Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dynastat (parecoxib sodium) – Samantekt á eiginleikum lyfs - M01AH04

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsDynastat
ATC-kóðiM01AH04
Efniparecoxib sodium
FramleiðandiPfizer Limited

1.HEITI LYFS

Dynastat 40 mg stungulyfsstofn, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur 40 mg parecoxib (sem 42,36 mg parecoxibnatríum) til blöndunar. Styrkur parecoxibs eftir blöndun er 20 mg/ml. Hverjir 2 ml af uppleystu lyfi innihalda 40 mg af parecoxib.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum skammti.

Eftir blöndun með natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) lausn inniheldur Dynastat um það bil 0,44 mmól af natríum í hverju hettuglasi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyfsstofn, lausn (stungulyfsstofn).

Hvítt til beinhvítt þurrefni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Til skammtímameðferðar við verkjum eftir aðgerð hjá fullorðnum.

Ákvörðun um að ávísa sérhæfðum cyclooxygenasa-2 (COX-2) hemli skal grundvallast á mati á heildaráhættu hvers sjúklings (sjá kafla 4.3 og 4.4).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur er 40 mg í bláæð (i.v.) eða í vöðva (i.m.) og síðan 20 mg eða 40 mg á 6 til 12 klst. fresti eftir þörfum, mest 80 mg/sólarhring.

Nota skal lyfið í eins stuttan tíma og mögulegt er og í minnsta virka sólarhringsskammti, þar sem hætta á hjarta- og æðasjúkdómum með COX-2 sértækum hemlum getur aukist með stærri skömmtum og lengd útsetningar. Takmörkuð klínísk reynsla er af Dynastat meðferð umfram þrjá daga.

Samtímis notkun með sterkum (opioid) verkjalyfjum

Nota má sterk (opioid) verkjalyf samtímis parecoxibi, í skömmtum eins og lýst er í málsgreininni hér fyrir ofan. Í öllu klínísku mati var parecoxib gefið með ákveðnu millibili en sterk (opioid) verkjalyf voru gefin eftir þörfum.

Aldraðir

Venjulega þarf ekki að breyta skömmtum hjá öldruðum sjúklingum ( 65 ára). Hjá öldruðum sjúklingum sem vega innan við 50 kg skal þó hefja meðferð með helmingi venjulegs ráðlagðs skammts Dynastat og minnka hámarks sólarhringsskammt í 40 mg (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Engin klínísk reynsla liggur fyrir vegna sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh gildi 10) sem er því frábending (sjá kafla 4.3 og 5.2). Venjulega þarf ekki að breyta skömmtum hjá

sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh gildi 5-6). Hefja skal meðferð með Dynastat gætilega og með helmingi venjulegs ráðlagðs skammts hjá sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh gildi 7-9) og minnka skal hámarks sólarhringsskammt í 40 mg.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.) eða hjá sjúklingum sem getur verið hætt við vökvasöfnun skal paracoxib meðferð hafin með minnsta ráðlagða skammti (20 mg) og hafa skal náið eftirlit með nýrnastarfsemi sjúklingsins (sjá kafla 4.4 og 5.2). Á grundvelli lyfjahvarfa þarf ekki að breyta skömmtum hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30-80 ml/mín.).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun parecoxibs hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir. Því er ekki mælt með notkun parecoxib hjá þessum sjúklingum.

Lyfjagjöf

I.v. inndælingu (bolus) má gefa hratt og beint í bláæð eða í æðalegg sem er til staðar. I.m. inndælingu skal gefa hægt og djúpt í vöðvann. Sjá leiðbeiningar um blöndun lyfsins fyrir gjöf í kafla 6.6.

Útfelling getur myndast ef Dynastat er blandað í lausn með öðrum lyfjum og því má ekki blanda Dynastat öðrum lyfjum hvorki við blöndun eða inndælingu. Ef nota á sama æðalegg hjá sjúklingi fyrir gjöf annars lyfs verður að skola æðalegginn vandlega fyrir og eftir gjöf Dynastat með samrýmanlegri lausn.

Eftir blöndun með viðeigandi leysi má einungis gefa Dynastat með i.v. eða i.m. inndælingu eða í æðaleggi sem um flæðir einhver eftirtalinna lausna:

natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyf/innrennslislyf, lausn;

glúkósa 50 mg/ml (5%) innrennslislyf, lausn;

natríumklóríð 4,5 mg/ml (0,45%) og glúkósa 50 mg/ml (5%) stungulyf/ innrennslislyf, lausn;

ringerlaktat stungulyf, lausn.

Inndæling í æðalegg sem um flæðir glúkósa 50 mg/ml (5%) í Ringerlaktat stungulyfi eða aðrir innrennslisvökvar, sem ekki eru tilgreindir hér að ofan, er ekki ráðlögð þar sem slíkt getur valdið útfellingu úr lausninni.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Saga um alvarlegt ofnæmi af einhverjum toga, sérstaklega viðbrögð frá húð, svo sem Stevens-Johnson heilkenni, eitrunardrep í húðþekju, regnbogaroðasótt eða sjúklingar með þekkt ofnæmi fyrir súlfónamíðum (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Virkt magasár eða blæðingar í meltingarvegi.

Saga um berkjukrampa, bráða nefslímubólgu, sepa í nefslímhúð (nasal polyps), ofsabjúg, ofsakláða eða önnur ofnæmisviðbrögð eftir notkun asetýlsalisýlsýru eða bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) þar á meðal COX-2 (cyclooxygenasa-2) hemla.

Síðasti þriðjungur meðgöngu og brjóstagjöf (sjá kafla 4.6 og 5.3).

Alvarlega skert lifrarstarfsemi (albúmín í sermi <25 g/l eða Child-Pugh gildi 10).

Bólgusjúkdómur í görnum.

Hjartabilun (NYHA II-IV).

Meðferð við verkjum eftir kransæðahjáveituaðgerð (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Staðfestur hjartasjúkdómur vegna blóðþurrðar, sjúkdómur í útlægum slagæðum og/eða heilaæðasjúkdómur.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Notkun Dynastat hefur verið rannsökuð við munnhols-, bæklunar-, kvensjúkdóma- (einkum legnám) og kransæðahjáveituaðgerðir. Lítil reynsla er í tengslum við aðrar aðgerðir, til dæmis meltingarfæra- og þvagfæraaðgerðir.

Aðrar íkomuleiðir en í bláæð eða í vöðva (t.d. í lið eða í mænuvökva) hafa ekki verið rannsakaðar og ekki ætti að nota þær.

Fylgjast ætti náið með sjúklingum eftir að skammtar parecoxibs eru auknir, þar sem aukaverkanir geta hugsanlega aukist eftir stóra skammta parecoxibs, annarra COX-2 hemla og bólgueyðandi gigtarlyfja og hugleiða ætti önnur meðferðarúrræði ef verkun eykst ekki (sjá kafla 4.2). Takmörkuð klínísk reynsla er af meðferð með Dynastat lengur en í þrjá daga.

Ef einhver af neðangreindum aukaverkunum kemur fram eða versnar hjá sjúklingum meðan á meðferð stendur, á að gera viðeigandi ráðstafanir og íhuga hvort hætta eigi meðferð með parecoxibi.

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum skammti og er því nánast natríumsnautt.

Hjarta og æðakerfi

Við langtíma notkun hafa COX-2 hemlar verið tengdir aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og segareki (thrombotic event). Nákvæmt umfang áhættu tengt stakskammti hefur ekki verið ákvarðað, né nákvæm meðferðarlengd tengd aukinni áhættu.

Sjúklinga sem eru með mikilvæga áhættuþætti fyrir hjarta- og æðasjúkdóma (t.d. háþrýsting, blóðfituhækkun, sykursýki, reykingar) á ekki að meðhöndla með parecoxibi nema að vel athuguðu máli (sjá kafla 5.1).

Gera á viðeigandi ráðstafanir og hugleiða hvort hætta eigi meðferð parecoxíbs ef klínísk merki um versnun sérstakra klínískra einkenna koma fram hjá þessum sjúklingum.

Dynastat hefur ekki verið rannsakað í öðrum æðaaðgerðum en kransæðahjáveituaðgerðum. Þátttakendur í rannsóknum á öðrum skurðaðgerðun en kransæðahjáveituaðgerð voru eingöngu sjúklingar sem tilheyrðu flokki I-III skv. flokkun „American Society of Anaesthesiology Physical Status Class“.

Asetýlsalisýlsýra og önnur bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID)

Vegna þess að COX-2 hemlar hafa ekki áhrif á blóðflögur koma þeir ekki í stað asetýlsalisýlsýru sem fyrirbyggjandi meðferð við hjarta-og æðasjúkdómum. Þess vegna á ekki að hætta blóðþynningarmeðferð (sjá kafla 5.1). Gæta skal varúðar þegar Dynastat er gefið samtímis warfarini og öðrum segavarnarlyfjum til inntöku (sjá kafla 4.5). Forðast skal notkun parecoxibs samtímis öðrum bólgueyðandi gigtarlyfjum sem ekki eru aspirín.

Dynastat getur dulið hækkaðan líkamshita og önnur merki um bólgu (sjá kafla 5.1). Í einstökum tilvikum hefur verið lýst versnun sýkinga í mjúkvefjum í tengslum við notkun bólgueyðandi gigtarlyfja og í rannsóknum á Dynastat, öðrum en klínískum (sjá kafla 5.3). Gæta skal varúðar og fylgjast með skurðsári með tilliti til vísbendinga um sýkingu hjá sjúklingum sem gangast undir skurðaðgerð og fá Dynastat.

Meltingarfæri

Hjá sjúklingum sem fengið hafa meðferð með parecoxibi hafa komið fram kvillar í efra hluta meltingarvegar (gatmyndun, sár eða blæðingar) og hefur þetta í sumum tilvikum verið banvænt. Því

skal gæta varúðar hjá sjúklingum sem eru í sérstakri hættu á að fá einkenni frá efri hluta meltingarvegar í tengslum við notkun bólgueyðandi gigtarlyfja þ.e. aldraðir, sjúklingar sem taka önnur bólgueyðandi gigtarlyf eða asetýlsalisýlsýru samtímis, sykurstera, sérhæfða serótónínendurupptökuhemla (SSRI-hemla), sjúklingar sem neyta áfengis eða sjúklingar með sögu um meltingarfærasjúkdóm á borð við sáramyndun og magablæðingar. Enn frekari hætta er á að fram komi aukaverkanir frá meltingarfærum (sár í meltingarvegi eða aðrir fylgikvillar í meltingarvegi) þegar parecoxib er notað á sama tíma og asetýlsalisýlsýra (jafnvel í litlum skömmtum).

Húðviðbrögð

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá alvarlegum áhrifum á húð, þ.m.t. regnbogaroðasótt (erythema multiforme), skinnflagningsbólgu (exfoliative dermatitis) og Stevens-Johnson heilkenni (í sumum tilfellum banvænt) hjá sjúklingum sem nota parecoxib. Eftir markaðssetningu hefur að auki verið greint frá banvænu eitrunardrepi í húð (toxic epidermal necrolysis) hjá sjúklingum sem nota valdecoxib (virka umbrotsefni parecoxibs) og ekki er hægt að útiloka hjá sjúklingum sem nota parecoxib (sjá kafla 4.8). Sjúklingar virðast vera í mestri hættu á að fá þessar aukaverkanir í byrjun meðferðar og í flestum tilvikum hafa áhrifin byrjað að koma fram á fyrsta mánuði meðferðar.

Læknir á að fylgjast með húðbreytingum sem verða á meðan á meðferð stendur. Ráðleggja á sjúklingum að hafa samstundis samband við lækni ef húðbreytingar koma fram.

Hætta skal notkun parecoxibs strax og fram koma fyrstu merki um húðútbrot, breytingar í slímhimnu eða einhver önnur merki um ofnæmi. Þekkt er að alvarleg áhrif á húð hafa komið fram í tengslum við notkun bólgueyðandi gigtarlyfja þar með taldir sérhæfðir COX-2 hemlar og önnur lyf. Skráðar alvarlegar aukaverkanir á húð virðast hinsvegar vera algengari eftir notkun valdecoxibs (virka umbrotsefni parecoxibs) en eftir notkun annarra sérhæfðra COX-2 hemla. Vera má að sjúklingar með sögu um ofnæmi fyrir súlfónamíðum séu í meiri hættu hvað varðar áhrif á húð (sjá kafla 4.3). Sjúklingar sem eru ekki með sögu um ofnæmi fyrir súlfónamíðum geta líka verið í hættu á að fá alvarlegar aukaverkanir á húð.

Ofnæmi

Eftir markaðssetningu valdecoxibs og parecoxibs hefur verið greint frá ofnæmi (bráðaofnæmi og ofsabjúg) (sjá kafla 4.8). Í sumum tilvikum hefur verið um að ræða sjúklinga með sögu um ofnæmi fyrir súlfónamíðum (sjá kafla 4.3). Hætta skal notkun parecoxibs strax og fram koma fyrstu merki um ofnæmi.

Eftir markaðssetningu parecoxibs hefur verið tilkynnt um tilvik alvarlegs lágþrýstings skömmu eftir gjöf parecoxibs. Sum þessara tilvika hafa orðið án annarra einkenna bráðaofnæmis. Læknar ættu að vera undir það búnir að meðhöndla alvarlegan lágþrýsting.

Vökvasöfnun og bjúgur, nýru

Eins og við á um önnur lyf sem hindra myndun prostaglandína hefur verið greint frá tilfellum um vökvasöfnun og bjúg hjá sjúklingum sem taka parecoxib. Því skal gæta varúðar við notkun parecoxibs hjá sjúklingum með skerta hjartastarfsemi, bjúg eða annað sjúkdómsástand sem útsetur þá fyrir vökvasöfnun eða veldur versnun vökvasöfnunar, þ.m.t. sjúklingum sem eru á þvagræsandi meðferð eða eru af öðrum ástæðum í hættu á minnkun blóðrúmmáls. Ef klínísk einkenni um versnun koma fram hjá þessum sjúklingum skal gera viðeigandi ráðstafanir þ.m.t. að hætta notkun parecoxibs.

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá bráðri nýrnabilun hjá sjúklingum sem fengu parecoxib (sjá kafla 4.8). Vegna þess að hömlun á nýmyndun prostaglandina getur leitt til versnunar nýrnastarfsemi og til vökvasöfnunar, skal gæta varúðar þegar Dynastat er gefið sjúklingum sem eru með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2) eða háþrýsting og sjúklingum með skerta hjarta- eða lifrarstarfsemi eða sem af öðrum orsökum er hætt við vökvasöfnun.

Í upphafi meðferðar með Dynastat skal gæta varúðar hjá sjúklingum sem eru með vessaþurrð. Í slíkum tilvikum er mælt með því að sjúklingunum sé fyrst gefinn vökvi (rehydrated) og meðferð með Dynastat síðan hafin.

Háþrýstingur

Eins og við á um öll bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) getur parecoxib leitt til háþrýstings eða versnunar á háþrýstingi sem þegar er til staðar sem í báðum tilfellum getur leitt til aukinnar tíðni aukaverkana á hjarta og æðar. Gæta skal varúðar við notkun parecoxibs hjá sjúklingum með háþrýsting. Fylgjast skal náið með blóðþrýstingi í upphafi meðferðar með parecoxibi og meðan á henni stendur. Ef blóðþrýstingur hækkar verulega skal íhuga aðra meðferð.

Skert lifrarstarfsemi

Nota á Dynastat með varúð handa sjúklingum sem eru með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh gildi 7-9) (sjá kafla 4.2).

Notkun með segavarnarlyfjum til inntöku

Samtímis notkun bólgueyðandi gigtarlyfja til inntöku og segavarnarlyfja eykur hættu á blæðingu. Segavarnarlyf til inntöku eru m.a. lyf af warfarín-/kúmaríngerð og ný segavarnarlyf til inntöku (t.d. apixaban, dabigatran og rivaroxaban) (sjá kafla 4.5).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lyfhrifamilliverkanir

Fylgjast skal með segavarnarmeðferð, einkum fyrstu dagana eftir að meðferð með Dynastat hefst hjá sjúklingum sem nota warfarin eða önnur segavarnarlyf, vegna þess að þessir sjúklingar eru í aukinni hættu á að fá blæðingafylgikvilla. Þess vegna á að fylgjast náið með prótrombíntíma (INR) hjá sjúklingum sem fá segavarnarlyf til inntöku, einkum á fyrstu dögunum eftir að meðferð með parecoxibi hefst eða skömmtum parecoxibs er breytt (sjá kafla 4.4).

Dynastat hafði hvorki áhrif á hömlun blóðflagnasamloðunar sem verður fyrir tilstilli asetýlsalisýlsýru né blæðingatíma. Klínískar rannsóknir benda til þess að gefa megi Dynastat samtímis litlum skömmtum af asetýlsalisýlsýru ( 325 mg). Rannsóknir sýna aukna hættu á sáramyndun í meltingarvegi og öðrum aukaverkunum frá meltingarvegi þegar parecoxib, sem og önnur bólgueyðandi gigtarlyf, eru notuð á sama tíma og litlir skammtar af asetýlsalisýlsýru samanborið við parecoxib eitt og sér (sjá kafla 5.1).

Samtímis notkun parecoxibs og heparins hafði ekki áhrif á lyfhrif heparins (blóðstorknunartími [activated partial thromboplastin time]), samanborið við heparin eitt og sér.

Hömlun prostaglandína með bólgueyðandi gigtarlyfjum, þ.m.t. COX-2 hemlum, getur dregið úr áhrifum ACE-hemla, angíótensín-II blokka, beta-blokka og þvagræsilyfja. Hafa skal þessa milliverkun í huga hjá sjúklingum sem fá parecoxib samtímis ACE-hemlum, angíótensín II blokkum, beta- blokkum og þvagræsilyfjum.

Hjá sjúklingum sem eru aldraðir, vökvaskertir (þ.m.t. sjúklingar sem fá meðferð með þvagræsilyfjum) eða með skerta nýrnastarfsemi getur samtímis gjöf bólgueyðandi gigtarlyfja, þ.m.t. sértækra COX-2 hemla, og ACE-hemla eða angiotensin-II blokka valdið frekari versnun nýrnastarfsemi, þ.m.t. hugsanlega bráðri nýrnabilun. Þessi áhrif ganga yfirleitt til baka.

Því skal gæta varúðar við samtímis gjöf þessara lyfja. Sjúklingar skulu fá nægan vökva og meta skal nauðsyn þess að fylgjast með nýrnastarfsemi þegar samtímis meðferð er hafin og reglulega eftir það.

Á það hefur verið bent að samtímis notkun bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) og ciclosporins eða tacrolimus kunni að auka eiturverkanir ciclosporins og tacrolimus á nýru vegna áhrifa bólgueyðandi gigtarlyfja á prostaglandín í nýrum. Fylgjast á með nýrnastarfsemi þegar parecoxib er gefið samtímis öðru hvoru þessara lyfja.

Nota má Dynastat samtímis sterkum (opioid) verkjalyfjum. Í klínískum rannsóknum minnkaði dagleg þörf á sterkum (opioid) verkjalyfjum marktækt þegar þau voru gefin samtímis parecoxibi.

Áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf parecoxibs (eða valdecoxibs sem er virkt umbrotsefni þess) Parecoxib umbreytist hratt fyrir tilstilli vatnsrofs, í virka umbrotsefnið valdecoxib. Rannsóknir hjá mönnum sýndu að umbrot valdecoxibs verða að mestu leyti fyrir tilstilli CYP3A4 og 2C9 ísóensíma.

Útsetning plasma (AUC og Cmax) fyrir valdecoxibi jókst (62% og 19%, talið í sömu röð) þegar það var gefið samtímis fluconazoli (sem er einkum CYP2C9 hemill) og gefur það til kynna að minnka skuli skammt parecoxibs hjá þeim sjúklingum sem eru í meðferð með fluconazoli.

Útsetning plasma (AUC og Cmax) fyrir valdecoxibi jókst (38% og 24%, talið í sömu röð) þegar það var gefið samtímis ketoconazoli (CYP3A4 hemill) en almennt ætti þó ekki að þurfa að breyta skömmtum hjá sjúklingum sem eru í meðferð með ketoconazoli.

Áhrif ensímhvötunar hafa ekki verið rannsökuð. Vera má að umbrot valdecoxibs aukist við samtímis notkun ensímhvetjandi lyfja, til dæmis rifampicins, phenytoins, carbamazepins og dexamethasons.

Áhrif parecoxibs (eða valdecoxibs sem er virkt umbrotsefni þess) á lyfjahvörf annarra lyfja Meðferð með valdecoxibi (40 mg tvisvar sinnum á sólarhring í 7 daga) leiddi til 3-földunar plasmaþéttni dextromethorphans (hvarfefni CYP2D6). Því skal gæta varúðar við samtímis notkun Dynastat og lyfja sem einkum umbrotna fyrir tilstilli CYP2D6 og hafa þröngt lækningalegt bil (t.d. flecainid, propafenon, metoprolol).

Útsetning plasma fyrir omeprazoli (hvarfefni CYP2C19) 40 mg einu sinni á sólarhring, jókst um 46% eftir gjöf valdecoxibs 40 mg tvisvar sinnum á sólarhring í 7 daga, en útsetning plasma fyrir valdecoxibi breyttist ekki. Þessar niðurstöður benda til þess að enda þótt valdecoxib umbrotni ekki fyrir tilstilli CYP2C19 kunni það að vera hemill þessa ísóensíms. Því skal gæta varúðar þegar Dynastat er gefið samtímis lyfjum sem vitað er að eru hvarfefni CYP2C19 (t.d. phenytoin, diazepam og imipramin).

Í tveimur milliverkanarannsóknum á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með iktsýki, sem fengu fastan skammt af methotrexati einu sinni í viku (5-20 mg/viku sem einn skammt til inntöku eða í vöðva), hafði valdecoxib til inntöku (10 mg tvisvar sinnum á sólarhring eða 40 mg tvisvar sinnum á sólarhring) lítil eða engin áhrif á plasmaþéttni methotrexats við jafnvægi. Hins vegar skal gæta varúðar þegar methotrexat er gefið samtímis bólgueyðandi gigtarlyfjum, þar sem gjöf bólgueyðandi gigtarlyfja getur leitt til aukinnar plasmaþéttni methotrexats. Leggja skal mat á fullnægjandi eftirlit með eiturverkunum tengdum methotrexati, þegar parecoxib og methotrexat eru gefin samtímis.

Samtímis notkun valdecoxibs og litíums dró marktækt úr sermisúthreinsun (25%) og nýrnaúthreinsun (30%) litíums og varð útsetning sermis 34% meiri en þegar litíum var gefið eitt og sér. Fylgjast á náið með sermisþéttni litíums í upphafi meðferðar með parecoxibnatríum og þegar meðferð með parecoxibi er breytt, hjá sjúklingum sem nota litíum.

Samtímis notkun valdecoxibs og glibenclamids (hvarfefni CYP3A4) hafði hvorki áhrif á lyfjahvörf (útsetning) né lyfhrif (blóðsykur og insúlíngildi) glibenclamids.

Svæfingalyf til inndælingar

Notkun parecoxibs 40 mg i.v. samtímis propofoli (CYP2C9 hvarfefni) eða midazolami (CYP3A4 hvarfefni) hafði hvorki áhrif á lyfjahvörf (umbrot og útsetning) né lyfhrif (áhrif á heilarafrit, skynhreyfipróf og vöknun úr slævingu) i.v. propofols eða i.v. midazolams. Því til viðbótar hafði samtímis gjöf valdecoxibs engin klínískt marktæk áhrif á umbrot inntekins midazolams, fyrir tilstilli CYP3A4 í lifur og görnum. i.v. gjöf parecoxibs 40 mg hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf

i.v. fentanyls og i.v. alfentanyls (sem eru CYP3A4 hvarfefni).

Svæfingalyf til innöndunar

Engar formlegar milliverkanarannsóknir hafa verið gerðar. Í rannsóknum í tengslum við aðgerðir, þar sem parecoxib var gefið fyrir aðgerð, sáust engar vísbendingar um milliverkanir á lyfhrif hjá sjúklingum sem fengu parecoxib og köfnunarefnisoxíð eða isofluran sem eru svæfingalyf til innöndunar (sjá kafla 5.1).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Parecoxib er talið geta valdið alvarlegum fæðingargöllum þegar það er notað á síðasta þriðjungi meðgöngu, vegna þess að það getur, svo sem önnur lyf sem vitað er að hamla prostaglandin valdið ótímabærri lokun slagæðaráss (ductus arteriosus) og legtregðu (uterine inertia) (sjá kafla 4.3, 5.1 og 5.3).

Notkun bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) á öðrum eða þriðja þriðjungi meðgöngu getur valdið vanstarfsemi nýrna hjá fóstrinu, sem getur valdið minnkuðu rúmmáli legvatns eða legvatnsþurrð í alvarlegum tilvikum. Slík áhrif geta komið fram skömmu eftir að meðferð hefst og eru yfirleitt afturkræf. Fylgjast á vel með rúmmáli legvatns hjá þunguðum konum sem fá bólgueyðandi gigtarlyf.

Dynastat má ekki nota á þriðja þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun parecoxibs á meðgöngu eða við fæðingu. Hins vegar getur hömlun á myndun prostaglandina haft skaðleg áhrif á þungun. Upplýsingar úr faraldsfræðirannsóknum benda til aukinnar hættu á fósturláti eftir notkun hemla fyrir myndun prostaglandina snemma á meðgöngu. Sýnt hefur verið fram á að gjöf á hemlum fyrir myndun prostaglandina, þ.m.t. parecoxib, hefur leitt til aukinnar tíðni fósturláta hjá dýrum, fyrir og eftir hreiðrun, og dauða fósturvísa (sjá kafla 5.1 og 5.3). Því skal ekki nota Dynastat á fyrsta og öðrum þriðjungi meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Þegar konum með börn á brjósti var gefinn stakur skammtur af parecoxib eftir keisaraskurð leiddi það til þess að lítið magn af parecoxib og virka umbrotsefninu valdecoxib barst í brjóstamjólk, sem varð til þess að barnið fékk í sig hlutfallslega lítinn skammt (u.þ.b. 1% af skammti móður, leiðréttum miðað við líkamsþyngd). Ekki ætti að nota Dynastat handa konum sem hafa barn á brjósti (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Ekki er mælt með Dynastat fremur en öðrum lyfjum sem vitað er að hamla cyclooxygenasa/nýmyndun prostaglandína, handa konum sem hyggjast verða þungaðar (sjá kafla 4.3, 5.1 og 5.3).

Verkunarháttur bólgueyðandi gigtarlyfja kann að fresta eða koma í veg fyrir rof á eggbúum sem hefur verið tengt við afturkræfa ófrjósemi hjá sumum konum. Hafa skal í huga að hætta meðferð með bólgueyðandi gigtarlyfjum, þ.m.t. Dynastat, hjá konum sem eiga í erfiðleikum með að verða þungaðar eða konum sem gangast undir frjósemisrannsóknir.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Sjúklingar sem finna fyrir sundli, svima eða syfju eftir gjöf Dynastat ættu hvorki að aka bifreið né nota vélar.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengasta aukaverkun af Dynastat er ógleði. Alvarlegustu aukaverkanirnar eru sjaldgæfar eða mjög sjaldgæfar og meðal þeirra eru hjarta- og æðakvillar, svo sem hjartaáfall og alvarlegur háþrýstingur, og ofnæmisviðbrögð, svo sem bráðaofnæmi, ofsabjúgur og alvarleg húðviðbrögð. Eftir kransæðahjáveituaðgerð eru sjúklingar sem fá Dynastat í meiri hættu á að fá aukaverkanir, svo sem hjarta- og æðasjúkdóma/segarek (þ.m.t. hjartadrep, heilablóðfall/skammvinnt blóðþurrðarkast,

lungnasegarek og segamyndun í djúpum æðum (sjá kafla 4.3 og 5.1), djúpa sýkingu í skurðsárum og fylgikvilla í bringubeinssári.

Tafla yfir aukaverkanir

Tilkynnt var um eftirtaldar aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu parecoxib (N=5.402) í

28 klínískum rannsóknum með samanburði við lyfleysu. Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir markaðssetningu lyfsins eru taldar upp með „tíðni ekki þekkt“, þar sem ekki er hægt að áætla tíðni þeirra út frá fyrirliggjandi upplýsingum. Í hverjum tíðniflokki eru aukaverkanir taldar upp með MedDRA heitum og eru þær alvarlegustu taldar upp fyrst.

Tíðni aukaverkana

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Tíðni

algengar

( 1/100 til

( 1/1.000 til <1/100)

( 1/10.000 til

ekki þekkt

( 1/10)

<1/10)

 

<1/1.000)

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

 

Kokbólga,

Óeðlilegt, sermiskennt

 

 

 

tannholu-

brottrennsli úr

 

 

 

beinbólga

bringubeinssári,

 

 

 

(alveolar

sýking í sári

 

 

 

osteitis)

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

 

 

Blóðleysi í

Blóðflagnafæð

 

 

 

kjölfar

 

 

 

 

aðgerðar

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

 

 

 

Bráðaofnæmis-

 

 

 

 

viðbragð

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

Blóðkalíum-

Blóðsykurshækkun,

 

 

 

lækkun

lystarleysi

 

 

Geðræn vandamál

 

 

 

 

Æsingur,

 

 

 

 

svefnleysi

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

Tilfinninga-

Heilaæðakvilli

 

 

 

doði (hypo-

 

 

 

 

aesthesia),

 

 

 

 

sundl

 

 

 

Eyru og völundarhús

 

 

 

 

 

Eyrnaverkur

 

 

Hjarta

 

 

 

 

 

 

Hjartadrep, hægtaktur

 

Blóðrásarbilun,

 

 

 

 

blóðríkishjartabilun,

 

 

 

 

hraðtaktur

Æðar

 

 

 

 

 

Háþrýstingur,

Háþrýstingur (versnun),

 

 

 

lágþrýstingur

réttstöðublóðþrýstings-

 

 

 

 

fall

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

Skert öndun

Lungnasegarek

 

Mæði

Meltingarfæri

 

 

 

Nausea

Kviðverkur,

Maga- og

Brisbólga,

 

 

uppköst,hægða-

skeifugarnarsár,

vélindabólga,

 

 

tregða,

vélindabakflæði,

munnbjúgur

 

 

meltingar-

munnþurrkur, óeðlilegt

(bólga í kringum

 

 

truflanir,

garnagaul

munn)

 

Tíðni aukaverkana

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Tíðni

algengar

( 1/100 til

( 1/1.000 til <1/100)

( 1/10.000 til

ekki þekkt

( 1/10)

<1/10)

 

<1/1.000)

 

 

vindgangur

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

Kláði,

Flekkblæðingar,

 

Stevens-Johnson

 

óeðlilega

útbrot, ofsakláði

 

heilkenni,

 

mikil

 

 

regnbogaroðasótt,

 

svitamyndun

 

 

skinnflagningsbólga

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

Bakverkur

Liðverkir

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

 

 

Þvagþurrð

 

Bráð

Nýrnabilun

 

 

 

nýrnabilun

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

Bjúgur á

Þróttleysi, verkur á

 

Ofnæmisviðbrögð,

 

útlimum

stungustað, viðbrögð á

 

þ.m.t.

 

 

stungustað

 

bráðaofnæmi og

 

 

 

 

ofsabjúgur

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

 

Aukið

Aukning á

 

 

 

kreatínín í

kreatínkínasa í blóði,

 

 

 

blóði

aukning á

 

 

 

 

laktatdehýdrógenasa í

 

 

 

 

blóði, aukið SGOT,

 

 

 

 

aukið SGPT, aukið

 

 

 

 

blóðnitur

 

 

Áverkar og eitranir

 

 

 

 

 

Fylgikvillar eftir

 

 

 

 

aðgerð (húð)

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá eitrunardrepi í húð (toxic epidermal necrolysis) í tengslum við notkun valdecoxibs og ekki er unnt að útiloka að það geti komið fyrir í tengslum við parecoxib (sjá kafla 4.4). Að auki hefur verið greint frá eftirtöldum mjög sjaldgæfum, alvarlegum aukaverkunum í tengslum við bólgueyðandi gigtarlyf og er ekki unnt að útiloka að þær komi fyrir af völdum Dynastat: berkjukrampar og lifrarbólga.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Við tilkynningu um ofskömmtun á parecoxibi hafa komið fram aukaverkanir sem einnig hefur verið lýst við ráðlagða skammta af parecoxibi.

Komi til ofskömmtunar á að veita sjúklingum meðferð eftir einkennum og stuðningsmeðferð. Ekki er unnt að fjarlægja valdecoxib með blóðskilun. Óvíst er að þvagræsing eða það að gera þvagið basískt, geri gagn vegna þess hve valdecoxib er mikið próteinbundið.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Bólgueyðandi lyf og gigtarlyf, coxib, ATC flokkur: M01AH04.

Parecoxib er forlyf valdecoxibs. Á ráðlögðu skammtabili er valdecoxib sértækur cyclooxygenasa-2 (COX-2) hemill. Cyclooxygenasi stjórnar myndun prostaglandina. Tvö ísóensím, COX-1 og COX-2, hafa fundist. COX-2 er sú ísómynd ensímsins sem sýnt hefur verið fram á að verður fyrir hvötun við forstigs bólguörvun og því hefur verið haldið fram að þessi ísómynd eigi stærsta þáttinn í myndun prostanoidboða (prostanoid mediators) verkja, bólgu og hita. COX-2 kemur einnig að egglosun, hreiðrun og lokun slagæðarásar, stjórnun nýrnastarfsemi og ákveðinni starfsemi í miðtaugakerfinu (hækkun líkamshita, sársaukaskynjun og vitsmunaleg starfsemi). Hugsanlega á það einnig þátt í að sár grói. Sýnt hefur verið fram á tilvist COX-2 í vef umhverfis magasár hjá mönnum, en ekki er vitað hvaða máli það skiptir varðandi sáragræðslu.

Munurinn á blóðflöguvirkni, milli sumra COX-1 hamlandi bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) og sértækra COX-2 hemla, geta skipt klínísku máli fyrir sjúklinga sem eru í hættu hvað varðar blóðreksatvik. Sértækir COX-2 hemlar draga úr myndun prostacyclina í blóðrásinni (og því hugsanlega einnig í æðaþeli), án þess að hafa áhrif á tromboxan í blóðflögum. Klínískt mikilvægi þessara uppgötvana hefur ekki verið staðfest.

Sýnt var fram á virkni Dynastat í rannsóknum á verkjum eftir munnhols-, kvensjúkdóma- (legnám), bæklunar- (hné- og mjaðmarliðaskipti) og kransæðahjáveituaðgerðir. Fyrstu merkjanleg verkjastillandi áhrif komu fram 7-13 mínútum eftir lyfjagjöf, verkjastilling sem skiptir klínísku máli kom fram eftir 23-39 mínútur og hámarksáhrif náðust innan 2 klst. frá lyfjagjöf þegar gefnir voru stakir 40 mg i.v. eða i.m. skammtar af Dynastat. Verkjastilling 40 mg skammts var sambærileg við ketorolac 60 mg i.m. eða ketorolac 30 mg i.v. Eftir stakan skammt var lengd verkjastillingar háð skammti og því hvers eðlis verkirnir voru (clinical pain model dependent) og var á bilinu frá 6 til yfir 12 klst.

Áhrif sem draga úr notkun sterkra (opioid) verkjalyfja

Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu í bæklunar- og almennum skurðaðgerðum (n =1.050), fengu sjúklingar Dynastat í 40 mg upphafsskammti sem gefinn var í bláæð og síðan 20 mg tvisvar sinnum á sólarhring í lágmark 72 klst. til viðbótar hefðbundinni umönnun að meðtaldri viðbótarmeðferð með sterkum (opioid) verkjalyfjum sem sjúklingurinn stjórnaði sjálfur. Minnkuð notkun sterkra (opioid) verkjalyfja með Dynastat meðferð á 2. degi var 7,2 mg (37%) og á 3. degi 2,8 mg (28%). Þessari minnkun, á notkun sterkra (opioid) verkjalyfja, fylgdi marktæk fækkun á tilkynningum sjúklinga vegna einkenna vanlíðunar af völdum sterkra (opioid) verkjalyfja. Sýnt var fram á aukna verkjastillingu samanborið við notkun sterkra (opioid) verkjalyfja eingöngu. Svipaðar niðurstöður komu fram í viðbótarrannsóknum sem framkvæmdar voru í annars konar skurðaðgerðum. Það eru engar upplýsingar sem benda til færri aukaverkana í heildina við notkun parecoxibs samanborið við lyfleysu, notað með sterkum (opioid) verkjalyfjum.

Rannsóknir á meltingarvegi

Enda þótt tíðni maga- og skeifugarnarsára eða fleiðurs í skammtíma (7 daga) rannsóknum, greint með holsjárspeglun, hjá heilbrigðum, ungum og öldruðum ( 65 ára) einstaklingum sem fengu Dynastat væri hærri (5-21%) en fyrir lyfleysu (5-12%) var hún tölfræðilega marktækt lægri en tíðni við notkun bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) (66-90%).

Rannsóknir á öryggi eftir kransæðahjáveituaðgerð (CABG)

Til viðbótar hefðbundnum aukaverkanatilkynningum, voru fyrirfram skilgreindir aukaverkanaflokkar, ákvarðaðir af óháðri sérfræðinganefnd, rannsakaðir í tveimur samanburðarrannsóknum við lyfleysu, þar sem sjúklingar fengu parecoxib í a.m.k. 3 daga og síðan var skipt yfir í valdecoxib til inntöku og stóð heildarmeðferðin yfir í 10-14 daga. Allir sjúklingarnir fengu hefðbundna verkjalyfjameðferð á meðan á meðferð stóð.

Sjúklingar fengu lágan skammt af asetýlsalisýlsýru fyrir slembivalsröðun og meðan á þessum tveimur kransæðahjáveituaðgerðar rannsóknum stóð.

Ífyrri kransæðahjáveituaðgerðar rannsókninni, voru metnir sjúklingar sem fengu 40 mg af parecoxibi í æð, tvisvar á sólarhring í a.m.k. 3 daga, og síðan meðferð með valdecoxib 40 mg tvisvar á sólarhring (parecoxib/valdecoxib hópur) (n=311) eða lyfleysu/lyfleysu (n=151) í 14 daga tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu. Metnir voru níu fyrirfram ákveðnir flokkar aukaverkana (hjarta– og æðasjúkdómar/segarek, gollurshússbólga, ný tilfelli eða versnun hjartabilunar, nýrnabilun/skert nýrnastafsemi, sár í maga- eða skeifugörn, meiriháttar blæðingar utan meltingarvegar, sýkingar, lungnakvillar án sýkinga og dauðsföll). Tíðni hjarta- og æðasjúkdóma/segareks (hjartadrep, blóðþurrð, heilablóðfall, segamyndun í djúpum æðum og lungnasegarek) var marktækt meiri (p<0,05) í parecoxibnatríum/valdecoxib hópnum en í lyfleysu/lyfleysu hópnum þann tíma sem lyfið var gefið í æð (2,2% í lyfjahópnum og 0,0% í lyfleysuhópnum) og allan rannsóknartímann (4,8% í lyfjahópnum og 1,3% í lyfleysuhópnum). Fylgikvillar skurðsára (aðallega bringubeinssára) voru algengari eftir parecoxib/valdecoxib meðferð.

Íseinni kransæðahjáveituaðgerðar rannsókninni, voru metnir fjórir fyrirfram skilgreindir aukaverkanaflokkar (hjarta- og æðasjúkdómar/segarek, skert nýrnastarfssemi/nýrnabilun, blæðingar/sár í maga eða skeifugörn, fylgikvillar skurðsára). Sjúklingum var slembiraðað innan 24 klst. frá kransæðahjáveituaðgerð í hópa sem fengu: 40 mg upphafskammt af parecoxibnatríum í æð, síðan 20 mg í æð á 12 klst. fresti í a.m.k. 3 daga og því næst valdecoxib til inntöku (20 mg á 12 klst. fresti) (n=544) síðustu 10 daga meðferðarinnar eða; lyfleysu í æð og síðan valdecoxib til inntöku (n=544); eða lyfleysu í æð og síðan lyfleysu til inntöku (n=548). Marktækt meiri tíðni (p=0,033) hjarta- og æðasjúkdóma/segareks var hjá parecoxibnatríum/valdecoxib hópnum (2,0%) en hjá lyfleysu/lyfleysu hópnum (0,5%). Einnig var meiri tíðni hjarta- og æðasjúkdóma/segareks hjá lyfleysu/valdecoxib hópnum en hjá hópnum sem fékk lyfleysumeðferð, en munurinn var ekki tölfræðilega marktækur. Þrjú af sex tilfellum hjarta- og æðasjúkdóma/segareks áttu sér stað á meðan á lyfleysumeðferð stóð, þessir sjúklingar fengu ekki valdecoxib. Algengustu fyrirfram skilgreindu aukaverkanirnar í öllum þremur meðferðarhópunum voru fylgikvillar skurðsára þar með talin djúpar sýkingar í skurðsárum og vandamál tengd bringubeinssárum.

Ekki reyndist vera marktækur munur á virkri meðferð og meðferð með lyfleysu fyrir neina af hinum fyrirfram skilgreindu aukaverkunarflokkunum (skert nýrnastarfssemi/nýrnabilun, sár í maga og skeifugörn eða fylgikvillar skurðsára).

Almenn skurðaðgerð

Í stórri rannsókn (N=1050) á meiriháttar bæklunar- og almennum skurðaðagerðum fengu sjúklingar 40 mg upphafskammt af parecoxib í æð, síðan 20 mg á 12 klst. fresti í æð í a.m.k. 3 daga, og loks valdecoxib til inntöku (20 mg á 12 klst. fresti) (n=525) síðustu 10 daga meðferðarinnar, eða lyfleysu í æð og síðan lyfleysu til inntöku (n=525). Það reyndist ekki vera marktækur munur á heildaröryggi, að meðtöldum fjórum fyrirfram skilgreindu aukaverkanaflokkunum sem greint er frá hér að ofan, í seinni kransæðahjáveituaðgerðar rannsókninni á meðferð með parecoxib/valdecoxib og lyfleysumeðferð.

Rannsóknir á blóðflögum

Í nokkrum litlum rannsóknum á endurteknum skömmtum hjá heilbrigðum ungum og öldruðum einstaklingum höfðu 20 mg og 40 mg skammtar af Dynastat tvisvar sinnum á sólarhring engin áhrif á blóðflagnasamloðun eða blæðingar, samanborið við lyfleysu. Hjá ungum einstaklingum hafði Dynastat 40 mg tvisvar sinnum á sólarhring engin klínískt marktæk áhrif á hömlun asetýlsalisýlsýru á starfsemi blóðflagna (sjá kafla 4.5).

5.2Lyfjahvörf

Eftir i.v. eða i.m. inndælingu umbreytist parecoxib hratt, vegna vatnsrofs af völdum ensíma í lifur, í valdecoxib, sem er lyfjafræðilega virka efnið.

Frásog

Útsetning fyrir valdecoxibi eftir staka skammta af Dynastat, mælt bæði sem flatarmál undir plasmaþéttni- vs. tímaferli (AUC) og sem hámarksþéttni (Cmax), er um það bil línuleg á ráðlögðu skammtabili. AUC og Cmax er línulegt eftir allt að 50 mg i.v. og allt að 20 mg i.m., gefið tvisvar sinnum á sólarhring. Jafnvægisþéttni (steady state) valdecoxibs í plasma náðist innan 4 daga eftir gjöf tvisvar sinnum á sólarhring.

Eftir gjöf stakra 20 mg i.v. og i.m. skammta parecoxibs næst Cmax fyrir valdecoxib eftir um það bil

30 mínútur og eftir um það bil 1 klst., talið í sömu röð. Útsetning fyrir valdecoxibi var svipuð eftir i.v. og i.m. gjöf hvað varðar AUC og Cmax. Útsetning fyrir parecoxibi var svipuð eftir i.v. og i.m. gjöf hvað varðar AUC. Meðaltal Cmax fyrir parecoxib eftir i.m. gjöf var lægra, samanborið við i.v. inndælingu (bolus), sem tengt er hægara frásogi utan æða eftir i.m. gjöf. Þessi minnkun var ekki talin klínískt mikilvæg vegna þess að Cmax fyrir valdecoxib er sambærilegt eftir i.m. og i.v. gjöf parecoxibs.

Dreifing

Dreifingarrúmmál valdecoxibs eftir i.v. gjöf er um það bil 55 lítrar. Binding við plasmaprótein er um það bil 98% á þéttnibilinu sem næst við stærsta ráðlagðan skammt, 80 mg/sólarhring. Valdecoxib, en ekki parecoxib, safnast að verulegu leyti inn í rauð blóðkorn.

Umbrot

Parecoxib umbrotnar hratt og sem næst að fullu í valdecoxib og propionsýru in vivo og er helmingunartími í plasma um það bil 22 mínútur. Brotthvarf valdecoxibs verður með miklum umbrotum í lifur eftir mörgum umbrotsferlum, meðal annars fyrir tilstilli cytokrom P450 (CYP) 3A4 og CYP2C9 ísóensímanna og fyrir tilstilli glukuronsamtengingar (um það bil 20%) sulfonamidhópsins. Hýdroxýltengt umbrotsefni valdecoxibs (myndast eftir CYP ferli) hefur greinst í plasma manna og er virkt sem COX-2 hemill. Það svarar til um það bil 10% af þéttni valdecoxibs. Vegna lítillar þéttni þessa umbrotsefnis er ekki búist við því að það hafi marktæk klínísk áhrif eftir gjöf ráðlagðra skammta parecoxibs.

Brotthvarf

Brotthvarf valdecoxibs verður með umbrotum í lifur og innan við 5% af óbreyttu valdecoxibi finnast í þvagi. Ekkert óbreytt parecoxib finnst í þvagi og aðeins snefilmagn í hægðum. Um það bil 70% af skammtinum skiljast út í þvagi sem óvirk umbrotsefni. Plasmaúthreinsun (CLp) valdecoxibs er um það bil 6 l/klst. Eftir i.v. eða i.m. gjöf parecoxibs er helmingunartími brotthvarfs (t½) valdecoxibs um það bil 8 klst.

Aldraðir

Dynastat hefur verið gefið 335 öldruðum sjúklingum (65-96 ára) í rannsóknum á lyfjahvörfum og lyfjafræðilegri verkun. Hjá heilbrigðum, öldruðum einstaklingum minnkaði úthreinsun valdecoxibs eftir inntöku (apparent oral clearance) sem leiddi til um það bil 40% meiri útsetningar plasma fyrir valdecoxibi, samanborið við heilbrigða, unga einstaklinga. Að teknu tilliti til líkamsþyngdar, var útsetning plasma fyrir valdecoxibi við jafnvægi (steady state) 16% meiri hjá öldruðum konum samanborið við aldraða karla (sjá kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum sem voru gefin 20 mg i.v. af Dynastat og voru með misjafnlega mikið skerta nýrnastarfsemi hreinsaðist parecoxib hratt úr plasma. Vegna þess að brotthvarf um nýru er ekki mikilvæg brotthvarfsleið valdecoxibs sáust engar breytingar á úthreinsun valdecoxibs, jafnvel ekki hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum í himnuskilun (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Í meðallagi skert lifrarstarfsemi dró hvorki úr hraða umbrota parecoxibs í valdecoxib, né leiddi hún til minni umbrota. Hjá sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh gildi 7-9) skal hefja meðferð með helmingi venjulegs ráðlagðs skammts Dynastat og minnka skal hámarks dagsskammt í 40 mg, vegna þess að útsetning fyrir valdecoxibi var meira en tvöföld (130%) hjá þessum sjúklingum. Sjúklingar með alvarlega skerta lifrarstarfsemi hafa ekki verið rannsakaðir og því er ekki mælt með notkun Dynastat hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.3).

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi og eiturverkunum eftir endurtekna skammta við 2-falda hámarksútsetningu fyrir parecoxibi hjá mönnum. Í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá hundum og rottum var almenn (systemic) útsetning fyrir valdecoxibi (virkt umbrotsefni parecoxibs) þó um það bil 0,8-föld almenn (systemic) útsetning hjá öldruðum einstaklingum við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum, 80 mg/sólarhring. Stærri skammtar tengdust versnun húðsýkinga og seinkuðum bata húðsýkinga, en þessi áhrif tengjast líklega COX-2 hömlun.

Í rannsóknum á kanínum á eiturverkunum á æxlun kom fósturvísislát eftir hreiðrun, fósturvisnun og hægari þyngdaraukning fósturs fyrir við skammta sem ekki höfðu eiturverkanir á móðurina. Þess varð ekki vart að parecoxib skerti frjósemi hjá karlkyns og kvenkyns rottum.

Ekki hefur verið lagt mat á áhrif parecoxibs seint á meðgöngu og á tímabilinu fyrir og eftir fæðingu.

Þegar stakur skammtur parecoxibs var gefinn mjólkandi rottum í bláæð varð þéttni parecoxibs, valdecoxibs og virks umbrotsefnis valdecoxibs í mjólk svipuð og í plasma hjá móðurinni. Ekki hefur verið lagt mat á hugsanleg krabbameinsvaldandi áhrif parecoxibs.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Tvínatríumhýdrógenfosfat.

Fosfórsýra og/eða natríumhýdroxíð (til að stilla sýrustig).

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf nema þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

Ekki má gefa Dynastat og sterk (opioid) verkjalyf í sömu sprautu.

Notkun Ringerlaktat stungulyfs eða glúkósu 50 mg/ml (5%) í Ringerlaktat stungulyfi, til blöndunar veldur því að parecoxib fellur út í lausninni og er því ekki ráðlögð.

Notkun vatns fyrir stungulyf er ekki ráðlögð, því lausnin sem þá fæst er ekki jafnþrýstin.

Dynastat á ekki að gefa í æðalegg sem um flæða önnur lyf. Æðalegginn verður að skola vandlega fyrir og eftir gjöf Dynastat, með samrýmanlegri lausn (sjá kafla 6.6).

Inndæling í æðalegg sem um flæðir glúkósa 50 mg/ml (5%) í Ringerlaktat stungulyfi eða aðrir innrennslisvökvar, sem ekki eru tilgreindir í kafla 6.6, er ekki ráðlögð þar sem slíkt getur valdið útfellingu úr lausninni.

6.3Geymsluþol

Geymsluþol efnisins fyrir blöndun er 3 ár.

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika tilbúinnar lausnar, sem hvorki ætti að kæla né frysta, í allt að 24 klst. við 25°C. Því ber að líta svo á að hámarksgeymsluþol blandaðs lyfs sé 24 klukkustundir. Vegna mikilvægis örverusmithættu þegar stungulyf eru annars vegar á þó að nota blandað lyfið strax nema blöndun hafi farið fram að viðhafðri viðurkenndri og gildaðri smitgát. Ef þau skilyrði eru ekki uppfyllt eru geymslutími og geymsluskilyrði fram að notkun á ábyrgð notandans og skulu almennt ekki fara yfir 12 klst. við 25°C.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins fyrir blöndun

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Hettuglös úr ólituðu gleri af gerð I (5 ml) með tappa úr bútýlgúmmíi, lokað með fjólubláu smelluloki (flip-off) úr pólýprópýleni á álinnsigli.

Dynastat er fáanlegt í pakkningum sem innihalda 10 hettuglös.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Dynastat verður að blanda fyrir notkun. Dynastat inniheldur ekki rotvarnarefni. Það verður að blanda við smitgát.

Leysar til blöndunar

Leysar sem nota má til blöndunar Dynastat eru:

Natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyf/innrennslislyf, lausn.

Glúkósa 50 mg/ml (5%) innrennslislyf, lausn.

Natríumklóríð 4,5 mg/ml (0,45%) og glúkósa 50 mg/ml (5%) stungulyf/innrennslislyf, lausn.

Blöndun

Blandið frostþurrkað parecoxib (sem parecoxib) við smitgát.

Fjarlægið fjólubláa smellulokið þannig að í ljós komi miðja gúmmítappans í 40 mg parecoxib hettuglasinu. Dragið 2 ml af viðeigandi leysi upp í sæfða sprautu og notið til þess sæfða nál. Stingið nálinni í gegnum miðju gúmmítappans og dælið leysinum í 40 mg hettuglasið. Leysið þurrefnið upp til fulls með því að hvirfla hettuglasinu gætilega og skyggnið uppleyst lyfið, áður en það er notað. Draga á allt innihald hettuglassins upp, til einnar lyfjagjafar.

Eftir blöndun á vökvinn að vera tær lausn. Skyggnið Dynastat lausnina með tilliti til agna og mislitunar fyrir lyfjagjöf. Ekki má nota lausnina ef hún er mislituð eða skýjuð eða ef agnir eru sýnilegar. Nota á Dynastat innan 24 klst. frá blöndun (sjá kafla 6.3), að öðrum kosti skal farga því.

Fullbúið lyfið er jafnþrýstið.

Samrýmanlegar lausnir í æðaleggi

Eftir blöndun með viðeigandi leysi má einungis gefa Dynastat með i.v. eða i.m. inndælingu eða í æðaleggi sem um flæða:

Natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyf/innrennslislyf, lausn.

Glúkósa 50 mg/ml (5%) innrennslislyf, lausn.

Natríumklóríð 4,5 mg/ml (0,45%) og glúkósa 50 mg/ml (5%) stungulyf/innrennslislyf, lausn.

Ringerlaktat stungulyf, lausn.

Einnota. Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Pfizer Limited

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/02/209/005

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. mars 2002

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 24. janúar 2012

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Dynastat 40 mg stungulyfsstofn og leysir, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hettuglas með þurrefni: Hvert hettuglas inniheldur 40 mg parecoxib (sem 42,36 mg parecoxibnatríum). Styrkur parecoxibs eftir blöndun er 20 mg/ml. Hverjir 2 ml af uppleystu lyfi innihalda 40 mg af parecoxib.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum skammti.

Eftir blöndun með natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) lausn inniheldur Dynastat um það bil 0,44 mmól af natríum í hverju hettuglasi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn (stungulyfsstofn).

Hvítt til beinhvítt þurrefni.

Leysir: Tær, litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Til skammtímameðferðar við verkjum eftir aðgerð hjá fullorðnum.

Ákvörðun um að ávísa sérhæfðum cyclooxygenasa-2 (COX-2) hemli skal grundvallast á mati á heildaráhættu hvers sjúklings (sjá kafla 4.3 og 4.4).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur er 40 mg í bláæð (i.v.) eða í vöðva (i.m.) og síðan 20 mg eða 40 mg á 6 til 12 klst. fresti eftir þörfum, mest 80 mg/sólarhring.

Nota skal lyfið í eins stuttan tíma og mögulegt er og í minnsta virka sólarhringsskammti, þar sem hætta á hjarta- og æðasjúkdómum með COX-2 sértækum hemlum getur aukist með stærri skömmtum og lengd útsetningar. Takmörkuð klínísk reynsla er af Dynastat meðferð umfram þrjá daga.

Samtímis notkun með sterkum (opioid) verkjalyfjum

Nota má sterk (opioid) verkjalyf samtímis parecoxibi, í skömmtum eins og lýst er í málsgreininni hér fyrir ofan. Í öllu klínísku mati var parecoxib gefið með ákveðnu millibili en sterk (opioid) verkjalyf voru gefin eftir þörfum.

Aldraðir

Venjulega þarf ekki að breyta skömmtum hjá öldruðum sjúklingum ( 65 ára). Hjá öldruðum sjúklingum sem vega innan við 50 kg skal þó hefja meðferð með helmingi venjulegs ráðlagðs skammts Dynastat og minnka hámarks sólarhringsskammt í 40 mg (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Engin klínísk reynsla liggur fyrir vegna sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh gildi 10) sem er því frábending (sjá kafla 4.3 og 5.2). Venjulega þarf ekki að breyta skömmtum hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh gildi 5-6). Hefja skal meðferð með Dynastat gætilega og með helmingi venjulegs ráðlagðs skammts hjá sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh gildi 7-9) og minnka skal hámarks sólarhringsskammt í 40 mg.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.) eða hjá sjúklingum sem getur verið hætt við vökvasöfnun skal paracoxib meðferð hafin með minnsta ráðlagða skammti (20 mg) og hafa skal náið eftirlit með nýrnastarfsemi sjúklingsins (sjá kafla 4.4 og 5.2). Á grundvelli lyfjahvarfa þarf ekki að breyta skömmtum hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30-80 ml/mín.).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun parecoxibs hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir. Því er ekki mælt með notkun parecoxib hjá þessum sjúklingum.

Lyfjagjöf

I.v. inndælingu (bolus) má gefa hratt og beint í bláæð eða í æðalegg sem er til staðar. I.m. inndælingu skal gefa hægt og djúpt í vöðvann. Sjá leiðbeiningar um blöndun lyfsins fyrir gjöf í kafla 6.6.

Útfelling getur myndast ef Dynastat er blandað í lausn með öðrum lyfjum og því má ekki blanda Dynastat öðrum lyfjum hvorki við blöndun eða inndælingu. Ef nota á sama æðalegg hjá sjúklingi fyrir gjöf annars lyfs verður að skola æðalegginn vandlega fyrir og eftir gjöf Dynastat með samrýmanlegri lausn.

Eftir blöndun með viðeigandi leysi má einungis gefa Dynastat með i.v. eða i.m. inndælingu eða í æðaleggi sem um flæðir einhver eftirtalinna lausna:

Natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyf/innrennslislyf, lausn;

Glúkósa 50 mg/ml (5%) innrennslislyf, lausn;

Natríumklóríð 4,5 mg/ml (0,45%) og glúkósa 50 mg/ml (5%) stungulyf/ innrennslislyf, lausn;

Ringerlaktat stungulyf, lausn.

Inndæling í æðalegg sem um flæðir glúkósa 50 mg/ml (5%) í Ringerlaktat stungulyfi eða aðrir innrennslisvökvar, sem ekki eru tilgreindir hér að ofan, er ekki ráðlögð þar sem slíkt getur valdið útfellingu úr lausninni.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Saga um alvarlegt ofnæmi af einhverjum toga, sérstaklega viðbrögð frá húð, svo sem Stevens-Johnson heilkenni, eitrunardrep í húðþekju, regnbogaroðasótt eða sjúklingar með þekkt ofnæmi fyrir súlfónamíðum (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Virkt magasár eða blæðingar í meltingarvegi.

Saga um berkjukrampa, bráða nefslímubólgu, sepa í nefslímhúð (nasal polyps), ofsabjúg, ofsakláða eða önnur ofnæmisviðbrögð eftir notkun asetýlsalisýlsýru eða bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) þar á meðal COX-2 (cyclooxygenasa-2) hemla.

Síðasti þriðjungur meðgöngu og brjóstagjöf (sjá kafla 4.6 og 5.3).

Alvarlega skert lifrarstarfsemi (albúmín í sermi <25 g/l eða Child-Pugh gildi 10).

Bólgusjúkdómur í görnum.

Hjartabilun (NYHA II-IV).

Meðferð við verkjum eftir kransæðahjáveituaðgerð (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Staðfestur hjartasjúkdómur vegna blóðþurrðar, sjúkdómur í útlægum slagæðum og/eða heilaæðasjúkdómur.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Notkun Dynastat hefur verið rannsökuð við munnhols-, bæklunar-, kvensjúkdóma- (einkum legnám) og kransæðahjáveituaðgerðir. Lítil reynsla er í tengslum við aðrar aðgerðir, til dæmis meltingarfæra- og þvagfæraaðgerðir.

Aðrar íkomuleiðir en í bláæð eða í vöðva (t.d. í lið eða í mænuvökva) hafa ekki verið rannsakaðar og ekki ætti að nota þær.

Fylgjast ætti náið með sjúklingum eftir að skammtar parecoxibs eru auknir, þar sem aukaverkanir geta hugsanlega aukist eftir stóra skammta parecoxibs, annarra COX-2 hemla og bólgueyðandi gigtarlyfja og hugleiða ætti önnur meðferðarúrræði ef verkun eykst ekki (sjá kafla 4.2). Takmörkuð klínísk reynsla er af meðferð með Dynastat lengur en í þrjá daga.

Ef einhver af neðangreindum aukaverkunum kemur fram eða versnar hjá sjúklingum meðan á meðferð stendur, á að gera viðeigandi ráðstafanir og íhuga hvort hætta eigi meðferð með parecoxibi.

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum skammti og er því nánast natríumsnautt.

Hjarta og æðakerfi

Við langtíma notkun hafa COX-2 hemlar verið tengdir aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og segareki (thrombotic event). Nákvæmt umfang áhættu tengt stakskammti hefur ekki verið ákvarðað, né nákvæm meðferðarlengd tengd aukinni áhættu.

Sjúklinga sem eru með mikilvæga áhættuþætti fyrir hjarta- og æðasjúkdóma (t.d. háþrýsting, blóðfituhækkun, sykursýki, reykingar) á ekki að meðhöndla með parecoxibi nema að vel athuguðu máli (sjá kafla 5.1).

Gera á viðeigandi ráðstafanir og hugleiða hvort hætta eigi meðferð parecoxíbs ef klínísk merki um versnun sérstakra klínískra einkenna koma fram hjá þessum sjúklingum.

Dynastat hefur ekki verið rannsakað í öðrum æðaaðgerðum en kransæðahjáveituaðgerðum. Þátttakendur í rannsóknum á öðrum skurðaðgerðun en kransæðahjáveituaðgerð voru eingöngu sjúklingar sem tilheyrðu flokki I-III skv. flokkun „American Society of Anaesthesiology Physical Status Class“.

Asetýlsalisýlsýra og önnur bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID)

Vegna þess að COX-2 hemlar hafa ekki áhrif á blóðflögur koma þeir ekki í stað asetýlsalisýlsýru sem fyrirbyggjandi meðferð við hjarta-og æðasjúkdómum. Þess vegna á ekki að hætta blóðþynningarmeðferð (sjá kafla 5.1). Gæta skal varúðar þegar Dynastat er gefið samtímis warfarini og öðrum segavarnarlyfjum til inntöku (sjá kafla 4.5). Forðast skal notkun parecoxibs samtímis öðrum bólgueyðandi gigtarlyfjum sem ekki eru aspirín.

Dynastat getur dulið hækkaðan líkamshita og önnur merki um bólgu (sjá kafla 5.1). Í einstökum tilvikum hefur verið lýst versnun sýkinga í mjúkvefjum í tengslum við notkun bólgueyðandi gigtarlyfja og í rannsóknum á Dynastat, öðrum en klínískum (sjá kafla 5.3). Gæta skal varúðar og fylgjast með skurðsári með tilliti til vísbendinga um sýkingu hjá sjúklingum sem gangast undir skurðaðgerð og fá Dynastat.

Meltingarfæri

Hjá sjúklingum sem fengið hafa meðferð með parecoxibi hafa komið fram kvillar í efra hluta meltingarvegar (gatmyndun, sár eða blæðingar) og hefur þetta í sumum tilvikum verið banvænt. Því skal gæta varúðar hjá sjúklingum sem eru í sérstakri hættu á að fá einkenni frá efri hluta meltingarvegar í tengslum við notkun bólgueyðandi gigtarlyfja þ.e. aldraðir, sjúklingar sem taka önnur bólgueyðandi gigtarlyf eða asetýlsalisýlsýru samtímis, sykurstera, sérhæfða serótónínendurupptökuhemla (SSRI-hemla), sjúklingar sem neyta áfengis eða sjúklingar með sögu um meltingarfærasjúkdóm á borð við sáramyndun og magablæðingar. Enn frekari hætta er á að fram komi aukaverkanir frá meltingarfærum (sár í meltingarvegi eða aðrir fylgikvillar í meltingarvegi) þegar parecoxib er notað á sama tíma og asetýlsalisýlsýra (jafnvel í litlum skömmtum).

Húðviðbrögð

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá alvarlegum áhrifum á húð, þ.m.t. regnbogaroðasótt (erythema multiforme), skinnflagningsbólgu (exfoliative dermatitis) og Stevens-Johnson heilkenni (í sumum tilfellum banvænt) hjá sjúklingum sem nota parecoxib. Eftir markaðssetningu hefur að auki verið greint frá banvænu eitrunardrepi í húð (toxic epidermal necrolysis) hjá sjúklingum sem nota valdecoxib (virka umbrotsefni parecoxibs) og ekki er hægt að útiloka hjá sjúklingum sem nota parecoxib (sjá kafla 4.8). Sjúklingar virðast vera í mestri hættu á að fá þessar aukaverkanir í byrjun meðferðar og í flestum tilvikum hafa áhrifin byrjað að koma fram á fyrsta mánuði meðferðar.

Læknir á að fylgjast með húðbreytingum sem verða á meðan á meðferð stendur. Ráðleggja á sjúklingum að hafa samstundis samband við lækni ef húðbreytingar koma fram.

Hætta skal notkun parecoxibs strax og fram koma fyrstu merki um húðútbrot, breytingar í slímhimnu eða einhver önnur merki um ofnæmi. Þekkt er að alvarleg áhrif á húð hafa komið fram í tengslum við notkun bólgueyðandi gigtarlyfja þar með taldir sérhæfðir COX-2 hemlar og önnur lyf. Skráðar alvarlegar aukaverkanir á húð virðast hinsvegar vera algengari eftir notkun valdecoxibs (virka umbrotsefni parecoxibs) en eftir notkun annarra sérhæfðra COX-2 hemla. Vera má að sjúklingar með sögu um ofnæmi fyrir súlfónamíðum séu í meiri hættu hvað varðar áhrif á húð (sjá kafla 4.3). Sjúklingar sem eru ekki með sögu um ofnæmi fyrir súlfónamíðum geta líka verið í hættu á að fá alvarlegar aukaverkanir á húð.

Ofnæmi

Eftir markaðssetningu valdecoxibs og parecoxibs hefur verið greint frá ofnæmi (bráðaofnæmi og ofsabjúg) (sjá kafla 4.8). Í sumum tilvikum hefur verið um að ræða sjúklinga með sögu um ofnæmi fyrir súlfónamíðum (sjá kafla 4.3). Hætta skal notkun parecoxibs strax og fram koma fyrstu merki um ofnæmi.

Eftir markaðssetningu parecoxibs hefur verið tilkynnt um tilvik alvarlegs lágþrýstings skömmu eftir gjöf parecoxibs. Sum þessara tilvika hafa orðið án annarra einkenna bráðaofnæmis. Læknar ættu að vera undir það búnir að meðhöndla alvarlegan lágþrýsting.

Vökvasöfnun og bjúgur, nýru

Eins og við á um önnur lyf sem hindra myndun prostaglandína hefur verið greint frá tilfellum um vökvasöfnun og bjúg hjá sjúklingum sem taka parecoxib. Því skal gæta varúðar við notkun parecoxibs hjá sjúklingum með skerta hjartastarfsemi, bjúg eða annað sjúkdómsástand sem útsetur þá fyrir vökvasöfnun eða veldur versnun vökvasöfnunar, þ.m.t. sjúklingum sem eru á þvagræsandi meðferð eða eru af öðrum ástæðum í hættu á minnkun blóðrúmmáls. Ef klínísk einkenni um versnun koma fram hjá þessum sjúklingum skal gera viðeigandi ráðstafanir þ.m.t. að hætta notkun parecoxibs.

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá bráðri nýrnabilun hjá sjúklingum sem fengu parecoxib (sjá kafla 4.8). Vegna þess að hömlun á nýmyndun prostaglandina getur leitt til versnunar nýrnastarfsemi og til vökvasöfnunar, skal gæta varúðar þegar Dynastat er gefið sjúklingum sem eru með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2) eða háþrýsting og sjúklingum með skerta hjarta- eða lifrarstarfsemi eða sem af öðrum orsökum er hætt við vökvasöfnun.

Í upphafi meðferðar með Dynastat skal gæta varúðar hjá sjúklingum sem eru með vessaþurrð. Í slíkum tilvikum er mælt með því að sjúklingunum sé fyrst gefinn vökvi (rehydrated) og meðferð með Dynastat síðan hafin.

Háþrýstingur

Eins og við á um öll bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) getur parecoxib leitt til háþrýstings eða versnunar á háþrýstingi sem þegar er til staðar sem í báðum tilfellum getur leitt til aukinnar tíðni aukaverkana á hjarta og æðar. Gæta skal varúðar við notkun parecoxibs hjá sjúklingum með háþrýsting. Fylgjast skal náið með blóðþrýstingi í upphafi meðferðar með parecoxibi og meðan á henni stendur. Ef blóðþrýstingur hækkar verulega skal íhuga aðra meðferð.

Skert lifrarstarfsemi

Nota á Dynastat með varúð handa sjúklingum sem eru með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh gildi 7-9) (sjá kafla 4.2).

Notkun með segavarnarlyfjum til inntöku

Samtímis notkun bólgueyðandi gigtarlyfja til inntöku og segavarnarlyfja eykur hættu á blæðingu. Segavarnarlyf til inntöku eru m.a. lyf af warfarín-/kúmaríngerð og ný segavarnarlyf til inntöku (t.d. apixaban, dabigatran og rivaroxaban) (sjá kafla 4.5).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lyfhrifamilliverkanir

Fylgjast skal með segavarnarmeðferð, einkum fyrstu dagana eftir að meðferð með Dynastat hefst hjá sjúklingum sem nota warfarin eða önnur segavarnarlyf, vegna þess að þessir sjúklingar eru í aukinni hættu á að fá blæðingafylgikvilla. Þess vegna á að fylgjast náið með prótrombíntíma (INR) hjá sjúklingum sem fá segavarnarlyf til inntöku, einkum á fyrstu dögunum eftir að meðferð með parecoxibi hefst eða skömmtum parecoxibs er breytt (sjá kafla 4.4).

Dynastat hafði hvorki áhrif á hömlun blóðflagnasamloðunar sem verður fyrir tilstilli asetýlsalisýlsýru né blæðingatíma. Klínískar rannsóknir benda til þess að gefa megi Dynastat samtímis litlum skömmtum af asetýlsalisýlsýru ( 325 mg). Rannsóknir sýna aukna hættu á sáramyndun í meltingarvegi og öðrum aukaverkunum frá meltingarvegi þegar parecoxib, sem og önnur bólgueyðandi gigtarlyf, eru notuð á sama tíma og litlir skammtar af asetýlsalisýlsýrusamanborið við parecoxib eitt og sér (sjá kafla 5.1).

Samtímis notkun parecoxibs og heparins hafði ekki áhrif á lyfhrif heparins (blóðstorknunartími [activated partial thromboplastin time]), samanborið við heparin eitt og sér.

Hömlun prostaglandína með bólgueyðandi gigtarlyfjum, þ.m.t. COX-2 hemlum, getur dregið úr áhrifum ACE-hemla, angíótensín-II blokka, beta-blokka og þvagræsilyfja. Hafa skal þessa milliverkun í huga hjá sjúklingum sem fá parecoxib samtímis ACE-hemlum, angíótensín II blokkum, beta- blokkum og þvagræsilyfjum.

Hjá sjúklingum sem eru aldraðir, vökvaskertir (þ.m.t. sjúklingar sem fá meðferð með þvagræsilyfjum) eða með skerta nýrnastarfsemi getur samtímis gjöf bólgueyðandi gigtarlyfja, þ.m.t. sértækra COX-2 hemla, og ACE-hemla eða angiotensin-II blokka valdið frekari versnun nýrnastarfsemi, þ.m.t. hugsanlega bráðri nýrnabilun. Þessi áhrif ganga yfirleitt til baka.

Því skal gæta varúðar við samtímis gjöf þessara lyfja. Sjúklingar skulu fá nægan vökva og meta skal nauðsyn þess að fylgjast með nýrnastarfsemi þegar samtímis meðferð er hafin og reglulega eftir það.

Á það hefur verið bent að samtímis notkun bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) og ciclosporins eða tacrolimus kunni að auka eiturverkanir ciclosporins og tacrolimus á nýru vegna áhrifa bólgueyðandi gigtarlyfja á prostaglandín í nýrum. Fylgjast á með nýrnastarfsemi þegar parecoxib er gefið samtímis öðru hvoru þessara lyfja.

Nota má Dynastat samtímis sterkum (opioid) verkjalyfjum. Í klínískum rannsóknum minnkaði dagleg þörf á sterkum (opioid) verkjalyfjum marktækt þegar þau voru gefin samtímis parecoxibi.

Áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf parecoxibs (eða valdecoxibs sem er virkt umbrotsefni þess) Parecoxib umbreytist hratt fyrir tilstilli vatnsrofs, í virka umbrotsefnið valdecoxib. Rannsóknir hjá mönnum sýndu að umbrot valdecoxibs verða að mestu leyti fyrir tilstilli CYP3A4 og 2C9 ísóensíma.

Útsetning plasma (AUC og Cmax) fyrir valdecoxibi jókst (62% og 19%, talið í sömu röð) þegar það var gefið samtímis fluconazoli (sem er einkum CYP2C9 hemill) og gefur það til kynna að minnka skuli skammt parecoxibs hjá þeim sjúklingum sem eru í meðferð með fluconazoli.

Útsetning plasma (AUC og Cmax) fyrir valdecoxibi jókst (38% og 24%, talið í sömu röð) þegar það var gefið samtímis ketoconazoli (CYP3A4 hemill) en almennt ætti þó ekki að þurfa að breyta skömmtum hjá sjúklingum sem eru í meðferð með ketoconazoli.

Áhrif ensímhvötunar hafa ekki verið rannsökuð. Vera má að umbrot valdecoxibs aukist við samtímis notkun ensímhvetjandi lyfja, til dæmis rifampicins, phenytoins, carbamazepins og dexamethasons.

Áhrif parecoxibs (eða valdecoxibs sem er virkt umbrotsefni þess) á lyfjahvörf annarra lyfja Meðferð með valdecoxibi (40 mg tvisvar sinnum á sólarhring í 7 daga) leiddi til 3-földunar plasmaþéttni dextromethorphans (hvarfefni CYP2D6). Því skal gæta varúðar við samtímis notkun Dynastat og lyfja sem einkum umbrotna fyrir tilstilli CYP2D6 og hafa þröngt lækningalegt bil (t.d. flecainid, propafenon, metoprolol).

Útsetning plasma fyrir omeprazoli (hvarfefni CYP2C19) 40 mg einu sinni á sólarhring, jókst um 46% eftir gjöf valdecoxibs 40 mg tvisvar sinnum á sólarhring í 7 daga, en útsetning plasma fyrir valdecoxibi breyttist ekki. Þessar niðurstöður benda til þess að enda þótt valdecoxib umbrotni ekki fyrir tilstilli CYP2C19 kunni það að vera hemill þessa ísóensíms. Því skal gæta varúðar þegar Dynastat er gefið samtímis lyfjum sem vitað er að eru hvarfefni CYP2C19 (t.d. phenytoin, diazepam og imipramin).

Í tveimur milliverkanarannsóknum á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með iktsýki, sem fengu fastan skammt af methotrexati einu sinni í viku (5-20 mg/viku sem einn skammt til inntöku eða í vöðva), hafði valdecoxib til inntöku (10 mg tvisvar sinnum á sólarhring eða 40 mg tvisvar sinnum á sólarhring) lítil eða engin áhrif á plasmaþéttni methotrexats við jafnvægi. Hins vegar skal gæta varúðar þegar methotrexat er gefið samtímis bólgueyðandi gigtarlyfjum, þar sem gjöf á bólgueyðandi gigtarlyfjum getur leitt til aukinnar plasmaþéttni methotrexats. Leggja skal mat á fullnægjandi eftirlit með eiturverkunum tengdum methotrexati, þegar parecoxib og methotrexat eru gefin samtímis.

Samtímis notkun valdecoxibs og litíums dró marktækt úr sermisúthreinsun (25%) og nýrnaúthreinsun (30%) litíums og varð útsetning sermis 34% meiri en þegar litíum var gefið eitt og sér. Fylgjast á náið með sermisþéttni litíums í upphafi meðferðar með parecoxibnatríum og þegar meðferð með parecoxibi er breytt, hjá sjúklingum sem nota litíum.

Samtímis notkun valdecoxibs og glibenclamids (hvarfefni CYP3A4) hafði hvorki áhrif á lyfjahvörf (útsetning) né lyfhrif (blóðsykur og insúlíngildi) glibenclamids.

Svæfingalyf til inndælingar

Notkun parecoxibs 40 mg i.v. samtímis propofoli (CYP2C9 hvarfefni) eða midazolami (CYP3A4 hvarfefni) hafði hvorki áhrif á lyfjahvörf (umbrot og útsetning) né lyfhrif (áhrif á heilarafrit, skynhreyfipróf og vöknun úr slævingu) i.v. propofols eða i.v. midazolams. Því til viðbótar hafði

samtímis gjöf valdecoxibs engin klínískt marktæk áhrif á umbrot inntekins midazolams, fyrir tilstilli CYP3A4 í lifur og görnum. i.v. gjöf parecoxibs 40 mg hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf

i.v. fentanyls og i.v. alfentanyls (sem eru CYP3A4 hvarfefni).

Svæfingalyf til innöndunar

Engar formlegar milliverkanarannsóknir hafa verið gerðar. Í rannsóknum í tengslum við aðgerðir, þar sem parecoxib var gefið fyrir aðgerð, sáust engar vísbendingar um milliverkanir á lyfhrif hjá sjúklingum sem fengu parecoxib og köfnunarefnisoxíð eða isofluran sem eru svæfingalyf til innöndunar (sjá kafla 5.1).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Parecoxib er talið geta valdið alvarlegum fæðingargöllum þegar það er notað á síðasta þriðjungi meðgöngu, vegna þess að það getur, svo sem önnur lyf sem vitað er að hamla prostaglandin valdið ótímabærri lokun slagæðaráss (ductus arteriosus) og legtregðu (uterine inertia) (sjá kafla 4.3, 5.1 og 5.3).

Notkun bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) á öðrum eða þriðja þriðjungi meðgöngu getur valdið vanstarfsemi nýrna hjá fóstrinu, sem getur valdið minnkuðu rúmmáli legvatns eða legvatnsþurrð í alvarlegum tilvikum. Slík áhrif geta komið fram skömmu eftir að meðferð hefst og eru yfirleitt afturkræf. Fylgjast á vel með rúmmáli legvatns hjá þunguðum konum sem fá bólgueyðandi gigtarlyf.

Dynastat má ekki nota á þriðja þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun parecoxibs á meðgöngu eða við fæðingu. Hins vegar getur hömlun á myndun prostaglandina haft skaðleg áhrif á þungun. Upplýsingar úr faraldsfræðirannsóknum benda til aukinnar hættu á fósturláti eftir notkun hemla fyrir myndun prostaglandina snemma á meðgöngu. Sýnt hefur verið fram á að gjöf á hemlum fyrir myndun prostaglandina, þ.m.t. parecoxib, hefur leitt til aukinnar tíðni fósturláta hjá dýrum, fyrir og eftir hreiðrun, og dauða fósturvísa (sjá kafla 5.1 og 5.3). Því skal ekki nota Dynastat á fyrsta og öðrum þriðjungi meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Þegar konum með börn á brjósti var gefinn stakur skammtur af parecoxib eftir keisaraskurð leiddi það til þess að lítið magn af parecoxib og virka umbrotsefninu valdecoxib barst í brjóstamjólk, sem varð til þess að barnið fékk í sig hlutfallslega lítinn skammt (u.þ.b. 1% af skammti móður, leiðréttum miðað við líkamsþyngd). Ekki ætti að nota Dynastat handa konum sem hafa barn á brjósti (sjá kafla 4.3 og 5.3).

Frjósemi

Ekki er mælt með Dynastat fremur en öðrum lyfjum sem vitað er að hamla cyclooxygenasa/nýmyndun prostaglandína, handa konum sem hyggjast verða þungaðar (sjá kafla 4.3, 5.1 og 5.3).

Verkunarháttur bólgueyðandi gigtarlyfja kann að fresta eða koma í veg fyrir rof á eggbúum sem hefur verið tengt við afturkræfa ófrjósemi hjá sumum konum. Hafa skal í huga að hætta meðferð með bólgueyðandi gigtarlyfjum, þ.m.t. Dynastat, hjá konum sem eiga í erfiðleikum með að verða þungaðar eða konum sem gangast undir frjósemisrannsóknir.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Sjúklingar sem finna fyrir sundli, svima eða syfju eftir gjöf Dynastat ættu hvorki að aka bifreið né nota vélar.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengasta aukaverkun af Dynastat er ógleði. Alvarlegustu aukaverkanirnar eru sjaldgæfar eða mjög sjaldgæfar og meðal þeirra eru hjarta- og æðakvillar, svo sem hjartaáfall og alvarlegur háþrýstingur, og ofnæmisviðbrögð, svo sem bráðaofnæmi, ofsabjúgur og alvarleg húðviðbrögð. Eftir kransæðahjáveituaðgerð eru sjúklingar sem fá Dynastat í meiri hættu á að fá aukaverkanir, svo sem hjarta- og æðasjúkdóma/segarek (þ.m.t. hjartadrep, heilablóðfall/skammvinnt blóðþurrðarkast, lungnasegarek og segamyndun í djúpum æðum (sjá kafla 4.3 og 5.1), djúpa sýkingu í skurðsárum og fylgikvilla í bringubeinssári.

Tafla yfir aukaverkanir

Tilkynnt var um eftirtaldar aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu parecoxib (N=5.402) í

28 klínískum rannsóknum með samanburði við lyfleysu. Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir markaðssetningu lyfsins eru taldar upp með „tíðni ekki þekkt“, þar sem ekki er hægt að áætla tíðni þeirra út frá fyrirliggjandi upplýsingum. Í hverjum tíðniflokki eru aukaverkanir taldar upp með MedDRA heitum og eru þær alvarlegustu taldar upp fyrst.

Tíðni aukaverkana

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Tíðni

algengar

( 1/100 til

( 1/1.000 til <1/100)

( 1/10.000 til

ekki þekkt

( 1/10)

<1/10)

 

<1/1.000)

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

 

Kokbólga,

Óeðlilegt, sermiskennt

 

 

 

tannholu-

brottrennsli úr

 

 

 

beinbólga

bringubeinssári,

 

 

 

(alveolar

sýking í sári

 

 

 

osteitis)

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

 

 

Blóðleysi í

Blóðflagnafæð

 

 

 

kjölfar

 

 

 

 

aðgerðar

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

 

 

 

Bráðaofnæmis-

 

 

 

 

viðbragð

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

Blóðkalíum-

Blóðsykurshækkun,

 

 

 

lækkun

lystarleysi

 

 

Geðræn vandamál

 

 

 

 

Æsingur,

 

 

 

 

svefnleysi

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

Tilfinninga-

Heilaæðakvilli

 

 

 

doði (hypo-

 

 

 

 

aesthesia),

 

 

 

 

sundl

 

 

 

Eyru og völundarhús

 

 

 

 

 

Eyrnaverkur

 

 

Hjarta

 

 

 

 

 

 

Hjartadrep, hægtaktur

 

Blóðrásarbilun,

 

 

 

 

blóðríkishjartabilun,

 

 

 

 

hraðtaktur

Æðar

 

 

 

 

 

Háþrýstingur,

Háþrýstingur (versnun),

 

 

 

lágþrýstingur

réttstöðublóðþrýstings-

 

 

 

 

fall

 

 

Tíðni aukaverkana

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Tíðni

algengar

( 1/100 til

( 1/1.000 til <1/100)

( 1/10.000 til

ekki þekkt

( 1/10)

<1/10)

 

<1/1.000)

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

Skert öndun

Lungnasegarek

 

Mæði

Meltingarfæri

 

 

 

Nausea

Kviðverkur,

Maga- og

Brisbólga,

 

 

uppköst,hægða-

skeifugarnarsár,

vélindabólga,

 

 

tregða,

vélindabakflæði,

munnbjúgur

 

 

meltingar-

munnþurrkur, óeðlilegt

(bólga í kringum

 

 

truflanir,

garnagaul

munn)

 

 

vindgangur

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

Kláði,

Flekkblæðingar,

 

Stevens-Johnson

 

óeðlilega

útbrot, ofsakláði

 

heilkenni,

 

mikil

 

 

regnbogaroðasótt,

 

svitamyndun

 

 

skinnflagningsbólga

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

Bakverkur

Liðverkir

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

 

 

Þvagþurrð

 

Bráð

Nýrnabilun

 

 

 

nýrnabilun

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

Bjúgur á

Þróttleysi, verkur á

 

Ofnæmisviðbrögð,

 

útlimum

stungustað, viðbrögð á

 

þ.m.t.

 

 

stungustað

 

bráðaofnæmi og

 

 

 

 

ofsabjúgur

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

 

Aukið

Aukning á

 

 

 

kreatínín í

kreatínkínasa í blóði,

 

 

 

blóði

aukning á

 

 

 

 

laktatdehýdrógenasa í

 

 

 

 

blóði, aukið SGOT,

 

 

 

 

aukið SGPT, aukið

 

 

 

 

blóðnitur

 

 

Áverkar og eitranir

 

 

 

 

 

Fylgikvillar eftir

 

 

 

 

aðgerð (húð)

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá eitrunardrepi í húð (toxic epidermal necrolysis) í tengslum við notkun valdecoxibs og ekki er unnt að útiloka að það geti komið fyrir í tengslum við parecoxib (sjá kafla 4.4). Að auki hefur verið greint frá eftirtöldum mjög sjaldgæfum, alvarlegum aukaverkunum í tengslum við bólgueyðandi gigtarlyf og er ekki unnt að útiloka að þær komi fyrir af völdum Dynastat: berkjukrampar og lifrarbólga.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Við tilkynningu um ofskömmtun á parecoxibi hafa komið fram aukaverkanir sem einnig hefur verið lýst við ráðlagða skammta af parecoxibi.

Komi til ofskömmtunar á að veita sjúklingum meðferð eftir einkennum og stuðningsmeðferð. Ekki er unnt að fjarlægja valdecoxib með blóðskilun. Óvíst er að þvagræsing eða það að gera þvagið basískt, geri gagn vegna þess hve valdecoxib er mikið próteinbundið.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Bólgueyðandi lyf og gigtarlyf, coxib, ATC flokkur: M01AH04.

Parecoxib er forlyf valdecoxibs. Á ráðlögðu skammtabili er valdecoxib sértækur cyclooxygenasa-2 (COX-2) hemill. Cyclooxygenasi stjórnar myndun prostaglandina. Tvö ísóensím, COX-1 og COX-2, hafa fundist. COX-2 er sú ísómynd ensímsins sem sýnt hefur verið fram á að verður fyrir hvötun við forstigs bólguörvun og því hefur verið haldið fram að þessi ísómynd eigi stærsta þáttinn í myndun prostanoidboða (prostanoid mediators) verkja, bólgu og hita. COX-2 kemur einnig að egglosun, hreiðrun og lokun slagæðarásar, stjórnun nýrnastarfsemi og ákveðinni starfsemi í miðtaugakerfinu (hækkun líkamshita, sársaukaskynjun og vitsmunaleg starfsemi). Hugsanlega á það einnig þátt í að sár grói. Sýnt hefur verið fram á tilvist COX-2 í vef umhverfis magasár hjá mönnum, en ekki er vitað hvaða máli það skiptir varðandi sáragræðslu.

Munurinn á blóðflöguvirkni, milli sumra COX-1 hamlandi bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) og sértækra COX-2 hemla, geta skipt klínísku máli fyrir sjúklinga sem eru í hættu hvað varðar blóðreksatvik. Sértækir COX-2 hemlar draga úr myndun prostacyclina í blóðrásinni (og því hugsanlega einnig í æðaþeli), án þess að hafa áhrif á tromboxan í blóðflögum. Klínískt mikilvægi þessara uppgötvana hefur ekki verið staðfest.

Sýnt var fram á virkni Dynastat í rannsóknum á verkjum eftir munnhols-, kvensjúkdóma- (legnám), bæklunar- (hné- og mjaðmarliðaskipti) og kransæðahjáveituaðgerðir. Fyrstu merkjanleg verkjastillandi áhrif komu fram 7-13 mínútum eftir lyfjagjöf, verkjastilling sem skiptir klínísku máli kom fram eftir 23-39 mínútur og hámarksáhrif náðust innan 2 klst. frá lyfjagjöf þegar gefnir voru stakir 40 mg i.v. eða i.m. skammtar af Dynastat. Verkjastilling 40 mg skammts var sambærileg við ketorolac 60 mg i.m. eða ketorolac 30 mg i.v. Eftir stakan skammt var lengd verkjastillingar háð skammti og því hvers eðlis verkirnir voru (clinical pain model dependent) og var á bilinu frá 6 til yfir 12 klst.

Áhrif sem draga úr notkun sterkra (opioid) verkjalyfja

Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu í bæklunar- og almennum skurðaðgerðum (n =1.050), fengu sjúklingar Dynastat í 40 mg upphafsskammti sem gefinn var í bláæð og síðan 20 mg tvisvar sinnum á sólarhring í lágmark 72 klst. til viðbótar hefðbundinni umönnun að meðtaldri viðbótarmeðferð með sterkum (opioid) verkjalyfjum sem sjúklingurinn stjórnaði sjálfur. Minnkuð notkun sterkra (opioid) verkjalyfja með Dynastat meðferð á 2. degi var 7,2 mg (37%) og á 3. degi 2,8 mg (28%). Þessari minnkun, á notkun sterkra (opioid) verkjalyfja, fylgdi marktæk fækkun á tilkynningum sjúklinga vegna einkenna vanlíðunar af völdum sterkra (opioid) verkjalyfja. Sýnt var fram á aukna verkjastillingu samanborið við notkun sterkra (opioid) verkjalyfja eingöngu. Svipaðar niðurstöður komu fram í viðbótarrannsóknum sem framkvæmdar voru í annars konar skurðaðgerðum. Það eru engar upplýsingar sem benda til færri aukaverkana í heildina við notkun parecoxibs samanborið við lyfleysu, notað með sterkum (opioid) verkjalyfjum.

Rannsóknir á meltingarvegi

Enda þótt tíðni maga- og skeifugarnarsára eða fleiðurs í skammtíma (7 daga) rannsóknum, greint með holsjárspeglun, hjá heilbrigðum, ungum og öldruðum ( 65 ára) einstaklingum sem fengu Dynastat

væri hærri (5-21%) en fyrir lyfleysu (5-12%) var hún tölfræðilega marktækt lægri en tíðni við notkun bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) (66-90%).

Rannsóknir á öryggi eftir kransæðahjáveituaðgerð (CABG)

Til viðbótar hefðbundnum aukaverkanatilkynningum, voru fyrirfram skilgreindir aukaverkanaflokkar, ákvarðaðir af óháðri sérfræðinganefnd, rannsakaðir í tveimur samanburðarrannsóknum við lyfleysu, þar sem sjúklingar fengu parecoxib í a.m.k. 3 daga og síðan var skipt yfir í valdecoxib til inntöku og stóð heildarmeðferðin yfir í 10-14 daga. Allir sjúklingarnir fengu hefðbundna verkjalyfjameðferð á meðan á meðferð stóð.

Sjúklingar fengu lágan skammt af asetýlsalisýlsýru fyrir slembivalsröðun og meðan á þessum tveimur kransæðahjáveituaðgerðar rannsóknum stóð.

Ífyrri kransæðahjáveituaðgerðar rannsókninni, voru metnir sjúklingar sem fengu 40 mg af parecoxibi í æð, tvisvar á sólarhring í a.m.k. 3 daga, og síðan meðferð með valdecoxib 40 mg tvisvar á sólarhring (parecoxib/valdecoxib hópur) (n=311) eða lyfleysu/lyfleysu (n=151) í 14 daga tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu. Metnir voru níu fyrirfram ákveðnir flokkar aukaverkana (hjarta– og æðasjúkdómar/segarek, gollurshússbólga, ný tilfelli eða versnun hjartabilunar, nýrnabilun/skert nýrnastafsemi, sár í maga- eða skeifugörn, meiriháttar blæðingar utan meltingarvegar, sýkingar, lungnakvillar án sýkinga og dauðsföll). Tíðni hjarta- og æðasjúkdóma/segareks (hjartadrep, blóðþurrð, heilablóðfall, segamyndun í djúpum æðum og lungnasegarek) var marktækt meiri (p<0,05) í parecoxibnatríum/valdecoxib hópnum en í lyfleysu/lyfleysu hópnum þann tíma sem lyfið var gefið í æð (2,2% í lyfjahópnum og 0,0% í lyfleysuhópnum) og allan rannsóknartímann (4,8% í lyfjahópnum og 1,3% í lyfleysuhópnum). Fylgikvillar skurðsára (aðallega bringubeinssára) voru algengari eftir parecoxib/valdecoxib meðferð.

Íseinni kransæðahjáveituaðgerðar rannsókninni, voru metnir fjórir fyrirfram skilgreindir aukaverkanaflokkar (hjarta- og æðasjúkdómar/segarek, skert nýrnastarfssemi/nýrnabilun, blæðingar/sár í maga eða skeifugörn, fylgikvillar skurðsára). Sjúklingum var slembiraðað innan 24 klst. frá kransæðahjáveituaðgerð í hópa sem fengu: 40 mg upphafskammt af parecoxibnatríum í æð, síðan 20 mg í æð á 12 klst. fresti í a.m.k. 3 daga og því næst valdecoxib til inntöku (20 mg á 12 klst. fresti) (n=544) síðustu 10 daga meðferðarinnar eða; lyfleysu í æð og síðan valdecoxib til inntöku (n=544); eða lyfleysu í æð og síðan lyfleysu til inntöku (n=548). Marktækt meiri tíðni (p=0,033) hjarta- og æðasjúkdóma/segareks var hjá parecoxibnatríum/valdecoxib hópnum (2,0%) en hjá lyfleysu/lyfleysu hópnum (0,5%). Einnig var meiri tíðni hjarta- og æðasjúkdóma/segareks hjá lyfleysu/valdecoxib hópnum en hjá hópnum sem fékk lyfleysumeðferð, en munurinn var ekki tölfræðilega marktækur. Þrjú af sex tilfellum hjarta- og æðasjúkdóma/segareks áttu sér stað á meðan á lyfleysumeðferð stóð, þessir sjúklingar fengu ekki valdecoxib. Algengustu fyrirfram skilgreindu aukaverkanirnar í öllum þremur meðferðarhópunum voru fylgikvillar skurðsára þar með talin djúpar sýkingar í skurðsárum og vandamál tengd bringubeinssárum.

Ekki reyndist vera marktækur munur á virkri meðferð og meðferð með lyfleysu fyrir neina af hinum fyrirfram skilgreindu aukaverkunarflokkunum (skert nýrnastarfssemi/nýrnabilun, sár í maga og skeifugörn eða fylgikvillar skurðsára).

Almenn skurðaðgerð

Í stórri rannsókn (N=1050) á meiriháttar bæklunar- og almennum skurðaðagerðum fengu sjúklingar 40 mg upphafskammt af parecoxib í æð, síðan 20 mg á 12 klst. fresti í æð í a.m.k. 3 daga, og loks valdecoxib til inntöku (20 mg á 12 klst. fresti) (n=525) síðustu 10 daga meðferðarinnar, eða lyfleysu í æð og síðan lyfleysu til inntöku (n=525). Það reyndist ekki vera marktækur munur á heildaröryggi, að meðtöldum fjórum fyrirfram skilgreindu aukaverkanaflokkunum sem greint er frá hér að ofan, í seinni kransæðahjáveituaðgerðar rannsókninni á meðferð með parecoxib/valdecoxib og lyfleysumeðferð.

Rannsóknir á blóðflögum

Í nokkrum litlum rannsóknum á endurteknum skömmtum hjá heilbrigðum ungum og öldruðum einstaklingum höfðu 20 mg og 40 mg skammtar af Dynastat tvisvar sinnum á sólarhring engin áhrif á blóðflagnasamloðun eða blæðingar, samanborið við lyfleysu. Hjá ungum einstaklingum hafði Dynastat

40 mg tvisvar sinnum á sólarhring engin klínískt marktæk áhrif á hömlun asetýlsalisýlsýru á starfsemi blóðflagna (sjá kafla 4.5).

5.2 Lyfjahvörf

Eftir i.v. eða i.m. inndælingu umbreytist parecoxib hratt, vegna vatnsrofs af völdum ensíma í lifur, í valdecoxib, sem er lyfjafræðilega virka efnið.

Frásog

Útsetning fyrir valdecoxibi eftir staka skammta af Dynastat, mælt bæði sem flatarmál undir plasmaþéttni- vs. tímaferli (AUC) og sem hámarksþéttni (Cmax), er um það bil línuleg á ráðlögðu skammtabili. AUC og Cmax er línulegt eftir allt að 50 mg i.v. og allt að 20 mg i.m., gefið tvisvar sinnum á sólarhring. Jafnvægisþéttni (steady state) valdecoxibs í plasma náðist innan 4 daga eftir gjöf tvisvar sinnum á sólarhring.

Eftir gjöf stakra 20 mg i.v. og i.m. skammta parecoxibs næst Cmax fyrir valdecoxib eftir um það bil

30 mínútur og eftir um það bil 1 klst., talið í sömu röð. Útsetning fyrir valdecoxibi var svipuð eftir i.v. og i.m. gjöf hvað varðar AUC og Cmax. Útsetning fyrir parecoxibi var svipuð eftir i.v. og i.m. gjöf hvað varðar AUC. Meðaltal Cmax fyrir parecoxib eftir i.m. gjöf var lægra, samanborið við i.v. inndælingu (bolus), sem tengt er hægara frásogi utan æða eftir i.m. gjöf. Þessi minnkun var ekki talin klínískt mikilvæg vegna þess að Cmax fyrir valdecoxib er sambærilegt eftir i.m. og i.v. gjöf parecoxibs.

Dreifing

Dreifingarrúmmál valdecoxibs eftir i.v. gjöf er um það bil 55 lítrar. Binding við plasmaprótein er um það bil 98% á þéttnibilinu sem næst við stærsta ráðlagðan skammt, 80 mg/sólarhring. Valdecoxib, en ekki parecoxib, safnast að verulegu leyti inn í rauð blóðkorn.

Umbrot

Parecoxib umbrotnar hratt og sem næst að fullu í valdecoxib og propionsýru in vivo og er helmingunartími í plasma um það bil 22 mínútur. Brotthvarf valdecoxibs verður með miklum umbrotum í lifur eftir mörgum umbrotsferlum, meðal annars fyrir tilstilli cytokrom P450 (CYP) 3A4 og CYP2C9 ísóensímanna og fyrir tilstilli glukuronsamtengingar (um það bil 20%) sulfonamidhópsins. Hýdroxýltengt umbrotsefni valdecoxibs (myndast eftir CYP ferli) hefur greinst í plasma manna og er virkt sem COX-2 hemill. Það svarar til um það bil 10% af þéttni valdecoxibs. Vegna lítillar þéttni þessa umbrotsefnis er ekki búist við því að það hafi marktæk klínísk áhrif eftir gjöf ráðlagðra skammta parecoxibs.

Brotthvarf

Brotthvarf valdecoxibs verður með umbrotum í lifur og innan við 5% af óbreyttu valdecoxibi finnast í þvagi. Ekkert óbreytt parecoxib finnst í þvagi og aðeins snefilmagn í hægðum. Um það bil 70% af skammtinum skiljast út í þvagi sem óvirk umbrotsefni. Plasmaúthreinsun (CLp) valdecoxibs er um það bil 6 l/klst. Eftir i.v. eða i.m. gjöf parecoxibs er helmingunartími brotthvarfs (t½) valdecoxibs um það bil 8 klst.

Aldraðir

Dynastat hefur verið gefið 335 öldruðum sjúklingum (65-96 ára) í rannsóknum á lyfjahvörfum og lyfjafræðilegri verkun. Hjá heilbrigðum, öldruðum einstaklingum minnkaði úthreinsun valdecoxibs eftir inntöku (apparent oral clearance) sem leiddi til um það bil 40% meiri útsetningar plasma fyrir valdecoxibi, samanborið við heilbrigða, unga einstaklinga. Að teknu tilliti til líkamsþyngdar, var útsetning plasma fyrir valdecoxibi við jafnvægi (steady state) 16% meiri hjá öldruðum konum samanborið við aldraða karla (sjá kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum sem voru gefin 20 mg i.v. af Dynastat og voru með misjafnlega mikið skerta nýrnastarfsemi hreinsaðist parecoxib hratt úr plasma. Vegna þess að brotthvarf um nýru er ekki mikilvæg brotthvarfsleið valdecoxibs sáust engar breytingar á úthreinsun valdecoxibs, jafnvel ekki hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum í himnuskilun (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Í meðallagi skert lifrarstarfsemi dró hvorki úr hraða umbrota parecoxibs í valdecoxib, né leiddi hún til minni umbrota. Hjá sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh gildi 7-9) skal hefja meðferð með helmingi venjulegs ráðlagðs skammts Dynastat og minnka skal hámarks dagsskammt í 40 mg, vegna þess að útsetning fyrir valdecoxibi var meira en tvöföld (130%) hjá þessum sjúklingum. Sjúklingar með alvarlega skerta lifrarstarfsemi hafa ekki verið rannsakaðir og því er ekki mælt með notkun Dynastat hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.3).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi og eiturverkunum eftir endurtekna skammta við 2-falda hámarksútsetningu fyrir parecoxibi hjá mönnum. Í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá hundum og rottum var almenn (systemic) útsetning fyrir valdecoxibi (virkt umbrotsefni parecoxibs) þó um það bil 0,8-föld almenn (systemic) útsetning hjá öldruðum einstaklingum við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum, 80 mg/sólarhring. Stærri skammtar tengdust versnun húðsýkinga og seinkuðum bata húðsýkinga, en þessi áhrif tengjast líklega COX-2 hömlun.

Í rannsóknum á kanínum á eiturverkunum á æxlun kom fósturvísislát eftir hreiðrun, fósturvisnun og hægari þyngdaraukning fósturs fyrir við skammta sem ekki höfðu eiturverkanir á móðurina. Þess varð ekki vart að parecoxib skerti frjósemi hjá karlkyns og kvenkyns rottum.

Ekki hefur verið lagt mat á áhrif parecoxibs seint á meðgöngu og á tímabilinu fyrir og eftir fæðingu.

Þegar stakur skammtur parecoxibs var gefinn mjólkandi rottum í bláæð varð þéttni parecoxibs, valdecoxibs og virks umbrotsefnis valdecoxibs í mjólk svipuð og í plasma hjá móðurinni.

Ekki hefur verið lagt mat á hugsanleg krabbameinsvaldandi áhrif parecoxibs.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Þurrefni

Tvínatríumhýdrógenfosfat.

Fosfórsýra og/eða natríumhýdroxíð (til að stilla sýrustig).

Leysir

Natríumklóríð

Saltsýra og/eða natríumhýdroxíð (til að stilla sýrustig)

Vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf nema þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

Ekki má gefa Dynastat og sterk (opioid) verkjalyf í sömu sprautu.

Notkun Ringerlaktat stungulyfs eða glúkósu 50 mg/ml (5%) í Ringerlaktat stungulyfi, til blöndunar veldur því að parecoxib fellur út í lausninni og er því ekki ráðlögð.

Notkun vatns fyrir stungulyf er ekki ráðlögð, því lausnin sem þá fæst er ekki jafnþrýstin.

Dynastat á ekki að gefa í æðalegg sem um flæða önnur lyf. Æðalegginn verður að skola vandlega fyrir og eftir gjöf Dynastat, með samrýmanlegri lausn (sjá kafla 6.6).

Inndæling í æðalegg sem um flæðir glúkósa 50 mg/ml (5%) í Ringerlaktat stungulyfi eða aðrir innrennslisvökvar, sem ekki eru tilgreindir í kafla 6.6, er ekki ráðlögð þar sem slíkt getur valdið útfellingu úr lausninni.

6.3 Geymsluþol

Geymsluþol efnisins fyrir blöndun er 3 ár.

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika tilbúinnar lausnar, sem hvorki ætti að kæla né frysta, í allt að 24 klst. við 25°C. Því ber að líta svo á að hámarksgeymsluþol blandaðs lyfs sé 24 klukkustundir. Vegna mikilvægis örverusmithættu þegar stungulyf eru annars vegar á þó að nota blandað lyfið strax nema blöndun hafi farið fram að viðhafðri viðurkenndri og gildaðri smitgát. Ef þau skilyrði eru ekki uppfyllt eru geymslutími og geymsluskilyrði fram að notkun á ábyrgð notandans og skulu almennt ekki fara yfir 12 klst. við 25°C.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins fyrir blöndun

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Hettuglös með parecoxibnatríum

Hettuglös úr ólituðu gleri af gerð I (5 ml) með tappa úr bútýlgúmmíi, lokað með fjólubláu smelluloki (flip-off) úr pólýprópýleni á álinnsigli.

Lykjur með leysi

2 ml lykja: Ólitað, hlutlaust gler af gerð I.

Dynastat er í sæfðu, einnota hettuglasi í pakkningu ásamt 2 ml lykju sem í eru 2 ml af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) (sjá hér á eftir um pakkningastærðir og innihald).

Pakkningastærðir

1 + 1: Inniheldur 1 hettuglas með þurrefni og 1 lykju með leysi. 3 + 3: Inniheldur 3 hettuglös með þurrefni og 3 lykjur með leysi. 5 + 5: Inniheldur 5 hettuglös með þurrefni og 5 lykjur með leysi.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Dynastat verður að blanda fyrir notkun. Dynastat inniheldur ekki rotvarnarefni. Það verður að blanda við smitgát.

Leysar til blöndunar

Leysið Dynastat 40 mg í 2 ml af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) lausn.

Einu aðrir leysarnir sem má nota eru:

Glúkósa 50 mg/ml (5%) innrennslislyf, lausn.

Natríumklóríð 4,5 mg/ml (0,45%) og glúkósa 50 mg/ml (5%) stungulyf/innrennslislyf, lausn.

Blöndun

Blandið frostþurrkað parecoxib (sem parecoxib) við smitgát. Fjarlægið fjólubláa smellulokið þannig að í ljós komi miðja gúmmítappans í 40 mg parecoxib hettuglasinu. Dragið 2 ml af viðeigandi leysi upp í sæfða sprautu og notið til þess sæfða nál. Stingið nálinni í gegnum miðju gúmmítappans og

dælið leysinum í 40 mg hettuglasið. Leysið þurrefnið upp til fulls með því að hvirfla hettuglasinu gætilega og skyggnið uppleyst lyfið, áður en það er notað. Draga á allt innihald hettuglassins upp, til einnar lyfjagjafar.

Eftir blöndun á vökvinn að vera tær lausn. Skyggnið Dynastat lausnina með tilliti til agna og mislitunar fyrir lyfjagjöf. Ekki má nota lausnina ef hún er mislituð eða skýjuð eða ef agnir eru sýnilegar. Nota á Dynastat innan 24 klst. frá blöndun (sjá kafla 6.3), að öðrum kosti skal farga því.

Fullbúið lyfið er jafnþrýstið.

Samrýmanlegar lausnir í æðaleggi

Eftir blöndun með viðeigandi leysi má einungis gefa Dynastat með i.v. eða i.m. inndælingu eða í æðaleggi sem um flæða:

Natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyf/innrennslislyf, lausn.

Glúkósa 50 mg/ml (5%) innrennslislyf, lausn.

Natríumklóríð 4,5 mg/ml (0,45%) og glúkósa 50 mg/ml (5%) stungulyf/innrennslislyf, lausn.

Ringerlaktat stungulyf, lausn.

Einnota. Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Pfizer Limited

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/02/209/006-008

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. mars 2002

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 24. janúar 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf