Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Caprelsa (vandetanib) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE

Updated on site: 05-Oct-2017

Nafn lyfsCaprelsa
ATC-kóðiL01XE
Efnivandetanib
FramleiðandiGenzyme Europe BV

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Caprelsa 100 mg filmuhúðaðar töflur

Caprelsa 300 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Caprelsa 100 mg töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 100 mg af vandetanibi.

Caprelsa 300 mg töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 300 mg af vandetanibi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Caprelsa 100 mg töflur

Caprelsa 100 mg tafla er kringlótt, tvíkúpt, hvít filmuhúðuð tafla með „Z100“ áletrað á aðra hliðina.

Caprelsa 300 mg töflur

Caprelsa 300 mg tafla er sporöskjulaga, tvíkúpt, hvít filmuhúðuð tafla með „Z300“ áletrað á aðra hliðina.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Caprelsa er ætlað til meðferðar við ágengu kjarnakrabbameini í skjaldkirtli (medullary thyroid ancer (MTC)) með einkennum, hjá sjúklingum með óskurðtækt krabbamein, sem er staðbundið langt gengið eða með meinvörpum.

Caprelsa er ætlað fullorðnum, unglingum og börnum 5 ára og eldri.

Hjá sjúklingum sem ekki er vitað hvort eru með RET stökkbreytinguna (endurröðun við genaflutning [Rearranged during transfection]) eða eru neikvæðir með tilliti til hennar, skal hafa í huga, áður en tekin er ákvörðun um hvort veita skuli einstaklingi meðferð, að ávinningur getur verið minni (sjá mikilvægar upplýsingar í köflum 4.4 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin af og vera undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af meðhöndlun kjarnakrabbameins í skjaldkirtli og notkun krabbameinslyfja og hefur reynslu af úrlestri hjartalínurita (ECG).

Einungis má ávísa einni pakkningu í einu. Fyrir frekari pakkningar skal ávísa að nýju.

Ef skammtur gleymist á sjúklingurinn að taka hann um leið og hann man eftir því. Ef minna en 12 klukkustundir eru til næsta skammts þá á sjúklingurinn ekki að taka skammtinn sem sleppt var. Sjúklingar eiga ekki að taka tvöfaldan skammt (tvo skammta á sama tíma) til að bæta upp skammt sem hefur gleymst.

Afhenda verður sjúklingum, sem eru á meðferð með Caprelsa, öryggiskort sjúklings og fræða þá um áhættu af notkun Caprelsa (sjá einnig fylgiseðil).

Skammtar hjá fullorðnum sjúklingum með MTC

Ráðlagður skammtur er 300 mg einu sinni á sólarhring, tekin með eða án fæðu á um það bil sama tíma dags á hverjum degi.

Aðlögun skammta hjá fullorðnum sjúklingum með MTC

Mæla skal vandlega QTc bil áður en meðferð hefst. Ef fram koma eiturverkanir sem eru

3. stigs eða alvarlegri, samkvæmt hefðbundnum viðmiðum varðandi aukaverkanir (commmon terminologi ctrieria for adverse events (CTCAE)) eða ef lenging á QTc bili sést á hjartalínuriti (ECG) skal stöðva meðferð með vandetanib að minnsta kosti tímabundið, og hefja skal aftur meðferð með minni skömmtum þegar eiturverkanir hafa gengið til baka eða alvarleikastig þeirra hefur lækkað niður í CTCAE 1.stig (sjá kafla 4.4). Minnka má 300 mg dagskammt í 200 mg (tvær 100 mg töflur), og svo í 100 mg ef nauðsyn krefur. Hafa verður viðeigandi eftirlit með sjúklingnum. Vegna þess að helmingunartíminn er 19 dagar er hugsanlegt að aukaverkanir gangi ekki skjótt yfir, þ.m.t. lenging á QTc bili (sjá kafla 4.4.).

Skammtar hjá börnum með MTC

Skammtar hjá börnum eiga að byggjast á líkamsyfirborði í mg/m2. Börn sem fá meðferð með Caprelsa og umönnunaraðilar þeirra eiga að fá skammtaleiðbeiningarnar og upplýsa á um rétta skammta sem á að taka í upphafi og við hverja skammtaaðlögun. Ráðlagðir skammtar og breytingar á skömmtum koma fram í töflu 1.

Tafla 1: Skammtatafla fyrir börn með MTC

Líkamsyfirborð (m2)

Upphafsskammtur (mg)a

Skammtaaukning (mg)b

Skammtaminnkun (mg) c

 

 

Þegar skammtur þolist vel eftir

 

 

 

upphafsskammt í 8 vikur

 

0,7 - <0,9

100 annan hvern dag

100 einu sinni á dag

-

0,9 - <1,2

100 daglega

7 daga áætlun:

100 annan hvern dag

 

 

100-200-100-200-100-200-100

 

1,2 - <1,6

7 daga áætlun:

200 daglega

100 daglega

 

100-200-100-200-100-

 

 

 

200-100

 

 

≥ 1,6

200 daglega

300 daglega

7 daga áætlun:

 

 

 

100-200-100-200-100-

 

 

 

200-100

aUpphafsskammtur er skammturinn sem á að hefja meðferðina með

bSkammtar vandetanibs stærri en 150 mg/ m2 hafa ekki verið notaðir í klínískum rannsóknum hjá börnum

cSjúklingar með aukaverkun sem krefst skammtaminnkunar eiga að hætta töku vandetanibs í a.m.k. viku. Hefja má töku lyfsins aftur með minni skammti þegar sjúklingurinn hefur náð sér að fullu af aukaverkununum

Skammataaðlögum hjá börnum með MTC

Ef 3. stigs eiturverkun eða alvarlegri samkvæmt CTCAE kemur fram eða lenging á QTc bili sést á hjartalínuriti á að stöðva notkun vandetanibs a.m.k. tímabundið og hefja síðan aftur með minni skammti þegar eiturverkunin hefur lagast eða gengið til baka að CTCAE stigi 1.

Sjúklingar sem fá upphafsskammtinn (a í töflu 1) eiga að hefja meðferð á ný með minni skammti (c í töflu 1).

Sjúklingar sem eru þegar á stærri skammti (b í töflu 1) eiga að hefja meðferð á ný með upphafsskammti (a í töflu 1). Ef önnur aukaverkun samkvæmt CTCAE 3. stigs eða alvarlegri eituverkun eða lenging á QTc bili sést á hjartalínuriti á að hætta notkun Caprelsa a.m.k. tímabundið og hefja síðan aftur með minni skammti (c í töflu 1) þegar eiturverkunin hefur lagast eða gengið til baka að CTCAE stigi 1.

Ef frekari aukakverkun CTCAE 3. stigs kemur fram eða alvarlegri eiturverkun eða lenging á QTc bili á að hætta gjöf vandetanibs fyrir fullt og allt.

Fylgjast á með sjúklingum eins og við á. Þar sem helmingunartími er 19 dagar er ekki víst að aukaverkanir gangi fljótt til baka þ.m.t. lenging á QTc bili (sjá kafla 4.4).

Meðferðarlengd

Vandetanib má gefa þar til sjúkdómur fer versnandi eða þar til ávinningur áframhaldandi meðferðar vegur ekki lengur þyngra en áhætta, þar með er alvarleiki aukaverkana hafður í huga (sjá kafla 4.8) í tengslum við umfang klínísks jafnvægis með tilliti til stöðu æxlis.

Sérstakir sjúklingahópar Börn

Caprelsa á ekki að gefa börnum yngri en 5 ára. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Caprelsa hjá börnum yngri en 5 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Engin reynsla er fyrir hendi hjá börnum með arfgengan MTC yngri en 9 ára (sjá kafla 5.1). Skammtar handa sjúklingum 5-18 ára eiga að vera í samræmi við upplýsingar í töflu 1. Skammtar vandetanibs stærri en 150 mg/m2 hafa ekki verið notaðir í klínískum rannsóknum hjá börnum.

Aldraðir

Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt hjá öldruðum. Takmarkaðar klínískar upplýsingar liggja fyrir um vandetanib hjá sjúklingum eldri en 75 ára með kjarnakrabbamein í skjaldkirtli.

Skert nýrnastarfsemi hjá fullorðnum sjúklingum með MTC

Rannsókn á lyfjahvörfum hjá sjálfboðaliðum með vægt, miðlungs og verulega skerta nýrnastarfsemi sýnir að útsetning fyrir vandetanibi eftir stakan skammt eykst allt að 1,5, 1,6 og 2-falt, talið í sömu röð, hjá sjúklingum með vægt, miðlungs (kreatínínúthreinsun ≥ 30 til < 50 ml/mín.) og verulega (úthreinsun undir 30 l/mín.) skerta nýrnastarfsemi við upphaf rannsóknar (sjá kafla 5.2). Klínískar upplýsingar benda til þess að ekki þurfi að breyta upphafsskammti hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um 300 mg skammta hjá sjúklingum með miðlungs skerta nýrnastarfsemi: hjá 5 af 6 sjúklingum þurfti að minnka skammtinn í 200 mg. Minnka má upphafsskammt niður í

200 mg hjá sjúklingum með miðlungs skerta nýrnastarfsemi; þó hefur ekki verið sýnt fram á öryggi og verkun 200 skammts (sjá kafla 4.4). Ekki er mælt með notkun vandetanibs hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi, þar sem takmarkaðar upplýsingar eru fyrirliggjandi um sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi og öryggi og verkun hefur ekki verið staðfest.

Skert nýrnastarfsemi hjá börnum with MTC

Engin reynsla er af notkun vandetanibs hjá börnum með skerta nýrnastarfsemi. Með fyrirliggjandi upplýsingar hjá fullorðnum sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi í huga:

Ekki er mælt með að breyta upphafsskammti hjá börnum með vægt skerta nýrnastarfsemi

Minnkaða skammta eins og þeir eru tilgreindir í töflu 1 má nota hjá börnum með meðalskerta nýrnastarfsemi. Einstaklingsbundin meðferð er nauðsynleg einkum hjá börnum með lítið líkamsyfirborð.

Notkun vandetanibs er ekki ráðlögt hjá börnum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er mælt með notkun vandetanibs hjá fullorðnum og börnum með skerta lifrarstarfsemi (bílírúbín í sermi hærra en 1,5 föld efri mörk viðmiðunarbils (ULRR (upper limit of reference range)) þetta viðmið á ekki við um sjúklinga með Gilberts sjúkdóm og þegar alanín amínótransferasi (ALT), aspartat amínótransferasi (AST) eða alkalískur fosfatasi (ALP) er meira en 2,5-föld ULRR eða meira en 5,0-föld ULRR ef læknir telur það tengjast meinvörpum í lifur), þar sem takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi, og öryggi og verkun hefur ekki verið staðfest (sjá kafla 4.4).

Upplýsingar um lyfjahvörf hjá sjálfboðaliðum gefa til kynna að ekki sé þörf á að breyta upphafsskammti hjá sjúklingum með vægt, miðlungs eða verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Lyfjagjöf

Fyrir sjúklinga sem eiga erfitt með að kyngja má leysa vandetanib töflurnar upp í hálfu glasi af ókolsýrðu drykkjarvatni. Ekki skal nota aðra vökva. Taflan er sett í vatnið án þess að mylja hana, hrært í þar til hún er uppleyst (um 10 mín.) og því næst er dreifunni kyngt. Öllum leifum í glasinu á að blanda með hálfu glasi af vatni og kyngja. Einnig er hægt að gefa vökvann gegnum slöngur um nef eða vélinda.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Meðfætt heilkenni lengds QTc bils.

Sjúklingar með QTc bil lengra en 480 msek.

Samhliða notkun vandetanibs með eftirfarandi lyfjum sem vitað er að geta einnig lengt QTc bilið og/eða orsakað torsade de pointes: Arsenik, cisaprid, erythromycin gefið í bláæð (i.v.), toremifen, mizolastin, moxifloxacin, lyf við hjartsláttartruflunum af flokkum IA og III (sjá kafla 4.5).

Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Með hliðsjón af tengdri áhættu er mikilvægt að takmarka meðferð með vandetanibi við sjúklinga sem raunverulega þurfa á meðferð að halda, þ.e. þar sem sjúkdómur er bæði með einkennum og ágengur. Ekki er nóg að sjúkdómurinn sé annaðhvort með einkennum eða ágengur til að hefja meðferð með vandetanibi. Hægt er að nota hröðun breytinga á magni lífvísa (biomarker), eins og t.d. calcitonins (CTN) og/eða mótefnavaka krabbameins á fósturstigi (carcinoembryonic antigen [CEA]), sem og hraða breytinga á æxlisrúmmáli meðan á bið undir eftirliti (watchful waiting) stendur, ekki einungis til að bera kennsla á sjúklinga sem þurfa meðferð heldur einnig hvenær best er að hefja meðferð með vandetanibi.

QTc lenging og torsade de pointes

Vandetanib í skammtinum 300 mg er tengt við töluverða og þéttniháða lengingu á QTc (meðaltal 28 msek., miðgildi 35 msek.). Fyrstu QT lengingar komu yfirleitt fram á fyrstu 3 mánuðum meðferðar, en héldu áfram að koma fyrst fram eftir það. Helmingunartími

vandetanibs (19 sólarhringar) veldur því að þessi lenging á QTc bili er sérstaklega torráðin (sjá

kafla 4.8). Við 300 mg skammt á dag hjá sjúklingum með kjarnakrabbamein í skjaldkirtli var lenging á QTc bili á hjartalínuriti umfram 500 msek. í III. stigs rannsókn hjá 11% sjúklinga. Lenging QTc á hjartalínuriti virðist vera skammtaháð. Í sjaldgæfum tilfellum hefur verið greint frá torsade de pointes og sleglahraðtakti hjá sjúklingum sem fengið hafa 300 mg af vandetanibi á sólarhring. Hugsanlega er aukin hætta á torsade de pointes hjá sjúklingum með truflanir á blóðsaltabúskap (sjá kafla 4.8).

Ekki má hefja vandetanib meðferð hjá sjúklingum þar sem QTc bil á hjartalínuriti er lengra en 480 msek. Vandetanib á ekki að gefa sjúklingum sem hafa fyrri sögu um torsade de pointes. Vandetanib hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með hjartsláttartruflanir í slegli eða nýlegt drep í hjartavöðva.

Taka þarf hjartalínurit og gera mælingar á kalíum, kalsíum, magnesíum og skjaldvakahormóni (TSH) í upphafi meðferðar, 1, 3, 6 og 12 vikum eftir að meðferð hefst og á 3 mánaða fresti í a.m.k. eitt ár eftir það. Þessi áætlun á við tímabilið eftir skammtaminnkun vegna QTc lengingar og eftir skammtahlé sem varir lengur en tvær vikur. Einnig skal taka hjartalínurit og blóðprufur eftir því sem þörf er á á þessu tímabili og lengur. Halda skal áfram tíðum tökum hjartalínurits til þess að fylgjast með QTc bili.

Kalíum, magnesíum og kalsíum í sermi á að viðhalda innan eðlilegra marka til að draga úr hættu á QTc lengingu í hjartalínuriti. Fylgjast skal enn frekar með QTc, blóðsöltum og nýrnastarfsemi sérstaklega ef niðurgangur kemur fram, versnandi niðurgangur/ofþornun, truflanir á blóðsaltabúskap og/eða skert nýrnastarfsemi. Ef QTc bilið lengist marktækt en er minna en 500 msek., ætti að leita ráða hjá hjartalækni.

Samhliða gjöf vandetanibs með lyfjum sem vitað er að geta lengt QTc bil á hjartalínuriti er frábending eða ekki ráðlögð (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Samhliða notkun vandetanibs og ondansetroni er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar eiga að hætta notkun vandetanibs ef gildi QTc bils á hjartalínuriti er í eitt skipti ≥ 500 msek. Skammtagjöf með vandetanibi getur hafist á ný með lægri skammti eftir að staðfest hefur verið að QTc bil á hjartalínuriti er aftur orðið eins og það var fyrir meðferð og búið er að leiðrétta truflanir á blóðsaltabúskap.

Afturkræft aftara heilakvillaheilkenni (Posterior reversible encephalopathy syndrome [PRES] (afturkræft baklægt innlyksuheilabólguheilkenni (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome [RPLS]))

PRES, heilkenni bjúgmyndunar undir heilaberki vegna aukins gegndræpis æða, sem greinist með segulómun af heila, hefur örfáum sinnum greinst í sjúklingum sem fá vandetanib ásamt krabbameinslyfjameðferð. Einnig hefur verið greint frá PRES hjá sjúklingum sem fá vandetanib eingöngu. Þetta heilkenni skal haft í huga hjá sérhverjum sjúklingi með flog, höfuðverk, sjóntruflanir, rugl eða breytt andlegt ástand. Framkvæma skal segulómun af heila hjá sérhverjum sjúklingi sem fær flog, rugl eða breytt andlegt ástand.

Endurröðun við genaflutning (rearranged during transfection [RET])

Ávinningur vandetanib meðferðar er hugsanlega minni hjá sjúklingum sem eru ekki með RET stökkbreytingu og því gæti hlutfall milli ávinnings og áhættu fyrir þennan sjúklingahóp verið annað en hjá hópnum með RET stökkbreytingar. Hafa skal í huga hugsanlega minni ávinning hjá sjúklingum þar sem staða RET stökkbreytingar gæti verið neikvæð áður en tekin er ákvörðun um meðferð og íhuga skal vandlega notkun vandetanibs vegna hugsanlegrar áhættu af völdum meðferðar. Því er mælt með að staða RET stökkbreytinga sé ákvörðuð. Þegar staða RET stökkbreytinga er ákvörðuð skal, ef hægt er, taka vefjasýni við upphaf meðferðar, frekar en við greiningu (sjá kafla 4.1 og 5.1).

Húðviðbrögð

Útbrot og önnur húðviðbrögð, að meðtöldum ljósnæmisviðbrögðum og handa-fótaheilkenni (palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome), hafa sést hjá sjúklingum sem hafa tekið vandetanib.

Hafa má stjórn á mildum til í meðallagi miklum húðviðbrögðum með einkennabundinni meðferð eða með því að minnka lyfjaskammt eða hætta lyfjagjöf um stundarsakir. Við alvarlegri húðviðbrögðum (svo sem Stevens-Johnson heilkenni) er ráðlagt að vísa sjúklingi á bráðamóttöku.

Gæta skal varúðar við geislum sólar með því að klæðast hlífðarfatnaði og/eða nota sólarvörn vegna hugsanlegrar hættu á ljóseiturhrifum tengdum meðferð með vandetanibi.

Niðurgangur

Niðurgangur er sjúkdómstengt einkenni sem og þekkt aukaverkun vandetanibs. Mælt er með hefðbundnum lyfjum við niðurgangi við meðferð á niðurgangi. Fylgjast á oftar með QTc og söltum í sermi. Ef alvarlegur niðurgangur (CTCAE 3.-4. stigs) á sér stað á að hætta notkun vandetanibs þar til niðurgangurinn batnar. Þegar sjúklingur er á batavegi má hefja meðferð með minnkuðum skammti af vandetanibi (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Blæðingar

Gæta skal varúðar þegar vandetanib er gefið sjúklingum með meinvörp í heila, þar sem greint hefur verið frá blæðingu innan höfuðkúpu.

Hjartabilun

Greint hefur verið frá hjartabilun hjá sjúklingum sem nota vandetanib. Nauðsynlegt getur verið að stöðva meðferð tímabundið eða varanlega hjá sjúklingum með hjartabilun. Ekki er víst að hjartabilun gangi til baka þegar meðferð með vandetanibi er stöðvuð. Greint hefur verið frá banvænum tilfellum.

Háþrýstingur

Háþrýstingur, þ.m.t. lífshættuleg blóðþrýstingshækkun (hypertensive crisis), hefur greinst hjá sjúklingum sem fá vandetanib. Eftirlit skal haft með sjúklingum varðandi háþrýsting og honum haldið í skefjum eins og við á. Ef ekki er hægt að halda niðri háþrýstingi með lyfjameðferð skal ekki hefja notkun vandetanibs að nýju þar til búið er að ná stjórn á blóðþrýstingi með lyfjameðferð. Nauðsynlegt getur verið að minnka skammta (sjá kafla 4.8).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er mælt með notkun vandetanibs hjá fullorðnum og börnum með miðlungs eða verulega skerta nýrnastarfsemi þar sem takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir, og öryggi og verkun hefur ekki verið staðfest (sjá kafla 4.2, 5.1 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er mælt með notkun vandetanibs hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (bílírúbín í sermi hærra en 1,5 föld efri mörk eðlilegs gildis), þar sem takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi, og öryggi og verkun hefur ekki verið staðfest. Upplýsingar um lyfjahvörf hjá sjálfboðaliðum gefa til kynna að ekki sé þörf á að breyta upphafsskammti hjá sjúklingum með vægt, miðlungs eða verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Aukning alanín amínótransferasa

Aukning alanín amínótransferasa er algeng hjá sjúklingum sem fá vandetanib. Meirihluti hækkana færist í samt lag með áframhaldandi notkun vandetanibs en aðrar færast í lag eftir 1-2 vikna hlé á meðferð. Reglulegt eftirlit með alanín amínótransferasa er ráðlagt.

Millivefslungnasjúkdómur

Millivefslungnasjúkdómur (ILD) hefur greinst í sjúklingum sem fá vandetanib og sum tilfelli hafa verið banvæn. Ef sjúklingar greinast með einkenni í öndunarfærum svo sem andþrengsli, hósta og sótthita á að hætta meðferð með vandetanibi og hefja rannsókn án tafar. Ef ILD er staðfest á að hætta notkun vandetanibs varanlega og meðhöndla sjúklinginn eftir því sem við á.

CYP3A4 örvar

Forðast skal notkun vandetanibs samhliða öflugum CYP3A4 örvum (eins og rifampicini, jóhannesarjurt, carbamazepini, phenobarbitali) (sjá kafla 4.5).

Calcitonin (CTN) minna en 500 pg/ml

Ávinningur af notkun vandetanibs hjá sjúklingum með minna en 500 pg/ml af CTN hefur ekki verið ákvarðaður, þess vegna skal íhuga vandlega notkun þess hjá sjúklingum með

< 500 pg/ml af CTN vegna áhættu við meðferð með vandetanibi.

Öryggiskort fyrir sjúkling

Allir sem ávísa lyfinu verða að hafa kynnt sér „Upplýsingar fyrir lækna“ og „Meðferðarleiðbeiningar“. Nauðsynlegt er að sá sem ávísar lyfinu ræði við sjúklinginn um áhættu af meðferð með Caprelsa. Sjúklingurinn á að fá „Öryggiskort sjúklings“ með hverri lyfjaávísun.

Börn

Byggt hæðarmælingum í öllum heimsóknum sýndu öll börn og unglingar, í rannsókninni á börnum, línulegan vöxt meðan á töku vandetanibs stóð. Þó eru langtímaniðurstöður um öryggi hjá börnum ekki fyrirliggjandi.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lyfjahvarfamilliverkanir

Áhrif vandetanibs á önnur lyf

Hjá heilbrigðum einstaklingum hafði gjöf midazolams (CYP3A4 hvarfefni) með stökum skammti af vandetanibi 800 mg ekki áhrif á útsetningu fyrir midazolami.

Vandetanib er hemill á flutningsprótein 2 fyrir jákvætt hlaðnar lífrænar jónir (OCT2). Hjá heilbrigðum einstaklingum með villigerð OCT2 jókst AUC(0-t) fyrir metformin (hvarfefni OCT2) um 74% og Cmax um 50% og úthreinsun um nýru CLR minnkaði um 52% við samhliða gjöf með vandetanibi. Mælt er með viðeigandi klínísku eftirliti og/eða eftirliti með rannsóknastofuprófunum hjá sjúklingum sem fá samhliða meðferð með metformini og vandetanibi, og slíkir sjúklingar gætu þurft minni skammta af metformini.

Hjá heilbrigðum einstaklingum jókst AUC(0-t) fyrir digoxin (hvarfefni P-glýkópróteins (P-gp)) um 23% og Cmax um 29%, við samhliða gjöf vegna hömlunar vandetanibs á P-gp. Einnig geta hjartsláttarhægjandi áhrif digoxins aukið hættuna á lengingu QTc bils og torsade de pointes af völdum vandetanibs. Því er mælt með viðeigandi klínísku eftirliti (t.d. töku hjartalínurits) og/eða eftirliti með rannsóknastofuprófunum hjá sjúklingum sem fá samhliða meðferð með digoxini og vandetanibi, og slíkir sjúklingar gætu þurft minni skammta af digoxini (sjá eftirlit með vandetanibi í köflum 4.2 Skammtar og lyfjagjöf og 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun).

Hvað varðar önnur P-gp hvarfefni, t.d. dabigatran, er mælt með klínísku eftirliti þegar þau eru gefin samhliða vandetanibi.

Áhrif annarra lyfja á vandetanib

Hjá heilbrigðum einstaklingum komu ekki fram klínískt marktækar milliverkanir hjá vandetanibi (stakur 300 mg skammtur) og öfluga CYP3A4 hemlinum itrakonazoli (endurteknir 200 mg skammtar einu sinni á sólarhring). Hjá heilbrigðum karlmönnum minnkaði útsetning fyrir vandetanibi um 40% þegar það var gefið samhliða öfluga CYP3A4 örvanum rifampicini. Forðast skal samhliða notkun vandetanibs með öflugum CYP3A4 örvum.

Hjá heilbrigðum einstaklingum minnkaði Cmax fyrir vandetanib um 15% en AUC(0-t) fyrir vandetanib var óbreytt við samhliða gjöf með omeprazoli. Samhliða gjöf með ranitidini hafði hvorki áhrif á Cmax AUC(0-t) fyrir vandetanib. Því þarf ekki að breyta skammti vandetanibs þegar vandetanib er gefið samhliða annaðhvort omeprazoli eða ranitidini.

Lyfhrifamilliverkanir

Útskilnaður óbreytts vandetanibs með galli er ein af útskilnaðarleiðum vandetanibs. Vandetanib er ekki hvarfefni fjöllyfja ónæmis próteins 2 (multidrug resistance protein (MRP2)), p-glýkópróteins (Pgp) eða BCR próteins (breast cancer resistance protein).

Lyf sem vitað er að geta lengt QTc bilið

Sýnt hefur verið fram á að vandetanib lengir QTc bilið á hjartalínuriti; sjaldan hefur verið greint frá torsade de pointes. Því er samhliða notkun vandetanibs með lyfjum sem einnig er vitað að geta lengt QTc bilið og/eða valdið torsade de pointes annaðhvort frábending eða ekki ráðlögð, háð öðrum fáanlegum meðferðum.

Samsetningar sem ekki má nota (sjá kafla 4.3): Cisaprid, erythromycin gefið í bláæð (i.v.), toremifen, mizolastin, moxifloxacin, arsenik, lyf við hjartsláttartruflunum af flokkum IA og III

Samsetningar sem eru ekki ráðlagðar: Methadon, haloperidol, amisulprid, klórpromazin, sulpirid, zuclopenthixol, halofantrin, pentamidin og lumefantrin.

Ef önnur viðeigandi meðferð er ekki fáanleg má nota samsetningar sem eru ekki ráðlagðar ásamt vandetanibi ef eftirlit með QTc bili á hjartalínuriti er aukið, fylgst með blóðsöltum og enn frekara eftirlit framkvæmt ef niðurgangur kemur fram eða versnar.

Niðurstöður úr milliverkanarannsókn á lyfjahvörfum og lyfhrifum gáfu til kynna að samhliða gjöf með ondansetroni hjá heilbrigðum sjúklingum virtist hafa lítil áhrif á lyfjahvörf vandetanibs, en hafði smávægileg samleggjandi áhrif á lengingu QTc bils um u.þ.b. 10 msek. Því er samhliða gjöf ondansetrons og vandetanibs ekki ráðlögð. Ef ondansetron er gefið samhliða vandetanibi, skal fylgjast nánar með söltum í sermi og taka reglulega hjartalínurit og meðhöndla frábrigði strax komi þau fram.

K-vítamínhemlar

Vegna aukinnar hættu á segamyndun hjá sjúklingum með krabbamein er notkun segavarnarlyfja algeng. Vegna þess hve mikill munur getur verið á svörun við segavarnarlyfjum hjá hverjum einstaklingi og mögulegra milliverkana K-vítamínhemla og krabbameinslyfja er mælt með tíðara eftirliti með INR (International Normalised Ratio), ef ákveðið hefur verið að sjúklingur hefji meðferð með K-vítamínhemlum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri eiga að nota virka getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í að minnsta kosti fjóra mánuði eftir síðasta skammt.

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun vandetanibs á meðgöngu. Eins og vænta má af lyfjafræðilegum áhrifum vandetanibs þá hefur það sýnt marktæk áhrif á öll stig æxlunar hjá kvenkyns rottum (sjá kafla 5.3).

Ef vandetanib er notað á meðgöngu eða ef sjúklingurinn verður barnhafandi meðan á meðferð með vandetanibi stendur skal upplýsa sjúklinginn um hættu á fósturgöllum eða fósturmissi. Aðeins ætti að halda meðferð áfram hjá þunguðum konum ef væntanlegur ávinningur fyrir móðurina vegur þyngra en hættan fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Engin gögn eru til um notkun vandetanibs hjá konum með barn á brjósti. Vandetanib og/eða umbrotsefni þess berast í mjólk hjá rottum og finnst í sermi unga eftir að mjólkandi rottum var gefið efnið (sjá kafla 5.3).

Ekki má vera með barn á brjósti meðan á meðferð með vandetanibi stendur.

Frjósemi

Vandetanib hafði engin áhrif á frjósemi hjá karlrottum en dró úr frjósemi hjá kvenrottum (sjá kafla 5.3).

Áhrif á æxlun hjá börnum sem fengu meðferð með vandetanibi eru ekki þekkt.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif vandetanibs á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Þó hefur verið greint frá þreytu og þokusjón og þeir sem fá þessi einkenni ættu að sýna varúð við akstur eða notkun véla.

4.8Aukaverkanir

Heildarsamantekt á aukaverkunum

Algengustu aukaverkanirnar sem greint hefur verið frá eru niðurgangur, útbrot, ógleði, háþrýstingur og höfuðverkur.

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum

Greint hefur verið frá eftirfarandi aukaverkunum hjá sjúklingum í klínískum rannsóknum sem fengu vandetanib við kjarnakrabbameini í skjaldkirtli. Tíðni þeirra er sett fram í töflu 2,

Aukaverkanir samkvæmt tíðniflokkun „Council for International Organizations of Medical Sciences“ (CIOMS III), tilgreindar eftir MedDRA kerfi líffæraflokka (MedDRA System

Organ Class(SOC)) og í viðeigandi tíðniflokki. Tíðniflokkunin er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000): og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Þessi hluti inniheldur einungis upplýsingar úr rannsóknum sem er lokið þar sem útsetning hjá sjúklingum er þekkt.

Tafla 2 Aukaverkanir og líffæraflokkur

Líffæraflokkur

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Sýkingar af völdum

Nefkoksbólga,

Lungnabólga,

Botnlangabólga,

sýkla og sníkjudýra

berkjubólga, sýking

sýklasótt, inflúensa,

stafýlókokkasýking,

 

í efri hluta

blöðrubólga,

sarpbólga,

 

öndunarvegar,

skútabólga,

netjubólga, ígerð í

 

þvagfærasýking

barkakýlis-bólga,

kviðarholsvegg

 

 

 

 

 

hárslíðursbólga,

 

 

 

graftarkýli,

 

 

 

sveppasýking, nýra-

 

 

 

og skjóðubólga

 

Innkirtlar

 

Vanstarfsemi

 

 

 

skjaldkirtils

 

Efnaskipti og næring

Minnkuð matarlyst,

Blóðkalíumlækkun,

Vannæring

 

blóðkalsíumlækkun

blóðkalsíumhækkun,

 

 

 

blóðsykurshækkun,

 

 

 

ofþornun,

 

 

 

blóðnatríumlækkun

 

Geðræn vandamál

Svefnleysi,

Kvíði

 

 

þunglyndi

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkur,

Skjálfti,

Krampar,

 

náladofi,

svefndrungi, skert

vöðvakippir,

 

skyntruflanir, sundl

meðvitund,

heilabjúgur

 

 

jafnvægistruflanir,

 

 

 

bragðskynstruflun

 

Augu

Þokusýn, breytingar

Sjónskerðing,

Drer, sjónstillingar-

 

í hornhimnu (þ.m.t.

baugasýn (halo

truflanir

 

útfellingar og

vision), blossasýn,

 

 

ógagnsæi

gláka, tárubólga,

 

 

hornhimnu)

augnþurrkur,

 

 

 

glærukvilli

 

Hjarta

Lenging QTc -bils á

 

Hjartabilun, bráð

 

hjartalínuriti (*)

 

hjartabilun,

 

(**)

 

hjartsláttar- og takt-

 

 

 

truflanir,

 

 

 

leiðslutruflanir,

 

 

 

sleglatakttruflanir

 

 

 

og hjartastopp

Æðar

Háþrýstingur

Hættuástand vegna

 

 

 

háþrýstings

 

 

 

(hypertensive crisis),

 

 

 

blóðþurrð í heila

 

Öndunarfæri, brjósthol

 

Blóðnasir, blóðhósti,

Öndunarbilun,

og miðmæti

 

lungnabólga

ásvelgjulungnabólga

Meltingarfæri

Kviðverkur,

Ristilbólga,

Brisbólga, lífhimnu-

 

niðurgangur, ógleði,

munnþurrkur,

bólga, garnarstífla,

 

uppköst,

munnbólga,

garnarrof, lausheldni

 

meltingartruflanir

kyngingartregða,

hægða

 

 

hægðatregða,

 

 

 

magabólga,

 

 

 

blæðingar í

 

 

 

meltingarfærum

 

Lifur og gall

 

Gallsteinaveiki

 

Húð og undirhúð

Ljósnæmisviðbrögð,

Handa- og

Blöðruhúðbólga

 

útbrot og önnur

fótaheilkenni

 

 

húðviðbrögð (þ.m.t.

(Palmar-plantar

 

 

þrymlabólur,

erythrodysaesthiesia

 

 

húðþurrkur,

syndrome), hárlos

 

 

húðbólga, kláði),

 

 

 

sjúkdómar í nöglum

 

 

 

 

 

Nýru og þvagfæri

Prótein í þvagi,

Þvaglátatregða, blóð

Litmiga, þvagþurrð

 

nýrnasteinar

í þvagi, nýrnabilun,

 

 

 

óeðlilega tíð

 

 

 

þvaglát, bráð

 

 

 

þvaglát

 

Almennar aukaverkanir

Þróttleysi, þreyta,

Hiti

Hægur gróandi sára

og aukaverkanir á

verkur, bjúgur

 

 

íkomustað

 

 

 

Rannsóknarniðurstöður

Lenging QTc bils á

Aukning á ALT og

Aukning á

 

hjartalínuriti

AST í blóði,

hemóglóbíni,

 

 

þyngdartap, aukning

aukning amýlasa í

 

 

á kreatíníni í blóði

blóði

 

 

 

 

*Hjá 13,4% vandetanib sjúklinga var QTc (Bazett’s) ≥ 500 msek. samanborið við 1,0% sjúklinga sem fengu lyfleysu. QTcF lenging var > 20 msek. hjá yfir 91% sjúklinga, > 60 msek. hjá 35%, > 100 msek. hjá 1,7%. Hjá átta prósent sjúklinga þurfti að minnka skammtinn vegna lengingar á QTc bili.

**þar með talið tvö dauðsföll þar sem QTc > 550 msek. (eitt vegna sýklasóttar og eitt vegna hjartabilunar)

Greint hefur verið frá torsade de pointes, Stevens-Johnson heilkenni, regnbogaroðasótt, millivefslungnasjúkdómi og PRES (RPLS) hjá sjúklingum sem fá vandetanib eingöngu. Búist er við að þetta teljist sjaldgæfar aukaverkanir hjá sjúklingum sem fá vandetanib við kjarnakrabbameini í skjaldkirtli.

Áhrif á augu eins og þokusýn eru algeng hjá sjúklingum sem fá vandetanib við kjarnakrabbameini í skjaldkirtli. Skoðanir með örbylgjulampa (slit lamp) hafa leitt í ljós ógegnsæi hornhimnu (vortex keratopathies) hjá meðhöndluðum sjúklingum, þó þurfa sjúklingar sem fá vandetanib ekki að fara reglulega í skoðun í örbylgjulampa.

Eftir mislanga útsetningu hækkaði miðgildi hemóglóbíns hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með vandetanibi um 0,5-1,5 g/dl samanborið við grunngildi.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

Börn

Niðurstöður úr klínískar rannsóknum á vandetanib við MTC hjá börnum (sjá kafla 5.1) meðan á lyfjaþróun stóð takmarkast við 16 sjúklinga á aldrinum 9 til 17 ára með arfgengt kjarnakrabbamein í skjaldkirtli (rannsókn IRUSZACT0098). Enda þótt rannsóknin sé lítil vegna þess hve MTC er sjaldgæft hjá börnum er hún talin dæmigerð fyrir þennan markhóp. Niðurstöður varðandi öryggi sem komu fram í rannsókninni eru í samræmi við öryggi vandetanibs hjá fullorðnum sjúklingum með MTC. Langtímaniðurstöður varðandi öryggi hjá börnum eru ekki fyrirliggjandi.

4.9Ofskömmtun

Engin sérstök meðferð er til staðar ef um ofskömmtun með vandetanibi er að ræða og möguleg einkenni ofskömmtunar hafa ekki verið staðfest. Aukning í tíðni og alvarleika sumra aukaverkana svo sem útbrota, niðurgangs og háþrýstings sást við endurtekna skammta 300 mg og stærri í rannsóknum á heilbrigðum sjálfboðaliðum og sjúklingum. Auk þess þarf að hafa í

huga líkurnar á lengingu QTc og torsade de pointes. Skammtar vandetanibs stærri en 150 mg/m2 hafa ekki verið notaðir í klínískum rannsóknum hjá börnum.

Aukaverkanir sem tengjast ofskömmtun á að meðhöndla með tilliti til einkenna, einkum þarf að meðhöndla slæman niðurgang á viðeigandi hátt. Ef um ofskömmtun er að ræða verður að hætta frekari lyfjagjöf og grípa til viðeigandi ráðstafana til að ganga úr skugga um hvort einhverjar aukaverkanir hafi komið fram, t.d. taka hjartalínurit innan 24 klst. til að ákvarða QTc lengingu. Aukaverkanir tengdar ofskömmtun geta staðið lengur yfir vegna langs helmingunartíma vandetanibs (sjá kafla 5.2).

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: próteinkínasa hemill, æxlishemjandi lyf, ATC flokkur: L01XE12

Verkunarháttur og lyfhrif

Vandetanib er öflugur hemill æðaþelsvaxtarþátta-viðtaka-2 (VEGFR-2, einnig þekktur sem

„kinase insert containing receptor“ (KDR)), viðtaka húðþekjuvaxtarþáttar (EGFR) og RET týrósínkínasa. Vandetanib er einnig hemill æðaþelsviðtaka-3 týrósínkínasa við þéttni sem er lægri en 1 míkrómól.

Vandetanib hamlar VEGF-örvuðum flutningi frumna, fjölgun þeirra, lifun og æðanýmyndun í in vitro æðamyndunarlíkönum. Auk þess hamlar vandetanib vaxtarþáttarviðtaka húðþekju (EGF)-örvaðan EGF viðtaka týrósínkínasa í æxlisfrumum og æðaþelsfrumum. Vandetanib hamlar EGFR-háðri fjölgun frumna og lifun frumna in vitro. Vandetanib hamlar einnig bæði villigerðar og meirihluta stökkbreyttra, virkjaðra forma RET og hamlar marktækt, in vitro, fjölgun frumulína kjarnakrabbameins í skjaldkirtli.

In vivo dró gjöf vandetanibs úr æðamyndun sem örvuð var af æxlisfrumum, gegndræpi æða í æxlum, þéttleika öræða í æxlum og hamlaði æxlisvexti í fjölda líkana með ósamgena græðlinga úr mönnum, í músum án hóstakirtils. Vandetanib hamlaði einnig vexti kjarnakrabbameinsfrumna ósamgena æxlisgræðlinga in vivo.

Nákvæmur verkunarháttur vandetanibs í kjarnakrabbameini í skjaldkirtli, staðbundnu langt gengnu eða með meinvörpum, er ekki þekktur.

Verkun hjá fullorðnum

Klínískar upplýsingar um kjarnakrabbamein í skjaldkirtli

Öryggi og verkun vandetanibs 300 mg samanborið við lyfleysu var rannsakað í slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu (Rannsókn 58). Í rannsókninni var

331 sjúklingur með óskurðtækt kjarnakrabbamein í skjaldkirtli, ýmist staðbundið langt gengið eða með meinvörpum. Einungis sjúklingar með CTN ≥ 500 pg/ml (hefðbundnar einingar) eða

146,3 pmól/l (alþjóðlegar staðlaðar einingar) tóku þátt í rannsókninni. Af sjúklingunum í rannsókninni var skor 10 sjúklinga sem fengu vandetanib og 4 sjúklinga sem fengu lyfleysu

2 á á mælikvarða Alþjóðaheilbrigðismálastofnunarinnar á færni (WHO PS) og 28 (12,1%) sjúklingar sem fengu vandetanib og 10 (10,1%) sjúklingar sem fengu lyfleysu voru með skerta hjartastarfsemi. Skert hjartastarfsemi var skilgreind sem sjúklingar með sögu um kvilla í hjarta eða æðum.

Aðalmarkmið rannsóknarinnar var að sýna fram á bætta lifun án versnunar sjúkdóms (PFS) með vandetanibi samanborið við lyfleysu. Aðrir endapunktar voru mat á hlutlægu heildarsvörunarhlutfalli (ORR), sjúkdómshemlun (DCR) skilgreindri sem hlutasvörun (PR)

eða alger svörun (CR) eða óbreytt sjúkdómsástand sem varir í að minnsta kosti 24 vikur (SD), lengd svörunar (DOR), tími fram að versnun verkja, byggt á mælikvarða á verstu verki samkvæmt stuttum spurningalista um verki (Brief Pain Index questionnaire (BPI)) og heildarlifun (OS). Aðalendapunktar PFS, ORR og DCR, voru byggðir á miðlægri, sjálfstæðri blindri greiningu á myndrænu gögnunum. Lífefnafræðileg svörun við vandetanibi samanborin við lyfleysu, metin með mælingum á CTN og CEA, var einnig metin sem aukaendapunktar.

Sjúklingar voru meðhöndlaðir með vandetanibi eða lyfleysu fram að versnun sjúkdóms skv. hlutlægu mati. Þegar sjúkdómurinn hafði versnað hlutlægt samkvæmt mati rannsakanda hættu sjúklingarnir í blinda hluta rannsóknarinnar og þeim var gefinn kostur á að fá vandetanib í opinni rannsókn. Tuttugu og átta af 231 sjúklingi (12,1%) sem fengu vandetanib og 3 af 99 (3,0%) sem fengu lyfleysu hættu meðferð vegna aukaverkana. Fjórtán af 28 (50%) sjúklingum sem hættu meðferð með vandetanibi vegna aukaverkana hættu án þess að minnka skammta. Hjá fimm af 6 sjúklingum (83%) með miðlungs skerta nýrnastarfsemi sem fengu vandetanib var skammtur minnkaður í 200 mg vegna aukaverkana; hjá einum sjúklingi þurfti að minnka skammtinn enn frekar í 100 mg.

Niðurstöður frumgreiningar á PFS sýndu tölfræðilega marktækan ávinning á PFS fyrir sjúklinga sem var slembiraðað á vandetanib samanborið við þá sem fengu lyfleysu (áhættuhlutfall (HR) = 0,46, 95% öryggismörk (CI) = 0,31-0,69; p=0,0001).

Miðgildi PFS fyrir sjúklinga sem var slembiraðað á vandetanib hefur ekki náðst; en samkvæmt tölfræðilíkani byggðu á gögnum fram að 43. hundraðshlutamarki, er gert ráð fyrir að miðgildi PFS sé 30,5 mánuðir með 95% öryggismörkum 25,5 til 36,5 mánuðir. Miðgildi PFS hjá sjúklingum sem var slembiraðað á lyfleysu var 19,3 mánuðir. Fjöldi sjúklinga, sem var á lífi eða þar sem sjúkdómurinn hafði ekki versnað eftir 12 mánuði, var 192 (83%) hjá þeim var slembiraðað á vandetanib og 63 (63%) hjá þeim sem var slembiraðað á lyfleysu. Sjúkdómur versnaði hjá alls 73 (32%) sjúklingum sem fengu vandetanib: hjá 64 (28%) sjúklingum hafði sjúkdómur versnað samkvæmt viðmiðum svörunar í æxlum ( response evaluation criteria in solid tumours) (RECIST)) og 9 (4%) sjúklingar höfðu látist án þess að sjúkdómur hafði versnað. Gögn varðandi sjúklingana 158 sem eftir voru (68%) var sleppt (censored) í greiningunni á PFS. Sjúkdómur hafði versnað hjá alls 51 (51%) sjúklingi sem fékk lyfleysu: hjá 46 (46%) sjúklingum hafði sjúkdómur versnað samkvæmt RECIST kvarðanum og 5 (5%) sjúklingar höfðu látist án þess að sjúkdómur hafði versnað. Gögn varðandi hina 49 sjúklingana (49%) var sleppt í greiningunni á PFS.

Mynd 1. Kaplan Meier graf yfir PFS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mánuðir

 

 

 

n-vandetanib

 

 

 

n-lyfleysa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

____ vandetanib 300 mg, ------ lyfleysa, y-ás=PFS, x-ás=tími í mánuðum, n-vandetanib=fjöldi sjúklinga í áhættu-vandetanib, n-lyfleysa=fjöldi sjúklinga í áhættu-lyfleysa

Áhættuhlutfall (HR) = 0,46, 95%CI (0,36-0,69), p = 0,0001

PFS

N

Miðgildi PFS

HR

95% CI

p-gildi

Vandetanib 300 mg

73/231

Náðist ekki

 

 

 

 

(32%)

(áætlað

 

 

 

 

 

30,5 mánuðir)

0,46

0,31; 0,69

0,0001

Lyfleysa

51/100

19,3 mánuðir

 

 

 

 

(51%)

 

 

 

 

Þegar frumgreining á PFS var gerð höfðu 48 (15%) sjúklingar látist, og enginn marktækur munur var á heildarlifun milli meðferðarhópanna (HR = 0,89; = 99,98%CI = 0,28-2,85; p=0,712). Þegar þessi greining var gerð höfðu 32 sjúklingar (14%) sem fengu vandetanib látist og 16 sjúklingar (16%) sem fengu lyfleysu.

Hjá flestum (95% sjúklinganna) höfðu myndast meinvörp. Hjá fjórtán sjúklinganna sem fengu vandetanib og 3 sem fengu lyfleysu var sjúkdómurinn eingöngu óskurðtækur, staðbundinn og langt genginn. Takmörkuð reynsla er af notkun vandetanibs hjá sjúklingum með óskurðtækan, staðbundinn og langt genginn sjúkdóm án meinvarpa.

Vandetanib sýndi tölfræðilega marktæka yfirburði hvað varðar aðra endapunkta sem voru svörunarhlutfall, sjúkdómshemlun og lífefnafræðileg svörun.

Tafla 3: Samantekt á helstu niðurstöðum verkunar í rannsókn 58

HEILDARHLUTFALL

N

Svörunarhlutfall

ORb

95% CI

p-gildi

SVÖRUNARa

 

 

 

 

 

Vandetanib 300 mg

104/231

45%

5,48

2,99, 10,79

< 0,0001

 

 

 

 

 

Lyfleysa

13/100

13%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SJÚKDÓMSHEMLUNa

N

Svörunarhlutfall

ORb

95% CI

p- gildi

Vandetanib 300 mg

200/231

87%

2,64

1,48, 4,69

0,001

 

Lyfleysa

71/100

71%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CTN SVÖRUN

N

Svörunarhlutfall

ORb

95% CI

p- gildi

Vandetanib 300 mg

160/231

69%

72,9

26,2, 303,2

< 0,0001

 

Lyfleysa

3/100

3%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CEA SVÖRUN

N

Svörunarhlutfall

ORb

95% CI

p- gildi

Vandetanib 300 mg

119/231

52%

 

 

 

 

 

 

 

52,0

16,0, 320,3

< 0,0001

 

Lyfleysa

2/100

2%

 

 

 

 

aHeildarsvörunarhlutfall = alger svörun + hlutasvörun. Sjúkdómshemlun = svörunarhlutfall + óbreytt sjúkdómsástand við 24 vikur. Meðferðar-áætlunargreining (ITT), í henni voru teknar með upplýsingar um sjúklinga sem vitað var að fengu vandetanib áður en sjúkdómur versnaði samkvæmt miðlægu mati.

bOR=Líkindahlutfall. Gildi > 1 er vandetanibi í hag. Greiningin var gerð með því að nota

aðhvarfsgreiningu með meðferð sem eina þáttinn. N=Fjöldi tilvika/fjöldi slembiraðaðra sjúklinga;

Tölfræðilega marktækur ávinningur sást fyrir vandetanib fyrir annan endapunkt sem var tími þar til verkur versnaði (leitt út sem samsettur endapunktur þar sem notað var skor verstu verkja á stuttum spurningalista um verki (BPI) og frásagnir sjúklinga um notkun verkjastillandi ópíóíð lyfja) (vandetanib 49%, lyfleysa 57%, HR 0,61, 97,5%CI 0,43-0,87, p < 0,006: 8 á móti 3 mánuðir). Enginn tölfræðilega marktækur munur var á könnunarendapunkti fyrir niðurgang (greint frá sem tíðni hægða).

Stökkbreytingastaða RET í Rannsókn 58

Í Rannsókn 58 var stökkbreytingastaða RET ákvörðuð með því að nota keðjufjölliðun (polymerase chain reaction [PCR]) samkvæmt ARMS (Amplification Refractory Mutation System) aðferðinni fyrir M918T stökkbreytinguna, og beina raðgreiningu DNA á stökkbreytingum í táknröðum (exons) 10, 11, 13, 14, 15 og 16 (staðir fyrir M918T stökkbreytinguna) hjá öllum sjúklingum með tilfallandi (sporadic) krabbamein þar sem DNA var fyrirliggjandi (297/298).

Hins vegar var ekki hægt að ákvarða RET stöðu hjá stórum hluta sjúklinga (aðallega vegna þess að ekki lágu fyrir niðurstöður úr beinni raðgreiningu á DNA) og svörunarhlutfall var lægra hjá sjúklingum þar sem RET staða var ekki þekkt samanborið við sjúklinga með jákvæða RET stökkbreytingastöðu: 51,8% á móti 35,9%, talið í sömu röð. Í blinda samanburðinum á vandetanibi samanborið við lyfleysu, fengu einungis tveir sjúklingar, sem vitað var að voru RET neikvæðir í öllum 6 táknröðunum, vandetanib og enginn sýndi svörun.

Gerð var undirhópagreining eftirá (post-hoc) á RET neikvæðri stöðu byggð á fjarveru M918T stökkbreytingar í lykilrannsókninni Rannsókn 58. Sjúklingur var metinn hafa RET stökkbreytingu ef annaðhvort M918T stökkbreyting, samkvæmt ARMS aðferðinni, eða RET stökkbreyting í einhverri táknröð var til staðar í æxlinu. 79 sjúklingar voru ekki með M918T stökkbreytingu og engin RET stökkbreyting var í hinum táknröðunum 6 sem prófaðar voru, en hjá 71 þessara sjúklinga var raðgreining á táknröðunum 6 ófullgerð. Stökkbreyting M918T er algengasta stökkbreytingin sem finnst í sjúklingum með tilfallandi kjarnakrabbamein í skjaldkirtli; hins vegar er ekki hægt að útiloka að einhverjir sjúklingar sem greindust RET

neikvæðir með tilliti til M918T stökkbreytingarinnar gætu verið með stökkbreytingu í öðrum táknröðum.

Niðurstöður samkvæmt RET stöðu (skilgreining á jákvæðri, óþekktri og RET M918T neikvæðri stökkbreytingu) eru teknar saman í töflu 4.

Tafla 4: Samantekt á niðurstöðu verkunar hjá hluta sjúklinga samkvæmt RET stökkbreytingastöðu

 

Sjúklingar með staðfesta

Sjúklingar með enga

 

RET stökkbreytingu

M918T

 

(n=187)

stökkbreytingu og

 

 

ekki prófað fyrir

 

 

öðrum

 

 

stökkbreytingum

 

 

eða þær neikvæðar

 

 

(n=79)*

 

 

 

Hlutlægt

52%

35%

heildarsvörunarhlutfall

 

 

(vandetanib hópur)

 

 

 

 

 

Endapunktur verkunar

0,45 (0,26; 0,78)

0,57 (0,29; 1,13)

PFS HR (95%)

 

 

öryggismörk

 

 

*RET stökkbreytingastaða var ákvörðuð við greiningu hjá meirihluta sjúklinga og gæti hafa breyst síðan.

Verkun hjá börnum:

Í I./II. stigs einsetra, opinni, einarma rannsókn (rannsókn IRUSZACT0098) var verkun vandetanibs metin hjá 16 sjúklingum með óskurðtækt, staðbundið langt gengið eða með meinvörpum arfgengt MTC. Einkenni sjúklinganna við upphaf rannsóknarinnar voru eftirfarandi: meðalaldur 14,2 ár (á bilinu 9-17 ár), 50% konur, 50% karlar, 93,8% hvítir, 26,7% af rómönskum uppruna og 6,3% voru svartir. Flestir sjúklingarnir (81,3%) höfðu gengist undir skjaldkirtilsnám að fullu eða að hluta áður en rannsóknin hófst. Upphafsskammtur vandetanibs var 100 mg/m2/dag hjá öllum sjúklingunum nema hjá einum sem fékk 150 mg/m2/dag í byrjun. Eftir að hafa þolað fyrstu 1 eða 2 meðferðarloturnar vel (1 lota = 28 dagar) héldu hinir sjúklingarnir áfram meðferð með 100 mg/m2. Aðalverkunarniðurstaða var hlutlægt svörunarhlutfall (ORR (objective response rate)) samkvæmt RECIST v 1.0. Hlutlægt svörunarhlutfall sem kom fram var 43,8%, í öllum tilvikum var um hlutasvörun að ræða. 31,3% sjúklinga var með stöðugan sjúkdóm í a.m.k. 8 vikur. Hlutfall sjúkdómsstjórnunar þ.m.t. besta svörun eða stöðugur sjúkdómur >24 vikur var 75,0%. Engin reynsla er af Caprelsa hjá sjúklingum 5-8 ára í þessari rannsókn.

Þetta lyf hefur fengið markaðsleyfi með svokölluðu „skilyrtu samþykki“. Það þýðir að beðið er eftir frekari gögnum um lyfið. Lyfjastofnun Evrópu metur nýjar upplýsingar um lyfið að minnsta kosti árlega og uppfærir samantekt á eiginleikum lyfsins eftir því sem þörf krefur.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Eftir inntöku vandetanibs er frásog hægt þar sem hámarksþéttni í plasma er venjulega náð við að miðgildi 6 klst., á bilinu 4-10 klst., eftir lyfjagjöf. Uppsöfnun vandetanibs verður u.þ.b. 8-föld við endurtekna skammta og er jafnvægi náð eftir u.þ.b. 2 mánuði.

Dreifing

Vandetanib binst sermisalbúmíni úr mönnum og alfa-1-sýru-glýkópróteini og er in vitro próteinbinding um það bil 90%. Í ex vivo plasmasýnum frá sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi við útsetningu við jafnvægi eftir 300 mg einu sinni á dag, var meðaltal próteinbindingar 93,7% (á bilinu 92,2 til 95,7%). Lyfjahvörf vandetanibs við 300 mg skammt hjá sjúklingum með kjarnakrabbamein í skjaldkirtli einkennast af dreifirúmmáli sem er um það bil 7450 l.

Umbrot

Eftir inntöku á 14C-vandetanibi, fannst óbreytt vandetanib og umbrotsefni vandetanibs, N-oxíð og N-desmetýlvandetanib í plasma, þvagi og hægðum. Glúkóróníð-umbrotsefni fannst sem minniháttar umbrotsefni eingöngu í saur. N-desmetýl-vandetanib er aðallega myndað af CYP3A4, og vandetanib-N-oxíð af flavín-mónóoxýgenasa ensímum FM01 og FMO3. N-desmetýl-vandetanib og vandetanib-N-oxíð dreifast í þéttni sem nemur u.þ.b. 11% og 1,4% af vandetanibi.

Brotthvarf

Lyfjahvörf vandetanibs við 300 mg skammti hjá sjúklingum með kjarnakrabbamein í skjaldkirtli einkennast af úthreinsun sem er u.þ.b. 13,2 l/klst. og u.þ.b. 19 daga plasmahelmingunartíma. Á söfnunartíma eftir einn skammt af 14C-vandetanibi, sem stóð í

21 dag, endurheimtist u.þ.b. 69%, 44% í hægðum og 25% í þvagi. Útskilnaður skammtsins var hægur og búast má við útskilnaði lengur en í 21 dag miðað við helmingunartíma í plasma.

Sérstakir sjúklingahópar Skert nýrnastarfsemi

Rannsókn á lyfjahvörfum eftir stakan skammt hjá sjálfboðaliðum gaf til kynna að útsetning fyrir vandetanibi aukist (allt að 1,5, 1,6 og 2-falt) hjá sjúklingum með vægt, miðlungs og verulega skerta nýrnastarfsemi, talið í sömu röð, samanborið við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.5).

Skert lifrarstarfsemi

Rannsókn á lyfjahvörfum eftir stakan skammt hjá sjálfboðaliðum gaf til kynna að skert lifrarstarfsemi hafði ekki áhrif á útsetningu fyrir vandetanibi. Takmarkaðar upplýsingar eru fyrirliggjandi um sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi (bilirúbín í sermi meira en 1,5-föld efri mörk eðlilegs gildis) (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Áhrif fæðu

Fæða hefur ekki áhrif á útsetningu fyrir vandetanibi.

Lyfjahvörf hjá börnum

Lyfjahvarfabreytur vandetanibs hjá börnum með MTC á aldrinum 9-17 voru svipaðar og hjá fullorðnum. Útsetning fyrir vandetanibi hjá börnum 5-8 ára þar sem ábendingar tengdust tróðæxli var sambærileg og hjá sjúklingum með MTC á aldrinum 9-18 ára. Útsetning við skammta sem eru 100 mg/m2/dag samkvæmt tilgreindri skömmtun (byggð á líkamsyfirborði) hjá börnumin er svipuð útsetningu sem fæst hjá fullorðnum eftir 300 mg daglega.

5.3Forklínískar upplýsingar

Vandetanib hefur ekki sýnt stökkbreytandi eða litningasundrandi verkun.

Í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta, sem stóðu í allt að 9 mánuði, komu fram áhrif eins og uppköst, þyngdartap og niðurgangur í hundum og afbrigðilegur líkamsvöxtur hjá ungum hundum og rottum með opnar vaxtarlínur. Í rottum komu fram áhrif á tennur, nýru og húð. Þessar niðurstöður, sem komu fram við klínískt marktæka plasmaþéttni,

gengu almennt til baka innan 4 vikna frá því að lyfjagjöf var hætt og komu til vegna hömlunar á viðtaka æðaþelsvaxtarþátta (VEGFR) eða EGFR.

Áhrif sem sáust í öðrum rannsóknum voru meðal annars hömlun á hERG (human ether-a-go-go related gene) straumi og lenging á QTc bili í hundum. Hækkaður slagbils- og þanbilsþrýstingur sást í rottum og hundum. Sýnt var fram á að vandetanib tafði fyrir en hindraði ekki að sár greru í músum. Vandetanib sýndi einnig merki um tilhneigingu til ljóseitrunaráhrifa í in vitro mælingu á frumueitrun. Í dýralíkani af græðslu sára var húð músa, sem fengið höfðu skammt af vandetanibi, veikari fyrir skemmdum en viðmiðunarhóparnir. Þetta gefur til kynna að vandetanib hægi á græðslu sára en hindri hana ekki. Sá tími, sem æskilegt er að líði milli þess að lyfjagjöf vandetanibs er hætt og að ráðgerð skurðaðgerð fari fram til að koma í veg fyrir ófullnægjandi græðslu sára, hefur ekki verið ákvarðaður. Í klínískum rannsóknum gekkst lítill hópur sjúklinga undir skurðaðgerðir meðan þeir fengu vandetanib og ekki var tilkynnt um fylgikvilla vegna græðslu sára.

Eituráhrif á æxlun

Vandetanib hafði engin áhrif á frjósemi karlrotta. Í rannsókn á frjósemi kvendýra var tilhneiging til aukinnar óreglu á tímgunarhring, örlítið minni tíðni þungana og aukinnar tíðni fósturláta eftir hreiðrun. Í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta á rottum kom fram að gulbúum fækkaði í eggjastokkum í rottum sem fengu vandetanib í 1 mánuð.

Eiturverkanir á fósturvísi komu í ljós í rottum sem fósturlát, hægari þroski fósturs, vanþroski í hjartaæðum og bráðger beinmyndun í sumum höfuðkúpubeinum. Í rannsóknum á rottum, fyrir og eftir fæðingu, við skammta sem höfðu eiturverkanir á móðurina á meðgöngu og/eða meðan á brjóstagjöf stóð, jók vandetanib fósturlát fyrir fæðingu og dró úr vexti unga eftir fæðingu.

Vandetanib barst í mjólk hjá rottum og fannst í plasma unga eftir að mjólkandi rottum var gefið efnið.

Krabbameinsvaldandi áhrif

Vandetanib hefur ekki sýnt krabbameinsvaldandi áhrif í krabbameinsrannsóknum með erfðabreyttum músum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni Kalsíumvetnisfosfat-díhýdrat Örkristallaður sellulósi Krospóvídón (gerð A) Póvídón (K 29-32) Magnesíumsterat

Filmuhúð

Hýprómellósi

Makrógól (300)

Títaníumdíoxíð (E171)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

4 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

PVC/PVDC/álþynnur innsiglaðar með álhimnu, þar sem hver inniheldur 30 filmuhúðaðar töflur.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD, Naarden, Holland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/749/001

EU/1/11/749/002

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 17. febrúar 2012

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 16. desember 2015

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf