: Millivefslungnasjúkdómur (millivefslungnabólga þar með talin), sem getur verið lífshættulegur.

Lungnaháþrýstingur

Ristilbólga þ.m.t. smásæ ristilbólga (microscopic colitis) svo sem eitilfrumuristilbólga (lymphocytic colitis) og kollagenristilbólga (collagenous colitis), niðurgangur, ógleði, uppköst, slímhúðarbólgur í munni (t.d. munnslímusæri, sár í munni), kviðverkir.

Truflanir á bragðskyni. Brisbólga.

Hækkun lifrargilda (transamínasar [einkum ALT], sjaldnar gamma-GT, alkalískur fosfatasi, bilirúbín).

Lifrarbólga, gula/gallteppa.

Alvarlegar lifrarskemmdir eins og lifrarbilun og brátt drep í lifur, sem geta verið lífshættulegar.

Aukið hárlos, exem, útbrot (þ. á m. dröfnuörðu (maculopapular) útbrot), kláði, þurr húð.

Ofsakláði.

Eitrunardreplos húðþekju, Stevens-Johnson heilkenni, regnbogaroðasótt. Húðhelluroði (cutaneous lupus erythematosus), graftarbólusóri (pustular psoriasis) eða versnun sóra, lyfjaútbrot með eósínfíklafjöld og altækum einkennum (DRESS)

Sinaslíðursbólga.

Sinarof.

Tíðni ekki þekkt:

Nýrnabilun

Æxlunarfæri og brjóst

Tíðni ekki þekkt: Lítils háttar (afturkræf) lækkun á þéttni sáðfrumna og heildarfjölda sáðfrumna og minni hreyfanleiki þeirra.

Almennar aukaverkanir og ástand tengt íkomuleið

Algengar:Lystarleysi, þyngdartap (venjulega óverulegt), þróttleysi.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

Skýrt hefur verið frá langvarandi ofskömmtun hjá sjúklingum sem taka Arava daglega í allt að fimmföldum ráðlögðum dagskammti og skýrt hefur verið frá bráðri ofskömmtun hjá fullorðnum og börnum. Í flestum tilvikum þegar skýrt var frá ofskömmtun var ekki skýrt frá neinum aukaverkunum. Aukaverkanir í samræmi við rannsóknir á öryggi notkunar leflúnómíðs voru: kviðverkir, ógleði, niðurgangur, hækkanir á lifrargildum, blóðleysi, hvítfrumnafæð, kláði og útbrot.

Meðferð

Verði eitrun eða ofskömmtun, er mælt með gjöf kólestýramíns eða lyfjakola til þess að hraða brotthvarfi. Kólestýramín sem gefið var þremur heilbrigðum sjálfboðaliðum til inntöku í skammtinum 8 g þrisvar sinnum á sólarhring í einn sólarhring lækkaði plasmaþéttni A771726 um u.þ.b. 40% á

24 klst. og um 49% til 65% á 48 klst.

Gjöf lyfjakola (dreifu, sem búin er til úr dufti) til inntöku eða með magaslöngu (50 g á 6 klst. fresti í einn sólarhring) lækkar plasmaþéttni virka umbrotsefnisins A771726 um 37% á einum sólarhring og um 48% á tveimur sólarhringum.

Þessar útskolunaraðferðir má endurtaka ef nauðsynlegt þykir.

Rannsóknir, bæði á þeim sem eru í blóðskilun og í stöðugri himnuskilun en þó með fótavist (CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis)), benda til þess að ekki sé hægt að skola A771726, aðalumbrotsefni leflúnómíðs, út með þessum aðferðum.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sértæk ónæmisbælandi lyf, ATC flokkur: L04AA13.

Verkunarháttur hjá mönnum

Leflúnómíð er sjúkdómstemprandi gigtarlyf með eiginleika gegn frumufjölgun.

Verkunarháttur hjá dýrum

Leflúnómíð er virkt í dýralíkönum við gigt og öðrum sjálfsofnæmissjúkdómum og við líffæraflutning, einkum ef það er gefið við næmingu. Það hefur ónæmistemprandi/ónæmisbælandi eiginleika, verkar gegn frumufjölgun og vinnur gegn bólgusvörun.

Í dýralíkönum af sjálfsnæmissjúkdómum eru verndandi áhrif leflúnómíðs mest þegar það er gefið á fyrstu stigum sjúkdómsversnunar. In vivo umbrotnar leflúnómíð hratt og nær algerlega í A771726, sem er virkt in vitro og er talið ábyrgt virka form lyfsins.

Verkunarháttur

A771726, virka umbrotsefni leflúnómíðs, hamlar ensíminu díhýdróorótat dehýdrógenasa (DHODH) hjá mönnum og hefur virkni gegn frumufjölgun.

Klínísk verkun og öryggi

Iktsýki

Sýnt var fram á virkni Arava við meðferð á iktsýki í fjórum samanburðarrannsóknum (ein II. stigs og þrjár III. stigs). Í II. stigs rannsókninni, rannsókn YU203, var 402 einstaklingum með virka iktsýki gefið af handahófi ýmist lyfleysa (n=102), leflúnómíð 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) eða 25 mg daglega (n=104). Meðferðin stóð í 6 mánuði.

Allir sjúklingar sem fengu leflúnómíð í III. stigs rannsóknunum fengu 100 mg upphafsskammt í 3 daga.

Írannsókn MN301 var 358 einstaklingum með virka iktsýki gefið af handahófi ýmist leflúnómíð 20 mg/dag (n=133), súlfasalazín 2 g/dag (n=133) eða lyfleysa (n=92). Meðferðin stóð í 6 mánuði. Með rannsókn MN303, sem var valfrjáls 6 mánaða blind framhaldsrannsókn á MN301 án lyfleysuhópsins, fékkst samanburður yfir 12 mánaða tímabil á leflúnómíði og súlfasalazíni.

Írannsókn MN302 var 999 einstaklingum með virka iktsýki gefið af handahófi leflúnómíð 20 mg á sólarhring (n=501) eða metótrexat 7,5 mg á viku, sem var aukið í 15 mg á viku (n=498). Fólatuppbót var valfrjáls og einungis notuð af 10% sjúklinganna. Meðferðin stóð í 12 mánuði.

Írannsókn US301 var 482 einstaklingum með virka iktsýki gefið af handahófi ýmist leflúnómíð 20 mg á sólarhring (n=182), metótrexat 7,5 mg á viku, sem var aukið í 15 mg á viku (n=182), eða lyfleysa (n=118). Allir sjúklingarnir fengu fólat 1 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Meðferðin stóð í 12 mánuði.

Leflúnómíð í a.m.k. 10 mg skammti á sólarhring (10 til 25 mg í rannsókn YU203, 20 mg í MN301 og US301 rannsóknunum) var marktækt betra en lyfleysa til að draga úr vísbendingum og einkennum iktsýki í öllum þremur samanburðarrannsóknunum með lyfleysu. ACR (American College of Rheumatology) svörunarhlutfall í YU203 rannsókninni var 27,7% fyrir lyfleysu, 31,9% fyrir 5 mg, 50,5% fyrir 10 mg og 54,5% fyrir 25 mg á sólarhring. Í III. stigs rannsóknunum var ACR svörunarhlutfallið fyrir leflúnómíð 20 mg/dag 54,6% samanborið við 28,6% fyrir lyfleysu (rannsókn MN301) og 49,4% samanborið við 26,3% (rannsókn US301). Eftir 12 mánuði með virkri meðferð, var ACR svörunarhlutfall hjá sjúklingum sem fengu leflúnómíð 52,3% (rannsóknir MN301/303), 50,5% (rannsókn MN302) og 49,4% (rannsókn US301) samanborið við 53,8% (rannsóknir MN301/303) hjá sjúklingum sem fengu súlfasalazín, 64,8% (rannsókn MN302) og 43,9% (rannsókn US301) hjá sjúklingum sem fengu metótrexat.

ÍMN302 rannsókninni var leflúnómíð marktækt minna virkt en metótrexat. Hins vegar kom enginn marktækur munur fram á milli leflúnómíðs og metótrexats í stuðlum sem skipta mestu máli í US301 rannsókninni. Enginn munur kom fram á milli leflúnómíðs og súlfazalazíns (MN301 rannsókn). Áhrif leflúnómíðsmeðferðar voru sjáanleg eftir 1 mánuð, voru orðin stöðug eftir 3 til 6 mánuði og héldust út allan meðferðartímann.

Ítvíblindri rannsókn með slembivali, sem gerð var samhliða á tveimur hópum, var gerður hlutfallslegur samanburður á verkun tveggja mismunandi daglegra viðhaldsskammta af leflúnómíði, 10 mg og 20 mg. Af niðurstöðum má ráða, að betri verkun næst með 20 mg viðhaldsskammti, en hins vegar er 10 mg viðhaldsskammtur á sólarhring æskilegri með tilliti til öryggis við notkun lyfsins.

Börn

Leflúnómíð var rannsakað í einni fjölsetra, tvíblindri rannsókn með slembivali hjá 94 sjúklingum (47 í hvorum hópi) með barnaliðagigt í mörgum liðum með samanburði við virkt lyf. Sjúklingar voru

3-17 ára gamlir með virka barnaliðagigt í mörgum liðum án tillits til upphafsgerðar og höfðu ekki áður fengið metótrexat eða leflúnómíð. Í þessari rannsókn byggðist hleðsluskammtur og viðhaldsskammtur á þremur þyngdarflokkum: <20 kg, 20-40 kg og >40 kg. Eftir 16 vikna meðferð var munur á

svörunarhlutfalli meðferðar tölfræðilega marktækur metótrexati í hag fyrir skilgreiningu á bata barnaliðagigtar (Defination of Improvement (DOI)) ≥30% (p=0,02). Hjá þeim sem svörun kom fram hjá, hélst þessi svörun í 48 vikur (sjá kafla 4.2).

Aukaverkanamynstur leflúnómíðs og metótrexats virðast vera svipuð, en tiltölulega lág útsetning fékkst af þeim skammti sem gefinn var léttari einstaklingum (sjá kafla 5.2). Þessar upplýsingar nægja ekki til að unnt sé að ráðleggja virka og örugga skammta.

Sóraliðbólga

Sýnt var fram á virkni Arava í einni tvíblindri samanburðarrannsókn með slembivali 3L01 hjá 188 sjúklingum með sóraliðbólgu, sem voru meðhöndlaðir með 20 mg/dag. Meðferðin stóð í 6 mánuði.

Leflúnómíð 20 mg/dag var marktækt betri en lyfleysa við að draga úr einkennum liðbólgu hjá sjúklingum með sóraliðbólgu: PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) svörun var 59% hjá þeim sem fengu leflúnómíð og 29,7% hjá þeim sem fengu lyfleysu í 6 mánuði (p <0,0001). Áhrif leflúnómíðs til að bæta hreyfihæfni sjúklinga og draga úr einkennum í húð voru fremur lítil.

Rannsóknir eftir markaðssetningu

Slembivalsrannsókn var gerð til að meta svörunarhlutfall klínískrar verkunar hjá sjúklingum (n=121) með iktsýki á byrjunarstigi, sem ekki höfðu verið meðhöndlaðir með sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum (DMARD naïve). Sjúklingarnir voru meðhöndlaðir samhliða í tveimur hópum, annar hópurinn fékk 20 mg og hinn 100 mg af leflúnómíði á sólarhring, á tvíblindu upphafstímabili sem stóð yfir í þrjá sólarhringa. Eftir upphafstímabilið tók við opið viðhaldstímabil sem stóð yfir í 3 mánuði, þá fengu báðir hóparnir 20 mg af leflúnómíði á sólarhring. Enginn stigvaxandi heildarávinningur kom fram hjá rannsóknarþýðinu miðað við þá áætlun sem fylgt var við gjöf hleðsluskammts. Niðurstöður sem fengust hjá báðum meðferðarhópunum varðandi öryggi voru í samræmi við rannsóknir á öryggi notkunar leflúnómíðs, hins vegar hafði tíðni aukaverkana á meltingarfæri og hækkunar lifrarensíma tilhneigingu til að vera hærri hjá sjúklingum sem fengu 100 mg hleðsluskammt af leflúnómíði.

5.2 Lyfjahvörf

Leflúnómíð umbrotnar hratt í virka umbrotsefnið, A771726, við umbrot í fyrstu umferð (opnun hrings) um þarmaveggi og lifur. Í rannsókn með geislamerktu 14C-leflúnómíði á þremur heilbrigðum sjálfboðaliðum, greindist ekkert leflúnómíð á óbreyttu formi í plasma, þvagi eða saur. Í öðrum rannsóknum hefur leflúnómíð á óbreyttu formi einstaka sinnum greinst í plasma og hefur plasmaþéttni þá mælst í ng/ml. Eina geislamerkta umbrotsefnið sem greindist í plasma var A771726. Þetta umbrotsefni er í grundvallaratriðum ábyrgt fyrir in vivo virkni Arava.

Frásog

Gögn um útskilnað úr 14C-rannsókn benda til þess að minnsta kosti 82 til 95% af gefnum skammti frásogist. Tíminn þar til hámarksþéttni A771726 næst í plasma er mjög mismunandi; plasmaþéttnitoppar geta komið fram eftir 1 til 24 klst. eftir gjöf eins skammts. Leflúnómíð má gefa með mat, þar sem frásog er óbreytt óháð því hvort sjúklingurinn er fastandi eða ekki. Vegna hins mjög langa helmingunartíma A771726 (um 2 vikur), var hleðsluskammtur notaður í klínískum rannsóknum, 100 mg í þrjá daga, til að auðveldara væri að ná plasmaþéttni A771726 fljótt í jafnvægi. Án hleðsluskammts er talið að nærri tveggja mánaða notkun þurfi til að ná stöðugri plasmaþéttni. Í fjölskammta rannsóknum hjá sjúklingum með iktsýki voru lyfjahvarfastuðlar A771726 í línulegu hlutfalli á skammtabilinu 5 til 25 mg. Í þessum rannsóknum var verkun mjög háð plasmaþéttni A771726 og sólarhringsskammti leflúnómíðs. Við 20 mg /dag, var plasmaþéttni A771726 að meðaltali í jafnvægi um 35 míkróg/ml. Við stöðuga þéttni er uppsöfnuð plasmaþéttni um 33- til 35-föld í samanburði við þéttni eftir gjöf eins skammts.

Dreifing

A771726 er mjög mikið próteinbundið (albúmín) í plasma manna. Óbundni hluti A771726 er um 0,62%. Binding A771726 er línuleg við lækningalegt þéttnibil. Binding A771726 virtist örlítið minni og breytilegri í plasma hjá sjúklingum með iktsýki eða langvarandi skerta nýrnastarfsemi. Hin mikla próteinbinding A771726 getur leitt til tilfærslu annarra mikið próteinbundinna lyfja. Rannsóknir in vitro á milliverkunum við warfarín við þéttni sem skiptir klínískt máli vegna próteinbindingar í plasma sýndu þó engar milliverkanir. Hliðstæðar rannsóknir sýndu að íbúprófen og díklófenak færðu A771726 ekki úr stað, en hins vegar jókst óbundni hlutinn af A771726 tvöfalt til þrefalt þegar tólbútamíð var til staðar. A771726 færði íbúprófen, díklófenak og tólbútamíð úr stað en óbundni hluti þessara lyfja jókst einungis um 10% til 50%. Ekkert bendir til að þessi áhrif skipti klínískt máli. Í samræmi við mikla próteinbindingu hefur A771726 lítið dreifingarrúmmál (um 11 lítrar). Engin sérstök upptaka er í rauð blóðkorn.

Umbrot

Leflúnómíð umbrotnar í eitt aðalumbrotsefni (A771726) og mörg minni, þ.á m. TFMA (4-tríflúorómetýlanilín). Efnaskiptaumbrot leflúnómíðs í A771726 og síðara umbroti A771726 er ekki stjórnað af einu ensími og hefur komið í ljós að það á sér stað í frymisögnum og frumuhlaupi. Rannsóknir á milliverkunum við címetidín (ósértækur cýtókróm P450 hemill) og rífampisín (ósértækur cýtókróm P450 hvati) benda til þess in vivo að CYP ensím eigi að mjög litlu leyti þátt í umbrotum leflúnómíðs.

Brotthvarf

Brotthvarf A771726 er hægt og einkennist af sýndarúthreinsun sem er u.þ.b. 31 ml/klst. Helmingunartími brotthvarfs hjá sjúklingum er um 2 vikur. Eftir gjöf eins skammts af geislamerktu leflúnómíði, skildist álíka magn af geislamerktu efni út í hægðum, sennilega með galli og í þvagi. A771726 greindist enn í þvagi og hægðum 36 dögum eftir gjöf eins skammts. Aðalumbrotsefni í þvagi voru glúkúróníðafleiður leflúnómíðs (aðallega í sýnum sem tekin voru á tímabilinu 0 til 24 klst. eftir lyfjagjöf) og oxanilsýruafleiða, af A771726. Aðalumbrotsefnið í hægðum var A771726.

Sýnt hefur verið fram á að inntaka lyfjakola í formi dreifu eða kólestýramíns hraðar og eykur brotthvarf A771726 marktækt hjá mönnum og lækkar plasmaþéttni þess (sjá kafla 4.9). Þetta er talið nást með skilun yfir í maga og/eða með því að trufla þarma-lifrarhringrásina.

Skert nýrnastarfsemi

Þremur sjúklingum í blóðskilun og þremur sjúklingum í stöðugri himnuskilun (CAPD (continuous peritoneal dialysis)) var gefinn einn 100 mg skammtur af leflúnómíði til inntöku. Lyfjahvörf A771726 hjá sjúklingum í stöðugri himnuskilun virtust vera svipuð og hjá heilbrigðum einstaklingum. Hraðara brotthvarf A771726 sást hjá sjúklingum í blóðskilun, en það var ekki vegna úrhlutunar efnisins í skilunarvökvann.

Skert lifrarstarfsemi

Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um meðferð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Virka umbrotsefnið A771726 er að stærstum hluta próteinbundið og útskilst með galli eftir umbrot í lifur. Skert lifrarstarfsemi getur hugsanlega haft áhrif á þessi ferli.

Börn

Lyfjahvörf A771726 eftir inntöku leflúnómíðs hafa verið rannsökuð hjá 73 börnum á aldrinum 3 til 17 ára með barnaliðagigt í mörgum liðum. Niðurstöður greiningar á lyfjahvörfum hjá heildarþýðinu í þessum rannsóknum hafa leitt í ljós að almenn útsetning (mæld með Css) fyrir A771726 er minni hjá börnum sem eru ≤40 kg að líkamsþyngd miðað við fullorðna sjúklinga með iktsýki (sjá kafla 4.2).

Aldraðir

Gögn um lyfjahvörf hjá öldruðum (>65 ár) eru takmörkuð en í samræmi við lyfjahvörf hjá yngri einstaklingum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Leflúnómíð gefið í inntöku eða í kviðarhol hefur verið skoðað í rannsóknum á bráðum eiturverkunum hjá músum og rottum. Endurtekin gjöf leflúnómíðs í inntöku hjá músum í allt að 3 mánuði, hjá rottum og hundum í allt að 6 mánuði og hjá öpum í allt að einn mánuð sýndu að aðal marklíffæri fyrir eiturverkanir voru beinmergur, blóð, meltingarvegur, húð, milta, hóstakirtill og eitlar. Aðaláhrif voru blóðleysi, hvítfrumnafæð, minnkun á fjölda blóðflagna og almennri mergbilun (panmyelopathy), sem endurspegla grunnvirkni efnisins (hömlun á DNA nýmyndun). Hjá rottum og hundum hafa sést

„Heinz-líkamar“ og/eða „Howell-Jolly-líkamar“. Önnur áhrif á hjarta, lifur, hornhimnu og öndunarveg má skýra sem sýkingu vegna ónæmisbælingar. Eiturverkanir á dýr komu fram við skammta sem jafngilda lækningalegum skömmtum hjá mönnum.

Leflúnómíð olli ekki stökkbreytingum. Þó olli umbrotsefnið TFMA (4-tríflúorómetýlanilín), sem fannst í hverfandi magni, litningaskemmd og punkta stökkbreytingum in vitro en ófullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um hugsanleg áhrif in vivo.

Í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum á rottur, sýndi leflúnómíð ekki krabbameinsvaldandi eiginleika. Í krabbameinsrannsókn á músum sást aukin tíðni illkynja eitlaæxla hjá karlkyns músum í þeim hópi sem fékk stærsta skammtinn. Þetta var talið vera vegna ónæmisbælandi áhrifa leflúnómíðs. Hjá kvenkyns músum sást skammtaháð aukin tíðni kirtilæxla í lungnaberkjum og lungnablöðrum og lungnakrabbamein kom fram. Óvíst er um mikilvægi þessara niðurstaðna hjá músum m.t.t. klínískrar notkunar leflúnómíðs.

Leflúnómíð var ekki mótefnavekjandi í dýralíkönum.

Leflúnómíð olli fóstureitrunum og vanskapnaði hjá rottum og kanínum við skammta sem eru innan lækningalegs bils hjá mönnum. Rannsóknir á eiturverkunum sýndu að við endurtekna skammta komu fram aukaverkanir á æxlunarfæri karldýra.

Frjósemi minnkaði ekki.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni:

Maíssterkja

Póvidón (E1201)

Krospóvidón (E1202)

Vatnsfrí kísilkvoða

Magnesíumsterat (E470b)

Mjólkursykurseinhýdrat

Filmuhúð:

Talkúm (E533b)

Hýprómellósi (E464)

Títantvíoxíð (E171)

Makrógól 8.000

Gult járnoxíð (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Þynnur:

Geymið í upprunalegum umbúðum.

Glas:

Geymið glasið vel lokað.

6.5 Gerð íláts og innihald

Þynnur:

Ál/ál þynnur. Pakkningarstærðir: 30 og 100 filmuhúðaðar töflur.

Glas:

100 ml HDPE glas, með víðum hálsi og skrúfloki með innbyggðu þurrkefnisíláti, sem

 

inniheldur 30, 50 eða 100 filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Þýskaland.

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/99/118/005-008

EU/1/99/118/010

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. september 1999.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. september 2009

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Arava 100 mg filmuhúðaðar töflur.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 100 mg af virka efninu leflúnómíði

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver tafla inniheldur 138,42 mg af mjólkursykurseinhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Hvít eða næstum hvít, kringlótt filmuhúðuð tafla, með ZBP áletrað á aðra hliðina.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Leflúnómíð er ætlað til meðferðar á fullorðnum sjúklingum með:

virka iktsýki, sem sjúkdómstemprandi gigtarlyf (disease-modifying antirheumatic drug (DMARD))

virka sóraliðbólgu (active psoriatic arthritis).

Nýafstaðin eða yfirstandandi meðferð með sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum sem hafa eiturverkanir á lifur eða blóð (t.d. metótrexat) getur leitt til aukinnar hættu á alvarlegum aukaverkunum. Með tilliti til þessara kosta/áhættuþátta skal íhuga vandlega hvort hefja á leflúnómíðmeðferð.

Auk þessa geta skipti frá leflúnómíð í annað sjúkdómstemprandi gigtarlyf einnig aukið líkur á hættu á alvarlegum aukaverkunum, jafnvel löngu eftir skiptin, ef útskolunaraðferð er ekki fylgt (sjá kafla 4.4).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Sérfræðingar með reynslu í meðferð iktsýki og sóraliðbólgu eiga að hefja meðferð með lyfinu og hafa eftirlit með henni.

Mæla verður alanínamínótransferasa (ALT) (eða serum glútamopýruvattransferasa SGPT) samtímis því sem heildarblóðkornatalning, þ.m.t mismunandi hvítkorna- og blóðflagnatalning er gerð, en það skal gera:

áður en leflúnómíðmeðferð hefst

á tveggja vikna fresti fyrstu 6 mánuði meðferðar og

eftir það á 8 vikna fresti (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Við iktsýki: Meðferð með leflúnómíði er venjulega hafin með 100 mg hleðsluskammti einu sinni á sólarhring í 3 sólarhringa. Með því að sleppa hleðsluskammti er hægt að minnka hættu á aukaverkunum (sjá kafla 5.1).

Ráðlagður viðhaldsskammtur er 10 til 20 mg af leflúnómíði einu sinni á sólarhring, háð því hversu alvarlegur (virkur) sjúkdómurinn er.

Við sóraliðagigt: Meðferð með leflúnómíði er venjulega hafin með 100 mg hleðsluskammti einu sinni á sólarhring í 3 sólarhringa.

Ráðlagður viðhaldsskammtur hjá sjúklingum er 20 mg af leflúnómíði einu sinni á sólarhring (sjá kafla 5.1).

Áhrif meðferðarinnar koma yfirleitt fram eftir 4 til 6 vikur og geta aukist í allt að 4 til 6 mánuði.

Ekki er ráðlagt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með væga nýrnabilun.

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum sem eru eldri en 65 ára.

Börn

Ekki er mælt með notkun Arava hjá sjúklingum yngri en 18 ára þar sem verkun og öryggi við barnaliðagigt (juvenile rheumatoid arthritis) hefur ekki verið staðfest (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Lyfjagjöf

Arava töflur eru til inntöku. Töflurnar á gleypa heilar með nægilegu magni af vökva. Fæðuneysla hefur engin áhrif á frásog leflúnómíðs.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi (einkum ef sjúklingur hefur áður fengið Stevens-Johnson heilkenni, drep í húðþekju (toxic epidermal necrolysis), regnbogaroðasótt) fyrir virka efninu, helsta virka umbrotsefninu teriflúnómíði eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi.

Sjúklingar með alvarlega ónæmisbælingu, t.d alnæmi (AIDS).

Sjúklingar með verulega skerta starfsemi beinmergs eða verulegt blóðleysi, hvítfrumnafæð, hvítkornafæð eða blóðflagnafæð af öðrum orsökum en iktsýki eða sóraliðbólgu.

Sjúklingar með alvarlegar sýkingar (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með miðlungs til alvarlega nýrnabilun, þar sem ekki liggur fyrir nægjanleg reynsla hjá þessum sjúklingahópi.

Sjúklingar með alvarlegan blóðpróteinskort, t.d. vegna nýrungaheilkennis.

Barnshafandi konur og konur á barneignaraldri sem ekki nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með leflúnómíði stendur og eftir að henni lýkur svo lengi sem plasmaþéttni virks umbrotsefnis er hærri en 0,02 mg/l (sjá kafla 4.6). Áður en meðferð með leflúnómíði hefst verður að útiloka þungun.

Konur með barn á brjósti (sjá kafla 4.6).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Samtímis gjöf sjúkdómstemprandi gigtarlyfja sem hafa eiturverkanir á lifur eða blóð (t.d. metótrexat) er ekki ráðleg.

Virka umbrotsefni leflúnómíðs, A771726, hefur langan helmingunartíma, venjulega 1 til 4 vikur. Alvarlegar aukaverkanir geta komið fram (t.d. eiturverkanir á lifur, eiturverkanir á blóð eða ofnæmi, sjá síðar), jafnvel eftir að meðferð með leflúnómíði hefur verið hætt. Þegar slíkar eitranir koma fram

eða ef nauðsynlegt reynist að losa líkamann hratt við umbrotsefnið A771726, skal fylgja útskolunaraðferð. Endurtaka má útskolun eftir þörfum.

Leiðbeiningar um útskolunaraðferð og aðrar aðgerðir sem eru ráðlagðar þegar óskað er eftir þungun eða við ótímabæra þungun er lýst í kafla 4.6.

Áhrif á lifur

Skýrt hefur verið frá alvarlegum lifrarskemmdum, þar með talin tilvik sem leitt hafa til dauða, meðan á leflúnómíðmeðferð stendur, en það er mjög sjaldgæft. Flest tilvik urðu á fyrstu 6 mánuðum meðferðarinnar. Oft var um samtímis meðferð að ræða með öðrum lyfjum, sem hafa eiturverkanir á lifur. Talið er mikilvægt að fylgt sé nákvæmlega ráðleggingum um eftirlit.

Mæla verður ALT (SGPT) áður en meðferð með leflúnómíð hefst og síðan samtímis því sem heildarblóðkornatalning er gerð fyrstu sex mánuði meðferðarinnar (á tveggja vikna fresti) og síðan á 8 vikna fresti.

Verði hækkun á ALT (SGPT) sem svarar tvöföldum og þreföldum efri mörkum eðlilegra gilda skal íhuga að minnka skammt úr 20 mg í 10 mg og verður að fylgjast vikulega með sjúklingi. Ef viðvarandi hækkun á ALT (SGPT) er meiri en tvöföld efri mörk eðlilegra gilda eða ef hækkun ALT sem er meiri en þreföld efri mörk eðlilegra gilda er viðvarandi verður að hætta leflúnómíðgjöf og framkvæma útskolun.

Ráðlagt er að fylgjast áfram með lifrarensímum eftir að meðferð með leflúnómíði er hætt, þar til gildi lifrarensíma lækka niður í eðlileg gildi.

Ráðlagt er að forðast notkun áfengis á meðan á leflúnómíðmeðferð stendur vegna hugsanlegra samanlagðra eiturverkana á lifur.

Þar sem virka umbrotsefni leflúnómíðs, A771726, er mikið próteinbundið og skilst út við umbrot í lifur og gallseytingu, má gera ráð fyrir að styrkur þess í plasma hækki hjá sjúklingum með blóðpróteinskort. Sjúklingar með alvarlegan blóðpróteinskort eða skerta lifrarstarfsemi eiga ekki að nota Arava (sjá kafla 4.3).

Áhrif á blóð

Áður en leflúnómíðmeðferð hefst verður, auk mælinga á ALT, að gera heildarblóðkornatalningu, þar með talið aðgreinandi hvítkornatalningu og blóðflagnatalningu og síðan á tveggja vikna fresti fyrstu 6 mánuði meðferðar og eftir það á 8 vikna fresti.

Hætta á blóðsjúkdómum eykst hjá sjúklingum sem hafa áður verið með blóðskort, fækkun á hvítum blóðkornum og/eða blóðflögum svo og hjá sjúklingum með skerta beinmergsstarfsemi eða þeim sem eiga á hættu að fá beinmergsbælingu. Ef vart verður við slík áhrif skal íhuga útskolun (sjá síðar) til að lækka plasmaþéttni A771726.

Sé um alvarlegar eiturverkanir á blóð að ræða, þar með talið blóðfrumnafæð, verður að hætta meðferð með Arava og annarri samhliða meðferð með mergbælandi lyfjum og hefja útskolun á leflúnómíði.

Samhliða lyfjagjöf

Notkun leflúnómíðs með malaríulyfjum sem notuð eru við gigtarsjúkdómum (t.d. klórókín og hýdroxýklórókín), gulli gefnu í vöðva eða til inntöku, D-penisillamíni, azatíópríni og öðrum ónæmisbælandi lyfjum, þ.m.t. Tumour Necrosis Factor alpha-hemlum hefur enn sem komið er ekki verið nægjanlega rannsökuð í slembuðum rannsóknum (að undanskildu metótrexati, sjá kafla 4.5). Hætta tengd samsettri meðferð, einkum langtímameðferð, er óþekkt. Þar sem slík meðferð getur leitt til viðbótar og jafnvel samverkandi eiturverkana (t.d. eiturverkana á blóð eða lifur) er samhliða gjöf með öðru sjúkdómstemprandi gigtarlyfi (t.d. metótrexati) ekki ráðlögð.

Ekki er mælt með að gefa samhliða teriflúnómíð og leflúnómíð því leflúnómíð er móðurefni teriflúnómíðs.

Skipti yfir í aðra meðferð

Þar sem leflúnómíð er lengi í líkamanum, geta skipti yfir í annað sjúkdómstemprandi gigtarlyf (t.d. metótrexat) án þess að útskolun sé framkvæmd (sjá síðar) aukið líkurnar á samanlagðri áhættu, jafnvel löngu eftir skiptin (þ.e. lyfjahvarfamilliverkun, eiturverkanir á líffæri).

Á sama hátt getur nýafstaðin meðferð með lyfjum sem hafa eiturverkanir á lifur eða blóð (t.d. metótrexat) leitt til aukinnar tíðni aukaverkana. Því verður að íhuga og meta þessa kosti/áhættuþætti vandlega við upphaf leflúnómíðmeðferðar og er ráðlagt að fylgjast vel með sjúklingi fyrst eftir að skipt er um meðferð.

Húðbreytingar

Ef munnsárabólga kemur fram á að hætta leflúnómíðmeðferð.

Í örfáum tilvikum hefur verið greint frá Stevens-Johnson heilkenni eða eitrunardreplosi húðþekju og lyfjaútbrot með eósínfíklafjöld og altækum einkennum (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)) hjá sjúklingum sem hafa verið meðhöndlaðir með leflúnómíði. Um leið og einkenni í húð og/eða slímhúð sjást sem vekja grunsemdir um slíkar alvarlegar verkanir, skal hætta meðferð með Arava og annarri meðferð sem hugsanlega tengist þeim og hefja strax útskolun á leflúnómíði. Í slíkum tilvikum er algjör útskolun nauðsynleg og ekki má gefa leflúnómíð aftur (sjá kafla 4.3).

Eftir notkun leflúnómíðs hefur verið greint frá graftarbólusóra og versnun sóra. Íhuga skal að hætta meðferð út frá sjúkdómi og fyrri sögu sjúklings.

Sýkingar

Þekkt er að lyf sem hafa ónæmisbælandi verkun - eins og leflúnómíð - geta valdið því að sjúklingar verða næmari fyrir sýkingum, þar með talið tækifærissýkingum (opportunistic infections). Sýkingar geta orðið alvarlegri en ella og getur því þurft að meðhöndla tafarlaust og með kröftugri meðferð. Ef fram koma alvarlegar óheftar sýkingar getur reynst nauðsynlegt að gera hlé á leflúnómíðmeðferð og framkvæma útskolun eins og lýst er hér á eftir.

Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilvikum um ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)) hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með leflúnómíði samtímis öðrum lyfjum til ónæmisbælingar.

Áður en meðferð hefst skal meta hvort sjúklingar eru með virka eða óvirka (dulda) berkla í samræmi við leiðbeiningar á hverjum stað. Það getur átt við um heilsufarssögu, hugsanlega snertingu við berkla áður og/eða viðeigandi skimun svo sem lungnamyndatöku, berklapróf og/eða interferon-gamma greiningu eftir því sem við á. Þeir sem ávísa lyfjum eru áminntir um hættuna á falskt neikvæðum niðurstöðum af berklaprófi á húð, einkum hjá sjúklingum sem eru alvarlega veikir eða með skerta ónæmissvörun. Fylgjast skal vandlega með sjúklingum með sögu um berkla vegna þess að berklasýkingin getur tekið sig upp aftur.

Öndunarfæri

Skýrt hefur verið frá millivefslungnasjúkdómi sem og mjög sjaldgæfum tilvikum um lungnaháþrýsting meðan á meðferð með leflúnómíði stendur (sjá kafla 4.8). Hjá sjúklingum með sögu um millivefslungnasjúkdóm er aukin hætta á að þessir sjúkdómar komi fram. Millivefslungnasjúkdómur, sem getur komið skyndilega fram meðan á meðferð stendur, er hugsanlega lífshættulegur. Ástæða getur verið til að hætta meðferð og rannsaka sjúkling nánar eftir því sem við á, ef einkenni frá lungum eins og hósti og andnauð koma fram.

Úttaugakvilli

Greint hefur verið frá tilvikum úttaugakvilla hjá sjúklingum sem fá Arava. Flestir sjúklinganna náðu bata eftir að meðferð með Arava var hætt. Hinsvegar kom fram mikill breytileiki í lokaniðurstöðum, þ.e. hjá sumum sjúklingum náðist bati á úttaugakvillanum en hjá öðrum sjúklingum voru einkennin þrálát. Hærri aldur en 60 ár, samtímis notkun lyfja með eiturverkun á taugakerfi og sykursýki geta aukið hættu á úttaugakvilla. Íhugið að hætta meðferð með Arava og hefja lyfjaútskolunaraðgerðir, ef sjúklingur sem notar Arava fær úttaugakvilla (sjá kafla 4.4).

Ristilbólga

Greint hefur verið frá ristilbólgu, þ.m.t. smásærri ristilbólgu (microscopic colitis) hjá sjúklingum í meðferð með leflunomid. Gera verður viðeigandi rannsóknir hjá sjúklingum á meðferð með leflunomid með óútskýrðan þrálátan niðurgang.

Blóðþrýstingur

Mæla á blóðþrýsting áður en leflúnómíðmeðferð hefst og síðan reglulega.

Æxlun (ráðleggingar fyrir karlmenn)

Karlar eiga að vera meðvitaðir um möguleikann á því að eiturverkanir á fóstur geta borist við samfarir frá karli til konu. Tryggja á notkun öruggra getnaðarvarna meðan á meðferð með leflúnómíði stendur.

Engar sérstakar upplýsingar liggja fyrir um hættu á því að eiturverkanir á fóstur geti borist við samfarir frá körlum til kvenna. Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á dýrum til að meta þessa hættu. Til að draga úr hugsanlegri hættu eiga karlar, sem óska eftir að geta barn, að íhuga að hætta töku leflúnómíðs og taka kólestýramín 8 g þrisvar sinnum á sólarhring í 11 daga eða 50 g af virkum lyfjakolum fjórum sinnum á sólarhring í 11 daga.

Í hvoru tilviki fyrir sig er plasmaþéttni A771726 síðan mæld og eftir það þarf að mæla plasmaþéttni A771726 aftur eftir a.m.k. 14 daga. Ef báðar mælingar sýna að þéttni í plasma er lægri en 0,02 mg/l og liðnir eru a.m.k. 3 mánuðir er hætta á eiturverkunum á fóstur mjög lítil.

Útskolunaraðferð

Kólestýramín er gefið, 8 g þrisvar sinnum á sólarhring, eða virk lyfjakol, 50 g fjórum sinnum á sólarhring. Algjör útskolun tekur venjulega 11 daga, en hægt er að stýra lengd hennar eftir klínískum gildum eða breytingum á rannsóknargildum.

Mjólkursykur (laktósi)

Arava inniheldur mjólkursykur (laktósa). Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa- galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

Mæling á gildi kalsíumjóna getur verið trufluð

Mælingar gætu sýnt falskt lækkað gildi kalsíumjóna hjá þeim sem fá leflúnómíð og/eða teriflúnómíð (virka umbrotsefni leflúnómíðs) eftir því hvaða aðferðum er beitt við að mæla kalsíumjónir (t.d. blóðgasmælingar). Þess vegna er ástæða til að efast um trúverðugleika mælinga sem sýna lækkuð gildi kalsíumjóna hjá sjúklingum sem fá leflúnómíð eða teriflúnómíð. Ef um slíkar mælingar er að ræða er mælt með því að ákvarða heildarkalsíumgildi í sermi (leiðrétt fyrir albúmíni).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar á fullorðnum.

Auknar aukaverkanir geta komið fram þegar nýlega eða samtímis hafa verið notuð lyf sem hafa eiturverkanir á lifur eða blóð eða þegar slík lyf eru notuð að lokinni leflúnómíðmeðferð án útskolunartímabils á milli (sjá einnig leiðbeiningar um samhliða lyfjagjöf, kafla 4.4). Því er mælt með nánara eftirliti með lifrarensímum og blóðgildum fyrst eftir að skipt er um lyf.

Metótrexat

Í lítilli rannsókn (n=30) þar sem leflúnómíð (10 til 20 mg á sólarhring) var gefið ásamt metótrexati (10 til 25 mg á viku) sást tvöföld til þreföld hækkun lifrarensíma hjá 5 af 30 sjúklingum. Breytingarnar gengu til baka hjá þeim öllum, hjá tveimur sjúklingum með áframhaldandi töku beggja lyfjanna og hjá þremur sjúklingum þegar gjöf leflúnómíðs var hætt. Meira en þreföld hækkun kom fram hjá fimm öðrum sjúklingum. Í öllum þessum tilvikum gengu þessar breytingar einnig til baka, hjá tveimur sjúklingum þegar lyfjagjöf beggja lyfjanna var haldið áfram og hjá þremur sjúklingum eftir að töku leflúnómíðs var hætt.

Hjá sjúklingum með iktsýki, hefur ekki verið greint frá lyfjahvarfa-milliverkunum milli leflúnómíðs (10 til 20 mg á dag) og metótrexats (10 til 25 mg á viku).

Ónæmisaðgerðir

Engin klínísk gögn eru fyrirliggjandi um verkun og öryggi ónæmisaðgerða meðan á leflúnómíð meðferð stendur. Ónæmisaðgerðir með lifandi bóluefnum eru þó ekki ráðlagðar. Hafa skal í huga langan helmingunartíma leflúnómíðs þegar ígrunduð er ónæmisaðgerð með lifandi bóluefni eftir að meðferð með Arava er hætt.

Warfarín og önnur kúmarín segavarnarlyf

Tilkynnt hefur verið um tilfelli um aukinn prótrombíntíma þegar leflúnómíð og warfarín eru gefin samhliða. Vart varð við milliverkun lyfhrifa við warfarín með A771726 í klínískri lyfjafræðilegri rannsókn (sjá hér að neðan). Því er mælt með nákvæmri INR-eftirfylgni og eftirliti þegar warfarín eða önnur kúmarín segavarnarlyf eru gefin samhliða.

NSAIDS-lyf/barksterar

Sjúklingar sem taka bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) og/eða barkstera mega halda notkun þeirra áfram eftir að leflúnómíðmeðferð hefst.

Áhrif annarra lyfja á leflúnómíð:

Kólestýramín eða virk lyfjakol

Mælt er með því að sjúklingar á leflúnómíðmeðferð fái ekki kólestýramín eða virk lyfjakol þar sem það leiðir til skyndilegrar og verulegrar lækkunar á plasmaþéttni A771726 (virka umbrotsefni leflúnómíðs; sjá einnig kafla 5). Talið er að þetta gerist við truflun á þarma-lifrar-hringrásinni og/eða með skilun á A771726 um slímhúð meltingarvegarins.

CYP450-hemlar og -virkjar

In vitro rannsóknir á hömlun í frymisögnum í lifur manna benda til þess til að cýtókróm 450 (CYP) 1A2, 2C19 og 3A4 taki þátt í umbroti leflúnómíðs. In vivo rannsókn á milliverkunum leflúnómíði og með címetidíni (ósértækur, vægur cýtókróm P450 (CYP) hemill) hefur ekki sýnt marktæk áhrif á útsetningu A771726. Eftir samhliða gjöf eins leflúnómíðsskammts hjá einstaklingum sem fá ítrekað rífampisínskammta (ósértækur cýtókróm P450 hvati) jókst hámarksþéttni A771726 um 40% en flatarmál undir blóðþéttniferli breyttist óverulega. Ekki er þekkt hvernig þetta gerist.

Áhrif leflúnómíðs á önnur lyf:

Getnaðarvarnartöflur

Í rannsókn þar sem heilbrigðum konum var gefið leflúnómíð samhliða þriggja fasa getnaðarvarnartöflum sem innihéldu 30 g etinýlöstradíól, dró ekki úr getnaðarvarnaráhrifum taflnanna og lyfjahvörf A771726 voru innan þess ramma sem búist var við. Lyfjahvarfafræðilegar milliverkanir við getnaðarvarnartöflur sáust með A771726 (sjá hér að neðan).

Eftirfarandi rannsóknir á lyfjahvarfafræðilegum og lyfhrifamilliverkunum fóru fram með A771726 (helsta virka umbrotsefni leflúnómíðs). Þar sem ekki er hægt að útiloka hliðstæðar milliverkanir lyfja við ráðlagða skammta af leflúnómíði skal hafa í huga eftirfarandi rannsóknaniðurstöður og ráðleggingar hjá sjúklingum sem fá leflúnómíð-meðferð:

Áhrif á repaglíníð (CYP2C8 hvarfefni)

Aukning varð á Cmax- og AUC- meðalgildi (1,7- og 2,4-föld, í þeirri röð), eftir endurtekna skammta af A771726, sem bendir til þess að A771726 sé hemill á CYP2C8 in vivo. Því er mælt með að fylgst sé með sjúklingum sem nota samhliða lyf sem umbrotna fyrir tilstilli CYP2C8, svo sem repaglíníð, paklitaxel, píóglítazón og rósiglitazón þar sem útsetning fyrir þeim gæti aukist.

Áhrif á koffín (CYP1A2 hvarfefni)

Endurteknir skammtar af A771726 minnkuðu Cmax- og AUC-meðalgildi koffíns (CYP1A2 hvarfefni) um 18% og 55%, í þeirri röð, en það bendir til að A771726 geti verið vægur virki CYP1A2 in vivo. Þess vegna skal nota lyf sem umbrotna fyrir tilstilli CYP1A2 (svo sem dúoxetín, alósetron, teófyllín og tízanídín) með varúð á meðan á meðferð stendur því það getur orðið til að draga úr verkun þessara lyfja.

Áhrif á hvarfefni flutningsefnis lífrænna anjóna 3 (OAT3)

Aukning varð á Cmax- og AUC-meðalgildi cefakors (1,43- og 1,54-föld, í þeirri röð), eftir endurtekna skammtar af A771726 sem bendir til að A771726 sé hemill á OAT3 in vivo. Þegar hann er gefinn samhliða hvarfefnum OAT3, t.d. cefaklor, benzýlpensillín, cíprófloxacín, indómethacín, ketóprófen, furósemíð, cimetidín, metótrexat eða zidovúdín skal gæta varúðar.

Áhrif á BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) og/eða hvarfefni OATP1B1/B1

Aukning varð á Cmax- og AUC-meðalgildi rósúvastaíns (2,65- og 2,51-föld, í þeirri röð), eftir endurtekna skammta af A771726. Þó urðu engin skýr áhrif þessarar plasmaaukningar rósúvastatíns á virkni HMG-CoA redúktasa. Við samhliðanotkun skal skammturinn af rósúvastatíni ekki fara fram úr 10 mg einu sinni á sólarhring. Varðandi önnur hvarfefni BCRP (t.d. metótrexat, tópótekan, súlfasalazín, daunorubicín, doxorubicín) og OATP-fjölskyldunnar, einkum HMG-CoA redúktasahemla (t.d. simvastatín, atorvastatín, pravastatín, metótrexat, nateglíníð, repaglíníð, rifampicín) skal samhliðagjöf einnig framkvæmd með varúð. Náið skal fylgst með einkennum hjá sjúklingum sem verða fyrir of mikilli útsetningu og íhuga skal að draga úr skömmtum lyfjanna.

Áhrif á getnaðarvarnartöflur (0,03 mg etínýlestradíól og 0,15 mg levonorgestrel)

Aukning varð á Cmax- og AUC0-24-meðalgildi etínýlestradíóls (1,58- og 1,54-föld, í þeirri röð) og á Cmax- og AUC0-24- meðalgildi levonorgestrels (1,33- og 1,41-föld, í þeirri röð) eftir endurtekna skammta af A771726. Þótt ekki sé búist við að þessi milliverkun hafi slæm áhrif á verkun getnaðarvarnartaflna skal gefa gaum að því hvaða gerð af getnaðarvarnartöflum er notuð.

Áhrif á warfarín (CYP2C9 hvarfefni)

Endurteknir skammtar af A771726 höfðu engin áhrif á lyfjahvörf S-warfaríns, sem bendir til að A771726 sé hvorki hemill né virkir fyrir CYP2C9. Þó varð vart við 25% minnkun INR-hlutfalls þegar A771726 var gefið samhliða warfaríni samanborið við warfarin eitt og sér. Við samhliðagjöf warfaríns er mælt með nákvæmri INR-eftirfylgni og eftirliti.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Grunur leikur á að hið virka umbrotsefni leflúnómíðs, A771726, valdi alvarlegum fæðingargöllum þegar lyfið er tekið á meðgöngu.

Notkun Arava er frábending á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn á meðan og í allt að 2 ár eftir að meðferð lýkur (sjá „biðtími“ hér að neðan) eða í allt að 11 daga eftir meðferð (sjá um styttingu með „útskolun“ hér að neðan).

Ráðleggja skal sjúklingi að hafa samband við lækni og framkvæma þungunarpróf ef einhver seinkun verður á tíðablæðingum eða ef af einhverjum öðrum ástæðum leikur grunur á þungun. Ef þungunarpróf er jákvætt eiga sjúklingur og læknir að ræða hættuna sem fylgir þunguninni.

Ef seinkun verður á tíðablæðingum er hægt er að lækka blóðþéttni virka umbrotsefnisins hratt með útskolunaraðferð, sem er lýst hér á eftir, og minnka þannig líkurnar á skaðlegum áhrifum lefúnómíðs á fóstur.

Í lítilli framsýnni rannsókn hjá konum (n=64) sem urðu óvart barnshafandi á meðan þær tóku lefúnómíð,í að hámarki þrjár vikur eftir getnað, og eftirfarandi útskolunarferil fyrir lyfið, kom ekki fram marktækur munur (p=0,13) á heildartíðni meiriháttar formgerðargalla (5,4%) í samanburði við hvorn samanburðarhópinn sem var (4,2% í sjúkdómsparaða hópnum [n=108] og 4,2% hjá heilbrigðum barnshafandi konum [n=78]).

Ef konur sem eru á leflúnómíðmeðferð óska eftir að verða þungaðar er mælt með einni af eftirfarandi áætlunum til að tryggja að fóstrið verði ekki fyrir eiturverkunum A771726 (markþéttni undir

0,02 mg/l):

Biðtími

Búast má við að plasmaþéttni A771726 verði lengi hærri en 0,02 mg/l. Um það bil 2 árum eftir að leflúnómíðmeðferð er hætt má reikna með að þéttni verði lægri en 0,02 mg/l.

Eftir tveggja ára biðtíma er plasmaþéttni A771726 mæld í fyrsta skipti og síðan aftur eftir a.m.k. 14 daga. Ef plasmaþéttni er lægri en 0,02 mg/l í bæði skiptin er ekki gert ráð fyrir eiturverkunum á fóstur.

Ef óskað er frekari upplýsinga um þetta próf á að hafa samband við markaðsleyfishafa eða umboðsmann (sjá kafla 7).

Útskolunaraðferð

Eftir að meðferð leflúnómíðs er hætt:

kólestýramín 8 g eru gefin þrisvar sinnum á sólarhring í 11 daga.

eða 50 g af virkum lyfjakolum fjórum sinnum á sólarhring í 11 daga.

Eftir útskolun með annarri hvorri aðferðinni þarf þó mælingu á plasmaþéttni með tveimur aðskildum prófum með að minnsta kosti 14 daga millibili. Bíða þarf einn og hálfan mánuð frá því að plasmaþéttni mælist fyrst undir 0,02 mg/l þar til frjóvgun er æskileg.

Upplýsa á konur á barneignaraldri um að 2 ár þurfi að líða frá því meðferð var hætt áður en þær geti orðið þungaðar. Ef notkun öruggrar getnaðarvarnar í allt að tvö ár hentar ekki, er mælt með fyrirbyggjandi aðgerð með útskolun.

Bæði kólestýramín og virk lyfjakol í duftformi geta haft áhrif á frásog östrógens og prógesteróns þannig að öryggi getnaðarvarnataflna til inntöku er ekki tryggt meðan á útskolun stendur og því er notkun annarra getnaðarvarna ráðlögð á meðan.

Brjóstagjöf

Rannsóknir á dýrum benda til þess að leflúnómíð og umbrotsefni þess berist í brjóstamjólk. Konur sem eru með barn á brjósti mega því ekki taka leflúnómíð.

Frjósemi

Niðurstöður frjósemisrannsókna hjá dýrum sýndu engin áhrif á frjósemi kven- eða karldýra, en aukaverkanir á æxlunarfærum karldýra sáust í rannsóknum á eiturverkunum við endurtekna skammta (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Aukaverkanir eins og svimi geta dregið úr einbeitingarhæfni sjúklings eða viðbragðsflýti. Í slíkum tilvikum á sjúklingur hvorki að aka bifreið né stjórna vélum.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt um öryggi lyfsins

Algengustu aukaverkanir leflúnómíðs, sem greint hefur verið frá eru: væg hækkun blóðþrýstings, hvítfrumnafæð, náladofi, höfuðverkur, sundl, niðurgangur, ógleði, uppköst, kvillar í munnslímhúð (t.d. munnangursbólga, munnsár), kviðverkir, aukið hárlos, exem, útbrot (þar með talið dröfnuörðuútbrot), kláði, húðþurrkur, sinaslíðursbólga, hækkun á kreatínkínasa(CK), lystarleysi, þyngdartap (venjulega óverulegt), þróttleysi, væg ofnæmisviðbrögð og hækkun lifrargilda (transamínasar (einkum ALT), sjaldnar gamma-GT, alkalískur fosfatasi, bilirúbín)).

Flokkun með hliðsjón af þeirri tíðni, sem búast má við:

Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni

út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög sjaldgæfar: Alvarlegar sýkingar, þar með talið sýklasótt, sem getur verið lífshættuleg.

Eins og við á um önnur lyf með ónæmisbælandi verkun, getur leflúnómíð aukið næmi fyrir sýkingum, tækifærissýkingum þar með töldum (sjá einnig kafla 4.4). Heildartíðni sýkinga getur þar af leiðandi aukist (einkum nefslímubólga, berkjubólga og lungnabólga).

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Hætta á illkynja æxlum, einkum illkynja eitilfrumufjölgun, eykst við notkun sumra ónæmisbælandi lyfja.

Blóð og eitlar

 

Algengar:

Hvítfrumnafæð (hvítfrumur >2 x 109/l).

Sjaldgæfar:

Blóðleysi, væg blóðflagnafæð, (blóðflögur <100 x 109/l).

Mjög sjaldgæfar:

Blóðfrumnafæð (sennilega vegna hömlunar á nýmyndun), hvítfrumnafæð

 

(hvítfrumur <2 x 109/l), eósínfíklafjöld.

Koma örsjaldan fyrir:

Kyrningahrap.

 

Nýafstaðin, samhliða eða samfelld notkun lyfja sem hugsanlega hafa eiturverkanir á beinmerg getur tengst meiri hættu á áhrifum á blóð.

Ónæmiskerfi

 

Algengar:

Vægt ofnæmi.

Koma örsjaldan fyrir:

Alvarlegt bráðaofnæmis-/bráðaofnæmislík svörun, æðabólga, þar með talið

 

æðabólga í húð sem veldur drepi.

Efnaskipti og næring

 

Algengar:

Hækkun á kreatínkínasa (CK).

Sjaldgæfar:

Kalíumbrestur, fitudreyri, lág fosfatþéttni í blóði.

Mjög sjaldgæfar

Aukning á laktatdehýdrógenasa (LDH).

Tíðni ekki þekkt

Óhóflega lítið magn þvagsýru í sermi.

Geðræn vandamál

 

Sjaldgæfar:

Kvíði.

Taugakerfi

 

Algengar:

Náladofi, höfuðverkur, sundl, úttaugakvilli.

Hjarta

 

Algengar:

Væg blóðþrýstingshækkun.

Mjög sjaldgæfar:

Alvarleg blóðþrýstingshækkun.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Mjög sjaldgæfar:

Millivefslungnasjúkdómur (millivefslungnabólga þar með talin), sem getur

 

verið lífshættulegur.

Tíðni ekki þekkt: Lungnaháþrýstingur

Meltingarfæri

 

Algengar:

Ristilbólga þ.m.t. smásæ ristilbólga (microscopic colitis) svo sem

 

eitilfrumuristilbólga (lymphocytic colitis) og kollagenristilbólga

 

(collagenous colitis), niðurgangur, ógleði, uppköst, slímhúðarbólgur í munni

 

(t.d. munnslímusæri, sár í munni), kviðverkir.

Sjaldgæfar:

Truflanir á bragðskyni.

Koma örsjaldan fyrir:

Brisbólga.

Lifur og gall

 

Algengar:

Hækkun lifrargilda (transamínasar [einkum ALT], sjaldnar gamma-GT,

 

alkalískur fosfatasi, bilirúbín).

Mjög sjaldgæfar:

Lifrarbólga, gula/gallteppa.

Koma örsjaldan fyrir:

Alvarlegar lifrarskemmdir eins og lifrarbilun og brátt drep í lifur, sem geta

 

verið lífshættulegar.

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Aukið hárlos, exem, útbrot (þ. á m. dröfnuörðu (maculopapular) útbrot),

 

kláði, þurr húð.

Sjaldgæfar:

Ofsakláði.

Koma örsjaldan fyrir:

Eitrunardreplos húðþekju, Stevens-Johnson heilkenni, regnbogaroðasótt.

Tíðni ekki þekkt:

Húðhelluroði (cutaneous lupus erythematosus), graftarbólusóri (pustular

 

psoriasis) eða versnun sóra, lyfjaútbrot með eósínfíklafjöld og altækum

 

einkennum (DRESS)

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar:

Sinaslíðursbólga.

Sjaldgæfar:

Sinarof.

Nýru og þvagfæri

 

Tíðni ekki þekkt:

Nýrnabilun

 

Æxlunarfæri og brjóst

Tíðni ekki þekkt: Lítils háttar (afturkræf) lækkun á þéttni sáðfrumna og heildarfjölda sáðfrumna og minni hreyfanleiki þeirra.

Almennar aukaverkanir og ástand tengt íkomuleið

Algengar:Lystarleysi, þyngdartap (venjulega óverulegt), þróttleysi.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

Skýrt hefur verið frá langvarandi ofskömmtun hjá sjúklingum sem taka Arava daglega í allt að fimmföldum ráðlögðum dagskammti og skýrt hefur verið frá bráðri ofskömmtun hjá fullorðnum og börnum. Í flestum tilvikum þegar skýrt var frá ofskömmtun var ekki skýrt frá neinum aukaverkunum. Aukaverkanir í samræmi við rannsóknir á öryggi notkunar leflúnómíðs voru: kviðverkir, ógleði, niðurgangur, hækkanir á lifrargildum, blóðleysi, hvítfrumnafæð, kláði og útbrot.

Meðferð

Verði eitrun eða ofskömmtun, er mælt með gjöf kólestýramíns eða lyfjakola til þess að hraða brotthvarfi. Kólestýramín sem gefið var þremur heilbrigðum sjálfboðaliðum til inntöku í skammtinum 8 g þrisvar sinnum á sólarhring í einn sólarhring lækkaði plasmaþéttni A771726 um u.þ.b. 40% á

24 klst. og um 49% til 65% á 48 klst.

Gjöf lyfjakola (dreifu, sem búin er til úr dufti) til inntöku eða með magaslöngu (50 g á 6 klst. fresti í einn sólarhring) lækkar plasmaþéttni virka umbrotsefnisins A771726 um 37% á einum sólarhring og um 48% á tveimur sólarhringum.

Þessar útskolunaraðferðir má endurtaka ef nauðsynlegt þykir.

Rannsóknir, bæði á þeim sem eru í blóðskilun og í stöðugri himnuskilun en þó með fótavist (CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis)), benda til þess að ekki sé hægt að skola A771726, aðalumbrotsefni leflúnómíðs, út með þessum aðferðum.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sértæk ónæmisbælandi lyf, ATC flokkur: L04AA13.

Verkunarháttur hjá mönnum

Leflúnómíð er sjúkdómstemprandi gigtarlyf með eiginleika gegn frumufjölgun.

Verkunarháttur hjá dýrum

Leflúnómíð er virkt í dýralíkönum við gigt og öðrum sjálfsofnæmissjúkdómum og við líffæraflutning, einkum ef það er gefið við næmingu. Það hefur ónæmistemprandi/ónæmisbælandi eiginleika, verkar gegn frumufjölgun og vinnur gegn bólgusvörun.

Í dýralíkönum af sjálfsnæmissjúkdómum eru verndandi áhrif leflúnómíðs mest þegar það er gefið á fyrstu stigum sjúkdómsversnunar. In vivo umbrotnar leflúnómíð hratt og nær algerlega í A771726, sem er virkt in vitro og er talið ábyrgt virka form lyfsins.

Verkunarháttur

A771726, virka umbrotsefni leflúnómíðs, hamlar ensíminu díhýdróorótat dehýdrógenasa (DHODH) hjá mönnum og hefur virkni gegn frumufjölgun.

Klínísk verkun og öryggi

Iktsýki

Sýnt var fram á virkni Arava við meðferð á iktsýki í fjórum samanburðarrannsóknum (ein II. stigs og þrjár III. stigs). Í II. stigs rannsókninni, rannsókn YU203, var 402 einstaklingum með virka iktsýki gefið af handahófi ýmist lyfleysa (n=102), leflúnómíð 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) eða 25 mg daglega (n=104). Meðferðin stóð í 6 mánuði.

Allir sjúklingar sem fengu leflúnómíð í III. stigs rannsóknunum fengu 100 mg upphafsskammt í 3 daga.

Írannsókn MN301 var 358 einstaklingum með virka iktsýki gefið af handahófi ýmist leflúnómíð 20 mg/dag (n=133), súlfasalazín 2 g/dag (n=133) eða lyfleysa (n=92). Meðferðin stóð í 6 mánuði. Með rannsókn MN303, sem var valfrjáls 6 mánaða blind framhaldsrannsókn á MN301 án lyfleysuhópsins, fékkst samanburður yfir 12 mánaða tímabil á leflúnómíði og súlfasalazíni.

Írannsókn MN302 var 999 einstaklingum með virka iktsýki gefið af handahófi leflúnómíð 20 mg á sólarhring (n=501) eða metótrexat 7,5 mg á viku, sem var aukið í 15 mg á viku (n=498). Fólatuppbót var valfrjáls og einungis notuð af 10% sjúklinganna. Meðferðin stóð í 12 mánuði.

Írannsókn US301 var 482 einstaklingum með virka iktsýki gefið af handahófi ýmist leflúnómíð 20 mg á sólarhring (n=182), metótrexat 7,5 mg á viku, sem var aukið í 15 mg á viku (n=182), eða lyfleysa (n=118). Allir sjúklingarnir fengu fólat 1 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Meðferðin stóð í 12 mánuði.

Leflúnómíð í a.m.k. 10 mg skammti á sólarhring (10 til 25 mg í rannsókn YU203, 20 mg í MN301 og US301 rannsóknunum) var marktækt betra en lyfleysa til að draga úr vísbendingum og einkennum iktsýki í öllum þremur samanburðarrannsóknunum með lyfleysu. ACR (American College of Rheumatology) svörunarhlutfall í YU203 rannsókninni var 27,7% fyrir lyfleysu, 31,9% fyrir 5 mg, 50,5% fyrir 10 mg og 54,5% fyrir 25 mg á sólarhring. Í III. stigs rannsóknunum var ACR svörunarhlutfallið fyrir leflúnómíð 20 mg/dag 54,6% samanborið við 28,6% fyrir lyfleysu (rannsókn MN301) og 49,4% samanborið við 26,3% (rannsókn US301). Eftir 12 mánuði með virkri meðferð, var ACR svörunarhlutfall hjá sjúklingum sem fengu leflúnómíð 52,3% (rannsóknir MN301/303), 50,5% (rannsókn MN302) og 49,4% (rannsókn US301) samanborið við 53,8% (rannsóknir MN301/303) hjá sjúklingum sem fengu súlfasalazín, 64,8% (rannsókn MN302) og 43,9% (rannsókn US301) hjá sjúklingum sem fengu metótrexat.

ÍMN302 rannsókninni var leflúnómíð marktækt minna virkt en metótrexat. Hins vegar kom enginn marktækur munur fram á milli leflúnómíðs og metótrexats í stuðlum sem skipta mestu máli í US301 rannsókninni. Enginn munur kom fram á milli leflúnómíðs og súlfazalazíns (MN301 rannsókn). Áhrif leflúnómíðsmeðferðar voru sjáanleg eftir 1 mánuð, voru orðin stöðug eftir 3 til 6 mánuði og héldust út allan meðferðartímann.

Ítvíblindri rannsókn með slembivali, sem gerð var samhliða á tveimur hópum, var gerður hlutfallslegur samanburður á verkun tveggja mismunandi daglegra viðhaldsskammta af leflúnómíði, 10 mg og 20 mg. Af niðurstöðum má ráða, að betri verkun næst með 20 mg viðhaldsskammti, en hins vegar er 10 mg viðhaldsskammtur á sólarhring æskilegri með tilliti til öryggis við notkun lyfsins.

Börn

Leflúnómíð var rannsakað í einni fjölsetra, tvíblindri rannsókn með slembivali hjá 94 sjúklingum (47 í hvorum hópi) með barnaliðagigt í mörgum liðum með samanburði við virkt lyf. Sjúklingar voru

3-17 ára gamlir með virka barnaliðagigt í mörgum liðum án tillits til upphafsgerðar og höfðu ekki áður fengið metótrexat eða leflúnómíð. Í þessari rannsókn byggðist hleðsluskammtur og viðhaldsskammtur á þremur þyngdarflokkum: <20 kg, 20-40 kg og >40 kg. Eftir 16 vikna meðferð var munur á

svörunarhlutfalli meðferðar tölfræðilega marktækur metótrexati í hag fyrir skilgreiningu á bata barnaliðagigtar (Defination of Improvement (DOI)) ≥30% (p=0,02). Hjá þeim sem svörun kom fram hjá, hélst þessi svörun í 48 vikur (sjá kafla 4.2).

Aukaverkanamynstur leflúnómíðs og metótrexats virðast vera svipuð, en tiltölulega lág útsetning fékkst af þeim skammti sem gefinn var léttari einstaklingum (sjá kafla 5.2). Þessar upplýsingar nægja ekki til að unnt sé að ráðleggja virka og örugga skammta.

Sóraliðbólga

Sýnt var fram á virkni Arava í einni tvíblindri samanburðarrannsókn með slembivali 3L01 hjá 188 sjúklingum með sóraliðbólgu, sem voru meðhöndlaðir með 20 mg/dag. Meðferðin stóð í 6 mánuði.

Leflúnómíð 20 mg/dag var marktækt betri en lyfleysa við að draga úr einkennum liðbólgu hjá sjúklingum með sóraliðbólgu: PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) svörun var 59% hjá þeim sem fengu leflúnómíð og 29,7% hjá þeim sem fengu lyfleysu í 6 mánuði (p <0,0001). Áhrif leflúnómíðs til að bæta hreyfihæfni sjúklinga og draga úr einkennum í húð voru fremur lítil.

Rannsóknir eftir markaðssetningu

Slembivalsrannsókn var gerð til að meta svörunarhlutfall klínískrar verkunar hjá sjúklingum (n=121) með iktsýki á byrjunarstigi, sem ekki höfðu verið meðhöndlaðir með sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum (DMARD naïve). Sjúklingarnir voru meðhöndlaðir samhliða í tveimur hópum, annar hópurinn fékk 20 mg og hinn 100 mg af leflúnómíði á sólarhring, á tvíblindu upphafstímabili sem stóð yfir í þrjá sólarhringa. Eftir upphafstímabilið tók við opið viðhaldstímabil sem stóð yfir í 3 mánuði, þá fengu báðir hóparnir 20 mg af leflúnómíði á sólarhring. Enginn stigvaxandi heildarávinningur kom fram hjá rannsóknarþýðinu miðað við þá áætlun sem fylgt var við gjöf hleðsluskammts. Niðurstöður sem fengust hjá báðum meðferðarhópunum varðandi öryggi voru í samræmi við rannsóknir á öryggi notkunar leflúnómíðs, hins vegar hafði tíðni aukaverkana á meltingarfæri og hækkunar lifrarensíma tilhneigingu til að vera hærri hjá sjúklingum sem fengu 100 mg hleðsluskammt af leflúnómíði.

5.2 Lyfjahvörf

Leflúnómíð umbrotnar hratt í virka umbrotsefnið, A771726, við umbrot í fyrstu umferð (opnun hrings) um þarmaveggi og lifur. Í rannsókn með geislamerktu 14C-leflúnómíði á þremur heilbrigðum sjálfboðaliðum, greindist ekkert leflúnómíð á óbreyttu formi í plasma, þvagi eða saur. Í öðrum rannsóknum hefur leflúnómíð á óbreyttu formi einstaka sinnum greinst í plasma og hefur plasmaþéttni þá mælst í ng/ml. Eina geislamerkta umbrotsefnið sem greindist í plasma var A771726. Þetta umbrotsefni er í grundvallaratriðum ábyrgt fyrir in vivo virkni Arava.

Frásog

Gögn um útskilnað úr 14C-rannsókn benda til þess að minnsta kosti 82 til 95% af gefnum skammti frásogist. Tíminn þar til hámarksþéttni A771726 næst í plasma er mjög mismunandi; plasmaþéttnitoppar geta komið fram eftir 1 til 24 klst. eftir gjöf eins skammts. Leflúnómíð má gefa með mat, þar sem frásog er óbreytt óháð því hvort sjúklingurinn er fastandi eða ekki. Vegna hins mjög langa helmingunartíma A771726 (um 2 vikur), var hleðsluskammtur notaður í klínískum rannsóknum, 100 mg í þrjá daga, til að auðveldara væri að ná plasmaþéttni A771726 fljótt í jafnvægi. Án hleðsluskammts er talið að nærri tveggja mánaða notkun þurfi til að ná stöðugri plasmaþéttni. Í fjölskammta rannsóknum hjá sjúklingum með iktsýki voru lyfjahvarfastuðlar A771726 í línulegu hlutfalli á skammtabilinu 5 til 25 mg. Í þessum rannsóknum var verkun mjög háð plasmaþéttni A771726 og sólarhringsskammti leflúnómíðs. Við 20 mg /dag, var plasmaþéttni A771726 að meðaltali í jafnvægi um 35 míkróg/ml. Við stöðuga þéttni er uppsöfnuð plasmaþéttni um 33- til 35-föld í samanburði við þéttni eftir gjöf eins skammts.

Dreifing

A771726 er mjög mikið próteinbundið (albúmín) í plasma manna. Óbundni hluti A771726 er um 0,62%. Binding A771726 er línuleg við lækningalegt þéttnibil. Binding A771726 virtist örlítið minni og breytilegri í plasma hjá sjúklingum með iktsýki eða langvarandi skerta nýrnastarfsemi. Hin mikla próteinbinding A771726 getur leitt til tilfærslu annarra mikið próteinbundinna lyfja. Rannsóknir in vitro á milliverkunum við warfarín við þéttni sem skiptir klínískt máli vegna próteinbindingar í plasma sýndu þó engar milliverkanir. Hliðstæðar rannsóknir sýndu að íbúprófen og díklófenak færðu A771726 ekki úr stað, en hins vegar jókst óbundni hlutinn af A771726 tvöfalt til þrefalt þegar tólbútamíð var til staðar. A771726 færði íbúprófen, díklófenak og tólbútamíð úr stað en óbundni hluti þessara lyfja jókst einungis um 10% til 50%. Ekkert bendir til að þessi áhrif skipti klínískt máli. Í samræmi við mikla próteinbindingu hefur A771726 lítið dreifingarrúmmál (um 11 lítrar). Engin sérstök upptaka er í rauð blóðkorn.

Umbrot

Leflúnómíð umbrotnar í eitt aðalumbrotsefni (A771726) og mörg minni, þ.á m. TFMA (4-tríflúorómetýlanilín). Efnaskiptaumbrot leflúnómíðs í A771726 og síðara umbroti A771726 er ekki stjórnað af einu ensími og hefur komið í ljós að það á sér stað í frymisögnum og frumuhlaupi. Rannsóknir á milliverkunum við címetidín (ósértækur cýtókróm P450 hemill) og rífampisín (ósértækur cýtókróm P450 hvati) benda til þess in vivo að CYP ensím eigi að mjög litlu leyti þátt í umbrotum leflúnómíðs.

Brotthvarf

Brotthvarf A771726 er hægt og einkennist af sýndarúthreinsun sem er u.þ.b. 31 ml/klst. Helmingunartími brotthvarfs hjá sjúklingum er um 2 vikur. Eftir gjöf eins skammts af geislamerktu leflúnómíði, skildist álíka magn af geislamerktu efni út í hægðum, sennilega með galli og í þvagi. A771726 greindist enn í þvagi og hægðum 36 dögum eftir gjöf eins skammts. Aðalumbrotsefni í þvagi voru glúkúróníðafleiður leflúnómíðs (aðallega í sýnum sem tekin voru á tímabilinu 0 til 24 klst. eftir lyfjagjöf) og oxanilsýruafleiða, af A771726. Aðalumbrotsefnið í hægðum var A771726.

Sýnt hefur verið fram á að inntaka lyfjakola í formi dreifu eða kólestýramíns hraðar og eykur brotthvarf A771726 marktækt hjá mönnum og lækkar plasmaþéttni þess (sjá kafla 4.9). Þetta er talið nást með skilun yfir í maga og/eða með því að trufla þarma-lifrarhringrásina.

Skert nýrnastarfsemi

Þremur sjúklingum í blóðskilun og þremur sjúklingum í stöðugri himnuskilun (CAPD (continuous peritoneal dialysis)) var gefinn einn 100 mg skammtur af leflúnómíði til inntöku. Lyfjahvörf A771726 hjá sjúklingum í stöðugri himnuskilun virtust vera svipuð og hjá heilbrigðum einstaklingum. Hraðara brotthvarf A771726 sást hjá sjúklingum í blóðskilun, en það var ekki vegna úrhlutunar efnisins í skilunarvökvann.

Skert lifrarstarfsemi

Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um meðferð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Virka umbrotsefnið A771726 er að stærstum hluta próteinbundið og útskilst með galli eftir umbrot í lifur. Skert lifrarstarfsemi getur hugsanlega haft áhrif á þessi ferli.

Börn

Lyfjahvörf A771726 eftir inntöku leflúnómíðs hafa verið rannsökuð hjá 73 börnum á aldrinum 3 til 17 ára með barnaliðagigt í mörgum liðum. Niðurstöður greiningar á lyfjahvörfum hjá heildarþýðinu í þessum rannsóknum hafa leitt í ljós að almenn útsetning (mæld með Css) fyrir A771726 er minni hjá börnum sem eru ≤40 kg að líkamsþyngd miðað við fullorðna sjúklinga með iktsýki (sjá kafla 4.2).

Aldraðir

Gögn um lyfjahvörf hjá öldruðum (>65 ár) eru takmörkuð en í samræmi við lyfjahvörf hjá yngri einstaklingum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Leflúnómíð gefið í inntöku eða í kviðarhol hefur verið skoðað í rannsóknum á bráðum eiturverkunum hjá músum og rottum. Endurtekin gjöf leflúnómíðs í inntöku hjá músum í allt að 3 mánuði, hjá rottum og hundum í allt að 6 mánuði og hjá öpum í allt að einn mánuð sýndu að aðal marklíffæri fyrir eiturverkanir voru beinmergur, blóð, meltingarvegur, húð, milta, hóstakirtill og eitlar. Aðaláhrif voru blóðleysi, hvítfrumnafæð, minnkun á fjölda blóðflagna og almennri mergbilun (panmyelopathy), sem endurspegla grunnvirkni efnisins (hömlun á DNA nýmyndun). Hjá rottum og hundum hafa sést

„Heinz-líkamar“ og/eða „Howell-Jolly-líkamar“. Önnur áhrif á hjarta, lifur, hornhimnu og öndunarveg má skýra sem sýkingu vegna ónæmisbælingar. Eiturverkanir á dýr komu fram við skammta sem jafngilda lækningalegum skömmtum hjá mönnum.

Leflúnómíð olli ekki stökkbreytingum. Þó olli umbrotsefnið TFMA (4-tríflúorómetýlanilín), sem fannst í hverfandi magni, litningaskemmd og punkta stökkbreytingum in vitro en ófullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um hugsanleg áhrif in vivo.

Í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum á rottur, sýndi leflúnómíð ekki krabbameinsvaldandi eiginleika. Í krabbameinsrannsókn á músum sást aukin tíðni illkynja eitlaæxla hjá karlkyns músum í þeim hópi sem fékk stærsta skammtinn. Þetta var talið vera vegna ónæmisbælandi áhrifa leflúnómíðs. Hjá kvenkyns músum sást skammtaháð aukin tíðni kirtilæxla í lungnaberkjum og lungnablöðrum og lungnakrabbamein kom fram. Óvíst er um mikilvægi þessara niðurstaðna hjá músum m.t.t. klínískrar notkunar leflúnómíðs.

Leflúnómíð var ekki mótefnavekjandi í dýralíkönum.

Leflúnómíð olli fóstureitrunum og vanskapnaði hjá rottum og kanínum við skammta sem eru innan lækningalegs bils hjá mönnum. Rannsóknir á eiturverkunum sýndu að við endurtekna skammta komu fram aukaverkanir á æxlunarfæri karldýra.

Frjósemi minnkaði ekki.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni:

Maíssterkja

Póvidón (E1201)

Krospóvidón (E1202)

Vatnsfrí kísilkvoða

Magnesíumsterat (E470b)

Mjólkursykurseinhýdrat

Filmuhúð:

Talkúm (E553b)

Hýprómellósi (E 464)

Títantvíoxíð (E171)

Makrógól 8.000.

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum.

6.5 Gerð íláts og innihald

Ál/ál þynnur. Pakkningarstærð: 3 filmuhúðaðar töflur.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Þýskaland.

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/99/118/009

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. september 1999.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. september 2009

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf