Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

CellCept (mycophenolate mofetil) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L04AA06

Updated on site: 05-Oct-2017

Nafn lyfsCellCept
ATC-kóðiL04AA06
Efnimycophenolate mofetil
FramleiðandiRoche Registration Ltd.

1.HEITI LYFS

CellCept 250 mg hylki.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hylki inniheldur 250 mg af mýcófenólat mofetíl.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hylki, hörð.

CellCept hylki: Ílöng, blá/brún, merkt ,,CellCept 250” með svörtu á hylkislokið og með heitinu „Roche“ á hylkisbelginn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

CellCept er ætlað til nota samhliða cíklósporíni og barksterum fyrirbyggjandi gegn bráðri höfnun á ígræðslu hjá sjúklingum sem fá ósamgena nýrna-, hjarta- eða lifrarígræðslu.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Ákvörðun um notkun og meðferð með CellCept á að vera í höndum sérfræðinga um ígræðslur.

Skammtar

Notkun við nýrnaígræðslur

Fullorðnir

Hefja á meðferð með CellCept til inntöku innan 72 klukkustunda frá ígræðslu. Ráðlagður skammtur hjá nýrnaþegum er 1 g tvisvar á dag (2 g dagskammtur).

Börn og unglingar 2 til 18 ára að aldri

Ráðlagður skammtur af mýcófenólat mofetíl er 600 mg/m2 til inntöku tvisvar á dag (að hámarki 2 g á dag). CellCept hylkjum á einungis að ávísa til sjúklinga með líkamsyfirborð a.m.k. 1,25 m2. Ávísa má sjúklingum með líkamsyfirborð 1,25 m2 til 1,5 m2 CellCept hylkjum í skammti sem nemur 750 mg tvisvar á dag (1,5 g dagskammtur). Ávísa má sjúklingum með líkamsyfirborð yfir 1,5 m2 CellCept hylkjum í skammti sem nemur 1 g tvisvar á dag (2 g dagskammtur). Þar sem sumar aukaverkanir koma oftar fram í þessum aldurshópi (sjá kafla 4.8) en hjá fullorðnum gæti þurft tímabundið að minnka skammta eða rjúfa meðferð; taka verður tillit til klínískra þátta sem skipta máli þ.m.t. hversu alvarlegar aukaverkanirnar eru.

Börn < 2 ára

Takmarkaðar upplýsingar eru fyrir hendi um öryggi og verkun hjá börnum undir 2 ára aldri. Þessar upplýsingar eru ófullnægjandi til að byggja á skammtaráðleggingar og því er notkun fyrir þennan aldurshóp ekki ráðlögð.

Notkun við hjartaígræðslur

Fullorðnir

Hefja á meðferð með CellCept til inntöku innan 5 daga frá ígræðslu. Ráðlagður skammtur hjá hjartaþegum er 1,5 g tvisvar á dag (3 g dagskammtur).

Börn

Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi fyrir börn sem farið hafa í hjartaígræðslu.

Notkun við lifrarígræðslur

Fullorðnir

Gefa skal CellCept í æð fyrstu 4 dagana eftir lifrarígræðslu, en byrja á CellCept til inntöku um leið og sjúklingurinn þolir. Ráðlagður skammtur til inntöku hjá lifrarþegum er 1,5 g tvisvar á dag (3 g dagskammtur).

Börn

Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi fyrir börn sem farið hafa í lifrarígræðslu.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ráðlagður skammtur sem nemur 1 g gefinn tvisvar á dag hjá nýrnaþegum og 1,5 g tvisvar á dag hjá hjarta- eða lifrarþegum hentar fyrir aldraða.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá nýrnaþegum með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði

< 25 ml/mín/1,73 m2), þegar nokkuð er liðið frá ígræðslu, á að forðast að gefa stærri skammta en 1 g tvisvar á dag. Ennfremur skal fylgjast náið með þessum sjúklingum. Ekki þarf að aðlaga skammta hjá sjúklingum þótt nýrun taki seint við sér eftir aðgerð (sjá kafla 5.2). Ekki eru til staðar upplýsingar um hjarta-eða lifrarþega með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Alvarlega skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammta hjá nýrnaþegum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki liggja fyrir upplýsingar um hjartaþega með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Meðferð við höfnun

Mýcófenólsýra (MPA) er virkt umbrotsefni mýcófenólat mofetíls. Höfnun á nýrnaígræðslu breytir ekki lyfjahvörfum MPA; ekki er þörf á að minnka skammta af CellCept eða rjúfa meðferð. Ekki er grundvöllur fyrir að aðlaga skammta CellCept eftir hjartaígræðslu. Upplýsingar um lyfjahvörf meðan á höfnun lifrarígræðslu stendur eru ekki fyrirliggjandi.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Varúðarráðstafanir sem gera á áður en lyfið er meðhöndlað eða gefið

Þar sem sýnt hefur verið fram á vansköpunarvaldandi áhrif mýcófenólat mofetíls hjá rottum og kanínum, á ekki að opna eða mylja CellCept hylkin til að koma í veg fyrir að duftinu í CellCept hylkjunum sé andað að sér eða það snert beint með húð eða slímhúð. Komi slík snerting fyrir, skal þvo húðina rækilega með sápu og vatni; augu skal skola með venjulegu vatni.

4.3Frábendingar

Ekki má nota CellCept handa sjúklingum með ofnæmi fyrir mýcófenólat mofetíli, mýcófenólsýru eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Ofnæmisviðbrögð gegn CellCept hafa komið fyrir (sjá kafla 4.8).

Ekki má nota CellCept hjá konum á barneignaraldri sem ekki nota mjög öruggar getnaðarvarnir (sjá kafla 4.6).

Ekki má hefja meðferð með CellCept hjá konum á barneignaraldri ef ekki liggur fyrir neikvætt þungunarpróf, svo ekki komi til óafvitandi notkunar á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

Ekki má nota CellCept á meðgöngu nema engin önnur meðferðarúrræði séu tiltæk til að koma í veg fyrir höfnun ígrædds líffæris (sjá kafla 4.6).

Ekki má nota CellCept hjá konum með barn á brjósti (sjá kafla 4.6).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Æxli

Sjúklingum í ónæmisbælandi meðferð sem þurfa að taka fleiri en eitt lyf, þar með talið CellCept, er hættara við að fá eitilæxli og aðra illkynja sjúkdóma, einkum í húð (sjá kafla 4.8). Áhættan virðist vera tengd því hve mikil og langvinn bælingin er frekar en notkun tiltekinna efna. Almennt er ráðlagt að takmarka sólarljós og útfjólubláa geisla á húðina með því að klæðast hlífðarfatnaði og nota sólarvörn með háum varnarstuðli til að lágmarka hættu á húðkrabbameini.

Sýkingar

Sjúklingar sem meðhöndlaðir eru með ónæmisbælandi lyfjum, þ.á m. CellCept, eru í aukinni hættu á að fá tækifærissýkingar (bakteríu-, sveppa-, veiru- og sníkjudýrasýkingar), banvænar sýkingar og blóðsýkingar (sjá kafla 4.8). Meðal slíkra sýkinga eru endurvirkjun bældra veirusýkinga, svo sem lifrarbólgu B eða lifrarbólgu C og sýkingar af völdum pólýómaveira (nýrnakvilli af völdum BK veiru, ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy) af völdum JC veiru). Tilkynnt hefur verið um tilvik lifrarbólgu B og lifrarbólgu C hjá sjúklingum sem bera þessar sýkingar í sér og fá ónæmisbælandi lyf. Sýkingarnar fylgja oft mikilli ónæmisbælingu og geta leitt til alvarlegs eða lífshættulegs ástands sem læknar skulu hafa í huga við mismunagreiningu ónæmisbældra sjúklinga með hnignandi nýrnastarfsemi eða einkenni frá taugakerfi.

Tilkynnt hefur verið um gammaglóbúlínlækkun í tengslum við endurteknar sýkingar hjá sjúklingum sem fá CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum. Í sumum þessara tilvika færðist þéttni IgG í sermi aftur í eðlilegt horf þegar CellCept var skipt út fyrir annað ónæmisbælandi lyf. Mæla á immúnóglóbúlínþéttni hjá sjúklingum sem fá CellCept og fá endurteknar sýkingar. Ef um viðvarandi gammaglóbúlínlækkun er að ræða þannig að það skipti máli klínískt ætti að íhuga viðeigandi klínískar aðgerðir, með tilliti til öflugra frumudrepandi áhrifa mýcófenólsýru á T- og B-eitilfrumur.

Birtar hafa verið skýrslur um berkjuskúlk (bronchiectasis) hjá fullorðnum og börnum sem fengu CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum. Í sumum þessara tilvika minnkuðu einkenni frá öndunarfærum þegar CellCept var skipt út fyrir annað ónæmisbælandi lyf. Hætta á berkjuskúlki getur tengst gammaglóbúlínlækkun eða beinum áhrifum á lungu. Einnig hefur verið tilkynnt um stök tilvik millivefslungnasjúkdóms og bandvefsmyndunar í lungum, sem sum leiddu til dauða (sjá kafla 4.8). Ráðlagt er að rannsaka sjúklinga sem fá þrálát einkenni frá öndunarfærum, svo sem hósta eða mæði.

Blóð og ónæmiskerfi

Fylgjast á með sjúklingum á CellCept varðandi hvítkornafæð sem getur tengst lyfinu sjálfu, samhliða lyfjagjöf, veirusýkingum eða fleiri en einum af þessum þáttum. Sjúklingar á CellCept eiga að fara í heildarblóðkornatalningu vikulega fyrsta mánuðinn, tvisvar á mánuði á öðrum og þriðja mánuði meðferðar og síðan einu sinni í mánuði út fyrsta árið. Ef hvítkornafæð kemur fram (heildarfjöldi hvítkorna < 1,3 x 103/míkról), getur verið rétt að gera hlé á CellCept meðferð eða stöðva hana.

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA, pure red cell aplasia) hjá sjúklingum sem fengu CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum. Ekki er vitað hvernig mýcófenólat mofetíl stuðlar að hreinum rauðkornabresti. Hreinn rauðkornabrestur getur gengið til baka þegar skammtar eru minnkaðir eða meðferð með CellCept er hætt. Ekki á að breyta CellCept meðferð nema undir viðeigandi eftirliti hjá líffæraþegum svo lágmarka megi hættu á höfnun á ígræðslu (sjá kafla 4.8).

Sjúklingum sem fá CellCept skal leiðbeina um að láta tafarlaust vita ef fram koma vísbendingar um sýkingu, óvænt mar, blæðingu eða önnur merki um bælingu á beinmerg.

Láta skal sjúklinga vita að bólusetningar geti gefið minni árangur og að forðast eigi notkun lifandi, veiklaðra bóluefna meðan á meðferð með CellCept stendur (sjá kafla 4.5). Inflúensubólusetning gæti gagnast sjúklingum. Þeir sem ávísa lyfinu ættu að miða við gildandi leiðbeiningar í landinu um inflúensubólusetningu.

Meltingarfæri

CellCept hefur tengst aukinni tíðni aukaverkana í meltingarvegi, þar á meðal sjaldgæfum tilvikum um sár í meltingarvegi, blæðingum og götun. Gæta skal varúðar þegar CellCept er gefið sjúklingum með virka, alvarlega sjúkdóma í meltingarvegi.

CellCept er IMPDH (inósín mónófosfat dehýdrógenasa) hemill. Því ætti að forðast að nota það hjá sjúklingum með sjaldgæfan, arfgengan hörgul á hýpoxantín-gúanín fosfóríbósýl-transferasa (HGPRT), svo sem Lesch-Nyhan og Kelley-Seegmiller heilkenni.

Milliverkanir

Gæta skal varúðar þegar samsettri meðferð er breytt úr meðferð sem inniheldur ónæmisbælandi lyf sem hafa áhrif á lifrar-þarma hringrás mýcófenólsýru (MPA), t.d. cíklósporín, í aðra meðferð sem ekki hefur slík áhrif, t.d. sirolímus eða belatacept, eða öfugt, þar sem það getur valdið breytingum á útsetningu fyrir MPA. Gæta skal varúðar við notkun annarra lyfja sem hafa áhrif á lifrar-þarma hringrás MPA, t.d. kólestýramíns, þar sem þau geta minnkað þéttni CellCept í plasma og dregið úr virkni lyfsins (sjá einnig kafla 4.5).

Ekki er ráðlegt að gefa CellCept samhliða azatíópríni þar sem slík samhliða gjöf hefur ekki verið rannsökuð.

Ekki hefur verið gengið úr skugga um hlutfall áhættu og ávinnings við notkun mýcófenólat mofetíls í samsetningu með takrólímus eða sirólímus (sjá jafnframt kafla 4.5).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir geta verið í aukinni hættu á að fá aukaverkanir svo sem tilteknar sýkingar (þ.m.t. ífarandi vefjasýkingu af völdum cýtómegalóveiru) og hugsanlega blæðingar í meltingarvegi og lungnabjúg, í samanburði við yngri einstaklinga (sjá kafla 4.8).

Vanskapandi áhrif

Mýcófenólat hefur öflug vanskapandi áhrif á menn. Tilkynnt hefur verið um fósturlát (tíðni 45-49%) og meðfæddar vanskapanir (áætluð tíðni 23-27%) eftir útsetningu fyrir MMF á meðgöngu. Því má ekki nota CellCept á meðgöngu nema engin önnur viðeigandi meðferðarúrræði séu tiltæk til að koma í veg fyrir höfnun ígrædds líffæris. Upplýsa á kvenkyns og karlkyns sjúklinga sem geta eignast börn um áhættuna og eiga þeir að fylgja ráðleggingum í kafla 4.6. (t.d. varðandi getnaðarvarnir og þungunarpróf) fyrir meðferð með CellCept, meðan á henni stendur og eftir að henni lýkur. Læknar eiga að ganga úr skugga um að konur og karlar sem taka mýcófenólat átti sig á hættunni á skaða fyrir barnið, þörf fyrir öruggar getnaðarvarnir og nauðsyn þess að hafa tafarlaust samband við lækninn ef hugsanlegt er að þungun hafi orðið.

Getnaðarvarnir (sjá kafla 4.6)

Vegna eituráhrifa CellCept á erfðaefni og vansköpunarvaldandi eiginleika lyfsins verða konur á barneignaraldri að nota tvenns konar öruggar getnaðarvarnir samtímis áður en CellCept meðferð er hafin, meðan á henni stendur og í sex vikur eftir að meðferð er hætt, nema ekkert kynlíf sé stundað í stað þess að nota getnaðarvarnir (sjá kafla 4.5).

Körlum sem stunda kynlíf er ráðlagt að nota verjur meðan á meðferð stendur og í a.m.k. 90 daga eftir að henni lýkur. Þetta á bæði við karla sem geta eignast börn og karla sem hafa gengist undir sáðrásarrof (vasectomy), þar sem hætta tengd sáðvökva er einnig fyrir hendi hjá körlum sem hafa gengist undir sáðrásarrof. Auk þess er kvenkyns mökum karlkyns sjúklinga sem fá meðferð með CellCept ráðlagt að nota mjög öruggar getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í alls 90 daga eftir að síðasti skammtur af CellCept er gefinn.

Fræðsluefni

Markaðsleyfishafi mun útbúa fræðsluefni til heilbrigðisstarfsmanna til að auðvelda þeim að aðstoða sjúklinga við að koma í veg fyrir að fóstur verði útsett fyrir mýcófenólati í móðurkviði og veita sjúklingum mikilvægar viðbótarupplýsingar um öryggi lyfsins. Í fræðsluefninu verður lögð áhersla á aðvaranir vegna vansköpunaráhrifa mýcófenólats og veitt ráðgjöf um getnaðarvarnir áður en meðferð hefst og þörf fyrir þungunarpróf. Læknar eiga að veita konum á barneignaraldri ítarlega ráðgjöf um vansköpunarhættu og getnaðarvarnir og karlkyns sjúklingum eftir því sem við á.

Aðrar varúðarráðstafanir

Sjúklingar eiga ekki að gefa blóð meðan á meðferð stendur eða í a.m.k. 6 vikur eftir að notkun mýcófenólats er hætt. Karlar mega ekki gefa sæði meðan á meðferð stendur eða í 90 daga eftir að notkun mýcófenólats er hætt.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Acíklóvír

Blóðþéttni acíklóvírs mældist vera meiri þegar mýcófenólat mofetíl var gefið með acíklóvír en þegar acíklóvír var gefið eitt sér. Breytingar á lyfjahvörfum MPAG (fenólglúkúróníðs mýcófenólsýru) voru hverfandi (MPAG jókst um 8%) og eru ekki taldar klínískt marktækar. Þar sem blóðþéttni MPAG eykst þegar nýrnastarfsemi er skert á sama hátt og blóðþéttni acíklóvírs, er hugsanlegt að mýcófenólat mofetíl og acíklóvír, eða forlyf þess, t.d. valacíklóvír, keppi um útskilnað með píplaseytingu og frekari aukning á blóðþéttni beggja lyfja getur þá komið fram.

Sýrubindandi lyf og prótónpumpuhemlar

Minnkuð útsetning fyrir MPA hefur sést þegar sýrubindandi lyf, svo sem magnesíum hýdroxíð og álhýdroxíð, og prótónpumpuhemlar, þ.m.t. lansóprazól og pantóprazól, voru gefin samtímis CellCept. Enginn marktækur munur sást þegar borin var saman tíðni höfnunar ígræðslu og tíðni missis ígrædds líffæris (graft loss) milli sjúklinga sem fengu CellCept ásamt prótónpumpuhemlum og sjúklinga sem fengu CellCept án prótónpumpuhemla. Þessar niðurstöður styðja að það sama eigi við um öll sýrubindandi lyf, þar sem minnkun á útsetningu þegar CellCept er gefið samtímis magnesíum hýdroxíði og álhýdroxíði er verulega minni en þegar CellCept er gefið samtímis prótónpumpuhemlum.

Kólestýramín

Eftir að einn 1,5 g skammtur af mýcófenólat mofetíli hafði verið gefinn heilbrigðum einstaklingum til inntöku sem áður höfðu fengið 4 g af kólestýramíni þrisvar á dag í 4 daga, minnkaði flatarmál undir þéttniferli (AUC) fyrir MPA um 40% (sjá kafla 4.4 og kafla 5.2). Gæta skal varúðar við samhliða gjöf þar sem það getur dregið úr áhrifum CellCept.

Lyf sem hafa áhrif á lifrar-þarmahringrásina (enterohepatic circulation)

Gæta skal varúðar við gjöf lyfja sem hafa áhrif á lifrar-þarmahringrásina vegna þess að þau geta dregið úr áhrifum CellCept.

Cíklósporín A

Mýcófenólat mofetíl hefur engin áhrif á lyfjahvörf cíklósporíns A (CsA). Hins vegar má búast við um 30% aukningu á AUC fyrir MPA ef samhliða gjöf cíklósporíns er stöðvuð. CsA hefur áhrif á lifrar- þarma hringrás MPA, sem leiðir til 30-50% minni útsetningar fyrir MPA hjá sjúklingum sem gengist hafa undir nýrnaígræðslu og hafa fengið CellCept og CsA, en hjá sjúklingum sem fá sirolímus eða belatacept og svipaða skammta af CellCept (sjá einnig kafla 4.4). Á hinn bóginn má búast við breytingum á útsetningu fyrir MPA þegar skipt er um meðferð úr CsA í einhver þeirra ónæmisbælandi lyfja sem ekki hafa áhrif á lifrar-þarma hringrás MPA.

Telmisartan

Samtímis gjöf telmisartans og CellCept leiddi til u.þ.b. 30% minnkunar á þéttni MPA. Telmisartan breytir brotthvarfi MPA með því að örva tjáningu PPAR gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), sem síðan leiðir til aukinnar tjáningar og virkni UGT1A9. Við samanburð á tíðni höfnunar ígræðslu, tíðni missis ígrædds líffæris (graft loss) og aukaverkana milli sjúklinga sem fengu CellCept með og án samtímis gjafar telmisartans sáust engar klínískar afleiðingar milliverkana á lyfjahvörf.

Gancíklóvír

Á grundvelli niðurstaðna rannsókna, þar sem gefinn var einn ráðlagður skammtur af mýcófenolati til inntöku og gancíklóvíri í æð, og þekktra áhrifa skertrar nýrnastarfsemi á lyfjahvörf CellCept (sjá kafla 4.2) og gancíklóvírs er gert ráð fyrir að samhliða gjöf þessara efna (sem keppa um nýrnapíplaseytingu) leiði til aukningar á styrkleika MPAG og gancíklóvírs. Ekki er gert ráð fyrir neinni meiri háttar breytingu á lyfjahvörfum MPA og ekki er farið fram á skammtaaðlögun á CellCept. Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi sem fá CellCept og gancíklóvír eða forlyf þess, t.d. valgancíklóvír, samhliða skal fylgjast með skammtaráðleggingum fyrir gancíklóvír og hafa á góða gát á sjúklingum.

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

Samtímis gjöf CellCept og getnaðarvarnarlyfja til inntöku hafði ekki áhrif á lyfjahvörf og lyfhrif getnaðarvarnarlyfjanna (sjá einnig kafla 5.2).

Rífampicín

Hjá sjúklingum sem ekki eru einnig að taka cíklósporín, dró samhliða gjöf CellCept og rífampicíns úr

útsetningu fyrir MPA (AUC0-12 klst.) um 18% til 70%.. Ráðlagt er að fylgjast með þéttni MPA og aðlaga CellCept skammta til samræmis til að viðhalda klínískri virkni þegar rífampicín er gefið samhliða.

Sevelamer

30% minnkun á Cmax og 25% minnkun á AUC0-12 klst. fyrir MPA kom fram þegar CellCept var gefið samhliða sevelamer en án klínískra afleiðinga (t.d. höfnun á ígræðslu). Hins vegar er ráðlagt að gefa

CellCept að minnsta kosti einni klukkustund fyrir eða þremur klukkustundum eftir inntöku sevelamer til að minnka áhrif á frásog MPA. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi fyrir CellCept með fosfatbindandi lyfjum öðrum en sevelamer.

Trímetóprím/súlfametoxazól

Ekki komu fram nein áhrif á aðgengi MPA.

Norfloxacín og metronidazól

Ekki komu fram mikilvægar milliverkanir hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu CellCept samhliða norfloxacíni eða metronidazóli. Hins vegar ef norfloxacín og metronidazól voru gefin saman minnkaði útsetning fyrir MPA um u.þ.b. 30% eftir einn skammt af CellCept.

Cíprófloxacín og amoxcillín með klavúlansýru

Tilkynnt hefur verið um minnkun á þéttni MPA rétt áður en skammtur er gefinn (lágþéttni) sem nemur um 50% hjá nýrnaþegum næstu daga eftir að byrjað er að gefa cíprófloxacín eða amoxicillín ásamt klavúlansýru til inntöku. Áhrifin dvínuðu yfirleitt með áframhaldandi sýklalyfjanotkun og hurfu yfirleitt nokkrum dögum eftir að meðferð með sýklalyfjum var hætt. Ekki er víst að breytingin á gildinu rétt áður en skammtur er gefinn endurspegli nákvæmlega breytingar á heildarútsetningu fyrir MPA. Því á venjulega ekki að þurfa að breyta skammti CellCept ef ekki liggur fyrir klínísk vísbending

um vanstarfsemi ígræðslu. Hins vegar á að fylgjast vel með á meðan samsetningin er gefin og í stuttan tíma eftir sýklalyfja meðferð.

Takrólímus

Hjá lifrarþegum sem hófu meðferð með CellCept og takrólímus hafði samhliða takrólímus gjöf ekki áhrif sem máli skipti á AUC og Cmax fyrir MPA, virka efnið í CellCept. Aftur á móti kom fram um 20% aukning á takrólímus AUC þegar lifrarþegar sem tóku takrólímus fengu marga skammta af CellCept (1,5 g tvisvar á dag). Hjá nýrnaþegum virtist hins vegar CellCept ekki breyta þéttni takrólímus (sjá einnig kafla 4.4).

Aðrar milliverkanir

Þegar öpum var gefið próbenecíð samhliða mýcófenólat mofetíl hækkaði AUC fyrir MPAG þrefalt. Því geta önnur lyf sem vitað er að skiljast út með nýrnapíplaseytingu keppt við MPAG um seytinguna og aukið þannig plasmastyrk MPAG eða hins lyfsins sem skilst út með píplaseytingu.

Lifandi bóluefni

Ekki á að gefa sjúklingum með skerta ónæmissvörun lifandi bóluefni. Mótefnasvörun við öðrum bóluefnum getur verið skert (sjá jafnframt kafla 4.4).

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Konur á barneignaraldri mega ekki nota CellCept nema þær noti mjög öruggar getnaðarvarnir.

Vegna eituráhrifa CellCept á erfðaefni og vansköpunarvaldandi eiginleika lyfsins verða konur á barneignaraldri að nota tvenns konar öruggar getnaðarvarnir samtímis áður en CellCept meðferð er hafin, meðan á henni stendur og í sex vikur eftir að meðferð er hætt, nema ekkert kynlíf sé stundað í stað þess að nota getnaðarvarnir (sjá kafla 4.5).

Körlum sem stunda kynlíf er ráðlagt að nota verjur meðan á meðferð stendur og í a.m.k. 90 daga eftir að henni lýkur. Þetta á bæði við karla sem geta eignast börn og karla sem hafa gengist undir sáðrásarrof (vasectomy), þar sem hætta tengd sáðvökva er einnig fyrir hendi hjá körlum sem hafa gengist undir sáðrásarrof. Auk þess er kvenkyns mökum karlkyns sjúklinga sem fá meðferð með CellCept ráðlagt að nota mjög öruggar getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í alls 90 daga eftir að síðasti skammtur af CellCept er gefinn.

Meðganga

Ekki má nota CellCept á meðgöngu nema engin önnur viðeigandi meðferðarúrræði séu tiltæk til að koma í veg fyrir höfnun ígrædds líffæris. Ekki má hefja meðferð fyrr en neikvætt þungunarpróf liggur fyrir, svo ekki komi til óafvitandi notkunar á meðgöngu.

Við upphaf meðferðar verður að upplýsa kvenkyns og karlkyns sjúklinga sem geta eignast börn um aukna hættu á fósturláti og meðfæddum vansköpunum og veita þeim ráð varðandi getnaðarvarnir og fyrirhugaðar barneignir.

Áður en meðferð með CellCept er hafin þurfa kvenkyns sjúklingar á barneignaraldri að hafa gengist undir þungunarpróf svo ekki komi til óafvitandi útsetningar fóstursins fyrir mýcófenólati. Ráðlagt er að framkvæma tvö þungunarpróf á sermi eða þvagi, með næmi a.m.k. 25 mIU/ml; framkvæma á seinna prófið 8 – 10 dögum eftir fyrra prófið og rétt áður en meðferð með mýcófenólat mofetíli er hafin. Endurtaka á þungunarpróf eftir því sem klínískt tilefni er til (t.d. ef sjúklingur lætur vita að hlé hafi orðið á notkun getnaðarvarna). Ræða á niðurstöður allra þungunarprófa við sjúklinginn. Gefa á sjúklingum fyrirmæli um að hafa tafarlaust samband við lækninn ef þungun á sér stað.

Mýcófenólat hefur öflug vanskapandi áhrif á menn og eykur hættu á fósturláti og meðfæddum vansköpunum við útsetningu á meðgöngu;

Tilkynnt hefur verið um fósturlát hjá 45 til 49% þungaðra kvenna sem voru útsettar fyrir mýcófenólat mofetíli, samanborið við 12 til 33% tíðni sem hefur verið tilkynnt hjá líffæraþegum sem fengu önnur ónæmisbælandi lyf en mýcófenolat mofetíl.

Samkvæmt birtum vísindagreinum komu vanskapanir fyrir hjá 23% til 27% af lifandi fæddum börnum kvenna sem voru útsettar fyrir mýcófenolat mofetíli á meðgöngu (samanborið við 2 til 3 % hjá lifandi fæddum börnum í heildarþýðinu og u.þ.b. 4% til 5% hjá lifandi fæddum börnum líffæraþega sem fengu meðferð með öðrum ónæmisbælandi lyfjum en mýcófenolat mofetíli).

Eftir markaðssetningu lyfsins hefur orðið vart við meðfæddar vanskapanir, þ.m.t. margar vanskapanir samtímis, hjá börnum sjúklinga sem voru útsettir fyrir CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum á meðgöngu. Oftast var tilkynnt um eftirtaldar vanskapanir:

Vanskapanir á eyrum (t.d. óeðlilega lagað eða ekkert ytra eyra/miðeyra), lokun á hlust;

Meðfæddur hjartasjúkdómur, svo sem op á milli gátta eða slegla;

Vanskapanir í andliti, svo sem skarð í vör, klofinn góm, lítinn neðri kjálka (micrognathia) og breitt bil milli augna (hypertelorism);

Vanskapanir á augum (t.d. augnloksglufa (coloboma));

Vanskapanir á fingrum (t.d. fjölfingrun (polydactyly), samgrónir fingur (syndactyly));

Vanskapanir á barka og vélinda (t.d. vélindalokun (oesophageal atresia));

Vanskapanir á taugakerfi svo sem klofinn hryggur.

Óeðlileg nýru.

Auk þess hefur verið skýrt frá eftirtöldum vansköpunum í einstökum tilfellum:

lítil augu (microphtalmia);

meðfæddur gúll í æðaflækju í heila (congenital choroid plexus cyst);

skortur á myndun glæruhimnu í heila (septum pellucidum agenesis);

skortur á myndun lyktartaugar (olfactory nerve agenesis).

Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3).

Brjóstagjöf

Sýnt hefur verið fram á að mýcófenolat mofetíl skilst út í mjólk hjá rottum. Ekki er vitað hvort lyf þetta skilst út í brjóstamjólk hjá mönnum. Vegna möguleika á alvarlegum aukaverkunum mýcófenólat mofetíl á brjóstmylkinga, á ekki að nota CellCept hjá konum með barn á brjósti (sjá kafla 4.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Vitneskja um verkunarhætti og verkanir og það sem komið hefur fram um aukaverkanir bendir til þess að slík áhrif séu ólíkleg.

4.8Aukaverkanir

Eftirfarandi óæskileg áhrif ná til aukaverkana úr klínískum rannsóknum

Algengustu aukaverkanirnar tengdar því þegar CellCept er gefið með cíklósporin og barksterum eru niðurgangur, fækkun á hvítum blóðkornum, blóðsýking og uppköst og vísbendingar eru um hærri tíðni vissra sýkinga (sjá kafla 4.4).

Illkynja sjúkdómar

Sjúklingar á ónæmisbælandi meðferð með lyfjasamsetningum, þar með töldu CellCept, eru í aukinni hættu á að fram komi eitilæxli og aðrir illkynja sjúkdómar, sérstaklega í húð (sjá kafla 4.4). Sjúkdómur með fjölgun eitilfruma eða eitilæxli komu fram hjá 0,6% sjúklinga sem fengu CellCept (2 g eða 3 g á dag) ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum í klínískum samanburðarrannsóknum á nýrnaþegum (gögn

frá sjúklingum sem fengu 2 g), hjartaþegum og lifrarþegum sem fylgst var með í a.m.k. eitt ár. Húðkrabbamein sem ekki voru sortuæxli komu fyrir hjá 3,6% sjúklinga; annars konar illkynja sjúkdómar komu fram hjá 1,1% sjúklinga. Í upplýsingum um öryggi nýrna- og hjartaþega sem spanna þrjú ár komu ekki fram neinar breytingar á tíðni illkynja sjúkdóma samanborið við upplýsingar sem spönnuðu eitt ár. Lifrarþegum var fylgt eftir í a.m.k. eitt ár, en minna en þrjú ár.

Tækifærissýkingar

Allir líffæraþegar eru í aukinni hættu á tækifærissýkingum; hættan eykst eftir því sem heildarónæmisbælingin er meiri (sjá kafla 4.4). Algengustu tækifærissýkingar hjá sjúklingum sem fengu CellCept (2 g eða 3 g á dag) ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum í klínískum samanburðarrannsóknum á nýrnaþegum (gögn frá sjúklingum sem fengu 2 g), hjartaþegum og lifrarþegum sem spönnuðu a.m.k. eitt ár voru candida í slímu og húð, CMV veirudreyri/heilkenni(CMV viraemia/syndrome) og áblásturssótt. Hlutfall sjúklinga með CMV veirudreyra/heilkenni var 13,5%.

Börn

Tegund og tíðni aukaverkana í klínískri rannsókn sem tók til 92 sjúklinga á aldrinum 2 til 18 ára sem gefið var 600 mg/m2 af mýcófenólat mofetíl til inntöku tvisvar á dag voru almennt svipaðar og fram kom hjá fullorðnum sjúklingum sem fengu 1 g af CellCept tvisvar á dag. Hins vegar, voru eftirfarandi meðferðartengdar aukaverkanir algengari hjá börnum, sérstaklega börnum yngri en 6 ára að aldri, samanborið við fullorðna: Niðurgangur, blóðsýking, hvítfrumnafæð, blóðleysi og sýking.

Aldraðir

Aldraðir (≥ 65 ára) eru líklega almennt í meiri hættu á aukaverkunum vegna ónæmisbælingar. Aldraðir sem fá CellCept sem hluta af samsettri ónæmisbælandi meðferð geta verið í meiri hættu á að fá vissar sýkingar (m.a. CMV vefjaífarandi sjúkdóm) og hugsanlega maga- og þarmablæðingu og lungnabjúg en yngri einstaklingar.

Aðrar aukaverkanir

Listi yfir aukaverkanir þær sem sennilega eða hugsanlega tengjast CellCept og tilkynnt hefur verið um hjá ≥1/10 og ≥1/100 til <1/10 sjúklinga á CellCept í klínískum samanburðarrannsóknum á nýrnaþegum (gögn frá sjúklingum sem fengu 2 g), hjartaþegum og lifrarþegum kemur fram í eftirfarandi töflu.

Aukaverkanir, sennilega eða hugsanlega tengdar CellCept, sem skýrt hefur verið frá hjá sjúklingum sem fengu CellCept ásamt cíklósporin og barksterum í klínískum rannsóknum á nýrna-, hjarta- og lifrarígræðslum

Innan flokka eftir líffærum eru aukaverkanir skráðar undir fyrirsögnum eftir tíðni samkvæmt eftirfarandi tíðniflokkun: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10,000 til <1/1,000); koma örsjaldan fyrir (<1/10,000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Mjög algengar

Blóðsýking, hvítsveppasýking í maga og

sníkjudýra

 

þörmum, þvagfærasýking, áblástur, ristill

 

Algengar

Lungnabólga, inflúensa, sýking í öndunarvegi,

 

 

sveppasýking í öndunarfærum, sýking í

 

 

meltingarvegi, hvítsveppasýking, maga- og

 

 

garnabólga, sýking, berkjubólga, kokbólga,

 

 

skútabólga, húðsveppasýking,

 

 

hvítsveppasýking í húð, hvítsveppasýking i

 

 

leggöngum, nefslímubólga

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

 

 

 

Æxli, góðkynja og illkynja og

Mjög algengar

-

ótilgreind (einnig blöðrur og

Algengar

Húðkrabbamein, góðkynja æxli í húð

separ)

 

 

Blóð og eitlar

Mjög algengar

Hvítkornafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi

 

Algengar

Blóðfrumnafæð, aukinn fjöldi hvítfrumna

Efnaskipti og næring

Mjög algengar

-

 

Algengar

Blóðsýring, blóðkalíumhækkun,

 

 

blóðkalíumlækkun, blóðsykurshækkun,

 

 

blóðmagnesíumlækkun, blóðkalsíumlækkun,

 

 

kólesterólhækkun, fitudreyri, blóðfosfatlækkun,

 

 

þvagsýrudreyri, þvagsýrugigt, lystarleysi

Geðræn vandamál

Mjög algengar

-

 

Algengar

Óróleiki, rugl, þunglyndi, kvíði, óeðlilegar

 

 

hugsanir, svefnleysi

Taugakerfi

Mjög algengar

-

 

Algengar

Rykkjakrampar, spenna, skjálfti, svefndrungi,

 

 

vöðvaslensheilkenni, svimi, höfuðverkur,

 

 

náladofi, bragðtruflun

Hjarta

Mjög algengar

-

 

Algengar

Hraður hjartsláttur

Æðar

Mjög algengar

-

 

Algengar

Lágþrýstingur, háþrýstingur, æðavíkkun

Öndunarfæri, brjósthol og

Mjög algengar

-

miðmæti

Algengar

Vökvi í brjóstholi, andnauð, hósti

Meltingarfæri

Mjög algengar

Uppköst, kviðverkir, niðurgangur, ógleði

 

Algengar

Blæðing frá maga/þörmum, lífhimnubólga,

 

 

garnastífla, ristilbólga, magasár,

 

 

skeifugarnarsár, magabólga, vélindisbólga,

 

 

munnþroti, hægðatregða, meltingartruflun,

 

 

vindgangur, ropi

Lifur og gall

Mjög algengar

-

 

Algengar

Lifrarbólga, gula, gallrauðaaukning í blóði

Húð og undirhúð

Mjög algengar

-

 

Algengar

Ofvöxtur í húð, útbrot, bólur, hárlos

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar

-

 

Algengar

Liðverkir

Nýru og þvagfæri

Mjög algengar

-

 

Algengar

Skert nýrnastarfsemi

Almennar aukaverkanir og

Mjög algengar

-

aukaverkanir á íkomustað

Algengar

Bjúgur, hiti, kuldahrollur, verkir, vanlíðan,

 

 

þróttleysi,

Rannsóknarniðurstöður

Mjög algengar

-

 

Algengar

Hækkuð lifrarensím, aukið kreatínín í blóði,

 

 

aukinn laktat dehýdrógenasi í blóði, aukið

 

 

þvagefni í blóði, aukinn alkalískur fosfatasi í

 

 

blóði, þyngdartap

Ath: 501 (2 g af CellCept á dag), 289 (3 g af CellCept á dag) og 277 (2 g í æð/3 g til inntöku af CellCept á dag) sjúklingar voru meðhöndlaðir í III. fasa rannsóknum í forvarnarskyni gegn höfnun á nýrna-, hjarta- og lifrarígræðslu í þeirri röð.

Eftirfarandi óæskileg áhrif ná til aukaverkana sem fram hafa komið eftir markaðssetningu

Þær aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir að CellCept kom á markað eru svipaðar þeim sem vart varð við í samanburðarrannsóknum á nýrna-, hjarta- og lifrarígræðslum. Frekari aukaverkunum sem tilkynnt var um eftir markaðssetningu er lýst hér að neðan með tíðni innan sviga ef þekkt.

Meltingarfæri

Ofvöxtur tannholds (≥1/100 til <1/10), ristilbólga þar með talin ristilbólga af völdum cýtómegalóveiru (≥1/100 til <1/10), brisbólga (≥1/100 til <1/10) og rýrnun á garnatítum.

Sýkingar

Alvarlegar, lífshættulegar sýkingar svo sem heilahimnubólga, hjartaþelsbólga, berklar og afbrigðileg mycobakteríusýking. Tilkynnt hefur verið um tilfelli nýrnakvilla af völdum BK veiru og einnig framsækinn fjölhreiðra hvítfrumnaheilakvilla af völdum JC veiru hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið með ónæmisbælandi lyfjum, þar með talið CellCept.

Tilkynnt hefur verið um kyrningahrap (≥1/1000 til <1/100) og daufkyrningafæð; því er reglulegt eftirlit sjúklinga sem taka CellCept ráðlagt (sjá kafla 4.4). Tilkynnt hefur verið um tilvik af vanmyndunarblóðleysi og beinmergsbælingu hjá sjúklingum á meðferð með CellCept, þar af sum banvæn.

Blóð og eitlar

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA, pure red cell aplasia) hjá sjúklingum sem fengu CellCept (sjá kafla 4.4).

Vart hefur orðið við einstök tilvik um óeðlilega myndun daufkyrninga, að meðtöldu áunnu Pelger- Huet frábrigði, hjá sjúklingum sem fengið hafa CellCept. Þessar breytingar tengjast ekki skertri starfsemi daufkyrninga. Þessar breytingar geta bent til „vinstri skekkju“ í þroska daufkyrninga í blóðrannsóknum sem geta fyrir mistök verið túlkuð sem merki um sýkingu hjá ónæmisbældum sjúklingum eins og þeim sem fá CellCept.

Ofnæmi

Tilkynnt hefur verið um ofnæmi, þ.á m. ofsabjúg og bráðaofnæmisviðbrögð.

Meðganga, sængurlega og burðarmál

Tilkynnt hefur verið um fósturlát hjá sjúklingum sem voru útsettir fyrir mýcófenolat mofetíli, einkum á fyrsta þriðjungi meðgöngu, sjá kafla 4.6.

Meðfæddir kvillar

Eftir markaðssetningu lyfsins hefur orðið vart við meðfæddar vanskapanir hjá börnum sjúklinga sem voru útsettir fyrir CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum, sjá nánar í kafla 4.6.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Einstöku sinnum hefur verið tilkynnt um millivefslungnasjúkdóm og bandvefsmyndun í lungum hjá sjúklingum sem fengu CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum og olli það stundum dauða. Einnig hefur verið tilkynnt um berkjuskúlk (bronchiectasis) hjá börnum og fullorðnum (tíðni ekki þekkt).

Ónæmiskerfi

Tilkynnt hefur verið um gammaglóbúlínlækkun hjá sjúklingum sem fá CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum (tíðni ekki þekkt).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Tilkynningar um ofskömmtun með mýcófenólat mofetíli hafa borist úr klínískum rannsóknum og frá reynslu eftir markaðssetningu. Í mörgum þessara tilvika var ekki tilkynnt um neinar aukaverkanir. Í þeim ofskömmtunartilvikum þar sem tilkynnt var um aukaverkanir eru þær innan þekkts ramma um öryggi lyfsins.

Gera má ráð fyrir að ofskömmtun með mýcófenólat mofetíli gæti hugsanlega valdið yfirbælingu á ónæmiskerfinu og aukið næmi fyrir sýkingum og beinmergsbælingu (sjá kafla 4.4). Ef daufkyrningafæð kemur fram á að hætta að gefa CellCept eða minnka skammt (sjá kafla 4.4).

Ekki er hægt búast við að blóðskilun fjarlægi svo mikið af MPA eða MPAG að það skipti máli klínískt. Efni sem binda gallsýrur, svo sem kólestýramín, geta fjarlægt MPA með því að draga úr lifrar-þarma hringrás lyfsins (sjá kafla 5.2).

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisbælandi lyf, ATC flokkur: LO4AA06

Verkunarháttur

Mýcófenólat mofetíl er 2-morfólínetýl ester af MPA. MPA er kröftugur, sértækur og afturkræfur hemill, án samkeppni, inosín mónófosfat dehýdrogenasa og hemur þess vegna de novo ferlið við nýmyndun gúanósín núcleótíðs án þess að tengjast DNA. Þar sem T- og B-eitilfrumur geta ekki fjölgað sér án de novo nýmyndunar purína meðan aðrar frumur geta notað endurnotkunarferli, eru frumubælandi áhrif MPA meiri á eitilfrumur en aðrar frumur.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Eftir inntöku frásogast mýcófenolat mofetíl hratt og vel og breytist í virka umbrotsefnið MPA. Eins og sést á bælingu á bráðri höfnun eftir nýrnaígræðslu, tengist virkni CellCept til ónæmisbælingar því hversu mikill styrkur MPA er. Meðalaðgengi mýcófenólat mofetíls eftir inntöku byggt á AUC fyrir MPA er 94% miðað við mýcófenólat mofetíl í æð. Matur hafði engin áhrif á hversu mikið frásog (AUC fyrir MPA) mýcófenólat mofetíls var þegar það var gefið nýrnaþegum í skömmtum sem námu 1,5 g tvisvar á dag. Þó dró úr Cmax fyrir MPA um 40% þegar matur var til staðar. Mýcófenolat mofetíl mælist ekki almennt í plasma eftir gjöf til inntöku.

Dreifing

Vegna endurupptöku í þörmum eykst blóðþéttni MPA venjulega aftur um 6-12 klukkustundum eftir að skammtur er gefinn. Lækkun á AUC fyrir MPA sem nemur um 40% tengist samhliða gjöf kólestýramíns (4 g þrisvar á dag), sem bendir til þess að um umtalsverða lifrar - þarmahringrás sé að ræða.

MPA í þeim styrk sem þarf til að það verki sem lyf er 97% bundið albúmíni í plasma.

Umbrot

MPA umbrotnar einkum fyrir tilstilli glúkúrónýl transferasa (ísóensímsins UGT1A9) og myndar óvirkt fenólglúkúróníð af MPA (MPAG). In vivo er MPAG breytt aftur í frítt MPA vegna endurupptöku í þörmum. Einnig myndast lítils háttar magn af acýlglúkúroníði (AcMPAG). AcMPAG er lyfjafræðilega virkt og leikur grunur á um að það valdi sumum af aukaverkunum mýcófenólat mofetíls (niðurgangi, hvítfrumnafæð).

Brotthvarf

Óverulegt magn af lyfinu (< 1% af skammti) skilst út sem MPA í þvagi. Skammtur af geislamerktu mýcófenólat mofetíli sem tekinn er inn endurheimtist algjörlega, 93% af gefnum skammti endurheimtist í þvagi og 6% í saur. Megnið (um 87%) af gefnum skammti skilst út í þvagi sem MPAG.

Í klínískum styrkleikum er ekki hægt að fjarlægja MPA og MPAG með blóðskilun. Þó er hægt að fjarlægja MPAG í litlum mæli þegar blóðþéttni MPAG er mikil (> 100 míkróg/ml). Efni sem binda gallsýrur, svo sem kólestýramín, minnka AUC fyrir MPA með því að breyta lifrar - þarmahringrás lyfsins (sjá kafla 4.9).

Afdrif MPA ráðast af nokkrum flutningskerfum. Pólýpeptíð sem flytja lífrænar anjónir (organic anion-transporting polypeptides, OATP) og prótein sem tengist fjöllyfjaónæmi (multidrug resistance- associated protein 2, MRP2) eiga þátt í afdrifum MPA; ísóform OATP, MRP2 og prótein sem tengist viðnámi gegn brjóstakrabbameini (breast cancer resistance protein, BCRP) eru flutningsprótein sem tengjast útskilnaði glúkúróníða í galli. Prótein sem veldur fjöllyfjaónæmi (multidrug resistance protein 1, MDR1) getur einnig flutt MPA, en framlag þess virðist einskorðað við frásog. Í nýrum eiga MPA og umbrotsefni þess öflugar milliverkanir við flutningskerfi fyrir lífrænar anjónir í nýrum.

Stuttu eftir ígræðslu (< 40 dögum eftir ígræðslu) var meðal AUC fyrir MPA um 30% lægra og Cmax um 40% lægra en þegar lengra var liðið frá ígræðslu (3-6 mánuðum eftir ígræðslu) hjá nýrna-, hjarta- og lifrarþegum.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Í rannsókn þar sem einn skammtur var gefinn (6 einstaklingar í hópi) var meðal AUC fyrir MPA hjá einstaklingum með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi (gauklasíunarhraði

< 25 ml/mín/1,73m2) 28-75% hærra en það meðaltal sem sást hjá heilbrigðum einstaklingum eða einstaklingum með minna skerta nýrnastarfsemi. Þó var AUC fyrir MPAG eftir einn skammt 3-6 sinnum hærra hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi en hjá einstaklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi eða heilbrigðum einstaklingum, en það er í samræmi við þekktan nýrnaútskilnað MPAG. Áhrif margra skammta af mýcófenólat mofetíl á sjúklinga með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi hafa ekki verið rannsökuð. Engar upplýsingar liggja fyrir um hjarta- eða lifrarþega með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Seinkun á að nýru taki við sér

Hjá sjúklingum sem urðu fyrir því að nýrun tóku ekki við sér strax eftir ígræðslu var meðal AUC fyrir MPA (0-12 klst.) sambærilegt við það sem var hjá sjúklingum sem urðu ekki fyrir neinni töf á því að nýrun tækju við sér eftir ígræðslu. Meðal AUC fyrir MPAG (0-12 klst.) var 2-3 sinnum hærra en hjá sjúklingum sem urðu ekki fyrir neinni töf á því að nýrun tækju við sér eftir ígræðslu. Fram getur komið tímabundin hækkun á óbundna hlutanum og blóðþéttni MPA hjá sjúklingum þar sem nýrun tóku ekki strax við sér. Ekki virðist þurfa að aðlaga CellCept skammta.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjálfboðaliðum með skorpulifur af völdum áfengisneyslu hafði lifrarsjúkdómurinn tiltölulega lítil áhrif á MPA glúkúróníðtengingu í lifur. Áhrif lifrarsjúkdóms á þetta ferli fer sennilega eftir viðkomandi sjúkdómi. Þó gætu áhrif verið önnur við lifrarsjúkdóm með ríkjandi skemmdir á gallvegum, svo sem við gallskorpulifur á byrjunarstigi.

Börn

Mælistærðir lyfjahvarfa voru metnar hjá 49 börnum (á aldrinum 2 til 18 ára) sem fengið höfðu nýra og var gefið 600 mg/m2 af mýcófenólat mofetíl til inntöku tvisvar á dag. Þessi skammtur gaf AUC gildi fyrir MPA svipuð og sjást hjá fullorðnum nýrnaþegum sem fengu CellCept skammt sem nam 1 g tvisvar á dag snemma og seint á tímabilinu eftir ígræðslu (post-transplant period). AUC gildi fyrir MPA voru svipuð snemma og seint á tímabilinu eftir ígræðslu hjá börnum og fullorðnum.

Aldraðir

Lyfjahvörf CellCept hjá öldruðum (65 ára) hafa ekki verið metin formlega.

Sjúklingar sem taka getnaðarvarnartöflur

Samtímis taka CellCept hafði ekki áhrif á lyfjahvörf getnaðarvarnarlyfja til inntöku (sjá einnig kafla 4.5). Rannsókn á samtímis töku CellCept (1 g tvisvar á dag) og getnaðarvarnartöflum með blöndu hormóna sem innihalda etinýlestradíól (0,02 mg til 0,04 mg) og levónorgestrel (0,05 mg til 0,15 mg), desógestrel (0,15 mg) eða gestóden (0,05 mg til 0,10 mg) hjá 18 konum, sem ekki höfðu farið í líffæraflutning (tóku ekki önnur ónæmisbælandi lyf), yfir 3 samfellda tíðahringi sýndi engin klínísk áhrif CellCept á bælandi áhrif getnaðarvarnartaflnanna á egglos sem skiptu máli. Áhrif á serum þéttni LH, FSH og prógesterón voru ekki marktæk.

5.3Forklínískar upplýsingar

Í tilraunalíkönum var mýcófenólat mofetíl ekki æxlisvaldandi. Hæsti skammtur sem prófaður var í dýrarannsóknum á krabbameinsmyndun leiddi til um 2-3 sinnum meira magns í líkamanum (AUC eða Cmax) en þess sem vart varð við hjá nýrnaþegum við ráðlagðan klínískan skammt sem nam 2 g/dag og 1,3-2 sinnum meira magns í líkamanum (AUC eða Cmax) en þess sem sást hjá hjartaþegum við ráðlagðan klínískan skammt sem nam 3 g/dag.

Tvær prófanir á eituráhrifum á gen (in vitro prófun á eitilæxlum í músum og in vivo músa beinmergs smákjarna próf) sýndu möguleika á að mýcófenólat mofetíl valdi afbrigðileika á litningum. Þessi áhrif geta verið tengd verkunarhætti t.d. hömlun á nýmyndun núkleótíða í næmum frumum. Önnur in vitro próf til greiningar á stökkbreytandi áhrifum á gen sýndu ekki fram á eituráhrif á gen.

Mýcófenólat mofetíl hafði engin áhrif á frjósemi karlrotta við skammta til inntöku sem námu allt að 20 mg/kg/dag. Magn í líkamanum við þennan skammt er 2-3 sinnum meira en magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 2 g/dag hjá nýrnaþegum og 1,3-2 sinnum meira en magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 3 g/dag hjá hjartaþegum. Í rannsókn á frjósemi og æxlun kvendýra sem gerð var á rottum ullu skammtar til inntöku sem námu 4,5 mg/kg/dag vansköpunum (þar með töldum augnleysi, kjálkaleysi og vatnshöfði) hjá fyrstu kynslóð afkvæma án eituráhrifa hjá móður. Magn í líkamanum við þennan skammt var um 0,5 sinnum magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 2 g/dag fyrir nýrnaþega og um 0,3 sinnum magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 3 g/dag fyrir hjartaþega. Ekkert benti til áhrifa á frjósemi eða æxlunar hjá mæðrum eða næstu kynslóð.

Í rannsóknum á vansköpun hjá rottum og kanínum var um uppsog efna og vanskapanir að ræða í fóstrum hjá rottum við 6 mg/kg/dag (þar með talin augnleysi, kjálkaleysi og vatnshöfuð) og hjá kanínum við 90 mg/kg/dag (þar á meðal frávik á hjarta og æðakerfi og nýrum, svo sem röng staðsetning hjarta og nýrna og þindar- og naflahaull) án eituráhrifa á móður. Magn í líkamanum við þessi gildi jafngildir nokkurn veginn eða er minna en 0,5 sinnum magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 2 g/dag fyrir nýrnaþega og um 0,3 sinnum magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 3 g/dag fyrir hjartaþega (sjá kafla 4.6).

Blóðmyndunar- og eitlakerfi voru þau líffæri sem fyrst og fremst urðu fyrir áhrifum í rannsóknum á eituráhrifum mýcófenólat mofetíls hjá rottum, músum, hundum og öpum. Áhrif þessi komu fram við magn í líkamanum sem jafngilti eða var minna en magn í líkamanum við ráðlagðan skammt sem nam 2 g/dag hjá nýrnaþegum. Áhrif á meltingarfæri sáust hjá hundum við magn í líkamanum sem jafngilti eða var minna en magn í líkamanum við ráðlagða skammta. Áhrif á meltingarfæri og nýru sem voru í samræmi við vessaþurrð sáust líka hjá öpum við hæsta skammt (magn í líkamanum sem jafngilti eða var meira en magn í líkamanum við klíníska skammta). Eituráhrif mýcófenólat mofetíls utan ráðlagðra skammta virðast vera í samræmi við aukaverkanir sem sáust í klínískum rannsóknum á mönnum, en þær veita nú raunhæfari öryggisupplýsingar til handa sjúklingahópnum (sjá kafla 4.8).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

CellCept hylki forgelatíneruð maíssterkja natríumcroskarmellósi pólyvídón (K-90) magnesíum stearat

Hylkið sjálft gelatína indígókarmín (E132) gult járnoxíð (E172) rautt járnoxíð (E172) títan tvíoxíð (E171) svart járnoxíð (E172) kalíum hýdroxíð flögulakk.

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

CellCept 250 mg hylki:

1 pakkning inniheldur 100 hylki (í 10 hylkja þynnuspjöldum)

 

1 pakkning inniheldur 300 hylki (í 10 hylkja þynnuspjöldum)

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/96/005/001 CellCept

(100 hylki)

EU/1/96/005/003 CellCept

(300 hylki)

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis:14. febrúar 1996

Dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis:13. mars 2006

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

.

1. HEITI LYFS

CellCept 500 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur sem jafngildir 500 mg af mýcófenólat mofetíl (sem hýdróklóríð salt). Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

CellCept 500 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn verður að blanda og þynna frekar með glúkósa 5% innrennslislausn áður en lyfið er gefið sjúklingnum (sjá kafla 6.6).

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

CellCept 500 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn er ætlað til nota samhliða cíklósporíni og barksterum fyrirbyggjandi gegn bráðri höfnun á ígræðslu hjá sjúklingum sem fá ósamgena nýrna- eða lifrarígræðslu.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Ákvörðun um notkun og meðferð með CellCept á að vera í höndum sérfræðinga um ígræðslur.

VARÚÐ: CELLCEPT I.V. LAUSN MÁ EKKI GEFA HRATT EÐA MEÐ BOLUS INNSPÝTINGU Í BLÁÆÐ.

Skammtar

CellCept 500 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn er lyfjaform sem gefa má í stað CellCept til inntöku (hylki, töflur og mixtúruduft, dreifa) og má gefa í allt að 14 daga. Upphafsskammt af CellCept 500 mg stofni fyrir innrennslisþykkni, lausn á að gefa innan við 24 klst. eftir ígræðslu.

Nýrnaígræðslur

Ráðlagður skammtur hjá nýrnaþegum er 1 g tvisvar á dag (2 g dagskammtur).

Lifrarígræðslur

Ráðlagður skammtur CellCept til innrennslis hjá lifrarþegum er 1 g tvisvar á dag (2 g dagskammtur). Gefa skal CellCept í æð fyrstu 4 dagana eftir lifrarígræðslu, en byrja á CellCept til inntöku um leið og sjúklingurinn þolir eftir það. Ráðlagður skammtur af CellCept til inntöku hjá lifrarþegum er 1,5 g tvisvar á dag (3 g dagskammtur).

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Öryggi og verkun CellCept til innrennslis hjá börnum hefur ekki verið staðfest. Engar upplýsingar um lyfjahvörf CellCept til innrennslis eru fyrir hendi varðandi börn sem fengið hafa nýra. Engar upplýsingar um lyfjahvörf liggja fyrir um börn eftir lifrarígræðslur.

Aldraðir

Ráðlagður skammtur sem nemur 1 g gefinn tvisvar á dag hjá nýrnaþegum eða lifrarþegum hentar fyrir aldraða.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá nýrnaþegum með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði

< 25 ml/mín/1,73 m2), þegar nokkuð er liðið frá ígræðslu, á að forðast að gefa stærri skammta en 1 g tvisvar á dag. Ennfremur skal fylgjast náið með þessum sjúklingum. Ekki þarf að aðlaga skammta hjá sjúklingum þótt nýrun taki seint við sér eftir aðgerð (sjá kafla 5.2). Ekki eru til staðar upplýsingar um lifrarþega með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Alvarlega skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammta hjá nýrnaþegum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Meðferð við höfnun

Mýcófenólsýra (MPA) er virkt umbrotsefni mýcófenólat mofetíls. Höfnun á nýrnaígræðslu breytir ekki lyfjahvörfum MPA; ekki er þörf á að minnka skammta af CellCept eða rjúfa meðferð. Upplýsingar um lyfjahvörf meðan á höfnun lifrarígræðslu stendur eru ekki fyrirliggjandi.

Lyfjagjöf

Eftir blöndun að styrkleika 6 mg/ml, verður að gefa CellCept 500 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn með hægu innrennsli í bláæð á 2 klst. í annaðhvort útlæga eða miðlæga bláæð (sjá kafla 6.6).

Varúðarráðstafanir sem gera á áður en lyfið er meðhöndlað eða gefið

Þar sem sýnt hefur verið fram á vansköpunarvaldandi áhrif mýcófenólat mofetíls hjá rottum og kanínum, á að forðast beina snertingu CellCept 500 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn við húð eða slímhúðir. Komi slík snerting fyrir, skal þvo húðina rækilega með sápu og vatni; augu skal skola með venjulegu vatni.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun og þynningu lyfsins fyrir gjöf.

4.3 Frábendingar

Ekki má nota CellCept handa sjúklingum með ofnæmi fyrir mýcófenólat mofetíli, mýcófenólsýru eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Ofnæmisviðbrögð gegn CellCept hafa komið fyrir (sjá kafla 4.8).

Ekki má nota CellCept hjá konum á barneignaraldri sem ekki nota mjög öruggar getnaðarvarnir (sjá kafla 4.6).

Ekki má hefja meðferð með CellCept hjá konum á barneignaraldri ef ekki liggur fyrir neikvætt þungunarpróf, svo ekki komi til óafvitandi notkunar á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

Ekki má nota CellCept á meðgöngu nema engin önnur meðferðarúrræði séu tiltæk til að koma í veg fyrir höfnun ígrædds líffæris (sjá kafla 4.6).

Ekki má nota CellCept hjá konum með barn á brjósti (sjá kafla 4.6).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Æxli

Sjúklingum í ónæmisbælandi meðferð sem þurfa að taka fleiri en eitt lyf, þar með talið CellCept, er hættara við að fá eitilæxli og aðra illkynja sjúkdóma, einkum í húð (sjá kafla 4.8). Áhættan virðist vera tengd því hve mikil og langvinn bælingin er frekar en notkun tiltekinna efna. Almennt er ráðlagt að

takmarka sólarljós og útfjólubláa geisla á húðina með því að klæðast hlífðarfatnaði og nota sólarvörn með háum varnarstuðli til að lágmarka hættu á húðkrabbameini.

Sýkingar

Sjúklingar sem meðhöndlaðir eru með ónæmisbælandi lyfjum, þ.á m. CellCept, eru í aukinni hættu á að fá tækifærissýkingar (bakteríu-, sveppa-, veiru- og sníkjudýrasýkingar), banvænar sýkingar og blóðsýkingar (sjá kafla 4.8). Meðal slíkra sýkinga eru endurvirkjun bældra veirusýkinga, svo sem lifrarbólgu B eða lifrarbólgu C og sýkingar af völdum pólýómaveira (nýrnakvilli af völdum BK veiru, ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy) af völdum JC veiru). Tilkynnt hefur verið um tilvik lifrarbólgu B og lifrarbólgu C hjá sjúklingum sem bera þessar sýkingar í sér og fá ónæmisbælandi lyf. Sýkingarnar fylgja oft mikilli ónæmisbælingu og geta leitt til alvarlegs eða lífshættulegs ástands sem læknar skulu hafa í huga við mismunagreiningu ónæmisbældra sjúklinga með hnignandi nýrnastarfsemi eða einkenni frá taugakerfi.

Tilkynnt hefur verið um gammaglóbúlínlækkun í tengslum við endurteknar sýkingar hjá sjúklingum sem fá CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum. Í sumum þessara tilvika færðist þéttni IgG í sermi aftur í eðlilegt horf þegar CellCept var skipt út fyrir annað ónæmisbælandi lyf. Mæla á immúnóglóbúlínþéttni hjá sjúklingum sem fá CellCept og fá endurteknar sýkingar. Ef um viðvarandi gammaglóbúlínlækkun er að ræða þannig að það skipti máli klínískt ætti að íhuga viðeigandi klínískar aðgerðir, með tilliti til öflugra frumudrepandi áhrifa mýcófenólsýru á T- og B-eitilfrumur.

Birtar hafa verið skýrslur um berkjuskúlk (bronchiectasis) hjá fullorðnum og börnum sem fengu CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum. Í sumum þessara tilvika minnkuðu einkenni frá öndunarfærum þegar CellCept var skipt út fyrir annað ónæmisbælandi lyf. Hætta á berkjuskúlki getur tengst gammaglóbúlínlækkun eða beinum áhrifum á lungu. Einnig hefur verið tilkynnt um stök tilvik millivefslungnasjúkdóms og bandvefsmyndunar í lungum, sem sum leiddu til dauða (sjá kafla 4.8). Ráðlagt er að rannsaka sjúklinga sem fá þrálát einkenni frá öndunarfærum, svo sem hósta eða mæði.

Blóð og ónæmiskerfi

Fylgjast á með sjúklingum á CellCept varðandi hvítkornafæð sem getur tengst lyfinu sjálfu, samhliða lyfjagjöf, veirusýkingum eða fleiri en einum af þessum þáttum. Sjúklingar á CellCept eiga að fara í heildarblóðkornatalningu vikulega fyrsta mánuðinn, tvisvar á mánuði á öðrum og þriðja mánuði meðferðar og síðan einu sinni í mánuði út fyrsta árið. Ef hvítkornafæð kemur fram (heildarfjöldi hvítkorna < 1,3 x 103/míkról), getur verið rétt að gera hlé á CellCept meðferð eða stöðva hana.

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA, pure red cell aplasia) hjá sjúklingum sem fengu CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum. Ekki er vitað hvernig mýcófenólat mofetíl stuðlar að hreinum rauðkornabresti. Hreinn rauðkornabrestur getur gengið til baka þegar skammtar eru minnkaðir eða meðferð með CellCept er hætt. Ekki á að breyta CellCept meðferð nema undir viðeigandi eftirliti hjá líffæraþegum svo lágmarka megi hættu á höfnun á ígræðslu (sjá kafla 4.8).

Sjúklingum sem fá CellCept skal leiðbeina um að láta tafarlaust vita ef fram koma vísbendingar um sýkingu, óvænt mar, blæðingu eða önnur merki um bælingu á beinmerg.

Láta skal sjúklinga vita að bólusetningar geti gefið minni árangur og að forðast eigi notkun lifandi, veiklaðra bóluefna meðan á meðferð með CellCept stendur (sjá kafla 4.5). Inflúensubólusetning gæti gagnast sjúklingum. Þeir sem ávísa lyfinu ættu að miða við gildandi leiðbeiningar í landinu um inflúensubólusetningu.

Meltingarfæri

CellCept hefur tengst aukinni tíðni aukaverkana í meltingarvegi, þar á meðal sjaldgæfum tilvikum um sár í meltingarvegi, blæðingum og götun. Gæta skal varúðar þegar CellCept er gefið sjúklingum með virka, alvarlega sjúkdóma í meltingarvegi.

CellCept er IMPDH (inósín mónófosfat dehýdrógenasa) hemill. Því ætti að forðast að nota það hjá sjúklingum með sjaldgæfan, arfgengan hörgul á hýpoxantín-gúanín fosfóríbósýl-transferasa (HGPRT), svo sem Lesch-Nyhan og Kelley-Seegmiller heilkenni.

Milliverkanir

Gæta skal varúðar þegar samsettri meðferð er breytt úr meðferð sem inniheldur ónæmisbælandi lyf sem hafa áhrif á lifrar-þarma hringrás mýcófenólsýru (MPA), t.d. cíklósporín, í aðra meðferð sem ekki hefur slík áhrif, t.d. sirolímus eða belatacept, eða öfugt, þar sem það getur valdið breytingum á útsetningu fyrir MPA. Gæta skal varúðar við notkun annarra lyfja sem hafa áhrif á lifrar-þarma hringrás MPA, t.d. kólestýramíns, þar sem þau geta minnkað þéttni CellCept í plasma og dregið úr virkni lyfsins (sjá einnig kafla 4.5).

Ekki er ráðlegt að gefa CellCept samhliða azatíópríni þar sem slík samhliða gjöf hefur ekki verið rannsökuð.

Ekki hefur verið gengið úr skugga um hlutfall áhættu og ávinnings við notkun mýcófenólat mofetíls í samsetningu með takrólímus eða sirólímus (sjá jafnframt kafla 4.5).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir geta verið í aukinni hættu á að fá aukaverkanir svo sem tilteknar sýkingar (þ.m.t. ífarandi vefjasýkingu af völdum cýtómegalóveiru) og hugsanlega blæðingar í meltingarvegi og lungnabjúg, í samanburði við yngri einstaklinga (sjá kafla 4.8).

Vanskapandi áhrif

Mýcófenólat hefur öflug vanskapandi áhrif á menn. Tilkynnt hefur verið um fósturlát (tíðni 45-49%) og meðfæddar vanskapanir (áætluð tíðni 23-27%) eftir útsetningu fyrir MMF á meðgöngu. Því má ekki nota CellCept á meðgöngu nema engin önnur viðeigandi meðferðarúrræði séu tiltæk til að koma í veg fyrir höfnun ígrædds líffæris. Upplýsa á kvenkyns og karlkyns sjúklinga sem geta eignast börn um áhættuna og eiga þeir að fylgja ráðleggingum í kafla 4.6. (t.d. varðandi getnaðarvarnir og þungunarpróf) fyrir meðferð með CellCept, meðan á henni stendur og eftir að henni lýkur. Læknar eiga að ganga úr skugga um að konur og karlar sem taka mýcófenólat átti sig á hættunni á skaða fyrir barnið, þörf fyrir öruggar getnaðarvarnir og nauðsyn þess að hafa tafarlaust samband við lækninn ef hugsanlegt er að þungun hafi orðið.

Getnaðarvarnir (sjá kafla 4.6)

Vegna eituráhrifa CellCept á erfðaefni og vansköpunarvaldandi eiginleika lyfsins verða konur á barneignaraldri að nota tvenns konar öruggar getnaðarvarnir samtímis áður en CellCept meðferð er hafin, meðan á henni stendur og í sex vikur eftir að meðferð er hætt, nema ekkert kynlíf sé stundað í stað þess að nota getnaðarvarnir (sjá kafla 4.5).

Körlum sem stunda kynlíf er ráðlagt að nota verjur meðan á meðferð stendur og í a.m.k. 90 daga eftir að henni lýkur. Þetta á bæði við karla sem geta eignast börn og karla sem hafa gengist undir sáðrásarrof (vasectomy), þar sem hætta tengd sáðvökva er einnig fyrir hendi hjá körlum sem hafa gengist undir sáðrásarrof. Auk þess er kvenkyns mökum karlkyns sjúklinga sem fá meðferð með CellCept ráðlagt að nota mjög öruggar getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í alls 90 daga eftir að síðasti skammtur af CellCept er gefinn.

Fræðsluefni

Markaðsleyfishafi mun útbúa fræðsluefni til heilbrigðisstarfsmanna til að auðvelda þeim að aðstoða sjúklinga við að koma í veg fyrir að fóstur verði útsett fyrir mýcófenólati í móðurkviði og veita sjúklingum mikilvægar viðbótarupplýsingar um öryggi lyfsins. Í fræðsluefninu verður lögð áhersla á aðvaranir vegna vansköpunaráhrifa mýcófenólats og veitt ráðgjöf um getnaðarvarnir áður en meðferð hefst og þörf fyrir þungunarpróf. Læknar eiga að veita konum á barneignaraldri ítarlega ráðgjöf um vansköpunarhættu og getnaðarvarnir og karlkyns sjúklingum eftir því sem við á.

Aðrar varúðarráðstafanir

Sjúklingar eiga ekki að gefa blóð meðan á meðferð stendur eða í a.m.k. 6 vikur eftir að notkun mýcófenólats er hætt. Karlar mega ekki gefa sæði meðan á meðferð stendur eða í 90 daga eftir að notkun mýcófenólats er hætt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Acíklóvír

Blóðþéttni acíklóvírs mældist vera meiri þegar mýcófenólat mofetíl var gefið með acíklóvír en þegar acíklóvír var gefið eitt sér. Breytingar á lyfjahvörfum MPAG (fenólglúkúróníðs mýcófenólsýru) voru hverfandi (MPAG jókst um 8%) og eru ekki taldar klínískt marktækar. Þar sem blóðþéttni MPAG eykst þegar nýrnastarfsemi er skert á sama hátt og blóðþéttni acíklóvírs, er hugsanlegt að mýcófenólat mofetíl og acíklóvír, eða forlyf þess, t.d. valacíklóvír, keppi um útskilnað með píplaseytingu og frekari aukning á blóðþéttni beggja lyfja getur þá komið fram.

Kólestýramín

Eftir að einn 1,5 g skammtur af mýcófenólat mofetíli hafði verið gefinn heilbrigðum einstaklingum sem áður höfðu fengið 4 g af kólestýramíni þrisvar á dag í 4 daga, minnkaði flatarmál undir þéttniferli (AUC) fyrir MPA um 40% (sjá kafla 4.4 og kafla 5.2). Gæta skal varúðar við samhliða gjöf þar sem það getur dregið úr áhrifum CellCept.

Lyf sem hafa áhrif á lifrar-þarmahringrásina (enterohepatic circulation)

Gæta skal varúðar við gjöf lyfja sem hafa áhrif á lifrar–þarmahringrásina vegna þess að þau geta dregið úr áhrifum CellCept.

Cíklósporín A

Mýcófenólat mofetíl hefur engin áhrif á lyfjahvörf cíklósporíns A (CsA). Hins vegar má búast við um 30% aukningu á AUC fyrir MPA ef samhliða gjöf cíklósporíns er stöðvuð. CsA hefur áhrif á lifrar- þarma hringrás MPA, sem leiðir til 30-50% minni útsetningar fyrir MPA hjá sjúklingum sem gengist hafa undir nýrnaígræðslu og hafa fengið CellCept og CsA, en hjá sjúklingum sem fá sirolímus eða belatacept og svipaða skammta af CellCept (sjá einnig kafla 4.4). Á hinn bóginn má búast við breytingum á útsetningu fyrir MPA þegar skipt er um meðferð úr CsA í einhver þeirra ónæmisbælandi lyfja sem ekki hafa áhrif á lifrar-þarma hringrás MPA.

Telmisartan

Samtímis gjöf telmisartans og CellCept leiddi til u.þ.b. 30% minnkunar á þéttni MPA. Telmisartan breytir brotthvarfi MPA með því að örva tjáningu PPAR gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), sem síðan leiðir til aukinnar tjáningar og virkni UGT1A9. Við samanburð á tíðni höfnunar ígræðslu, tíðni missis ígrædds líffæris (graft loss) og aukaverkana milli sjúklinga sem fengu CellCept með og án samtímis gjafar telmisartans sáust engar klínískar afleiðingar milliverkana á lyfjahvörf.

Gancíklóvír

Á grundvelli niðurstaðna rannsókna, þar sem gefinn var einn ráðlagður skammtur af mýcófenolati til inntöku og gancíklóvíri í æð, og þekktra áhrifa skertrar nýrnastarfsemi á lyfjahvörf CellCept (sjá kafla 4.2) og gancíklóvírs er gert ráð fyrir að samhliða gjöf þessara efna (sem keppa um nýrnapíplaseytingu) leiði til aukningar á styrkleika MPAG og gancíklóvírs. Ekki er gert ráð fyrir neinni meiri háttar breytingu á lyfjahvörfum MPA og ekki er farið fram á skammtaaðlögun á CellCept. Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi sem fá CellCept og gancíklóvír eða forlyf þess, t.d. valgancíklóvír, samhliða skal fylgjast með skammtaráðleggingum fyrir gancíklóvír og hafa á góða gát á sjúklingum.

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

Samtímis gjöf CellCept og getnaðarvarnarlyfja til inntöku hafði ekki áhrif á lyfjahvörf og lyfhrif getnaðarvarnarlyfjanna (sjá einnig kafla 5.2).

Rífampicín

Hjá sjúklingum sem ekki eru einnig að taka cíklósporín, dró samhliða gjöf CellCept og rífampicíns úr

útsetningu fyrir MPA (AUC0-12 klst.) um 18% til 70%.. Ráðlagt er að fylgjast með þéttni MPA og aðlaga CellCept skammta til samræmis til að viðhalda klínískri virkni þegar rífampicín er gefið samhliða.

Sevelamer

30% minnkun á Cmax og 25% minnkun á AUC0-12 klst. fyrir MPA kom fram þegar CellCept var gefið samhliða sevelamer en án klínískra afleiðinga (t.d. höfnun á ígræðslu). Hins vegar er ráðlagt að gefa

CellCept að minnsta kosti einni klukkustund fyrir eða þremur klukkustundum eftir inntöku sevelamer til að minnka áhrif á frásog MPA. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi fyrir CellCept með fosfatbindandi lyfjum öðrum en sevelamer.

Trímetóprím/súlfametoxazól

Ekki komu fram nein áhrif á aðgengi MPA.

Norfloxacín og metronidazól

Ekki komu fram mikilvægar milliverkanir hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu CellCept samhliða norfloxacíni eða metronidazóli. Hins vegar ef norfloxacín og metronidazól voru gefin saman minnkaði útsetning fyrir MPA um u.þ.b. 30% eftir einn skammt af CellCept.

Cíprófloxacín og amoxcillín með klavúlansýru

Tilkynnt hefur verið um minnkun á þéttni MPA rétt áður en skammtur er gefinn (lágþéttni) sem nemur um 50% hjá nýrnaþegum næstu daga eftir að byrjað er að gefa cíprófloxacín eða amoxicillín ásamt klavúlansýru til inntöku. Áhrifin dvínuðu yfirleitt með áframhaldandi sýklalyfjanotkun og hurfu yfirleitt nokkrum dögum eftir að meðferð með sýklalyfjum var hætt. Ekki er víst að breytingin á gildinu rétt áður en skammtur er gefinn endurspegli nákvæmlega breytingar á heildarútsetningu fyrir MPA. Því á venjulega ekki að þurfa að breyta skammti CellCept ef ekki liggur fyrir klínísk vísbending um vanstarfsemi ígræðslu. Hins vegar á að fylgjast vel með á meðan samsetningin er gefin og í stuttan tíma eftir sýklalyfja meðferð.

Takrólímus

Hjá lifrarþegum sem hófu meðferð með CellCept og takrólímus hafði samhliða takrólímus gjöf ekki áhrif sem máli skipti á AUC og Cmax fyrir MPA, virka efnið í CellCept. Aftur á móti kom fram um 20% aukning á takrólímus AUC þegar lifrarþegar sem tóku takrólímus fengu marga skammta af CellCept (1,5 g tvisvar á dag). Hjá nýrnaþegum virtist hins vegar CellCept ekki breyta þéttni takrólímus (sjá einnig kafla 4.4).

Aðrar milliverkanir

Þegar öpum var gefið próbenecíð samhliða mýcófenólat mofetíl hækkaði AUC fyrir MPAG þrefalt. Því geta önnur lyf sem vitað er að skiljast út með nýrnapíplaseytingu keppt við MPAG um seytinguna og aukið þannig plasmastyrk MPAG eða hins lyfsins sem skilst út með píplaseytingu.

Lifandi bóluefni

Ekki á að gefa sjúklingum með skerta ónæmissvörun lifandi bóluefni. Mótefnasvörun við öðrum bóluefnum getur verið skert (sjá jafnframt kafla 4.4).

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Konur á barneignaraldri mega ekki nota CellCept nema þær noti mjög öruggar getnaðarvarnir.

Vegna eituráhrifa CellCept á erfðaefni og vansköpunarvaldandi eiginleika lyfsins verða konur á barneignaraldri að nota tvenns konar öruggar getnaðarvarnir samtímis áður en CellCept meðferð er

hafin, meðan á henni stendur og í sex vikur eftir að meðferð er hætt, nema ekkert kynlíf sé stundað í stað þess að nota getnaðarvarnir (sjá kafla 4.5).

Körlum sem stunda kynlíf er ráðlagt að nota verjur meðan á meðferð stendur og í a.m.k. 90 daga eftir að henni lýkur. Þetta á bæði við karla sem geta eignast börn og karla sem hafa gengist undir sáðrásarrof (vasectomy), þar sem hætta tengd sáðvökva er einnig fyrir hendi hjá körlum sem hafa gengist undir sáðrásarrof. Auk þess er kvenkyns mökum karlkyns sjúklinga sem fá meðferð með CellCept ráðlagt að nota mjög öruggar getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í alls 90 daga eftir að síðasti skammtur af CellCept er gefinn.

Meðganga

Ekki má nota CellCept á meðgöngu nema engin önnur viðeigandi meðferðarúrræði séu tiltæk til að koma í veg fyrir höfnun ígrædds líffæris. Ekki má hefja meðferð fyrr en neikvætt þungunarpróf liggur fyrir, svo ekki komi til óafvitandi notkunar á meðgöngu.

Við upphaf meðferðar verður að upplýsa kvenkyns og karlkyns sjúklinga sem geta eignast börn um aukna hættu á fósturláti og meðfæddum vansköpunum og veita þeim ráð varðandi getnaðarvarnir og fyrirhugaðar barneignir.

Áður en meðferð með CellCept er hafin þurfa kvenkyns sjúklingar á barneignaraldri að hafa gengist undir þungunarpróf svo ekki komi til óafvitandi útsetningar fóstursins fyrir mýcófenólati. Ráðlagt er að framkvæma tvö þungunarpróf á sermi eða þvagi, með næmi a.m.k. 25 mIU/ml; framkvæma á seinna prófið 8 – 10 dögum eftir fyrra prófið og rétt áður en meðferð með mýcófenólat mofetíli er hafin. Endurtaka á þungunarpróf eftir því sem klínískt tilefni er til (t.d. ef sjúklingur lætur vita að hlé hafi orðið á notkun getnaðarvarna). Ræða á niðurstöður allra þungunarprófa við sjúklinginn. Gefa á sjúklingum fyrirmæli um að hafa tafarlaust samband við lækninn ef þungun á sér stað.

Mýcófenólat hefur öflug vanskapandi áhrif á menn og eykur hættu á fósturláti og meðfæddum vansköpunum við útsetningu á meðgöngu;

Tilkynnt hefur verið um fósturlát hjá 45 til 49% þungaðra kvenna sem voru útsettar fyrir mýcófenólat mofetíli, samanborið við 12 til 33% tíðni sem hefur verið tilkynnt hjá líffæraþegum sem fengu önnur ónæmisbælandi lyf en mýcófenolat mofetíl.

Samkvæmt birtum vísindagreinum komu vanskapanir fyrir hjá 23% til 27% af lifandi fæddum börnum kvenna sem voru útsettar fyrir mýcófenolat mofetíli á meðgöngu (samanborið við 2 til 3 % hjá lifandi fæddum börnum í heildarþýðinu og u.þ.b. 4% til 5% hjá lifandi fæddum börnum líffæraþega sem fengu meðferð með öðrum ónæmisbælandi lyfjum en mýcófenolat mofetíli).

Eftir markaðssetningu lyfsins hefur orðið vart við meðfæddar vanskapanir, þ.m.t. margar vanskapanir samtímis, hjá börnum sjúklinga sem voru útsettir fyrir CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum á meðgöngu. Oftast var tilkynnt um eftirtaldar vanskapanir:

Vanskapanir á eyrum (t.d. óeðlilega lagað eða ekkert ytra eyra/miðeyra), lokun á hlust;

Meðfæddur hjartasjúkdómur, svo sem op á milli gátta eða slegla;

Vanskapanir í andliti, svo sem skarð í vör, klofinn góm, lítinn neðri kjálka (micrognathia) og breitt bil milli augna (hypertelorism);

Vanskapanir á augum (t.d. augnloksglufa (coloboma));

Vanskapanir á fingrum (t.d. fjölfingrun (polydactyly), samgrónir fingur (syndactyly));

Vanskapanir á barka og vélinda (t.d. vélindalokun (oesophageal atresia));

Vanskapanir á taugakerfi svo sem klofinn hryggur.

Óeðlileg nýru.

Auk þess hefur verið skýrt frá eftirtöldum vansköpunum í einstökum tilfellum:

lítil augu (microphtalmia);

meðfæddur gúll í æðaflækju í heila (congenital choroid plexus cyst);

skortur á myndun glæruhimnu í heila (septum pellucidum agenesis);

skortur á myndun lyktartaugar (olfactory nerve agenesis).

Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3).

Brjóstagjöf

Sýnt hefur verið fram á að mýcófenolat mofetíl skilst út í mjólk hjá rottum. Ekki er vitað hvort lyf þetta skilst út í brjóstamjólk hjá mönnum. Vegna möguleika á alvarlegum aukaverkunum mýcófenólat mofetíl á brjóstmylkinga, á ekki að nota CellCept hjá konum með barn á brjósti (sjá kafla 4.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Vitneskja um verkunarhætti og verkanir og það sem komið hefur fram um aukaverkanir bendir til þess að slík áhrif séu ólíkleg.

4.8 Aukaverkanir

Eftirfarandi óæskileg áhrif ná til aukaverkana úr klínískum rannsóknum

Algengustu aukaverkanirnar tengdar því þegar CellCept er gefið með cíklósporin og barksterum eru niðurgangur, fækkun á hvítum blóðkornum, blóðsýking og uppköst og vísbendingar eru um hærri tíðni vissra sýkinga (sjá kafla 4.4). Sýnt hefur verið fram á að aukaverkanir í tengslum við gjöf CellCept 500 mg stofns fyrir innrennslisþykkni, lausn eru svipaðar og eftir gjöf til inntöku.

Illkynja sjúkdómar

Sjúklingar á ónæmisbælandi meðferð með lyfjasamsetningum, þar með töldu CellCept, eru í aukinni hættu á að fram komi eitilæxli og aðrir illkynja sjúkdómar, sérstaklega í húð (sjá kafla 4.4). Sjúkdómur með fjölgun eitilfruma eða eitilæxli komu fram hjá 0,6% sjúklinga sem fengu CellCept (2 g eða 3 g á dag) ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum í klínískum samanburðarrannsóknum á nýrnaþegum (gögn frá sjúklingum sem fengu 2 g), hjartaþegum og lifrarþegum sem fylgst var með í a.m.k. eitt ár. Húðkrabbamein sem ekki voru sortuæxli komu fyrir hjá 3,6% sjúklinga; annars konar illkynja sjúkdómar komu fram hjá 1,1% sjúklinga. Í upplýsingum um öryggi nýrna- og hjartaþega sem spanna þrjú ár komu ekki fram neinar breytingar á tíðni illkynja sjúkdóma samanborið við upplýsingar sem spönnuðu eitt ár. Lifrarþegum var fylgt eftir í a.m.k. eitt ár, en minna en þrjú ár.

Tækifærissýkingar

Allir líffæraþegar eru í aukinni hættu á tækifærissýkingum; hættan eykst eftir því sem heildarónæmisbælingin er meiri (sjá kafla 4.4). Algengustu tækifærissýkingar hjá sjúklingum sem fengu CellCept (2 g eða 3 g á dag) ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum í klínískum samanburðarrannsóknum á nýrnaþegum (gögn frá sjúklingum sem fengu 2 g), hjartaþegum og lifrarþegum sem spönnuðu a.m.k. eitt ár voru candida í slímu og húð, CMV veirudreyri/heilkenni (CMV viraemia/syndrome) og áblásturssótt. Hlutfall sjúklinga með CMV veirudreyra/heilkenni var 13,5%.

Aldraðir

Aldraðir (≥ 65 ára) eru líklega almennt í meiri hættu á aukaverkunum vegna ónæmisbælingar. Aldraðir sem fá CellCept sem hluta af samsettri ónæmisbælandi meðferð geta verið í meiri hættu á að fá vissar sýkingar (m.a. CMV vefjaífarandi sjúkdóm) og hugsanlega maga- og þarmablæðingu og lungnabjúg en yngri einstaklingar.

Aðrar aukaverkanir

Eftirfarandi upplýsingar varða reynslu af öryggi af CellCept til inntöku hjá nýrnaþegum. Upplýsingar fyrir lifrarþega eru byggðar á CellCept gefið í æð í allt að 14 daga, fylgt eftir með gjöf til inntöku. Listi yfir aukaverkanir þær sem sennilega eða hugsanlega tengjast CellCept og tilkynnt hefur verið um hjá ≥1/10 og ≥1/100 til <1/10 sjúklinga á CellCept í klínískum samanburðarrannsóknum á nýrnaþegum (gögn frá sjúklingum sem fengu 2 g) og lifrarþegum kemur fram í eftirfarandi töflu.

Aukaverkanir, sennilega eða hugsanlega tengdar CellCept, sem skýrt hefur verið frá hjá sjúklingum sem fengu CellCept ásamt cíklósporin og barksterum í klínískum rannsóknum á nýrna- og lifrarígræðslum

Innan flokka eftir líffærum eru aukaverkanir skráðar undir fyrirsögnum eftir tíðni samkvæmt eftirfarandi tíðniflokkun: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10,000 til <1/1,000); koma örsjaldan fyrir (<1/10,000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Mjög algengar

Blóðsýking, hvítsveppasýking í maga og

sníkjudýra

 

þörmum, þvagfærasýking, áblástur, ristill

 

Algengar

Lungnabólga, inflúensa, sýking í öndunarvegi,

 

 

sveppasýking í öndunarfærum, sýking í

 

 

meltingarvegi, hvítsveppasýking, maga- og

 

 

garnabólga, sýking, berkjubólga, kokbólga,

 

 

skútabólga, húðsveppasýking,

 

 

hvítsveppasýking í húð, hvítsveppasýking i

 

 

leggöngum, nefslímubólga

Æxli, góðkynja og illkynja og

Mjög algengar

-

ótilgreind (einnig blöðrur og

Algengar

Húðkrabbamein, góðkynja æxli í húð

separ)

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Mjög algengar

Hvítkornafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi

 

Algengar

Blóðfrumnafæð, aukinn fjöldi hvítfrumna

Efnaskipti og næring

Mjög algengar

-

 

Algengar

Blóðsýring, blóðkalíumhækkun,

 

 

blóðkalíumlækkun, blóðsykurshækkun,

 

 

blóðmagnesíumlækkun, blóðkalsíumlækkun,

 

 

kólesterólhækkun, fitudreyri, blóðfosfatlækkun,

 

 

lystarleysi

Geðræn vandamál

Mjög algengar

-

 

Algengar

Þunglyndi, óeðlilegar hugsanir, svefnleysi

 

 

 

Taugakerfi

Mjög algengar

-

 

Algengar

Rykkjakrampar, spenna, skjálfti, svefndrungi,

 

 

höfuðverkur, náladofi

 

 

 

Hjarta

Mjög algengar

-

 

Algengar

Hraður hjartsláttur

Æðar

Mjög algengar

-

 

Algengar

Lágþrýstingur, háþrýstingur

Öndunarfæri, brjósthol og

Mjög algengar

-

miðmæti

Algengar

Vökvi í brjóstholi, andnauð, hósti

Meltingarfæri

Mjög algengar

Uppköst, kviðverkir, niðurgangur, ógleði

 

Algengar

Blæðing frá maga/þörmum, lífhimnubólga,

 

 

garnastífla, ristilbólga, magasár,

 

 

skeifugarnarsár, magabólga, vélindisbólga,

 

 

munnþroti, hægðatregða, meltingartruflun,

 

 

vindgangur

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

 

 

 

Lifur og gall

Mjög algengar

-

 

Algengar

Lifrarbólga

Húð og undirhúð

Mjög algengar

-

 

Algengar

Útbrot, bólur, hárlos

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar

-

 

Algengar

Liðverkir

Nýru og þvagfæri

Mjög algengar

-

 

Algengar

Skert nýrnastarfsemi

Almennar aukaverkanir og

Mjög algengar

-

aukaverkanir á íkomustað

Algengar

Bjúgur, hiti, kuldahrollur, verkir, vanlíðan,

 

 

þróttleysi,

Rannsóknarniðurstöður

Mjög algengar

-

 

Algengar

Hækkuð lifrarensím, aukið kreatínín í blóði,

 

 

aukinn laktat dehýdrógenasi í blóði, aukinn

 

 

alkalískur fosfatasi í blóði, þyngdartap

 

 

 

Ath: 501 (2 g af CellCept á dag) og 277 (2 g í æð/3 g til inntöku af CellCept á dag) sjúklingar voru meðhöndlaðir í III. fasa rannsóknum í forvarnarskyni gegn höfnun á nýrna- og lifrarígræðslu í þeirri röð.

Aukaverkanir vegna innrennslis í útbláæðar voru bláæðarbólga og segamyndun en báðar komu fram hjá 4% sjúklinga á meðferð með CellCept 500 mg stofni fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Eftirfarandi óæskileg áhrif ná til aukaverkana sem fram hafa komið eftir markaðssetningu

Þær aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir að CellCept kom á markað eru svipaðar þeim sem vart varð við í samanburðarrannsóknum á nýrna- og lifrarígræðslum. Frekari aukaverkunum sem tilkynnt var um eftir markaðssetningu er lýst hér að neðan með tíðni innan sviga ef þekkt.

Meltingarfæri

Ofvöxtur tannholds (≥1/100 til <1/10), ristilbólga þar með talin ristilbólga af völdum cýtómegalóveiru (≥1/100 til <1/10), brisbólga (≥1/100 til <1/10) og rýrnun á garnatítum.

Sýkingar

Alvarlegar, lífshættulegar sýkingar svo sem heilahimnubólga, hjartaþelsbólga, berklar og afbrigðileg mycobakteríusýking. Tilkynnt hefur verið um tilfelli nýrnakvilla af völdum BK veiru og einnig framsækinn fjölhreiðra hvítfrumnaheilakvilla af völdum JC veiru hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið með ónæmisbælandi lyfjum, þar með talið CellCept.

Tilkynnt hefur verið um kyrningahrap (≥1/1000 til <1/100) og daufkyrningafæð; því er reglulegt eftirlit sjúklinga sem taka CellCept ráðlagt (sjá kafla 4.4). Tilkynnt hefur verið um tilvik af vanmyndunarblóðleysi og beinmergsbælingu hjá sjúklingum á meðferð með CellCept, þar af sum banvæn.

Blóð og eitlar

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA, pure red cell aplasia) hjá sjúklingum sem fengu CellCept (sjá kafla 4.4).

Vart hefur orðið við einstök tilvik um óeðlilega myndun daufkyrninga, að meðtöldu áunnu Pelger- Huet frábrigði, hjá sjúklingum sem fengið hafa CellCept. Þessar breytingar tengjast ekki skertri starfsemi daufkyrninga. Þessar breytingar geta bent til „vinstri skekkju“ í þroska daufkyrninga í blóðrannsóknum sem geta fyrir mistök verið túlkuð sem merki um sýkingu hjá ónæmisbældum sjúklingum eins og þeim sem fá CellCept.

Ofnæmi

Tilkynnt hefur verið um ofnæmi, þ.á m. ofsabjúg og bráðaofnæmisviðbrögð.

Meðganga, sængurlega og burðarmál

Tilkynnt hefur verið um fósturlát hjá sjúklingum sem voru útsettir fyrir mýcófenolat mofetíli, einkum á fyrsta þriðjungi meðgöngu, sjá kafla 4.6.

Meðfæddir kvillar

Eftir markaðssetningu lyfsins hefur orðið vart við meðfæddar vanskapanir hjá börnum sjúklinga sem voru útsettir fyrir CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum, sjá nánar í kafla 4.6.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Einstöku sinnum hefur verið tilkynnt um millivefslungnasjúkdóm og bandvefsmyndun í lungum hjá sjúklingum sem fengu CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum og olli það stundum dauða. Einnig hefur verið tilkynnt um berkjuskúlk (bronchiectasis) hjá börnum og fullorðnum (tíðni ekki þekkt).

Ónæmiskerfi

Tilkynnt hefur verið um gammaglóbúlínlækkun hjá sjúklingum sem fá CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum (tíðni ekki þekkt).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Tilkynningar um ofskömmtun með mýcófenólat mofetíli hafa borist úr klínískum rannsóknum og frá reynslu eftir markaðssetningu. Í mörgum þessara tilvika var ekki tilkynnt um neinar aukaverkanir. Í þeim ofskömmtunartilvikum þar sem tilkynnt var um aukaverkanir eru þær innan þekkts ramma um öryggi lyfsins.

Gera má ráð fyrir að ofskömmtun með mýcófenólat mofetíli gæti hugsanlega valdið yfirbælingu á ónæmiskerfinu og aukið næmi fyrir sýkingum og beinmergsbælingu (sjá kafla 4.4). Ef daufkyrningafæð kemur fram á að hætta að gefa CellCept eða minnka skammt (sjá kafla 4.4).

Ekki er hægt búast við að blóðskilun fjarlægi svo mikið af MPA eða MPAG að það skipti máli klínískt. Efni sem binda gallsýrur, svo sem kólestýramín, geta fjarlægt MPA með því að draga úr lifrar-þarma hringrás lyfsins (sjá kafla 5.2).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisbælandi lyf, ATC flokkur: LO4AA06

Verkunarháttur

Mýcófenólat mofetíl er 2-morfólínetýl ester af MPA. MPA er kröftugur, sértækur og afturkræfur hemill, án samkeppni, inosín mónófosfat dehýdrogenasa og hemur þess vegna de novo ferlið við nýmyndun gúanósín núcleótíðs án þess að tengjast DNA. Þar sem T- og B-eitilfrumur geta ekki fjölgað sér án de novo nýmyndunar purína meðan aðrar frumur geta notað endurnotkunarferli, eru frumubælandi áhrif MPA meiri á eitilfrumur en aðrar frumur.

5.2 Lyfjahvörf

Dreifing

Eftir gjöf í æð umbrotnar mýcófenolat mofetíl hratt og algjörlega í virka umbrotsefnið MPA. MPA í þeim styrk sem þarf til að það verki sem lyf er 97% bundið albúmíni í plasma. Upphafsefnið mýcófenolat mofetíl er almennt mælanlegt meðan á innrennsli í æð stendur; hins vegar er styrkurinn undir mælanlegum mörkum (0,4 míkróg/ml) eftir inntöku.

Vegna endurupptöku í þörmum eykst blóðþéttni MPA venjulega aftur um 6-12 klukkustundum eftir að skammtur er gefinn. Lækkun á AUC fyrir MPA sem nemur um 40% tengist samhliða gjöf kólestýramíns (4 g þrisvar á dag), sem bendir til þess að um umtalsverða lifrar-þarmahringrás sé að ræða.

Umbrot

MPA umbrotnar einkum fyrir tilstilli glúkúrónýl transferasa (ísóensímsins UGT1A9) og myndar óvirkt fenólglúkúróníð af MPA (MPAG). In vivo er MPAG breytt aftur í frítt MPA vegna endurupptöku í þörmum. Einnig myndast lítils háttar magn af acýlglúkúroníði (AcMPAG). AcMPAG er lyfjafræðilega virkt og leikur grunur á um að það valdi sumum af aukaverkunum mýcófenólat mofetíls (niðurgangi, hvítfrumnafæð).

Brotthvarf

Óverulegt magn af lyfinu (< 1% af skammti) skilst út sem MPA í þvagi. Skammtur af geislamerktu mýcófenólat mofetíli sem tekinn er inn endurheimtist algjörlega, 93% af gefnum skammti endurheimtist í þvagi og 6% í saur. Megnið (um 87%) af gefnum skammti skilst út í þvagi sem MPAG.

Í klínískum styrkleikum er ekki hægt að fjarlægja MPA og MPAG með blóðskilun. Þó er hægt að fjarlægja MPAG í litlum mæli þegar blóðþéttni MPAG er mikil (> 100 míkróg/ml). Efni sem binda gallsýrur, svo sem kólestýramín, minnka AUC fyrir MPA með því að breyta lifrar - þarmahringrás lyfsins (sjá kafla 4.9).

Afdrif MPA ráðast af nokkrum flutningskerfum. Pólýpeptíð sem flytja lífrænar anjónir (organic anion-transporting polypeptides, OATP) og prótein sem tengist fjöllyfjaónæmi (multidrug resistance- associated protein 2, MRP2) eiga þátt í afdrifum MPA; ísóform OATP, MRP2 og prótein sem tengist viðnámi gegn brjóstakrabbameini (breast cancer resistance protein, BCRP) eru flutningsprótein sem tengjast útskilnaði glúkúróníða í galli. Prótein sem veldur fjöllyfjaónæmi (multidrug resistance protein 1, MDR1) getur einnig flutt MPA, en framlag þess virðist einskorðað við frásog. Í nýrum eiga MPA og umbrotsefni þess öflugar milliverkanir við flutningskerfi fyrir lífrænar anjónir í nýrum.

Stuttu eftir ígræðslu (< 40 dögum eftir ígræðslu) var meðal AUC fyrir MPA um 30% lægra og Cmax um 40% lægra en þegar lengra var liðið frá ígræðslu (3-6 mánuðum eftir ígræðslu) hjá nýrna-, hjarta- og lifrarþegum.

Jafngildi við skammta til inntöku

AUC gildi fyrir MPA eftir gjöf á CellCept 1 g í æð tvisvar á dag hjá nýrnaþegum stuttu eftir ígræðslu voru sambærileg við gildi eftir CellCept 1 g til inntöku tvisvar á dag. Hjá lifrarþegum voru AUC gildi fyrir MPA eftir gjöf á CellCept 1 g í æð tvisvar á dag fylgt eftir með CellCept 1,5 g til inntöku tvisvar á dag sambærileg við gildi hjá nýrnaþegum eftir gjöf á CellCept 1 g tvisvar á dag.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Í rannsókn þar sem einn skammtur var gefinn (6 einstaklingar í hópi) var meðal AUC fyrir MPA hjá einstaklingum með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi (gauklasíunarhraði

< 25 ml/mín/1,73 m2) 28-75% hærra en það meðaltal sem sást hjá heilbrigðum einstaklingum eða einstaklingum með minna skerta nýrnastarfsemi. Þó var AUC fyrir MPAG eftir einn skammt 3-6 sinnum hærra hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi en hjá einstaklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi eða heilbrigðum einstaklingum, en það er í samræmi við þekktan

nýrnaútskilnað MPAG. Áhrif margra skammta af mýcófenólat mofetíl á sjúklinga með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi hafa ekki verið rannsökuð. Engar upplýsingar liggja fyrir um lifrarþega með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Seinkun á að nýru taki við sér

Hjá sjúklingum sem urðu fyrir því að nýrun tóku ekki við sér strax eftir ígræðslu var meðal AUC fyrir MPA (0-12 klst.) sambærilegt við það sem var hjá sjúklingum sem urðu ekki fyrir neinni töf á því að nýrun tækju við sér eftir ígræðslu. Meðal AUC fyrir MPAG (0-12 klst.) var 2-3 sinnum hærra en hjá sjúklingum sem urðu ekki fyrir neinni töf á því að nýrun tækju við sér eftir ígræðslu. Fram getur komið tímabundin hækkun á óbundna hlutanum og blóðþéttni MPA hjá sjúklingum þar sem nýrun tóku ekki strax við sér. Ekki virðist þurfa að aðlaga CellCept skammta.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjálfboðaliðum með skorpulifur af völdum áfengisneyslu hafði lifrarsjúkdómurinn tiltölulega lítil áhrif á MPA glúkúróníðtengingu í lifur. Áhrif lifrarsjúkdóms á þetta ferli fer sennilega eftir viðkomandi sjúkdómi. Þó gætu áhrif verið önnur við lifrarsjúkdóm með ríkjandi skemmdir á gallvegum, svo sem við gallskorpulifur á byrjunarstigi.

Aldraðir

Lyfjahvörf CellCept hjá öldruðum (≥65 ára) hafa ekki verið metin formlega.

Sjúklingar sem taka getnaðarvarnartöflur

Samtímis taka CellCept hafði ekki áhrif á lyfjahvörf getnaðarvarnarlyfja til inntöku (sjá einnig kafla 4.5). Rannsókn á samtímis töku CellCept (1 g tvisvar á dag) og getnaðarvarnartöflum með blöndu hormóna sem innihalda etinýlestradíól (0,02 mg til 0,04 mg) og levónorgestrel (0,05 mg til 0,15 mg), desógestrel (0,15 mg) eða gestóden (0,05 mg til 0,10 mg) hjá 18 konum, sem ekki höfðu farið í líffæraflutning (tóku ekki önnur ónæmisbælandi lyf), yfir 3 samfellda tíðahringi sýndi engin klínísk áhrif CellCept á bælandi áhrif getnaðarvarnartaflnanna á egglos sem skiptu máli. Áhrif á serum þéttni LH, FSH og prógesterón voru ekki marktæk.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Í tilraunalíkönum var mýcófenólat mofetíl ekki æxlisvaldandi. Hæsti skammtur sem prófaður var í dýrarannsóknum á krabbameinsmyndun leiddi til um 2-3 sinnum meira magns í líkamanum (AUC eða Cmax) en þess sem vart varð við hjá nýrnaþegum við ráðlagðan klínískan skammt sem nam 2 g/dag.

Tvær prófanir á eituráhrifum á gen (in vitro prófun á eitilæxlum í músum og in vivo músa beinmergs smákjarna próf) sýndu möguleika á að mýcófenólat mofetíl valdi afbrigðileika á litningum. Þessi áhrif geta verið tengd verkunarhætti t.d. hömlun á nýmyndun núkleótíða í næmum frumum. Önnur in vitro próf til greiningar á stökkbreytandi áhrifum á gen sýndu ekki fram á eituráhrif á gen.

Mýcófenólat mofetíl hafði engin áhrif á frjósemi karlrotta við skammta til inntöku sem námu allt að 20 mg/kg/dag. Magn í líkamanum við þennan skammt er 2-3 sinnum meira en magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 2 g/dag. Í rannsókn á frjósemi og æxlun kvendýra sem gerð var á rottum ullu skammtar til inntöku sem námu 4,5 mg/kg/dag vansköpunum (þar með töldum augnleysi, kjálkaleysi og vatnshöfði) hjá fyrstu kynslóð afkvæma án eituráhrifa hjá móður. Magn í líkamanum við þennan skammt var um 0,5 sinnum magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á

2 g/dag. Ekkert benti til áhrifa á frjósemi eða æxlunar hjá mæðrum eða næstu kynslóð.

Í rannsóknum á vansköpun hjá rottum og kanínum var um uppsog efna og vanskapanir að ræða í fóstrum hjá rottum við 6 mg/kg/dag (þar með talin augnleysi, kjálkaleysi og vatnshöfuð) og hjá kanínum við 90 mg/kg/dag (þar á meðal frávik á hjarta og æðakerfi og nýrum, svo sem röng staðsetning hjarta og nýrna og þindar- og naflahaull) án eituráhrifa á móður. Magn í líkamanum við þessi gildi jafngildir nokkurn veginn eða er minna en 0,5 sinnum magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 2 g/dag (sjá kafla 4.6).

Blóðmyndunar- og eitlakerfi voru þau líffæri sem fyrst og fremst urðu fyrir áhrifum í rannsóknum á eituráhrifum mýcófenólat mofetíls hjá rottum, músum, hundum og öpum. Áhrif þessi komu fram við magn í líkamanum sem jafngilti eða var minna en magn í líkamanum við ráðlagðan skammt sem nam 2 g/dag. Áhrif á meltingarfæri sáust hjá hundum við magn í líkamanum sem jafngilti eða var minna en magn í líkamanum við ráðlagða skammta. Áhrif á meltingarfæri og nýru sem voru í samræmi við vessaþurrð sáust líka hjá öpum við hæsta skammt (magn í líkamanum sem jafngilti eða var meira en magn í líkamanum við klíníska skammta). Eituráhrif mýcófenólat mofetíls utan ráðlagðra skammta virðast vera í samræmi við aukaverkanir sem sáust í klínískum rannsóknum á mönnum, en þær veita nú raunhæfari öryggisupplýsingar til handa sjúklingahópnum (sjá kafla 4.8).

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

CellCept 500 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn: Pólýsorbat 80

sítrónusýra

saltsýra

natríumklóríð.

6.2 Ósamrýmanleiki

CellCept 500 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn lausnina á ekki að blanda við eða gefa í sama legg samtímis öðrum lyfjum í æð eða innrennslislausnum.

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3 Geymsluþol

Stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn: 3 ár.

Blönduð lausn og innrennslislausn: Ef innrennslislausnin er ekki útbúin rétt fyrir notkun, verður að hefja innrennsli innan 3 klst. frá blöndun og þynningu lyfsins.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn: Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Blönduð lausn og innrennslislausn: Geymið við 15 – 30°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

20 ml tegund I glært glerhettuglas með gráum bútýl gúmmítappa og álinnsigli með smelltu plastloki. CellCept 500 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn er fáanlegt í pakkningum með 4 hettuglösum.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Innrennslislausn (6 mg/ml) útbúin

CellCept 500 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn inniheldur ekki bakteríueyðandi rotvarnarefni; því þarf að leysa lyfið upp og þynna það með smitgát.

CellCept 500 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn þarf að útbúa í tveimur skrefum: fyrra skrefið er að leysa upp duftið með glúkósa 5% innrennslislausn og seinna skrefið er að þynna með glúkósa 5% innrennslislausn. Eftirfarandi er nákvæm lýsing á hvernig lausnin er útbúin:

Skref 1

a.Tvö hettuglös af CellCept 500 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn eru notuð til að útbúa hvern 1 g skammt. Innihald hvors glass er leyst upp með því að sprauta í það 14 ml af glúkósa 5% innrennslislausn.

b.Hettuglasið er hrist varlega til að leysa upp lyfið og gefa ljósgula lausn.

c.Lausnin er skoðuð með tilliti til agna og litabreytinga áður en hún er þynnt. Farga á hettuglasinu ef agnir eða litabreytingar sjást.

Skref 2

a.Innihald hettuglasanna tveggja er þynnt frekar (um það bil 2 x 15 ml) í 140 ml af glúkósa innrennslislausn 5%. Endanlegur styrkur lausnarinnar er 6 mg/ml mýcófenólat mofetíl.

b.Innrennslislausnin er skoðuð með tilliti til agna og litabreytinga. Farga á innrennslislausninni ef agnir eða litabreytingar sjást.

Ef innrennslislausnin er ekki útbúin rétt fyrir notkun, verður að hefja innrennsli innan 3 klst. frá því að lyfið er leyst upp og þynnt. Geymið lausnir við 15 – 30°C.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/96/005/005 CellCept

(4 hettuglös)

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 14. febrúar 1996

Dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis:13. mars 2006

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

1. HEITI LYFS

CellCept 1 g/5 ml mixtúruduft, dreifa.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver flaska inniheldur 35 g af mýcófenólat mofetíli í 110 g af mixtúrudufti, dreifu. 5 ml af blandaðri mixtúru innihalda 1 g af mýcófenólat mofetíli.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Mixtúruduft, dreifa.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

CellCept 1 g/5 ml mixtúruduft, dreifa er ætlað til nota samhliða cíklósporíni og barksterum fyrirbyggjandi gegn bráðri höfnun á ígræðslu hjá sjúklingum sem fá ósamgena nýrna-, hjarta- eða lifrarígræðslu.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Ákvörðun um notkun og meðferð með CellCept á að vera í höndum sérfræðinga um ígræðslur.

Skammtar

Notkun við nýrnaígræðslur

Fullorðnir

Hefja á meðferð með CellCept 1 g/5 ml mixtúrudufti, dreifu innan 72 kukkustunda frá ígræðslu. Ráðlagður skammtur hjá nýrnaþegum er 1 g tvisvar á dag (2 g dagskammtur), þ.e. 5 ml af mixtúru tvisvar á dag.

Börn og unglingar 2 til 18 ára að aldri

Ráðlagður skammtur af CellCept 1 g/5 ml mixtúrudufti, dreifu er 600 mg/m2 gefinn tvisvar á dag (að hámarki 2 g/10 ml mixtúru á dag). Þar sem sumar aukaverkanir koma oftar fram í þessum aldurshópi (sjá kafla 4.8) en hjá fullorðnum gæti þurft tímabundið að minnka skammta eða rjúfa meðferð; taka verður tillit til klínískra þátta sem skipta máli þ.m.t. hversu alvarlegar aukaverkanirnar eru.

Börn < 2 ára

Takmarkaðar upplýsingar eru fyrir hendi um öryggi og verkun hjá börnum undir 2 ára aldri. Þessar upplýsingar eru ófullnægjandi til að byggja á skammtaráðleggingar og því er notkun fyrir þennan aldurshóp ekki ráðlögð.

Notkun við hjartaígræðslur

Fullorðnir

Hefja á meðferð með CellCept til inntöku innan 5 daga frá ígræðslu. Ráðlagður skammtur hjá hjartaþegum er 1,5 g tvisvar á dag (3 g dagskammtur).

Börn

Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi fyrir börn sem farið hafa í hjartaígræðslu.

Notkun við lifrarígræðslur

Fullorðnir

Gefa skal CellCept í æð fyrstu 4 dagana eftir lifrarígræðslu, en byrja á CellCept til inntöku um leið og sjúklingurinn þolir. Ráðlagður skammtur til inntöku hjá lifrarþegum er 1,5 g tvisvar á dag (3 g dagskammtur).

Börn

Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi fyrir börn sem farið hafa í lifrarígræðslu.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ráðlagður skammtur sem nemur 1 g gefinn tvisvar á dag hjá nýrnaþegum og 1,5 g tvisvar á dag hjá hjarta- eða lifrarþegum hentar fyrir aldraða.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá nýrnaþegum með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði

< 25 ml/mín/1,73 m2), þegar nokkuð er liðið frá ígræðslu, á að forðast að gefa stærri skammta en 1 g tvisvar á dag. Ennfremur skal fylgjast náið með þessum sjúklingum. Ekki þarf að aðlaga skammta hjá sjúklingum þótt nýrun taki seint við sér eftir aðgerð (sjá kafla 5.2). Ekki eru til staðar upplýsingar um hjarta- eða lifrarþega með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Alvarlega skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammta hjá nýrnaþegum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki liggja fyrir upplýsingar um hjartaþega með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Meðferð við höfnun

Mýcófenólsýra (MPA) er virkt umbrotsefni mýcófenólat mofetíls. Höfnun á nýrnaígræðslu breytir ekki lyfjahvörfum MPA; ekki er þörf á að minnka skammta af CellCept eða rjúfa meðferð. Ekki er grundvöllur fyrir að aðlaga skammta CellCept eftir hjartaígræðslu. Upplýsingar um lyfjahvörf meðan á höfnun lifrarígræðslu stendur eru ekki fyrirliggjandi.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Athugið

Ef þörf er á, má gefa CellCept 1 g/5 ml mixtúruduft, dreifu um nef með magaslöngu að lágmarksstærð 8 French (lágmark 1,7 mm að þvermáli innanvert).

Varúðarráðstafanir sem gera á áður en lyfið er meðhöndlað eða gefið

Þar sem sýnt hefur verið fram á vansköpunarvaldandi áhrif mýcófenólat mofetíls hjá rottum og kanínum skal forðast að anda duftinu að sér eða fá það eða blandaða dreifu á húð eða slímhúð. Komi það fyrir skal þvo rækilega með sápu og vatni; augu skal skola með venjulegu vatni.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

4.3 Frábendingar

Ekki má nota CellCept handa sjúklingum með ofnæmi fyrir mýcófenólat mofetíli, mýcófenólsýru eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Ofnæmisviðbrögð gegn CellCept hafa komið fyrir (sjá kafla 4.8).

Ekki má nota CellCept hjá konum á barneignaraldri sem ekki nota mjög öruggar getnaðarvarnir (sjá kafla 4.6).

Ekki má hefja meðferð með CellCept hjá konum á barneignaraldri ef ekki liggur fyrir neikvætt þungunarpróf, svo ekki komi til óafvitandi notkunar á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

Ekki má nota CellCept á meðgöngu nema engin önnur meðferðarúrræði séu tiltæk til að koma í veg fyrir höfnun ígrædds líffæris (sjá kafla 4.6).

Ekki má nota CellCept hjá konum með barn á brjósti (sjá kafla 4.6).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Æxli

Sjúklingum í ónæmisbælandi meðferð sem þurfa að taka fleiri en eitt lyf, þar með talið CellCept, er hættara við að fá eitilæxli og aðra illkynja sjúkdóma, einkum í húð (sjá kafla 4.8). Áhættan virðist vera tengd því hve mikil og langvinn bælingin er frekar en notkun tiltekinna efna. Almennt er ráðlagt að takmarka sólarljós og útfjólubláa geisla á húðina með því að klæðast hlífðarfatnaði og nota sólarvörn með háum varnarstuðli til að lágmarka hættu á húðkrabbameini.

Sýkingar

Sjúklingar sem meðhöndlaðir eru með ónæmisbælandi lyfjum, þ.á m. CellCept, eru í aukinni hættu á að fá tækifærissýkingar (bakteríu-, sveppa-, veiru- og sníkjudýrasýkingar), banvænar sýkingar og blóðsýkingar (sjá kafla 4.8). Meðal slíkra sýkinga eru endurvirkjun bældra veirusýkinga, svo sem lifrarbólgu B eða lifrarbólgu C og sýkingar af völdum pólýómaveira (nýrnakvilli af völdum BK veiru, ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy) af völdum JC veiru). Tilkynnt hefur verið um tilvik lifrarbólgu B og lifrarbólgu C hjá sjúklingum sem bera þessar sýkingar í sér og fá ónæmisbælandi lyf. Sýkingarnar fylgja oft mikilli ónæmisbælingu og geta leitt til alvarlegs eða lífshættulegs ástands sem læknar skulu hafa í huga við mismunagreiningu ónæmisbældra sjúklinga með hnignandi nýrnastarfsemi eða einkenni frá taugakerfi.

Tilkynnt hefur verið um gammaglóbúlínlækkun í tengslum við endurteknar sýkingar hjá sjúklingum sem fá CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum. Í sumum þessara tilvika færðist þéttni IgG í sermi aftur í eðlilegt horf þegar CellCept var skipt út fyrir annað ónæmisbælandi lyf. Mæla á immúnóglóbúlínþéttni hjá sjúklingum sem fá CellCept og fá endurteknar sýkingar. Ef um viðvarandi gammaglóbúlínlækkun er að ræða þannig að það skipti máli klínískt ætti að íhuga viðeigandi klínískar aðgerðir, með tilliti til öflugra frumudrepandi áhrifa mýcófenólsýru á T- og B-eitilfrumur.

Birtar hafa verið skýrslur um berkjuskúlk (bronchiectasis) hjá fullorðnum og börnum sem fengu CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum. Í sumum þessara tilvika minnkuðu einkenni frá öndunarfærum þegar CellCept var skipt út fyrir annað ónæmisbælandi lyf. Hætta á berkjuskúlki getur tengst gammaglóbúlínlækkun eða beinum áhrifum á lungu. Einnig hefur verið tilkynnt um stök tilvik millivefslungnasjúkdóms og bandvefsmyndunar í lungum, sem sum leiddu til dauða (sjá kafla 4.8). Ráðlagt er að rannsaka sjúklinga sem fá þrálát einkenni frá öndunarfærum, svo sem hósta eða mæði.

Blóð og ónæmiskerfi

Fylgjast á með sjúklingum á CellCept varðandi hvítkornafæð sem getur tengst lyfinu sjálfu, samhliða lyfjagjöf, veirusýkingum eða fleiri en einum af þessum þáttum. Sjúklingar á CellCept eiga að fara í heildarblóðkornatalningu vikulega fyrsta mánuðinn, tvisvar á mánuði á öðrum og þriðja mánuði meðferðar og síðan einu sinni í mánuði út fyrsta árið. Ef hvítkornafæð kemur fram (heildarfjöldi hvítkorna < 1,3 x 103/míkról), getur verið rétt að gera hlé á CellCept meðferð eða stöðva hana.

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA, pure red cell aplasia) hjá sjúklingum sem fengu CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum. Ekki er vitað hvernig mýcófenólat mofetíl stuðlar að hreinum rauðkornabresti. Hreinn rauðkornabrestur getur gengið til baka þegar skammtar eru

minnkaðir eða meðferð með CellCept er hætt. Ekki á að breyta CellCept meðferð nema undir viðeigandi eftirliti hjá líffæraþegum svo lágmarka megi hættu á höfnun á ígræðslu (sjá kafla 4.8).

Sjúklingum sem fá CellCept skal leiðbeina um að láta tafarlaust vita ef fram koma vísbendingar um sýkingu, óvænt mar, blæðingu eða önnur merki um bælingu á beinmerg.

Láta skal sjúklinga vita að bólusetningar geti gefið minni árangur og að forðast eigi notkun lifandi, veiklaðra bóluefna meðan á meðferð með CellCept stendur (sjá kafla 4.5). Inflúensubólusetning gæti gagnast sjúklingum. Þeir sem ávísa lyfinu ættu að miða við gildandi leiðbeiningar í landinu um inflúensubólusetningu.

Meltingarfæri

CellCept hefur tengst aukinni tíðni aukaverkana í meltingarvegi, þar á meðal sjaldgæfum tilvikum um sár í meltingarvegi, blæðingum og götun. Gæta skal varúðar þegar CellCept er gefið sjúklingum með virka, alvarlega sjúkdóma í meltingarvegi.

CellCept er IMPDH (inósín mónófosfat dehýdrógenasa) hemill. Því ætti að forðast að nota það hjá sjúklingum með sjaldgæfan, arfgengan hörgul á hýpoxantín-gúanín fosfóríbósýl-transferasa (HGPRT), svo sem Lesch-Nyhan og Kelley-Seegmiller heilkenni.

Milliverkanir

Gæta skal varúðar þegar samsettri meðferð er breytt úr meðferð sem inniheldur ónæmisbælandi lyf sem hafa áhrif á lifrar-þarma hringrás mýcófenólsýru (MPA), t.d. cíklósporín, í aðra meðferð sem ekki hefur slík áhrif, t.d. sirolímus eða belatacept, eða öfugt, þar sem það getur valdið breytingum á útsetningu fyrir MPA. Gæta skal varúðar við notkun annarra lyfja sem hafa áhrif á lifrar-þarma hringrás MPA, t.d. kólestýramíns, þar sem þau geta minnkað þéttni CellCept í plasma og dregið úr virkni lyfsins (sjá einnig kafla 4.5).

Ekki er ráðlegt að gefa CellCept samhliða azatíópríni þar sem slík samhliða gjöf hefur ekki verið rannsökuð.

CellCept 1 g/5 ml mixtúruduft, dreifa inniheldur aspartam. Því skal gæta varúðar ef CellCept 1 g/5 ml mixtúruduft, dreifa er gefið sjúklingi með fenýlketónmigu (sjá kafla 6.1).

Ekki hefur verið gengið úr skugga um hlutfall áhættu og ávinnings við notkun mýcófenólat mofetíls í samsetningu með takrólímus eða sirólímus (sjá jafnframt kafla 4.5).

Lyfið inniheldur sorbitól. Sjúklingar með arfgengt frúktósaóþol, sem er sjaldgæft, skulu ekki taka lyfið inn.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir geta verið í aukinni hættu á að fá aukaverkanir svo sem tilteknar sýkingar (þ.m.t. ífarandi vefjasýkingu af völdum cýtómegalóveiru) og hugsanlega blæðingar í meltingarvegi og lungnabjúg, í samanburði við yngri einstaklinga (sjá kafla 4.8).

Vanskapandi áhrif

Mýcófenólat hefur öflug vanskapandi áhrif á menn. Tilkynnt hefur verið um fósturlát (tíðni 45-49%) og meðfæddar vanskapanir (áætluð tíðni 23-27%) eftir útsetningu fyrir MMF á meðgöngu. Því má ekki nota CellCept á meðgöngu nema engin önnur viðeigandi meðferðarúrræði séu tiltæk til að koma í veg fyrir höfnun ígrædds líffæris. Upplýsa á kvenkyns og karlkyns sjúklinga sem geta eignast börn um áhættuna og eiga þeir að fylgja ráðleggingum í kafla 4.6. (t.d. varðandi getnaðarvarnir og þungunarpróf) fyrir meðferð með CellCept, meðan á henni stendur og eftir að henni lýkur. Læknar eiga að ganga úr skugga um að konur og karlar sem taka mýcófenólat átti sig á hættunni á skaða fyrir

barnið, þörf fyrir öruggar getnaðarvarnir og nauðsyn þess að hafa tafarlaust samband við lækninn ef hugsanlegt er að þungun hafi orðið.

Getnaðarvarnir (sjá kafla 4.6)

Vegna eituráhrifa CellCept á erfðaefni og vansköpunarvaldandi eiginleika lyfsins verða konur á barneignaraldri að nota tvenns konar öruggar getnaðarvarnir samtímis áður en CellCept meðferð er hafin, meðan á henni stendur og í sex vikur eftir að meðferð er hætt, nema ekkert kynlíf sé stundað í stað þess að nota getnaðarvarnir (sjá kafla 4.5).

Körlum sem stunda kynlíf er ráðlagt að nota verjur meðan á meðferð stendur og í a.m.k. 90 daga eftir að henni lýkur. Þetta á bæði við karla sem geta eignast börn og karla sem hafa gengist undir sáðrásarrof (vasectomy), þar sem hætta tengd sáðvökva er einnig fyrir hendi hjá körlum sem hafa gengist undir sáðrásarrof. Auk þess er kvenkyns mökum karlkyns sjúklinga sem fá meðferð með CellCept ráðlagt að nota mjög öruggar getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í alls 90 daga eftir að síðasti skammtur af CellCept er gefinn.

Fræðsluefni

Markaðsleyfishafi mun útbúa fræðsluefni til heilbrigðisstarfsmanna til að auðvelda þeim að aðstoða sjúklinga við að koma í veg fyrir að fóstur verði útsett fyrir mýcófenólati í móðurkviði og veita sjúklingum mikilvægar viðbótarupplýsingar um öryggi lyfsins. Í fræðsluefninu verður lögð áhersla á aðvaranir vegna vansköpunaráhrifa mýcófenólats og veitt ráðgjöf um getnaðarvarnir áður en meðferð hefst og þörf fyrir þungunarpróf. Læknar eiga að veita konum á barneignaraldri ítarlega ráðgjöf um vansköpunarhættu og getnaðarvarnir og karlkyns sjúklingum eftir því sem við á.

Aðrar varúðarráðstafanir

Sjúklingar eiga ekki að gefa blóð meðan á meðferð stendur eða í a.m.k. 6 vikur eftir að notkun mýcófenólats er hætt. Karlar mega ekki gefa sæði meðan á meðferð stendur eða í 90 daga eftir að notkun mýcófenólats er hætt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Acíklóvír

Blóðþéttni acíklóvírs mældist vera meiri þegar mýcófenólat mofetíl var gefið með acíklóvír en þegar acíklóvír var gefið eitt sér. Breytingar á lyfjahvörfum MPAG (fenólglúkúróníðs mýcófenólsýru) voru hverfandi (MPAG jókst um 8%) og eru ekki taldar klínískt marktækar. Þar sem blóðþéttni MPAG eykst þegar nýrnastarfsemi er skert á sama hátt og blóðþéttni acíklóvírs, er hugsanlegt að mýcófenólat mofetíl og acíklóvír, eða forlyf þess, t.d. valacíklóvír, keppi um útskilnað með píplaseytingu og frekari aukning á blóðþéttni beggja lyfja getur þá komið fram.

Sýrubindandi lyf og prótónpumpuhemlar

Minnkuð útsetning fyrir MPA hefur sést þegar sýrubindandi lyf, svo sem magnesíum hýdroxíð og álhýdroxíð, og prótónpumpuhemlar, þ.m.t. lansóprazól og pantóprazól, voru gefin samtímis CellCept. Enginn marktækur munur sást þegar borin var saman tíðni höfnunar ígræðslu og tíðni missis ígrædds líffæris (graft loss) milli sjúklinga sem fengu CellCept ásamt prótónpumpuhemlum og sjúklinga sem fengu CellCept án prótónpumpuhemla. Þessar niðurstöður styðja að það sama eigi við um öll sýrubindandi lyf, þar sem minnkun á útsetningu þegar CellCept er gefið samtímis magnesíum hýdroxíði og álhýdroxíði er verulega minni en þegar CellCept er gefið samtímis prótónpumpuhemlum.

Kólestýramín

Eftir að einn 1,5 g skammtur af mýcófenólat mofetíli hafði verið gefinn heilbrigðum einstaklingum til inntöku sem áður höfðu fengið 4 g af kólestýramíni þrisvar á dag í 4 daga, minnkaði flatarmál undir þéttniferli (AUC) fyrir MPA um 40% (sjá kafla 4.4 og kafla 5.2). Gæta skal varúðar við samhliða gjöf þar sem það getur dregið úr áhrifum CellCept.

Lyf sem hafa áhrif á lifrar-þarmahringrásina (enterohepatic circulation)

Gæta skal varúðar við gjöf lyfja sem hafa áhrif á lifrar-þarmahringrásina vegna þess að þau geta dregið úr áhrifum CellCept.

Cíklósporín A

Mýcófenólat mofetíl hefur engin áhrif á lyfjahvörf cíklósporíns A (CsA). Hins vegar má búast við um 30% aukningu á AUC fyrir MPA ef samhliða gjöf cíklósporíns er stöðvuð. CsA hefur áhrif á lifrar- þarma hringrás MPA, sem leiðir til 30-50% minni útsetningar fyrir MPA hjá sjúklingum sem gengist hafa undir nýrnaígræðslu og hafa fengið CellCept og CsA, en hjá sjúklingum sem fá sirolímus eða belatacept og svipaða skammta af CellCept (sjá einnig kafla 4.4). Á hinn bóginn má búast við breytingum á útsetningu fyrir MPA þegar skipt er um meðferð úr CsA í einhver þeirra ónæmisbælandi lyfja sem ekki hafa áhrif á lifrar-þarma hringrás MPA.

Telmisartan

Samtímis gjöf telmisartans og CellCept leiddi til u.þ.b. 30% minnkunar á þéttni MPA. Telmisartan breytir brotthvarfi MPA með því að örva tjáningu PPAR gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), sem síðan leiðir til aukinnar tjáningar og virkni UGT1A9. Við samanburð á tíðni höfnunar ígræðslu, tíðni missis ígrædds líffæris (graft loss) og aukaverkana milli sjúklinga sem fengu CellCept með og án samtímis gjafar telmisartans sáust engar klínískar afleiðingar milliverkana á lyfjahvörf.

Gancíklóvír

Á grundvelli niðurstaðna rannsókna, þar sem gefinn var einn ráðlagður skammtur af mýcófenolati til inntöku og gancíklóvíri í æð, og þekktra áhrifa skertrar nýrnastarfsemi á lyfjahvörf CellCept (sjá kafla 4.2) og gancíklóvírs er gert ráð fyrir að samhliða gjöf þessara efna (sem keppa um nýrnapíplaseytingu) leiði til aukningar á styrkleika MPAG og gancíklóvírs. Ekki er gert ráð fyrir neinni meiri háttar breytingu á lyfjahvörfum MPA og ekki er farið fram á skammtaaðlögun á CellCept. Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi sem fá CellCept og gancíklóvír eða forlyf þess, t.d. valgancíklóvír, samhliða skal fylgjast með skammtaráðleggingum fyrir gancíklóvír og hafa á góða gát á sjúklingum.

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

Samtímis gjöf CellCept og getnaðarvarnarlyfja til inntöku hafði ekki áhrif á lyfjahvörf og lyfhrif getnaðarvarnarlyfjanna (sjá einnig kafla 5.2).

Rífampicín

Hjá sjúklingum sem ekki eru einnig að taka cíklósporín, dró samhliða gjöf CellCept og rífampicíns úr

útsetningu fyrir MPA (AUC0-12 klst.) um 18% til 70%.. Ráðlagt er að fylgjast með þéttni MPA og aðlaga CellCept skammta til samræmis til að viðhalda klínískri virkni þegar rífampicín er gefið samhliða.

Sevelamer

30% minnkun á Cmax og 25% minnkun á AUC0-12 klst. fyrir MPA kom fram þegar CellCept var gefið samhliða sevelamer en án klínískra afleiðinga (t.d. höfnun á ígræðslu). Hins vegar er ráðlagt að gefa

CellCept að minnsta kosti einni klukkustund fyrir eða þremur klukkustundum eftir inntöku sevelamer til að minnka áhrif á frásog MPA. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi fyrir CellCept með fosfatbindandi lyfjum öðrum en sevelamer.

Trímetóprím/súlfametoxazól

Ekki komu fram nein áhrif á aðgengi MPA.

Norfloxacín og metronidazól

Ekki komu fram mikilvægar milliverkanir hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu CellCept samhliða norfloxacíni eða metronidazóli. Hins vegar ef norfloxacín og metronidazól voru gefin saman minnkaði útsetning fyrir MPA um u.þ.b. 30% eftir einn skammt af CellCept.

Cíprófloxacín og amoxcillín með klavúlansýru

Tilkynnt hefur verið um minnkun á þéttni MPA rétt áður en skammtur er gefinn (lágþéttni) sem nemur um 50% hjá nýrnaþegum næstu daga eftir að byrjað er að gefa cíprófloxacín eða amoxicillín ásamt klavúlansýru til inntöku. Áhrifin dvínuðu yfirleitt með áframhaldandi sýklalyfjanotkun og hurfu yfirleitt nokkrum dögum eftir að meðferð með sýklalyfjum var hætt. Ekki er víst að breytingin á gildinu rétt áður en skammtur er gefinn endurspegli nákvæmlega breytingar á heildarútsetningu fyrir

MPA. Því á venjulega ekki að þurfa að breyta skammti CellCept ef ekki liggur fyrir klínísk vísbending um vanstarfsemi ígræðslu. Hins vegar á að fylgjast vel með á meðan samsetningin er gefin og í stuttan tíma eftir sýklalyfja meðferð.

Takrólímus

Hjá lifrarþegum sem hófu meðferð með CellCept og takrólímus hafði samhliða takrólímus gjöf ekki áhrif sem máli skipti á AUC og Cmax fyrir MPA, virka efnið í CellCept. Aftur á móti kom fram um 20% aukning á takrólímus AUC þegar lifrarþegar sem tóku takrólímus fengu marga skammta af CellCept (1,5 g tvisvar á dag). Hjá nýrnaþegum virtist hins vegar CellCept ekki breyta þéttni takrólímus (sjá einnig kafla 4.4).

Aðrar milliverkanir

Þegar öpum var gefið próbenecíð samhliða mýcófenólat mofetíl hækkaði AUC fyrir MPAG þrefalt. Því geta önnur lyf sem vitað er að skiljast út með nýrnapíplaseytingu keppt við MPAG um seytinguna og aukið þannig plasmastyrk MPAG eða hins lyfsins sem skilst út með píplaseytingu.

Lifandi bóluefni

Ekki á að gefa sjúklingum með skerta ónæmissvörun lifandi bóluefni. Mótefnasvörun við öðrum bóluefnum getur verið skert (sjá jafnframt kafla 4.4).

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Konur á barneignaraldri mega ekki nota CellCept nema þær noti mjög öruggar getnaðarvarnir.

Vegna eituráhrifa CellCept á erfðaefni og vansköpunarvaldandi eiginleika lyfsins verða konur á barneignaraldri að nota tvenns konar öruggar getnaðarvarnir samtímis áður en CellCept meðferð er hafin, meðan á henni stendur og í sex vikur eftir að meðferð er hætt, nema ekkert kynlíf sé stundað í stað þess að nota getnaðarvarnir (sjá kafla 4.5).

Körlum sem stunda kynlíf er ráðlagt að nota verjur meðan á meðferð stendur og í a.m.k. 90 daga eftir að henni lýkur. Þetta á bæði við karla sem geta eignast börn og karla sem hafa gengist undir sáðrásarrof (vasectomy), þar sem hætta tengd sáðvökva er einnig fyrir hendi hjá körlum sem hafa gengist undir sáðrásarrof. Auk þess er kvenkyns mökum karlkyns sjúklinga sem fá meðferð með CellCept ráðlagt að nota mjög öruggar getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í alls 90 daga eftir að síðasti skammtur af CellCept er gefinn.

Meðganga

Ekki má nota CellCept á meðgöngu nema engin önnur viðeigandi meðferðarúrræði séu tiltæk til að koma í veg fyrir höfnun ígrædds líffæris. Ekki má hefja meðferð fyrr en neikvætt þungunarpróf liggur fyrir, svo ekki komi til óafvitandi notkunar á meðgöngu.

Við upphaf meðferðar verður að upplýsa kvenkyns og karlkyns sjúklinga sem geta eignast börn um aukna hættu á fósturláti og meðfæddum vansköpunum og veita þeim ráð varðandi getnaðarvarnir og fyrirhugaðar barneignir.

Áður en meðferð með CellCept er hafin þurfa kvenkyns sjúklingar á barneignaraldri að hafa gengist undir þungunarpróf svo ekki komi til óafvitandi útsetningar fóstursins fyrir mýcófenólati. Ráðlagt er að framkvæma tvö þungunarpróf á sermi eða þvagi, með næmi a.m.k. 25 mIU/ml; framkvæma á seinna prófið 8 – 10 dögum eftir fyrra prófið og rétt áður en meðferð með mýcófenólat mofetíli er hafin. Endurtaka á þungunarpróf eftir því sem klínískt tilefni er til (t.d. ef sjúklingur lætur vita að hlé

hafi orðið á notkun getnaðarvarna). Ræða á niðurstöður allra þungunarprófa við sjúklinginn. Gefa á sjúklingum fyrirmæli um að hafa tafarlaust samband við lækninn ef þungun á sér stað.

Mýcófenólat hefur öflug vanskapandi áhrif á menn og eykur hættu á fósturláti og meðfæddum vansköpunum við útsetningu á meðgöngu;

Tilkynnt hefur verið um fósturlát hjá 45 til 49% þungaðra kvenna sem voru útsettar fyrir mýcófenólat mofetíli, samanborið við 12 til 33% tíðni sem hefur verið tilkynnt hjá líffæraþegum sem fengu önnur ónæmisbælandi lyf en mýcófenolat mofetíl.

Samkvæmt birtum vísindagreinum komu vanskapanir fyrir hjá 23% til 27% af lifandi fæddum börnum kvenna sem voru útsettar fyrir mýcófenolat mofetíli á meðgöngu (samanborið við 2 til 3 % hjá lifandi fæddum börnum í heildarþýðinu og u.þ.b. 4% til 5% hjá lifandi fæddum börnum líffæraþega sem fengu meðferð með öðrum ónæmisbælandi lyfjum en mýcófenolat mofetíli).

Eftir markaðssetningu lyfsins hefur orðið vart við meðfæddar vanskapanir, þ.m.t. margar vanskapanir samtímis, hjá börnum sjúklinga sem voru útsettir fyrir CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum á meðgöngu. Oftast var tilkynnt um eftirtaldar vanskapanir:

Vanskapanir á eyrum (t.d. óeðlilega lagað eða ekkert ytra eyra/miðeyra), lokun á hlust;

Meðfæddur hjartasjúkdómur, svo sem op á milli gátta eða slegla;

Vanskapanir í andliti, svo sem skarð í vör, klofinn góm, lítinn neðri kjálka (micrognathia) og breitt bil milli augna (hypertelorism);

Vanskapanir á augum (t.d. augnloksglufa (coloboma));

Vanskapanir á fingrum (t.d. fjölfingrun (polydactyly), samgrónir fingur (syndactyly));

Vanskapanir á barka og vélinda (t.d. vélindalokun (oesophageal atresia));

Vanskapanir á taugakerfi svo sem klofinn hryggur.

Óeðlileg nýru.

Auk þess hefur verið skýrt frá eftirtöldum vansköpunum í einstökum tilfellum:

lítil augu (microphtalmia);

meðfæddur gúll í æðaflækju í heila (congenital choroid plexus cyst);

skortur á myndun glæruhimnu í heila (septum pellucidum agenesis);

skortur á myndun lyktartaugar (olfactory nerve agenesis).

Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3).

Brjóstagjöf

Sýnt hefur verið fram á að mýcófenolat mofetíl skilst út í mjólk hjá rottum. Ekki er vitað hvort lyf þetta skilst út í brjóstamjólk hjá mönnum. Vegna möguleika á alvarlegum aukaverkunum mýcófenólat mofetíl á brjóstmylkinga, á ekki að nota CellCept hjá konum með barn á brjósti (sjá kafla 4.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Vitneskja um verkunarhætti og verkanir og það sem komið hefur fram um aukaverkanir bendir til þess að slík áhrif séu ólíkleg.

4.8 Aukaverkanir

Eftirfarandi óæskileg áhrif ná til aukaverkana úr klínískum rannsóknum

Algengustu aukaverkanirnar tengdar því þegar CellCept er gefið með cíklósporin og barksterum eru niðurgangur, fækkun á hvítum blóðkornum, blóðsýking og uppköst og vísbendingar eru um hærri tíðni vissra sýkinga (sjá kafla 4.4).

Illkynja sjúkdómar

Sjúklingar á ónæmisbælandi meðferð með lyfjasamsetningum, þar með töldu CellCept, eru í aukinni hættu á að fram komi eitilæxli og aðrir illkynja sjúkdómar, sérstaklega í húð (sjá kafla 4.4). Sjúkdómur

með fjölgun eitilfruma eða eitilæxli komu fram hjá 0,6% sjúklinga sem fengu CellCept (2 g eða 3 g á dag) ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum í klínískum samanburðarrannsóknum á nýrnaþegum (gögn frá sjúklingum sem fengu 2 g), hjartaþegum og lifrarþegum sem fylgst var með í a.m.k. eitt ár.

Húðkrabbamein sem ekki voru sortuæxli komu fyrir hjá 3,6% sjúklinga; annars konar illkynja sjúkdómar komu fram hjá 1,1% sjúklinga. Í upplýsingum um öryggi nýrna- og hjartaþega sem spanna þrjú ár komu ekki fram neinar breytingar á tíðni illkynja sjúkdóma samanborið við upplýsingar sem spönnuðu eitt ár. Lifrarþegum var fylgt eftir í a.m.k. eitt ár, en minna en þrjú ár.

Tækifærissýkingar

Allir líffæraþegar eru í aukinni hættu á tækifærissýkingum; hættan eykst eftir því sem heildarónæmisbælingin er meiri (sjá kafla 4.4). Algengustu tækifærissýkingar hjá sjúklingum sem fengu CellCept (2 g eða 3 g á dag) ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum í klínískum samanburðarrannsóknum á nýrnaþegum (gögn frá sjúklingum sem fengu 2 g), hjartaþegum og lifrarþegum sem spönnuðu a.m.k. eitt ár voru candida í slímu og húð, CMV veirudreyri/heilkenni(CMV viraemia/syndrome) og áblásturssótt. Hlutfall sjúklinga með CMV veirudreyra/heilkenni var 13,5%.

Börn

Tegund og tíðni aukaverkana í klínískri rannsókn sem tók til 92 sjúklinga á aldrinum 2 til 18 ára sem gefið var 600 mg/m2 af mýcófenólat mofetíl til inntöku tvisvar á dag voru almennt svipaðar og fram kom hjá fullorðnum sjúklingum sem fengu 1 g af CellCept tvisvar á dag. Hins vegar, voru eftirfarandi meðferðartengdar aukaverkanir algengari hjá börnum, sérstaklega börnum yngri en 6 ára að aldri, samanborið við fullorðna: Niðurgangur, blóðsýking, hvítfrumnafæð, blóðleysi og sýking.

Aldraðir

Aldraðir (≥ 65 ára) eru líklega almennt í meiri hættu á aukaverkunum vegna ónæmisbælingar. Aldraðir sem fá CellCept sem hluta af samsettri ónæmisbælandi meðferð geta verið í meiri hættu á að fá vissar sýkingar (m.a. CMV vefjaífarandi sjúkdóm) og hugsanlega maga- og þarmablæðingu og lungnabjúg en yngri einstaklingar.

Aðrar aukaverkanir

Listi yfir aukaverkanir þær sem sennilega eða hugsanlega tengjast CellCept og tilkynnt hefur verið um hjá ≥1/10 og ≥1/100 til <1/10 sjúklinga á CellCept í klínískum samanburðarrannsóknum á nýrnaþegum (gögn frá sjúklingum sem fengu 2 g), hjartaþegum og lifrarþegum kemur fram í eftirfarandi töflu.

Aukaverkanir, sennilega eða hugsanlega tengdar CellCept, sem skýrt hefur verið frá hjá sjúklingum sem fengu CellCept ásamt cíklósporin og barksterum í klínískum rannsóknum á nýrna-, hjarta- og lifrarígræðslum

Innan flokka eftir líffærum eru aukaverkanir skráðar undir fyrirsögnum eftir tíðni samkvæmt eftirfarandi tíðniflokkun: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10,000 til <1/1,000); koma örsjaldan fyrir (<1/10,000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Mjög algengar

Blóðsýking, hvítsveppasýking í maga og

sníkjudýra

 

þörmum, þvagfærasýking, áblástur, ristill

 

Algengar

Lungnabólga, inflúensa, sýking í öndunarvegi,

 

 

sveppasýking í öndunarfærum, sýking í

 

 

meltingarvegi, hvítsveppasýking, maga- og

 

 

garnabólga, sýking, berkjubólga, kokbólga,

 

 

skútabólga, húðsveppasýking,

 

 

hvítsveppasýking í húð, hvítsveppasýking i

 

 

leggöngum, nefslímubólga

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

 

 

 

Æxli, góðkynja og illkynja og

Mjög algengar

-

ótilgreind (einnig blöðrur og

Algengar

Húðkrabbamein, góðkynja æxli í húð

separ)

 

 

Blóð og eitlar

Mjög algengar

Hvítkornafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi

 

Algengar

Blóðfrumnafæð, aukinn fjöldi hvítfrumna

Efnaskipti og næring

Mjög algengar

-

 

Algengar

Blóðsýring, blóðkalíumhækkun,

 

 

blóðkalíumlækkun, blóðsykurshækkun,

 

 

blóðmagnesíumlækkun, blóðkalsíumlækkun,

 

 

kólesterólhækkun, fitudreyri, blóðfosfatlækkun,

 

 

þvagsýrudreyri, þvagsýrugigt, lystarleysi

Geðræn vandamál

Mjög algengar

-

 

Algengar

Óróleiki, rugl, þunglyndi, kvíði, óeðlilegar

 

 

hugsanir, svefnleysi

Taugakerfi

Mjög algengar

-

 

Algengar

Rykkjakrampar, spenna, skjálfti, svefndrungi,

 

 

vöðvaslensheilkenni, svimi, höfuðverkur,

 

 

náladofi, bragðtruflun

Hjarta

Mjög algengar

-

 

Algengar

Hraður hjartsláttur

Æðar

Mjög algengar

-

 

Algengar

Lágþrýstingur, háþrýstingur, æðavíkkun

Öndunarfæri, brjósthol og

Mjög algengar

-

miðmæti

Algengar

Vökvi í brjóstholi, andnauð, hósti

Meltingarfæri

Mjög algengar

Uppköst, kviðverkir, niðurgangur, ógleði

 

Algengar

Blæðing frá maga/þörmum, lífhimnubólga,

 

 

garnastífla, ristilbólga, magasár,

 

 

skeifugarnarsár, magabólga, vélindisbólga,

 

 

munnþroti, hægðatregða, meltingartruflun,

 

 

vindgangur, ropi

Lifur og gall

Mjög algengar

-

 

Algengar

Lifrarbólga, gula, gallrauðaaukning í blóði

Húð og undirhúð

Mjög algengar

-

 

Algengar

Ofvöxtur í húð, útbrot, bólur, hárlos

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar

-

 

Algengar

Liðverkir

Nýru og þvagfæri

Mjög algengar

-

 

Algengar

Skert nýrnastarfsemi

Almennar aukaverkanir og

Mjög algengar

-

aukaverkanir á íkomustað

Algengar

Bjúgur, hiti, kuldahrollur, verkir, vanlíðan,

 

 

þróttleysi,

Rannsóknarniðurstöður

Mjög algengar

-

 

Algengar

Hækkuð lifrarensím, aukið kreatínín í blóði,

 

 

aukinn laktat dehýdrógenasi í blóði, aukið

 

 

þvagefni í blóði, aukinn alkalískur fosfatasi í

 

 

blóði, þyngdartap

Ath: 501 (2 g af CellCept á dag), 289 (3 g af CellCept á dag) og 277 (2 g í æð/3 g til inntöku af CellCept á dag) sjúklingar voru meðhöndlaðir í III. fasa rannsóknum í forvarnarskyni gegn höfnun á nýrna-, hjarta- og lifrarígræðslu í þeirri röð.

Eftirfarandi óæskileg áhrif ná til aukaverkana sem fram hafa komið eftir markaðssetningu

Þær aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir að CellCept kom á markað eru svipaðar þeim sem vart varð við í samanburðarrannsóknum á nýrna-, hjarta- og lifrarígræðslum. Frekari aukaverkunum sem tilkynnt var um eftir markaðssetningu er lýst hér að neðan með tíðni innan sviga ef þekkt.

Meltingarfæri

Ofvöxtur tannholds (≥1/100 til <1/10), ristilbólga þar með talin ristilbólga af völdum cýtómegalóveiru (≥1/100 til <1/10), brisbólga (≥1/100 til <1/10) og rýrnun á garnatítum.

Sýkingar

Alvarlegar, lífshættulegar sýkingar svo sem heilahimnubólga, hjartaþelsbólga, berklar og afbrigðileg mycobakteríusýking. Tilkynnt hefur verið um tilfelli nýrnakvilla af völdum BK veiru og einnig framsækinn fjölhreiðra hvítfrumnaheilakvilla af völdum JC veiru hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið með ónæmisbælandi lyfjum, þar með talið CellCept.

Tilkynnt hefur verið um kyrningahrap (≥1/1000 til <1/100) og daufkyrningafæð; því er reglulegt eftirlit sjúklinga sem taka CellCept ráðlagt (sjá kafla 4.4). Tilkynnt hefur verið um tilvik af vanmyndunarblóðleysi og beinmergsbælingu hjá sjúklingum á meðferð með CellCept, þar af sum banvæn.

Blóð og eitlar

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA, pure red cell aplasia) hjá sjúklingum sem fengu CellCept (sjá kafla 4.4).

Vart hefur orðið við einstök tilvik um óeðlilega myndun daufkyrninga, að meðtöldu áunnu Pelger- Huet frábrigði, hjá sjúklingum sem fengið hafa CellCept. Þessar breytingar tengjast ekki skertri starfsemi daufkyrninga. Þessar breytingar geta bent til „vinstri skekkju“ í þroska daufkyrninga í blóðrannsóknum sem geta fyrir mistök verið túlkuð sem merki um sýkingu hjá ónæmisbældum sjúklingum eins og þeim sem fá CellCept.

Ofnæmi

Tilkynnt hefur verið um ofnæmi, þ.á m. ofsabjúg og bráðaofnæmisviðbrögð.

Meðganga, sængurlega og burðarmál

Tilkynnt hefur verið um fósturlát hjá sjúklingum sem voru útsettir fyrir mýcófenolat mofetíli, einkum á fyrsta þriðjungi meðgöngu, sjá kafla 4.6.

Meðfæddir kvillar

Eftir markaðssetningu lyfsins hefur orðið vart við meðfæddar vanskapanir hjá börnum sjúklinga sem voru útsettir fyrir CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum, sjá nánar í kafla 4.6.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Einstöku sinnum hefur verið tilkynnt um millivefslungnasjúkdóm og bandvefsmyndun í lungum hjá sjúklingum sem fengu CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum og olli það stundum dauða. Einnig hefur verið tilkynnt um berkjuskúlk (bronchiectasis) hjá börnum og fullorðnum (tíðni ekki þekkt).

Ónæmiskerfi

Tilkynnt hefur verið um gammaglóbúlínlækkun hjá sjúklingum sem fá CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum (tíðni ekki þekkt).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Tilkynningar um ofskömmtun með mýcófenólat mofetíli hafa borist úr klínískum rannsóknum og frá reynslu eftir markaðssetningu. Í mörgum þessara tilvika var ekki tilkynnt um neinar aukaverkanir. Í þeim ofskömmtunartilvikum þar sem tilkynnt var um aukaverkanir eru þær innan þekkts ramma um öryggi lyfsins.

Gera má ráð fyrir að ofskömmtun með mýcófenólat mofetíli gæti hugsanlega valdið yfirbælingu á ónæmiskerfinu og aukið næmi fyrir sýkingum og beinmergsbælingu (sjá kafla 4.4). Ef daufkyrningafæð kemur fram á að hætta að gefa CellCept eða minnka skammt (sjá kafla 4.4).

Ekki er hægt búast við að blóðskilun fjarlægi svo mikið af MPA eða MPAG að það skipti máli klínískt. Efni sem binda gallsýrur, svo sem kólestýramín, geta fjarlægt MPA með því að draga úr lifrar-þarma hringrás lyfsins (sjá kafla 5.2).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisbælandi lyf, ATC flokkur: LO4AA06

Verkunarháttur

Mýcófenólat mofetíl er 2-morfólínetýl ester af MPA. MPA er kröftugur, sértækur og afturkræfur hemill, án samkeppni, inosín mónófosfat dehýdrogenasa og hemur þess vegna de novo ferlið við nýmyndun gúanósín núcleótíðs án þess að tengjast DNA. Þar sem T- og B-eitilfrumur geta ekki fjölgað sér án de novo nýmyndunar purína meðan aðrar frumur geta notað endurnotkunarferli, eru frumubælandi áhrif MPA meiri á eitilfrumur en aðrar frumur.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Eftir inntöku frásogast mýcófenolat mofetíl hratt og vel og breytist í virka umbrotsefnið MPA. Eins og sést á bælingu á bráðri höfnun eftir nýrnaígræðslu, tengist virkni CellCept til ónæmisbælingar því hversu mikill styrkur MPA er. Meðalaðgengi mýcófenólat mofetíls eftir inntöku byggt á AUC fyrir MPA er 94% miðað við mýcófenólat mofetíl í æð. Matur hafði engin áhrif á hversu mikið frásog (AUC fyrir MPA) mýcófenólat mofetíls var þegar það var gefið nýrnaþegum í skömmtum sem námu 1,5 g tvisvar á dag. Þó dró úr Cmax fyrir MPA um 40% þegar matur var til staðar. Mýcófenolat mofetíl mælist ekki almennt í plasma eftir gjöf til inntöku.

Dreifing

Vegna endurupptöku í þörmum eykst blóðþéttni MPA venjulega aftur um 6-12 klukkustundum eftir að skammtur er gefinn. Lækkun á AUC fyrir MPA sem nemur um 40% tengist samhliða gjöf kólestýramíns (4 g þrisvar á dag), sem bendir til þess að um umtalsverða lifrar-þarmahringrás sé að ræða.

MPA í þeim styrk sem þarf til að það verki sem lyf er 97% bundið albúmíni í plasma.

Umbrot

MPA umbrotnar einkum fyrir tilstilli glúkúrónýl transferasa (ísóensímsins UGT1A9) og myndar óvirkt fenólglúkúróníð af MPA (MPAG). In vivo er MPAG breytt aftur í frítt MPA vegna endurupptöku í þörmum. Einnig myndast lítils háttar magn af acýlglúkúroníði (AcMPAG). AcMPAG er lyfjafræðilega virkt og leikur grunur á um að það valdi sumum af aukaverkunum mýcófenólat mofetíls (niðurgangi, hvítfrumnafæð).

Brotthvarf

Óverulegt magn af lyfinu (< 1% af skammti) skilst út sem MPA í þvagi. Skammtur af geislamerktu mýcófenólat mofetíli sem tekinn er inn endurheimtist algjörlega, 93% af gefnum skammti endurheimtist í þvagi og 6% í saur. Megnið (um 87%) af gefnum skammti skilst út í þvagi sem MPAG.

Í klínískum styrkleikum er ekki hægt að fjarlægja MPA og MPAG með blóðskilun. Þó er hægt að fjarlægja MPAG í litlum mæli þegar blóðþéttni MPAG er mikil (> 100 míkróg/ml). Efni sem binda gallsýrur, svo sem kólestýramín, minnka AUC fyrir MPA með því að breyta lifrar - þarmahringrás lyfsins (sjá kafla 4.9).

Afdrif MPA ráðast af nokkrum flutningskerfum. Pólýpeptíð sem flytja lífrænar anjónir (organic anion-transporting polypeptides, OATP) og prótein sem tengist fjöllyfjaónæmi (multidrug resistance- associated protein 2, MRP2) eiga þátt í afdrifum MPA; ísóform OATP, MRP2 og prótein sem tengist viðnámi gegn brjóstakrabbameini (breast cancer resistance protein, BCRP) eru flutningsprótein sem tengjast útskilnaði glúkúróníða í galli. Prótein sem veldur fjöllyfjaónæmi (multidrug resistance protein 1, MDR1) getur einnig flutt MPA, en framlag þess virðist einskorðað við frásog. Í nýrum eiga MPA og umbrotsefni þess öflugar milliverkanir við flutningskerfi fyrir lífrænar anjónir í nýrum.

Stuttu eftir ígræðslu (< 40 dögum eftir ígræðslu) var meðal AUC fyrir MPA um 30% lægra og Cmax um 40% lægra en þegar lengra var liðið frá ígræðslu (3-6 mánuðum eftir ígræðslu) hjá nýrna-, hjarta- og lifrarþegum.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Í rannsókn þar sem einn skammtur var gefinn (6 einstaklingar í hópi) var meðal AUC fyrir MPA hjá einstaklingum með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi (gauklasíunarhraði

< 25 ml/mín/1,73 m2) 28-75% hærra en það meðaltal sem sást hjá heilbrigðum einstaklingum eða einstaklingum með minna skerta nýrnastarfsemi. Þó var AUC fyrir MPAG eftir einn skammt 3-6 sinnum hærra hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi en hjá einstaklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi eða heilbrigðum einstaklingum, en það er í samræmi við þekktan nýrnaútskilnað MPAG. Áhrif margra skammta af mýcófenólat mofetíl á sjúklinga með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi hafa ekki verið rannsökuð. Engar upplýsingar liggja fyrir um hjarta- eða lifrarþega með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Seinkun á að nýru taki við sér

Hjá sjúklingum sem urðu fyrir því að nýrun tóku ekki við sér strax eftir ígræðslu var meðal AUC fyrir MPA (0-12 klst.) sambærilegt við það sem var hjá sjúklingum sem urðu ekki fyrir neinni töf á því að nýrun tækju við sér eftir ígræðslu. Meðal AUC fyrir MPAG (0-12 klst.) var 2-3 sinnum hærra en hjá sjúklingum sem urðu ekki fyrir neinni töf á því að nýrun tækju við sér eftir ígræðslu. Fram getur komið tímabundin hækkun á óbundna hlutanum og blóðþéttni MPA hjá sjúklingum þar sem nýrun tóku ekki strax við sér. Ekki virðist þurfa að aðlaga CellCept skammta.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjálfboðaliðum með skorpulifur af völdum áfengisneyslu hafði lifrarsjúkdómurinn tiltölulega lítil áhrif á MPA glúkúróníðtengingu í lifur. Áhrif lifrarsjúkdóms á þetta ferli fer sennilega eftir viðkomandi sjúkdómi. Þó gætu áhrif verið önnur við lifrarsjúkdóm með ríkjandi skemmdir á gallvegum, svo sem við gallskorpulifur á byrjunarstigi.

Börn

Mælistærðir lyfjahvarfa voru metnar hjá 49 börnum (á aldrinum 2 til 18 ára) sem fengið höfðu nýra og var gefið 600 mg/m2 af mýcófenólat mofetíl til inntöku tvisvar á dag. Þessi skammtur gaf AUC gildi fyrir MPA svipuð og sjást hjá fullorðnum nýrnaþegum sem fengu CellCept skammt sem nam 1 g tvisvar á dag snemma og seint á tímabilinu eftir ígræðslu (post-transplant period). AUC gildi fyrir MPA voru svipuð snemma og seint á tímabilinu eftir ígræðslu hjá börnum og fullorðnum.

Aldraðir

Lyfjahvörf CellCept hjá öldruðum (65 ára) hafa ekki verið metin formlega.

Sjúklingar sem taka getnaðarvarnartöflur

Samtímis taka CellCept hafði ekki áhrif á lyfjahvörf getnaðarvarnarlyfja til inntöku (sjá einnig kafla 4.5). Rannsókn á samtímis töku CellCept (1 g tvisvar á dag) og getnaðarvarnartöflum með blöndu hormóna sem innihalda etinýlestradíól (0,02 mg til 0,04 mg) og levónorgestrel (0,05 mg til 0,15 mg), desógestrel (0,15 mg) eða gestóden (0,05 mg til 0,10 mg) hjá 18 konum, sem ekki höfðu farið í líffæraflutning (tóku ekki önnur ónæmisbælandi lyf), yfir 3 samfellda tíðahringi sýndi engin klínísk áhrif CellCept á bælandi áhrif getnaðarvarnartaflnanna á egglos sem skiptu máli. Áhrif á serum þéttni LH, FSH og prógesterón voru ekki marktæk.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Í tilraunalíkönum var mýcófenólat mofetíl ekki æxlisvaldandi. Hæsti skammtur sem prófaður var í dýrarannsóknum á krabbameinsmyndun leiddi til um 2-3 sinnum meira magns í líkamanum (AUC eða Cmax) en þess sem vart varð við hjá nýrnaþegum við ráðlagðan klínískan skammt sem nam 2 g/dag og 1,3-2 sinnum meira magns í líkamanum (AUC eða Cmax) en þess sem sást hjá hjartaþegum við ráðlagðan klínískan skammt sem nam 3 g/dag.

Tvær prófanir á eituráhrifum á gen (in vitro prófun á eitilæxlum í músum og in vivo músa beinmergs smákjarna próf) sýndu möguleika á að mýcófenólat mofetíl valdi afbrigðileika á litningum. Þessi áhrif geta verið tengd verkunarhætti t.d. hömlun á nýmyndun núkleótíða í næmum frumum. Önnur in vitro próf til greiningar á stökkbreytandi áhrifum á gen sýndu ekki fram á eituráhrif á gen.

Mýcófenólat mofetíl hafði engin áhrif á frjósemi karlrotta við skammta til inntöku sem námu allt að 20 mg/kg/dag. Magn í líkamanum við þennan skammt er 2-3 sinnum meira en magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 2 g/dag hjá nýrnaþegum og 1,3-2 sinnum meira en magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 3 g/dag hjá hjartaþegum. Í rannsókn á frjósemi og æxlun kvendýra sem gerð var á rottum ullu skammtar til inntöku sem námu 4,5 mg/kg/dag vansköpunum (þar með töldum augnleysi, kjálkaleysi og vatnshöfði) hjá fyrstu kynslóð afkvæma án eituráhrifa hjá móður. Magn í líkamanum við þennan skammt var um 0,5 sinnum magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 2 g/dag fyrir nýrnaþega og um 0,3 sinnum magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 3 g/dag fyrir hjartaþega. Ekkert benti til áhrifa á frjósemi eða æxlunar hjá mæðrum eða næstu kynslóð.

Í rannsóknum á vansköpun hjá rottum og kanínum var um uppsog efna og vanskapanir að ræða í fóstrum hjá rottum við 6 mg/kg/dag (þar með talin augnleysi, kjálkaleysi og vatnshöfuð) og hjá kanínum við 90 mg/kg/dag (þar á meðal frávik á hjarta og æðakerfi og nýrum, svo sem röng staðsetning hjarta og nýrna og þindar- og naflahaull) án eituráhrifa á móður. Magn í líkamanum við þessi gildi jafngildir nokkurn veginn eða er minna en 0,5 sinnum magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 2 g/dag fyrir nýrnaþega og um 0,3 sinnum magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 3 g/dag fyrir hjartaþega (sjá kafla 4.6).

Blóðmyndunar- og eitlakerfi voru þau líffæri sem fyrst og fremst urðu fyrir áhrifum í rannsóknum á eituráhrifum mýcófenólat mofetíls hjá rottum, músum, hundum og öpum. Áhrif þessi komu fram við magn í líkamanum sem jafngilti eða var minna en magn í líkamanum við ráðlagðan skammt sem nam 2 g/dag hjá nýrnaþegum. Áhrif á meltingarfæri sáust hjá hundum við magn í líkamanum sem jafngilti eða var minna en magn í líkamanum við ráðlagða skammta. Áhrif á meltingarfæri og nýru sem voru í samræmi við vessaþurrð sáust líka hjá öpum við hæsta skammt (magn í líkamanum sem jafngilti eða var meira en magn í líkamanum við klíníska skammta). Eituráhrif mýcófenólat mofetíls utan ráðlagðra skammta virðast vera í samræmi við aukaverkanir sem sáust í klínískum rannsóknum á mönnum, en þær veita nú raunhæfari öryggisupplýsingar til handa sjúklingahópnum (sjá kafla 4.8).

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

CellCept 1 g/5 ml mixtúruduft, dreifa sorbitól

vatnsfrí kísilkvoða natríum cítrat sojabauna lecitín blandað ávaxtabragðefni xantan kvoða

aspartam (E951)*

metýl parahýdroxýbensóat (E218) vatnsfrí sítrónusýra

* inniheldur fenýlalanín sem jafngildir 2,78 mg/5 ml af mixtúru.

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3 Geymsluþol

Geymsluþol mixtúrudufts, dreifu er 2 ár.

Geymsluþol blandaðrar mixtúru er 2 mánuðir.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Mixtúruduft, dreifa og blönduð mixtúra: Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

Hver flaska inniheldur 35 g af mýcófenólat mofetíli í 110 g af mixtúrudufti, dreifu. Eftir blöndun er rúmmál mixtúrunnar 175 ml, sem gefur 160 – 165 ml til notkunar. 5 ml af blandaðri mixtúru innihalda 1 g af mýcófenólat mofetíli.

Millistykki á flösku og 2 skammtarar (sprautur) eru meðfylgjandi.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Ráðlagt er að CellCept 1 g/5 ml mixtúruduft, dreifa sé blandað af lyfjafræðingi áður en það er afhent sjúklingi.

Blöndun mixtúru

1.Slegið er létt á flöskuna nokkrum sinnum til að losa um duftið.

2.Mældir eru 94 ml af hreinsuðu vatni í mæliglasi.

3.Um það bil helmingnum af hreinsaða vatninu er hellt í flöskuna og hrist vel í lokaðri flöskunni í um 1 mínútu.

4.Því sem eftir er af vatninu er hellt í flöskuna og hrist vel í lokaðri flöskunni í um 1 mínútu.

5.Barna-öryggislokið er fjarlægt og millistykkinu þrýst niður í háls flöskunnar.

6.Flöskunni er lokað vandlega með barna-öryggislokinu. Þetta tryggir að millistykkið sitji rétt í flöskunni og barna-öryggislokið sé rétt á.

7.Fyrningardagsetningin fyrir blandaða mixtúruna er skrifuð á flöskumiðann. (Geymsluþol blandaðrar mixtúru er tveir mánuðir.)

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/96/005/006 CellCept (1 flaska 110 g)

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 14. febrúar 1996

Dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis:13. mars 2006

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

CellCept 500 mg filmuhúðaðar töflur.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert tafla inniheldur 500 mg af mýcófenólat mofetíl.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðaðar töflur.

CellCept töflur: Ljósfjólubláar, sporöskjulaga töflur, merktar ,,CellCept 500” á annarri hliðinni og með heitinu „Roche“ á hinni hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

CellCept er ætlað til nota samhliða cíklósporíni og barksterum fyrirbyggjandi gegn bráðri höfnun á ígræðslu hjá sjúklingum sem fá ósamgena nýrna-, hjarta- eða lifrarígræðslu.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Ákvörðun um notkun og meðferð með CellCept á að vera í höndum sérfræðinga um ígræðslur.

Skammtar

Notkun við nýrnaígræðslur

Fullorðnir

Hefja á meðferð með CellCept til inntöku innan 72 klukkustunda frá ígræðslu. Ráðlagður skammtur hjá nýrnaþegum er 1 g tvisvar á dag (2 g dagskammtur).

Börn og unglingar 2 til 18 ára að aldri

Ráðlagður skammtur af mýcófenólat mofetíl er 600 mg/m2 til inntöku tvisvar á dag (að hámarki 2 g á dag). CellCept töflum á einungis að ávísa til sjúklinga með líkamsyfirborð stærra en 1,5 m2, í skammti sem nemur 1 g tvisvar á dag (2 g dagskammtur). Þar sem sumar aukaverkanir koma oftar fram í þessum aldurshópi (sjá kafla 4.8) en hjá fullorðnum gæti þurft tímabundið að minnka skammta eða rjúfa meðferð; taka verður tillit til klínískra þátta sem skipta máli þ.m.t. hversu alvarlegar aukaverkanirnar eru.

Börn < 2 ára

Takmarkaðar upplýsingar eru fyrir hendi um öryggi og verkun hjá börnum undir 2 ára aldri. Þessar upplýsingar eru ófullnægjandi til að byggja á skammtaráðleggingar og því er notkun fyrir þennan aldurshóp ekki ráðlögð.

Notkun við hjartaígræðslur

Fullorðnir

Hefja á meðferð með CellCept til inntöku innan 5 daga frá ígræðslu. Ráðlagður skammtur hjá hjartaþegum er 1,5 g tvisvar á dag (3 g dagskammtur).

Börn

Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi fyrir börn sem farið hafa í hjartaígræðslu.

Notkun við lifrarígræðslur

Fullorðnir

Gefa skal CellCept í æð fyrstu 4 dagana eftir lifrarígræðslu, en byrja á CellCept til inntöku um leið og sjúklingurinn þolir. Ráðlagður skammtur til inntöku hjá lifrarþegum er 1,5 g tvisvar á dag (3 g dagskammtur).

Börn

Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi fyrir börn sem farið hafa í lifrarígræðslu.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ráðlagður skammtur sem nemur 1 g gefinn tvisvar á dag hjá nýrnaþegum og 1,5 g tvisvar á dag hjá hjarta- eða lifrarþegum hentar fyrir aldraða.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá nýrnaþegum með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði

< 25 ml/mín/1,73 m2), þegar nokkuð er liðið frá ígræðslu, á að forðast að gefa stærri skammta en 1 g tvisvar á dag. Ennfremur skal fylgjast náið með þessum sjúklingum. Ekki þarf að aðlaga skammta hjá sjúklingum þótt nýrun taki seint við sér eftir aðgerð (sjá kafla 5.2). Ekki eru til staðar upplýsingar um hjarta- eða lifrarþega með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Alvarlega skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammta hjá nýrnaþegum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki liggja fyrir upplýsingar um hjartaþega með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Meðferð við höfnun

Mýcófenólsýra (MPA) er virkt umbrotsefni mýcófenólat mofetíls. Höfnun á nýrnaígræðslu breytir ekki lyfjahvörfum MPA; ekki er þörf á að minnka skammta af CellCept eða rjúfa meðferð. Ekki er grundvöllur fyrir að aðlaga skammta CellCept eftir hjartaígræðslu. Upplýsingar um lyfjahvörf meðan á höfnun lifrarígræðslu stendur eru ekki fyrirliggjandi.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Varúðarráðstafanir sem gera á áður en lyfið er meðhöndlað eða gefið

Þar sem sýnt hefur verið fram á vansköpunarvaldandi áhrif mýcófenólat mofetíls hjá rottum og kanínum, á ekki að mylja CellCept töflur.

4.3 Frábendingar

Ekki má nota CellCept handa sjúklingum með ofnæmi fyrir mýcófenólat mofetíli, mýcófenólsýru eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Ofnæmisviðbrögð gegn CellCept hafa komið fyrir (sjá kafla 4.8).

Ekki má nota CellCept hjá konum á barneignaraldri sem ekki nota mjög öruggar getnaðarvarnir (sjá kafla 4.6).

Ekki má hefja meðferð með CellCept hjá konum á barneignaraldri ef ekki liggur fyrir neikvætt þungunarpróf, svo ekki komi til óafvitandi notkunar á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

Ekki má nota CellCept á meðgöngu nema engin önnur meðferðarúrræði séu tiltæk til að koma í veg fyrir höfnun ígrædds líffæris (sjá kafla 4.6).

Ekki má nota CellCept hjá konum með barn á brjósti (sjá kafla 4.6).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Æxli

Sjúklingum í ónæmisbælandi meðferð sem þurfa að taka fleiri en eitt lyf, þar með talið CellCept, er hættara við að fá eitilæxli og aðra illkynja sjúkdóma, einkum í húð (sjá kafla 4.8). Áhættan virðist vera tengd því hve mikil og langvinn bælingin er frekar en notkun tiltekinna efna. Almennt er ráðlagt að takmarka sólarljós og útfjólubláa geisla á húðina með því að klæðast hlífðarfatnaði og nota sólarvörn með háum varnarstuðli til að lágmarka hættu á húðkrabbameini.

Sýkingar

Sjúklingar sem meðhöndlaðir eru með ónæmisbælandi lyfjum, þ.á m. CellCept, eru í aukinni hættu á að fá tækifærissýkingar (bakteríu-, sveppa-, veiru- og sníkjudýrasýkingar), banvænar sýkingar og blóðsýkingar (sjá kafla 4.8). Meðal slíkra sýkinga eru endurvirkjun bældra veirusýkinga, svo sem lifrarbólgu B eða lifrarbólgu C og sýkingar af völdum pólýómaveira (nýrnakvilli af völdum BK veiru, ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy) af völdum JC veiru). Tilkynnt hefur verið um tilvik lifrarbólgu B og lifrarbólgu C hjá sjúklingum sem bera þessar sýkingar í sér og fá ónæmisbælandi lyf. Sýkingarnar fylgja oft mikilli ónæmisbælingu og geta leitt til alvarlegs eða lífshættulegs ástands sem læknar skulu hafa í huga við mismunagreiningu ónæmisbældra sjúklinga með hnignandi nýrnastarfsemi eða einkenni frá taugakerfi.

Tilkynnt hefur verið um gammaglóbúlínlækkun í tengslum við endurteknar sýkingar hjá sjúklingum sem fá CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum. Í sumum þessara tilvika færðist þéttni IgG í sermi aftur í eðlilegt horf þegar CellCept var skipt út fyrir annað ónæmisbælandi lyf. Mæla á immúnóglóbúlínþéttni hjá sjúklingum sem fá CellCept og fá endurteknar sýkingar. Ef um viðvarandi gammaglóbúlínlækkun er að ræða þannig að það skipti máli klínískt ætti að íhuga viðeigandi klínískar aðgerðir, með tilliti til öflugra frumudrepandi áhrifa mýcófenólsýru á T- og B-eitilfrumur.

Birtar hafa verið skýrslur um berkjuskúlk (bronchiectasis) hjá fullorðnum og börnum sem fengu CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum. Í sumum þessara tilvika minnkuðu einkenni frá öndunarfærum þegar CellCept var skipt út fyrir annað ónæmisbælandi lyf. Hætta á berkjuskúlki getur tengst gammaglóbúlínlækkun eða beinum áhrifum á lungu. Einnig hefur verið tilkynnt um stök tilvik millivefslungnasjúkdóms og bandvefsmyndunar í lungum, sem sum leiddu til dauða (sjá kafla 4.8). Ráðlagt er að rannsaka sjúklinga sem fá þrálát einkenni frá öndunarfærum, svo sem hósta eða mæði.

Blóð og ónæmiskerfi

Fylgjast á með sjúklingum á CellCept varðandi hvítkornafæð sem getur tengst lyfinu sjálfu, samhliða lyfjagjöf, veirusýkingum eða fleiri en einum af þessum þáttum. Sjúklingar á CellCept eiga að fara í heildarblóðkornatalningu vikulega fyrsta mánuðinn, tvisvar á mánuði á öðrum og þriðja mánuði meðferðar og síðan einu sinni í mánuði út fyrsta árið. Ef hvítkornafæð kemur fram (heildarfjöldi hvítkorna < 1,3 x 103/míkról), getur verið rétt að gera hlé á CellCept meðferð eða stöðva hana.

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA, pure red cell aplasia) hjá sjúklingum sem fengu CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum. Ekki er vitað hvernig mýcófenólat mofetíl stuðlar að hreinum rauðkornabresti. Hreinn rauðkornabrestur getur gengið til baka þegar skammtar eru minnkaðir eða meðferð með CellCept er hætt. Ekki á að breyta CellCept meðferð nema undir viðeigandi eftirliti hjá líffæraþegum svo lágmarka megi hættu á höfnun á ígræðslu (sjá kafla 4.8).

Sjúklingum sem fá CellCept skal leiðbeina um að láta tafarlaust vita ef fram koma vísbendingar um sýkingu, óvænt mar, blæðingu eða önnur merki um bælingu á beinmerg.

Láta skal sjúklinga vita að bólusetningar geti gefið minni árangur og að forðast eigi notkun lifandi, veiklaðra bóluefna meðan á meðferð með CellCept stendur (sjá kafla 4.5). Inflúensubólusetning gæti gagnast sjúklingum. Þeir sem ávísa lyfinu ættu að miða við gildandi leiðbeiningar í landinu um inflúensubólusetningu.

Meltingarfæri

CellCept hefur tengst aukinni tíðni aukaverkana í meltingarvegi, þar á meðal sjaldgæfum tilvikum um sár í meltingarvegi, blæðingum og götun. Gæta skal varúðar þegar CellCept er gefið sjúklingum með virka, alvarlega sjúkdóma í meltingarvegi.

CellCept er IMPDH (inósín mónófosfat dehýdrógenasa) hemill. Því ætti að forðast að nota það hjá sjúklingum með sjaldgæfan, arfgengan hörgul á hýpoxantín-gúanín fosfóríbósýl-transferasa (HGPRT), svo sem Lesch-Nyhan og Kelley-Seegmiller heilkenni.

Milliverkanir

Gæta skal varúðar þegar samsettri meðferð er breytt úr meðferð sem inniheldur ónæmisbælandi lyf sem hafa áhrif á lifrar-þarma hringrás mýcófenólsýru (MPA), t.d. cíklósporín, í aðra meðferð sem ekki hefur slík áhrif, t.d. sirolímus eða belatacept, eða öfugt, þar sem það getur valdið breytingum á útsetningu fyrir MPA. Gæta skal varúðar við notkun annarra lyfja sem hafa áhrif á lifrar-þarma hringrás MPA, t.d. kólestýramíns, þar sem þau geta minnkað þéttni CellCept í plasma og dregið úr virkni lyfsins (sjá einnig kafla 4.5).

Ekki er ráðlegt að gefa CellCept samhliða azatíópríni þar sem slík samhliða gjöf hefur ekki verið rannsökuð.

Ekki hefur verið gengið úr skugga um hlutfall áhættu og ávinnings við notkun mýcófenólat mofetíls í samsetningu með takrólímus eða sirólímus (sjá jafnframt kafla 4.5).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir geta verið í aukinni hættu á að fá aukaverkanir svo sem tilteknar sýkingar (þ.m.t. ífarandi vefjasýkingu af völdum cýtómegalóveiru) og hugsanlega blæðingar í meltingarvegi og lungnabjúg, í samanburði við yngri einstaklinga (sjá kafla 4.8).

Vanskapandi áhrif

Mýcófenólat hefur öflug vanskapandi áhrif á menn. Tilkynnt hefur verið um fósturlát (tíðni 45-49%) og meðfæddar vanskapanir (áætluð tíðni 23-27%) eftir útsetningu fyrir MMF á meðgöngu. Því má ekki nota CellCept á meðgöngu nema engin önnur viðeigandi meðferðarúrræði séu tiltæk til að koma í veg fyrir höfnun ígrædds líffæris. Upplýsa á kvenkyns og karlkyns sjúklinga sem geta eignast börn um áhættuna og eiga þeir að fylgja ráðleggingum í kafla 4.6. (t.d. varðandi getnaðarvarnir og þungunarpróf) fyrir meðferð með CellCept, meðan á henni stendur og eftir að henni lýkur. Læknar eiga að ganga úr skugga um að konur og karlar sem taka mýcófenólat átti sig á hættunni á skaða fyrir barnið, þörf fyrir öruggar getnaðarvarnir og nauðsyn þess að hafa tafarlaust samband við lækninn ef hugsanlegt er að þungun hafi orðið.

Getnaðarvarnir (sjá kafla 4.6)

Vegna eituráhrifa CellCept á erfðaefni og vansköpunarvaldandi eiginleika lyfsins verða konur á barneignaraldri að nota tvenns konar öruggar getnaðarvarnir samtímis áður en CellCept meðferð er hafin, meðan á henni stendur og í sex vikur eftir að meðferð er hætt, nema ekkert kynlíf sé stundað í stað þess að nota getnaðarvarnir (sjá kafla 4.5).

Körlum sem stunda kynlíf er ráðlagt að nota verjur meðan á meðferð stendur og í a.m.k. 90 daga eftir að henni lýkur. Þetta á bæði við karla sem geta eignast börn og karla sem hafa gengist undir sáðrásarrof (vasectomy), þar sem hætta tengd sáðvökva er einnig fyrir hendi hjá körlum sem hafa

gengist undir sáðrásarrof. Auk þess er kvenkyns mökum karlkyns sjúklinga sem fá meðferð með CellCept ráðlagt að nota mjög öruggar getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í alls 90 daga eftir að síðasti skammtur af CellCept er gefinn.

Fræðsluefni

Markaðsleyfishafi mun útbúa fræðsluefni til heilbrigðisstarfsmanna til að auðvelda þeim að aðstoða sjúklinga við að koma í veg fyrir að fóstur verði útsett fyrir mýcófenólati í móðurkviði og veita sjúklingum mikilvægar viðbótarupplýsingar um öryggi lyfsins. Í fræðsluefninu verður lögð áhersla á aðvaranir vegna vansköpunaráhrifa mýcófenólats og veitt ráðgjöf um getnaðarvarnir áður en meðferð hefst og þörf fyrir þungunarpróf. Læknar eiga að veita konum á barneignaraldri ítarlega ráðgjöf um vansköpunarhættu og getnaðarvarnir og karlkyns sjúklingum eftir því sem við á.

Aðrar varúðarráðstafanir

Sjúklingar eiga ekki að gefa blóð meðan á meðferð stendur eða í a.m.k. 6 vikur eftir að notkun mýcófenólats er hætt. Karlar mega ekki gefa sæði meðan á meðferð stendur eða í 90 daga eftir að notkun mýcófenólats er hætt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Acíklóvír

Blóðþéttni acíklóvírs mældist vera meiri þegar mýcófenólat mofetíl var gefið með acíklóvír en þegar acíklóvír var gefið eitt sér. Breytingar á lyfjahvörfum MPAG (fenólglúkúróníðs mýcófenólsýru) voru hverfandi (MPAG jókst um 8%) og eru ekki taldar klínískt marktækar. Þar sem blóðþéttni MPAG eykst þegar nýrnastarfsemi er skert á sama hátt og blóðþéttni acíklóvírs, er hugsanlegt að mýcófenólat mofetíl og acíklóvír, eða forlyf þess, t.d. valacíklóvír, keppi um útskilnað með píplaseytingu og frekari aukning á blóðþéttni beggja lyfja getur þá komið fram.

Sýrubindandi lyf og prótónpumpuhemlar

Minnkuð útsetning fyrir MPA hefur sést þegar sýrubindandi lyf, svo sem magnesíum hýdroxíð og álhýdroxíð, og prótónpumpuhemlar, þ.m.t. lansóprazól og pantóprazól, voru gefin samtímis CellCept. Enginn marktækur munur sást þegar borin var saman tíðni höfnunar ígræðslu og tíðni missis ígrædds líffæris (graft loss) milli sjúklinga sem fengu CellCept ásamt prótónpumpuhemlum og sjúklinga sem fengu CellCept án prótónpumpuhemla. Þessar niðurstöður styðja að það sama eigi við um öll sýrubindandi lyf, þar sem minnkun á útsetningu þegar CellCept er gefið samtímis magnesíum hýdroxíði og álhýdroxíði er verulega minni en þegar CellCept er gefið samtímis prótónpumpuhemlum.

Kólestýramín

Eftir að einn 1,5 g skammtur af mýcófenólat mofetíli hafði verið gefinn heilbrigðum einstaklingum til inntöku sem áður höfðu fengið 4 g af kólestýramíni þrisvar á dag í 4 daga, minnkaði flatarmál undir þéttniferli (AUC) fyrir MPA um 40% (sjá kafla 4.4 og kafla 5.2). Gæta skal varúðar við samhliða gjöf þar sem það getur dregið úr áhrifum CellCept.

Lyf sem hafa áhrif á lifrar-þarmahringrásina (enterohepatic circulation)

Gæta skal varúðar við gjöf lyfja sem hafa áhrif á lifrar-þarmahringrásina vegna þess að þau geta dregið úr áhrifum CellCept.

Cíklósporín A

Mýcófenólat mofetíl hefur engin áhrif á lyfjahvörf cíklósporíns A (CsA). Hins vegar má búast við um 30% aukningu á AUC fyrir MPA ef samhliða gjöf cíklósporíns er stöðvuð. CsA hefur áhrif á lifrar- þarma hringrás MPA, sem leiðir til 30-50% minni útsetningar fyrir MPA hjá sjúklingum sem gengist hafa undir nýrnaígræðslu og hafa fengið CellCept og CsA, en hjá sjúklingum sem fá sirolímus eða belatacept og svipaða skammta af CellCept (sjá einnig kafla 4.4). Á hinn bóginn má búast við breytingum á útsetningu fyrir MPA þegar skipt er um meðferð úr CsA í einhver þeirra ónæmisbælandi lyfja sem ekki hafa áhrif á lifrar-þarma hringrás MPA.

Telmisartan

Samtímis gjöf telmisartans og CellCept leiddi til u.þ.b. 30% minnkunar á þéttni MPA. Telmisartan breytir brotthvarfi MPA með því að örva tjáningu PPAR gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), sem síðan leiðir til aukinnar tjáningar og virkni UGT1A9. Við samanburð á tíðni höfnunar ígræðslu, tíðni missis ígrædds líffæris (graft loss) og aukaverkana milli sjúklinga sem fengu CellCept með og án samtímis gjafar telmisartans sáust engar klínískar afleiðingar milliverkana á lyfjahvörf.

Gancíklóvír

Á grundvelli niðurstaðna rannsókna, þar sem gefinn var einn ráðlagður skammtur af mýcófenolati til inntöku og gancíklóvíri í æð, og þekktra áhrifa skertrar nýrnastarfsemi á lyfjahvörf CellCept (sjá kafla 4.2) og gancíklóvírs er gert ráð fyrir að samhliða gjöf þessara efna (sem keppa um nýrnapíplaseytingu) leiði til aukningar á styrkleika MPAG og gancíklóvírs. Ekki er gert ráð fyrir neinni meiri háttar breytingu á lyfjahvörfum MPA og ekki er farið fram á skammtaaðlögun á CellCept. Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi sem fá CellCept og gancíklóvír eða forlyf þess, t.d. valgancíklóvír, samhliða skal fylgjast með skammtaráðleggingum fyrir gancíklóvír og hafa á góða gát á sjúklingum.

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

Samtímis gjöf CellCept og getnaðarvarnarlyfja til inntöku hafði ekki áhrif á lyfjahvörf og lyfhrif getnaðarvarnarlyfjanna (sjá einnig kafla 5.2).

Rífampicín

Hjá sjúklingum sem ekki eru einnig að taka cíklósporín, dró samhliða gjöf CellCept og rífampicíns úr

útsetningu fyrir MPA (AUC0-12 klst.) um 18% til 70%.. Ráðlagt er að fylgjast með þéttni MPA og aðlaga CellCept skammta til samræmis til að viðhalda klínískri virkni þegar rífampicín er gefið samhliða.

Sevelamer

30% minnkun á Cmax og 25% minnkun á AUC0-12 klst. fyrir MPA kom fram þegar CellCept var gefið samhliða sevelamer en án klínískra afleiðinga (t.d. höfnun á ígræðslu). Hins vegar er ráðlagt að gefa

CellCept að minnsta kosti einni klukkustund fyrir eða þremur klukkustundum eftir inntöku sevelamer til að minnka áhrif á frásog MPA. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi fyrir CellCept með fosfatbindandi lyfjum öðrum en sevelamer.

Trímetóprím/súlfametoxazól

Ekki komu fram nein áhrif á aðgengi MPA.

Norfloxacín og metronidazól

Ekki komu fram mikilvægar milliverkanir hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu CellCept samhliða norfloxacíni eða metronidazóli. Hins vegar ef norfloxacín og metronidazól voru gefin saman minnkaði útsetning fyrir MPA um u.þ.b. 30% eftir einn skammt af CellCept.

Cíprófloxacín og amoxcillín með klavúlansýru

Tilkynnt hefur verið um minnkun á þéttni MPA rétt áður en skammtur er gefinn (lágþéttni) sem nemur um 50% hjá nýrnaþegum næstu daga eftir að byrjað er að gefa cíprófloxacín eða amoxicillín ásamt klavúlansýru til inntöku. Áhrifin dvínuðu yfirleitt með áframhaldandi sýklalyfjanotkun og hurfu yfirleitt nokkrum dögum eftir að meðferð með sýklalyfjum var hætt. Ekki er víst að breytingin á gildinu rétt áður en skammtur er gefinn endurspegli nákvæmlega breytingar á heildarútsetningu fyrir MPA. Því á venjulega ekki að þurfa að breyta skammti CellCept ef ekki liggur fyrir klínísk vísbending um vanstarfsemi ígræðslu. Hins vegar á að fylgjast vel með á meðan samsetningin er gefin og í stuttan tíma eftir sýklalyfja meðferð.

Takrólímus

Hjá lifrarþegum sem hófu meðferð með CellCept og takrólímus hafði samhliða takrólímus gjöf ekki áhrif sem máli skipti á AUC og Cmax fyrir MPA, virka efnið í CellCept. Aftur á móti kom fram um 20% aukning á takrólímus AUC þegar lifrarþegar sem tóku takrólímus fengu marga skammta af

CellCept (1,5 g tvisvar á dag). Hjá nýrnaþegum virtist hins vegar CellCept ekki breyta þéttni takrólímus (sjá einnig kafla 4.4).

Aðrar milliverkanir

Þegar öpum var gefið próbenecíð samhliða mýcófenólat mofetíl hækkaði AUC fyrir MPAG þrefalt. Því geta önnur lyf sem vitað er að skiljast út með nýrnapíplaseytingu keppt við MPAG um seytinguna og aukið þannig plasmastyrk MPAG eða hins lyfsins sem skilst út með píplaseytingu.

Lifandi bóluefni

Ekki á að gefa sjúklingum með skerta ónæmissvörun lifandi bóluefni. Mótefnasvörun við öðrum bóluefnum getur verið skert (sjá jafnframt kafla 4.4).

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Konur á barneignaraldri mega ekki nota CellCept nema þær noti mjög öruggar getnaðarvarnir.

Vegna eituráhrifa CellCept á erfðaefni og vansköpunarvaldandi eiginleika lyfsins verða konur á barneignaraldri að nota tvenns konar öruggar getnaðarvarnir samtímis áður en CellCept meðferð er hafin, meðan á henni stendur og í sex vikur eftir að meðferð er hætt, nema ekkert kynlíf sé stundað í stað þess að nota getnaðarvarnir (sjá kafla 4.5).

Körlum sem stunda kynlíf er ráðlagt að nota verjur meðan á meðferð stendur og í a.m.k. 90 daga eftir að henni lýkur. Þetta á bæði við karla sem geta eignast börn og karla sem hafa gengist undir sáðrásarrof (vasectomy), þar sem hætta tengd sáðvökva er einnig fyrir hendi hjá körlum sem hafa gengist undir sáðrásarrof. Auk þess er kvenkyns mökum karlkyns sjúklinga sem fá meðferð með CellCept ráðlagt að nota mjög öruggar getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í alls 90 daga eftir að síðasti skammtur af CellCept er gefinn.

Meðganga

Ekki má nota CellCept á meðgöngu nema engin önnur viðeigandi meðferðarúrræði séu tiltæk til að koma í veg fyrir höfnun ígrædds líffæris. Ekki má hefja meðferð fyrr en neikvætt þungunarpróf liggur fyrir, svo ekki komi til óafvitandi notkunar á meðgöngu.

Við upphaf meðferðar verður að upplýsa kvenkyns og karlkyns sjúklinga sem geta eignast börn um aukna hættu á fósturláti og meðfæddum vansköpunum og veita þeim ráð varðandi getnaðarvarnir og fyrirhugaðar barneignir.

Áður en meðferð með CellCept er hafin þurfa kvenkyns sjúklingar á barneignaraldri að hafa gengist undir þungunarpróf svo ekki komi til óafvitandi útsetningar fóstursins fyrir mýcófenólati. Ráðlagt er að framkvæma tvö þungunarpróf á sermi eða þvagi, með næmi a.m.k. 25 mIU/ml; framkvæma á seinna prófið 8 – 10 dögum eftir fyrra prófið og rétt áður en meðferð með mýcófenólat mofetíli er hafin. Endurtaka á þungunarpróf eftir því sem klínískt tilefni er til (t.d. ef sjúklingur lætur vita að hlé hafi orðið á notkun getnaðarvarna). Ræða á niðurstöður allra þungunarprófa við sjúklinginn. Gefa á sjúklingum fyrirmæli um að hafa tafarlaust samband við lækninn ef þungun á sér stað.

Mýcófenólat hefur öflug vanskapandi áhrif á menn og eykur hættu á fósturláti og meðfæddum vansköpunum við útsetningu á meðgöngu;

Tilkynnt hefur verið um fósturlát hjá 45 til 49% þungaðra kvenna sem voru útsettar fyrir mýcófenólat mofetíli, samanborið við 12 til 33% tíðni sem hefur verið tilkynnt hjá líffæraþegum sem fengu önnur ónæmisbælandi lyf en mýcófenolat mofetíl.

Samkvæmt birtum vísindagreinum komu vanskapanir fyrir hjá 23% til 27% af lifandi fæddum börnum kvenna sem voru útsettar fyrir mýcófenolat mofetíli á meðgöngu (samanborið við 2 til 3 % hjá lifandi fæddum börnum í heildarþýðinu og u.þ.b. 4% til 5% hjá lifandi fæddum börnum líffæraþega sem fengu meðferð með öðrum ónæmisbælandi lyfjum en mýcófenolat mofetíli).

Eftir markaðssetningu lyfsins hefur orðið vart við meðfæddar vanskapanir, þ.m.t. margar vanskapanir samtímis, hjá börnum sjúklinga sem voru útsettir fyrir CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum á meðgöngu. Oftast var tilkynnt um eftirtaldar vanskapanir:

Vanskapanir á eyrum (t.d. óeðlilega lagað eða ekkert ytra eyra/miðeyra), lokun á hlust;

Meðfæddur hjartasjúkdómur, svo sem op á milli gátta eða slegla;

Vanskapanir í andliti, svo sem skarð í vör, klofinn góm, lítinn neðri kjálka (micrognathia) og breitt bil milli augna (hypertelorism);

Vanskapanir á augum (t.d. augnloksglufa (coloboma));

Vanskapanir á fingrum (t.d. fjölfingrun (polydactyly), samgrónir fingur (syndactyly));

Vanskapanir á barka og vélinda (t.d. vélindalokun (oesophageal atresia));

Vanskapanir á taugakerfi svo sem klofinn hryggur.

Óeðlileg nýru.

Auk þess hefur verið skýrt frá eftirtöldum vansköpunum í einstökum tilfellum:

lítil augu (microphtalmia);

meðfæddur gúll í æðaflækju í heila (congenital choroid plexus cyst);

skortur á myndun glæruhimnu í heila (septum pellucidum agenesis);

skortur á myndun lyktartaugar (olfactory nerve agenesis).

Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3).

Brjóstagjöf

Sýnt hefur verið fram á að mýcófenolat mofetíl skilst út í mjólk hjá rottum. Ekki er vitað hvort lyf þetta skilst út í brjóstamjólk hjá mönnum. Vegna möguleika á alvarlegum aukaverkunum mýcófenólat mofetíl á brjóstmylkinga, á ekki að nota CellCept hjá konum með barn á brjósti (sjá kafla 4.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Vitneskja um verkunarhætti og verkanir og það sem komið hefur fram um aukaverkanir bendir til þess að slík áhrif séu ólíkleg.

4.8 Aukaverkanir

Eftirfarandi óæskileg áhrif ná til aukaverkana úr klínískum rannsóknum

Algengustu aukaverkanirnar tengdar því þegar CellCept er gefið með cíklósporin og barksterum eru niðurgangur, fækkun á hvítum blóðkornum, blóðsýking og uppköst og vísbendingar eru um hærri tíðni vissra sýkinga (sjá kafla 4.4).

Illkynja sjúkdómar

Sjúklingar á ónæmisbælandi meðferð með lyfjasamsetningum, þar með töldu CellCept, eru í aukinni hættu á að fram komi eitilæxli og aðrir illkynja sjúkdómar, sérstaklega í húð (sjá kafla 4.4). Sjúkdómur með fjölgun eitilfruma eða eitilæxli komu fram hjá 0,6% sjúklinga sem fengu CellCept (2 g eða 3 g á dag) ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum í klínískum samanburðarrannsóknum á nýrnaþegum (gögn frá sjúklingum sem fengu 2 g), hjartaþegum og lifrarþegum sem fylgst var með í a.m.k. eitt ár. Húðkrabbamein sem ekki voru sortuæxli komu fyrir hjá 3,6% sjúklinga; annars konar illkynja sjúkdómar komu fram hjá 1,1% sjúklinga. Í upplýsingum um öryggi nýrna- og hjartaþega sem spanna þrjú ár komu ekki fram neinar breytingar á tíðni illkynja sjúkdóma samanborið við upplýsingar sem spönnuðu eitt ár. Lifrarþegum var fylgt eftir í a.m.k. eitt ár, en minna en þrjú ár.

Tækifærissýkingar

Allir líffæraþegar eru í aukinni hættu á tækifærissýkingum; hættan eykst eftir því sem heildarónæmisbælingin er meiri (sjá kafla 4.4). Algengustu tækifærissýkingar hjá sjúklingum sem fengu CellCept (2 g eða 3 g á dag) ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum í klínískum samanburðarrannsóknum á nýrnaþegum (gögn frá sjúklingum sem fengu 2 g), hjartaþegum og lifrarþegum sem spönnuðu a.m.k. eitt ár voru candida í slímu og húð, CMV veirudreyri/heilkenni(CMV viraemia/syndrome) og áblásturssótt. Hlutfall sjúklinga með CMV veirudreyra/heilkenni var 13,5%.

Börn

Tegund og tíðni aukaverkana í klínískri rannsókn sem tók til 92 sjúklinga á aldrinum 2 til 18 ára sem gefið var 600 mg/m2 af mýcófenólat mofetíl til inntöku tvisvar á dag voru almennt svipaðar og fram kom hjá fullorðnum sjúklingum sem fengu 1 g af CellCept tvisvar á dag. Hins vegar, voru eftirfarandi meðferðartengdar aukaverkanir algengari hjá börnum, sérstaklega börnum yngri en 6 ára að aldri, samanborið við fullorðna: Niðurgangur, blóðsýking, hvítfrumnafæð, blóðleysi og sýking.

Aldraðir

Aldraðir (65 ára) eru líklega almennt í meiri hættu á aukaverkunum vegna ónæmisbælingar. Aldraðir sem fá CellCept sem hluta af samsettri ónæmisbælandi meðferð geta verið í meiri hættu á að fá vissar sýkingar (m.a. CMV vefjaífarandi sjúkdóm) og hugsanlega maga- og þarmablæðingu og lungnabjúg en yngri einstaklingar.

Aðrar aukaverkanir

Listi yfir aukaverkanir þær sem sennilega eða hugsanlega tengjast CellCept og tilkynnt hefur verið um hjá 1/10 og 1/100 til <1/10 sjúklinga á CellCept í klínískum samanburðarrannsóknum á nýrnaþegum (gögn frá sjúklingum sem fengu 2 g), hjartaþegum og lifrarþegum kemur fram í eftirfarandi töflu.

Aukaverkanir, sennilega eða hugsanlega tengdar CellCept, sem skýrt hefur verið frá hjá sjúklingum sem fengu CellCept ásamt cíklósporin og barksterum í klínískum rannsóknum á nýrna-, hjarta- og lifrarígræðslum

Innan flokka eftir líffærum eru aukaverkanir skráðar undir fyrirsögnum eftir tíðni samkvæmt eftirfarandi tíðniflokkun: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10,000 til <1/1,000); koma örsjaldan fyrir (<1/10,000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Mjög algengar

Blóðsýking, hvítsveppasýking í maga og

sníkjudýra

 

þörmum, þvagfærasýking, áblástur, ristill

 

Algengar

Lungnabólga, inflúensa, sýking í öndunarvegi,

 

 

sveppasýking í öndunarfærum, sýking í

 

 

meltingarvegi, hvítsveppasýking, maga- og

 

 

garnabólga, sýking, berkjubólga, kokbólga,

 

 

skútabólga, húðsveppasýking,

 

 

hvítsveppasýking í húð, hvítsveppasýking i

 

 

leggöngum, nefslímubólga

Æxli, góðkynja og illkynja og

Mjög algengar

-

ótilgreind (einnig blöðrur og

Algengar

Húðkrabbamein, góðkynja æxli í húð

separ)

 

 

Blóð og eitlar

Mjög algengar

Hvítkornafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi

 

Algengar

Blóðfrumnafæð, aukinn fjöldi hvítfrumna

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

 

 

 

Efnaskipti og næring

Mjög algengar

-

 

Algengar

Blóðsýring, blóðkalíumhækkun,

 

 

blóðkalíumlækkun, blóðsykurshækkun,

 

 

blóðmagnesíumlækkun, blóðkalsíumlækkun,

 

 

kólesterólhækkun, fitudreyri, blóðfosfatlækkun,

 

 

þvagsýrudreyri, þvagsýrugigt, lystarleysi

Geðræn vandamál

Mjög algengar

-

 

Algengar

Óróleiki, rugl, þunglyndi, kvíði, óeðlilegar

 

 

hugsanir, svefnleysi

Taugakerfi

Mjög algengar

-

 

Algengar

Rykkjakrampar, spenna, skjálfti, svefndrungi,

 

 

vöðvaslensheilkenni, svimi, höfuðverkur,

 

 

náladofi, bragðtruflun

Hjarta

Mjög algengar

-

 

Algengar

Hraður hjartsláttur

Æðar

Mjög algengar

-

 

Algengar

Lágþrýstingur, háþrýstingur, æðavíkkun

Öndunarfæri, brjósthol og

Mjög algengar

-

miðmæti

Algengar

Vökvi í brjóstholi, andnauð, hósti

Meltingarfæri

Mjög algengar

Uppköst, kviðverkir, niðurgangur, ógleði

 

Algengar

Blæðing frá maga/þörmum, lífhimnubólga,

 

 

garnastífla, ristilbólga, magasár,

 

 

skeifugarnarsár, magabólga, vélindisbólga,

 

 

munnþroti, hægðatregða, meltingartruflun,

 

 

vindgangur, ropi

Lifur og gall

Mjög algengar

-

 

Algengar

Lifrarbólga, gula, gallrauðaaukning í blóði

Húð og undirhúð

Mjög algengar

-

 

Algengar

Ofvöxtur í húð, útbrot, bólur, hárlos

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar

-

 

Algengar

Liðverkir

Nýru og þvagfæri

Mjög algengar

-

 

Algengar

Skert nýrnastarfsemi

Almennar aukaverkanir og

Mjög algengar

-

aukaverkanir á íkomustað

Algengar

Bjúgur, hiti, kuldahrollur, verkir, vanlíðan,

 

 

þróttleysi,

Rannsóknarniðurstöður

Mjög algengar

-

 

Algengar

Hækkuð lifrarensím, aukið kreatínín í blóði,

 

 

aukinn laktat dehýdrógenasi í blóði, aukið

 

 

þvagefni í blóði, aukinn alkalískur fosfatasi í

 

 

blóði, þyngdartap

Ath: 501 (2 g af CellCept á dag), 289 (3 g af CellCept á dag) og 277 (2 g í æð/3 g til inntöku af CellCept á dag) sjúklingar voru meðhöndlaðir í III. fasa rannsóknum í forvarnarskyni gegn höfnun á nýrna-, hjarta- og lifrarígræðslu í þeirri röð.

Eftirfarandi óæskileg áhrif ná til aukaverkana sem fram hafa komið eftir markaðssetningu

Þær aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir að CellCept kom á markað eru svipaðar þeim sem vart varð við í samanburðarrannsóknum á nýrna-, hjarta- og lifrarígræðslum. Frekari aukaverkunum sem tilkynnt var um eftir markaðssetningu er lýst hér að neðan með tíðni innan sviga ef þekkt.

Meltingarfæri

Ofvöxtur tannholds (≥1/100 til <1/10), ristilbólga þar með talin ristilbólga af völdum cýtómegalóveiru (≥1/100 til <1/10), brisbólga (≥1/100 til <1/10) og rýrnun á garnatítum.

Sýkingar

Alvarlegar, lífshættulegar sýkingar svo sem heilahimnubólga, hjartaþelsbólga, berklar og afbrigðileg mycobakteríusýking. Tilkynnt hefur verið um tilfelli nýrnakvilla af völdum BK veiru og einnig framsækinn fjölhreiðra hvítfrumnaheilakvilla af völdum JC veiru hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið með ónæmisbælandi lyfjum, þar með talið CellCept.

Tilkynnt hefur verið um kyrningahrap (≥1/1000 til <1/100) og daufkyrningafæð; því er reglulegt eftirlit sjúklinga sem taka CellCept ráðlagt (sjá kafla 4.4). Tilkynnt hefur verið um tilvik af vanmyndunarblóðleysi og beinmergsbælingu hjá sjúklingum á meðferð með CellCept, þar af sum banvæn.

Blóð og eitlar

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA, pure red cell aplasia) hjá sjúklingum sem fengu CellCept (sjá kafla 4.4).

Vart hefur orðið við einstök tilvik um óeðlilega myndun daufkyrninga, að meðtöldu áunnu Pelger- Huet frábrigði, hjá sjúklingum sem fengið hafa CellCept. Þessar breytingar tengjast ekki skertri starfsemi daufkyrninga. Þessar breytingar geta bent til „vinstri skekkju“ í þroska daufkyrninga í blóðrannsóknum sem geta fyrir mistök verið túlkuð sem merki um sýkingu hjá ónæmisbældum sjúklingum eins og þeim sem fá CellCept.

Ofnæmi

Tilkynnt hefur verið um ofnæmi, þ.á m. ofsabjúg og bráðaofnæmisviðbrögð.

Meðganga, sængurlega og burðarmál

Tilkynnt hefur verið um fósturlát hjá sjúklingum sem voru útsettir fyrir mýcófenolat mofetíli, einkum á fyrsta þriðjungi meðgöngu, sjá kafla 4.6.

Meðfæddir kvillar

Eftir markaðssetningu lyfsins hefur orðið vart við meðfæddar vanskapanir hjá börnum sjúklinga sem voru útsettir fyrir CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum, sjá nánar í kafla 4.6.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Einstöku sinnum hefur verið tilkynnt um millivefslungnasjúkdóm og bandvefsmyndun í lungum hjá sjúklingum sem fengu CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum og olli það stundum dauða. Einnig hefur verið tilkynnt um berkjuskúlk (bronchiectasis) hjá börnum og fullorðnum (tíðni ekki þekkt).

Ónæmiskerfi

Tilkynnt hefur verið um gammaglóbúlínlækkun hjá sjúklingum sem fá CellCept ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum (tíðni ekki þekkt).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Tilkynningar um ofskömmtun með mýcófenólat mofetíli hafa borist úr klínískum rannsóknum og frá reynslu eftir markaðssetningu. Í mörgum þessara tilvika var ekki tilkynnt um neinar aukaverkanir. Í þeim ofskömmtunartilvikum þar sem tilkynnt var um aukaverkanir eru þær innan þekkts ramma um öryggi lyfsins.

Gera má ráð fyrir að ofskömmtun með mýcófenólat mofetíli gæti hugsanlega valdið yfirbælingu á ónæmiskerfinu og aukið næmi fyrir sýkingum og beinmergsbælingu (sjá kafla 4.4). Ef daufkyrningafæð kemur fram á að hætta að gefa CellCept eða minnka skammt (sjá kafla 4.4).

Ekki er hægt búast við að blóðskilun fjarlægi svo mikið af MPA eða MPAG að það skipti máli klínískt. Efni sem binda gallsýrur, svo sem kólestýramín, geta fjarlægt MPA með því að draga úr lifrar-þarma hringrás lyfsins (sjá kafla 5.2).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisbælandi lyf, ATC flokkur: LO4AA06

Verkunarháttur

Mýcófenólat mofetíl er 2-morfólínetýl ester af MPA. MPA er kröftugur, sértækur og afturkræfur hemill, án samkeppni, inosín mónófosfat dehýdrogenasa og hemur þess vegna de novo ferlið við nýmyndun gúanósín núcleótíðs án þess að tengjast DNA. Þar sem T- og B-eitilfrumur geta ekki fjölgað sér án de novo nýmyndunar purína meðan aðrar frumur geta notað endurnotkunarferli, eru frumubælandi áhrif MPA meiri á eitilfrumur en aðrar frumur.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Eftir inntöku frásogast mýcófenolat mofetíl hratt og vel og breytist í virka umbrotsefnið MPA. Eins og sést á bælingu á bráðri höfnun eftir nýrnaígræðslu, tengist virkni CellCept til ónæmisbælingar því hversu mikill styrkur MPA er. Meðalaðgengi mýcófenólat mofetíls eftir inntöku byggt á AUC fyrir MPA er 94% miðað við mýcófenólat mofetíl í æð. Matur hafði engin áhrif á hversu mikið frásog (AUC fyrir MPA) mýcófenólat mofetíls var þegar það var gefið nýrnaþegum í skömmtum sem námu 1,5 g tvisvar á dag. Þó dró úr Cmax fyrir MPA um 40% þegar matur var til staðar. Mýcófenolat mofetíl mælist ekki almennt í plasma eftir gjöf til inntöku.

Dreifing

Vegna endurupptöku í þörmum eykst blóðþéttni MPA venjulega aftur um 6-12 klukkustundum eftir að skammtur er gefinn. Lækkun á AUC fyrir MPA sem nemur um 40% tengist samhliða gjöf kólestýramíns (4 g þrisvar á dag), sem bendir til þess að um umtalsverða lifrar - þarmahringrás sé að ræða.

MPA í þeim styrk sem þarf til að það verki sem lyf er 97% bundið albúmíni í plasma.

Umbrot

MPA umbrotnar einkum fyrir tilstilli glúkúrónýl transferasa (ísóensímsins UGT1A9) og myndar óvirkt fenólglúkúróníð af MPA (MPAG). In vivo er MPAG breytt aftur í frítt MPA vegna endurupptöku í þörmum. Einnig myndast lítils háttar magn af acýlglúkúroníði (AcMPAG). AcMPAG er lyfjafræðilega virkt og leikur grunur á um að það valdi sumum af aukaverkunum mýcófenólat mofetíls (niðurgangi, hvítfrumnafæð).

Brotthvarf

Óverulegt magn af lyfinu (< 1% af skammti) skilst út sem MPA í þvagi. Skammtur af geislamerktu mýcófenólat mofetíli sem tekinn er inn endurheimtist algjörlega, 93% af gefnum skammti endurheimtist í þvagi og 6% í saur. Megnið (um 87%) af gefnum skammti skilst út í þvagi sem MPAG.

Í klínískum styrkleikum er ekki hægt að fjarlægja MPA og MPAG með blóðskilun. Þó er hægt að fjarlægja MPAG í litlum mæli þegar blóðþéttni MPAG er mikil (> 100 míkróg/ml). Efni sem binda gallsýrur, svo sem kólestýramín, minnka AUC fyrir MPA með því að breyta lifrar - þarmahringrás lyfsins (sjá kafla 4.9).

Afdrif MPA ráðast af nokkrum flutningskerfum. Pólýpeptíð sem flytja lífrænar anjónir (organic anion-transporting polypeptides, OATP) og prótein sem tengist fjöllyfjaónæmi (multidrug resistance- associated protein 2, MRP2) eiga þátt í afdrifum MPA; ísóform OATP, MRP2 og prótein sem tengist viðnámi gegn brjóstakrabbameini (breast cancer resistance protein, BCRP) eru flutningsprótein sem tengjast útskilnaði glúkúróníða í galli. Prótein sem veldur fjöllyfjaónæmi (multidrug resistance protein 1, MDR1) getur einnig flutt MPA, en framlag þess virðist einskorðað við frásog. Í nýrum eiga MPA og umbrotsefni þess öflugar milliverkanir við flutningskerfi fyrir lífrænar anjónir í nýrum.

Stuttu eftir ígræðslu (< 40 dögum eftir ígræðslu) var meðal AUC fyrir MPA um 30% lægra og Cmax um 40% lægra en þegar lengra var liðið frá ígræðslu (3-6 mánuðum eftir ígræðslu) hjá nýrna-, hjarta- og lifrarþegum.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Í rannsókn þar sem einn skammtur var gefinn (6 einstaklingar í hópi) var meðal AUC fyrir MPA hjá einstaklingum með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi (gauklasíunarhraði

< 25 ml/mín/1,73m2) 28-75% hærra en það meðaltal sem sást hjá heilbrigðum einstaklingum eða einstaklingum með minna skerta nýrnastarfsemi. Þó var AUC fyrir MPAG eftir einn skammt 3-6 sinnum hærra hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi en hjá einstaklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi eða heilbrigðum einstaklingum, en það er í samræmi við þekktan nýrnaútskilnað MPAG. Áhrif margra skammta af mýcófenólat mofetíl á sjúklinga með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi hafa ekki verið rannsökuð. Engar upplýsingar liggja fyrir um hjarta- eða lifrarþega með langvarandi, alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Seinkun á að nýru taki við sér

Hjá sjúklingum sem urðu fyrir því að nýrun tóku ekki við sér strax eftir ígræðslu var meðal AUC fyrir MPA (0-12 klst.) sambærilegt við það sem var hjá sjúklingum sem urðu ekki fyrir neinni töf á því að nýrun tækju við sér eftir ígræðslu. Meðal AUC fyrir MPAG (0-12 klst.) var 2-3 sinnum hærra en hjá sjúklingum sem urðu ekki fyrir neinni töf á því að nýrun tækju við sér eftir ígræðslu. Fram getur komið tímabundin hækkun á óbundna hlutanum og blóðþéttni MPA hjá sjúklingum þar sem nýrun tóku ekki strax við sér. Ekki virðist þurfa að aðlaga CellCept skammta.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjálfboðaliðum með skorpulifur af völdum áfengisneyslu hafði lifrarsjúkdómurinn tiltölulega lítil áhrif á MPA glúkúróníðtengingu í lifur. Áhrif lifrarsjúkdóms á þetta ferli fer sennilega eftir viðkomandi sjúkdómi. Þó gætu áhrif verið önnur við lifrarsjúkdóm með ríkjandi skemmdir á gallvegum, svo sem við gallskorpulifur á byrjunarstigi.

Börn

Mælistærðir lyfjahvarfa voru metnar hjá 49 börnum (á aldrinum 2 til 18 ára) sem fengið höfðu nýra og var gefið 600 mg/m2 af mýcófenólat mofetíl til inntöku tvisvar á dag. Þessi skammtur gaf AUC gildi fyrir MPA svipuð og sjást hjá fullorðnum nýrnaþegum sem fengu CellCept skammt sem nam 1 g tvisvar á dag snemma og seint á tímabilinu eftir ígræðslu (post-transplant period). AUC gildi fyrir MPA voru svipuð snemma og seint á tímabilinu eftir ígræðslu hjá börnum og fullorðnum.

Aldraðir

Lyfjahvörf CellCept hjá öldruðum (≥ 65 ára) hafa ekki verið metin formlega.

Sjúklingar sem taka getnaðarvarnartöflur

Samtímis taka CellCept hafði ekki áhrif á lyfjahvörf getnaðarvarnarlyfja til inntöku (sjá einnig kafla 4.5). Rannsókn á samtímis töku CellCept (1 g tvisvar á dag) og getnaðarvarnartöflum með blöndu hormóna sem innihalda etinýlestradíól (0,02 mg til 0,04 mg) og levónorgestrel (0,05 mg til 0,15 mg), desógestrel (0,15 mg) eða gestóden (0,05 mg til 0,10 mg) hjá 18 konum, sem ekki höfðu farið í líffæraflutning (tóku ekki önnur ónæmisbælandi lyf), yfir 3 samfellda tíðahringi sýndi engin klínísk áhrif CellCept á bælandi áhrif getnaðarvarnartaflnanna á egglos sem skiptu máli. Áhrif á serum þéttni LH, FSH og prógesterón voru ekki marktæk.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Í tilraunalíkönum var mýcófenólat mofetíl ekki æxlisvaldandi. Hæsti skammtur sem prófaður var í dýrarannsóknum á krabbameinsmyndun leiddi til um 2-3 sinnum meira magns í líkamanum (AUC eða Cmax) en þess sem vart varð við hjá nýrnaþegum við ráðlagðan klínískan skammt sem nam 2 g/dag og 1,3-2 sinnum meira magns í líkamanum (AUC eða Cmax) en þess sem sást hjá hjartaþegum við ráðlagðan klínískan skammt sem nam 3 g/dag.

Tvær prófanir á eituráhrifum á gen (in vitro prófun á eitilæxlum í músum og in vivo músa beinmergs smákjarna próf) sýndu möguleika á að mýcófenólat mofetíl valdi afbrigðileika á litningum. Þessi áhrif geta verið tengd verkunarhætti t.d. hömlun á nýmyndun núkleótíða í næmum frumum. Önnur in vitro próf til greiningar á stökkbreytandi áhrifum á gen sýndu ekki fram á eituráhrif á gen.

Mýcófenólat mofetíl hafði engin áhrif á frjósemi karlrotta við skammta til inntöku sem námu allt að 20 mg/kg/dag. Magn í líkamanum við þennan skammt er 2-3 sinnum meira en magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 2 g/dag hjá nýrnaþegum og 1,3-2 sinnum meira en magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 3 g/dag hjá hjartaþegum. Í rannsókn á frjósemi og æxlun kvendýra sem gerð var á rottum ullu skammtar til inntöku sem námu 4,5 mg/kg/dag vansköpunum (þar með töldum augnleysi, kjálkaleysi og vatnshöfði) hjá fyrstu kynslóð afkvæma án eituráhrifa hjá móður. Magn í líkamanum við þennan skammt var um 0,5 sinnum magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 2 g/dag fyrir nýrnaþega og um 0,3 sinnum magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 3 g/dag fyrir hjartaþega. Ekkert benti til áhrifa á frjósemi eða æxlunar hjá mæðrum eða næstu kynslóð.

Í rannsóknum á vansköpun hjá rottum og kanínum var um uppsog efna og vanskapanir að ræða í fóstrum hjá rottum við 6 mg/kg/dag (þar með talin augnleysi, kjálkaleysi og vatnshöfuð) og hjá kanínum við 90 mg/kg/dag (þar á meðal frávik á hjarta og æðakerfi og nýrum, svo sem röng staðsetning hjarta og nýrna og þindar- og naflahaull) án eituráhrifa á móður. Magn í líkamanum við þessi gildi jafngildir nokkurn veginn eða er minna en 0,5 sinnum magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 2 g/dag fyrir nýrnaþega og um 0,3 sinnum magn í líkamanum við ráðlagðan klínískan skammt upp á 3 g/dag fyrir hjartaþega (sjá kafla 4.6).

Blóðmyndunar- og eitlakerfi voru þau líffæri sem fyrst og fremst urðu fyrir áhrifum í rannsóknum á eituráhrifum mýcófenólat mofetíls hjá rottum, músum, hundum og öpum. Áhrif þessi komu fram við magn í líkamanum sem jafngilti eða var minna en magn í líkamanum við ráðlagðan skammt sem nam 2 g/dag hjá nýrnaþegum. Áhrif á meltingarfæri sáust hjá hundum við magn í líkamanum sem jafngilti eða var minna en magn í líkamanum við ráðlagða skammta. Áhrif á meltingarfæri og nýru sem voru í samræmi við vessaþurrð sáust líka hjá öpum við hæsta skammt (magn í líkamanum sem jafngilti eða var meira en magn í líkamanum við klíníska skammta). Eituráhrif mýcófenólat mofetíls utan ráðlagðra skammta virðast vera í samræmi við aukaverkanir sem sáust í klínískum rannsóknum á mönnum, en þær veita nú raunhæfari öryggisupplýsingar til handa sjúklingahópnum (sjá kafla 4.8).

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

CellCept töflur örkristallaður sellulósi pólyvídón (K-90) natríumcroskarmellósi magnesíum stearat

Töfluhúð

hýdroxýprópýl metýlsellulósi hýdroxýprópýl sellulósi títan tvíoxíð (E171) pólýetýlenglýkól 400 indígókarmín állitur (E132) rautt járnoxíð (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C. Geymið þynnurnar í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

CellCept 500 mg filmuhúðaðar töflur: 1 pakkning inniheldur 50 töflur (í 10 stykkja þynnuspjöldum) 1 pakkning inniheldur 150 töflur (í 10 stykkja þynnuspjöldum)

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/96/005/002 CellCept

(50 töflur)

EU/1/96/005/004 CellCept

(150 töflur)

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 14. febrúar 1996

Dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis:13. mars 2006

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf