Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Atriance (nelarabine) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01BB07

Updated on site: 05-Oct-2017

Nafn lyfsAtriance
ATC-kóðiL01BB07
Efninelarabine
FramleiðandiNovartis Europharm Limited

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Atriance 5 mg/ml innrennslislyf, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Hver ml af lausn inniheldur 5 mg af nelarabíni.

Hvert hettuglas inniheldur 250 mg af nelarabíni.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver ml af lausn inniheldur 1,725 mg (75 míkrómól) af natríum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslislyf, lausn.

Tær, litlaus lausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Nelarabín er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með brátt T-frumu-eitilkímfrumuhvítblæði (T-ALL) og T-frumu-eitilkímfrumukrabbamein (lymphoblastic lymphoma) (T-LBL), sem hafa ekki svarað meðferð eða hefur versnað aftur eftir a.m.k. tvær krabbameinslyfjameðferðir.

Þar sem um sjaldgæfa sjúkdóma er að ræða eru upplýsingar til stuðnings þessum ábendingum byggðar á takmörkuðum gögnum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Nelarabín skal einungis gefið undir eftirliti læknis með reynslu af notkun frumuskemmandi lyfja.

Skammtar

Reglulegt eftirlit skal haft með blóðhag, þ.m.t. blóðflögum (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Fullorðnir og unglingar (16 ára og eldri)

Ráðlagður skammtur af nelarabíni fyrir fullorðna og unglinga 16 ára og eldri er 1.500 mg/m2 gefin í bláæð á tveimur klukkustundum á degi 1, 3 og 5 og endurtekið á 21 dags fresti.

Börn og unglingar (21 árs og yngri)

Ráðlagður skammtur af nelarabíni fyrir börn og unglinga (21 árs og yngri) er 650 mg/m2 gefin í bláæð á einni klukkustund, daglega í 5 daga í röð, endurtekið á 21 dags fresti.

Í klínískum rannsóknum hafa bæði 650 mg/m2 og 1.500 mg/m2 skammtar verið notaðir fyrir sjúklinga á aldrinum 16 til 21 árs. Virkni og öryggi voru svipuð fyrir báðar skammtastærðir. Læknirinn sem ákveður meðferðina ætti að íhuga hvaða skammtastærð hentar þegar sjúklingar á þessu aldursbili eru meðhöndlaðir.

Takmarkaðar klínískar lyfjafræðilegar upplýsingar eru fyrirliggjandi fyrir sjúklinga yngri en 4 ára (sjá kafla 5.2).

Skammtaaðlögun

Hætta skal notkun nelarabíns við fyrstu merki um aukaverkanir á taugakerfi af stigi 2 eða hærra, á NCI-CTCAE-kvarða (National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event). Ef um er að ræða annars konar eiturverkun, þ.m.t. eiturverkun á blóð, er möguleiki að seinka eftirfylgjandi skömmtum.

Sérstakir sjúklingahópar Aldraðir

Ekki hafa nægilega margir sjúklingar, 65 ára og eldri, fengið meðferð með nelarabíni til að hægt sé að segja til um hvort svörun þeirra sé frábrugðin svörun yngri sjúklinga (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Nelarabín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Nelarabín og 9-β-D- arabínófúranósýlgúanín (ara-G) skiljast að hluta til út um nýru (sjá kafla 5.2). Ekki liggja fyrir nægileg gögn til að hægt sé að gefa ráðleggingar varðandi skammtaaðlögun hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun um nýru Clcr minni en 50 ml/mín. Þegar sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi eru meðhöndlaðir með nelarabíni skal fylgjast nákvæmlega með eiturverkunum.

Skert lifrarstarfsemi

Nelarabín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar við meðferð þessara sjúklinga.

Lyfjagjöf

Nelarabín er eingöngu ætlað til notkunar í bláæð og ekki má þynna það áður en það er gefið. Viðeigandi skammtur af nelarabíni skal færður yfir í pólývínylklóríð (PVC)- eða etýlvínylasetat (EVA)- innrennslispoka eða glerílát og gefinn með innrennsli í bláæð á tveimur klukkustundum hjá fullorðnum sjúklingum eða á einni klukkustund hjá börnum.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

AUKAVERKANIR Á TAUGAKERFI

Greint hefur verið frá alvarlegum aukaverkunum á taugakerfi við notkun nelarabíns. Þessar aukaverkanir hafa verið m.a. breytt andlegt ástand þ.m.t. verulegur svefndrungi, ringlun og dá, áhrif á miðtaugakerfi þ.m.t. krampar, ósamhæfðar hreyfingar og síflog, og úttaugakvilli þar með talið snertiskynsminnkun allt frá dofa og náladofa að skertri hreyfigetu og lömun. Einnig hefur verið greint frá tilvikum er tengdust mergslíðurseyðingu og útlægum skyntaugakvilla sem svipar til Guillain- Barré-heilkennis (sjá kafla 4.8).

Eiturverkanir á taugar eru þær eiturverkanir sem takmarka skammtastærð nelarabíns. Þessar aukaverkanir hafa ekki alltaf gengið að fullu til baka, þegar meðferð með nelarabíni var hætt. Því er lögð áhersla á nákvæmt eftirlit með áhrifum á taugakerfi og hætta skal notkun nelarabíns við fyrstu merki um aukaverkanir á taugakerfi af stigi 2 eða hærra á NCI CTCAE-kvarða.

Sjúklingar sem hafa áður fengið eða fá samhliða lyfjameðferð í mænuvökva eða hafa áður fengið geislun á höfuðkúpu eða hrygg eru hugsanlega í meiri hættu gagnvart aukaverkunum á taugakerfi (sjá kafla 4.2 - skammtaaðlögun) og því er samhliða lyfjagjöf í mænuvökva og/eða geislun á höfuðkúpu eða hrygg ekki ráðlögð.

Ónæmisaðgerð með lifandi bóluefni getur valdið sýkingu hjá ónæmisbældum einstaklingum. Ónæmisaðgerðir með lifandi bóluefni eru því ekki ráðlagðar.

Hvítkornafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi og daufkyrningafæð (þ.m.t. daufkyrningafæð með hita) hafa komið fram við meðferð með nelarabíni. Reglulegt eftirlit skal haft með blóðhag, þ.m.t. blóðflögum (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Ráðlagt er að gefa sjúklingum sem fá nelarabín, vökva í bláæð samkvæmt hefðbundnum aðferðum til að hindra þvagsýrudreyra hjá sjúklingum sem eiga á hættu að fá æxlislýsuheilkenni. Íhuga ætti notkun allópúrínóls hjá sjúklingum sem eiga á hættu að fá þvagsýrudreyra.

Aldraðir

Í klínískum rannsóknum á nelarabíni tóku ekki þátt nægilega margir sjúklingar 65 ára og eldri, til að hægt sé að segja til um hvort svörun þeirra sé frábrugðin svörun yngri sjúklinga. Í rannsóknargreiningu virtist hækkandi aldur, einkum 65 ár og þar yfir, tengjast aukinni tíðni aukaverkana á taugakerfi.

Krabbameinsvaldandi og stökkbreytandi áhrif

Ekki hafa verið gerðar prófanir á krabbameinsvaldandi áhrifum nelarabíns. Hins vegar er vitað að nelarabín hefur eituráhrif á erfðaefni spendýrafrumna (sjá kafla 5.3).

Natríumviðvörun

Lyfið inniheldur 1,725 mg/ml (75 míkrómól/ml) af natríum. Sjúklingar sem þurfa að fylgjast með natríum í fæði skulu hafa natríuminnihald lyfsins í huga.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Nelarabín og ara-G höfðu ekki marktæk hamlandi áhrif in vitro á virkni helstu cýtókróm-P450- ísóensímanna (CYP) í lifur, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eða CYP3A4.

Ekki er mælt með samhliða gjöf nelarabíns og adenosíndeamínasahemla, s.s. pentóstatíns. Samhliða gjöf getur dregið úr virkni nelarabíns og/eða breytt aukaverkanamynstri hvors lyfs fyrir sig.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir karla og kvenna

Bæði karlar og konur sem stunda kynlíf ættu að nota öruggar getnaðarvarnir meðan á meðferð með nelarabíni stendur og í að minnsta kosti þrjá mánuði eftir að meðferð lýkur.

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun nelarabíns á meðgöngu.

Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt en líklegt er að notkun á meðgöngu valdi afbrigðileika og vansköpun fósturs.

Nelarabín ætti ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til. Ef kona verður þunguð meðan á meðferð með nelarabíni stendur skal upplýsa hana um hugsanlega hættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort nelarabín eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Hætta á brjóstagjöf meðan á meðferð með Atriance stendur.

Frjósemi

Áhrif nelarabíns á frjósemi hjá mönnum eru ekki þekkt. Með hliðsjón af lyfjafræðilegum áhrifum lyfsins eru óæskileg áhrif á frjósemi möguleg. Ef við á skal ræða við sjúklinga um áætlanir um barneignir.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Atriance hefur mikil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Sjúklingar í meðferð með nelarabíni eiga hugsanlega á hættu að finna fyrir svefndrunga meðan á meðferðinni stendur og í nokkra daga eftir að henni lýkur. Vara skal sjúklinga við því að svefndrungi geti haft áhrif á hæfni til krefjandi verkefna, svo sem aksturs.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Upplýsingar um aukaverkanir úr klínískum rannsóknum með notkun ráðlagðra skammta af nelarabíni hjá fullorðnum (1.500 mg/m2) og börnum (650 mg/m2) eru byggðar á gögnum annars vegar frá

103 fullorðnum sjúklingum og hins vegar 84 börnum. Algengustu aukaverkanirnar voru þreyta, meltingartruflanir, truflanir á blóðhag, öndunartruflanir, truflanir í taugakerfi (svefndrungi, úttaugakvillar [skynjun og hreyfingar], sundl, snertiskynsminnkun, náladofi, höfuðverkur) og hiti. Eiturverkanir á taugar eru þær eiturverkanir sem takmarka skammtastærð við meðferð með nelarabíni (sjá kafla 4.4).

Listi yfir aukaverkanir

Eftirfarandi hefðbundin skilgreining á tíðni hefur verið notuð: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Aukaverkanir

Fullorðnir (1.500 mg/m2)

Börn (650 mg/m2)

 

N=103

N=84

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

Sýkingar (þ.m.t. en þó ekki eingöngu;

Mjög algengar: 40 (39%)

Mjög algengar: 13 (15%)

blóðsýking, bakteríudreyri, lungnabólga,

 

 

sveppasýking)

 

 

 

 

 

 

 

 

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

 

 

 

 

Æxlislýsuheilkenni (sjá einnig niðurstöður úr

Algengar: 1 (1%)

Á ekki við

sérstökum meðferðaráætlunum og öðrum

 

 

rannsóknum en lykilrannsóknum)

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

 

 

 

Daufkyrningafæð með hita

Mjög algengar: 12 (12%)

Algengar: 1 (1%)

 

 

 

Daufkyrningafæð

Mjög algengar: 83 (81%)

Mjög algengar: 79 (94%)

 

 

 

Hvítkornafæð

Algengar: 3 (3%)

Mjög algengar: 32 (38%)

 

 

 

Blóðflagnafæð

Mjög algengar: 89 (86%)

Mjög algengar: 74 (88%)

 

 

 

Blóðleysi

Mjög algengar: 102 (99%)

Mjög algengar: 80 (95%)

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

Blóðsykurslækkun

Á ekki við

Algengar: 5 (6%)

 

 

 

Lækkun kalsíums í blóði

Algengar: 3 (3%)

Algengar: 7 (8%)

 

 

 

Lækkun magnesíums í blóði

Algengar: 4 (4%)

Algengar: 5 (6%)

 

 

 

Lækkun kalíums í blóði

Algengar: 4 (4%)

Mjög algengar: 9 (11%)

 

 

 

Lystarleysi

Algengar: 9 (9%)

Á ekki við

 

 

 

Geðræn vandamál

 

 

 

 

 

Ruglástand

Algengar: 8 (8%)

Algengar: 2 (2%)

 

 

 

Taugakerfi

Flog (þ.m.t. krampar, alflog, síflog)

Algengar: 1 (1%)

Algengar: 5 (6%)

 

 

 

Minnisleysi

Algengar: 3 (3%)

Á ekki við

 

 

 

Svefndrungi

Mjög algengar: 24 (23%)

Algengar: 6 (7%)

 

 

 

Úttaugatruflanir (skynjun og hreyfingar)

Mjög algengar: 22 (21%)

Mjög algengar: 10 (12%)

 

 

 

Skert snertiskyn

Mjög algengar: 18 (17%)

Algengar: 5 (6%)

 

 

 

Náladofi

Mjög algengar: 15 (15%)

Algengar: 3 (4%)

 

 

 

Hreyfiglöp

Algengar: 9 (9%)

Algengar: 2 (2%)

 

 

 

Jafnvægistruflanir

Algengar: 2 (2%)

Á ekki við

 

 

 

Skjálfti

Algengar: 5 (5%)

Algengar: 3 (4%)

 

 

 

Sundl

Mjög algengar: 22 (21%)

Á ekki við

 

 

 

Höfuðverkur

Mjög algengar: 15 (15%)

Mjög algengar: 14 (17%)

 

 

 

Brenglað bragðskyn

Algengar: 3 (3%)

Á ekki við

 

 

 

Augu

 

 

 

 

 

Þokusýn

Algengar: 4 (4%)

Á ekki við

 

 

 

Æðar

 

 

 

 

 

Lágþrýstingur

Algengar: 8 (8%)

Á ekki við

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

 

Fleiðruvökvi

Algengar: 10 (10%)

Á ekki við

 

 

 

Önghljóð

Algengar: 5 (5%)

Á ekki við

 

 

 

Mæði

Mjög algengar: 21 (20%)

Á ekki við

 

 

 

Hósti

Mjög algengar: 26 (25%)

Á ekki við

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

Niðurgangur

Mjög algengar: 23 (22%)

Algengar: 2 (2%)

 

 

 

Munnbólga

Algengar: 8 (8%)

Algengar: 1 (1%)

 

 

 

Uppköst

Mjög algengar: 23 (22%)

Algengar: 8 (10%)

 

 

 

Kviðverkir

Algengar: 9 (9%)

Á ekki við

 

 

 

Hægðatregða

Mjög algengar: 22 (21%)

Algengar: 1 (1%)

 

 

 

Ógleði

Mjög algengar: 42 (41%)

Algengar: 2 (2%)

 

 

 

Lifur og gall

 

 

 

 

 

Gallrauðadreyri

Algengar: 3 (3%)

Algengar: 8 (10%)

 

 

 

Hækkun transamínasa

Á ekki við

Mjög algengar: 10 (12%)

 

 

 

Hækkun aspartatamínótransferasa

Algengar: 6 (6%)

Á ekki við

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

 

Vöðvaslappleiki

Algengar: 8 (8%)

Á ekki við

 

 

 

Vöðvaverkir

Mjög algengar: 13 (13%)

Á ekki við

 

 

 

Liðverkir

Algengar: 9 (9%)

Algengar: 1 (1%)

 

 

 

Bakverkir

Algengar: 8 (8%)

Á ekki við

 

 

 

Verkir í útlimum

Algengar: 7 (7%)

Algengar: 2 (2%)

 

 

 

Rákvöðvalýsa, hækkun kreatínfosfókínasa í

Mjög sjaldgæfar: N/A

Mjög sjaldgæfar: N/A

blóði (sjá „Upplýsingar eftir að lyfið kom á

 

 

markað“)

 

 

 

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

 

 

 

Hækkun kreatíníns í blóði

Algengar: 2 (2%)

Algengar: 5 (6%)

 

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Bjúgur

Mjög algengar: 11 (11%)

Á ekki við

 

 

 

Óeðlilegt göngulag

Algengar: 6 (6%)

Á ekki við

 

 

 

Bjúgur í útlimum

Mjög algengar: 15 (15%)

Á ekki við

 

 

 

Hiti

Mjög algengar: 24 (23%)

Algengar: 2 (2%)

 

 

 

Verkir

Mjög algengar: 11 (11%)

Á ekki við

 

 

 

Þreyta

Mjög algengar: 51 (50%)

Algengar: 1 (1%)

 

 

 

Máttleysi

Mjög algengar: 18 (17%)

Algengar: 5 (6%)

 

 

 

Lýsing á ákveðnum aukaverkunum

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Ein viðbótartilkynning kom fram í fullorðna sjúklingahópnum, um fjölhreiðra hvítfrumuheilakvilla, greindan með vefjasýni.

Greint hefur verið frá tækifærissýkingum, stundum banvænum, hjá sjúklingum sem fá meðferð með nelarabíni.

Taugakerfi

Greint hefur verið frá tilvikum er tengdust eyðingu mergslíðurs og útlægum skyntaugakvilla er svipar til Guillain-Barré-heilkennis.

Einn sjúklingur í barnahópnum fékk banvæna aukaverkun á taugakerfi, síflog.

Niðurstöður úr rannsóknum hjá NCI/sérstökum meðferðaráætlunum og I. stigs rannsóknum

Auk aukaverkana sem komið hafa fram í klínískum lykilrannsóknunum, eru einnig niðurstöður frá 875 sjúklingum úr rannsóknum hjá NCI/sérstökum meðferðaráætlunum (694 sjúklingar) og I. stigs rannsóknum (181 sjúklingur) á nelarabíni. Eftirtaldar aukaverkanir komu fram:

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Æxlislýsuheilkenni – 7 tilvik (sjá kafla 4.2 og 4.4)

Upplýsingar eftir að lyfið kom á markað

Greint hefur verið frá rákvöðvalýsu og hækkun kreatínfosfókínasa í blóði við notkun nelarabíns eftir að það kom á markað. Meðtaldar eru aukaverkanatilkynningar svo og alvarlegar aukaverkanir sem komið hafa fram í yfirstandandi rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engin tilvik ofskömmtunar hafa verið tilkynnt.

Nelarabín hefur verið gefið í klínískum rannsóknum í skömmtum allt að 75 mg/kg (u.þ.b. 2.250 mg/m2) á dag í 5 daga hjá barni, allt að 60 mg/kg (u.þ.b. 2.400 mg/m2) á dag í 5 daga hjá

5 fullorðnum sjúklingum og allt að 2.900 mg/m2 hjá tveimur fullorðnum til viðbótar á dögum 1, 3 og 5.

Einkenni

Líklegt er að ofskömmtun nelarabíns myndi valda alvarlegum eiturverkunum á taugakerfi (hugsanlega m.a. lömun, dái), mergbælingu og hugsanlega dauða. Við 2.200 mg/m2 skammta sem gefnir voru á dögum 1, 3 og 5, á 21 dags fresti, fengu 2 sjúklingar verulegan aukinn 3. stigs skyntaugakvilla. Við MRI-greiningu á sjúklingunum tveimur komu fram niðurstöður er samræmdust því að mergslíðurseyðing ætti sér stað í hálshrygg.

Meðferð

Mótefni gegn ofskömmtun nelarabíns er ekki þekkt. Veita skal stuðningsmeðferð samkvæmt góðum klínískum venjum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, andmetabólítar, púrínhliðstæður, ATC-flokkur: L01B B 07

Nelarabín er forlyf deoxýgúanósínhliðstæðunnar ara-G. Nelarabín verður fyrir hraðri afmetýlun yfir í ara-G, fyrir tilstilli adenósíndeamínasa (ADA) og síðan fosfórun innan frumu fyrir tilstilli deoxýgúanósínkínasa og deoxýcýtidínkínasa í 5'-einfosfatið. Einfosfatinu er síðan umbreytt í virka 5'-þrífosfatið, ara-GTP. Uppsöfnun ara-GTP í hvítblæðiskímfrumum stuðlar að innlimum ara-GTP í deoxýkjarnsýru (DNA) sem leiðir til hindrunar á DNA-myndun. Þetta veldur frumudauða. Aðrir verkunarmátar gætu lagt eitthvað af mörkum í frumuskemmandi áhrifum nelarabíns. T-frumur eru næmari en B-frumur fyrir frumuskemmandi

áhrifum nelarabíns in vitro.

Verkun og niðurstöður

Rannsóknir hjá fullorðnum

Í opinni rannsókn sem framkvæmd var af Cancer and Leukaemia Group B (CALGB) og Southwest Oncology Group, voru öryggi og verkun nelarabíns metin hjá 39 fullorðnum með brátt T- frumueitilkímfrumuhvítblæði (T-ALL) eða T-frumueitilkímfrumukrabbamein (LBL). Af þeim voru 28 með sjúkdóm sem hafði tekið sig upp að nýju, eða ekki svarað a.m.k. tveimur fyrri innleiðslumeðferðum og voru á aldrinum 16 til 65 ára (að meðaltali 34 ára). 1.500 mg/m2/dag af nelarabíni voru gefin í bláæð á tveimur klukkustundum á degi 1, 3 og 5 í meðferðarlotu sem var

21 dagur. Fimm af þeim 28 sjúklingum (18%) [95% CI: 6%—37%] sem fengu meðferð með nelarabíni náðu fullri svörun (kímfrumur í beinmerg ≤5%, engin önnur merki um sjúkdóm og blóðhagur eðlilegur). Alls 6 sjúklingar (21%) [95% CI: 8%–41%] náðu fullri svörun með eða án blóðmeinafræðilegs bata. Tími að fullri svörun samkvæmt báðum skilgreiningum á svörun var 2,9 til 11,7 vikur. Tímalengd svörunar (samkvæmt báðum skilgreiningum á svörun (n=5) var á milli 15 og 195+ vikur. Miðgildi heildarlifunar var 20,6 vikur [95% CI: 10,4–36,4]. Lifun eftir eitt ár var 29% [95% CI: 12%–45%].

Rannsóknir hjá börnum

Í opinni fjölsetra rannsókn sem var framkvæmd af Childrens Oncology Group, var nelarabín gefið 151 sjúklingi ≤21 árs aldri, í bláæð á 1 klst. í 5 daga, 149 þeirra voru með T-frumueitilkímfrumuhvítblæði (T-ALL) eða T-frumueitilkímfrumukrabbamein (LBL) sem hafði tekið sig upp að nýju eða ekki svarað fyrri meðferð. Áttatíu og fjórir (84) sjúklingar, þar af höfðu 39 áður fengið tvær eða fleiri innleiðslumeðferðir og 31 fengið eina fyrri innleiðslumeðferð, voru meðhöndlaðir með 650 mg/m2/dag af nelarabíni sem gefið var í bláæð á 1 klst. daglega í 5 daga í röð og endurtekið á 21 dags fresti.

Af sjúklingunum 39 sem höfðu fengið tvær eða fleiri fyrri innleiðslumeðferðir náðu 5 (13%) [95% CI: 4%–27%] fullri svörun (kímfrumur í beinmerg ≤5%, engin önnur merki um sjúkdóm og blóðhagur eðlilegur) og 9 (23%) [95% CI: 11%–39%] náðu fullri svörun með eða án blóðmeinafræðilegs bata. Tímalengd svörunar samkvæmt báðum skilgreiningum á svörun var á milli 4,7 og 36,4 vikur og miðgildi heildarlifunar var 13,1 vika [95% CI: 8,7–17,4] og lifun eftir eitt ár var 14% [95% CI: 3%– 26%].

Þrettán (42%) af þeim 31 sjúklingi sem hafði fengið eina fyrri innleiðslumeðferð náðu fullri heildarsvörun. Níu af þessum 31 sjúklingi svöruðu ekki fyrri innleiðslu (sjúklingar sem höfðu ekki svarað). Fjórir (44%) af sjúklingunum níu sem höfðu ekki svarað meðferð náðu fullkominni svörun við nelarabíni.

Þetta lyf hefur fengið markaðsleyfi samkvæmt ferli um „undantekningartilvik“. Það þýðir að vegna þess hve sjaldgæfur sjúkdómurinn er hefur ekki reynst mögulegt að afla allra tilskilinna upplýsinga um lyfið.

Lyfjastofnun Evrópu metur árlega allar nýjar upplýsingar sem hugsanlega koma fram og uppfærir samantekt á eiginleikum lyfsins eftir því sem þörf krefur.

5.2Lyfjahvörf

Nelarabín er forlyf deoxýgúanósínhliðstæðunnar ara-G. Nelarabín verður fyrir hraðri afmetýlun yfir í ara-G, fyrir tilstilli adenósíndeamínasa (ADA) og síðan fosfórun innan frumu fyrir tilstilli deoxýgúanósínkínasa og deoxýcýtidínkínasa í 5'-einfosfatið. Einfosfatinu er síðan umbreytt í virka 5'-þrífosfatið, ara-GTP. Uppsöfnun ara-GTP í hvítblæðiskímfrumum stuðlar að innlimum ara-GTP í deoxýkjarnsýru (DNA) sem leiðir til hindrunar á DNA-myndun. Þetta veldur frumudauða. Aðrir verkunarmátar gætu lagt eitthvað af mörkum í frumuskemmandi áhrifum nelarabíns. T-frumur eru næmari en B-frumur fyrir frumuskemmandi áhrifum nelarabíns in vitro.

Í víxlgreiningu á niðurstöðum úr fjórum I. stigs rannsóknum, voru lyfjahvörf nelarabíns og ara-G greind hjá sjúklingum yngri en 18 ára og fullorðnum sjúklingum með hvítblæði eða eitlakrabbamein sem ekki höfðu svarað fyrri meðferð.

Frásog

Fullorðnir

Cmax-gildi fyrir ara-G í plasma komu almennt fram við lok innrennslis nelarabíns og voru almennt hærri en Cmax-gildi fyrir nelarabín, sem bendir til að umbreyting nelarabíns í ara-G sé hröð og umfangsmikil. Eftir innrennsli 1500 mg/m2 af nelarabíni á 2 klst. hjá fullorðnum sjúklingum voru meðalgildi (%CV) nelarabíns í plasma, 13,9 míkróM (81%) fyrir Cmax og 13,5 míkróM.klst. (56%) fyrir AUCinf. Meðalgildi ara-G í plasma voru 115 míkróM (16%) fyrir Cmax og 571 míkróM.klst. (30%) fyrir AUCinf.

Innanfrumu-Cmax fyrir ara-GTP kom fram innan 3 til 25 klst. á degi 1. Meðalgildi (%CV) fyrir innanfrumu-ara-GTP, voru 95,6 míkróM (139%) fyrir Cmax og 2214 míkróM.klst. (263%) fyrir AUC, við þennan skammt.

Börn

Eftir innrennsli 400 eða 650 mg/m2 af nelarabíni á einni klst. hjá 6 börnum, voru meðalgildi (%CV) nelarabíns í plasma, aðlöguð að 650 mg/m2 skammti, 45,0 míkróM (40%) fyrir Cmax og

38,0 míkróM.klst. (39%) fyrir AUCinf. Meðalgildi ara-G í plasma voru 60,1 míkróM (17%) fyrir Cmax og 212 míkróM.klst. (18%) fyrir AUCinf.

Dreifing

Nelarabín og ara-G dreifast verulega um líkamann samkvæmt sameinuðum niðurstöðum úr I. stigs rannsóknum á lyfjahvörfum með nelarabínskömmtum frá 104 til 2.900 mg/m2. Fyrir nelarabín sérstaklega voru meðalgildi (%CV) VSS 115 l/m2 (159%) hjá fullorðnum og 89,4 l/m2 (278%) hjá börnum. Meðalgildi VSS/F fyrir ara-G voru 44,8 l/m2 (32%) hjá fullorðnum og 32,1 l/m2 (25%) hjá börnum.

Nelarabín og ara-G eru ekki að verulegu leyti bundin mannaplasmapróteinum (innan við 25%) in vitro og bindingin er óháð þéttni nelarabíns eða ara-G allt að 600 míkróM.

Engin uppsöfnun nelarabíns eða ara-G kom fram í plasma, hvorki eftir daglega gjöf nelarabíns né gjöf á dögum 1, 3 og 5.

Hægt var að magngreina innanfrumuþéttni ara-GTP í hvítblæðiskímfrumum í langan tíma eftir gjöf nelarabíns. Innanfrumu-ara-GTP safnaðist upp við endurtekna gjöf nelarabíns. Við gjöf á dögum 1, 3 og 5 voru gildi fyrir Cmax á degi 3 u.þ.b. 50% hærri en á degi 1 og gildi fyrir AUC(0-t) u.þ.b. 30% hærri.

Umbrot

Meginumbrotsleið nelarabíns er O-afmetýlun með adenósíndeamínasa til að mynda ara-G, sem er síðan vatnsrofið til að mynda gúanín. Að auki er eitthvað af nelarabíni vatnsrofið til að mynda metýlgúanín, sem er O-afmetýlað til að mynda gúanín. Gúanín er N-afamínað til að mynda xantín, sem er oxað áfram til myndunar á þvagsýru.

Brotthvarf

Nelarabín og ara-G hverfa hratt úr plasma með helmingunartíma annars vegar um það bil 30 mínútur og hins vegar 3 klst. Sýnt var fram á þetta hjá sjúklingum, með hvítblæði eða eitlakrabbamein sem ekki höfðu svarað meðferð, sem fengu 1.500 mg/m2 af nelarabíni (fullorðnir) eða 650 mg/m2 (börn).

Sameinaðar niðurstöður úr I. stigs rannsóknum á lyfjahvörfum með nelarabínskömmtum frá 104 til 2.900 mg/m2 benda til að meðalgildi (%CV) úthreinsunar (Cl) nelarabíns sé 138 l/klst./m2 (104%) hjá fullorðnum sjúklingum og 125 l/klst./m2 (214%) hjá börnum, á degi 1 (n=65 fullorðnir sjúklingar, n=21 barn). Áætluð úthreinsun á ara-G (Cl/F) er svipuð hjá hópunum tveimur [9,5 l/klst./m2 (35%) hjá fullorðnum sjúklingum og 10,8 l/klst./m2 (36%) hjá börnum] á degi 1.

Nelarabín og ara-G eru að hluta skilin út um nýru. Hjá 28 fullorðnum sjúklingum, 24 klst. eftir innrennsli nelarabíns á degi 1, var meðalútskilnaður nelarabíns um nýru 5,3% af gefnum skammti og meðalútskilnaður ara-G 23,2% af gefnum skammti. Úthreinsun um nýru var að meðalatali

9,0 l/klst./m2 (151%) fyrir nelarabín og 2,6 l/klst./m2 (83%) fyrir ara-G hjá 21 fullorðnum sjúklingi.

Þar sem ara-GTP getur verið í langan tíma innan frumna var ekki hægt að áætla nákvæmlega helmingunartíma brotthvarfs þess.

Börn

Takmarkaðar klínískar lyfjafræðilegar upplýsingar eru fyrirliggjandi fyrir sjúklinga yngri en 4 ára.

Sameinaðar niðurstöður I. stigs rannsókna á lyfjahvörfum með nelarabínskömmtum frá 104 til 2.900 mg/m2 benda til að gildi fyrir úthreinsun, (Cl) og Vss, fyrir nelarabín og ara-G séu sambærileg

hjá hópunum tveimur. Frekari gögn hvað varðar lyfjahvörf nelarabíns og ara-G hjá börnum er að finna í öðrum undirköflum.

Kyn

Kyn hefur engin áhrif á lyfjahvörf nelarabíns eða ara-G, í plasma. Gildi fyrir Cmax og AUC(0-t) fyrir innanfrumu-ara-GTP við sömu skammta voru 2- til 3-sinnum hærri að meðaltali hjá fullorðnum konum en fullorðnum körlum.

Kynþáttur

Ekki hafa verið gerðar sértækar rannsóknir á áhrifum kynþáttar á lyfjahvörf nelarabíns og ara-G. Í víxlgreiningu á rannsóknum á lyfjahvörfum/lyfhrifum virtist kynþáttur ekki hafa nein áhrif á lyfjahvörf nelarabíns, ara-G eða innanfrumu-ara-GTP.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki hafa verið gerðar sértækar rannsóknir á lyfjahvörfum nelarabíns og ara-G hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða í blóðskilun. Nelarabín er að litlu leyti skilið út um nýru (5 til 10% af gefnum skammti). Ara-G er skilið út um nýru í meira mæli (20 til 30% af gefnum nelarabínskammti). Fullorðnir og börn í klínískum rannsóknum voru flokkuð í 3 hópa eftir nýrnastarfsemi: eðlileg með CLcr yfir 80 ml/mín (n=56), væg skerðing með Clcr á milli 50 og 80 ml/mín (n=12), og miðlungi alvarleg með Clcr undir 50 ml/mín (n=2). Áætluð meðalúthreinsun (Cl/F) ara-G var u.þ.b. 7% lægri hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi en hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2). Engin gögn liggja fyrir varðandi ráðleggingar um skömmtun hjá sjúklingum með Clcr undir 50 ml/mín.

Aldraðir

Aldur hefur engin áhrif á lyfjahvörf nelarabíns eða ara-G. Skert nýrnastarfsemi, sem er algengari hjá öldruðum, gæti dregið úr úthreinsun ara-G (sjá kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Aukaverkanir sem ekki komu fram í klínískum rannsóknum en sáust hjá dýrum við skömmtun sem er svipuð meðferðarskömmtun og skipta hugsanlega máli við klíníska notkun, voru sem hér segir: Nelarabín olli breytingum á vefjum í miðtaugakerfi (hvíta hlutanum), frymisbólumyndun og hrörnun í heila, litla heila og mænu hjá öpum eftir meðferð með nelarabíni daglega í 23 daga, við útsetningu sem er lægri en fæst við meðferð hjá mönnum. Nelarabín sýndi frumuskemmandi áhrif á einkjörnunga og stórátfrumur in vitro.

Krabbameinsvaldandi áhrif

Ekki hafa verið gerðar prófanir á krabbameinsvaldandi áhrifum nelarabíns.

Stökkbreytandi áhrif

Nelarabín olli stökkbreytingu í L5178Y/TK-eitilfrumum í músum, með og án virkjunar umbrota.

Eiturverkanir á æxlun

Í samanburði við viðmiðunarlyf olli nelarabín aukinni tíðni vanskapana, frábrigða og breytinga hjá kanínufóstrum við gjöf skammta sem voru u.þ.b. 24% af skammti fyrir fullorðinn mann, miðað við mg/m2, á líffæramyndunarskeiði. Klofinn gómur kom fram hjá kanínum sem fengu skammt sem var u.þ.b. tvöfaldur skammtur fyrir fullorðinn mann, innstu tá á framfæti vantaði hjá kanínum við skammta u.þ.b. 79% af skammti fyrir fullorðinn mann, en vöntun á gallblöðru, auka lungnablöð, samtengd eða auka bringubein og seinkun á beinmyndun komu fram við alla skammta. Þyngdaraukning móður og þyngd fósturs minnkaði hjá kanínum sem fengu skammta sem voru u.þ.b. tvöfaldir skammtar fyrir fullorðinn mann.

Frjósemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar hjá dýrum til að meta áhrif nelarabíns á frjósemi. Engar aukaverkanir hafa hins vegar komið fram í eistum eða eggjastokkum hjá öpum sem fengu nelarabín í bláæð í skömmtum allt að u.þ.b. 32% af skammti fyrir fullorðinn mann, miðað við mg/m2, í 30 daga í röð.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Natríumklóríð

Vatn fyrir stungulyf

Saltsýra (til að stilla pH)

Natríumhýdroxíð (til að stilla pH)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

Atriance er stöðugt í allt að 8 klst. við allt að 30°C, eftir að hettuglasið hefur verið opnað.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymsluskilyrði eftir að pakkning lyfsins hefur verið rofin, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Hettuglös úr gleri (tegund I) með brómóbútýlgúmmítappa og innsigli úr áli.

Hvert hettuglas inniheldur 50 ml af lausn. Atriance fæst í pakkningum með 6 hettuglösum.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Fylgja skal hefðbundnum starfsháttum við rétta meðhöndlun og förgun frumuskemmandi krabbameinslyfja, en þeir eru:

-Starfsfólk skal þjálfað í meðhöndlun og meðferð lyfsins.

-Barnshafandi konur eiga ekki að vinna með lyfið.

-Starfsfólk sem vinnur við að meðhöndla/flytja lyfið skal klæðast hlífðarfötum, bera grímur, hlífðargleraugu og hanska.

-Allt sem notað er við gjöf lyfsins eða hreinsun, þar á meðal hanskar, skal sett í sérstaklega merkta poka og brennt við háan hita. Öllum fljótandi úrgangi, sem til fellur þegar nelarabín innrennslislausn er útbúin, má skola niður með miklu vatni.

-Komist lyfið fyrir slysni í snertingu við húð eða augu skal strax skola það burt með miklu vatni.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/403/001

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. ágúst 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 18. júní 2012

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf