Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edurant (rilpivirine hydrochloride) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AG05

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsEdurant
ATC-kóðiJ05AG05
Efnirilpivirine hydrochloride
FramleiðandiJanssen-Cilag International N.V.   

1.HEITI LYFS

EDURANT 25 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur rilpivirin hýdróklóríð sem samsvarar 25 mg af rilpivirini.

Hjálparefni með þekkta verkun: Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 56 mg af laktósa einhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla

Hvít eða beinhvít, kringlótt, tvíkúpt filmuhúðuð tafla sem er 6,4 mm í þvermál, „TMC“ er ígreypt í aðra hliðina og „25“ í hina.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

EDURANT, samhliða öðrum andretróveirulyfjum, er ætlað til meðferðar við alnæmisveirusýkingu af tegund 1 (HIV-1) hjá sjúklingum 12 ára og eldri sem ekki hafa áður fengið andretróveirumeðferð með veirufjölda ≤ 100.000 HIV-1 RNA eintök/ml.

Taka skal mið af niðurstöðum rannsókna á arfgerðarónæmi við notkun EDURANT (sjá kafla 4.4 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin af lækni með reynslu af meðferð við HIV sýkingum.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af EDURANT er ein 25 mg tafla tekin einu sinni á sólarhring. EDURANT verður að taka með mat (sjá kafla 5.2).

Aðlögun skammts

Hjá sjúklingum sem fá rifabutin samtímis, þarf að auka EDURANT skammtinn í 50 mg (tvær 25 mg töflur) tekið einu sinni á sólarhring. Þegar hætt er að nota rifabutin samhliða, skal minnka EDURANT skammtinn í 25 mg einu sinni á sólarhring (sjá kafla 4.5).

Skammtur gleymist/sleppt

Ef sjúklingur hefur sleppt skammti af EDURANT og ekki eru liðnar 12 klst. frá þeim tíma sem hann tekur lyfið venjulega, verður sjúklingurinn að taka lyfið með máltíð eins fljótt og hann getur og síðan halda venjulegri skammtaáætlun. Ef meira en 12 klst. eru liðnar síðan sjúklingurinn hefði átt að taka skammtinn sem hann sleppti, á sjúklingurinn að sleppa þeim skammti en taka næsta skammt á venjulegum tíma samkvæmt áætlun.

Ef sjúklingur kastar upp innan 4 klst. frá því hann tekur lyfið, á hann að taka aðra EDURANT töflu með máltíð. Ef sjúklingur kastar upp eftir að 4 klst. eru liðnar frá því hann tók lyfið þarf hann ekki að taka annan skammt af EDURANT fyrr en kemur að næsta skammti samkvæmt venjulegri áætlun.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Takmarkaðar upplýsingar eru fyrirliggjandi um notkun EDURANT hjá sjúklingum > 65 ára. Ekki þarf að aðlaga EDURANT skammt hjá öldruðum sjúklingum (sjá kafla 5.2). Gæta skal varúðar við notkun EDURANT hjá þessum sjúklingahópi.

Skert nýrnastarfsemi

EDURANT hefur aðallega verið rannsakað hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Ekki er þörf á aðlögun rilpivirin skammta hjá sjúklingum með vægt til miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi. Gæta skal varúðar við notkun rilpivirins hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi. Hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi ætti einungis að veita samsetta meðferð með rilpivirini og öflugum CYP3A hemli (t.d. ritonavir-örvuðum HIV-próteasahemli) ef ávinningurinn vegur þyngra en áhættan (sjá kafla 5.2).

Meðferð með rilpivirini leiddi til snemmkominnar, lítillegrar aukningar á meðal kreatínínþéttni í sermi, sem hélst stöðug og er ekki álitin klínískt mikilvæg (sjá kafla 4.8).

Skert lifrarstarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar eru fyrirliggjandi um notkun EDURANT hjá sjúklingum með vægt til miðslungsmikið skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh skor A eða B). Ekki er þörf á aðlögun EDURANT skammta hjá sjúklingum með vægt til miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi. EDURANT skal nota með varúð hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi. EDURANT hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh skor C). Þess vegna er ekki mælt með notkun EDURANT hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun EDURANT hjá börnum < 12 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

EDURANT verður að taka inn einu sinni á sólarhring með máltíð (sjá kafla 5.2). Mælt er með því að filmuhúðaða taflan sé gleypt í heilu lagi með vatni án þess að hún sé tuggin eða mulin.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

EDURANT má ekki nota samhliða eftirfarandi lyfjum þar sem plasmaþéttni rilpivirins getur minnkað verulega (vegna örvunar CYP3A ensíma eða hækkunar pH í maga), sem getur dregið úr árangri meðferðar með EDURANT (sjá kafla 4.5):

-flogaveikilyfin carbamazepin, oxcarbazepin, fenobarbital, fenytoin

-lyf gegn mycobakteríum, rifampicin, rifapentin

-prótónupumpuhemlar, eins og omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

-sykurbarksterinn dexamethason til almennrar notkunar, nema meðferð með einum skammti.

-jóhannesarjurt (Hypericum perforatum).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þrátt fyrir sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi virkni með andretróveirumeðferð minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Veirufræðilegur meðferðarbrestur og myndun ónæmis

Verkun EDURANT hefur ekki verið metin hjá sjúklingum sem hafa orðið fyrir meðferðarbresti þegar þeir hafa verið á meðferð með öðru andretróveirulyfi. Upptalningin í kafla 5.1 á stökkbreytingum sem tengjast rilpivirinónæmi eru aðeins leiðbeinandi fyrir notkun EDURANT hjá sjúklingum sem ekki hafa fengið meðferð áður.

Í heildargreiningu á niðurstöðum úr III. stigs rannsóknum hjá fullorðnum á verkun í 96 vikur voru sjúklingar á meðferð með rilpivirini með veirufjölda > 100.000 HIV-1 RNA eintök/ml við upphaf meðferðar í meiri hættu á meðferðarbresti (18,2% með rilpivirin á móti 7,9% með efavirenz) en sjúklingar með veirufjölda ≤ 100.000 HIV-1 RNA eintök/ml (5,7% með rilpivirin á móti 3,6% með efavirenz). Aukin hætta á meðferðarbresti hjá sjúklingum í rilpivirin arminum kom fram á fyrstu

48 vikum rannsóknanna (sjá kafla 5.1). Sjúklingar með veirufjölda > 100.000 HIV-1 RNA eintök/ml við upphaf meðferðar, sem urðu fyrir meðferðarbresti, höfðu hærri tíðni myndunar ónæmis fyrir lyfjum af flokki bakritahemla sem ekki eru núkleósíð (NNRTI), meðan á meðferð stóð. Fleiri af þeim sjúklingum sem urðu fyrir meðferðarbresti á rilpivirini en þeim sem urðu fyrir meðferðarbresti á efavirenzi mynduðu ónæmi í tengslum við lamivudin/emtricitabin (sjá kafla 5.1).

Niðurstöður hjá unglingum (12 til yngri en 18 ára) í rannsókn C213 voru almennt í samræmi við þessar niðurstöður (sjá nánar í kafla 5.1).

Aðeins skal meðhöndla þá unglinga með rilpivirini sem álitnir eru líklegir til að sýna góða meðferðarheldni við andretróveirumeðferð þar sem lakari meðferðarheldni getur leitt til þróunar ónæmis og taps á meðferðarmöguleikum í framtíðinni.

Eins og við á um önnur andretróveirulyf, á að nota ónæmismælingar til leiðbeiningar við notkun rilpivirins (sjá kafla 5.1).

Hjarta

Þegar gefnir eru skammtar sem eru stærri en meðferðarskammtar (75 mg og 300 mg einu sinni á sólarhring) hefur lenging á QTc bili á hjartalínuriti komið fram í tengslum við notkun rilpivirins (sjá kafla 4.5, 4.8 og 5.2.). Í ráðlögðum skammti, 25 mg einu sinni á sólarhring, hefur EDURANT ekki áhrif á QTc, sem skipta máli klínískt. Gæta skal varúðar þegar EDURANT er notað samhliða lyfjum sem fylgir hætta á Torsade de Pointes.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome)

Hjá HIV sýktum einstaklingum, með verulega ónæmisbilun við upphaf samsettrar andretróveiru- meðferðar, getur komið fram bólgusvörun við tækifærissýkingavöldum eða einkennalausum leifum þeirra sem getur valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Venjulega hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett andretróveirumeðferð var hafin. Alvarleg dæmi um þetta eru sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mycobaktería og lungnabólga af völdun Pneumocystis jiroveci. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð ef þörf krefur.

Einnig hefur verið greint frá því að sjálfnæmissjúkdómar (eins og Graves sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun. Hinsvegar er breytilegt hvenær það gerist og geta slík tilfelli komið fram mörgum mánuðum eftir upphaf meðferðar (sjá kafla 4.8).

Mikilvægar upplýsingar um ákveðin innihaldsefni EDURANT

EDURANT inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa- galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lyf sem hafa áhrif á útsetningu fyrir rilpivirini

Rilpivirin umbrotnar aðallega fyrir tilstilli cýtókróm P450 (CYP)3A. Lyf sem örva eða hamla CYP3A geta því haft áhrif á úthreinsun rilpivirins (sjá kafla 5.2). Komið hefur í ljós að samhliða gjöf rilpivirins og lyfja sem örva CYP3A lækkar plasmaþéttni rilpivirins sem getur dregið úr áhrifum meðferðar með rilpivirini.

Komið hefur í ljós að samhliða gjöf rilpivirins og lyfja sem hamla CYP3A hækkar plasmaþéttni rilpivirins.

Samhliða gjöf rilpivirins og lyfja sem hækka pH í maga getur lækkað plasmaþéttni rilpivirins sem getur mögulega dregið úr áhrifum meðferðar með EDURANT.

Lyf sem notkun rilpivirins hefur áhrif á

Rilpivirin í skammtinum 25 mg einu sinni á sólarhring er ekki líklegt til að hafa mikilvæg klínísk áhrif á útsetningu fyrir lyfjum sem umbrotna fyrir tilstilli CYP ensíma.

Rilpivirin hamlar P-glýkópróteini in vitro (IC50 er 9,2 μM). Í klínískri rannsókn hafði rilpivirin ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf digoxins. Hins vegar er ekki hægt að útiloka alveg að rilpivirin geti aukið útsetninguna fyrir öðrum lyfjum sem eru flutt með P-glýkópróteini, sem eru næmari fyrir hömlun á P-glýkópróteini í meltingarvegi, t.d. dabigatran etexilat.

Rilpivirin er hemill in vitro fyrir flutningspróteinið MATE-2K með IC50 frá < 2,7 nM. Klínískar vísbendingar varðandi þetta eru óþekktar eins og er.

Staðfestar og fræðilegar milliverkanir við valin andretróveirulyf og ákveðin önnur lyf sem ekki eru andretróveirulyf eru taldar upp í töflu 1.

Milliverkanatafla

Rannsóknir á milliverkunum hafa einungis verið gerðar á fullorðnum.

Milliverkanir milli rilpivirins og lyfja sem gefin eru samhliða eru taldar upp í töflu 1 (hækkun er sýnd sem „↑“, lækkun sem „↓“, engin breyting sem „↔“, á ekki við sem „NA“, öryggisbil sem „CI“).

Tafla 1: MILLIVERKANIR OG RÁÐLEGGINGAR UM SKAMMTA MEÐ ÖÐRUM LYFJUM

Lyf eftir verkunarsviði

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi samhliða

 

Margfeldismeðaltalsbreyting (%)

meðferð

LYF VIÐ SÝKINGUM

Andretróveirulyf

HIV Núkleósíð bakritahemlar (NRTI)/núkleótíð bakritahemlar (N[t]RTI)

Didanosin*#

didanosin AUC ↑ 12%

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

400 mg einu sinni á

didanosin Cmin NA

Didanosin á að gefa að minnsta kosti

sólarhring

didanosin Cmax

tveimur klst. fyrir eða að minnsta

 

rilpivirin AUC ↔

kosti fjórum klst. eftir gjöf rilpivirins.

 

rilpivirin Cmin

 

 

rilpivirin Cmax

 

Tenofovir disoproxil

tenofovir AUC ↑ 23%

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

fumarat*#

tenofovir Cmin ↑ 24%

 

300 mg einu sinni á

tenofovir Cmax ↑ 19%

 

sólarhring

rilpivirin AUC ↔

 

 

rilpivirin Cmin

 

 

rilpivirin Cmax

 

Aðrir núkleósíð

Ekki rannsakað. Ekki er búist við

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

bakritahemlar

klínískt mikilvægum milliverkunum

 

(abacavir, emtricitabin,

milli þessara lyfja.

 

lamivudin, stavudin og

 

 

zidovudin)

 

 

HIV Bakritahemlar sem ekki eru núkleósíð (NNRTI)

Bakritahemlar sem ekki

Ekki rannsakað.

Ekki er mælt með notkun rilpivirins

eru núkleósíð

 

samhliða öðrum bakritahemlum sem

(delavirdin, efavirenz,

 

ekki eru núkleósíð.

etravirin, nevirapin)

 

 

HIV Próteasahemlar – með samhliða gjöf lítils skammts af ritonaviri

Darunavir/ritonavir*#

darunavir AUC ↔

800/100 mg einu sinni á

darunavir Cmin ↓ 11%

sólarhring

darunavir Cmax

 

rilpivirin AUC ↑ 130%

 

rilpivirin Cmin ↑ 178%

 

rilpivirin Cmax ↑ 79%

 

(hömlun CYP3A ensíma)

Notkun rilpivirins samhliða ritonavir-örvuðum próteasahemlum veldur hærri plasmaþéttni rilpivirins en ekki er þörf á aðlögun skammta.

Lopinavir/ritonavir

lopinavir AUC ↔

 

(hylki, mjúk)*#

lopinavir Cmin

↓ 11%

 

400/100 mg tvisvar

lopinavir Cmax

 

 

sinnum á sólarhring

rilpivirin AUC ↑ 52%

 

 

rilpivirin Cmin

↑ 74%

 

 

rilpivirin Cmax

↑ 29%

 

 

(hömlun CYP3A ensíma)

 

Aðrir örvaðir (boosted)

Ekki rannsakað.

 

 

próteasahemlar

 

 

 

 

(atazanavir/ritonavir,

 

 

 

 

fosamprenavir/ritonavir,

 

 

 

 

saquinavir/ritonavir,

 

 

 

 

tipranavir/ritonavir)

 

 

 

 

HIV Próteasahemlar – án

samhliða gjafar lítils skammts af ritonaviri

 

Próteasahemlar sem ekki

Ekki rannsakað. Búist er við aukinni

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

eru örvaðir (atazanavir,

útsetningu fyrir rilpivirini.

 

fosamprenavir,

 

 

 

 

indinavir, nelfinavir)

(hömlun CYP3A ensíma)

 

CCR5 blokkar

 

 

 

 

Maraviroc

Ekki rannsakað. Ekki er búist við

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

 

klínískt mikilvægum milliverkunum

 

 

milli lyfjanna.

 

 

 

HIV Hemlar á flutning við samþættingu strengja (Integrase Strand Transfer Inhibitors)

Raltegravir*

raltegravir AUC ↑ 9%

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

 

raltegravir Cmin ↑ 27%

 

 

raltegravir Cmax ↑ 10%

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

rilpivirin Cmin

 

 

 

rilpivirin Cmax

 

 

ÖNNUR VEIRULYF

 

 

 

 

Ribavirin

Ekki rannsakað. Ekki er búist við

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

 

klínískt mikilvægum milliverkunum

 

 

milli lyfjanna.

 

 

 

Telaprevir*

telaprevir AUC ↓ 5%

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

750 mg á 8 klst. fresti

telaprevir Cmin ↓ 11%

 

 

telaprevir Cmax ↓ 3%

 

 

rilpivirin AUC ↑ 78%

 

 

rilpivirin Cmin

↑ 93%

 

 

rilpivirin Cmax

↑ 49%

 

ÖNNUR LYF

 

 

 

 

FLOGAVEIKILYF

 

 

 

 

Carbamazepin

Ekki rannsakað. Búist er við marktækri

Rilpivirin má ekki nota samhliða

Oxcarbazepin

lækkun á plasmaþéttni rilpivirins.

þessum flogaveikilyfjum, þar sem

Fenobarbital

 

 

 

samhliða gjöf getur dregið úr verkun

Fenytoin

(örvun CYP3A ensíma)

rilpivirins (sjá kafla 4.3).

AZÓL SVEPPALYF

 

 

 

 

Ketoconazol*#

ketoconazol AUC ↓ 24%

Þegar gefinn er ráðlagður skammtur,

400 mg einu sinni á

ketoconazol Cmin

↓ 66%

25 mg einu sinni á sólarhring, er ekki

sólarhring

ketoconazol Cmax

þörf á aðlögun skammta þegar

 

(örvun CYP3A vegna notkunar stórs

rilpivirin er gefið samhliða

 

ketoconazoli.

 

rilpivirin skammts í rannsókninni)

 

 

rilpivirin AUC ↑ 49%

 

 

rilpivirin Cmin

↑ 76%

 

 

rilpivirin Cmax

↑ 30%

 

 

(hömlun CYP3A ensíma)

 

Fluconazol

Ekki rannsakað. Notkun EDURANT

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

Itraconazol

samhliða azól sveppalyfjum getur

 

Posaconazol

valdið hækkun á plasmaþéttni

 

 

Voriconazol

rilpivirins.

 

 

 

(hömlun CYP3A ensíma)

 

 

LYF VIÐ MYCOBAKTERÍUM

 

 

Rifabutin*

rifabutin AUC ↔

 

Meðan á samhliða gjöf rilpivirins og

300 mg einu sinni á

rifabutin Cmin

 

rifabutins stendur þarf að auka

sólarhring

rifabutin Cmax

 

rilpivirin skammtinn úr 25 mg einu

 

25-O-desacetyl-rifabutin AUC ↔

sinni á sólarhring í 50 mg einu sinni á

 

25-O-desacetyl-rifabutin Cmin

sólarhring. Þegar samhliða gjöf með

 

25-O-desacetyl-rifabutin Cmax

rifabutini er hætt, skal minnka

 

 

 

rilpivirin skammtinn í 25 mg einu

300 mg einu sinni á

rilpivirin AUC ↓ 42%

 

sinni á sólarhring.

sólarhring

rilpivirin Cmin ↓ 48%

 

 

(+ 25 mg af rilpivirini

rilpivirin Cmax ↓ 31%

 

 

einu sinni á sólarhring)

 

 

 

300 mg einu sinni á

rilpivirin AUC ↑ 16%*

 

 

sólarhring

rilpivirin Cmin ↔ *

 

 

(+ 50 mg af rilpivirini

rilpivirin Cmax ↑ 43%*

 

 

einu sinni á sólarhring)

 

 

 

 

*Samanborið við 25 mg af rilpivirini eitt og sér

 

 

einu sinni á sólarhring

 

 

 

(örvun CYP3A ensíma)

 

 

Rifampicin*#

rifampicin AUC ↔

 

Ekki má nota rilpivirin ásamt

600 mg einu sinni á

rifampicin Cmin NA

 

rifampicini, þar sem líklegt er að

sólarhring

rifampicin Cmax

 

samhliða notkun dragi úr verkun

 

25-desacetyl-rifampicin AUC ↓ 9%

rilpivirins (sjá kafla 4.3).

 

25-desacetyl-rifampicin Cmin ↔ NA

 

 

25-desacetyl-rifampicin Cmax

 

 

rilpivirin AUC ↓ 80%

 

 

 

rilpivirin Cmin ↓ 89%

 

 

 

rilpivirin Cmax ↓ 69%

 

 

 

(örvun CYP3A ensíma)

 

 

Rifapentin

Ekki rannsakað. Búist er við marktækri

Ekki má nota rilpivirin ásamt

 

lækkun á plasmaþéttni rilpivirins.

rifapentini, þar sem líklegt er að

 

 

 

samhliða notkun dragi úr verkun

 

(örvun CYP3A ensíma)

 

rilpivirins (sjá kafla 4.3).

SÝKLALYF ÚR FLOKKI MAKRÓLÍÐA

 

 

Clarithromycin

Ekki rannsakað. Búist er við aukinni

Þegar mögulegt er skal íhuga notkun

Erythromycin

útsetningu fyrir rilpivirini.

 

annarra lyfja í staðinn, svo sem

 

(hömlun CYP3A ensíma)

 

azithromycins.

 

 

 

SYKURBARKSTERAR

 

 

 

Dexamethason

Ekki rannsakað. Búist er við

 

Ekki má nota rilpivirin ásamt

(almenn notkun nema

skammtaháðri lækkun á plasmaþéttni

dexamethasoni til almennrar notkunar

þegar aðeins er notaður

rilpivirins.

 

(nema sem stakan skammt), þar sem

einn skammtur)

(örvun CYP3A ensíma)

 

samhliða notkun getur dregið úr

 

 

verkun rilpivirins (sjá kafla 4.3).

 

 

 

Íhuga skal önnur lyf í staðinn,

 

 

 

sérstaklega við langtímameðferð.

PRÓTÓNPUMPUHEMLAR

Omeprazol*#

omeprazol AUC ↓ 14%

Ekki má nota rilpivirin ásamt

20 mg einu sinni á

omeprazol Cmin

NA

prótónpumpuhemlum, þar sem líklegt

sólarhring

omeprazol Cmax

↓ 14%

er að samhliða meðferð dragi úr

 

rilpivirin AUC ↓ 40%

verkun rilpivirins (sjá kafla 4.3).

 

rilpivirin Cmin ↓ 33%

 

 

rilpivirin Cmax ↓ 40%

 

 

(minnkað frásog vegna pH hækkunar í

 

 

maga)

 

 

Lansoprazol

Ekki rannsakað. Búist er við marktækri

 

Rabeprazol

lækkun á plasmaþéttni rilpivirins.

 

Pantoprazol

(minnkað frásog vegna pH hækkunar í

 

Esomeprazol

 

 

maga)

 

 

H2-VIÐTAKABLOKKAR

 

 

 

Famotidin*#

rilpivirin AUC ↓ 9%

Gæta skal sérstakrar varúðar við

40 mg stakur skammtur

rilpivirin Cmin NA

notkun rilpivirins samhliða

tekinn 12 klst. fyrir töku

rilpivirin Cmax

H2-viðtakablokka. Aðeins skal nota

rilpivirins

 

 

H2-viðtakablokka sem hægt er að gefa

Famotidin*#

rilpivirin AUC ↓ 76%

einu sinni á sólarhring. Fylgja skal

40 mg stakur skammtur

rilpivirin Cmin NA

strangri skammtaáætlun þar sem

2 klst. fyrir töku

rilpivirin Cmax ↓ 85%

H2-viðtakablokki er tekinn að minnsta

rilpivirins

 

 

kosti 12 klst. fyrir eða að minnsta

 

(minnkað frásog vegna pH hækkunar í

kosti 4 klst. eftir inntöku rilpivirins.

 

maga)

 

 

Famotidin*#

rilpivirin AUC ↑ 13%

 

40 mg stakur skammtur

rilpivirin Cmin NA

 

tekinn 4 klst. eftir töku

rilpivirin Cmax ↑ 21%

 

rilpivirins

 

 

 

Cimetidin

Ekki rannsakað.

 

Nizatidin

(minnkað frásog vegna pH hækkunar í

 

Ranitidin

 

 

maga)

 

 

SÝRUBINDANDI LYF

 

 

 

Sýrubindandi lyf (t.d. ál-

Ekki rannsakað. Búist er við marktækri

Gæta skal sérstakrar varúðar við

eða

lækkun á plasmaþéttni rilpivirins.

notkun rilpivirins samhliða

magnesíumhýdroxíð,

(minnkað frásog vegna pH hækkunar í

sýrubindandi lyfjum. Sýrubindandi lyf

kalsíumkarbónat)

má annaðhvort gefa að minnsta kosti

 

maga)

 

2 klst. fyrir eða að minnsta kosti

 

 

 

4 klst. eftir inntöku rilpivirins.

VERKJALYF SEM ERU ÁVANA- OG FÍKNILYF

 

Methadon*

R(-) methadon AUC ↓ 16%

Ekki er þörf á aðlögun skammta þegar

60-100 mg einu sinni á

R(-) methadon Cmin ↓ 22%

methadon er gefið samhliða

sólarhring,

R(-) methadon Cmax ↓ 14%

rilpivirini. Hins vegar er mælt með

einstaklingsbundnir

rilpivirin AUC ↔*

klínísku eftirliti, þar sem þörf getur

skammtar

rilpivirin Cmin ↔*

verið á að aðlaga viðhaldsmeðferð

 

rilpivirin Cmax ↔*

með methadoni hjá sumum

 

* byggt á samanburði á eldri mælingum (historic

sjúklingum.

 

controls)

 

 

LYF VIÐ HJARTSLÁTTARTRUFLUNUM

 

Digoxin*

digoxin AUC ↔

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

 

digoxin Cmin NA

 

 

digoxin Cmax

 

 

SEGAVARNARLYF

 

 

 

Dabigatran etexilat

Ekki rannsakað. Ekki er hægt að

Gæta skal varúðar við samhliða

 

útiloka hættu á hækkun á plasmaþéttni

meðferð rilpivirins og dabigatrans

 

dabigatrans.

 

etexilats.

 

(hömlun á P-gp í görnum)

 

SYKURSÝKISLYF

Metformin*

metformin AUC ↔

 

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

850 mg stakur skammtur

metformin Cmin NA

 

 

 

metformin Cmax

 

 

NÁTTÚRULYF

 

 

 

 

 

 

 

Jóhannesarjurt

Ekki rannsakað. Búist er við marktækri

Rilpivirin má ekki nota samhliða vöru

(Hypericum perforatum)

lækkun á plasmaþéttni rilpivirins.

sem inniheldur jóhannesarjurt, þar

 

 

 

 

 

 

 

sem samhliða notkun getur dregið úr

 

(örvun CYP3A ensíma)

verkun rilpivirins (sjá kafla 4.3).

VERKJALYF

 

 

 

 

 

 

 

Paracetamól*#

paracetamól AUC ↔

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

500 mg stakur skammtur

paracetamól Cmin

 

NA

 

 

paracetamól Cmax

 

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

 

 

rilpivirin Cmin

↑ 26%

 

 

 

rilpivirin Cmax

 

 

 

 

 

GETNAÐARVARNARLYF TIL INNTÖKU

 

 

 

 

Ethinylestradiol*

ethinylestradiol AUC ↔

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

0,035 mg einu sinni á

ethinylestradiol Cmin

 

sólarhring

ethinylestradiol Cmax

↑ 17%

 

Norethindron*

norethindron AUC ↔

 

1 mg einu sinni á

norethindron Cmin

 

 

sólarhring

norethindron Cmax

 

 

rilpivirin AUC ↔*

 

 

 

rilpivirin Cmin

↔*

 

 

 

 

rilpivirin Cmax

↔*

 

 

 

 

* byggt á samanburði á eldri mælingum (historic

 

 

controls)

 

 

 

 

 

 

HMG CO-A REDÚKTASAHEMLAR

 

 

 

 

 

 

Atorvastatin*#

atorvastatin AUC ↔

 

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

40 mg einu sinni á

atorvastatin Cmin

↓ 15%

 

sólarhring

atorvastatin Cmax

↑ 35%

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

 

 

rilpivirin Cmin

 

 

 

 

 

 

rilpivirin Cmax

↓ 9%

 

 

FOSFÓDÍASTERASA, GERÐ 5 (PDE-5) HEMLAR

 

Sildenafil*#

sildenafil AUC ↔

 

 

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

50 mg stakur skammtur

sildenafil Cmin NA

 

 

 

 

sildenafil Cmax

 

 

 

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

 

 

rilpivirin Cmin

 

 

 

 

 

 

rilpivirin Cmax

 

 

 

 

 

Vardenafil

Ekki rannsakað.

 

 

 

 

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

Tadalafil

 

 

 

 

 

 

 

*Milliverkanir milli rilpivirins og lyfsins voru metnar í klínískri rannsókn. Allar aðrar milliverkanir sem sýndar eru eru áætlaðar.

#

Þessi rannsókn á milliverkunum var gerð með stærri skömmtum af rilpivirini en ráðlagðir eru, til að meta hámarksáhrif á lyfið sem

 

 

gefið var samhliða. Ráðleggingar varðandi skammta eiga við um ráðlagðan skammt af rilpivirini, sem er 25 mg einu sinni á

sólarhring.

Þessi rannsókn á milliverkunum var gerð með stærri skömmtum af rilpivirini en ráðlagðir eru.

 

Lyf sem lengja QT bilið

Takmarkaðar upplýsingar eru fyrirliggjandi um möguleikann á milliverkunum lyfhrifa milli rilpivirins og lyfja sem lengja QTc bilið á hjartalínuriti. Í rannsókn hjá heilbrigðum einstaklingum kom í ljós að skammtar af rilpivirini sem voru stærri en ráðlagður meðferðarskammtur (75 mg einu sinni á sólarhring og 300 mg einu sinni á sólarhring) lengdu QTc-bilið á hjartalínuriti (sjá kafla 5.1). Gæta skal varúðar við notkun EDURANT þegar það er gefið samhliða lyfjum sem þekkt er að geta valdið Torsade de Pointes.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar eða takmarkaðar rannsóknaniðurstöður (niðurstöður úr færri en 300 meðgöngum) liggja fyrir um notkun rilpivirins á meðgöngu.

Dýrarannsóknir benda hvorki Dýratilraunir benda ekki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa hvað varðar eiturverkun á æxlun (sjá kafla 5.3).

Æskilegt er, sem varúðarráðstöfun, að forðast notkun EDURANT á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort rilpivirin skilst úr í brjóstamjólk. Rilpivirin skilst út í mjólk hjá rottum. Vegna möguleika á HIV smiti og og möguleika á aukaverkunum á brjóstmylking, ætti að gefa mæðrum fyrirmæli um að hafa ekki barn á brjósti þegar þær eru á meðferð með rilpivirini.

Frjósemi

Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um áhrif rilpivirins á frjósemi hjá mönnum. Engin klínískt mikilvæg áhrif á frjósemi hafa komið í ljós í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

EDURANT hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hins vegar hefur verið greint frá þreytu, sundli og svefnhöfga hjá sumum sjúklingum á meðferð með EDURANT og skal hafa það í huga þegar hæfni sjúklings til aksturs og notkunar véla er metin.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Meðan á klíníska þróunarferlinu stóð (1.368 sjúklinga eftir 96 vikur í III. stigs samanburðar- rannsóknunum TMC278-C209 (ECHO) og TMC278-C215 (THRIVE)) fengu 55,7% þátttakenda a.m.k. eina aukaverkun (sjá kafla 5.1). Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá (≥ 2%), sem voru í það minnsta í meðallagi miklar, voru þunglyndi (4,1%), höfuðverkur (3,5%), svefnleysi (3,5%), útbrot (2,3%) og kviðverkir (2,0%). Algengustu alvarlegu aukaverkanirnar sem tengdust meðferð komu fram hjá 7 (1,0%) sjúklingum sem fengu rilpivirin. Meðaltími útsetningar hjá sjúklingum í rilpivirin arminum var 104,3 vikur og 104,1 vika í efavirenz arminum. Flestar aukaverkanir áttu sér stað á fyrstu 48 vikum meðferðarinnar.

Valdar óeðlilegar meðferðartengdar klínískar rannsóknarniðurstöður (3. stigs eða 4. stigs), sem voru álitnar aukaverkanir og greint var frá hjá sjúklingum sem fengu meðferð með EDURANT, voru aukning á amýlasa frá briskirtli (3,8%), aukning á AST (2,3%), aukning á ALT (1,6%), aukning á LDL-kólesteróli (fastandi, 1,5%), fækkun hvítra blóðkorna (1,2%), aukning á lípasa (0,9%), aukning á bilirúbíni (0,7%), aukning á þríglýseríðum (fastandi, 0,6%), lækkun blóðrauða (0,1%), fækkun blóðflagna (0,1%) og aukning á heildarkólesteróli (fastandi, 0,1%).

Samantekt á aukaverkunum í töflu

Í töflu 2 er samantekt á aukaverkunum, sem greint var frá hjá fullorðnum sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með rilpivirini. Aukaverkunum er raðað upp eftir líffæraflokki og tíðni. Tíðnin er skilgreind sem mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10) og sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til

< 1/100). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2: Aukaverkanir sem greint var frá hjá fullorðnum HIV-1 sýktum sjúklingum, sem ekki höfðu áður fengið andretróveirumeðferð, sem meðhöndlaðir voru með rilpivirini (heildarupplýsingar skv. greiningu eftir 96 vikur úr ECHO og THRIVE III. stigs rannsóknunum) N=686

Flokkun eftir líffærum

Tíðniflokkun

Aukaverkanir

 

 

(Rilpivirin + grunnmeðferð)

Blóð og eitlar

algengar

fækkun hvítra blóðkorna

 

 

lækkun blóðrauða

 

 

fækkun blóðflagna

Ónæmiskerfi

sjaldgæfar

ónæmisendurvirkjunarheilkenni

Efnaskipti og næring

mjög algengar

aukning á heildarkólesteróli (fastandi)

 

 

aukning á LDL-kólesteróli (fastandi)

 

algengar

minnkuð matarlyst

 

 

aukning á þríglýseríðum (fastandi)

Geðræn vandamál

mjög algengar

svefnleysi

 

algengar

óeðlilegar draumfarir

 

 

þunglyndi

 

 

svefntruflanir

 

 

dapurleiki

Taugakerfi

mjög algengar

höfuðverkur

 

 

sundl

 

algengar

svefnhöfgi

Meltingarfæri

mjög algengar

ógleði

 

 

aukning á amýlasa frá briskirtli

 

algengar

kviðverkur

 

 

uppköst

 

 

aukning á lípasa

 

 

óþægindi í kvið

 

 

munnþurrkur

Lifur og gall

mjög algengar

aukning á transamínasa

 

algengar

aukning á bilirúbíni

Húð og undirhúð

algengar

útbrot

Almennar aukaverkanir

algengar

þreyta

og aukaverkanir á

 

 

íkomustað

 

 

N= fjöldi einstaklinga

 

 

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður

Í rilpivirin arminum, í greiningunni sem gerð var eftir 96 vikur í III. stigs ECHO og THRIVE rannsóknunum, var meðalbreyting á heildarkólesteróli (fastandi) frá grunnlínu 5 mg/dl, á HDL-kólesteróli (fastandi) 4 mg/dl, á LDL-kólesteróli (fastandi) 1 mg/dl, og á þríglýseríðum (fastandi) -7 mg/dl.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (immune reactivation syndrome)

Hjá HIV sýktum sjúklingum, með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretróveiru- meðferðar, getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýkingum eða leifum þeirra. Einnig hefur verið tilkynnt um sjálfnæmissjúkdóma (eins og Graves sjúkdóm). Hinsvegar er breytilegt hvenær þeir koma fram og geta slík tilfelli komið fram mörgum mánuðum eftir upphaf meðferðar (sjá kafla 4.4).

Börn (12 til yngri en 18 ára)

Öryggismatið er byggt á greiningu í viku 48 á einarma II. stigs opinni rannsókn, TMC278-C213, en í henni tóku þátt 36 HIV-1 sýktir unglingar, sem ekki höfðu áður fengið andretróveirumeðferð og voru a.m.k. 32 kg að þyngd, sem fengu rilpivirin (25 mg einu sinni á sólarhring) í samsettri meðferð með öðrum andretróveirulyfjum (sjá kafla 5.1). Miðgildi útsetningar hjá sjúklingum var 63,5 vikur. Enginn

sjúklingur hætti meðferð vegna aukaverkana. Engar nýjar aukaverkanir komu fram borið saman við þær sem komið hafa fram hjá fullorðnum.

Flestar aukaverkanir voru af 1. eða 2. stigi. Algengustu aukaverkanirnar (öll stig, meira eða jafnt og 10%) voru höfuðverkur (19,4%), þunglyndi (19,4%), svefnhöfgi (13,9%) og ógleði (11,1%). Ekki var greint frá 3.-4. stigs óeðlilegum rannsóknarniðurstöðum fyrir AST/ALT eða 3.-4. stigs aukaverkunum vegna aukningar transamínasa.

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun rilpivirins hjá börnum < 12 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aðrir sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar sem eru einnig með lifrarbólgu B og/eða lifrarbólgu C veirusýkingu.

Hjá sjúklingum sem voru einnig sýktir með lifrarbólgu B eða lifrarbólgu C veiru og voru á meðferð með rilpivirini var tíðni hækkunar á lifrarensímum hærri en hjá sjúklingum sem voru á meðferð með rilpivirini og voru ekki einnig með fyrrnefndar sýkingar. Þetta kom jafnframt fram í efavirenz arminum. Útsetning vegna lyfjahvarfa rilpivirins, hjá sjúklingum með samhliða sýkingu, var sambærileg útsetningu hjá sjúklingum sem voru ekki með samhliða sýkingu.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekkert sértækt mótefni er til við ofskömmtun EDURANT. Takmörkuð reynsla er af ofskömmtun rilpivirins hjá mönnum. Einkenni ofskömmtunar geta verið höfuðverkur, ógleði, sundl og/eða óeðlilegar draumfarir. Meðferð við ofskömmtun rilpivirins felst í almennum ráðstöfunum til stuðnings, þ.m.t. eftirlit með lífsmörkum, hjartalínuriti (QT bil) og klínísku ástandi sjúklingsins. Gefa má virk lyfjakol til að hjálpa til við að fjarlægja það af virka efninu sem ekki hefur frásogast. Þar sem rilpivirin er mikið plasmabundið er ólíklegt að hægt sé að fjarlægja virka efnið, svo nokkru nemi, með blóðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirulyf til altækrar notkunar (systemic use), bakritahemlar sem ekki eru núkleósíð (NNRTI), ATC-flokkur: J05AG05.

Verkunarháttur

Rilpivirin er diarylpyrimidin NNRTI á HIV-1. Virkni rilpivirins er miðlað af hömlun án samkeppni á HIV-1 bakrita. Rilpivirin hamlar ekki DNA pólýmerasa α, β ogγ í frumum manna.

Veiruhemjandi virkni in vitro

Rilpivirin hafði veiruhemjandi virkni gegn rannsóknarstofustofnum af villigerðar HIV-1 í T-frumulínu með bráðri sýkingu, miðgildi EC50 fyrir HIV-1/IIIB var 0,73 nM (0,27 ng/ml). Þó að veiruhemjandi virkni rilpivirins in vitro gegn HIV-2 hafi verið takmörkuð með EC50 á bilinu 2.510 til 10.830 nM (920 til 3.970 ng/ml), er ekki mælt með notkun rilpivirins við HIV-2 sýkingum, þar sem klínískar upplýsingar liggja ekki fyrir.

Rilpivirin hafði einnig veiruhemjandi virkni gegn fjölda veira HIV-1 af flokki M (undirtegundum A, B, C, D, F, G, H), gegn frumeinangruðu veirum með EC50 gildi á bilinu 0,07 til 1,01 nM (0,03 til

0,37 ng/ml) og frumeinangruðu veirum af flokki O með EC50 gildi á bilinu 2,88 til 8,45 nM (1,06 til 3,10 ng/ml).

Ónæmi

Í frumuræktun

Rilpivirin-ónæmir stofnar voru valdir í frumuræktun frá villigerðar HIV-1 af mismunandi uppruna og undirtegundum og jafnframt HIV-1 stofnar sem voru NNRTI ónæmir. Algengustu ónæmistengdu stökkbreytingarnar sem komu fram voru L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C og M230I.

Ónæmi fyrir rilpivirini var ákvarðað sem aukin margföldun (fold change (FC)) á EC50 gildi yfir líffræðilegu mörkunum (biological cut off (BCO)) í greiningunni.

Hjá fullorðnum sjúklingum sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir áður

Við greiningu á ónæmi var notuð víðari skilgreining á ófullnægjandi veirufræðilegri bælingu (virologic failure), en í upphaflegu greiningunni á verkun. Í heildargreiningu á ónæmi í 48. viku úr III. stigs rannsóknunum, voru fyrirliggjandi upplýsingar um ónæmi hjá 62 (af í heild 72) sjúklingum í rilpivirin arminum, með ófullnægjandi veirufræðilega bælingu við grunnlínu og á þeim tímapunkti sem veirufræðileg virkni brást. Í þessari greiningu voru ónæmistengdu stökkbreytingarnar (RAMs) sem tengdust NNRTI ónæmi, sem komu fram í a.m.k. 2 tilvikum rilpivirin veirufræðilegs meðferðarbrests: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y og F227C. Í rannsóknunum kom fram að það hafði ekki áhrif á svörun að stökkbreytingarnar V90I og V189I væru til staðar við grunnlínu. Meðan á rilpivirin meðferð stóð var E138K tíðasta punktbreytingin (substitution), algengt var að það væri samhliða M184I punktbreytingunni. Í greiningu í 48. viku voru

31 af 62 þátttakendum, sem voru með rilpivirin veirufræðilegan meðferðarbrest, með samhliða NNRTI og NRTI ónæmistengdar stökkbreytingar; 17 af þessum 31 höfðu bæði E138K og M184I. Algengustu stökkbreytingarnar voru þær sömu í greiningum í 48. viku og 96. viku.

Í heildargreiningu á ónæmi í 96. viku var tíðni ófullnægjandi veirufræðilegrar bælingar lægri í seinni 48 vikunum en í fyrstu 48 vikum meðferðar. Frá 48. viku til 96. viku komu 24 (3,5%) viðbótartilvik veirufræðilegs meðferðarbrests í rilpivirin arminum og 14 (2,1%) í efavirenz arminum. Af þessum tilvikum veirufræðilegs meðferðarbrests voru, 9 af 24 og 4 af 14 hjá þátttakendum með grunnveirufjölda < 100.000 eintök/ml, í hvoru tilviki fyrir sig.

Miðað við allar þær in vitro og in vivo upplýsingar sem liggja fyrir um sjúklinga sem ekki hafa fengið meðferð áður gætu eftirfarandi ónæmistengdar stökkbreytingar hafi áhrif á virkni rilpivirins, þegar þær eru til staðar við grunnlínu: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, og M230L. Þessar ónæmistengdu rilpivirin stökkbreytingar ættu aðeins að vera leiðbeinandi við notkun EDURANT hjá einstaklingum sem ekki hafa fengið meðferð áður. Upplýsingar um þessar ónæmistengdu stökkbreytingar eru in vivo upplýsingar, fengnar eingöngu frá einstaklingum sem ekki hafa fengið meðferð áður og þær er því ekki hægt að nota til að segja fyrir um verkun rilpivirins hjá einstaklingum sem hafa orðið fyrir meðferðarbresti á meðferð með andretróveirulyfjum.

Eins og við á um önnur lyf ætti meðferð með EDURANT að miðast við næmispróf, þegar þau eru fyrir hendi.

Krossónæmi

Veira með stökkbreytingu á seti fyrir NNRTI

Í hópi 67 HIV-1 afrita rannsóknarstofustofna með eina ónæmistengda stökkbreytingu á bakritahemlastöðum, sem tengdist NNRTI ónæmi, þ.m.t. þær algengustu K103N og Y181C, hafði rilpivirin veiruhemjandi virkni gegn 64 (96%) þessara stofna. Þessar stöku ónæmistengdu stökkbreytingar sem tengdust ónæmi fyrir rilpivirini voru: K101P, Y181I og Y181V. K103N punktbreytingin ein og sér leiddi ekki til minnkaðs næmis fyrir rilpivirini, en þegar um bæði K103N og L100I var að ræða leiddi það til 7-faldrar minnkunar á næmi fyrir rilpivirini.

Afrit veira sem voru einangraðar klínískt

Næmi fyrir rilpivirini hélst (FC ≤ BCO) gegn 62% of 4.786 HIV-1 afritum klínískt einangraðra stofna sem voru ónæmir fyrir efavirenzi og/eða nevirapini.

HIV-1 sýktir fullorðnir sjúklingar sem ekki hafa verið meðhöndlaðir áður

Í heildargreiningu á ónæmi í 96. viku á III. stigs rannsóknunum (ECHO og THRIVE), sýndu 42 af

86 þátttakendum, sem voru með veirufræðilegan meðferðarbrest á rilpivirin meðferð, myndun ónæmis fyrir rilpivirini (arfgerðargreining). Hjá þessum sjúklingum sást svipgerðarkrossónæmi fyrir öðrum NNRTI samanber eftirfarandi: etravirin 32/42, efavirenz 30/42 og nevirapin 16/42. Hjá sjúklingum með grunnveirufjölda ≤ 100.000 eintök/ml, sýndu 9 af 27 sjúklingum með veirufræðilegan meðferðarbrest á rilpivirin meðferð, myndun ónæmis fyrir rilpivirini (arfgerðargreining) með eftirfarandi tíðni svipgerðarkrossónæmis: etravirin 4/9, efavirenz 3/9 og nevirapin 1/9.

Áhrif á hjartalínurit

Áhrif rilpivirins í ráðlögðum skammti, sem er 25 mg einu sinni á sólarhring, á QTcF-bil var metið í slembaðri, samanburðarrannsókn með lyfleysu og virku lyfi (moxifloxacin 400 mg einu sinni á sólarhring) með víxlun hjá 60 heilbrigðum fullorðnum einstaklingum. Gerðar voru 13 mælingar við jafnvægi á 24 klst. EDURANT, í ráðlögðum 25 mg skammti einu sinni á sólarhring, tengist ekki klínískt mikilvægri lengingu á QTc-bili.

Þegar gerð var rannsókn, hjá heilbrigðum einstaklingum á stærri skömmtum af rilpivirini en ráðlagðir eru, þ.e. 75 mg einu sinni á sólarhring og 300 mg einu sinni á sólarhring, var hámarksmeðaltími í samræmi (95% efri mörk öryggisbils) við mismun á QTcF fyrir lyfleysu eftir leiðréttingu miðað við grunnlínu, annars vegar 10,7 (15,3) og hins vegar 23,3 (28,4) ms. Gjöf 75 mg skammts og 300 mg skammts af rilpivirini einu sinni á sólarhring leiddi annars vegar til 2,6-falt og hins vegar til 6,7-falt hærri meðalhámarksþéttni (Cmax) en kom fram við jafnvægi við gjöf ráðlags 25 mg skammts af rilpivirini einu sinni á sólarhring.

Verkun og öryggi

HIV-1 sýktir fullorðnir sjúklingar sem hafa ekki verið meðhöndlaðir áður

Sönnun fyrir verkun rilpivirins byggist á greiningum á upplýsingum um 96 vikna meðferð í tveimur slembuðum, tvíblindum III. stigs samanburðarrannsóknum með virku lyfi, TMC278-C209 (ECHO) og TMC278-C215 (THRIVE). Snið beggja rannsóknanna var eins að undanskilinni bakgrunnsmeðferð (background regimen (BR)). Í greiningu á verkun eftir 96 vikur var veirufræðilegt svörunarhlutfall [staðfestur ómælanlegur veirufjöldi (< 50 HIV-1 RNA eintök/ml)] metið hjá sjúklingum sem fengu 25 mg einu sinni á sólarhring af rilpivirini til viðbótar bakgrunnsmeðferð, samanborið við sjúklinga sem fengu efavirenz 600 mg einu sinni á sólarhring til viðbótar bakgrunnsmeðferð. Svipuð verkun rilpivirins kom fram í hvorri rannsókn fyrir sig, sem sýndi að það var jafngilt (non-inferiority) efavirenz.

Írannsóknina voru teknir HIV-1 sýktir sjúklingar sem höfðu ekki áður fengið andretróveirumeðferð, sem voru með HIV-1 RNA ≥ 5.000 eintök/ml í plasma og höfðu verið skimaðir fyrir næmi fyrir N(t)RTI og hvort til staðar væru sértækar NNRTI ónæmistengdar stökkbreytingar. Bakgrunnsmeðferðin í ECHO var bundin við N(t)RTI, tenofovir disoproxil fumarat ásamt emtricitabini. Í THRIVE samanstóð bakgrunnsmeðferðin af tveimur N(t)RTI samkvæmt vali viðkomandi rannsakanda: tenofovir disoproxil fumarat ásamt emtricitabini eða zidovudini ásamt lamivudini eða abacaviri ásamt lamivudini. Við slembival í ECHO var raðað eftir veirufjölda við skimun. Við slembival í THRIVE var raðað eftir veirufjölda við skimun og bakgrunnsmeðferð með N(t)RTI.

Ígreiningunni fólust upplýsingar um 690 sjúklinga í ECHO og 678 sjúklinga í THRIVE sem luku 96 vikna meðferð eða hættu fyrr.

Íheildargreiningu á ECHO og THRIVE, voru lýðfræðilegar breytur og eiginleikar við grunnlínu jafnaðir (balanced) milli rilpivirin armsins og efavirenz armsins. Tafla 3 sýnir sjúkdómsmynd sjúklinga við grunnlínu í rilpivirin og efavirenz örmunum.

Tafla 3: Sjúkdómsmynd hjá HIV-1 sýktum fullorðnum einstaklingum sem höfðu ekki áður fengið andretróveirumeðferð, í ECHO og THRIVE rannsóknunum (heildargreining)

 

Heildarupplýsingar úr ECHO og THRIVE

 

rannsóknunum

 

Rilpivirin + BR

Efavirenz + BR

 

N=686

N=682

Sjúkdómsmynd við grunnlínu

 

 

Miðgildi HIV-1 RNA (spönn (range)) í plasma

5,0

5,0

við grunnlínu, log10 eintök/ml

(2-7)

(3-7)

Miðgildi CD4+ frumutalningar við grunnlínu

(spönn (range)), x 106 frumur/l

(1-888)

(1-1.137)

Hlutfall sjúklinga sem jafnframt voru með:

 

 

lifrarbólgu B/C veirusýkingu

7,3%

9,5%

Hlutfall sjúklinga á eftirfarandi

 

 

bakgrunnsmeðferð:

 

 

tenofovir disoproxil fumarat ásamt emtricitabini

80,2%

80,1%

zidovudin ásamt lamivudini

14,7%

15,1%

abacaviri ásamt lamivudini

5,1%

4,8%

BR=background regimen=bakgrunnsmeðferð

Tafla 4 hér á eftir sýnir niðurstöður greiningar heildarupplýsinga í ECHO og THRIVE rannsóknunum m.t.t. verkunar, í 48. viku og í 96. viku hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með rilpivirini og hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með efavirenz. Svörunartíðni (staðfestur ógreinanlegur veirufjöldi < 50 HIV-1 RNA eintök/ml) í 96. viku var sambærilegur milli rilpivirin armsins og efavirenz armsins. Tíðni veirufræðilegs meðferðarbrests var hærri í rilpivirin arminum en efavirenz arminum í 96. viku, en hins vegar varð veirufræðilegur meðferðarbrestur í flestum tilvikum á fyrstu 48 vikum meðferðar. Meðferð hafði oftar verið hætt vegna aukaverkana í efavirenz arminum eftir 96 vikur en í rilpivirin arminum. Í flestum þeirra tilvika hafði meðferð verið hætt á fyrstu 48 vikum meðferðar.

Tafla 4: Veirufræðilegar niðurstöður hjá fullorðnum sjúklingum í ECHO og THRIVE rannsóknunum

(heildarupplýsingar í 48. viku (aðalgreining) og greining í 96. viku; ITT-TLOVR*)

 

Niðurstöður greiningar í 48. viku

Niðurstöður greiningar í 96. viku

%

Rilpivirin + BR

Efavirenz +

Sýnilegur

Rilpivirin + BR

Efavirenz

Sýnilegur

 

N=686

BR

munur

N=686

+ BR

munur

 

 

N=682

(95% CI)±

 

N=682

(95% CI)±

Svörun (staðfest

84,3%

82,3%

2,0

77,6%

77,6%

< 50 HIV-1 RNA

(578/686)

(561/682)

(-2,0; 6,0)

(532/686)

(529/682)

(-4,4; 4,4)

eintök/ml)§#

 

 

 

 

 

 

Engin svörun

 

 

 

 

 

 

Veirufræðilegur

 

 

 

 

 

 

meðferðarbrestur

 

 

 

 

 

 

Á heildina litið

9,0%

4,8%

Ekki metið

11,5%

5,9%

Ekki

 

(62/686)

(33/682)

 

(79/686)

(40/682)

metið

≤ 100.000

3,8%

3,3%

Ekki metið

5,7%

3,6%

Ekki

 

(14/368)

(11/330)

 

(21/368)

(12/329)

metið

> 100.000

15,1%

6,3%

Ekki metið

18,2%

7,9%

Ekki

 

(48/318)

(22/352)

 

(58/318)

(28/353)

metið

Dauðsföll

0,1%

0,4%

Ekki metið

0,1%

0,9%

Ekki

 

(1/686)

(3/682)

 

(1/686)

(6/682)

metið

Hættu vegna

2,0%

6,7%

Ekki metið

3,8%

7,6%

Ekki

aukaverkana

(14/686)

(46/682)

 

(26/682)

(52/682)

metið

Hættu af öðrum

4,5%

5,7%

Ekki metið

7,0%

8,1%

Ekki

ástæðum en vegna

(31/686)

(39/682)

 

(48/682)

(55/682)

metið

aukaverkana

 

 

 

 

 

 

Svörun eftir undirflokkum

 

 

 

 

 

 

Eftir NRTI bakgrunnsmeðferð

 

 

 

 

 

Tenofovir/emtricitabin

83,5%

82,4%

1,0

76,9%

77,3%

-0,4%

 

(459/550)

(450/546)

(-3,4; 5,5)

(423/550)

(422/546)

(-5,4; 4,6)

Zidovudine/lamivudin

87,1%

80,6%

6,5

81,2%

76,7%

4,5%

 

(88/101)

(83/103)

(-3,6; 16,7)

(82/101)

(79/103)

(-6,8;

 

 

 

 

 

 

15,7)

Abacavir/lamivudin

88,6%

84,8%

3,7

77,1%

84,8%

-7,7%

 

(31/35)

(28/33)

(-12,7;

(27/35)

(28/33)

(-26,7;

 

 

 

20,1)

 

 

11,3)

Eftir veirufjölda við grunnlínu (eintök/ml)

 

 

 

 

 

≤ 100.000

90,2%

83,6%

6,6

84,0%

79,9%

4,0

 

(332/368)

(276/330)

(1,6; 11,5)

(309/368)

(263/329)

(-1,7; 9,7)

> 100.000

77,4%

81,0%

-3,6

70,1%

75,4%

-5,2

 

(246/318)

(285/352)

(-9,8; 2,5)

(223/318)

(266/353)

(-12,0;1,5)

Eftir CD4 fjölda við grunnlínu (x 106 frumur/l)

 

 

 

 

< 50

58,8%

80,6%

-21,7

55,9%

69,4%

-13,6

 

(20/34)

(29/36)

(-43,0;

(19/34)

(25/36)

(-36,4;

 

 

 

-0,5)

 

 

9,3)

50-< 200

80,4%

81,7%

-1,3

71,1%

74,9%

-3,7

 

(156/194)

(143/175)

(-9,3; 6,7)

(138/194)

(131/175)

(-12,8;

 

 

 

 

 

 

5,4)

200-< 350

86,9%

82,4%

4,5

80,5%

79,5%

1,0

 

(272/313)

(253/307)

(-1,2; 10,2)

(252/313)

(244/307)

(-5,3; 7,3)

≥ 350

90,3%

82,9%

7,4

85,4%

78,7%

6,8

 

(130/144)

(136/164)

(-0,3; 15,0)

(123/144)

(129/164)

(1,9; 15,4)

N=fjöldi sjúklinga í meðferðarhópi.

*Tími samkvæmt meðferðaráætlun (intent-to-treat time) fram að því að veirufræðileg svörun hættir.

±Byggt á normal nálgun.

§Sjúklingar sem náðu veirufræðilegri svörun (veirufjöldi tvær mælingar í röð < 50 eintök/ml) og héldu henni út 48./96. viku.

#

Spágildi mismunar á svörunarhlutfalli (95% CI) í greiningunni í 48. viku: 1,6% (-2,2%; 5,3%) og í greiningunni í 96. viku: -0,4% (-4,6%; 3,8%);

 

bæði; p-gildi < 0,0001 (jafngildi við 12% jaðar) úr aðhvarfsgreiningarlíkani, sem felur í sér lagskiptingarþætti og rannsókn.

Veirufræðilegur meðferðarbrestur í heildargreiningu á verkun: þ.m.t. einstaklingar sem versnaði aftur (staðfestur veirufjöldi ≥ 50 eintök/ml eftir að

 

 

hafa áður sýnt svörun) eða þar sem bæling náiðst aldrei (aldrei staðfestur veirufjöldi < 50 eintök/ml, annaðhvort á meðferð eða meðferð hætt vegna

skorts á verkun eða vegna þess að verkun hvarf).

T.d. þeir sem ekki tókst að fylgja eftir, þeir sem ekki fylgdu meðferðaráætlun, þeir sem drógu til baka upplýst samþykki.

 

 

Í 96. viku var meðalbreyting frá grunnlínu á CD4+ frumufjölda +228 x 106 frumur/l í rilpivirin

 

arminum og +219 x 106 frumur/l i efavirenz arminum í heildargreiningu á ECHO og THRIVE

 

rannsóknunum [áætlaður mismunur á meðferð (95% CI): 11,3 (-6,8; 29,4)].

 

Tafla 5 sýnir niðurstöður varðandi ónæmi hjá sjúklingum með veirufræðilegan meðferðarbrest,

 

samkvæmt skilgreiningu í rannsóknaráætlun, og paraðar arfgerðir (grunnlína og meðferðarbrestur) úr

 

heildargreiningu á ónæmi í 96. viku.

Tafla 5: Niðurstöður varðandi ónæmi eftir því hvaða NRTI voru notaðir í bakgrunnsmeðferð

(heildarupplýsingar úr ECHO og THRIVE rannsóknunum, greiningu á ónæmi í 96. viku)

 

 

tenofovir/

zidovudin/

abacavir/

Allir*

 

 

emtricitabin

lamivudin

lamivudin

 

Meðhöndlun með rilpivirini

 

 

 

 

Ónæmi# fyrir

 

6,9 (38/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,4 (44/686)

emtricitabini/lamivudini

 

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

 

Ónæmi fyrir rilpivirini

 

6,5 (36/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,1 (42/686)

% (n/N)

 

 

 

 

 

Meðhöndlun með efavirenzi

 

 

 

 

Ónæmi fyrir

 

1,1 (6/546)

1,9 (2/103)

3,0 (1/33)

1,3 (9/682)

emtricitabini/lamivudini

 

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

 

Ónæmi fyrir efavirenzi

 

2,4 (13/546)

2,9 (3/103)

3,0 (1/33)

2,5 (17/682)

% (n/N)

 

 

 

 

 

Fjöldi sjúklinga með veirufræðilegan meðferðarbrest og paraðar arfgerðir (grunnlína og meðferðarbrestur) var 71, 11 og 4 fyrir rilpivirin

og 30, 10 og 2 fyrir efavirenz, fyrir tenofovir/emtricitabin, zidovudin/lamivudin og abacavir/lamivudin meðferðaráætlanir, tilgreint í sömu röð.

Ónæmi var skilgreint sem tilkoma sérhverrar stökkbreytingar sem tengist ónæmi við meðferðarbrest.

Hjá þeim sjúklingum sem fengu meðferðarbrest með rilpivirini og sem þróuðu með sér ónæmi fyrir rilpivirini kom almennt fram krossónæmi fyrir öðrum samþykktum NNRTI lyfjum (etravirin, efavirenz, nevirapin).

TMC278-C204 var IIb. stigs slembuð samanburðarrannsókn með virku lyfi hjá fullorðnum HIV-1 sýktum sjúklingum sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir áður með andretróveirulyfjum. Rannsóknin var í tveimur hlutum: upphafsmeðferðartímabil, til að ákvarða skammta, sem var að hluta til blindaður [skammtar rilpivirins voru blindaðir], sem stóð yfir í allt að 96 vikur, í kjölfarið seinni hluti rannsóknarinnar sem fól í sér opna langtímameðferð. Í opna hluta rannsóknarinnar voru sjúklingarnir, sem upphaflega voru slembivaldir til að fá eina af þremur skammtastærðum af rilpivirini, allir meðhöndlaðir með 25 mg einu sinni á sólarhring af rilpivirini til viðbótar við bakgrunnsmeðferð, þegar búið var að ákvarða skammtastærð fyrir III. stigs rannsóknirnar. Sjúklingarnir í samanburðar- arminum fengu efavirenz 600 mg einu sinni á sólarhring til viðbótar við bakgrunnsmeðferð í báðum hlutum rannsóknarinnar. Bakgrunnsmeðferðin samanstóð af tveimur N(t)RTI að vali viðkomandi rannsakanda: zidovudini ásamt lamivudini eða tenofovir disoproxil fumarati ásamt emtricitabini.

ÍTMC278-C204 rannsóknina völdust 368 fullorðnir HIV-1 sýktir sjúklingar sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir áður og voru með HIV-1 RNA ≥ 5.000 eintök/ml í plasma, höfðu áður fengið meðferð með N(t)RTI eða próteasahemli í ≤ 2 vikur, höfðu aldrei notað NNRTI og höfðu verið skimaðir fyrir næmi fyrir N(t)RTI og hvort til staðar væru sértækar NNRTI ónæmistengdar stökkbreytingar.

Í96. viku var hlutfall sjúklinga með < 50 HIV-1 RNA eintök/ml, í hópi þeirra sem fengu 25 mg af

rilpivirini (N=93), 76% samanborið við 71% í hópi þeirra sem fengu efavirenz (N=89). Meðalaukning frá grunnlínu á CD4+ fjölda var 146 x 106 frumur/l hjá sjúklingum sem fengu 25 mg af rilpivirini og 160 x 106 frumur/l hjá sjúklingum sem fengu efavirenz.

Af þeim sjúklingum sem svöruðu meðferð í 96. viku voru 74% sjúklinga sem fengu rilpivirin enn með ómælanlegan veirufjölda (< 50 HIV-1 RNA eintök/ml) í 240. viku samanborið við 81% sjúklinga sem fengu efavirenz. Ekkert kom fram í greiningum á upplýsingum í 240. viku sem olli áhyggjum vegna öryggis.

Börn

Lyfjahvörf, öryggi, þolanleiki og verkun rilpivirins 25 mg einu sinni á sólarhring, í samsettri meðferð með bakgrunnsmeðferð sem valin var af rannsakanda sem fól í sér tvo NRTI, var metin í rannsókn TMC278-C213, einarma II. stigs opinni rannsókn hjá HIV-1 sýktum unglingum, sem ekki höfðu áður fengið andretróveirumeðferð og voru a.m.k. 32 kg að þyngd. Þessi greining náði til 36 sjúklinga sem höfðu lokið a.m.k. 48 vikna meðferð eða hætt áður.

Þátttakendurnir 36 voru að miðgildi 14,5 ára (bil: 12 til 17 ára) og voru 55,6% kvenkyns, 88,9% af svörtum kynstofni og 11,1% af asískum kynstofni. Miðgildi HIV-1 RNA í plasma í upphafi var 4,8 log10 eintök á ml og miðgildi CD4+ frumutalningar í upphafi var 414 x 106 frumur/l (bil: 25 til 983 x106 frumur/l).

Hlutfall þátttakenda með HIV-1 RNA < 50 eintök/ml í viku 48 (TLOVR) var 72,2% (26/36). Hlutfall þeirra sem svöruðu meðferð var hærra hjá þátttakendum með veirufjölda í upphafi ≤ 100.000 eintök/ml (78,6%, 22/28) borið saman við þá sem höfðu veirufjölda í upphafi > 100.000 eintök/ml (50,0%, 4/8). Hlutfall þeirra sem fengu veirufræðilegan meðferðarbrest var 22,2% (8/36). Hlutfall þeirra sem fengu veirufræðilegan meðferðarbrest var lægra hjá þátttakendum með veirufjölda í upphafi ≤ 100.000 eintök/ml (17,9%, 5/28) borið saman við þá sem höfðu veirufjölda í upphafi > 100.000 eintök/ml (37,5%, 3/8). Stökkbreytingar sem ollu ónæmi fyrir rilpivirini sáust hjá 62,5% (5/8) þátttakenda sem fengu veirufræðilegan meðferðarbrest. Hjá 4 af þessum 5 þátttakendum sást jafnframt NRTI ónæmi. Einn þátttakandi hætti vegna aukaverkunar og 1 þátttakandi hætti af annarri ástæðu en vegna aukaverkunar eða veirufræðilegs meðferðarbrests. Í viku 48 var meðalaukning á CD4+ frumutalningu frá upphafsgildi 201,2 x 106 frumur/l.

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á rilpivirini hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðhöndlun við alnæmisveiru (HIV-1) sýkingu (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf rilpivirins hafa verið rannsökuð hjá heilbrigðum einstaklingum og HIV-1 sýktum sjúklingum 12 ára og eldri sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir með andretróveirulyfjum áður. Útsetning fyrir rilpivirini var almennt minni hjá HIV sýktum sjúklingum en heilbrigðum einstaklingum.

Frásog

Eftir inntöku næst hámarksþéttni rilpivirins venjulega innan 4-5 klst. Ekki er þekkt hver heildarnýting (absolute bioavailabilty) EDURANT er.

Áhrif fæðu á frásog

Útsetning fyrir rilpivirini var u.þ.b. 40% minni þegar EDURANT var tekið á fastandi maga en þegar það var tekið með máltíð með venjulegum hitaeiningafjölda (533 hitaeiningar) eða fitu- og hitaeiningaríkri máltíð (928 hitaeininga). Þegar EDURANT var einungis tekið með próteinríkum næringardrykk, var útsetning 50% minni en þegar það var tekið með máltíð. Til þess að ná kjörfrásogi verður að taka EDURANT með máltíð. Ef EDURANT er tekið á fastandi maga eða einungis með næringardrykk getur plasmaþéttni rilpivirins minnkað, sem getur hugsanlega dregið úr verkun EDURANT (sjá kafla 4.2).

Dreifing

In vitro er rilpivirin u.þ.b. 99,7% bundið plasmapróteinum, aðallega albumíni. Dreifing rilpivirins víðar en í plasma (t.d. heila- og mænuvökva, seyti frá kynfærum (genitial secretions)) hefur ekki verið metin hjá mönnum.

Umbrot

In vitro tilraunir benda til þess að rilpivirin umbrotni fyrst og fremst með oxun, fyrir tilstilli cýtókróm P450 (CYP) 3A kerfisins.

Brotthvarf

Lokahelmingunartími brotthvarfs rilpivirins er u.þ.b. 45 klst. Eftir inntöku staks skammts af 14C-rilpivirini, fannst að meðaltali 85% af geislavirkni í hægðum og 6,1% í þvagi. Í hægðum fannst u.þ.b. 25% af gefnum rilpivirin skammti á óbreyttu formi. Einungis vottur af rilpivirini á óbreyttu formi (< 1% af skammti) fannst í þvagi.

Viðbótarupplýsingar um sérstaka sjúklingahópa

Börn (yngri en 18 ára)

Lyfjahvörf rilpivirins hjá HIV-1 sýktum unglingum, sem ekki höfðu áður fengið andretróveirumeðferð og fengu EDURANT 25 mg einu sinni á sólarhring, voru sambærileg við lyfjahvörf hjá HIV-1 sýktum fullorðnum, sem ekki höfðu áður verið meðhöndlaðir og fengu EDURANT 25 mg einu sinni á sólarhring. Líkamsþyngd hafði ekki áhrif á lyfjahvörf rilpivirins hjá þátttakendum á barnsaldri í rannsókn C213 (33 til 93 kg) sem er svipað og sást hjá fullorðnum.

Rannsókn stendur yfir á lyfjahvörfum rilpivirins hjá börnum yngri en 12 ára. Ekki er hægt að veita ráðleggingar um skammta fyrir börn yngri en 12 ára þar sem upplýsingar eru ófullnægjandi (sjá kafla 4.2).

Aldraðir

Þýðisgreining hjá HIV sýktum sjúklingum sýndi að lyfjahvörf rilpivirins eru ekki breytileg á því aldursbili sem metið var (18 til 78 ára) en aðeins 3 einstaklingar voru 65 ára eða eldri. Ekki er þörf á að aðlaga EDURANT skammta hjá öldruðum sjúklingum. Gæta skal varúðar við notkun EDURANT hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2).

Kyn

Enginn klínískt mikilvægur munur hefur komið fram á lyfjahvörfum rilpivirins hjá körlum og konum.

Kynþáttur

Þýðisgreining á lyfjahvörfum rilpivirins hjá HIV sýktum sjúklingum benti ekki til þess að kynþáttur hefði klínískt mikilvæg áhrif á útsetningu fyrir rilpivirini.

Skert lifrarstarfsemi

Rilpivirin umbrotnar og útskilst aðallega í lifur. Í rannsókn sem bar saman 8 sjúklinga með væga skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh skor A) við 8 paraða einstaklinga, og 8 sjúklinga með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh skor B) við 8 paraða einstaklinga var útsetning fyrir fjölskammta rilpivirini 47% meiri hjá sjúklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi og 5% meiri hjá sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi. Samt sem áður skal tekið fram að útsetningin fyrir lyfjafræðilega virku, óbundnu rilpivirini er marktækt meiri hjá sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi.

Engar ráðleggingar eru um aðlögun skammta en gæta skal varúðar hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi. EDURANT hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh skor C). Þess vegna er ekki mælt með notkun EDURANT hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Samhliða lifrarbólgu B og/eða C veirusýking

Þýðisgreining á lyfjahvörfum benti til þess að samhliða lifrarbólgu B og/eða C veirusýking hafi engin áhrif á útsetningu fyrir rilpivirini.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf rilpivirins hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Brotthvarf rilpivirins um nýru er hverfandi. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi. Gæta skal varúðar við notkun EDURANT hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi, þar sem plasmaþéttni getur aukist vegna breytinga á frásogi, dreifingu og/eða umbrotum, sem afleiðing af vanstarfsemi nýrna. Hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi, ætti aðeins að veita samhliða meðferð með EDURANT og öflugum CYP3A hemli ef ávinningur vegur þyngra en áhættan. Þar sem rilpivirin er mikið plasmabundið er ólíklegt að blóð- eða kviðskilun fjarlægi það svo nokkru nemi (sjá kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Eiturverkanir eftir endurtekna skammta

Eiturverkanir á lifur ásamt örvun lifrarensíma kom fram hjá nagdýrum. Hjá hundum komu fram áhrif sem líktust áhrifum gallteppu.

Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt þýðingarmiklar eiturverkanir á fósturvísa eða fóstur eða áhrif á æxlun. Engin vanskapandi áhrif komu fram hjá rottum og kanínum. Útsetning hjá fósturvísum – fóstrum við þéttni þar sem ekki komu fram aukaverkanir (No Observed Adverse Effects Levels) var 15 sinnum meiri hjá hjá rottum og 70 sinnum meiri hjá kanínum en útsetning hjá mönnum við ráðlagðan skammt, sem er 25 mg einu sinni á sólarhring.

Krabbameinsvaldandi og stökkbreytandi áhrif

Rilpivirin var metið með tilliti til möguleika á krabbameinsvaldandi áhrifum, með gjöf með legg um munn niður vélinda (oral gavage), hjá músum og rottum í allt að 104 vikur. Við minnstu skammta sem prófaður var í rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum var almenn útsetning (miðað við AUC) fyrir rilpivirini 21-föld (mýs) og 3-föld (rottur), miðað við útsetningu hjá mönnum við ráðlagðan skammt (25 mg einu sinni á sólarhring). Hjá rottum komu ekki fram lyfjatengd æxli. Lifrarfrumuæxli komu bæði fram hjá karlkyns og kvenkyns rottum við notkun rilpivirins. Þessar niðurstöður varðandi lifrarfrumur gætu verið sértækar fyrir nagdýr.

Rilpivirin var neikvætt með eða án efnaskiptavirkjunarkerfis í in vitro Ames afturhvarfs stökkbreytingarannsókn og in vitro rannsókn á litningasundrandi áhrifum í eitilæxlum úr músum. Rilpivirin olli ekki litningaskemmdum í in vivo örkjarnarannsókn í músum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Mjólkursykureinhýdrat Natríum croscarmellósi Povidon K30 Pólýsorbat 20

Örkristallaður kísilsellulósi Magnesíumsterat

Töfluhúð

Mjólkursykureinhýdrat

Hýprómellósi 2910 6 mPa.s

Títantvíoxíð E171

Makrogol 3000

Tríacetín

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalega glasinu til varnar gegn ljósi.

6.5Gerð íláts og innihald

75 ml háþéttnipólýetýlen (HPDE) glös með pólýprópýlen (PP) barnaöryggisloki og innsigli (induction seal liner). Hver askja inniheldur eitt glas með 30 töflum.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgía

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/736/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 28. nóvember 2011.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: DD. mánuður ÁÁÁÁ.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf