Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Avandia (rosiglitazone) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A10BG02

Updated on site: 05-Oct-2017

Nafn lyfsAvandia
ATC-kóðiA10BG02
Efnirosiglitazone
FramleiðandiSmithKline Beecham Plc

1. HEITI LYFS

AVANDIA 2 mg filmuhúðaðar töflur.

2. VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR

Hver tafla inniheldur rósíglítazón maleat sem jafngildir 2 mg af rósíglítazóni.

Hjálparefni

Inniheldur laktósa (um það bil 108 mg).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla

markaðsleyfi

 

Bleikar filmuhúðaðar töflur með ígreyptri áletrun ,,GSKá annarri hliðinni og ,,2á hinni hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Rósíglítazón er ætlað til meðferðar gegn sykursýki af t gund 2:

eitt sér

 

-

hjá sjúklingum (sérstaklega sjúklingum sem e u of þungir) sem ekki ná stjórn á blóðsykri með

 

 

með

mataræði og hreyfingu og semlengurmetformín hentar ekki vegna frábendinga eða óþols. í tveggja lyfja meðferð til inntöku ásamt

-metformíni, hjá sjúklingum (sérstaklega sjúklingum sem eru of þungir) með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir hæsta skammt af metformíni sem þeir þola

-súlfónýlúrealyfi, eingöngu hjá sjúklingum sem ekki þola metformín eða mega ekki taka metformín, sem hafa ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir meðferð með súlfónýlúrealyfi einu sér

í þriggja lyfja meðf ð til inntöku ásamt

-

metformíni og súlfónýlúrealyfi,ekki

hjá sjúklingum (sérstaklega sjúklingum sem eru of þungir) með

 

ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir tveggja lyfja meðferð til inntöku (sjá kafla 4.4).

 

er

 

4.2

Skammtar og lyfjagjöf

 

VenjulegaLyfiðhefst rósíglítazónmeðferð á 4 mg/dag. Þennan skammt má hækka í 8 mg/dag eftir átta vikur, ef þörf er á aukinni blóðsykursstjórn. Hjá sjúklingum sem fá rósíglítazón, í samsettri meðferð með súlfónýlúrea, skal auka skammtinn af rósíglítazóni í 8 mg/dag með varúð, að loknu viðeigandi klínísku mati m.t.t. hættunnar á að sjúklingur fái aukaverkanir tengdar vökvasöfnun (sjá 4.4 og 4.8).

Rósíglítazón má gefa einu sinni eða tvisvar á dag.

Rósíglítazón má taka með eða án matar.

Aldraðir (sjá kafla 4.4 Vökvasöfnun og hjartabilun)

Ekki er þörf á að stilla skammta hjá öldruðum.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4 Vökvasöfnun og hjartabilun)

Ekki er þörf á að stilla skammta hjá sjúklingum með lítið og miðlungi skerta nýrnastarfsemi. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir varðandi sjúklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.) og því ber að gæta varúðar við notkun rósíglítazóns hjá þessum sjúklingum.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Rósíglítazón á ekki að nota hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Börn og unglingar

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun rósíglítazóns hjá sjúklingum undir 10 ára aldri. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun rósíglítazóns eins sér hjá börnum á aldrinum 10 til 17 ára (sjá kafla 5.1 og 5.2). Fyrirliggjandi upplýsingar sýna ekki fram á virkni hjá börnum og því er notkun hjá þessum aldurshópi ekki ráðlögð.

4.3 Frábendingar

Vökvasöfnun og hjartabilun

Ekki má nota rósíglítazón hjá sjúklingum með:

 

-

þekkt ofnæmi fyrir rósíglítazóni eða einhverju hjálparefnanna

-

hjartabilun eða sögu um hjartabilun (I.-IV. flokkur NYHA)

 

-

brátt kransæðaheilkenni (hvikul hjartaöng, hjartadrep án ST-hækkunar og hjartadrep með

 

ST-hækkun) (sjá kafla 4.4)

 

markaðsleyfi

 

 

 

-

skerta lifrarstarfsemi

 

 

-

ketónblóðsýringu eða dá af völdum syku sýki.

 

 

 

með

 

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarre l r við notkun

 

 

 

lengur

 

Tíazólidíndíón geta valdið vökvasöfnun s m getur aukið eða framkallað einkenni um hjartabilun. Rósíglítazón getur valdið skammtaháðri vökvasöfnun. Meta þarf mögulegan þátt vökvasöfnunar í þyngdaraukningunni hjáekkihverjum og einum, þar sem örsjaldan hefur verið greint frá skjótri og verulegri þyngdaraukningu sem einkenni um vökvasöfnun. Fylgjast skal með öllum sjúklingum, sérstaklega þeim sem innig fá meðferð með insúlíni eða súlfónýlúrealyfi, þeim sem eiga á hættu að fá hjartabilun og þeim s m hafa takmarkaða aukagetu hjarta, m.t.t. einkenna um aukaverkanir sem tengjast vökvasöfnun,erþ.á m. þyngdaraukningu og hjartabilun. Ráðlagt er að auka eftirlit með sjúklingnum ef rósíglítazón er notað í samsettri meðferð með metformíni og insúlíni. Hætta á meðferð meðLyfiðrósíglítazóni ef hjartastarfsemi versnar á einhvern hátt.

Hjartabilun var einnig tíðari hjá sjúklingum með sögu um hjartabilun; bjúgur og hjartabilun voru einnig tíðari hjá öldruðum og hjá sjúklingum með væga eða miðlungi mikla nýrnabilun. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum eldri en 75 ára, vegna takmarkaðrar reynslu hjá þessum aldurshópi. Þar sem bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) og rósíglítazón tengjast vökvasöfnun, getur samhliða gjöf þeirra aukið líkur á bjúg.

Samsett meðferð með insúlíni

Aukin tíðni hjartabilunar hefur sést í klínískum rannsóknum þegar rósíglítazón er notað í samsettri meðferð með insúlíni. Bæði insúlín og rósíglítazón tengjast vökvasöfnun, samhliða notkun getur aukið hættuna á bjúg og gæti aukið hættuna á blóðþurrðarsjúkdómi í hjarta. Insúlíni ætti aðeins að bæta við rósíglítazónmeðferð í undantekningartilvikum og undir nákvæmu eftirliti.

Blóðþurrð í hjarta

Afturvirk greining á samanlögðum niðurstöðum 42 klínískra rannsókna sem stóðu yfir í stuttan tíma, benti til að meðferð með rósíglítazóni gæti tengst aukinni hættu á blóðþurrð í hjarta. Í heildina er hins vegar ekki hægt að draga ákveðnar ályktanir út frá fyrirliggjandi niðurstöðum, varðandi hættu á blóðþurrð í hjarta (sjá kafla 4.8). Takmörkuð gögn úr klínískum rannsóknum liggja fyrir varðandi sjúklinga með blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta og/eða sjúkdóm í útlægum slagæðum. Í varúðarskyni er notkun rósíglítazóns því ekki ráðlögð hjá þessum sjúklingum, einkum þeim sem hafa einkenni um blóðþurrð í hjarta.

Brátt kransæðaheilkenni (ACS)

Sjúklingar sem finna fyrir bráðu kransæðaheilkenni hafa ekki verið rannsakaðir í klínískum samanburðarrannsóknum með rósíglítazóni. Með hliðsjón af hugsanlegri þróun hjartabilunar hjá

Ef sjúklingur þróar einkenni sem benda til vanstarfsemi lifrar, semmarkaðsleyfim.a. getur lýst sér í tilefnislausri ógleði, uppköstum, kviðverkjum, þreytu, lystarleysi og/ ða dökkleitu þvagi, ætti að rannsaka

þessum sjúklingum skal því ekki hefja meðferð með rósíglítazóni hjá sjúklingum með bráðan hjartasjúkdóm og henni skal hætt meðan bráðafasinn stendur yfir (sjá kafla 4.3).

Eftirlit með lifrarstarfsemi

Stöku sinnum hefur verið greint frá vanstarfsemi lifrarfrumna eftir að lyfið kom á markað (sjá kafla

4.8). Takmörkuð reynsla er af notkun rósíglítazóns hjá sjúklingum með hækkuð lifrarensím (ALT >

2,5X efri mörk eðlilegra gilda). Því ætti að rannsaka lifrarensím hjá öllum sjúklingum áður en meðferð með rósíglítazóni hefst og af og til eftir það skv. klínísku mati. Ekki ætti að hefja meðferð með

rósíglítazóni hjá sjúklingum með hækkuð grunnlínugildi lifrarensíma (ALT > 2,5X efri mörk eðlilegra

gilda) eða aðrar vísbendingar um lifrarsjúkdóm. Ef ALT gildi hafa hækk ð upp í >3X efri mörk

eðlilegra gilda meðan á meðferð með rósíglítazóni stendur, skal eta að nýju gildi lifrarensíma eins

fljótt og auðið er. Ef ALT gildi halda áfram að vera >3X efri mörk eðlilegra gilda, skal hætta meðferð.

lifrarensím. Ákvörðun um hvort halda eigi áfram að m ðhöndla sjúklinginn með rósíglítazóni á að

taka út frá klínísku mati byggðu á rannsóknarniðurstöðum. Komi gula í ljós, á að hætta lyfjameðferð.

Augnkvillar

með

Eftir markaðssetningu lyfsins hefurlengurverið reint frá nýjum tilfellum eða versnun dílabjúgs vegna

sykursýki (diabetic macular oedema) með skertri sjón í tengslum við notkun tíazólidíndíona, þ.á m.

rósíglítazóns. Margir sjúklinganna grei du einnig frá bjúgi í útlimum og andliti (peripheral oedema).

Ekki er ljóst hvort bein tengsl eru á mi li rósíglítazóns og dílabjúgs en læknar ættu að hafa dílabjúg í huga ef sjúklingar greina frá sjóntruf unum og íhuga tilvísun til sérfræðings í augnsjúkdómum.

Þyngdaraukning

Í klínískum rannsóknum á rósíglítazóni komu fram merki um skammtaháða þyngdaraukningu, sem var

er

 

meiri þegar insúlín var notað samhliða. Því ætti að fylgjast náið með þyngd, þar sem þyngdaraukning

gæti verið af völdum vökvasöfnunar,ekki

sem getur tengst hjartabilun.

BlóðleysiLyfið

Meðferð með rósíglítazóni tengist skammtaháðri lækkun á blóðrauðagildum. Hjá sjúklingum með lág blóðrauðagildi fyrir meðferð er aukin hætta á blóðleysi meðan á meðferð með rósíglítazóni stendur.

Of mikil lækkun blóðsykurs

Sjúklingar sem fá rósíglítazón í samsettri meðferð með súlfónýlúrealyfi eða insúlíni, geta átt á hættu skammtaháða, of mikla lækkun blóðsykurs. Nauðsynlegt getur verið að auka eftirlit með sjúklingnum og að minnka skammta lyfsins, sem notað er samhliða.

Þriggja lyfja meðferð til inntöku

Notkun rósíglítazóns í þriggja lyfja meðferð til inntöku með metformíni og súlfónýlúrealyfi getur fylgt aukin hætta á uppsöfnun vökva og hjartabilun og ennfremur of mikil lækkun blóðsykurs (sjá kafla 4.8). Aukið eftirlit með sjúklingnum er ráðlagt og aðlögun skammts súlfónýlúrealyfsins getur verið nauðsynleg. Þegar tekin er ákvörðun um að hefja þriggja lyfja meðferð til inntöku ætti að íhuga skipti yfir í insúlínmeðferð, sem annan valkost.

Beinkvillar

Aukin tíðni beinbrota kom fram í langtímarannsóknum hjá sjúklingum, einkum konum, sem tóku rósíglítazón (sjá kafla 4.8). Flest hafa brotin verið á handleggjum og fótleggjum neðan við hné. Hjá konum kom þessi aukna tíðni í ljós eftir fyrsta ár meðferðarinnar og hún hélst meðan á langtímameðferð stóð. Hafa ætti í huga hættuna á beinbrotum við umönnun sjúklinga, einkum kvenna, sem meðhöndlaðar eru með rósíglítazóni.

Aðrir

Konur sem ekki hafa haft tíðahvörf hafa fengið rósíglítazón í klínískum rannsóknum. Þótt borið hafi á skorti á hormónajafnvægi í forklínískum rannsóknum (sjá kafla 5.3), hefur ekki orðið vart neinna marktækra aukaverkana sem tengjast truflunum á tíðablæðingum. Afleiðing betra insúlínnæmis getur lýst sér í því að egglos hefjist aftur hjá sjúklingum sem ekki hafa haft egglos vegna insúlínviðnáms.

Sjúklingar ættu að vera meðvitaðir um hættuna á þungun og ef sjúklingurmarkaðsleyfióskar eftir að verða barnshafandi eða ef þungun verður, á að hætta meðferð (sjá kafla 4.6).

Gæta skal varúðar við notkun rósíglítazóns hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfs mi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.).

Gæta skal varúðar þegar rósíglítazón er notað samhliða lyfjum sem hemja (t.d. gemfíbrózíl) eða virkja

(t.d. rífampicín) CYP2C8. Fylgjast þarf vel með blóðsykri. Íhuga ætti aðlögun s mmta rósíglítazóns innan ráðlagðra skammtastærða eða breytingar á meðferð gegn sykursýki (sjá afla 4.5).

AVANDIA töflur innihalda laktósa og ætti því ekki að gefa sjúklingum með arfgengt galaktósaóþol, sem er sjaldgæft, t.d. laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanirmeð

Í in vitro rannsóknum sést að rósíglítazón umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP2C8 og er CYP2C9 þar aðeins minni háttar ferli.

Gjöf rósíglítazóns samhliða gemfíbrózílilengur(CYP2C8 hemli) leiddi til tvöföldunar á þéttni rósíglítazóns í blóðvökva. Þar sem hættan á skammtaháðum aukaverkunum getur aukist getur þurft að lækka skammt rósíglítazóns. Íhuga ætti nákvæmt eftirlit með blóðsykri (sjá kafla 4.4).

Gjöf rósíglítazóns samhliðaekkirífamp síni (sem virkjar CYP2C8) leiddi til 66% lækkunar á þéttni rósíglítazóns í blóðvökva. E er hægt að útiloka að önnur lyf sem virkja CYP2C8 (t.d. fenýtóín, karbamasepín, fenóbarbítal, Jóhannesarjurt) geti einnig haft áhrif á þéttni rósíglítazóns. Þurft getur að hækka skammtinn af rósíglítazóni. Íhuga ætti nákvæmt eftirlit með blóðsykri (sjá kafla 4.4).

Ekki er búist viðerklínískt marktækum milliverkunum við CYP2C9 ensímhvarfefni eða hemla.

SamhliðaLyfiðgjöf rósíglítazóns og metformíns, glíbenklamíðs og akarbós, sem eru sykursýkilyf til inntöku, ha ekki í för með sér neinar milliverkanir á lyfjahvörfum sem máli skiptu. Hófstillt áfengisne sla með rósíglítazóni hefur engin áhrif á blóðsykursstýringu.

Ekki fundust neinar milliverkanir sem máli skiptu þegar dígoxín, CYP2C9 ensímhvarfefnið warfarín, CYP3A4 ensímhvarfefnin nífedípín, etínýlestradíól eða noretíndrón voru gefin samhliða rósíglítazóni.

4.6 Meðganga og brjóstagjöf

Greint hefur verið frá því að rósíglítazón fer yfir fylgju hjá mönnum og er greinanlegt í vefjum fósturs. Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun rósíglítazóns á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum hafa leitt í ljós eituráhrif á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta hjá mönnum er óþekkt. Rósíglítazón ætti ekki að nota á meðgöngu.

Rósíglítazón hefur fundist í mjólk tilraunadýra. Ekki er vitað hvort ungabarnið er berskjaldað fyrir lyfinu við brjóstagjöf. Konur með barn á brjósti eiga því ekki að nota rósíglítazón.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

AVANDIA hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Niðurstöður klínískra rannsókna

Aukaverkanir af mismunandi meðferðum eru taldar upp hér að neðan eftir líffæraflokki og tíðni þeirra. Þegar um skammtatengdar aukaverkanir er að ræða, endurspeglar tíðniflokkunin stærri skammtinn af rósíglítazóni. Tíðniflokkunin tekur ekki tillit til annarra þátta svo sem mismunandi tímalengdar

rannsókna, undirliggjandi sjúkdóma og einstaklingsbundinna eiginleika sjúklinga í upphafi. Flokkun aukaverkana eftir tíðni samkvæmt reynslu í klínískum rannsóknum endurspeglar ef til vill ekki tíðni aukaverkana við venjulegar klínískar aðstæður. Tíðni er skilgreind sem: Mjög algengar ≥1/10;algengar ≥1/100, <1/10; og sjaldgæfar ≥1/1.000, < 1/100.

Í Töflu 1 eru taldar upp þær aukaverkanir sem fram komu í yfirliti yfir klínískar rannsóknir sem 5000 sjúklingar sem fengu rósíglítazón tóku þátt í. Í töflunni er aukaverkunum af rósíglít zón meðferð einni sér, raðað eftir lækkandi tíðni innan hvers líffærakerfis. Innan tíðniflokka e u lv rlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

 

 

 

 

með

markaðsleyfi

 

 

 

lengur

 

 

 

ekki

 

 

 

er

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tafla 1. Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum

Aukaverkanir

 

 

 

Tíðni aukaverkana af mismunandi meðferð

 

 

RSG

 

 

RSG + MET

 

RSG + SU

RSG +MET +SU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóðleysi

 

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

Algengar

Hvítkornafæð

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

 

Blóðflagnafæð

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

 

Kyrningafæð

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kólesterólhækkun1

 

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

Algengar

Hækkun þríglýseríða

 

Algengar

 

 

 

 

Algengar

 

Blóðfituhækkun

 

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

A g ngar

Þyngdaraukning

 

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

A gengar

Aukin matarlyst

 

Algengar

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

Blóðsykurslækkun

 

 

 

 

Algengar

 

Mjög algeng r

Mjög algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Svimi*

 

 

 

 

Algengar

 

Algeng

 

Höfuðverkur*

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

Hjartabilun2

 

 

 

 

Algengar

 

Algengar

Algengar

Blóðþurrð í hjarta3*

 

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

Algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

með

 

 

Hægðatregða

 

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

Algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi, stoðvefur, bein

 

 

 

 

 

 

 

Beinbrot4

 

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

 

Vöðvaverkir*

 

 

lengur

 

 

 

Algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og ástand tengt íkomuleið

 

 

Bjúgur

 

Algengar

 

Algengar

 

Mjög algengar

Mjög algengar

RSG – rósíglítazón meðf

ð in sér; RSG + MET - Rósíglítazón ásamt metformíni; RSG + SU – Rósíglítazón

ásamt súlfónýlúr a; RSGekki+ MET + SU - Rósíglítazón ásamt metformíni og súlfónýlúrea.

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Tíðniflokkun þessara aukaverkana, hjá hópum sem fengu lyfleysu í klínískum rannsóknum, er

„algengar“.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 KólesterólhækkunLyfið var skráð hjá allt að 5,3% sjúklinga sem fengu meðferð með rósíglítazóni (einu sér, í tveggja eða þriggja lyfja meðferð til inntöku). Hækkuð heildargildi kólesteróls voru tengd aukningu í bæði LDLc og HLDc, en hlutfall heildargildis kólesteróls:HLDc var óbreytt eða batnaði í langtímarannsóknum. Yfirleitt var þessi aukning væg eða miðlungi mikil og venjulega þurfti ekki að hætta meðferð.

2Aukin tíðni hjartabilunar hefur komið fram þegar rósíglítazóni var bætt við meðferðaráætlanir með súlfónýlúrea (í tveggja eða þriggja lyfja meðferð) og virtist tíðnin hærri þegar gefin voru 8 mg af rósíglítazóni en þegar gefin voru 4 mg af rósíglítazóni (heildardagskammtur). Tíðni hjartabilunar var 1,4% hjá sjúklingum sem fengu þriggja lyfja meðferð til inntöku í stærstu tvíblindu rannsókninni, í samanburði við 0,4% í tveggja lyfja meðferð með metformíni og súlfónýlúrea. Tíðni hjartabilunar í samsettri meðferð með insúlíni (rósíglítazóni bætt við yfirstandandi insúlínmeðferð) var 2,4%, samanborið við 1,1% þegar insúlín var notað eitt sér. Ennfremur sýndu samanburðarrannsóknir með

lyfleysu sem stóðu yfir í eitt ár, að hjá sjúklingum með hjartabilun í NYHA flokki I-II, kom fram versnun eða möguleg versnun hjartabilunar hjá 6,4% sjúklinga sem fengu rósíglítazón, samanborið við 3,5% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

3Í afturvirkri greiningu á samanlögðum niðurstöðum 42 klínískra rannsókna sem stóðu yfir í stuttan tíma var heildartíðni atvika sem venjulega eru tengd blóðþurrð í hjarta hærri þegar meðferðin innihélt rósíglítazón, 2,00% í samanburði við virk samanburðarlyf og lyfleysu, 1,53% [áhættuhlutfall 1,30 (95% öryggismörk 1,004-1,69)]. Þessi áhætta jókst þegar rósíglítazóni var bætt við hjá sjúklingum sem nota insúlín og hjá sjúklingum sem fengu nítröt gegn þekktum blóðþurrðarsjúkdómi. Í uppfærslu á þessari afturvirku greiningu sem tók til 10 frekari rannsókna sem uppfylltu skilyrði þess að vera teknar með, en lágu ekki fyrir þegar upprunalega greiningin var gerð, var heildartíðni tilvika sem venjulega

1,098 (95% öryggismörk 0,809 - 1,354)]. Í framvirkri rannsókn á niðurstöðum tengdum hjarta og

eru tengd blóðþurrð í hjarta ekki tölfræðilega marktækt frábrugðin þegar meðferðin innihélt rósíglítazón eða 2,21% í samanburði við 2,08% fyrir virk samanburðarlyfmarkaðsleyfiog lyfleysu [áhættuhlut all

æðakerfi (meðaleftirfylgni 5,5 ár) var meginendapunkturinn, dauðsföll og innlagnir á sjúkrahús af

völdum hjarta- og æðasjúkdóma, svipaður hjá rósíglítazóni og virkum samanburðarlyfjum

[áhættuhlutfall 0,99 (95% öryggismörk 0,85 - 1,16)]. Tvær aðrar, langtíma, framvirkar, lembaðar, klínískar samanburðarrannsóknir (9.620 sjúklingar, lengd beggja rannsókna > 3 ár), sem báru

rósíglítazón saman við nokkur önnur viðurkennd lyf til inntöku gegn sykursýki eða lyfleysu, hafa

hvorki staðfest, né útilokað hugsanlega áhættu tengda blóðþurrðarsjúkdómum í hj rta. Í heildina er

ekki hægt að draga ákveðnar ályktanir út frá fyrirliggjandi niðurstöðum, va ðandi hættu á blóðþurrðarsjúkdómum í hjarta.

4Langtímarannsóknir sýna aukna tíðni beinbrota hjá sjúklingum, einkum konum, sem taka rósíglítazón. Í rannsókn með einlyfjameðferð, var tíðninmeðhjá konum sem tóku rósíglítazón 9,3% (2,7 sjúklingar á 100 sjúklingaárum) borið saman við 5,1% (1,5 sjúklingar á 100 sjúklingaárum) fyrir metformín, eða 3,5% (1,3 sjúklingar á 100 sjúklingaárum) fyrir glíbenklamíð. Í annarri

langtímarannsókn, var aukin tíðni beinbrota hjá einstaklingum í samsetta rósíglítazónhópnum, samanborið við virkt samanburðarlyflengur[8,3% bo ið saman við 5,3%, áhættuhlutfall 1,57 (95%

öryggismörk, 1,26 - 1,97)]. Hættan á brotum vi tist vera meiri hjá konum miðað við samanburðarhóp [11,5% borið saman við 6,3%, áhættuhlutfall 1,82 (95% öryggismörk 1,37-2,41)], en körlum miðað við samanburðarhóp [5,3% borið saman við 4,3%, áhættuhlutfall 1,23 (95% öryggismörk, 0,85 - 1,77)]. Viðbótarupplýsingar eru nauðsy l gar til að skera úr um hvort hætta á brotum sé aukin hjá körlum, við eftirfylgni í lengri tíma. F st brotanna sem greint var frá, voru á handleggjum og fótleggjum neðan við hné (sjá kaf a 4.4).

minni en virkra samanburðarlyfjaekki(0,5% metformín/súlfónýlúrealyf). Tíðni allra aukaverkana sem tengdust lifur og gallvegi var < 1,5% í öllum meðferðarhópum og svipuð og hjá lyfleysu.

Í tvíblindum klínískum rannsó num á rósíglítazóni var tíðni hækkaðra ALT-gilda, sem voru meira en

þrisvar sinnum hærri n fri mörk þess sem eðlilegt var, jafnhá og þegar lyfleysa var notuð (0,2%) og

Lyfið

 

Eftir marka ssetninguer

lyfsins

Auk aukaverkana sem fram komu í klínískum rannsóknum hafa aukaverkanir þær sem taldar eru upp í Töflu 2 komið fram við notkun rósíglítazóns eftir að það var skráð. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000, <1/1000) og örsjaldan koma fyrir (<1/10.000 þ.á m. einstök tilvik).

Tafla 2. Tíðni aukaverkana sem fram hafa komið eftir markaðssetningu lyfsins

Aukaverkun

Tíðni

 

 

Efnaskipti og næring

 

Hröð og mikil þyngdaraukning

Örsjaldan koma fyrir

 

 

Ónæmiskerfi (sjá Húð og undirhúð)

 

Bráðaofnæmi

Örsjaldan koma fyrir

 

 

Augu

 

Dílabjúgur (macular oedema)

Mjög sjaldgæfar

 

 

markaðsleyfi

Hjarta

 

Hjartabilun/lungnabjúgur

Mjög sjaldgæfar

Lifur og gall

 

Skert lifrarstarfsemi, kemur fyrst og fremst fram sem hækkun

Mjög sj ldgæfar

lifrarensíma5

 

 

 

Húð og undirhúð (sjá Ónæmiskerfi)

 

Ofsabjúgur

Örsjaldan koma fyrir

Viðbrögð í húð (t.d. ofsakláði, kláði, útbrot)

Örsjaldan koma fyrir

Í mjög sjaldgæfum tilvikum hafa hækkuð lifrarensím og sk rt lifrarstarfsemi verið skráð. Örsjaldan hafa dauðsföll verið tilkynnt.

með

4.9Ofskömmtun

Komi til ofskömmtunar er ráðlegt aðlengurh fja viðeigandi stuðningsmeðferð sem ræðst af klínísku ástandi sjúklings. Rósíglítazón er mjög próteinbundið og útskilst ekki við blóðskilun.

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir varðandi ofskömmtun hjá mönnum. Í klínískum rannsóknum á

sjálfboðaliðum hafa verið gefin allt að 20 mg af rósíglítazón sem einn skammtur til inntöku og þoldist það vel.

5.

LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1

Lyfhrif

er

ekki

 

 

 

 

Flokkun e t r verkun: Sykursýkilyf til inntöku; thíazólidíndíon, ATC flokkur: A10 BG 02

Lyfið

 

 

Rósíglítazón er sérhæfður viðtakaörvi sem binst PPARγ (peroxisomal proliferator activated receptor gamma) kjarnaviðtaka og tilheyrir sykursýkilyfjum af tíazólídíndíónflokki. Það dregur úr blóðsykurshækkun með því að draga úr viðnámi insúlíns í fituvef, beinagrindarvöðvum og lifur.

Forklínískar upplýsingar

Sýnt hefur verið fram á blóðsykurslækkandi áhrif rósíglítazóns í nokkrum tilraunum með dýr sem hafa sykursýki af tegund 2. Að auki varðveitti rósíglítazón ß-frumu starfsemi sem sýndi sig með auknum briseyjarmassa og insúlínmagni og kom í veg fyrir að augljós blóðsykurshækkun þróaðist í tilraunum með dýr sem hafa sykursýki af tegund 2. Rósíglítazón örvaði hvorki seytingu insúlíns úr brisi né olli blóðsykurlækkun í rottum og músum. Aðalumbrotsefnið (para-hýdroxý-súlfat) með mikla sækni í uppleysanlegt PPARγ í mönnum var tiltölulega öflugt í tilraunum á glúkósaþoli í offitumúsum. Klínískt mikilvægi þessarar athugunar er ekki að fullu skýrt.

Upplýsingar úr klínískum rannsóknum

Áhrif rósíglítazóns til lækkunar á glúkósa sem í ljós hafa komið hefjast smám saman og er hámarks minnkun á fastandi blóðvökva glúkósa (FPG) sýnileg eftir um 8 vikna meðferð. Betri stjórn glúkósa í blóði tengist bæði lækkun fastandi glúkósa og glúkósa að lokinni máltíð.

Rósíglítazón tengdist þyngdaraukningu. Í rannsóknum (mechanistic) kom fram að þyngdaraukningin stafaði einkum af aukinni fitu undir húð, en innyfla- og lifrarfita minnkaði.

Í samræmi við verkunarhátt minnkaði rósíglítazón insúlínviðnám og bætti verkun ß-frumna í brisi. Betri blóðsykursstýring tengdist jafnframt marktækri skerðingu á fríum fitusýrum. Afleiðing mismunandi verkunarhátta sem þó bæta hvern annan upp var sú, að tveggja lyfja meðferð til inntöku með rósíglítazóni og súlfónýlúrealyfi eða metformíni leiddi til viðbótaráhrifa á blóðsykursstýringu hjá

sjúklingum með sykursýki af tegund 2.

markaðsleyfi

 

Í rannsóknum sem tóku allt að þremur árum olli rósíglítazón, gefið einu sinni eða tvisvar á dag, viðvarandi bata í blóðsykur-stýringu (FPG og HbA1c). Hjá offitusjúklingum komu fram gr inilegri áhrif til glúkósalækkunar. Lokarannsókn hefur ekki verið gerð á rósíglítazóni og því hefur ekki verið sýnt fram á langtímaávinning þann sem tengist betri blóðsykursstýringu.

Klínísk rannsókn með samanburði við virkt lyf (rósíglítazón allt að 8 mg á d g eða metformín allt að 2.000 mg á dag) sem stóð yfir í 24 vikur, var gerð á 197 börnum (10 - 17 á a) með sykursýki af tegund 2. Aðeins náðist klínískt marktækur bati á HbAlc miðað við grunngildi hjá metformínhópnum. Ekki tókst að sýna fram á að rósíglítazón væri ekki síðra (non-inferior) en etformín. Ekki var greint frá

neinum nýjum vandamálum varðandi aukaverkanir hjá börnum iðað við fullorðna sjúklinga með með

sykursýki af tegund 2, eftir meðferð með rósíglítasóni. Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og virkni við langtímanotkun hjá börnum.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) var fjölsetra, tvíblind samanburðarrannsókn á

meðferð í 4-6 ár (miðgildi 4 ár), þar sem rósíglítazón í skö mtunum 4 til 8 mg/dag var borið saman við metformín (500 mg til 2000 mg/dag)lengurog glíbenklamíð (2,5 til 15 mg/dag) hjá 4351 nýlega greindum (≤3 ár) þátttakanda með sykursýki af teg nd 2, sem ekki hafði fengið lyf áður.

Rósíglítazónmeðferð dró marktækt úr hættu ni á að einlyfjameðferð brygðist (FPG>10,0 mmól/l), um

63% samanborið við glíbenklamíð (HR 0,37; CI 0,30-0,45) og um 32% samanborið við metformín (HR 0,68; CI 0,55-0,85) meðan á rannsókninni stóð (meðferð í allt að 72 mánuði). Þetta þýðir að

uppsöfnuð tíðni meðferðarbrests var 10,3% fyrir rósglítazón, 14,8% fyrir metformín og 23,3% fyrir

glíbenklamíð. Alls hættu 43% sjú nga í rósíglítazónhópnum, 47% í glíbenklamíðhópnum og 42% í

metformínhópnum af öðrum ástæðum en þeim að einlyfjameðferð brást. Þýðing þessara niðurstaðna fyrir framgang sjúkdómsins ða útkomu smárra og stórra æða hefur ekki verið ákvörðuð (sjá kafla

4.8). Í þessari rannsókn voru aukaverkanirnar sem komu fram í samræmi við þær sem þekktar eru fyrir

er

þyngdaraukning með rósíglítazóni. Til viðbótar kom fram aukin

hverja meðferð, þ.m.t. áframhaldandiekki

tíðni beinbrota hjá konum sem fengu rósíglítazón (sjá kafla 4.4 og 4.8).

RECORDLyfið(Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) rannsóknin var stór (4.447 einstaklingar), opin, framvirk, samanburðarrannsókn (meðaleftirfylgni 5,5 ár) þar sem sjúklingum með sykursýki af tegund 2, sem ekki náðu æskilegri stjórn með metformíni eða súlfónýlúrea, var slembiraðað á rósíglítasón til viðbótar við metformín eða súlfónýlúrea. Þessir sjúklingar höfðu verið með sykursýki í að meðaltali um 7 ár. Meginendapunktur var ákveðinn sem innlögn á sjúkrahús af völdum hjarta- og æðasjúkdóma (sem fól einnig í sér innlögn á sjúkrahús vegna hjartabilunar) eða dauðsfall af völdum hjarta- og æðasjúkdóma. Meðalskammtar við lok slembiraðaðrar meðferðar eru sýndir í eftirfarandi töflu:

Slembiröðuð meðferð

Meðalskammtar (staðalfrávik) við lok

 

slembiraðaðrar meðferðar

Rosíglítazón (annað hvort súlfónýlúrea eða

6,7 (1,9) mg

metformín)

 

Súlfónýlúrea (bakgrunnur metformín)

 

Glímepríð*

3,6 (1,8) mg

Metformín (bakgrunnur súlfónýlúrea)

1995,5 (682,6) mg

*Hlutfallslega virkir skammtar svipaðir (þ.e. u.þ.b. hálfur hámarksskammtur) fyrir önnur súlfónýlúrealyf (glíbenklamíð og glíkazíð).

† Sjúklingar sem fengu meðferð samkvæmt slembiröðun ásamt réttri bakgrunnsmeðferð og hægt var að meta upplýsingar frá.

Enginn munur á fjölda tilvika ákveðins meginendapunkts kom frammarkaðsleyfifyrir rósíglítazón (321/2220) borið sjúklingum sem tóku súlfónýlúrea til viðbótar við metformín me an á slembiraðaðri tvílyfjameðferð

saman við virkt samanburðarlyf (323/2227) (áhættuhlutfall 0,99, öryggismörk 0,85-1,16), sem

uppfyllti fyrirfram skilgreind viðmið 1,20, um að vera ekki síðra (non-inferior) (ekki síðra p=0,02).

Áhættuhlutfall og öryggismörk fyrir helstu aukaviðmið voru: dauðsföll af hvaða or ök m r

(áhættuhlutfall 0,86, öryggismörk 0,68-1,08), MACE (Major Adverse Cardiac Events - dauðsföll af

völdum hjarta- og æðasjúkdóma, brátt hjartadrep, heilablóðfall) (áhættuhlutfall 0,93, öryggismörk

0,74-1,15), dauðsföll af völdum hjarta- og æðasjúkdóma (áhættuhlutfall 0,84, öryggismörk 0,59-1,18),

brátt hjartadrep (áhættuhlutfall 1,14, öryggismörk 0,80-1,63) og heilablóðfall (áhættuhlutfall 0,72,

öryggismörk 0,49-1,06). Í undirrannsókn eftir 18 mánuði, var meðferð þ sem rósíglítaszóni var bætt

við aðra meðferð, ekki síðri en samsett meðferð með súlfónýlúrea og metformíni, til að lækka HbA1c.

Í lokagreiningunni eftir 5 ár, var aðlöguð meðallækkun HbA1c frá grunngildi, 0,14% hjá sjúklingum

sem fengu rósíglítazón til viðbótar við metformín, borið saman við 0,17% hækkun sem kom fram hjá stóð (p< 0,0001 fyrir mun á meðferðunum). Aðlöguðmeðm ðallækkun HbA1c um 0,24% kom fram hjá

sjúklingum, sem tóku rósíglítazón til viðbótar við súlfónýlúr a, borið saman við hækkun HbA1c um 10% hjá sjúklingum sem tóku metformín til viðbótar við súlfónýlúrea (p=0,0083 fyrir mun á

(sjá kafla 4.4 og 4.8). Alls hættu 564 sjúkli ar í eftirfylgni með hjarta- og æðasjúkdómum, sem svaraði til 12,3% af rósíglítazónsjúkli gu um og 13% af samanburðarsjúklingunum; eða 7,2% sjúklingaára sem töpuðust í eftirfy gni m ð hjarta- og æðasjúkdómum og 2% sjúklingaára sem töpuðust í eftirfylgni með dauðsfö um af öllum orsökum.

meðferðunum). Marktæk aukning varð á hjartabilun (banvænni og ekki banvænni) (áhættuhlutfall 2,10, öryggismörk 1,35-3,27) og beinbrotumlengur(áhættuhlutfall 1,57, öryggismörk 1,26-1,97) hjá sjúklingum á meðferð sem innihélt rósíglítazón borið saman við þá sem fengu virkt samanburðarlyf

5.2Lyfjahvörf

Frásog

ekki

 

Aðgengi rósíglítazóns eftir bæði 4 og 8 mg skammt til inntöku er um 99%. Blóðvökvaþéttni

rósíglítazóns nærerhámarki um klukkustund eftir skömmtun. Blóðvökvaþéttni er nokkurn veginn í réttu hlutfalliLyfiðv skammt á því bili sem meðferðarskammtar ná til.

Þegar rósíglítazón var gefið með mat breytti það engu um flatarmál undir þéttniferli (AUC), þótt sést hafi lítils háttar skerðing á Cmax (um 20% til 28%) og seinkun á tmax (um 1,75 klst.) miðað við skömmtun á fastandi maga. Þessar litlu breytingar eru ekki klínískt marktækar og því þarf ekki að gefa rósíglítazón á neinum sérstökum tíma í tengslum við máltíðir. Aukning á sýrustigi í maga hefur ekki áhrif á frásog rósíglítazóns.

Dreifing

Dreifingarrúmmál rósíglítazóns er um 14 lítrar hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Próteinbinding rósíglítazóns í blóðvökva er mikil (um 99,8%) og hefur þéttni eða aldur ekki áhrif á hana. Próteinbinding aðal umbrotsefnisins (para-hýdroxý-súlfat) er mjög mikil (>99,99%).

Umbrot

Umbrot rósíglítazóns er umfangsmikið og ekkert af upprunalega efninu skilst út óbreytt. Aðalumbrotsleiðir eru N-demetýlering og hýdroxýlering og síðan samtenging við súlfat og

glúkúrónsýru. Ekki hefur verið skýrt að fullu hvaða áhrif aðalumbrotsefnið (para-hýdroxý-súlfat) hefur á heildarvirkni rósíglítazóns sem sykursýkilyfs í mönnum og ekki er hægt að útiloka að umbrotsefnið leggi sitt af mörkum til virkninnar. Þetta er þó ekki öryggisatriði hvað varðar mark- eða sérhópa, þar sem skert lifrarstarfsemi er frábending og í III. fasa klínísku rannsóknunum tók þátt töluverður fjöldi eldri sjúklinga og sjúklinga með væga eða miðlungi skerta nýrnastarfsemi.

In vitro rannsóknir sýna að rósíglítazón umbrotnar fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP2C8, en að litlu leyti fyrir tilstilli CYP2C9.

Þar sem ekki er um að ræða marktæka in vitro bælingu CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A eða 4A þegar rósíglítazón er annars vegar, er ósennilegt að marktækar, umbrotstengdar milliverkanir við efni sem umbrotna fyrir tilstilli þessara P450 ensíma eigi sér stað. Rósíglítazón sýndi miðlungi mikla bælingu CYP2C8 (IC50 18 míkróM) og litla bælingu CYP2C9 (IC50 50 míkróM) in vitro (sjá ka la 4.5). In vivo rannsókn á milliverkunum við warfarín gaf til kynna að rósíglítazón milliverkar ekki við CYP2C9 ensímhvarfefni in vivo.

Útskilnaður

Heildar blóðvökvaúthreinsun rósíglítazóns er um 3 l/klst. og endanlegur helmingunartími fyrir rósíglítazón er um 3 til 4 klukkustundir. Ekki eru neinar vísbendingar um óvænta uppsöfnun rósíglítazóns eftir einn eða tvo skammta á dag. Aðalútskilnaðarleið er með þv gi og fara um tveir þriðju hlutar skammts um þessa leið, en útskilnaður með saur nemur um 25% af skammti. Ekki er um neinn útskilnað á óskertu lyfi að ræða með þvagi eða saur. Endanlegur helmingunartími geislavirkni

var um 130 klukkustundir sem gefur til kynna að útskilnaður u

brotsefna sé mjög hægur. Gert er ráð

fyrir uppsöfnun umbrotsefnanna í blóðvökva við endurtekna ska

 

ta, einkum hvað varðar

aðalumbrotsefnið (para-hýdroxý-súlfat), en þar er reiknað með áttfaldrimarkaðsleyfiuppsöfnun.

Sérstakir hópar

 

 

 

Kyn: Í lyfjahvarfagreiningu á úrtaki var ekki að sjá

erki um mun á lyfjahvörfum rósíglítazóns eftir

því hvort um konur eða karla var að ræða.

með

 

 

 

Aldraðir: Í lyfjahvarfagreiningu á úrtaki taldist ald

r ekki hafa marktæk áhrif á lyfjahvörf

rósíglítazóns.

 

 

 

Börn og unglingar: Lyfjahvarfagr ininglengurs m var gerð hjá 96 börnum á aldrinum 10 til 18 ára sem vógu 35 til 178 kg, benti til svipaðrar úthreinsunar (CL/F) að meðaltali hjá börnum og fullorðnum.

Úthreinsun (CL/F) var ekkisvipuð hjá e nstaklingum í barnahópnum og hjá fullorðnum einstaklingum. Úthreinsun (CL/F) virtist vera óháð aldri en jókst með þyngd í barnahópnum.

Skert lifrarstarfsemi: Hjá skorpulifrarsjúklingum með miðlungi (Child-Pugh B) skerta lifrarstarfsemi voru óbundið Cmaxerog flatarmál undir þéttniferli tvisvar og þrisvar sinnum hærri en hjá venjulegu fólki. Einstaklingsbundinn munur var mikill, eða sjöfaldur milli sjúklinga hvað varðaði óbundið flatarmál undirLyfiðþéttniferli.

Skert nýrnastarfsemi: Enginn marktækur munur er á lyfjahvörfum rósíglítazóns hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða nýrnabilun á lokastigi í langvarandi blóðskilun.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aukaverkanir sem sáust í dýrarannsóknum með hugsanlegt gildi fyrir klíníska notkun voru sem hér segir: Aukning á blóðvökvarúmmáli ásamt lækkun á rauðkornaviðmiðunum og aukinni hjartaþyngd. Aukning á lifrarþyngd, blóðvökva ALT (einungis hjá hundum) og fituvef sáust einnig. Svipaðar verkanir hafa sést við notkun annarra tíazólídíndíónlyfja.

Í rannsóknum á eituráhrifum á æxlun kom í ljós að ef rósíglítazón var gefið rottum á miðjum og síðasta hluta meðgöngutíma, tengdist það fósturdauða og seinþroska fósturs. Að auki hindraði rósíglítazón myndun estradíóls og prógesteróns í eggjastokkum og lækkaði blóðvökvagildi þessara hormóna sem hafði áhrif á tímgunar- og tíðahring og frjósemi (sjá kafla 4.4).

Í dýratilraunum á sjúkdómnum arfgengt kirtilæxlissepager (FAP=familial adenomatous polyposis) jók meðferð með rósíglítazóni í 200 földum lyfjafræðilega virkum skammti æxlisfjölgun í ristli. Vægi þessarar uppgötvunar er óþekkt. Rósíglítazón jók þó aðgreiningu og vendingu stökkbreytinga í krabbameinsristilfrumum úr mönnum in vitro. Að auki sýndi rósíglítazón ekki erfðaeituráhrif í nokkrum rannsóknum á erfðaeituráhrifum in vivo og in vitro og engin vísbending var um ristilæxli í ævilöngum rannsóknum á rósíglítazóni hjá tveim nagdýrategundum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni:

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

Natríumsterkjuglýkólat (gerð A)

 

 

 

Hýprómellósi

 

 

 

Örkristallaður sellulósi

 

 

 

Laktósaeinhýdrat

 

 

 

Magnesíumsterat.

 

 

 

Filmuhúð (Opadry bleikt OY-L-24802):

 

 

Hýprómellósi 6cP

 

 

 

Títantvíoxíð E171

 

 

 

Makrógól 3000

 

með

 

Laktósaeinhýdrat

 

 

 

 

 

Glýseróltríasetat

 

 

 

Rautt járnoxíð E172.

 

 

 

6.2

Ósamrýmanleiki

lengur

 

 

Á ekki við.

 

 

 

 

 

6.3

Geymsluþol

 

 

 

2 ár.

ekki

 

 

 

 

 

 

 

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

 

 

 

er

 

 

 

Engin sérstök fyri mæli ru um geymsluaðstæður lyfsins.

 

6.5 Gerð íláts og innihald

 

 

 

Lyfið

 

 

 

Mattar þynnupakkningar (PVC/ál). 56, 112, 168 eða 180 filmuhúðaðar töflur eða 56 filmuhúðaðar töflur í stakskammta umbúðum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Bretland.

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 6. nóvember 2000 Dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 11. júlí 2005

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/00/137/002-004/IS, EU/1/00/137/013/IS, EU/1/00/137/016/IS

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu (EMEA) http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

markaðsleyfi

 

 

 

 

með

 

 

 

lengur

 

 

 

ekki

 

 

 

er

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. HEITI LYFS
AVANDIA 4 mg filmuhúðaðar töflur.
2. VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR
Hver tafla inniheldur rósíglítazón maleat sem jafngildir 4 mg af rósíglítazóni.
Hjálparefni
Inniheldur laktósa (um það bil 105 mg).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla

Appelsínugular filmuhúðaðar töflur með ígreyptri áletrun ,,GSKá annarri hliðinni og ,,4á hinni hliðinni.

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

 

markaðsleyfi

4.1

Ábendingar

 

 

 

 

 

 

Rósíglítazón er ætlað til meðferðar gegn sykursýki af t gund 2:

 

eitt sér

 

með

 

-

 

 

 

hjá sjúklingum (sérstaklega sjúklingum sem e u of þungir) sem ekki ná stjórn á blóðsykri með

 

mataræði og hreyfingu og sem metformín hentar ekki vegna frábendinga eða óþols.

í tveggja lyfja meðferð til inntöku ásamt

 

 

-

metformíni, hjá sjúklingum (sérstaklega sjúklingum sem eru of þungir) með ófullnægjandi

 

stjórn á blóðsykri þrátt fyr r hæsta skammt af metformíni sem þeir þola

-

 

lengur

 

 

súlfónýlúrealyfi, eingöngu hjá sjúklingum sem ekki þola metformín eða mega ekki taka

 

metformín, sem hafa ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir meðferð með súlfónýlúrealyfi

 

einu sér

ekki

 

 

 

 

 

 

í þriggja lyfja m ðf ð til inntöku ásamt

-metformíni og súlfónýlúrealyfi, hjá sjúklingum (sérstaklega sjúklingum sem eru of þungir) með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir tveggja lyfja meðferð til inntöku (sjá kafla 4.4).er

4.2LyfiðSkammtar og lyfjagjöf

Venjulega hefst rósíglítazónmeðferð á 4 mg/dag. Þennan skammt má hækka í 8 mg/dag eftir átta vikur, ef þörf er á aukinni blóðsykursstjórn. Hjá sjúklingum sem fá rósíglítazón, í samsettri meðferð með súlfónýlúrea, skal auka skammtinn af rósíglítazóni í 8 mg/dag með varúð, að loknu viðeigandi klínísku mati m.t.t. hættunnar á að sjúklingur fái aukaverkanir tengdar vökvasöfnun (sjá 4.4 og 4.8).

Rósíglítazón má gefa einu sinni eða tvisvar á dag.

Rósíglítazón má taka með eða án matar.

Aldraðir (sjá kafla 4.4 Vökvasöfnun og hjartabilun)

Ekki er þörf á að stilla skammta hjá öldruðum.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4 Vökvasöfnun og hjartabilun)

Ekki er þörf á að stilla skammta hjá sjúklingum með lítið og miðlungi skerta nýrnastarfsemi. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir varðandi sjúklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.) og því ber að gæta varúðar við notkun rósíglítazóns hjá þessum sjúklingum.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Rósíglítazón á ekki að nota hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Börn og unglingar

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun rósíglítazóns hjá sjúklingum undir 10 ára aldri. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun rósíglítazóns eins sér hjá börnum á aldrinum 10 til 17 ára (sjá kafla 5.1 og 5.2). Fyrirliggjandi upplýsingar sýna ekki fram á virkni hjá börnum og því er notkun hjá þessum aldurshópi ekki ráðlögð.

4.3 Frábendingar

Vökvasöfnun og hjartabilun

Ekki má nota rósíglítazón hjá sjúklingum með:

 

-

þekkt ofnæmi fyrir rósíglítazóni eða einhverju hjálparefnanna

-

hjartabilun eða sögu um hjartabilun (I.-IV. flokkur NYHA)

 

-

brátt kransæðaheilkenni (hvikul hjartaöng, hjartadrep án ST-hækkunar og hjartadrep með

 

ST-hækkun) (sjá kafla 4.4)

 

markaðsleyfi

 

 

 

-

skerta lifrarstarfsemi

 

 

-

ketónblóðsýringu eða dá af völdum syku sýki.

 

 

 

með

 

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarre l r við notkun

 

 

 

lengur

 

Tíazólidíndíón geta valdið vökvasöfnun s m getur aukið eða framkallað einkenni um hjartabilun. Rósíglítazón getur valdið skammtaháðri vökvasöfnun. Meta þarf mögulegan þátt vökvasöfnunar í þyngdaraukningunni hjáekkihverjum og einum, þar sem örsjaldan hefur verið greint frá skjótri og verulegri þyngdaraukningu sem einkenni um vökvasöfnun. Fylgjast skal með öllum sjúklingum, sérstaklega þeim sem innig fá meðferð með insúlíni eða súlfónýlúrealyfi, þeim sem eiga á hættu að fá hjartabilun og þeim s m hafa takmarkaða aukagetu hjarta, m.t.t. einkenna um aukaverkanir sem tengjast vökvasöfnun,erþ.á m. þyngdaraukningu og hjartabilun. Ráðlagt er að auka eftirlit með sjúklingnum ef rósíglítazón er notað í samsettri meðferð með metformíni og insúlíni. Hætta á meðferð meðLyfiðrósíglítazóni ef hjartastarfsemi versnar á einhvern hátt.

Hjartabilun var einnig tíðari hjá sjúklingum með sögu um hjartabilun; bjúgur og hjartabilun voru einnig tíðari hjá öldruðum og hjá sjúklingum með væga eða miðlungi mikla nýrnabilun. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum eldri en 75 ára, vegna takmarkaðrar reynslu hjá þessum aldurshópi. Þar sem bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) og rósíglítazón tengjast vökvasöfnun, getur samhliða gjöf þeirra aukið líkur á bjúg.

Samsett meðferð með insúlíni

Aukin tíðni hjartabilunar hefur sést í klínískum rannsóknum þegar rósíglítazón er notað í samsettri meðferð með insúlíni. Bæði insúlín og rósíglítazón tengjast vökvasöfnun, samhliða notkun getur aukið hættuna á bjúg og gæti aukið hættuna á blóðþurrðarsjúkdómi í hjarta. Insúlíni ætti aðeins að bæta við rósíglítazónmeðferð í undantekningartilvikum og undir nákvæmu eftirliti.

Blóðþurrð í hjarta

Afturvirk greining á samanlögðum niðurstöðum 42 klínískra rannsókna sem stóðu yfir í stuttan tíma, benti til að meðferð með rósíglítazóni gæti tengst aukinni hættu á blóðþurrð í hjarta. Í heildina er hins vegar ekki hægt að draga ákveðnar ályktanir út frá fyrirliggjandi niðurstöðum, varðandi hættu á blóðþurrð í hjarta (sjá kafla 4.8). Takmörkuð gögn úr klínískum rannsóknum liggja fyrir varðandi sjúklinga með blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta og/eða sjúkdóm í útlægum slagæðum. Í varúðarskyni er notkun rósíglítazóns því ekki ráðlögð hjá þessum sjúklingum, einkum þeim sem hafa einkenni um blóðþurrð í hjarta.

Brátt kransæðaheilkenni (ACS)

Sjúklingar sem finna fyrir bráðu kransæðaheilkenni hafa ekki verið rannsakaðir í klínískum samanburðarrannsóknum með rósíglítazóni. Með hliðsjón af hugsanlegri þróun hjartabilunar hjá

Ef sjúklingur þróar einkenni sem benda til vanstarfsemi lifrar, semmarkaðsleyfim.a. getur lýst sér í tilefnislausri ógleði, uppköstum, kviðverkjum, þreytu, lystarleysi og/ ða dökkleitu þvagi, ætti að rannsaka

þessum sjúklingum skal því ekki hefja meðferð með rósíglítazóni hjá sjúklingum með bráðan hjartasjúkdóm og henni skal hætt meðan bráðafasinn stendur yfir (sjá kafla 4.3).

Eftirlit með lifrarstarfsemi

Stöku sinnum hefur verið greint frá vanstarfsemi lifrarfrumna eftir að lyfið kom á markað (sjá kafla

4.8). Takmörkuð reynsla er af notkun rósíglítazóns hjá sjúklingum með hækkuð lifrarensím (ALT >

2,5X efri mörk eðlilegra gilda). Því ætti að rannsaka lifrarensím hjá öllum sjúklingum áður en meðferð með rósíglítazóni hefst og af og til eftir það skv. klínísku mati. Ekki ætti að hefja meðferð með

rósíglítazóni hjá sjúklingum með hækkuð grunnlínugildi lifrarensíma (ALT > 2,5X efri mörk eðlilegra

gilda) eða aðrar vísbendingar um lifrarsjúkdóm. Ef ALT gildi hafa hækk ð upp í >3X efri mörk

eðlilegra gilda meðan á meðferð með rósíglítazóni stendur, skal eta að nýju gildi lifrarensíma eins

fljótt og auðið er. Ef ALT gildi halda áfram að vera >3X efri mörk eðlilegra gilda, skal hætta meðferð.

lifrarensím. Ákvörðun um hvort halda eigi áfram að m ðhöndla sjúklinginn með rósíglítazóni á að

taka út frá klínísku mati byggðu á rannsóknarniðurstöðum. Komi gula í ljós, á að hætta lyfjameðferð.

Augnkvillar

með

Eftir markaðssetningu lyfsins hefurlengurverið reint frá nýjum tilfellum eða versnun dílabjúgs vegna

sykursýki (diabetic macular oedema) með skertri sjón í tengslum við notkun tíazólidíndíona, þ.á m.

rósíglítazóns. Margir sjúklinganna grei du einnig frá bjúgi í útlimum og andliti (peripheral oedema).

Ekki er ljóst hvort bein tengsl eru á mi li rósíglítazóns og dílabjúgs en læknar ættu að hafa dílabjúg í huga ef sjúklingar greina frá sjóntruf unum og íhuga tilvísun til sérfræðings í augnsjúkdómum.

Þyngdaraukning

Í klínískum rannsóknum á rósíglítazóni komu fram merki um skammtaháða þyngdaraukningu, sem var

er

 

meiri þegar insúlín var notað samhliða. Því ætti að fylgjast náið með þyngd, þar sem þyngdaraukning

gæti verið af völdum vökvasöfnunar,ekki

sem getur tengst hjartabilun.

BlóðleysiLyfið

Meðferð með rósíglítazóni tengist skammtaháðri lækkun á blóðrauðagildum. Hjá sjúklingum með lág blóðrauðagildi fyrir meðferð er aukin hætta á blóðleysi meðan á meðferð með rósíglítazóni stendur.

Of mikil lækkun blóðsykurs

Sjúklingar sem fá rósíglítazón í samsettri meðferð með súlfónýlúrealyfi eða insúlíni, geta átt á hættu skammtaháða, of mikla lækkun blóðsykurs. Nauðsynlegt getur verið að auka eftirlit með sjúklingnum og að minnka skammta lyfsins, sem notað ersamhliða.

Þriggja lyfja meðferð til inntöku

Notkun rósíglítazóns í þriggja lyfja meðferð til inntöku með metformíni og súlfónýlúrealyfi getur fylgt aukin hætta á uppsöfnun vökva og hjartabilun og ennfremur of mikil lækkun blóðsykurs (sjá kafla 4.8). Aukið eftirlit með sjúklingnum er ráðlagt og aðlögun skammts súlfónýlúrealyfsins getur verið nauðsynleg. Þegar tekin er ákvörðun um að hefja þriggja lyfja meðferð til inntöku ætti að íhuga skipti yfir í insúlínmeðferð, sem annan valkost.

Beinkvillar

Aukin tíðni beinbrota kom fram í langtímarannsóknum hjá sjúklingum, einkum konum, sem tóku rósíglítazón (sjá kafla 4.8). Flest hafa brotin verið á handleggjum og fótleggjum neðan við hné. Hjá konum kom þessi aukna tíðni í ljós eftir fyrsta ár meðferðarinnar og hún hélst meðan á langtímameðferð stóð. Hafa ætti í huga hættuna á beinbrotum við umönnun sjúklinga, einkum kvenna sem meðhöndlaðar eru með rósíglítazóni.

Aðrir

Konur sem ekki hafa haft tíðahvörf hafa fengið rósíglítazón í klínískum rannsóknum. Þótt borið hafi á skorti á hormónajafnvægi í forklínískum rannsóknum (sjá kafla 5.3), hefur ekki orðið vart neinna marktækra aukaverkana sem tengjast truflunum á tíðablæðingum. Afleiðing betra insúlínnæmis getur lýst sér í því að egglos hefjist aftur hjá sjúklingum sem ekki hafa haft egglos vegna insúlínviðnáms.

Sjúklingar ættu að vera meðvitaðir um hættuna á þungun og ef sjúklingurmarkaðsleyfióskar eftir að verða barnshafandi eða ef þungun verður, á að hætta meðferð (sjá kafla 4.6).

Gæta skal varúðar við notkun rósíglítazóns hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfs mi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.).

Gæta skal varúðar þegar rósíglítazón er notað samhliða lyfjum sem hemja (t.d. gemfíbrózíl) eða virkja

(t.d. rífampicín) CYP2C8. Fylgjast þarf vel með blóðsykri. Íhuga ætti aðlögun s mmta rósíglítazóns innan ráðlagðra skammtastærða eða breytingar á meðferð gegn sykursýki (sjá afla 4.5).

AVANDIA töflur innihalda laktósa og ætti því ekki að gefa sjúklingum með arfgengt galaktósaóþol, sem er sjaldgæft, t.d. laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanirmeð

Í in vitro rannsóknum sést að rósíglítazón umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP2C8 og er CYP2C9 þar aðeins minni háttar ferli.

Gjöf rósíglítazóns samhliða gemfíbrózílilengur(CYP2C8 hemli) leiddi til tvöföldunar á þéttni rósíglítazóns í blóðvökva. Þar sem hættan á skammtaháðum aukaverkunum getur aukist getur þurft að lækka skammt rósíglítazóns. Íhuga ætti nákvæmt eftirlit með blóðsykri (sjá kafla 4.4).

Gjöf rósíglítazóns samhliðaekkirífamp síni (sem virkjar CYP2C8) leiddi til 66% lækkunar á þéttni rósíglítazóns í blóðvökva. E er hægt að útiloka að önnur lyf sem virkja CYP2C8 (t.d. fenýtóín, karbamasepín, fenóbarbítal, Jóhannesarjurt) geti einnig haft áhrif á þéttni rósíglítazóns. Þurft getur að hækka skammtinn af rósíglítazóni. Íhuga ætti nákvæmt eftirlit með blóðsykri (sjá kafla 4.4).

Ekki er búist viðerklínískt marktækum milliverkunum við CYP2C9 ensímhvarfefni eða hemla.

SamhliðaLyfiðgjöf rósíglítazóns og metformíns, glíbenklamíðs og akarbós, sem eru sykursýkilyf til inntöku, ha ekki í för með sér neinar milliverkanir á lyfjahvörfum sem máli skiptu. Hófstillt áfengisne sla með rósíglítazóni hefur engin áhrif á blóðsykursstýringu.

Ekki fundust neinar milliverkanir sem máli skiptu þegar dígoxín, CYP2C9 ensímhvarfefnið warfarín, CYP3A4 ensímhvarfefnin nífedípín, etínýlestradíól eða noretíndrón voru gefin samhliða rósíglítazóni.

4.6 Meðganga og brjóstagjöf

Greint hefur verið frá því að rósíglítazón fer yfir fylgju hjá mönnum og er greinanlegt í vefjum fósturs. Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun rósíglítazóns á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum hafa leitt í ljós eituráhrif á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta hjá mönnum er óþekkt. Rósíglítazón ætti ekki að nota á meðgöngu.

Rósíglítazón hefur fundist í mjólk tilraunadýra. Ekki er vitað hvort ungbarnið er berskjaldað fyrir lyfinu við brjóstagjöf. Konur með barn á brjósti eiga því ekki að nota rósíglítazón.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

AVANDIA hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Niðurstöður klínískra rannsókna

Aukaverkanir af mismunandi meðferðum eru taldar upp hér að neðan eftir líffæraflokki og tíðni þeirra. Þegar um skammtatengdar aukaverkanir er að ræða, endurspeglar tíðniflokkunin stærri skammtinn af rósíglítazóni. Tíðniflokkunin tekur ekki tillit til annarra þátta svo sem mismunandi tímalengdar

rannsókna, undirliggjandi sjúkdóma og einstaklingsbundinna eiginleika sjúklinga í upphafi. Flokkun aukaverkana eftir tíðni samkvæmt reynslu í klínískum rannsóknum endurspeglar ef til vill ekki tíðni aukaverkana við venjulegar klínískar aðstæður. Tíðni er skilgreind sem: Mjög algengar ≥1/10; algengar ≥1/100, <1/10; og sjaldgæfar ≥1/1.000, < 1/100.

Í Töflu 1 eru taldar upp þær aukaverkanir sem fram komu í yfirliti yfir klínískar rannsóknir sem 5000 sjúklingar sem fengu rósíglítazón tóku þátt í. Í töflunni er aukaverkunum af rósíglít zón meðferð einni sér, raðað eftir lækkandi tíðni innan hvers líffærakerfis. Innan tíðniflokka e u lv rlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

 

 

 

 

með

markaðsleyfi

 

 

 

lengur

 

 

 

ekki

 

 

 

er

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tafla 1. Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum

Aukaverkanir

 

 

Tíðni aukaverkana af mismunandi meðferð

 

RSG

 

 

RSG + MET

 

RSG + SU

RSG +MET

 

 

 

 

 

 

 

 

+SU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóðleysi

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

Algengar

Hvítkornafæð

 

 

 

 

 

 

Algengar

 

Blóðflagnafæð

 

 

 

 

 

 

Algengar

 

Kyrningafæð

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

 

 

 

Kólesterólhækkun1

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

Algengar

Hækkun þríglýseríða

Algengar

 

 

 

 

Algengar

 

Blóðfituhækkun

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

A gengar

Þyngdaraukning

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

Algengar

Aukin matarlyst

Algengar

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

Blóðsykurslækkun

 

 

 

Algengar

 

Mjög algeng r

Mjög algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

 

 

 

Svimi*

 

 

 

Algengar

 

Algeng r

 

Höfuðverkur*

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjartabilun2

 

 

 

Algengar

 

Algengar

Algengar

Blóðþurrð í hjarta3*

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

Algengar

 

 

 

 

 

með

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

Hægðatregða

Algengar

 

Al engar

 

Algengar

Algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi, stoðvefur, bein

 

 

 

 

 

 

 

Beinbrot4

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

 

Vöðvaverkir*

 

lengur

 

 

 

Algengar

 

 

 

Almennar aukaverkanir og ástand tengt íkomuleið

 

 

Bjúgur

Algengar

 

Algengar

 

Mjög algengar

Mjög algengar

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

RSG – rósíglítazón m ðfe ð ein sér; RSG + MET - Rósíglítazón ásamt metformíni; RSG + SU – Rósíglítazón

ásamt súlfónýlúr a; RSG + MET + SU - Rósíglítazón ásamt metformíni og súlfónýlúrea.

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

*Tíðni lokkun þessara aukaverkana, hjá hópum sem fengu lyfleysu í klínískum rannsóknum, er

„algengar“.

 

 

 

 

 

 

 

 

1 KólesterólhækkunLyfið var skráð hjá allt að 5,3% sjúklinga sem fengu meðferð með rósíglítazóni (einu sér, í tveggja eða þriggja lyfja meðferð til inntöku). Hækkuð heildargildi kólesteróls voru tengd aukningu í bæði LDLc og HLDc, en hlutfall heildargildis kólesteróls:HLDc var óbreytt eða batnaði í langtímarannsóknum. Yfirleitt var þessi aukning væg eða miðlungi mikil og venjulega þurfti ekki að hætta meðferð.

2Aukin tíðni hjartabilunar hefur komið fram þegar rósíglítazóni var bætt við meðferðaráætlanir með súlfónýlúrea (í tveggja eða þriggja lyfja meðferð) og virtist tíðnin hærri þegar gefin voru 8 mg af rósíglítazóni en þegar gefin voru 4 mg af rósíglítazóni (heildardagskammtur). Tíðni hjartabilunar var 1,4% hjá sjúklingum sem fengu þriggja lyfja meðferð til inntöku í stærstu tvíblindu rannsókninni, í samanburði við 0,4% í tveggja lyfja meðferð með metformíni og súlfónýlúrea. Tíðni hjartabilunar í samsettri meðferð með insúlíni (rósíglítazóni bætt við yfirstandandi insúlínmeðferð) var 2,4%,

samanborið við 1,1% þegar insúlín var notað eitt sér. Ennfremur sýndu samanburðarrannsóknir með lyfleysu sem stóðu yfir í eitt ár, að hjá sjúklingum með hjartabilun í NYHA flokki I-II, kom fram versnun eða möguleg versnun hjartabilunar hjá 6,4% sjúklinga sem fengu rósíglítazón, samanborið við 3,5% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

3Í afturvirkri greiningu á samanlögðum niðurstöðum 42 klínískra rannsókna sem stóðu yfir í stuttan tíma var heildartíðni atvika sem venjulega eru tengd blóðþurrð í hjarta hærri þegar meðferðin innihélt rósíglítazón, 2,00% í samanburði við virk samanburðarlyf og lyfleysu, 1,53% [áhættuhlutfall 1,30 (95% öryggismörk 1,004-1,69)]. Þessi áhætta jókst þegar rósíglítazóni var bætt við hjá sjúklingum sem nota insúlín og hjá sjúklingum sem fengu nítröt gegn þekktum blóðþurrðarsjúkdómi. Í uppfærslu á þessari afturvirku greiningu sem tók til 10 frekari rannsókna sem uppfylltu skilyrði þess að vera teknar

með, en lágu ekki fyrir þegar upprunalega greiningin var gerð, var heildartíðni tilvika sem venjulega eru tengd blóðþurrð í hjarta ekki tölfræðilega marktækt frábrugðin þegar meðferðin innihélt

hvorki staðfest, né útilokað hugsanlega áhættu tengda blóðþurrðarsjúkdómummarkaðsleyfií hjarta. Í heildina er ekki hægt að draga ákveðnar ályktanir út frá fyrirliggjandi niðurstöðum, v rðandi hættu á

rósíglítazón eða 2,21% í samanburði við 2,08% fyrir virk samanburðarlyf og lyfleysu [áhættuhlut all

1,098 (95% öryggismörk 0,809 - 1,354)]. Í framvirkri rannsókn á niðurstöðum tengdum hjarta og

æðakerfi (meðaleftirfylgni 5,5 ár) var meginendapunkturinn, dauðsföll og innlagnir á sjúkrahús af

völdum hjarta- og æðasjúkdóma, svipaður hjá rósíglítazóni og virkum samanburðarlyfjum

[áhættuhlutfall 0,99 (95% öryggismörk 0,85 - 1,16)]. Tvær aðrar, langtíma, framvirkar, slembaðar,

klínískar samanburðarrannsóknir (9.620 sjúklingar, lengd beggja rannsókna > 3 ár), sem báru

rósíglítazón saman við nokkur önnur viðurkennd lyf til inntöku gegn syku sý i eða lyfleysu, hafa

blóðþurrðarsjúkdómum í hjarta.

metformín, eða 3,5% (1,3 sjúklingar á 100 sjúklingaárumeð) fyrir glíbenklamíð. Í annarri langtímarannsókn, var aukin tíðni beinbrota hjá einstaklingum í samsetta rósíglítazónhópnum, samanborið við virkt samanburðarlyf [8,3% bo ið saman við 5,3%, áhættuhlutfall 1,57 (95%

4Langtímarannsóknir sýna aukna tíðni beinbrota hjá sjúklingum, einkum konum, sem taka rósíglítazón. Í rannsókn með einlyfjameðferð, var tíðnin hjá konum sem tóku rósíglítazón 9,3% (2,7

sjúklingar á 100 sjúklingaárum) borið saman við 5,1% (1,5 sjúklingar á 100 sjúklingaárum) fyrir

öryggismörk, 1,26 - 1,97)]. Hættan á brotum virtist vera meiri hjá konum miðað við samanburðarhóp [11,5% borið saman við 6,3%, áhættuhlutfall 1,82 (95% öryggismörk 1,37-2,41)], en körlum miðað við samanburðarhóp [5,3% borið saman við 4,3%, áhættuhlutfall 1,23 (95% öryggismörk, 0,85 -

1,77)]. Viðbótarupplýsingar eru nauðsynl gar til að skera úr um hvort hætta á brotum sé aukin hjá

körlum, við eftirfylgni í lengri tíma. F est brotanna sem greint var frá, voru á handleggjum og

fótleggjum neðan við hné (sjá

lengur

afla 4.4).

Í tvíblindum klínískum rannsó

num á rósíglítazóni var tíðni hækkaðra ALT-gilda, sem voru meira en

ekki þrisvar sinnumerhæ i n fri mörk þess sem eðlilegt var, jafnhá og þegar lyfleysa var notuð (0,2%) og

minni en virkra samanburðarlyfja (0,5% metformín/súlfónýlúrealyf). Tíðni allra aukaverkana sem tengdust lifur og gallvegi var < 1,5% í öllum meðferðarhópum og svipuð og hjá lyfleysu.

EftirLyfiðmarka ssetningu lyfsins

Auk aukaverkana sem fram komu í klínískum rannsóknum hafa aukaverkanir þær sem taldar eru upp í Töflu 2 komið fram við notkun rósíglítazóns eftir að það var skráð. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000, <1/1.000) og örsjaldan koma fyrir (<1/10.000 þ.á m. einstök tilvik).

Tafla 2. Tíðni aukaverkana sem fram hafa komið eftir markaðssetningu lyfsins

Aukaverkun

Tíðni

 

 

Efnaskipti og næring

 

Hröð og mikil þyngdaraukning

Örsjaldan koma fyrir

 

 

Ónæmiskerfi (sjá Húð og undirhúð)

 

Bráðaofnæmi

Örsjaldan koma fyrir

 

 

Augu

 

Dílabjúgur (macular oedema)

Mjög sjaldgæfar

 

 

markaðsleyfi

Hjarta

 

Hjartabilun/lungnabjúgur

Mjög sjaldgæfar

Lifur og gall

 

Skert lifrarstarfsemi, kemur fyrst og fremst fram sem hækkun

Mjög sj ldgæfar

lifrarensíma5

 

 

 

Húð og undirhúð (sjá Ónæmiskerfi))

 

Ofsabjúgur

Örsjaldan koma fyrir

Viðbrögð í húð (t.d. ofsakláði, kláði, útbrot)

Örsjaldan koma fyrir

Í mjög sjaldgæfum tilvikum hafa hækkuð lifrarensím og sk rt lifrarstarfsemi verið skráð. Örsjaldan hafa dauðsföll verið tilkynnt.

með

4.9Ofskömmtun

Komi til ofskömmtunar er ráðlegt aðlengurh fja viðeigandi stuðningsmeðferð sem ræðst af klínísku ástandi sjúklings. Rósíglítazón er mjög próteinbundið og útskilst ekki við blóðskilun.

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir varðandi ofskömmtun hjá mönnum. Í klínískum rannsóknum á

sjálfboðaliðum hafa verið gefin allt að 20 mg af rósíglítazón sem einn skammtur til inntöku og þoldist það vel.

5.

LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1

Lyfhrif

er

ekki

 

 

 

 

Flokkun e t r verkun: Sykursýkilyf til inntöku; thíazólidíndíon, ATC flokkur: A10 BG 02

Lyfið

 

 

Rósíglítazón er sérhæfður viðtakaörvi sem binst PPARγ (peroxisomal proliferator activated receptor gamma) kjarnaviðtaka og tilheyrir sykursýkilyfjum af tíazólídíndíónflokki. Það dregur úr blóðsykurshækkun með því að draga úr viðnámi insúlíns í fituvef, beinagrindarvöðvum og lifur.

Forklínískar upplýsingar

Sýnt hefur verið fram á blóðsykurslækkandi áhrif rósíglítazóns í nokkrum tilraunum með dýr sem hafa sykursýki af tegund 2. Að auki varðveitti rósíglítazón ß-frumu starfsemi sem sýndi sig með auknum briseyjarmassa og insúlínmagni og kom í veg fyrir að augljós blóðsykurshækkun þróaðist í tilraunum með dýr sem hafa sykursýki af tegund 2. Rósíglítazón örvaði hvorki seytingu insúlíns úr brisi né olli blóðsykurlækkun í rottum og músum. Aðalumbrotsefnið (para-hýdroxý-súlfat) með mikla sækni í uppleysanlegt PPARγ í mönnum var tiltölulega öflugt í tilraunum á glúkósaþoli í offitumúsum. Klínískt mikilvægi þessarar athugunar er ekki að fullu skýrt.

Upplýsingar úr klínískum rannsóknum

Áhrif rósíglítazóns til lækkunar á glúkósa sem í ljós hafa komið hefjast smám saman og er hámarks minnkun á fastandi blóðvökva glúkósa (FPG) sýnileg eftir um 8 vikna meðferð. Betri stjórn glúkósa í blóði tengist bæði lækkun fastandi glúkósa og glúkósa að lokinni máltíð.

Rósíglítazón tengdist þyngdaraukningu. Í rannsóknum (mechanistic) kom fram að þyngdaraukningin stafaði einkum af aukinni fitu undir húð, en innyfla- og lifrarfita minnkaði.

Í samræmi við verkunarhátt minnkaði rósíglítazón insúlínviðnám og bætti verkun ß-frumna í brisi. Betri blóðsykursstýring tengdist jafnframt marktækri skerðingu á fríum fitusýrum. Afleiðing mismunandi verkunarhátta sem þó bæta hvern annan upp var sú, að tveggja lyfja meðferð til inntöku með rósíglítazóni og súlfónýlúrealyfi eða metformíni leiddi til viðbótaráhrifa á blóðsykursstýringu hjá

sjúklingum með sykursýki af tegund 2.

markaðsleyfi

 

Í rannsóknum sem tóku allt að þrjú ár olli rósíglítazón gefið einu sinni eða tvisvar á dag viðvarandi bata í blóðsykursstýringu (FPG og HbA1c). Hjá offitusjúklingum komu fram greinilegri áhrif til glúkósalækkunar. Lokarannsókn hefur ekki verið gerð á rósíglítazóni og því hefur ekki verið sýnt fram á langtímaávinning þann sem tengist betri blóðsykursstýringu.

Klínísk rannsókn með samanburði við virkt lyf (rósíglítazón allt að 8 mg á d g eða metformín allt að 2.000 mg á dag) sem stóð yfir í 24 vikur, var gerð á 197 börnum (10 - 17 á a) með sykursýki af tegund 2. Aðeins náðist klínískt marktækur bati á HbAlc miðað við grunngildi hjá metformínhópnum. Ekki tókst að sýna fram á að rósíglítazón væri ekki síðra (non-inferior) en etformín. Ekki var greint frá

neinum nýjum vandamálum varðandi aukaverkanir hjá börnum iðað við fullorðna sjúklinga með með

sykursýki af tegund 2, eftir meðferð með rósíglítasóni. Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og virkni við langtímanotkun hjá börnum.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) var fjölsetra, tvíblind samanburðarrannsókn á

meðferð í 4-6 ár (miðgildi 4 ár), þar sem rósíglítazón í skö mtunum 4 til 8 mg/dag var borið saman við metformín (500 mg til 2000 mg/dag)lengurog glíbenklamíð (2,5 til 15 mg/dag) hjá 4351 nýlega greindum (≤3 ár) þátttakanda með sykursýki af teg nd 2, sem ekki hafði fengið lyf áður.

Rósíglítazónmeðferð dró marktækt úr hættu ni á að einlyfjameðferð brygðist (FPG>10,0 mmól/l), um

63% samanborið við glíbenklamíð (HR 0,37; CI 0,30-0,45) og um 32% samanborið við metformín (HR 0,68; CI 0,55-0,85) meðan á rannsókninni stóð (meðferð í allt að 72 mánuði). Þetta þýðir að

uppsöfnuð tíðni meðferðarbrests var 10,3% fyrir rósglítazón, 14,8% fyrir metformín og 23,3% fyrir

glíbenklamíð. Alls hættu 43% sjú nga í rósíglítazónhópnum, 47% í glíbenklamíðhópnum og 42% í

metformínhópnum af öðrum ástæðum en þeim að einlyfjameðferð brást. Þýðing þessara niðurstaðna fyrir framgang sjúkdómsins ða útkomu smárra og stórra æða hefur ekki verið ákvörðuð (sjá kafla

4.8). Í þessari rannsókn voru aukaverkanirnar sem komu fram í samræmi við þær sem þekktar eru fyrir

er

þyngdaraukning með rósíglítazóni. Til viðbótar kom fram aukin

hverja meðferð, þ.m.t. áframhaldandiekki

tíðni beinbrota hjá konum sem fengu rósíglítazón (sjá kafla 4.4 og 4.8).

RECORDLyfið(Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) rannsóknin var stór (4.447 einstaklingar), opin, framvirk, samanburðarrannsókn (meðaleftirfylgni 5,5 ár) þar sem sjúklingum með sykursýki af tegund 2, sem ekki náðu æskilegri stjórn með metformíni eða súlfónýlúrea, var slembiraðað á rósíglítasón til viðbótar við metformín eða súlfónýlúrea. Þessir sjúklingar höfðu verið með sykursýki í að meðaltali um 7 ár. Meginendapunktur var ákveðinn sem innlögn á sjúkrahús af völdum hjarta- og æðasjúkdóma (sem fól einnig í sér innlögn á sjúkrahús vegna hjartabilunar) eða dauðsfall af völdum hjarta- og æðasjúkdóma. Meðalskammtar við lok slembiraðaðrar meðferðar eru sýndir í eftirfarandi töflu:

Slembiröðuð meðferð

Meðalskammtar (staðalfrávik) við lok

 

slembiraðaðrar meðferðar

Rosíglítazón (annað hvort súlfónýlúrea eða

6,7 (1,9) mg

metformín)

 

Súlfónýlúrea (bakgrunnur metformín)

 

Glímepríð*

3,6 (1,8) mg

Metformín (bakgrunnur súlfónýlúrea)

1995,5 (682,6) mg

*Hlutfallslega virkir skammtar svipaðir (þ.e. u.þ.b. hálfur hámarksskammtur) fyrir önnur súlfónýlúrealyf (glíbenklamíð og glíkazíð).

† Sjúklingar sem fengu meðferð samkvæmt slembiröðun ásamt réttri bakgrunnsmeðferð og hægt var að meta upplýsingar frá.

Enginn munur á fjölda tilvika ákveðins meginendapunkts kom frammarkaðsleyfifyrir rósíglítazón (321/2220) borið sjúklingum sem tóku súlfónýlúrea til viðbótar við metformín me an á slembiraðaðri tvílyfjameðferð

saman við virkt samanburðarlyf (323/2227) (áhættuhlutfall 0,99, öryggismörk 0,85-1,16), sem

uppfyllti fyrirfram skilgreind viðmið 1,20, um að vera ekki síðra (non-inferior) (ekki síðra p=0,02).

Áhættuhlutfall og öryggismörk fyrir helstu aukaviðmið voru: dauðsföll af hvaða or ök m r

(áhættuhlutfall 0,86, öryggismörk 0,68-1,08), MACE (Major Adverse Cardiac Events - dauðsföll af

völdum hjarta- og æðasjúkdóma, brátt hjartadrep, heilablóðfall) (áhættuhlutfall 0,93, öryggismörk

0,74-1,15), dauðsföll af völdum hjarta- og æðasjúkdóma (áhættuhlutfall 0,84, öryggismörk 0,59-1,18),

brátt hjartadrep (áhættuhlutfall 1,14, öryggismörk 0,80-1,63) og heilablóðfall (áhættuhlutfall 0,72,

öryggismörk 0,49-1,06). Í undirrannsókn eftir 18 mánuði, var meðferð þ sem rósíglítaszóni var bætt

við aðra meðferð, ekki síðri en samsett meðferð með súlfónýlúrea og metformíni, til að lækka HbA1c.

Í lokagreiningunni eftir 5 ár, var aðlöguð meðallækkun HbA1c frá grunngildi, 0,14% hjá sjúklingum

sem fengu rósíglítazón til viðbótar við metformín, borið saman við 0,17% hækkun sem kom fram hjá stóð (p< 0,0001 fyrir mun á meðferðunum). Aðlöguðmeðm ðallækkun HbA1c um 0,24% kom fram hjá

sjúklingum, sem tóku rósíglítazón til viðbótar við súlfónýlúr a, borið saman við hækkun HbA1c um 10% hjá sjúklingum sem tóku metformín til viðbótar við súlfónýlúrea (p=0,0083 fyrir mun á

(sjá kafla 4.4 og 4.8). Alls hættu 564 sjúkli ar í eftirfylgni með hjarta- og æðasjúkdómum, sem svaraði til 12,3% af rósíglítazónsjúkli gu um og 13% af samanburðarsjúklingunum; eða 7,2% sjúklingaára sem töpuðust í eftirfy gni m ð hjarta- og æðasjúkdómum og 2% sjúklingaára sem töpuðust í eftirfylgni með dauðsfö um af öllum orsökum.

meðferðunum). Marktæk aukning varð á hjartabilun (banvænni og ekki banvænni) (áhættuhlutfall 2,10, öryggismörk 1,35-3,27) og beinbrotumlengur(áhættuhlutfall 1,57, öryggismörk 1,26-1,97) hjá sjúklingum á meðferð sem innihélt rósíglítazón borið saman við þá sem fengu virkt samanburðarlyf

5.2Lyfjahvörf

Frásog

ekki

 

Aðgengi rósíglítazóns eftir bæði 4 og 8 mg skammt til inntöku er um 99%. Blóðvökvaþéttni

rósíglítazóns nærerhámarki um klukkustund eftir skömmtun. Blóðvökvaþéttni er nokkurn veginn í réttu hlutfalliLyfiðv skammt á því bili sem meðferðarskammtar ná til.

Þegar rósíglítazón var gefið með mat breytti það engu um flatarmál undir þéttniferli (AUC), þótt sést hafi lítils háttar skerðing á Cmax (um 20% til 28%) og seinkun á tmax (um 1,75 klst.) miðað við skömmtun á fastandi maga. Þessar litlu breytingar eru ekki klínískt marktækar og því þarf ekki að gefa rósíglítazón á neinum sérstökum tíma í tengslum við máltíðir. Aukning á sýrustigi í maga hefur ekki áhrif á frásog rósíglítazóns.

Dreifing

Dreifingarrúmmál rósíglítazóns er um 14 lítrar hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Próteinbinding rósíglítazóns í blóðvökva er mikil (um 99,8%) og hefur þéttni eða aldur ekki áhrif á hana. Próteinbinding aðal umbrotsefnisins (para-hýdroxý-súlfat) er mjög mikil (>99,99%).

Umbrot

Umbrot rósíglítazóns er umfangsmikið og ekkert af upprunalega efninu skilst út óbreytt. Aðalumbrotsleiðir eru N-demetýlering og hýdroxýlering og síðan samtenging við súlfat og

glúkúrónsýru. Ekki hefur verið skýrt að fullu hvaða áhrif aðalumbrotsefnið (para-hýdroxý-súlfat) hefur á heildarvirkni rósíglítazóns sem sykursýkilyfs í mönnum og ekki er hægt að útiloka að umbrotsefnið leggi sitt af mörkum til virkninnar. Þetta er þó ekki öryggisatriði hvað varðar mark- eða sérhópa, þar sem skert lifrarstarfsemi er frábending og í III. fasa klínísku rannsóknunum tók þátt töluverður fjöldi eldri sjúklinga og sjúklinga með væga eða miðlungi skerta nýrnastarfsemi.

In vitro rannsóknir sýna að rósíglítazón umbrotnar fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP2C8, en að litlu leyti fyrir tilstilli CYP2C9.

Þar sem ekki er um að ræða marktæka in vitro bælingu CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A eða 4A þegar rósíglítazón er annars vegar, er ósennilegt að marktækar, umbrotstengdar milliverkanir við efni sem umbrotna fyrir tilstilli þessara P450 ensíma eigi sér stað. Rósíglítazón sýndi miðlungi mikla bælingu CYP2C8 (IC50 18 míkróM) og litla bælingu CYP2C9 (IC50 50 míkróM) in vitro (sjá ka la 4.5). In vivo rannsókn á milliverkunum við warfarín gaf til kynna að rósíglítazón milliverkar ekki við CYP2C9 ensímhvarfefni in vivo.

Útskilnaður

Heildar blóðvökvaúthreinsun rósíglítazóns er um 3 l/klst. og endanlegur helmingunartími fyrir rósíglítazón er um 3 til 4 klukkustundir. Ekki eru neinar vísbendingar um óvænta uppsöfnun rósíglítazóns eftir einn eða tvo skammta á dag. Aðalútskilnaðarleið er með þv gi og fara um tveir þriðju hlutar skammts um þessa leið, en útskilnaður með saur nemur um 25% af skammti. Ekki er um neinn útskilnað á óskertu lyfi að ræða með þvagi eða saur. Endanlegur helmingunartími geislavirkni

var um 130 klukkustundir sem gefur til kynna að útskilnaður u

brotsefna sé mjög hægur. Gert er ráð

fyrir uppsöfnun umbrotsefnanna í blóðvökva við endurtekna ska

 

ta, einkum hvað varðar

aðalumbrotsefnið (para-hýdroxý-súlfat), en þar er reiknað með áttfaldrimarkaðsleyfiuppsöfnun.

Sérstakir hópar

 

 

 

Kyn: Í lyfjahvarfagreiningu á úrtaki var ekki að sjá

erki um mun á lyfjahvörfum rósíglítazóns eftir

því hvort um konur eða karla var að ræða.

með

 

 

 

Aldraðir: Í lyfjahvarfagreiningu á úrtaki taldist ald

r ekki hafa marktæk áhrif á lyfjahvörf

rósíglítazóns.

 

 

 

Börn og unglingar: Lyfjahvarfagr ininglengurs m gerð var hjá 96 börnum á aldrinum 10 til 18 ára sem vógu 35 til 178 kg, benti til svipaðrar úthreinsunar (CL/F) að meðaltali hjá börnum og fullorðnum.

Úthreinsun (CL/F) var ekkisvipuð hjá e nstaklingum í barnahópnum og hjá fullorðnum einstaklingum. Úthreinsun (CL/F) virtist vera óháð aldri en jókst með þyngd í barnahópnum.

Skert lifrarstarfsemi: Hjá skorpulifrarsjúklingum með miðlungi (Child-Pugh B) skerta lifrarstarfsemi voru óbundið Cmaxerog flatarmál undir þéttniferli tvisvar og þrisvar sinnum hærri en hjá venjulegu fólki. Einstaklingsbundinn munur var mikill, eða sjöfaldur milli sjúklinga hvað varðaði óbundið flatarmál undirLyfiðþéttniferli.

Skert nýrnastarfsemi: Enginn marktækur munur er á lyfjahvörfum rósíglítazóns hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða nýrnabilun á lokastigi í langvarandi blóðskilun.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aukaverkanir sem sáust í dýrarannsóknum með hugsanlegt gildi fyrir klíníska notkun voru sem hér segir: Aukning á blóðvökvarúmmáli ásamt lækkun á rauðkornaviðmiðunum og aukinni hjartaþyngd. Aukning á lifrarþyngd, blóðvökva ALT (einungis hjá hundum) og fituvef sáust einnig. Svipaðar verkanir hafa sést við notkun annarra tíazólídíndíónlyfja.

Í rannsóknum á eituráhrifum á æxlun kom í ljós að ef rósíglítazón var gefið rottum á miðjum og síðasta hluta meðgöngutíma, tengdist það fósturdauða og seinþroska fósturs. Að auki hindraði rósíglítazón myndun estradíóls og prógesteróns í eggjastokkum og lækkaði blóðvökvagildi þessara hormóna sem hafði áhrif á tímgunar- og tíðahring og frjósemi (sjá kafla 4.4).

Í dýratilraunum á sjúkdómnum arfgengt kirtilæxlissepager (FAP=familial adenomatous polyposis) jók meðferð með rósíglítazóni í 200 földum lyfjafræðilega virkum skammti æxlisfjölgun í ristli. Vægi þessarar uppgötvunar er óþekkt. Rósíglítazón jók þó aðgreiningu og vendingu stökkbreytinga í krabbameinsristilfrumum úr mönnum in vitro. Að auki sýndi rósíglítazón ekki erfðaeituráhrif í nokkrum rannsóknum á erfðaeituráhrifum in vivo og in vitro og engin vísbending var um ristilæxli í ævilöngum rannsóknum á rósíglítazóni hjá tveim nagdýrategundum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni:

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

Natríumsterkjuglýkólat (gerð A)

 

 

 

Hýprómellósi

 

 

 

Örkristallaður sellulósi

 

 

 

Laktósaeinhýdrat

 

 

 

Magnesíumsterat.

 

 

 

Filmuhúð (Opadry appelsínugult OY-L-23028):

 

 

Hýprómellósi 6cP

 

 

 

Títantvíoxíð E171

 

 

 

Makrógól 3000

 

með

 

Hreinsað talkúm

 

 

 

 

 

Laktósaeinhýdrat

 

 

 

Glýseróltríasetat

 

 

 

Rautt járnoxíð E172

 

 

 

Gult járnoxíð E172.

lengur

 

 

6.2

Ósamrýmanleiki

 

 

 

 

 

Á ekki við.

 

 

 

6.3

Geymsluþol

 

 

 

2 ár.

ekki

 

 

 

6.4

er

 

 

 

Sérstakar va úðarr glur við geymslu

 

 

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

 

Lyfið

 

 

 

6.5 Gerð íláts og innihald

 

 

 

Mattar þ nnupakkningar (PVC/ál). 7, 28, 56, 84, 90 eða 112 filmuhúðaðar töflur eða 56 filmuhúðaðar töflur í stakskammta umbúðum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 6. nóvember 2000 Dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 11. júlí 2005

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Bretland.

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/00/137/005-009/IS, EU/1/00/137/014/IS, EU/1/00/137/017/IS

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Ev ópu (EMEA)

http://www.ema.europa.eu

 

 

 

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

 

 

 

 

lengur

með

 

 

 

ekki

 

 

 

er

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. HEITI LYFS
AVANDIA 8 mg filmuhúðaðar töflur.
2. VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR
Hver tafla inniheldur rósíglítazón maleat sem jafngildir 8 mg af rósíglítazóni.
Hjálparefni
Inniheldur laktósa (um það bil 209 mg). Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla

markaðsleyfi

 

Rauðbrúnar filmuhúðaðar töflur með ígreyptri áletrun „GSK“ á annarri hliðinni og ,,8“ á hinni hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Rósíglítazón er ætlað til meðferðar gegn sykursýki af t gund 2:

eitt sér

 

með

-

 

 

hjá sjúklingum (sérstaklega sjúklingum sem e u of þungir) sem ekki ná stjórn á blóðsykri með

 

mataræði og hreyfingu og sem metformín hentar ekki vegna frábendinga eða óþols.

í tveggja lyfja meðferð til inntöku ásamt

 

-

metformíni, hjá sjúklingum (sérstaklega sjúklingum sem eru of þungir) með ófullnægjandi

 

stjórn á blóðsykri þrátt fyr r hæsta skammt af metformíni sem þeir þola

-

 

lengur

 

súlfónýlúrealyfi, eingöngu hjá sjúklingum sem ekki þola metformín eða mega ekki taka

 

metformín, sem hafa ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir meðferð með súlfónýlúrealyfi

 

einu sér

ekki

 

 

 

 

í þriggja lyfja m ðf ð til inntöku ásamt

-metformíni og súlfónýlúrealyfi, hjá sjúklingum (sérstaklega sjúklingum sem eru of þungir) með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir tveggja lyfja meðferð til inntöku (sjá kafla 4.4).er

4.2LyfiðSkammtar og lyfjagjöf

Venjulega hefst rósíglítazónmeðferð á 4 mg/dag. Þennan skammt má hækka í 8 mg/dag eftir átta vikur, ef þörf er á aukinni blóðsykursstjórn. Hjá sjúklingum sem fá rósíglítazón, í samsettri meðferð með súlfónýlúrea, skal auka skammtinn af rósíglítazóni í 8 mg/dag með varúð, að loknu viðeigandi klínísku mati m.t.t. hættunnar á að sjúklingur fái aukaverkanir tengdar vökvasöfnun (sjá 4.4 og 4.8).

Rósíglítazón má gefa einu sinni eða tvisvar á dag.

Rósíglítazón má taka með eða án matar.

Aldraðir (sjá kafla 4.4 Vökvasöfnun og hjartabilun)

Ekki er þörf á að stilla skammta hjá öldruðum.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4 Vökvasöfnun og hjartabilun)

Ekki er þörf á að stilla skammta hjá sjúklingum með lítið og miðlungi skerta nýrnastarfsemi. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir varðandi sjúklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.) og því ber að gæta varúðar við notkun rósíglítazóns hjá þessum sjúklingum.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Rósíglítazón á ekki að nota hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Börn og unglingar

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun rósíglítazóns hjá sjúklingum undir 10 ára aldri. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun rósíglítazóns eins sér hjá börnum á aldrinum 10 til 17 ára (sjá kafla 5.1 og 5.2). Fyrirliggjandi upplýsingar sýna ekki fram á virkni hjá börnum og því er notkun hjá þessum aldurshópi ekki ráðlögð.

4.3 Frábendingar

Vökvasöfnun og hjartabilun

Ekki má nota rósíglítazón hjá sjúklingum með:

 

-

þekkt ofnæmi fyrir rósíglítazóni eða einhverju hjálparefnanna

-

hjartabilun eða sögu um hjartabilun (I.-IV. flokkur NYHA)

 

-

brátt kransæðaheilkenni (hvikul hjartaöng, hjartadrep án ST-hækkunar og hjartadrep með

 

ST-hækkun) (sjá kafla 4.4)

 

markaðsleyfi

 

 

 

-

skerta lifrarstarfsemi

 

 

-

ketónblóðsýringu eða dá af völdum syku sýki.

 

 

 

með

 

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarre l r við notkun

 

 

 

lengur

 

Tíazólidíndíón geta valdið vökvasöfnun s m getur aukið eða framkallað einkenni um hjartabilun. Rósíglítazón getur valdið skammtaháðri vökvasöfnun. Meta þarf mögulegan þátt vökvasöfnunar í þyngdaraukningunni hjáekkihverjum og einum, þar sem örsjaldan hefur verið greint frá skjótri og verulegri þyngdaraukningu sem einkenni um vökvasöfnun. Fylgjast skal með öllum sjúklingum, sérstaklega þeim sem innig fá meðferð með insúlíni eða súlfónýlúrealyfi, þeim sem eiga á hættu að fá hjartabilun og þeim s m hafa takmarkaða aukagetu hjarta, m.t.t. einkenna um aukaverkanir sem tengjast vökvasöfnun,erþ.á m. þyngdaraukningu og hjartabilun. Ráðlagt er að auka eftirlit með sjúklingnum ef rósíglítazón er notað í samsettri meðferð með metformíni og insúlíni. Hætta á meðferð meðLyfiðrósíglítazóni ef hjartastarfsemi versnar á einhvern hátt.

Hhjartabilun var einnig tíðari hjá sjúklingum með sögu um hjartabilun; bjúgur og hjartabilun voru einnig tíðari hjá öldruðum og hjá sjúklingum með væga eða miðlungi mikla nýrnabilun. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum eldri en 75 ára, vegna takmarkaðrar reynslu hjá þessum aldurshópi. Þar sem bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) og rósíglítazón tengjast vökvasöfnun, getur samhliða gjöf þeirra aukið líkur á bjúg.

Samsett meðferð með insúlíni

Aukin tíðni hjartabilunar hefur sést í klínískum rannsóknum þegar rósíglítazón er notað í samsettri meðferð með insúlíni. Bæði insúlín og rósíglítazón tengjast vökvasöfnun, samhliða notkun getur aukið hættuna á bjúg og gæti aukið hættuna á blóðþurrðarsjúkdómi í hjarta. Insúlíni ætti aðeins að bæta við rósíglítazónmeðferð í undantekningartilvikum og undir nákvæmu eftirliti.

Blóðþurrð í hjarta

Afturvirk greining á samanlögðum niðurstöðum 42 klínískra rannsókna sem stóðu yfir í stuttan tíma, benti til að meðferð með rósíglítazóni gæti tengst aukinni hættu á blóðþurrð í hjarta. Í heildina er hins vegar ekki hægt að draga ákveðnar ályktanir út frá fyrirliggjandi niðurstöðum, varðandi hættu á blóðþurrð í hjarta (sjá kafla 4.8). Takmörkuð gögn úr klínískum rannsóknum liggja fyrir varðandi sjúklinga með blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta og/eða sjúkdóm í útlægum slagæðum. Í varúðarskyni er notkun rósíglítazóns því ekki ráðlögð hjá þessum sjúklingum, einkum þeim sem hafa einkenni um blóðþurrð í hjarta.

Brátt kransæðaheilkenni (ACS)

Sjúklingar sem finna fyrir bráðu kransæðaheilkenni hafa ekki verið rannsakaðir í klínískum samanburðarrannsóknum með rósíglítazóni. Með hliðsjón af hugsanlegri þróun hjartabilunar hjá

Ef sjúklingur þróar einkenni sem benda til vanstarfsemi lifrar, semmarkaðsleyfim.a. getur lýst sér í tilefnislausri ógleði, uppköstum, kviðverkjum, þreytu, lystarleysi og/ ða dökkleitu þvagi, ætti að rannsaka

þessum sjúklingum skal því ekki hefja meðferð með rósíglítazóni hjá sjúklingum með bráðan hjartasjúkdóm og henni skal hætt meðan bráðafasinn stendur yfir (sjá kafla 4.3).

Eftirlit með lifrarstarfsemi

Stöku sinnum hefur verið greint frá vanstarfsemi lifrarfrumna eftir að lyfið kom á markað (sjá kafla

4.8). Takmörkuð reynsla er af notkun rósíglítazóns hjá sjúklingum með hækkuð lifrarensím (ALT >

2,5X efri mörk eðlilegra gilda). Því ætti að rannsaka lifrarensím hjá öllum sjúklingum áður en meðferð með rósíglítazóni hefst og af og til eftir það skv klínísku mati. Ekki ætti að hefja meðferð með

rósíglítazóni hjá sjúklingum með hækkuð grunnlínugildi lifrarensíma (ALT > 2,5X efri mörk eðlilegra

gilda) eða aðrar vísbendingar um lifrarsjúkdóm. Ef ALT gildi hafa hækk ð upp í >3X efri mörk

eðlilegra gilda meðan á meðferð með rósíglítazóni stendur, skal eta að nýju gildi lifrarensíma eins

fljótt og auðið er. Ef ALT gildi halda áfram að vera >3X efri mörk eðlilegra gilda, skal hætta meðferð.

lifrarensím. Ákvörðun um hvort halda eigi áfram að m ðhöndla sjúklinginn með rósíglítazóni á að

taka út frá klínísku mati byggðu á rannsóknarniðurstöðum. Komi gula í ljós, á að hætta lyfjameðferð.

Augnkvillar

með

Eftir markaðssetningu lyfsins hefurlengurverið reint frá nýjum tilfellum eða versnun dílabjúgs vegna

sykursýki (diabetic macular oedema) með skertri sjón í tengslum við notkun tíazólidíndíona, þ.á m.

rósíglítazóns. Margir sjúklinganna grei du einnig frá bjúgi í útlimum og andliti (peripheral oedema).

Ekki er ljóst hvort bein tengsl eru á mi li rósíglítazóns og dílabjúgs en læknar ættu að hafa dílabjúg í huga ef sjúklingar greina frá sjóntruf unum og íhuga tilvísun til sérfræðings í augnsjúkdómum.

Þyngdaraukning

Í klínískum rannsóknum á rósíglítazóni komu fram merki um skammtaháða þyngdaraukningu, sem var

er

 

meiri þegar insúlín var notað samhliða. Því ætti að fylgjast náið með þyngd, þar sem þyngdaraukning

gæti verið af völdum vökvasöfnunar,ekki

sem getur tengst hjartabilun.

BlóðleysiLyfið

Meðferð með rósíglítazóni tengist skammtaháðri lækkun á blóðrauðagildum. Hjá sjúklingum með lág blóðrauðagildi fyrir meðferð er aukin hætta á blóðleysi meðan á meðferð með rósíglítazóni stendur.

Of mikil lækkun blóðsykurs

Sjúklingar sem fá rósíglítazón í samsettri meðferð með súlfónýlúrealyfi eða insúlíni, geta átt á hættu skammtaháða, of mikla lækkun blóðsykurs. Nauðsynlegt getur verið að auka eftirlit með sjúklingnum og að minnka skammta lyfsins, sem notað er samhliða.

Þriggja lyfja meðferð til inntöku

Notkun rósíglítazóns í þriggja lyfja meðferð til inntöku með metformíni og súlfónýlúrealyfi getur fylgt aukin hætta á uppsöfnun vökva og hjartabilun og ennfremur of mikil lækkun blóðsykurs (sjá kafla 4.8). Aukið eftirlit með sjúklingnum er ráðlagt og aðlögun skammts súlfónýlúrealyfsins getur verið nauðsynleg. Þegar tekin er ákvörðun um að hefja þriggja lyfja meðferð til inntöku ætti að íhuga skipti yfir í insúlínmeðferð, sem annan valkost.

Beinkvillar

Aukin tíðni beinbrota kom fram í langtímarannsóknum hjá sjúklingum, einkum konum, sem tóku rósíglítazón (sjá kafla 4.8). Flest hafa brotin verið á handleggjum og fótleggjum neðan við hné. Hjá konum kom þessi aukna tíðni í ljós eftir fyrsta ár meðferðarinnar og hún hélst meðan á langtímameðferð stóð. Hafa ætti í huga hættuna á beinbrotum við umönnun sjúklinga, einkum kvenna sem meðhöndlaðar eru með rósíglítazóni.

Aðrir

Konur sem ekki hafa haft tíðahvörf hafa fengið rósíglítazón í klínískum rannsóknum. Þótt borið hafi á skorti á hormónajafnvægi í forklínískum rannsóknum (sjá kafla 5.3), hefur ekki orðið vart neinna marktækra aukaverkana sem tengjast truflunum á tíðablæðingum. Afleiðing betra insúlínnæmis getur lýst sér í því að egglos hefjist aftur hjá sjúklingum sem ekki hafa haft egglos vegna insúlínviðnáms.

Sjúklingar ættu að vera meðvitaðir um hættuna á þungun og ef sjúklingurmarkaðsleyfióskar eftir að verða barnshafandi eða ef þungun verður, á að hætta meðferð (sjá kafla 4.6).

Gæta skal varúðar við notkun rósíglítazóns hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfs mi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.).

Gæta skal varúðar þegar rósíglítazón er notað samhliða lyfjum sem hemja (t.d. gemfíbrózíl) eða virkja

(t.d. rífampicín) CYP2C8. Fylgjast þarf vel með blóðsykri. Íhuga ætti aðlögun s mmta rósíglítazóns innan ráðlagðra skammtastærða eða breytingar á meðferð gegn sykursýki (sjá afla 4.5).

AVANDIA töflur innihalda laktósa og ætti því ekki að gefa sjúklingum með arfgengt galaktósaóþol, sem er sjaldgæft, t.d. laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanirmeð

Í in vitro rannsóknum sést að rósíglítazón umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP2C8 og er CYP2C9 þar aðeins minni háttar ferli.

Gjöf rósíglítazóns samhliða gemfíbrózílilengur(CYP2C8 hemli) leiddi til tvöföldunar á þéttni rósíglítazóns í blóðvökva. Þar sem hættan á skammtaháðum aukaverkunum getur aukist getur þurft að lækka skammt rósíglítazóns. Íhuga ætti nákvæmt eftirlit með blóðsykri (sjá kafla 4.4).

Gjöf rósíglítazóns samhliðaekkirífamp síni (sem virkjar CYP2C8) leiddi til 66% lækkunar á þéttni rósíglítazóns í blóðvökva. E er hægt að útiloka að önnur lyf sem virkja CYP2C8 (t.d. fenýtóín, karbamasepín, fenóbarbítal, Jóhannesarjurt) geti einnig haft áhrif á þéttni rósíglítazóns. Þurft getur að hækka skammtinn af rósíglítazóni. Íhuga ætti nákvæmt eftirlit með blóðsykri (sjá kafla 4.4).

Ekki er búist viðerklínískt marktækum milliverkunum við CYP2C9 ensímhvarfefni eða hemla.

SamhliðaLyfiðgjöf rósíglítazóns og metformíns, glíbenklamíðs og akarbós, sem eru sykursýkilyf til inntöku, ha ekki í för með sér neinar milliverkanir á lyfjahvörfum sem máli skiptu. Hófstillt áfengisne sla með rósíglítazóni hefur engin áhrif á blóðsykursstýringu.

Ekki fundust neinar milliverkanir sem máli skiptu þegar dígoxín, CYP2C9 ensímhvarfefnið warfarín, CYP3A4 ensímhvarfefnin nífedípín, etínýlestradíól eða noretíndrón voru gefin samhliða rósíglítazóni.

4.6 Meðganga og brjóstagjöf

Greint hefur verið frá því að rósíglítazón fer yfir fylgju hjá mönnum og er greinanlegt í vefjum fósturs. Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun rósíglítazóns á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum hafa leitt í ljós eituráhrif á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta hjá mönnum er óþekkt. Rósíglítazón ætti ekki að nota á meðgöngu.

Rósíglítazón hefur fundist í mjólk tilraunadýra. Ekki er vitað hvort ungbarnið er berskjaldað fyrir lyfinu við brjóstagjöf. Konur með barn á brjósti eiga því ekki að nota rósíglítazón.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

AVANDIA hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Niðurstöður klínískra rannsókna

Aukaverkanir af mismunandi meðferðum eru taldar upp hér að neðan eftir líffæraflokki og tíðni þeirra. Þegar um skammtatengdar aukaverkanir er að ræða, endurspeglar tíðniflokkunin stærri skammtinn af rósíglítazóni. Tíðniflokkunin tekur ekki tillit til annarra þátta svo sem mismunandi tímalengdar

rannsókna, undirliggjandi sjúkdóma og einstaklingsbundinna eiginleika sjúklinga í upphafi. Flokkun aukaverkana eftir tíðni samkvæmt reynslu í klínískum rannsóknum endurspeglar ef til vill ekki tíðni

aukaverkana við venjulegar klínískar aðstæður. Tíðni er skilgreind sem: Mjög algengar ≥1/10; algengar ≥1/100, <1/10; og sjaldgæfar ≥1/1.000, < 1/100.

Í Töflu 1 eru taldar upp þær aukaverkanir sem fram komu í yfirliti yfir klínískar rannsóknir sem 5000 sjúklingar sem fengu rósíglítazón tóku þátt í. Í töflunni er aukaverkunum af rósíglít zón meðferð einni sér, raðað eftir lækkandi tíðni innan hvers líffærakerfis. Innan tíðniflokka eru lv rlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

 

 

 

 

með

markaðsleyfi

 

 

 

lengur

 

 

 

ekki

 

 

 

er

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tafla 1. Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum

Aukaverkanir

 

 

Tíðni aukaverkana af mismunandi meðferð

 

RSG

 

 

RSG + MET

 

RSG + SU

RSG +MET

 

 

 

 

 

 

 

 

+SU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóðleysi

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

Algengar

Hvítkornafæð

 

 

 

 

 

 

Algengar

 

Blóðflagnafæð

 

 

 

 

 

 

Algengar

 

Kyrningafæð

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolism and nutrition disorders

 

 

 

 

 

 

Kólesterólhækkun1

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

Algengar

Hækkun þríglýseríða

Algengar

 

 

 

 

Algengar

 

Blóðfituhækkun

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

A gengar

Þyngdaraukning

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

Algengar

Aukin matarlyst

Algengar

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

Blóðsykurslækkun

 

 

 

Algengar

 

Mjög algeng r

Mjög algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervous system disorders

 

 

 

 

 

 

 

Svimi*

 

 

 

Algengar

 

Algeng r

 

Höfuðverkur*

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjartabilun2

 

 

 

Algengar

 

Algengar

Algengar

Blóðþurrð í hjarta3*

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

Algengar

 

 

 

 

 

með

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

Hægðatregða

Algengar

 

Al engar

 

Algengar

Algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi, stoðvefur, bein

 

 

 

 

 

 

 

Beinbrot4

Algengar

 

Algengar

 

Algengar

 

Vöðvaverkir*

 

lengur

 

 

 

Algengar

 

 

 

Almennar aukaverkanir og ástand tengt íkomuleið

 

 

Bjúgur

Algengar

 

Algengar

 

Mjög algengar

Mjög algengar

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

RSG – rósíglítazón m ðfe ð ein sér; RSG + MET - Rósíglítazón ásamt metformíni; RSG + SU – Rósíglítazón

ásamt súlfónýlúr a; RSG + MET + SU - Rósíglítazón ásamt metformíni og súlfónýlúrea.

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

*Tíðni lokkun þessara aukaverkana, hjá hópum sem fengu lyfleysu í klínískum rannsóknum, er

„algengar“.

 

 

 

 

 

 

 

 

1 KólesterólhækkunLyfið var skráð hjá allt að 5,3% sjúklinga sem fengu meðferð með rósíglítazóni (einu sér, í tveggja eða þriggja lyfja meðferð til inntöku). Hækkuð heildargildi kólesteróls voru tengd aukningu í bæði LDLc og HLDc, en hlutfall heildargildis kólesteróls:HLDc var óbreytt eða batnaði í langtímarannsóknum. Yfirleitt var þessi aukning væg eða miðlungi mikil og venjulega þurfti ekki að hætta meðferð.

2Aukin tíðni hjartabilunar hefur komið fram þegar rósíglítazóni var bætt við meðferðaráætlanir með súlfónýlúrea (í tveggja eða þriggja lyfja meðferð) og virtist tíðnin hærri þegar gefin voru 8 mg af rósíglítazóni en þegar gefin voru 4 mg af rósíglítazóni (heildardagskammtur). Tíðni hjartabilunar var 1,4% hjá sjúklingum sem fengu þriggja lyfja meðferð til inntöku í stærstu tvíblindu rannsókninni, í samanburði við 0,4% í tveggja lyfja meðferð með metformíni og súlfónýlúrea. Tíðni hjartabilunar í samsettri meðferð með insúlíni (rósíglítazóni bætt við yfirstandandi insúlínmeðferð) var 2,4%,

samanborið við 1,1% þegar insúlín var notað eitt sér. Ennfremur sýndu samanburðarrannsóknir með lyfleysu sem stóðu yfir í eitt ár, að hjá sjúklingum með hjartabilun í NYHA flokki I-II, kom fram versnun eða möguleg versnun hjartabilunar hjá 6,4% sjúklinga sem fengu rósíglítazón, samanborið við 3,5% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

3Í afturvirkri greiningu á samanlögðum niðurstöðum 42 klínískra rannsókna sem stóðu yfir í stuttan tíma, var heildartíðni atvika sem venjulega eru tengd blóðþurrð í hjarta hærri þegar meðferðin innihélt rósíglítazón, 2,00% í samanburði við virk samanburðarlyf og lyfleysu, 1,53% [áhættuhlutfall 1,30 (95% öryggismörk 1,004-1,69)]. Þessi áhætta jókst þegar rósíglítazóni var bætt við hjá sjúklingum sem nota insúlín og hjá sjúklingum sem fengu nítröt gegn þekktum blóðþurrðarsjúkdómi. Í uppfærslu á þessari afturvirku greiningu sem tók til 10 frekari rannsókna sem uppfylltu skilyrði þess að vera teknar

með, en lágu ekki fyrir þegar upprunalega greiningin var gerð, var heildartíðni tilvika sem venjulega eru tengd blóðþurrð í hjarta ekki tölfræðilega marktækt frábrugðin þegar meðferðin innihélt

hvorki staðfest, né útilokað hugsanlega áhættu tengda blóðþurrðarsjúkdómummarkaðsleyfií hjarta. Í heildina er ekki hægt að draga ákveðnar ályktanir út frá fyrirliggjandi niðurstöðum, v rðandi hættu á

rósíglítazón eða 2,21% í samanburði við 2,08% fyrir virk samanburðarlyf og lyfleysu [áhættuhlut all

1,098 (95% öryggismörk 0,809 - 1,354)]. Í framvirkri rannsókn á niðurstöðum tengdum hjarta og

æðakerfi (meðaleftirfylgni 5,5 ár) var meginendapunkturinn, dauðsföll og innlagnir á sjúkrahús af

völdum hjarta- og æðasjúkdóma, svipaður hjá rósíglítazóni og virkum samanburðarlyfjum

[áhættuhlutfall 0,99 (95% öryggismörk 0,85 - 1,16)]. Tvær aðrar, langtíma, framvirkar, slembaðar,

klínískar samanburðarrannsóknir (9.620 sjúklingar, lengd beggja rannsókna > 3 ár), sem báru

rósíglítazón saman við nokkur önnur viðurkennd lyf til inntöku gegn syku sý i eða lyfleysu, hafa

blóðþurrðarsjúkdómum í hjarta.

metformín, eða 3,5% (1,3 sjúklingar á 100 sjúklingaárumeð) fyrir glíbenklamíð. Í annarri langtímarannsókn, var aukin tíðni beinbrota hjá einstaklingum í samsetta rósíglítazónhópnum, samanborið við virkt samanburðarlyf [8,3% bo ið saman við 5,3%, áhættuhlutfall 1,57 (95%

4Langtímarannsóknir sýna aukna tíðni beinbrota hjá sjúklingum, einkum konum, sem taka rósíglítazón. Í rannsókn með einlyfjameðferð, var tíðnin hjá konum sem tóku rósíglítazón 9,3% (2,7

sjúklingar á 100 sjúklingaárum) borið saman við 5,1% (1,5 sjúklingar á 100 sjúklingaárum) fyrir

öryggismörk, 1,26 - 1,97)]. Hættan á brotum virtist vera meiri hjá konum miðað við samanburðarhóp [11,5% borið saman við 6,3%, áhættuhlutfall 1,82 (95% öryggismörk 1,37-2,41)], en körlum miðað við samanburðarhóp [5,3% borið saman við 4,3%, áhættuhlutfall 1,23 (95% öryggismörk, 0,85 -

1,77)]. Viðbótarupplýsingar eru nauðsynl gar til að skera úr um hvort hætta á brotum sé aukin hjá

körlum, við eftirfylgni í lengri tíma. F est brotanna sem greint var frá, voru á handleggjum og

fótleggjum neðan við hné (sjá

lengur

afla 4.4).

Í tvíblindum klínískum rannsó

num á rósíglítazóni var tíðni hækkaðra ALT-gilda, sem voru meira en

ekki þrisvar sinnumerhæ i n fri mörk þess sem eðlilegt var, jafnhá og þegar lyfleysa var notuð (0,2%) og

minni en virkra samanburðarlyfja (0,5% metformín/súlfónýlúrealyf). Tíðni allra aukaverkana sem tengdust lifur og gallvegi var < 1,5% í öllum meðferðarhópum og svipuð og hjá lyfleysu.

EftirLyfiðmarka ssetningu lyfsins

Auk aukaverkana sem fram komu í klínískum rannsóknum hafa aukaverkanir þær sem taldar eru upp í Töflu 2 komið fram við notkun rósíglítazóns eftir að það var skráð. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000, <1/1.000) og örsjaldan koma fyrir (<1/10.000 þ.á m. einstök tilvik).

Tafla 2. Tíðni aukaverkana sem fram hafa komið eftir markaðssetningu lyfsins

Aukaverkun

Tíðni

 

 

Efnaskipti og næring

 

Hröð og mikil þyngdaraukning

Örsjaldan koma fyrir

 

 

Ónæmiskerfi (sjá Húð og undirhúð)

 

Bráðaofnæmi

Örsjaldan koma fyrir

 

 

Augu

 

Dílabjúgur (macular oedema)

Mjög sjaldgæfar

 

 

markaðsleyfi

Hjarta

 

Hjartabilun/lungnabjúgur

Mjög sjaldgæfar

Lifur og gall

 

Skert lifrarstarfsemi, kemur fyrst og fremst fram sem hækkun

Mjög sj ldgæfar

lifrarensíma5

 

 

 

Húð og undirhúð (sjá Ónæmiskerfi)

 

Ofsabjúgur

Örsjaldan koma fyrir

Viðbrögð í húð (t.d. ofsakláði, kláði, útbrot)

Örsjaldan koma fyrir

Í mjög sjaldgæfum tilvikum hafa hækkuð lifrarensím og sk rt lifrarstarfsemi verið skráð. Örsjaldan hafa dauðsföll verið tilkynnt.

með

4.9Ofskömmtun

Komi til ofskömmtunar er ráðlegt aðlengurh fja viðeigandi stuðningsmeðferð sem ræðst af klínísku ástandi sjúklings. Rósíglítazón er mjög próteinbundið og útskilst ekki við blóðskilun.

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir varðandi ofskömmtun hjá mönnum. Í klínískum rannsóknum á

sjálfboðaliðum hafa verið gefin allt að 20 mg af rósíglítazón sem einn skammtur til inntöku og þoldist það vel.

5.

LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1

Lyfhrif

er

ekki

 

 

 

 

Flokkun e t r verkun: Sykursýkilyf til inntöku; thíazólidíndíon, ATC flokkur: A10 BG 02

Lyfið

 

 

Rósíglítazón er sérhæfður viðtakaörvi sem binst PPARγ (peroxisomal proliferator activated receptor gamma) kjarnaviðtaka og tilheyrir sykursýkilyfjum af tíazólídíndíónflokki. Það dregur úr blóðsykurshækkun með því að draga úr viðnámi insúlíns í fituvef, beinagrindarvöðvum og lifur.

Forklínískar upplýsingar

Sýnt hefur verið fram á blóðsykurslækkandi áhrif rósíglítazóns í nokkrum tilraunum með dýr sem hafa sykursýki af tegund 2. Að auki varðveitti rósíglítazón ß-frumu starfsemi sem sýndi sig með auknum briseyjarmassa og insúlínmagni og kom í veg fyrir að augljós blóðsykurshækkun þróaðist í tilraunum með dýr sem hafa sykursýki af tegund 2. Rósíglítazón örvaði hvorki seytingu insúlíns úr brisi né olli blóðsykurlækkun í rottum og músum. Aðalumbrotsefnið (para-hýdroxý-súlfat) með mikla sækni í uppleysanlegt PPARγ í mönnum var tiltölulega öflugt í tilraunum á glúkósaþoli í offitumúsum. Klínískt mikilvægi þessarar athugunar er ekki að fullu skýrt.

Upplýsingar úr klínískum rannsóknum

Áhrif rósíglítazóns til lækkunar á glúkósa sem í ljós hafa komið hefjast smám saman og er hámarks minnkun á fastandi blóðvökva glúkósa (FPG) sýnileg eftir um 8 vikna meðferð. Betri stjórn glúkósa í blóði tengist bæði lækkun fastandi glúkósa og glúkósa að lokinni máltíð.

Rósíglítazón tengdist þyngdaraukningu. Í rannsóknum (mechanistic) kom fram að þyngdaraukningin stafaði einkum af aukinni fitu undir húð, en innyfla- og lifrarfita minnkaði.

Í samræmi við verkunarhátt minnkaði rósíglítazón insúlínviðnám og bætti verkun ß-frumna í brisi. Betri blóðsykursstýring tengdist jafnframt marktækri skerðingu á fríum fitusýrum. Afleiðing mismunandi verkunarhátta sem þó bæta hvern annan upp var sú, að tveggja lyfja meðferð til inntöku með rósíglítazóni og súlfónýlúrealyfi eða metformíni leiddi til viðbótaráhrifa á blóðsykursstýringu hjá

sjúklingum með sykursýki af tegund 2.

markaðsleyfi

 

Í rannsóknum sem tóku allt að þrjú ár olli rósíglítazón gefið einu sinni eða tvisvar á dag viðvarandi bata í blóðsykursstýringu (FPG og HbA1c). Hjá offitusjúklingum komu fram greinilegri áhrif til glúkósalækkunar. Lokarannsókn hefur ekki verið gerð á rósíglítazóni og því hefur ekki verið sýnt fram á langtímaávinning þann sem tengist betri blóðsykursstýringu.

Klínísk rannsókn með samanburði við virkt lyf (rósíglítazón allt að 8 mg á d g eða metformín allt að 2.000 mg á dag) sem stóð yfir í 24 vikur, var gerð á 197 börnum (10 - 17 á a) með sykursýki af tegund 2. Aðeins náðist klínískt marktækur bati á HbAlc miðað við grunngildi hjá metformínhópnum. Ekki tókst að sýna fram á að rósíglítazón væri ekki síðra (non-inferior) en etformín. Ekki var greint frá

neinum nýjum vandamálum varðandi aukaverkanir hjá börnum iðað við fullorðna sjúklinga með með

sykursýki af tegund 2, eftir meðferð með rósíglítasóni. Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og virkni við langtímanotkun hjá börnum.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) var fjölsetra, tvíblind samanburðarrannsókn á

meðferð í 4-6 ár (miðgildi 4 ár), þar sem rósíglítazón í skö mtunum 4 til 8 mg/dag var borið saman við metformín (500 mg til 2000 mg/dag)lengurog glíbenklamíð (2,5 til 15 mg/dag) hjá 4351 nýlega greindum (≤3 ár) þátttakanda með sykursýki af teg nd 2, sem ekki hafði fengið lyf áður.

Rósíglítazónmeðferð dró marktækt úr hættu ni á að einlyfjameðferð brygðist (FPG>10,0 mmól/l), um

63% samanborið við glíbenklamíð (HR 0,37; CI 0,30-0,45) og um 32% samanborið við metformín (HR 0,68; CI 0,55-0,85) meðan á rannsókninni stóð (meðferð í allt að 72 mánuði). Þetta þýðir að

uppsöfnuð tíðni meðferðarbrests var 10,3% fyrir rósglítazón, 14,8% fyrir metformín og 23,3% fyrir

glíbenklamíð. Alls hættu 43% sjú nga í rósíglítazónhópnum, 47% í glíbenklamíðhópnum og 42% í

metformínhópnum af öðrum ástæðum en þeim að einlyfjameðferð brást. Þýðing þessara niðurstaðna fyrir framgang sjúkdómsins ða útkomu smárra og stórra æða hefur ekki verið ákvörðuð (sjá kafla

4.8). Í þessari rannsókn voru aukaverkanirnar sem komu fram í samræmi við þær sem þekktar eru fyrir

er

þyngdaraukning með rósíglítazóni. Til viðbótar kom fram aukin

hverja meðferð, þ.m.t. áframhaldandiekki

tíðni beinbrota hjá konum sem fengu rósíglítazón (sjá kafla 4.4 og 4.8).

RECORDLyfið(Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) rannsóknin var stór (4.447 einstaklingar), opin, framvirk, samanburðarrannsókn (meðaleftirfylgni 5,5 ár) þar sem sjúklingum með sykursýki af tegund 2, sem ekki náðu æskilegri stjórn með metformíni eða súlfónýlúrea, var slembiraðað á rósíglítasón til viðbótar við metformín eða súlfónýlúrea. Þessir sjúklingar höfðu verið með sykursýki í að meðaltali um 7 ár. Meginendapunktur var ákveðinn sem innlögn á sjúkrahús af völdum hjarta- og æðasjúkdóma (sem fól einnig í sér innlögn á sjúkrahús vegna hjartabilunar) eða dauðsfall af völdum hjarta- og æðasjúkdóma. Meðalskammtar við lok slembiraðaðrar meðferðar eru sýndir í eftirfarandi töflu:

Slembiröðuð meðferð

Meðalskammtar (staðalfrávik) við lok

 

slembiraðaðrar meðferðar

Rosíglítazón (annað hvort súlfónýlúrea eða

6,7 (1,9) mg

metformín)

 

Súlfónýlúrea (bakgrunnur metformín)

 

Glímepríð*

3,6 (1,8) mg

Metformín (bakgrunnur súlfónýlúrea)

1995,5 (682,6) mg

*Hlutfallslega virkir skammtar svipaðir (þ.e. u.þ.b. hálfur hámarksskammtur) fyrir önnur súlfónýlúrealyf (glíbenklamíð og glíkazíð).

† Sjúklingar sem fengu meðferð samkvæmt slembiröðun ásamt réttri bakgrunnsmeðferð og hægt var að meta upplýsingar frá.

Enginn munur á fjölda tilvika ákveðins meginendapunkts kom frammarkaðsleyfifyrir rósíglítazón (321/2220) borið sjúklingum sem tóku súlfónýlúrea til viðbótar við metformín me an á slembiraðaðri tvílyfjameðferð

saman við virkt samanburðarlyf (323/2227) (áhættuhlutfall 0,99, öryggismörk 0,85-1,16), sem

uppfyllti fyrirfram skilgreind viðmið 1,20, um að vera ekki síðra (non-inferior) (ekki síðra p=0,02).

Áhættuhlutfall og öryggismörk fyrir helstu aukaviðmið voru: dauðsföll af hvaða or ök m r

(áhættuhlutfall 0,86, öryggismörk 0,68-1,08), MACE (Major Adverse Cardiac Events - dauðsföll af

völdum hjarta- og æðasjúkdóma, brátt hjartadrep, heilablóðfall) (áhættuhlutfall 0,93, öryggismörk

0,74-1,15), dauðsföll af völdum hjarta- og æðasjúkdóma (áhættuhlutfall 0,84, öryggismörk 0,59-1,18),

brátt hjartadrep (áhættuhlutfall 1,14, öryggismörk 0,80-1,63) og heilablóðfall (áhættuhlutfall 0,72,

öryggismörk 0,49-1,06). Í undirrannsókn eftir 18 mánuði, var meðferð þ sem rósíglítaszóni var bætt

við aðra meðferð, ekki síðri en samsett meðferð með súlfónýlúrea og metformíni, til að lækka HbA1c.

Í lokagreiningunni eftir 5 ár, var aðlöguð meðallækkun HbA1c frá grunngildi, 0,14% hjá sjúklingum

sem fengu rósíglítazón til viðbótar við metformín, borið saman við 0,17% hækkun sem kom fram hjá stóð (p< 0,0001 fyrir mun á meðferðunum). Aðlöguðmeðm ðallækkun HbA1c um 0,24% kom fram hjá

sjúklingum, sem tóku rósíglítazón til viðbótar við súlfónýlúr a, borið saman við hækkun HbA1c um 10% hjá sjúklingum sem tóku metformín til viðbótar við súlfónýlúrea (p=0,0083 fyrir mun á

(sjá kafla 4.4 og 4.8). Alls hættu 564 sjúkli ar í eftirfylgni með hjarta- og æðasjúkdómum, sem svaraði til 12,3% af rósíglítazónsjúkli gu um og 13% af samanburðarsjúklingunum; eða 7,2% sjúklingaára sem töpuðust í eftirfy gni m ð hjarta- og æðasjúkdómum og 2% sjúklingaára sem töpuðust í eftirfylgni með dauðsfö um af öllum orsökum.

meðferðunum). Marktæk aukning varð á hjartabilun (banvænni og ekki banvænni) (áhættuhlutfall 2,10, öryggismörk 1,35-3,27) og beinbrotumlengur(áhættuhlutfall 1,57, öryggismörk 1,26-1,97) hjá sjúklingum á meðferð sem innihélt rósíglítazón borið saman við þá sem fengu virkt samanburðarlyf

5.2Lyfjahvörf

Frásog

ekki

 

Aðgengi rósíglítazóns eftir bæði 4 og 8 mg skammt til inntöku er um 99%. Blóðvökvaþéttni

rósíglítazóns nærerhámarki um klukkustund eftir skömmtun. Blóðvökvaþéttni er nokkurn veginn í réttu hlutfalliLyfiðv skammt á því bili sem meðferðarskammtar ná til.

Þegar rósíglítazón var gefið með mat breytti það engu um flatarmál undir þéttniferli (AUC), þótt sést hafi lítils háttar skerðing á Cmax (um 20% til 28%) og seinkun á tmax (um 1,75 klst.) miðað við skömmtun á fastandi maga. Þessar litlu breytingar eru ekki klínískt marktækar og því þarf ekki að gefa rósíglítazón á neinum sérstökum tíma í tengslum við máltíðir. Aukning á sýrustigi í maga hefur ekki áhrif á frásog rósíglítazóns.

Dreifing

Dreifingarrúmmál rósíglítazóns er um 14 lítrar hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Próteinbinding rósíglítazóns í blóðvökva er mikil (um 99,8%) og hefur þéttni eða aldur ekki áhrif á hana. Próteinbinding aðal umbrotsefnisins (para-hýdroxý-súlfat) er mjög mikil (>99,99%).

Umbrot

Umbrot rósíglítazóns er umfangsmikið og ekkert af upprunalega efninu skilst út óbreytt. Aðalumbrotsleiðir eru N-demetýlering og hýdroxýlering og síðan samtenging við súlfat og

glúkúrónsýru. Ekki hefur verið skýrt að fullu hvaða áhrif aðalumbrotsefnið (para-hýdroxý-súlfat) hefur á heildarvirkni rósíglítazóns sem sykursýkilyfs í mönnum og ekki er hægt að útiloka að umbrotsefnið leggi sitt af mörkum til virkninnar. Þetta er þó ekki öryggisatriði hvað varðar mark- eða sérhópa, þar sem skert lifrarstarfsemi er frábending og í III. fasa klínísku rannsóknunum tók þátt töluverður fjöldi eldri sjúklinga og sjúklinga með væga eða miðlungi skerta nýrnastarfsemi.

In vitro rannsóknir sýna að rósíglítazón umbrotnar fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP2C8, en að litlu leyti fyrir tilstilli CYP2C9.

Þar sem ekki er um að ræða marktæka in vitro bælingu CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A eða 4A þegar rósíglítazón er annars vegar, er ósennilegt að marktækar, umbrotstengdar milliverkanir við efni sem umbrotna fyrir tilstilli þessara P450 ensíma eigi sér stað. Rósíglítazón sýndi miðlungi mikla bælingu CYP2C8 (IC50 18 míkróM) og litla bælingu CYP2C9 (IC50 50 míkróM) in vitro (sjá ka la 4.5). In vivo rannsókn á milliverkunum við warfarín gaf til kynna að rósíglítazón milliverkar ekki við CYP2C9 ensímhvarfefni in vivo.

Útskilnaður

Heildar blóðvökvaúthreinsun rósíglítazóns er um 3 l/klst. og endanlegur helmingunartími fyrir rósíglítazón er um 3 til 4 klukkustundir. Ekki eru neinar vísbendingar um óvænta uppsöfnun rósíglítazóns eftir einn eða tvo skammta á dag. Aðalútskilnaðarleið er með þv gi og fara um tveir þriðju hlutar skammts um þessa leið, en útskilnaður með saur nemur um 25% af skammti. Ekki er um neinn útskilnað á óskertu lyfi að ræða með þvagi eða saur. Endanlegur helmingunartími geislavirkni

var um 130 klukkustundir sem gefur til kynna að útskilnaður u

brotsefna sé mjög hægur. Gert er ráð

fyrir uppsöfnun umbrotsefnanna í blóðvökva við endurtekna ska

 

ta, einkum hvað varðar

aðalumbrotsefnið (para-hýdroxý-súlfat), en þar er reiknað með áttfaldrimarkaðsleyfiuppsöfnun.

Sérstakir hópar

 

 

 

Kyn: Í lyfjahvarfagreiningu á úrtaki var ekki að sjá

erki um mun á lyfjahvörfum rósíglítazóns eftir

því hvort um konur eða karla var að ræða.

með

 

 

 

Aldraðir: Í lyfjahvarfagreiningu á úrtaki taldist ald

r ekki hafa marktæk áhrif á lyfjahvörf

rósíglítazóns.

 

 

 

Börn og unglingar: Lyfjahvarfagr ininglengurs m gerð var hjá 96 börnum á aldrinum 10 til 18 ára sem vógu 35 til 178 kg, bentiekkitil sv paðrar úthreinsunar (CL/F) að meðaltali hjá börnum og fullorðnum.

Úthreinsun (CL/F) var svipuð hjá e nstaklingum í barnahópnum og hjá fullorðnum einstaklingum. Úthreinsun (CL/F) virtist vera óháð aldri en jókst með þyngd í barnahópnum.

Skert lifrarstarfsemi: Hjá skorpulifrarsjúklingum með miðlungi (Child-Pugh B) skerta lifrarstarfsemi voru óbundið Cmaxerog flatarmál undir þéttniferli tvisvar og þrisvar sinnum hærri en hjá venjulegu fólki. Einstaklingsbundinn munur var mikill, eða sjöfaldur milli sjúklinga hvað varðaði óbundið flatarmál undirLyfiðþéttniferli.

Skert nýrnastarfsemi: Enginn marktækur munur er á lyfjahvörfum rósíglítazóns hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða nýrnabilun á lokastigi í langvarandi blóðskilun.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aukaverkanir sem sáust í dýrarannsóknum með hugsanlegt gildi fyrir klíníska notkun voru sem hér segir: Aukning á blóðvökvarúmmáli ásamt lækkun á rauðkornaviðmiðunum og aukinni hjartaþyngd. Aukning á lifrarþyngd, blóðvökva ALT (einungis hjá hundum) og fituvef sáust einnig. Svipaðar verkanir hafa sést við notkun annarra tíazólídíndíónlyfja.

Í rannsóknum á eituráhrifum á æxlun kom í ljós að ef rósíglítazón var gefið rottum á miðjum og síðasta hluta meðgöngutíma, tengdist það fósturdauða og seinþroska fósturs. Að auki hindraði rósíglítazón myndun estradíóls og prógesteróns í eggjastokkum og lækkaði blóðvökvagildi þessara hormóna sem hafði áhrif á tímgunar - og tíðahring og frjósemi (sjá kafla 4.4).

Í dýratilraunum á sjúkdómnum arfgengt kirtilæxlissepager (FAP=familial adenomatous polyposis) jók meðferð með rósíglítazóni í 200 földum lyfjafræðilega virkum skammti æxlisfjölgun í ristli. Vægi þessarar uppgötvunar er óþekkt. Rósíglítazón jók þó aðgreiningu og vendingu stökkbreytinga í krabbameinsristilfrumum úr mönnum in vitro. Að auki sýndi rósíglítazón ekki erfðaeituráhrif í nokkrum rannsóknum á erfðaeituráhrifum in vivo og in vitro og engin vísbending var um ristilæxli í ævilöngum rannsóknum á rósíglítazóni hjá tveim nagdýrategundum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni:

Natríumsterkjuglýkólat (gerð A) Hýprómellósi

Örkristallaður sellulósi Laktósaeinhýdrat Magnesíumsterat.

Filmuhúð (Opadry bleikt OY-L-24803):

 

markaðsleyfi

Hýprómellósi 6cP

 

 

Títantvíoxíð E171

 

 

Makrógól 3000

 

með

Laktósaeinhýdrat

 

Glýseróltríasetat

 

 

 

Rautt járnoxíð E172.

 

 

6.2

Ósamrýmanleiki

lengur

 

Á ekki við.

 

 

 

6.3

Geymsluþol

 

 

2 ár.

 

 

 

 

 

 

 

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

 

 

Engin sérstök fyri mæli ru um geymsluaðstæður lyfsins.

 

 

ekki

 

 

 

 

er

 

 

 

6.5 Gerð íláts og innihald

MattarLyfiðþynnupakkningar (PVC/ál). 7, 28, 84, 90 eða 112, filmuhúðaðar töflur. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Bretland.

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 6. nóvember 2000 Dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 11. júlí 2005

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/00/137/010-012/IS, EU/1/00/137/015/IS, EU/1/00/137/018/IS

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu (EMEA) http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

markaðsleyfi

 

 

 

 

með

 

 

 

lengur

 

 

 

ekki

 

 

 

er

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf