Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Efavirenz Teva (efavirenz) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AG03

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsEfavirenz Teva
ATC-kóðiJ05AG03
Efniefavirenz
FramleiðandiTeva B.V.

1.HEITI LYFS

Efavirenz Teva 600 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 600 mg af efavírenzi.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 9,98 mg af laktósa (sem einhýdrats).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Gul, hylkislaga, filmuhúðuð tafla, með “Teva” inngreypt á annarri hliðinni og „7541“ á hinni hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Efavírenz er ætlað til notkunar í samsettri meðferð með öðrum lyfjum gegn retróveirum til meðferðar á HIV-1 sýktum fullorðnum, unglingum og börnum 3 ára og eldri.

Fullnægjandi rannsóknir á efavírenz hjá sjúklingum með langt genginn HIV sjúkdóm, þ.e. sjúklingum með CD4 frumufjölda < 50 frumur/mm3, og í þeim tilvikum þar sem meðferð með próteasahemlum hefur brugðist, hafa ekki verið gerðar. Þó að krossónæmi milli efavírenz og próteasahemla hafi ekki verið staðfest, eru ófullnægjandi upplýsingar fyrir hendi um árangur af notkun samsettra meðferða sem byggjast á próteasahemlum, eftir að samsett meðferð með efavírenz hefur brugðist.

Fyrir samantekt á klínískum upplýsingum og upplýsingum um lyfhrif, sjá kafla 5.1.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferðin skal hafin af lækni sem hefur reynslu af meðferð HIV sýkingar.

Skammtar

Efavírenz verður að gefa samhliða öðrum lyfjum gegn retróveirum (sjá kafla 4.5).

Til þess að auka þol gegn aukaverkunum á taugakerfið, er mælt með því að lyfið sé tekið inn fyrir svefn (sjá kafla 4.8).

Fullorðnir og unglingar yfir 40 kg

Ráðlagður skammtur af efavírenzi í samsettri meðferð með núkleósíð hliðstæðu bakritahemlum (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors: NRTI) með eða án próteasahemils (sjá kafla 4.5) er 600 mg til inntöku, einu sinni á dag.

Efavírenz filmuhúðaðar töflur henta ekki fyrir börn sem vega minna en 40 kg. Efavírenz hörð hylki eru fáanleg fyrir þessa sjúklinga.

Skammtaaðlögun

Ef efavírenz er notað samhliða voríkónazóli, skal auka viðhaldsskammt voríkónazóls í 400 mg, gefið á 12 klst. fresti og efavírenz skammtinn skal minnka um 50%, þ.e.a.s. í 300 mg einu sinni á dag. Þegar meðferð með voríkónazóli er stöðvuð, á að gefa aftur upphaflega skammtinn af efavírenzi (sjá kafla 4.5)

Ef efavírenz er notað samhliða rifampisíni hjá sjúklingum sem eru 50 kg eða þyngri, skal íhuga að auka efavírenz skammtinn í 800 mg/dag (sjá kafla 4.5).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf efavírenz hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, en innan við 1 % af efavírenz skammtinum skilst óbreytt út með þvagi, þannig að áhrif skertrar nýrnastarfsemi á útskilnað efavírenz ættu að vera í lágmarki (sjá kafla 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Sjúklingum með væga lifrarsjúkdóma má gefa þann efavírenz skammt sem venjulega er mælt með. Fylgjast skal náið með sjúklingum með tilliti til skammtaháðra aukaverkana, sérstaklega einkenna frá taugakerfi (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Lyfjagjöf

Mælt er með því að efavírenz sé tekið á tóman maga. Aukin þéttni efavírenz, sem sést þegar efavírenz er tekið með fæðu, getur valdið aukinni tíðni aukaverkana (sjá kafla 4.4 og 5.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Sjúklingar með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh Class C) (sjá kafla 5.2).

Gjöf samhliða terfenadíni, astemizóli, cisapríði, mídazólami, triazólami, pímozíði, bepridíli eða ergot alkalóíðum (til dæmis ergotamíni, díhýdróergotamíni, ergonóvíni og metýlergonóvíni) þar sem efavírenz keppir um CYP3A4 og gæti það leitt til seinkunar á umbroti og hugsanlega valdið alvarlegum eða lífshættulegum aukaverkunum [til dæmis hjartsláttaróreglu, langvinnri sljóvgun eða öndunarbælingu] (sjá kafla 4.5).

Jurtablöndur sem innihalda Jóhannesarjurt/Jónsmessurunna (Hypericum perforatum) þar sem þær geta leitt til þess að styrkur efavírenz í blóðvökva lækki og að lækningaleg verkun þess minnki (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Efavírenz má ekki gefa eitt sér til meðferðar við HIV sýkingu og ekki má bæta því einu sér við meðferð sem ekki ber árangur. Ónæmi veira myndast fljótt þegar efavírenz er gefið eitt sér. Þegar ný andretróveirulyf eru valin til notkunar samhliða efavírenzi skal hafa hugsanlegt krossónæmi í huga (sjá kafla 5.1).

Ekki er mælt með samhliða notkun efavírenz og töflu sem inniheldur fasta skammtasamsetningu af efavírenz, emtrícítabín og tenófóvír dísóproxíl fúmarati nema þörf sé á skammtaaðlögun (t.d. með rífampicíni).

Ekki er mælt með samhliða notkun með ginkgo biloba (sjá kafla 4.5).

Varðandi ávísun lyfja til notkunar samhliða efavírenzi er læknum bent á Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir viðkomandi lyf.

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi virkni með andretróveirumeðferð minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Ef gjöf lyfs gegn retróveirum, í samsettri meðferð, er hætt vegna gruns um óþol, skal íhuga alvarlega að hætta gjöf allra andretróveirulyfja samtímis. Hefja skal gjöf andretróveirulyfjanna samtímis að nýju þegar óþolseinkenni hafa gengið yfir. Tímabundin gjöf með einu lyfi og gjöf lyfja hvers á eftir öðru þegar lyfjagjöf er hafin að nýju, er ekki ráðlögð vegna aukinnar tilhneigingar til myndunar ónæmra veira.

Útbrot

Væg til miðlungsmikil útbrot hafa verið skráð í klínískum rannsóknum á efavírenzi og hafa þau yfirleitt horfið við áframhaldandi meðferð. Viðeigandi andhistamín og/eða barksterar geta aukið þol og flýtt fyrir hjöðnun útbrota.Veruleg útbrot með blöðrumyndun, flögnun eða sármyndun í tengslum við þau hefur verið skráð hjá minna en 1% sjúklinga á efavírenz meðferð. Tíðni regnbogaroðasóttar (erythema multiforme) eða Stevens-Johnson heilkennis var u.þ.b. 0,1%. Hætta skal efavírenz meðferð ef sjúklingar fá veruleg útbrot ásamt blöðrumyndun, flögnun, útbrotum á slímhúðum eða hita. Ef efavírenz meðferð er hætt skal íhuga að hætta einnig meðferð með öðrum andretróveirulyfjum til þess að forðast myndun ónæmra veira (sjá kafla 4.8). Reynsla af notkun efavírenz hjá sjúklingum sem hafa hætt á meðferð með öðrum andretróveirulyfjum, í flokki NNRTI lyfja, er takmörkuð (sjá kafla 4.8). Ekki er mælt með notkun efavírenz hjá sjúklingum sem hafa fengið lífshættulegar aukaverkanir á húð (t.d. Stevens-Johnson heilkenni) þegar þeir voru á meðferð með öðrum bakritahemlum sem ekki eru núkleósíð (NNRTI).

Geðræn einkenni

Geðrænar aukaverkanir hafa verið skráðar hjá sjúklingum í efavírenz meðferð. Sjúklingar með fyrri sögu um geðræn vandamál virðast vera í meiri hættu á að fá þessar alvarlegu geðrænu aukaverkanir. Einkum var alvarlegt þunglyndi algengara hjá einstaklingum sem áður höfðu átt við þunglyndi að stríða. Eftir markaðssetningu lyfsins hafa verið skráð tilfelli af alvarlegu þunglyndi, sjálfsvígum, ofskynjunum og geðveikislegri hegðun. Benda ætti sjúklingum á að ef þeir finna fyrir einkennum s.s. alvarlegu þunglyndi, geðveiki eða sjálfsvígshugleiðingum ættu þeir að hafa strax samband við lækninn sinn til að komast að hvort þessi einkenni gætu verið tengd notkun efavírenz og ef svo reynist að ákvarða hvort áhætta áframhaldandi meðferðar sé meiri en ávinningur meðferðarinnar (sjá kafla 4.8).

Einkenni frá taugakerfi

Einkenni sem meðal annars (en ekki eingöngu) eru svimi, svefnleysi, svefndrungi, léleg einbeiting og óeðlilegir draumar eru oft skráð sem aukaverkanir hjá sjúklingum sem fá 600 mg efavírenz á dag í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8). Einkenni frá taugakerfi koma venjulega í ljós á fyrsta eða öðrum degi meðferðar og þau hverfa venjulega eftir fyrstu 2-4 vikurnar. Láta ætti sjúklinga vita að ef einkennin koma fram er líklegt að þau lagist við áframhaldandi meðferð og að þau bendi ekki til byrjunar á geðrænum vandamálum.

Köst

Krampaköst hafa verið skráð hjá fullorðnum sjúklingum og börnum sem fá efavírenz, og þá venjulega hjá sjúklingum sem hafa haft flogaveiki fyrir. Hjá sjúklingum sem fá flogaveikilyf samhliða efavírenzi, sérstaklega lyf sem umbrotna í lifur eins og fenýtóín, karbamazepín og fenóbarbital, getur þurft að stýra meðferðinni með reglubundnum plasmaþéttnimælingum. Niðurstöður rannsóknar á milliverkun lyfja sýndu að plasmaþéttni karbamazepíns minnkaði þegar karbamazepín var gefið samhliða efavírenz (sjá kafla 4.5). Varúðar skal gætt hjá sjúklingum sem hafa fengið krampa.

Lifrarkvillar

Nokkur þeirra tilfella lifrarbilunar, sem tilkynnt hafa verið eftir markaðssetningu lyfsins, urðu hjá sjúklingum sem hvorki áttu sögu um lifrarkvilla né aðra greinanlega áhættuþætti (sjá kafla 4.8). Íhuga ætti að fylgjast með lifrarensímum hjá sjúklingum sem ekki eiga sögu um vanvirkni lifrar eða aðra áhættuþætti lifrarbilunar.

Fæðuáhrif

Gjöf Efavirenz Teva með fæðu getur aukið útsetningu fyrir efavírenzi (sjá kafla 5.2) og valdið aukinni tíðni aukaverkana (sjá kafla 4.8). Mælt er með því að Efavirenz Teva sé tekið á tóman maga, og þá helst fyrir svefn.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome)

Hjá HIV sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretróveirumeðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýklum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett andretróveirumeðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýcóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis jiroveci (áður þekkt sem Pneumocystis carinii). Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þarf. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (eins og Graves sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun. Hinsvegar er breytilegt hvenær það gerist og geta slík tilfelli komið fram mörgum mánuðum eftir upphaf meðferðar.

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur

Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á retróveirulyfjameðferð stendur. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um áhrif meðferðar en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um neina sérstaka meðferð. Vísað er til samþykktra leiðbeininga um HIV-meðferð vegna eftirlits með blóðfitu og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta andretróveirumeðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Ákveðnir sjúklingahópar

Lifrarsjúkdómur

Alvarleg skerðing á lifrarstarfsemi er frábending við notkun efavírenz (sjá kafla 4.3 og 5.2) og ekki er mælt með notkun efavírenz hjá sjúklingum með miðlungs mikla skerðingu á lifrarstarfsemi, þar sem ekki eru nægileg gögn fyrir hendi til að skera úr um hvort skammtaaðlögunar sé þörf. Þar sem efavírenz umbrotnar að mestu leyti fyrir tilstilli cýtókróms P-450 og takmörkuð klínísk reynsla er fyrir hendi af notkun efavírenz hjá sjúklingum með langvinna lifrarsjúkdóma, skal gæta varúðar þegar efavírenz er gefið sjúklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi. Hafa skal nákvæmt eftirlit með sjúklingum með tilliti til skammtaháðra aukaverkana, sérstaklega einkenna frá taugakerfi. Rannsóknir á lifrarstarfsemi skal gera með reglulegu millibili (sjá kafla 4.2).

Öryggi notkunar og verkun efavírenz hefur ekki verið staðfest hjá sjúklingum með undirliggjandi alvarlega lifrarsjúkdóma. Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B eða C sem fá samsetta andretróveirumeðferð eru í aukinni hættu á að fá alvarlega og jafnvel lífshættulegar aukaverkanir í

lifur. Sjúklingar með undirliggjandi lifrarsjúkdóm, þ.m.t. langvinna, virka lifrarbólgu verða æ oftar fyrir truflunum á lifrarstarfsemi meðan á samsettri andretróveiru meðferð stendur og fylgjast ætti með þeim í samræmi við staðlaðar venjur. Ef fram koma merki um versnandi lifrarsjúkdóm eða viðvarandi transamínasahækkanir sem nema meira en fimmföldum eðlilegum efri mörkum, þarf að vega væntanlegan árangur af áframhaldandi meðferð með efavírenzi á móti hugsanlegri hættu á verulegum eiturverkunum á lifur. Hjá slíkum sjúklingum ætti að íhuga að grípa inn í eða stöðva meðferðina (sjá kafla 4.8).

Hjá sjúklingum sem eru á lyfjum sem geta valdið eiturverkunum á lifur, er eftirlit með lifrarensímum einnig ráðlagt. Þegar um er að ræða samhliða veiruhamlandi meðferð gegn lifrarbólgu B eða C ættu læknar einnig að kynna sér upplýsingar um þau lyf.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf efavírenz hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, en innan við 1% af efavírenz skammtinum skilst óbreytt út með þvagi, þannig að áhrif skertrar nýrnastarfsemi á útskilnað efavírenz ættu að vera óveruleg (sjá kafla 4.2). Engin reynsla er fyrir hendi af notkun lyfsins hjá sjúklingum með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi og ráðlagt er að hafa nákvæmt eftirlit með þessum sjúklingum.

Aldraðir

Fjöldi aldraðra sem hafa verið metnir í klínískum rannsóknum er ófullnægjandi með tilliti til þess hvort svörun er öðruvísi varið hjá þeim en yngri sjúklingum.

Börn

Útbrot voru skráð hjá 26 af 57 börnum (46 %) sem fengu efavírenz á 48 vikna tímabili og var um alvarleg útbrot að ræða hjá þremur sjúklingum. Gefa má börnum fyrirbyggjandi meðferð með viðeigandi andhistamínum áður en meðferð með efavírenzi er hafin.

Útbrot voru skráð hjá 59 af 182 börnum (32%) sem fengu efavírenz og var um alvarleg útbrot að ræða hjá sex sjúklingum. Gefa má börnum fyrirbyggjandi meðferð með viðeigandi andhistamínum áður en meðferð með efavírenzi er hafin.

Laktósi

Efavírenz hylki eru ekki ætluð einstaklingum með sjaldgæfu erfðasjúkdómana galaktósaóþol, lapp laktasa skort, eða glúkósa/galaktósa vanfrásog.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Efavírenz örvar CYP3A4, CYP2B6 og UGT1A1 in vivo. Plasmaþéttni efnasambanda sem eru hvarfefni þessara ensíma getur lækkað þegar þau eru gefin samhliða efavírenzi. In vitro er efavírenz einnig CYP3A4 hemill. Fræðilega getur efavírenz í upphafi aukið útsetningu fyrir hvarfefnum CYP3A4 og á að gæta varúðar við gjöf CYP3A4 hvarfefna sem hafa þröngan lækningalegan stuðul (sjá kafla 4.3). Hugsanlegt er að efavírens örvi CYP2C19 og CYP2C9, hins vegar hefur hömlun einnig átt sér stað in vitro og hrein áhrif samhliða notkunar hvarfefna þessara ensíma eru ekki ljós (sjá

kafla 5.2).

Útsetning fyrir efavírenzi getur aukist þegar það er gefið með lyfjum (t.d. rítónavíri) eða fæðu (t.d. greipaldinsafa), sem hamlar virkni CYP3A4 eða CYP2B6. Lyf eða náttúruefni (t.d. ginkgo biloba og jóhannesarjurt/jónsmessurunni) sem örva þessi ensím geta valdið minnkaðri plasmaþéttni efavírenz. Samhliða notkun jóhannesarjurtar er frábending (sjá kafla 4.3). Ekki er mælt með samhliða notkun með ginkgo biloba (sjá kafla 4.4).

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Samhliða notkun – frábendingar

Efavírenz má ekki gefa samhliða terfenadíni, astemizóli, cisapríði, mídazólami, tríazólami, pímozíði, bepridíli eða ergot alkalóíðum (til dæmis ergotamíni, díhýdróergotamíni, ergonóvíni og metýlergonóvíni) þar sem hindrun á umbroti þeirra getur leitt til alvarlegra, lífshættulegra verkana (sjá kafla 4.3).

Jóhannesarjurt (Hypericum perforatum)

Ekki má gefa efavírenz samhliða Jóhannesarjurt eða öðrum náttúruvörum sem innihalda Jóhannesarjurt. Þéttni efavírenz í plasma getur lækkað með samhliða notkun Jóhannesarjurtar vegna örvunar Jóhannesarjurtar á umbrotaensímum og/eða flutningspróteinum. Ef sjúklingur er þegar að taka Jóhannesarjurt, hættið töku og kannið veiruhlutfall og þéttni efavírens ef mögulegt er. Efavírenz þéttni getur hækkað þegar notkun Jóhannesarjurtar er hætt og því gæti þurft að aðlaga efavírenzskammtinn. Örvunaráhrif Jóhannesarjurtar geta varað í að minnsta kosti 2 vikur eftir að notkun hennar hefur verið hætt (sjá kafla 4.3).

Aðrar milliverkanir

Milliverkanir milli efavírenz og próteasahemla, andretróveirulyfja annarra en próteasahemla og annarra lyfja sem ekki eru andretróveirulyf eru taldar upp í töflu 1 hér fyrir neðan (aukning er gefin til kynna með „↑“, minnkun með „↓“, engin breyting með „↔“ og einu sinni á 8 tíma eða 12 tíma fresti sem „q8h“ eða „q12h“). Öryggisbil, 90% eða 95% eru sýnd í sviga séu þau til staðar. Rannsóknirnar voru framkvæmdar á heilbrigðum sjálfboðaliðum nema annað sé tekið fram.

Tafla 1: Milliverkanir efavírenz og annarra lyfja hjá fullorðnum

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á þéttnilyfs

Ráðleggingar varðandi

(skammtur)

Meðal prósentubreyting á

samhliða gjöf ásamt

 

AUC, Cmax, Cmin ásamt

efavírenz

 

öryggisbili sé það til staðara

 

 

(verkunarháttur)

 

SÝKINGALYF

 

 

HIV veirusýkingalyf

 

 

Próteasahemlar

 

 

Atazanavír/Ritonavír/Efavírenz

Atazanavír (að kvöldi):

Ekki er mælt með samhliða gjöf

(400 mg einu sinni á dag/100 mg einu

AUC: ↔* (↓ 9 til ↑ 10)

atazanavírs/ ritonavírs. Ef þörf er

sinni á dag/600 mg einu sinni á dag,

Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 til ↑ 27)

á samhliða gjöf atazanavírs og

allt gefið með mat)

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 til ↓ 51)

NNRTI (bakritahemils sem ekki

Atazanavír/Ritonavír/Efavírenz (400

Atazanavír (að kvöldi):

er núkleósíð) má íhuga aukinn

mg einu sinni á dag/200 mg einu

AUC: ↔*/** (↓ 10 til ↑ 26)

skammt bæði á atazanavíri og

sinni á dag/600 mg einu sinni á dag,

Cmax: ↔*/** (↓ 5 til ↑ 26)

ritonavíri í 400 mg og 200 mg

allt gefið með mat)

Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 til ↑ 49)

hvort um sig, samhliða gjöf með

 

(CYP3A4 örvun).

efavírens undir gaumgæfilegu

 

* Þegar miðað er við atazanavír

klínísku eftirliti.

 

300 mg/ ritonavír 100 mg daglega

 

 

að kvöldi án efavírenz. Þessi

 

 

lækkun á Cmin atazanvírs gæti haft

 

 

neikvæð áhrif á virkni atazanvírs.

 

 

** byggt á sögulegum samanburði

 

Darunavír/Ritonavír/Efavírenz

Darunavír:

Samsett meðferð með efavírenzi

(300 mg tvisvar á dag*/100 mg

AUC : ↓ 13%

ásamt darunavíri/ritonavíri

tvisvar á dag/600 mg einu sinni á

Cmin : ↓ 31%Cmax: ↓ 15%

800/100 mg einu sinni á

dag)

(CYP3A4 örvun)

sólarhring getur leitt til þess að

* minna en ráðlagðir skammtar, búist

Efavirenz:

Cmin verði undir kjörgildi. Ef nota

er við svipuðum niðurstöðum við

AUC : ↑ 21%

á efavírenz í samsettri meðferð

notkun ráðlagðra skammta.

Cmin: ↑ 17%

með darunavíri/ritonavíri skal

 

Cmax: ↑ 15%

gefa darunavír/ritonavír

 

(CYP3A4 hömlun)

600/100 mg tvisvar á sólarhring.

 

Nota skal þessa samsetningu með

 

 

varúð. Sjá einnig ritonavír röð að

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á þéttnilyfs

Ráðleggingar varðandi

(skammtur)

Meðal prósentubreyting á

samhliða gjöf ásamt

 

AUC, Cmax, Cmin ásamt

efavírenz

 

öryggisbili sé það til staðara

 

 

(verkunarháttur)

 

 

 

neðan

Fosamprenavír/Rítonavír/Efavírenz

Engar klínískt marktækar

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

(700 mg tvisvar á dag/100 mg tvisvar

milliverkanir á lyfjahvörf.

fyrir þessi lyf. Sjá einnig rítonavír

á dag/600 mg einu sinni á dag)

 

röð hér fyrir neðan.

Fosamprenavír/Nelfínavír/Efavírenz

Milliverkun ekki rannsökuð

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

 

 

fyrir þessi lyf

Fosamprenavír/Saquínavír/ Efavírenz

Milliverkun ekki rannsökuð

Ekki ráðlagt, þar sem gert er ráð

 

 

fyrir að útsetning fyrir báðum

 

 

próteasahemlunum verði

 

 

marktækt minni

Indinavír/Efavírenz

Indinavír:

Þrátt fyrir að ekki hafi verið sýnt

(800 mg q8h/200 mg einu sinni á

AUC : ↓ 31% (↓ 8 til ↓ 47)

fram á að lækkuð indinavírþéttni

dag)

Cmin : ↓ 40%

skipti máli klínískt skal veita

 

Svipuð minnkun á útsetningu fyrir

stærðargráðu þessara lyfjahvarfa

 

indinavíri varð þegar indinavír

athygli þegar meðferðaráætlun

 

1000 mg q8h var gefið með

sem inniheldur bæði efavírenz og

 

efavírenz 600 mg daglega.

indinavír er valin.

 

(CYP3A4 virkjun)

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

 

Efavírenz:

 

fyrir efavírenz þegar það er gefið

 

Engar klínískt marktækar

ásamt indinavíri eða indinavír/

 

milliverkanir á lyfjahvörf.

rítonavír.

Indinavír/Ritonavír/Efavírenz

Indinavír:

 

(800 mg tvisvar á dag/100 mg tvisvar

AUC: ↓ 25% (↓ 16 til ↓ 32)b

Sjá einnig rítonavír röð hér fyrir

á dag/600 mg einu sinni á dag)

Cmax: ↓ 17% (↓ 6 til ↓ 26)b

neðan.

 

Cmin: ↓ 50% (↓ 40 til ↓ 59)b

 

 

Efavírenz:

 

 

Engar klínískt marktækar

 

 

milliverkanir á lyfjahvörf.

 

 

Margfeldismeðaltal Cmin

 

 

indinavírs (0,33 mg/l) gefið

 

 

samhliða ritónavíri og efavírenzi

 

 

var hærra en meðaltal fyrri

 

 

niðurstaðna Cmin (0,15 mg/l)

 

 

þegar 800 mg af indinavíri var

 

 

gefið eitt sér á 8 tíma fresti. Hjá

 

 

HIV-1 sýktum sjúklingum (n = 6)

 

 

voru lyfjahvörf indinavírs og

 

 

efavírenz almennt sambærileg við

 

 

niðurstöðurnar hjá heilbrigðu

 

 

sjálfboðaliðunum.

 

Lópinavír/Rítonavír mjúk hylki eða

Talsverð minnkun á útsetningu

Þegar lópinavír/ritonavír er gefið

mixtúra /Efavírenz

fyrir lópínavíri.

samhliða efavírenz skal íhuga að

Lópinavír/Rítonavír töflur/Efavírenz

 

auka skammtinn af lópinavír/

 

ritonavír mjúkum hylkjum eða

(400 mg/100 mg tvisvar á dag/600

Lópinavírþéttni: ↓ 30-40%

mixtúru um 33 % (4 hylki/~6,5 ml

mg einu sinni á dag)

 

tvisvar á dag í stað 3 hylkja/5 ml

(500/125 mg tvisvar á dag/ 600 mg

Lópinavírþéttni: svipuð og

tvisvar á dag). Þó skal gæta

einu sinni á dag)

lópinavír/rítonavír 400/100 mg

varúðar þar sem þessi

 

tvisvar á dag án efavírenz

skammtaaðlögun getur verið

 

 

ófullnægjandi hjá sumum

 

 

sjúklingum. Auka skal skammt á

 

 

lópinavír/rítonavír töflum í

 

 

500/125 mg tvisvar á dag þegar

 

 

það er gefið með efavírenz

 

 

600 mg einu sinni á dag. Sjá

 

 

einnig rítonavír röð hér fyrir

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á þéttnilyfs

Ráðleggingar varðandi

(skammtur)

Meðal prósentubreyting á

samhliða gjöf ásamt

 

AUC, Cmax, Cmin ásamt

efavírenz

 

öryggisbili sé það til staðara

 

 

(verkunarháttur)

 

 

 

neðan.

Nelfínavír/Efavírenz

Nelfínavír:

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

(750 mg q8h/600 mg einu sinni á

AUC: ↑ 20% (↑ 8 til ↑ 34)

fyrir lyfin.

dag)

Cmax: ↑ 21% (↑ 10 til ↑ 33)

 

 

Samsetningin þoldist almennt vel.

 

Rítonavír/Efavírenz

Rítonavír:

Þegar nota á efavírenz með

(500 mg tvisvar á dag/600 mg einu

Morgunn AUC: ↑ 18% (↑ 6 til ↑

lágskammta ritonavíri, skal hafa í

sinni á dag)

33)

huga að tilfellum aukaverkana

 

Kvöld AUC: ↔

sem tengjast efavírenz getur

 

Morgunn Cmax: ↑ 24% (↑ 12 til ↑

fjölgað vegna hugsanlegra

 

38)

lyfhrifamilliverkana.

 

Kvöld Cmax: ↔

 

 

Morgunn Cmin: ↑ 42% (↑ 9 til ↑

 

 

86)b

 

 

Kvöld Cmin: ↑ 24% (↑ 3 til ↑ 50)b

 

 

Efavírenz:

 

 

AUC: ↑ 21% (↑ 10 til ↑ 34)

 

 

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 til ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 til ↑ 46) b

 

 

(hömlun á CYP-stjórnuðu

 

 

oxunarumbroti).

 

 

Þegar efavírenz var gefið

 

 

samhliða ritonavíri 500 mg eða

 

 

600 mg tvisvar daglega kom í ljós

 

 

að lyfjasamsetningin þoldist ekki

 

 

vel (t.d. komu fyrir sundl, ógleði,

 

 

náladofi og hækkun á

 

 

lifrarensímum). Fullnægjandi

 

 

rannsóknaniðurstöður er varða

 

 

þolanleika efavírenz samhliða

 

 

lágskammta ritónavíri (100 mg

 

 

einu sinni eða tvisvar á dag) liggja

 

 

ekki fyrir.

 

Saquinavír/Rítonavír/Efavírenz

Milliverkun ekki rannsökuð.

Engar upplýsingar eru

 

 

fyrirliggjandi til

 

 

skammtaákvörðunar. Sjá einnig

 

 

rítonavír röð hér fyrir ofan. Ekki

 

 

er mælt með samhliða notkun

 

 

efavírenz ásamt saquinavíri sem

 

 

eina próteasahemli.

CCR5 hemlar

 

 

Maraviroc/Efavírenz

Maraviroc:

Vísað er til samantektar á

(100 mg tvisvar á dag/600 mg einu

AUC12: ↓ 45% (↓ 38 to ↓ 51)

eiginleikum lyfs (SPC) fyrir

sinni á dag)

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 to ↓ 62)

maraviroc

 

Þéttni efavírenz ekki mæld, ekki

 

 

er búist við áhrifum.

 

Hemlar á flutning við samþættingu

strengja

 

Raltegravír/Efavírenz

Raltegravír:

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

(400 mg einn stakur skammtur/-)

AUC: ↓ 36%

fyrir raltegravír.

 

C12: ↓ 21%

 

 

Cmax: ↓ 36%

 

 

(UGT1A1 örvun)

 

Núkleósíð bakritahemlar(NRTI) og

bakritahemlar sem ekki eru núkleósíð

(NNRTI)

Núkleósíð

Sértækar rannsóknir hafa ekki

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

bakritahemlar(NRTI)/Efavírenz

verið gerðar á milliverkunum

fyrir lyfin

 

efavírenz og núkleósíð

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á þéttnilyfs

Ráðleggingar varðandi

(skammtur)

Meðal prósentubreyting á

samhliða gjöf ásamt

 

AUC, Cmax, Cmin ásamt

efavírenz

 

öryggisbili sé það til staðara

 

 

(verkunarháttur)

 

 

bakritahemla (NRTI lyfja) öðrum

 

 

en lamivúdín, zídóvúdín og

 

 

tenófóvír dísóproxíl fúmarat.

 

 

Klínískt marktækar milliverkanir

 

 

eru ekki líklegar þar sem

 

 

núkleósíð bakritahemlar (NRTI

 

 

lyf) umbrotna eftir öðrum ferli en

 

 

efavírenz og er því ólíklegt að um

 

 

samkeppni sé að ræða um

 

 

umbrotaensím og

 

 

brotthvarfsleiðir.

 

Bakritahemlar sem ekki eru núkleósíð

Milliverkun ekki rannsökuð.

Þar sem notkun tveggja

(NNRTI)/Efavírenz

 

bakritahemla sem ekki eru

 

 

núkleósíð (NNRTI) lyfja reyndist

 

 

ekki árangursrík hvað varðar

 

 

öryggi og verkun er samhliða

 

 

notkun efavírenz og annarra

 

 

bakritahemla sem ekki eru

 

 

núkleósíð (NNRTI) lyfja ekki

 

 

ráðlögð.

Veirusýkingalyf við lifrarbógu C

 

 

Boceprevir/efavírenz

Boceprevir:

Lægsta plasmaþéttni boceprevirs

(800 mg 3svar á dag/600 mg einu

AUC: ↔ 19%*

lækkaði þegar það var gefið

sinni á dag)

Cmax: ↔ 8%

samhliða efavírenzi. Ekki hefur

 

Cmin: ↓ 44%

farið fram beint mat á klínískum

 

Efavírenz:

afleiðingum sem þessi lækkun

 

AUC: ↔ 20%

lægstu plasmaþéttni boceprevirs

 

Cmax: ↔ 11%

leiddi til.

 

(CYP3A örvun – áhrif á

 

 

boceprevir)

 

 

*0-8 klst.

 

 

Engin áhrif (↔) jafngildir ≤20%

 

 

lækkun á áætluðu meðalhlutfalli

 

 

eða ≤25% hækkun á áætluðu

 

 

meðalhlutfalli.

 

Telaprevir/efavírenz

Telaprevir (miðað við 750 mg

Ef efavírenz og telaprevir eru

(1.125 mg q8h/600 mg einu sinni á

q8h):

gefin samhliða, skal nota

dag)

AUC: ↓ 18% (↓ 8 til ↓ 27)

1.125 mg af telaprevir á 8 klst.

 

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 til ↓ 24)

fresti.

 

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 til ↓ 34)%

 

 

Efavírenz:

 

 

AUC: ↓ 18% (↓ 10 til ↓ 26)

 

 

Cmax: ↓ 24% (↓ 15 til ↓ 32)

 

 

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 til ↓ 19)%

 

 

(CYP3A örvun með efavírenz)

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á þéttnilyfs

Ráðleggingar varðandi

(skammtur)

Meðal prósentubreyting á

samhliða gjöf ásamt

 

AUC, Cmax, Cmin ásamt

efavírenz

 

öryggisbili sé það til staðara

 

 

 

(verkunarháttur)

 

 

Simeprevir/Efavírenz

Simeprevir:

Við samhliðagjöf simeprevirs og

 

(150 mg einu sinni á sólarhring

AUC: ↓ 71% (↓ 67 til ↓ 74)

efavírenz minnkaði plasmaþéttni

 

/600 mg einu sinni á sólarhring)

Cmax: ↓ 51% (↓ 46 til ↓ 56)

simprevirs marktækt vegna

 

 

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 til ↓ 92)

CYP3A örvunar af völdum

 

 

Efavírenz:

efavírenz sem getur leitt til minni

 

 

AUC: ↔

verkunar simeprevirs. Samhliða

 

 

Cmax: ↔

gjöf simeprevirs með efavírenz er

 

 

Cmin: ↔

ekki ráðlögð.

 

 

Engin áhrif (↔) jafngildir ≤20%

 

 

 

lækkun á áætluðu meðalhlutfalli

 

 

 

eða ≤25% hækkun á áætluðu

 

 

 

meðalhlutfalli.

 

 

 

(CYP3A4 ensím örvun)

 

 

Sýklalyf

 

 

 

Azitrómýcín/Efavírenz

Engar klínískt marktækar

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

(600 mg í einum skammti/400 mg

milliverkanir á lyfjahvörf.

fyrir lyfin.

einu sinni á dag)

 

 

 

Claritrómýcín/Efavírenz

Claritrómýcín:

Klínísk þýðing þessara breytinga

(500 mg q12h/400 mg einu sinni á

AUC: ↓ 39% (↓ 30 til ↓ 46)

á plasmaþéttni claritrómýcíns er

dag)

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 til ↓ 35)

óljós. Íhuga á annan valkost í stað

 

Claritrómýcín 14-hýdroxý-

claritrómýcíns (t.d. azitrómýcín).

 

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

 

umbrotsefni :

fyrir efavírenz.

 

AUC: ↑ 34% (↑ 18 til ↑ 53)

 

 

 

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 til ↑ 69)

 

 

 

Efavírenz:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 til ↑ 19)

 

 

 

(CYP3A4 örvun)

 

 

 

Þegar ósýktum sjálfboðaliðum var

 

 

 

gefið efavírenz samhliða

 

 

 

claritrómýcíni fengu 46 % þeirra

 

 

 

útbrot.

 

 

Önnur makrólíðasýklalyf

Milliverkun ekki rannsökuð.

Engar upplýsingar eru

(t.d. erytrómýcín)/Efavírenz

 

fyrirliggjandi til

 

 

skammtaákvörðunar

Lyf við mýkóbakteríum

 

 

 

Rífabútín/Efavírenz

Rífabútín:

Auka ætti daglegan skammt

(300 mg einu sinni á dag/600 mg einu

AUC: ↓ 38% (↓ 28 til ↓ 47)

rifabútíns um 50 % þegar það er

sinni á dag)

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 til ↓ 46)

gefið með efavírenzi. Íhuga á að

 

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 til ↓ 56)

tvöfalda rifabútín í

 

Efavírenz:

meðferðaráætlunum þar sem

 

rifabútín er gefið tvisvar eða

 

AUC: ↔

þrisvar í viku ásamt efavírenz.

 

Cmax: ↔

Klínísk áhrif þessarar

 

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 til ↑ 1)

skammtaaðlögunar hafa ekki

 

(CYP3A4 örvun)

verið metin til fullnustu. Íhuga á

 

 

þol viðkomandi einstaklings og

 

 

veirusvörun áður en

 

 

skammtaaðlögunin er gerð (sjá

 

 

kafla 5.2).

Rifampicín/Efavírenz

Efavírenz:

Þegar sjúklingar sem eru 50 kg

(600 mg einu sinni á dag/600 mg einu

AUC: ↓ 26% (↓ 15 til ↓ 36)

eða þyngri taka efavirenz er tekið

sinni á dag)

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 til ↓ 28)

ásamt rifampicíni getur þurft að

 

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 til ↓ 46)

auka dagsskammt efavírenz í 800

 

(CYP3A4 og CYP2B6 örvun)

mg á dag en þá jafnast hann á við

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á þéttnilyfs

Ráðleggingar varðandi

(skammtur)

Meðal prósentubreyting á

samhliða gjöf ásamt

 

AUC, Cmax, Cmin ásamt

efavírenz

 

öryggisbili sé það til staðara

 

 

(verkunarháttur)

 

 

 

600 mg dagsskammt án

 

 

rifampicíns. Klínísk áhrif þessarar

 

 

skammtaaðlögunar hafa ekki

 

 

verið metin til fullnustu. Íhuga á

 

 

þol viðkomandi einstaklings og

 

 

veirusvörun áður en

 

 

skammtaaðlögunin er gerð (sjá

 

 

kafla 5.2). Ekki er þörf á

 

 

skammtaaðlögun fyrir rifampicín.

Sveppalyf

 

 

Ítrakónazól/Efavírenz

Ítrakónazól:

Þar sem ekki er hægt að gefa

(200 mg q12h/600 mg einu sinni á

AUC: ↓ 39% (↓ 21 til ↓ 53)

skammtaráðleggingar varðandi

dag)

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 til ↓ 51)

ítrakónazól ætti að íhuga að nota

 

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 til ↓ 58)

aðra sveppalyfja meðferð.

 

(minnkun á styrk ítrakónazóls:

 

 

CYP3A4 örvun)

 

 

Hýdroxýítrakónazól:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 14 til ↓ 55)

 

 

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 til ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 til ↓ 60)

 

 

Efavírenz:

 

 

Engar klínískt marktækar

 

 

breytingar á lyfjahvörfum.

 

Posakónazól/Efavírenz

Posakónazól:

Forðast ætti samhliða notkun

(--/400 mg einu sinni á dag)

AUC: ↓ 50%

posakónazól og efavírenz nema

 

Cmax: ↓ 45%

ávinningur fyrir sjúkling sé meiri

 

(UDP-G örvun)

en áhætta.

Vorikónazól/Efavírenz

Vorikónazól:

Þegar efavírenz er gefið samhliða

(200 mg tvisvar á dag/400 mg einu

AUC: ↓ 77%

vorikónazóli, skal

sinni á dag)

Cmax: ↓ 61%

viðhaldsskammtur vorikónazóls

 

Efavírenz:

aukinn í 400 mg skammt tvisvar á

 

dag og efavírenz skammtur

 

AUC: ↑ 44%

minnkaður um 50 %, þ.e. í

Vorikónazól/Efavírenz

Cmax: ↑ 38%

300 mg skammt einu sinni á dag.

Vorikónazól:

Þegar meðferð með vorikónazóli

(400 mg tvisvar á dag/300 mg einu

AUC: ↓ 7% (↓ 23 til ↑ 13) *

er stöðvuð, á að hverfa aftur að

sinni á dag)

Cmax: ↑ 23% (↓ 1 til ↑ 53) *

upphaflegum efavírenz skammti.

 

Efavírenz:

 

 

AUC: ↑ 17% (↑ 6 til ↑ 29) **

 

 

Cmax: ↔**

 

 

*samanborið við 200 mg tvisvar á

 

 

dag, eitt sér

 

 

** samanborið við 600 mg einu

 

 

sinni á dag, eitt sér.

 

 

(samkeppnishindri

 

 

oxunarumbrota)

 

Flúkónazól/Efavírenz

Engar klínískt marktækar

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

(200 mg einu sinni á dag/400 mg einu

milliverkanir á lyfjahvörf.

fyrir lyfin

sinni á dag)

 

 

Ketókónazól og önnur imidazól

Milliverkun ekki rannsökuð

Engar upplýsingar eru

sveppalyf

 

fyrirliggjandi til

 

 

skammtaákvörðunar

 

 

 

Lyf við malaríu

 

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á þéttnilyfs

Ráðleggingar varðandi

(skammtur)

Meðal prósentubreyting á

samhliða gjöf ásamt

 

AUC, Cmax, Cmin ásamt

efavírenz

 

öryggisbili sé það til staðara

 

 

(verkunarháttur)

 

Artemeter/lumefantrín/

Artemeter:

Þar sem minnkuð þéttni

Efavírenz

AUC: ↓ 51%

artemeters, díhýdróartemísíníns

(20/120 mg tafla, 6 skammtar, hver

Cmax: ↓ 21%

eða lumefantríns getur leitt til

með 4 töflum í 3 daga/600 mg einu

Díhýdróartemísínín:

þess að verkun gegn malaríu

sinni á dag)

AUC: ↓ 46%

minnki skal gæta varúðar þegar

 

Cmax: ↓ 38%

efavírenz og

 

Lumefantrín:

artemeter/lumefantrín töflur eru

 

AUC: ↓ 21%

gefnar samhliða.

 

Cmax: ↔

 

 

Efavírenz:

 

 

AUC: ↓ 17%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(CYP3A4 örvun)

 

Atóvakón og prógúaníl

Atóvakón:

Forðast skal samhliða gjöf

hýdróklóríð/Efavírenz

AUC: ↓ 75% (↓ 62 til ↓ 84)

atóvakóns/prógúaníls og efavírenz

(250/100 mg stakur

Cmax: ↓ 44% (↓ 20 til ↓ 61)

ef mögulegt er.

skammtur/600 mg einu sinni á

Prógúaníl:

 

sólarhring)

 

 

AUC: ↓ 43% (↓ 7 til ↓ 65)

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

SÝRULÆKKANDI LYF

 

 

Ál hýdroxíð-magnesíum hýdroxíð-

Hvorki ál/magnesíumhýdroxíð

Samhliða gjöf efavírenz og lyfja

símetikon sýrubindandi lyf/Efavírenz

sýrubindandi lyf né famótidín

sem breyta sýrustigi í maga eru

(30 ml stakur skammtur/400 mg

höfðu áhrif á frásog efavírenz.

ekki líkleg til að hafa áhrif á

stakur skammtur)

 

frásog efavírenz.

Famótidín/Efavírenz

 

 

(40 mg stakur skammtur/400 mg

 

 

stakur skammtur)

 

 

KVÍÐASTILLANDI LYF

 

 

Lorazepam/Efavírenz

Lorazepam:

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

(2 mg stakur skammtur/ 600 mg einu

AUC: ↑ 7% (↑ 1 til ↑ 14)

fyrir lyfin.

sinni á dag)

Cmax: ↑ 16% (↑ 2 til ↑ 32)

 

 

Þessar breytingar eru ekki taldar

 

 

vera klínískt marktækar.

 

BLÓÐÞYNNINGAR LYF

 

 

Warfarín/Efavírenz

Milliverkun ekki rannsökuð.

Gæti þurft skammtaaðlögun fyrir

Acenokúmaról/Efavírenz

Efavírenz getur hugsanlega bæði

warfarín eða acenokúmaról.

 

aukið og minnkað plasmaþéttni

 

 

og áhrif warfaríns eða

 

 

acenokúmaróls.

 

KRAMPASTILLANDI LYF

 

 

Karbamazepín/Efavírenz

Karbamazepín:

Ekki er hægt að ráðleggja um

(400 mg einu sinni á dag/ 600 mg

AUC: ↓ 27% (↓ 20 til ↓ 33)

skammtastærð og því skal íhuga

einu sinni á dag)

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 til ↓ 24)

önnur krampastillandi lyf sem

 

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 til ↓ 44)

meðferðarkost. Fylgjast ætti með

 

Efavírenz:

plasma gildum karbamazepíns

 

reglulega.

 

AUC: ↓ 36% (↓ 32 til ↓ 40)

 

 

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 til ↓ 26)

 

 

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 til ↓ 53)

 

 

(minnkun á þéttni karbamazepíns:

 

 

CYP3A4 örvun; minnkun á þéttni

 

 

efavírenz: CYP3A4 og CYP2B6

 

 

örvun)

 

 

Hjá virka karbamazepín epoxíð

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á þéttnilyfs

Ráðleggingar varðandi

(skammtur)

Meðal prósentubreyting á

samhliða gjöf ásamt

 

AUC, Cmax, Cmin ásamt

efavírenz

 

öryggisbili sé það til staðara

 

 

(verkunarháttur)

 

 

umbrotsefninu var AUC, Cmax og

 

 

Cmin óbreytt við jafnvægi (steady

 

 

state). Samhliða gjafir hærri

 

 

skammta af annað hvort efavírenz

 

 

eða karbamazepíni hafa ekki verið

 

 

rannsakaðar.

 

Fenýtóín, fenóbarbítal og önnur

Milliverkun ekki rannsökuð.

Þegar efavírenz er gefið samhliða

krampastillandi lyf sem eru hvarfefni

Þegar fenýtóín, fenóbarbítal og

krampastillandi lyfi sem er

fyrir CYP450 ísóensím

önnur krampastillandi lyf, sem

hvarfefni fyrir CYP450 ísóensím

 

eru hvarfefni fyrir CYP450

á að fylgjast reglulega með þéttni

 

ísóensím, eru gefin ásamt

krampastillandi lyfsins.

 

efavírenz er hugsanlegt að

 

 

plasmaþéttni þeirra lækki eða

 

 

aukist.

 

Valpróínsýra/Efavírenz

Engin marktæk klínísk áhrif á

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

(250 mg tvisvar á dag/ 600 mg einu

lyfjahvörf efavírenz. Takmarkaðar

fyrir efavírenz. Fylgjast skal með

sinni á dag)

upplýsingar benda til þess að ekki

sjúklingum með tilliti til floga.

 

séu marktæk klínísk áhrif á

 

 

lyfjahvörf valpróínsýru.

 

Vigabatrín/Efavírenz

Milliverkun ekki rannsökuð. Ekki

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

Gabapentín/Efavírenz

er búist við klínískt mikilvægum

fyrir lyfin.

 

milliverkunum þar sem brotthvarf

 

 

vigabatríns og gabapentíns er

 

 

eingöngu óbreytt með þvagi og er

 

 

ólíklegt að þau keppi um sömu

 

 

umbrotaensím og brotthvarfsleiðir

 

 

og efavírenz.

 

ÞUNGLYNDISLYF

 

 

Sérhæfðir serótónín endurupptökuhemlar (SSRI lyf)

 

Sertralín/Efavírenz

Sertralín:

Haga ætti skammtaaukningu

(50 mg einu sinni á dag/ 600 mg einu

AUC: ↓ 39% (↓ 27 til ↓ 50)

sertralíns eftir klínískri svörun.

sinni á dag)

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 til ↓ 40)

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

 

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 til ↓ 58)

fyrir efavírenz.

 

Efavírenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 til ↑ 16)

 

 

Cmin: ↔

 

 

(CYP3A4 örvun)

 

Paroxetín/Efavírenz

Engar klínískt marktækar

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

(20 mg einu sinni á dag/ 600 mg einu

milliverkanir á lyfjahvörf.

fyrir lyfin.

sinni á dag)

 

 

Flúoxetín/Efavírenz

Milliverkun ekki rannsökuð. Þar

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

 

sem flúoxetín hefur svipaðan

fyrir lyfin.

 

umbrotaferil og paroxetín þ.e.

 

 

öflug CYP2D6 hamlandi áhrif, er

 

 

ekki búist við marktækum

 

 

milliverkunum af völdum

 

 

flúoxetíns.

 

Noradrenalín og dópamín endurupptökuhemill

 

Búprópíon/Efavírenz

Búprópíon

Aukning á búprópíón skammti

[150 mg stakur skammtur

AUC: ↓ 55% (↓ 48 til ↓ 62)

skal ráðast af klínískri svörun en

(forðalyf)/600 mg einu sinni á

Cmax: ↓ 34% (↓ 21 til ↓ 47)

ekki skal gefa meira en ráðlagðan

sólarhring]

Hýdroxýbúprópíon:

hámarksskammt af búprópíóni.

 

AUC: ↔

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

 

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 til ↑ 80)

fyrir efavírenz.

 

(CYP2B6 örvun)

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á þéttnilyfs

Ráðleggingar varðandi

(skammtur)

Meðal prósentubreyting á

samhliða gjöf ásamt

 

AUC, Cmax, Cmin ásamt

efavírenz

 

öryggisbili sé það til staðara

 

 

(verkunarháttur)

 

 

 

 

ANDHISTAMÍN

 

 

Cetirizín/Efavírenz

Cetirizín:

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

(10 mg stakur skammtur/ 600 mg

AUC: ↔

fyrir lyfin.

einu sinni á dag)

Cmax: ↓ 24% (↓ 18 til ↓ 30)

 

 

Breytingarnar eru ekki taldar

 

 

klínískt marktækar.

 

 

Efavírenz:

 

 

Engar klínískt marktækar

 

 

milliverkanir á lyfjahvörf.

 

HJARTA- OG ÆÐALYF

 

 

Kalsíumgangalokar

 

 

Diltíazem/Efavírenz

Diltíazem:

Skammtaaðlögun diltíazem skal

(240 mg einu sinni á dag/ 600 mg

AUC: ↓ 69% (↓ 55 til ↓ 79)

ráðast af klínískri svörun (vísað til

einu sinni á dag)

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 til ↓ 68)

Samantektar á eiginleikum lyfs

 

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 til ↓ 75)

fyrir diltíazem). Ekki er þörf á

 

Desacetýl diltíazem:

skammtaaðlögun fyrir efavírenz.

 

 

 

AUC: ↓ 75% (↓ 59 til ↓ 84)

 

 

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 til ↓ 69)

 

 

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 til ↓ 75)

 

 

N-mónódesmetýl diltíazem:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 17 til ↓ 52)

 

 

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 til ↓ 44)

 

 

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 til ↓ 52)

 

 

Efavírenz:

 

 

AUC: ↑ 11% (↑ 5 til ↑ 18)

 

 

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 til ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 til ↑ 26)

 

 

(CYP3A4 örvun)

 

 

Aukningin á lyfjahvarfabreytum

 

 

efavírenz er ekki talin klínískt

 

 

marktæk.

 

Verapamíl, Felodipín, Nifedipín og

Milliverkun ekki rannsökuð.

Skammtaaðlögun

Nicardipín

Þegar efavírenz er notað samtímis

kalsíumgangaloka skal ráðast af

 

kalsíumgangaloka sem er

klínískri svörun (vísað til

 

ensímhvarfefni CYP3A4, er

Samantektar á eiginleikum lyfs

 

hugsanlegur möguleiki á lækkun í

fyrir viðeigandi

 

plasmaþéttni kalsíumgangalokans.

kalsíumgangaloka).

BLÓÐFITULÆKKANDI LYF

 

 

HMG Co-A redúktasahemlar

 

 

Atorvastatín/Efavírenz

Atorvastatín:

Fylgjast skal reglulega með

(10 mg einu sinni á dag/ 600 mg einu

AUC: ↓ 43% (↓ 34 til ↓ 50)

kólesterólgildum. Nauðsynlegt

sinni á dag)

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 til ↓ 26)

getur verið að aðlaga

 

2-hýdroxý atorvastatín:

skammtastærð atorvastatíns (vísað

 

til Samantektar á eiginleikum lyfs

 

AUC: ↓ 35% (↓ 13 til ↓ 40)

fyrir atorvastatín). Ekki er þörf á

 

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 til ↓ 23)

skammtaaðlögun fyrir efavírenz.

 

4-hýdroxý atorvastatín:

 

 

AUC: ↓ 4% (↓ 0 til ↓ 31)

 

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 til ↓ 51)

 

 

Heildar, virkir HMG Co-A

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á þéttnilyfs

Ráðleggingar varðandi

(skammtur)

Meðal prósentubreyting á

samhliða gjöf ásamt

 

AUC, Cmax, Cmin ásamt

efavírenz

 

öryggisbili sé það til staðara

 

 

(verkunarháttur)

 

 

redúktasahemlar:

 

 

AUC: ↓ 34% (↓ 21 til ↓ 41)

 

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 til ↓ 26)

 

Pravastatín/Efavírenz

Pravastatín:

Fylgjast skal reglulega með

(40 mg einu sinni á dag/ 600 mg einu

AUC: ↓ 40% (↓ 26 til ↓ 57)

kólesterólgildum. Nauðsynlegt

sinni á dag)

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 til ↑ 12)

getur verið að aðlaga

 

 

skammtastærð pravastatíns

 

 

(vísað til Samantektar á

 

 

eiginleikum lyfs fyrir

 

 

pravastatín). Ekki er þörf á

 

 

skammtaaðlögun fyrir

 

 

efavírenz.

Simvastatín/Efavírenz

Simvastatín:

Fylgjast skal reglulega með

(40 mg einu sinni á dag/ 600 mg einu

AUC: ↓ 69% (↓ 62 til ↓ 73)

kólesterólgildum. Nauðsynlegt

sinni á dag)

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 til ↓ 79)

getur verið að aðlaga

 

Simvastatín sýra:

skammtastærð simvastatíns

 

(vísað til Samantektar á

 

AUC: ↓ 58% (↓ 39 til ↓ 68)

 

eiginleikum lyfs fyrir

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 til ↓ 58)

 

simvastatín). Ekki er þörf á

 

 

 

Heildar, virkir HMG Co-A

skammtaaðlögun fyrir

 

redúktasahemlar:

efavírenz.

 

AUC: ↓ 60% (↓ 52 til ↓ 68)

 

 

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 til ↓ 78)

 

 

(CYP3A4 örvun)

 

 

Samhliða gjöf efavírenz ásamt

 

 

atorvastatíni, pravastatíni eða

 

 

simvastatíni hafði hvorki áhrif á

 

 

AUC fyrir efavírenz né Cmax gildi

 

 

efavírenz.

 

Rosuvastatin/Efavírenz

Milliverkanir eru ekki

Ekki er þörf á

 

rannsakaðar. Rosuvastatin er

skammtaaðlögun fyrir lyfin.

 

útskilið að stórum hluta óbreytt

 

 

um hægðir, því er ekki gert ráð

 

 

fyrir milliverkun við efavírenz.

 

GETNAÐARVARNALYF MEÐ

HORMÓNUM

 

Til inntöku:

Etinýlestradíól:

Nota skal örugga hindrandi

Etinýlestradíól +

AUC: ↔

getnaðarvörn auk

Norgestímate/Efavírenz

Cmax: ↔

getnaðarvarnarlyfja með

(0,035 mg + 0,25 mg einu sinni á

Cmin: ↓ 8% (↑ 14 til ↓ 25)

hormónum (sjá kafla 4.6).

dag/ 600 mg einu sinni á dag)

Norelgestrómín (virkt

 

 

 

 

umbrotsefni):

 

 

AUC: ↓ 64% (↓ 62 til ↓ 67)

 

 

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 til ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 til ↓ 85)

 

 

Levónorgestrel (virkt

 

 

umbrotsefni):

 

 

AUC: ↓ 83% (↓ 79 til ↓ 87)

 

 

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 til ↓ 83)

 

 

Cmin: ↓ 86% (↓80 til ↓ 90)

 

 

(örvun á efnaskiptum)

 

 

Efavírenz: milliverkun ekki

 

 

klínískt marktæk. Ekki er vitað

 

 

um klínísk mikilvægi þessara

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á þéttnilyfs

Ráðleggingar varðandi

(skammtur)

Meðal prósentubreyting á

samhliða gjöf ásamt

 

AUC, Cmax, Cmin ásamt

efavírenz

 

öryggisbili sé það til staðara

 

 

(verkunarháttur)

 

 

áhrifa.

 

Til inndælingar: Forða-

Í 3ja mánaða rannsókn á

Vegna takmarkaðra

medroxýprógesterón asetat (DMPA)/

milliverkunum sást ekki

fyrirliggjandi upplýsinga, skal

Efavírenz

marktækur munur á

nota örugga hindrandi

(150 mg i.m., stakur skammtur af

lyfjahvarfafræðilegum

getnaðarvörn auk

DMPA)

kennistærðum MPA

getnaðarvarnarlyfja með

 

(medroxýprógesterón acetat) á

 

hormónum (sjá kafla 4.6).

 

milli þátttakenda sem fengu

 

 

 

efavírenz andretróveiru meðferð

 

 

og þátttakenda sem ekki fengu

 

 

andretróveiru meðferð.

 

 

Sambærilegar niðurstöður sáust

 

 

hjá öðrum rannsóknaraðilum, þó

 

 

plasma þéttni MPA hafi verið

 

 

breytilegri í seinni rannsókninni. Í

 

 

báðum rannsóknunum hélst

 

 

plasma þéttni prógesteróns hjá

 

 

þátttakendum sem fengu efavírenz

 

 

og DMPA lág í samræmi við

 

 

bælingu á egglosi.

 

Vefjalyf:

Milliverkun ekki rannsökuð.

Nota skal örugga hindrandi

Etónógestrel/Efavírenz

Búast má við minnkaðri

getnaðarvörn auk

 

útsetningu á etónógestrel

getnaðarvarnarlyfja með

 

(CYP3A4 örvun). Einstaka

hormónum (sjá kafla 4.6).

 

tilkynningar hafa borist eftir

 

 

 

markaðssetningu um misbrest í

 

 

getnaðarvörn með etónógestrel

 

 

hjá efavírenz útsettum

 

 

sjúklingum.

 

ÓNÆMISBÆLANDI LYF

 

 

Ónæmisbælandi lyf sem eru

Milliverkun ekki rannsökuð. Gera

Hugsanlega þarf

umbrotin af CYP3A4 (þ.m.t.

má ráð fyrir minnkaðri útsetningu

skammtaaðlögun á

cíklósporín, takrólímus,

fyrir ónæmisbælandi lyfjum

ónæmisbælandi lyfjunum.

sírólímus)/Efavírenz

(CYP3A4 virkjun). Ekki er gert

Mælt er með því að

 

ráð fyrir að þessi ónæmisbælandi

 

gaumgæfilega sé fylgst með

 

lyf hafi áhrif á útsetningu fyrir

 

þéttni ónæmisbælandi lyfja í

 

efavírenz.

 

að minnsta kosti 2 vikur (þar

 

 

 

 

til stöðugri þéttni er náð) þegar

 

 

meðferð með efavírenz er

 

 

hafin eða stöðvuð.

ÓPÍÓÍÐAR

 

 

Metadón/Efavírenz

Metadón:

Hafa skal eftirlit með sjúklingum

(stöðugur viðhaldsskammtur, 35-

AUC: ↓ 52% (↓ 33 til ↓ 66)

með tilliti til fráhvarfseinkenna og

100 mg einu sinni á dag/600 mg einu

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 til ↓ 59)

hækka ætti metadón skammtinn

sinni á dag)

(CYP3A4 örvun)

eftir þörfum til að koma í veg

 

Rannsókn á HIV sýktum

fyrir fráhvarfseinkenni.

 

 

 

sprautufíklum sýndi að samtímis

 

 

notkun efavírenz og metadóns

 

 

leiddi til lækkunar á plasmaþéttni

 

 

metadóns og fráhvarfseinkenni

 

 

ópíata komu í ljós. Metadón

 

 

skammturinn var aukinn að

 

 

meðaltali um 22 % til að koma í

 

 

veg fyrir fráhvarfseinkenni.

 

Búprenorfín/nalóxon/Efavírenz

Búprenorfín:

Enginn sjúklingur sýndi

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á þéttnilyfs

Ráðleggingar varðandi

(skammtur)

Meðal prósentubreyting á

samhliða gjöf ásamt

 

AUC, Cmax, Cmin ásamt

efavírenz

 

öryggisbili sé það til staðara

 

 

(verkunarháttur)

 

 

AUC: ↓ 50%

fráhvarseinkenni þrátt fyrir

 

Norbúprenorfín:

minnkaða útsetningu á

 

búprenorfíni Ekki er víst að þörf

 

AUC: ↓ 71%

sé á skammtaaðlögun á

 

Efavírenz:

búprenorfíni eða efavírenz þegar

 

þessi lyf eru gefin samhliða.

 

Engar klínískt marktækar

 

 

milliverkanir á lyfjahvörf.

 

a 90% öryggisbil nema annað sé tekið fram. b 95% öryggisbil.

Aðrar milliverkanir: Efavírenz binst ekki við kannabínóíðviðtaka. Tilkynnt hefur verið um fölsk jákvæð próf í sumum skimunarprófum fyrir kannabínóíðum í þvagi hjá ósýktum og HIV-sýktum þátttakendum sem hafa fengið efavírenz. Í slíkum tilfellum er mælt með staðfestingu með sértækari aðferð eins og gas- og massagreiningu.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Sjá hér að neðan og kafla 5.3. Ekki má nota efavírenz á meðgöngu nema meðferðin sé nauðsynleg vegna sjúkdómsástands konunnar. Framkvæma verður þungunarpróf hjá konum á barneignaraldri áður en meðferð með efavírenz er hafin.

Getnaðarvarnir karla og kvenna

Hindrandi getnaðarvörn skal ávallt nota samhliða öðrum getnaðarvörnum (t.d. getnaðarvarnartöflum eða öðrum hormónagetnaðarvörnum, sjá kafla 4.5). Þar sem efavírenz hefur langan helmingunartíma er ráðlagt að nota örugga getnaðarvörn í 12 vikur eftir að efavírenz meðferð er hætt.

Meðganga

Borist hafa sjö afturvirkar tilkynningar um greiningar sem samræmast taugagangagöllum, þ.m.t. mengis- og mænuhaull (myelomeningocele), í öllum tilvikum hjá mæðrum sem voru útsettar fyrir efavírenzi (að undanskildum töflum sem innihalda fasta skammtasamsetningu af efavírenz) á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Greint hefur verið frá tveimur viðbótartilvikum (1 framvirkt og 1 afturvirkt) þ.m.t. tilvikum sem samræmast taugagangagöllum í tenglsum við töflu sem inniheldur fasta skammtasamsetningu af efavírenzi, emtrícítabíni og tenófóvír dísóproxíl fúmarati. Orsakasamband milli þessara tilvika og notkunar efavírenz hefur ekki verið staðfest og samnefnari er ekki þekktur. Þar sem taugagangagallar eiga sér stað á fyrstu 4 vikum fósturþroska (en þá lokast taugagöngin), myndi hugsanleg áhætta varða konur sem eru útsettar fyrir efavírenzi á fyrsta þriðjungi meðgöngu.

Frá og með júlí 2013 hafa borist framvirkar tilkynningar í gagnagrunn fyrir skráningu á notkun andretróveirulyfja á meðgöngu (Antiretroviral Pregnancy Registry) um niðurstöður 904 þungana, hjá konum sem fengu meðferð með efavírenzi á fyrsta þriðjungi meðgöngu, sem leiddu til fæðingar

766 lifandi barna. Greint var frá einu barni með taugagangagalla (neural tube defect) og tíðni og mynstur annarra fæðingargalla var svipað og hefur sést hjá börnum sem voru útsett fyrir meðferð sem innihélt ekki efavírenz, sem og hjá þeim sem voru í HIV-neikvæða samanburðarhópnum. Tíðni taugagangagalla hjá fólki almennt er á bilinu 0,5-1 tilfelli á hverjar 1.000 fæðingar lifandi barna. Vanskapanir hafa sést á fóstrum hjá öpum sem hafa fengið efavírenz (sjá kafla 5.3).

Brjóstagjöf

Sýnt hefur verið fram á að efavírenz skilst út í brjóstamjólk. Ekki liggja fyrir nægar upplýsingar um áhrif efavírenz á nýbura/ungabörn. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Hætta á brjóstagjöf meðan á meðferð með efavírenz stendur. HIV smituðum konum er ráðlagt að hafa börn sín ekki á brjósti undir nokkrum kringumstæðum, til að forðast HIV smit.

Frjósemi

Áhrif efavírenz á frjósemi hjá karlkyns og kvenskyns rottum hafa aðeins verið metin við skammtastærðir sem valda almennri útsetningu fyrir lyfinu (systemic drug exposure) sem er jöfn eða minni en útsetning hjá mönnum sem fá ráðlagða skammta af efavírenz. Í þessum rannsóknum dró efavírenz ekki úr mökun eða frjósemi hjá karlkyns eða kvenskyns rottum (skammtar allt að

100 mg/kg/tvisvar á dag), og hafði ekki áhrif á sæði eða afkvæmi hjá meðhöndluðum karlkyns rottum (skammtar allt að 200 mg/tvisvar á dag). Æxlunargeta afkvæma fæddra af kvenkyns rottum sem fengið höfðu efavírenz var óbreytt.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Efavírenz getur valdið svima, skertri einbeitingu og/eða svefnhöfga. Sjúklingar skulu fá fyrirmæli um að forðast hugsanlega hættuleg verkefni svo sem akstur og notkun véla, verði þeir varir við fyrrgreind einkenni.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Efavírenz hefur verið rannsakað hjá rúmlega 9.000 sjúklingum. Í undirhópi 1.008 fullorðinna sjúklinga sem fengu 600 mg af efavírenzi á dag samhliða próteasahemlum og/eða NRTI lyfjum í klínískum samanburðarrannsóknum voru algengustu aukaverkanirnar sem a.m.k. voru miðlungsmiklar og komu fram hjá a.m.k. 5 % sjúklinga, eftirfarandi: Útbrot (11,6 %), svimi (8,5 %), ógleði (8,0 %), höfuðverkur (5,7 %) og þreyta (5,5 %). Mest áberandi aukaverkanirnar í tengslum við efavírenz voru útbrot og einkenni frá taugakerfi. Einkenni frá taugakerfi byrja vanalega fljótlega eftir upphaf meðferðar og batna oftast eftir 2-4 vikur. Alvarleg húðviðbrögð, svo sem Stevens-Johnson heilkenni og regnbogaroðasótt (erythema multiforme), geðrænar aukaverkanir þ.m.t. alvarlegt þunglyndi, sjálfsvíg og hegðun sem svipar til geðrofs og köst hafa verið tilkynnt hjá sjúklingum sem fá efavírenz. Gjöf efavírenz með fæðu getur aukið útsetningu fyrir efavírenzi og valdið aukinni tíðni aukaverkana (sjá kafla 4.4).

Langtíma öryggi meðferða sem innihéldu efavírenz var rannsakað í samanburðarrannsókn (006) þar sem sjúklingarnir fengu annað hvort efavírenz + zidovúdín + lamivúdín (n = 412, miðgildi meðferðarlengdar 180 vikur), efavírenz + indinavír (n = 415, miðgildi meðferðarlengdar 102 vikur) eða indinavír + zidovúdín + lamivúdín (n = 401, miðgildi meðferðarlengdar 76 vikur). Í þessari rannsókn komu engin ný vandamál í ljós er varða öryggi efavírenz við langtímanotkun lyfsins.

Tafla yfir aukaverkanir

Hér á eftir eru skráðar miðlungs alvarlegar eða alvarlegar aukaverkanir sem er að minnsta kosti hugsanlegt að tengist meðferðaráætluninni (að mati rannsóknarlækna) og greint er frá í klínískum rannsóknum á efavírenz í ráðlögðum skömmtum í samsettri meðferð (n = 1.008). Einnig eru skráðar aukaverkanir, með skáletrun, sem tilkynnt hefur verið um eftir markaðssetningu í tengslum við samsettar andretróveirumeðferðir með efavírenz. Tíðni er skilgreind í eftirtöldum flokkum: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); eða koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Ónæmiskerfi

sjaldgæfar Ofnæmi

 

Efnaskipti og næring

 

algengar

Of há gildi þríglýseríða í blóði*

 

sjaldgæfar

Of há gildi þríglýseríða í blóði*

 

Geðræn vandamál

 

 

algengar

óeðlilegir draumar, kvíði, þunglyndi, svefnleysi*

 

sjaldgæfar

geðhrif, árásargirni, rugl, sæluvíma, ofskynjanir, oflæti, ofsóknarkennd (paranoia),

 

 

geðrof, sjálfsvígstilraunir, sjálfsvígshugleiðingar*

 

mjög

ranghugmyndir, hugsýki (neurosis), sjálfsvíg‡,*

 

sjaldgæfar

 

 

Taugakerfi

 

 

algengar

samhæfingar- og jafnvægistruflanir tengdar litla heila, athyglisbrestur (3,6%),

 

 

svimi (8,5%), höfuðverkur (5,7%), svefnhöfgi (2,0%)*

 

sjaldgæfar

órói, minnisleysi, samhæfingarleysi (ataxia), óeðlileg samhæfing, krampar,

 

 

afbrigðilegar hugsanir*, skjálfti

 

Augu

 

 

sjaldgæfar

þokusýn

 

Eyru og völundarhús

 

sjaldgæfar

eyrnasuð, svimi (vertigo)

 

Æðar

 

 

sjaldgæfar

roði

 

Meltingarfæri

 

 

algengar

kviðverkir, niðurgangur, ógleði, uppköst

 

sjaldgæfar

brisbólga

 

Lifur og gall

 

 

algengar

hækkun á aspartat-amínótransferasa (AST)*,

 

 

hækkun á alanín amínótransferasa (ALT)*,

 

 

hækkun á gamma-glútamýltransferasa (GGT)*

 

 

 

 

sjaldgæfar

bráð lifrarbólga

 

mjög

lifrarbilun‡,*

 

sjaldgæfar

 

 

Húð og undirhúð

 

 

mjög algengar

útbrot (11,6%)*

 

algengar

kláði

 

sjaldgæfar

regnbogaroði, Steven-Johnson heilkenni*

 

mjög

ljósskinnþroti (photoallergic dermatitis)

 

sjaldgæfar

 

 

Æxlunarfæri og

brjóst

 

sjaldgæfar

brjóstastækkun hjá körlum

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

algengar

þreyta

*

sjá nánari lýsingar í kaflanum c Lýsing valinna aukaverkana.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Upplýsingar varðandi eftirlit eftir markaðssetningu

Þessar aukaverkanir komu fram í eftirliti eftir markaðssetningu, tíðni var samt sem áður ákvörðuð með því að nota gögn frá 16 klínískum rannsóknum (n=3.969).

Þessar aukaverkanir komu fram í eftirliti eftir markaðssetningu, en ekki tilkynntar sem lyfjatendar aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu efavíenz í 16 klínískum rannsóknum. Tíðni flokkunin á „mjög sjaldgæfar“ var skilgreind samkvæmt viðmiðunarreglum á Samantekt á eiginleikum lyfs (SmPC) leiðbeiningum (útg. 2 sept 2009) byggt á áætluðum efri 95 % öryggismörkum fyrir 0 tilfelli að gefnum fjölda þeirra sem meðhöndlaðir hafa verið með efavírenz í þessum klínísku rannsóknum (n=3.969).

Útbrot

Í klínískum rannsóknum fengu 26 % sjúklinga sem fengu 600 mg af efavírenzi húðútbrot, í samanburði við 17 % sjúklinga á samanburðarmeðferð. Húðútbrot voru talin vera í tengslum við meðferð hjá 18 % sjúklinga á efavírenz meðferð. Alvarleg útbrot komu fram hjá innan við 1 % sjúklinga á efavírenz meðferð og 1,7 % hættu á meðferðinni vegna útbrota. Tíðni regnbogaroðasóttar (erythema multiforme) og Stevens-Johnson heilkennis var u.þ.b. 0,1 %.

Útbrot eru yfirleitt væg eða miðlungsmikil dröfnuörðuhúðútbrot (maculopapular) sem eiga sér stað á fyrstu tveimur vikunum í upphafi efavírenz meðferðar. Hjá flestum sjúklingum hverfa útbrotin innan mánaðar við áframhaldandi meðferð. Efavírenz meðferð er hægt að hefja að nýju hjá sjúklingum sem hafa hætt á meðferðinni vegna útbrota. Notkun viðeigandi andhistamína og/eða barkstera er ráðlögð þegar efavírenz meðferð er hafin að nýju.

Reynsla af notkun efavírenz hjá sjúklingum sem hafa hætt á meðferð með öðrum andretróveirulyfjum, í flokki NNRTI lyfja, er takmörkuð. Tilkynnt tíðni, aðallega byggð á afturvirkum niðurstöðum frá útgefnum rannsóknum, á endurteknum útbrotum í framhaldi af því að skipt er úr nevirapín meðferð í efavírenz meðferð, var á bilinu 13 % til 18 %, sem er samsvarandi tíðninni hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með efavírenz í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.4).

Geðræn einkenni

Alvarlegar geðrænar aukaverkanir hafa verið skráðar hjá sjúklingum í efavírenz meðferð. Í rannsóknum var tíðni alvarlegra geðrænna aukaverkana eftirfarandi:

 

 

Efavírenz

Viðmið

 

 

(n=1.008)

(n=635)

-

alvarlegt þunglyndi

1,6 %

0,6 %

-

sjálfsvígshugleiðingar

0,6 %

0,3 %

-

misheppnaðar sjálfsvígstilraunir

0,4 %

0 %

-

ofbeldishneigð

0,4 %

0,3 %

-

einkenni taugaveiklunar

0,4 %

0,3 %

-

æðiseinkenni

0,1 %

0 %

Sjúklingar með fyrri sögu um geðræn vandamál virðast vera í meiri hættu á að fá þessar alvarlegu geðrænu aukaverkanir, og hjá þeim er tíðni ofangreindra einkenna á bilinu 0,3 % fyrir æðiseinkenni til 2,0 % fyrir bæði alvarlegt þunglyndi og sjálfsvígshugleiðingar. Eftir markaðssetningu lyfsins hafa verið skráð tilfelli af sjálfsvígum, ranghugmyndum og hegðun sem svipaði til geðrofs.

Einkenni frá taugakerfi

Í klínískum samanburðarrannsóknum voru eftirfarandi einkenni meðal algengra aukaverkana: svimi, svefnleysi, svefnhöfgi, einbeitingarskerðing og óeðlilegir draumar. Miðlungsmikilla eða mjög mikilla einkenna frá taugakerfi varð vart hjá 19 % sjúklinga (alvarlegar 2.0 %) í samanburði við 9 % (alvarlegar 1 %) sjúklinga á samanburðarmeðferð. Í klínískum rannsóknum hættu 2 % sjúklinga sem fengu efavírenz á meðferðinni vegna slíkra einkenna.

Einkenni frá taugakerfi koma yfirleitt fram á fyrsta eða öðrum degi meðferðar og hverfa yfirleitt aftur eftir fyrstu 2 - 4 vikurnar. Í rannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum var miðgildistími (median time) frá inntöku lyfsins þar til dæmigerð einkenni frá taugakerfi komu fram ein klst. og miðgildistími sem einkenni stóðu þrjár klukkustundir. Einkenni frá taugakerfi geta verið algengari þegar efavírenz er tekið samhliða máltíðum, hugsanlega vegna aukinnar þéttni efavírenz í plasma (sjá kafla 5.2). Sé lyfið tekið inn fyrir svefn virðist það auka þol gagnvart þessum einkennum og er það því ráðlagt á fyrstu vikum meðferðar svo og hjá þeim sem hafa áframhaldandi einkenni frá taugakerfi (sjá kafla 4.2). Hvorki minnkun skammta né skipting dagsskammtarins hafa komið að gagni.

Greining á langtíma niðurstöðum sýndu að eftir 24 vikur í meðferð voru ný tilfelli einkenna í taugakerfinu, hjá sjúklingum í efavírenz meðferð, yfirleitt svipuð og hjá þeim sem voru í samanburðarhópnum.

Lifrarbilun

Framvinda nokkurra þeirra tilfella lifrarbilunar, sem tilkynnt hafa verið eftir markaðssetningu lyfsins, þar á meðal tilfella hjá sjúklingum sem hvorki áttu sögu um lifrarkvilla né aðra greinanlega áhættuþætti, var mjög svæsin og leiddi í sumum tilfellum til lifrarígræðslu eða dauða.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretróveirumeðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) getur komið fram bólgusvörun af völdum einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra. Einnig hefur verið tilkynnt um sjálfsofnæmissjúkdóma (eins og Graves sjúkdóm). Hinsvegar er breytilegt hvenær þeir koma fram og geta slík tilfelli komið fram mörgum mánuðum eftir upphaf meðferðar (sjá kafla 4.4).

Beindrep

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar andretróveirumeðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Óeðlilegar niðurstöður blóð- og þvagrannsókna

Lifrarensím: hækkanir á ASAT og ALAT upp í meira en fimmföld eðlileg efri mörk áttu sér stað hjá 3% af 1.008 sjúklingum sem fengu 600 mg af efavírenzi (5 – 8% eftir langtíma meðferð í rannsókn 006). Svipaðar hækkanir komu fram hjá sjúklingum á samanburðarmeðferð (5% eftir langtíma meðferð). Hækkanir á GGT upp í meira en fimmföld eðlileg efri mörk áttu sér stað hjá 4% af þeim sjúklingum sem fengu 600 mg af efavírenz og 1,5-2% hjá sjúklingum í samanburðarmeðferð (7% sjúklinga í efavírenz meðferð og 3% sjúklinga í samanburðarmeðferð eftir langtíma meðferð). Einstaka tilfelli hækkana GGT hjá sjúklingum sem fengu efavírenz gæti stafað af ensím innleiðslu. Í langtímarannsókninni (006) var 1% brottfall í hvorum meðferðarhópi sökum lifrar- eða gallkvilla.

Amýlasi: í klínískri rannsókn sem samanstóð af 1.008 sjúklingum kom fram einkennalaus hækkun á þéttni amýlasa í sermi meira en 1,5 falt efri mörk þess sem eðlilegt telst hjá 10% af sjúklingum sem voru í meðferð með efavírenz og 6% hjá sjúklingum sem voru í meðferð með viðmiðunarlyfjum.

Efnaskiptabreytur

Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á retróveirulyfjameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Börn

Aukaverkanir hjá börnum reyndust almennt svipaðar og hjá fullorðnum sjúklingum. Oftar var greint frá útbrotum hjá börnum (59 af 182 (32%) sem meðhöndluð voru með efavírenzi) og voru þau oft meiri en hjá fullorðnum (greint var frá slæmum útbrotum hjá 6 af 182 (3,3%) barna). Íhuga mætti varnandi meðferð með viðeigandi andhistamínum áður en meðferð með efavírenzi er hafin hjá börnum.

Aðrir sérstakir sjúklingahópar

Lifrarensím hjá sjúklingum sem einnig eru smitaðir af lifrarbólgu B eða C

Í rannsóknarniðurstöðum úr langtíma rannsókn 006, voru 137 sjúklingar sem voru í meðferð sem innihélt efavírenz (miðgildi meðferðarlengdar var 68 vikur) og 84 sjúklingar í samanburðarmeðferð (miðgildi meðferðarlengdar var 56 vikur) mótefnajákvæðir fyrir lifrarbólgu B (jákvæð prófun yfirborðs-mótefnavaka, „ surface antigen positive“) og/eða lifrarbólgu C (jákvæð prófun fyrir lifrarbólgu C-mótefni, „hepatitis C antibody positive“). Hjá þessum sýktu sjúklingum í rannsókn 006, urðu hækkanir á ASAT upp í meira en fimmföld eðlileg efri mörk hjá 13 % í efavírenz hópnum og

7 % í samanburðarhópunum og hækkanir á ALAT upp í meira en fimmföld eðlileg efri mörk áttu sér stað hjá 20 % í efavírenz hópnum og 7 % í samanburðarhópnum. 3 % sjúklinga í efavírenz hópnum og 2 % sjúklinga í samanburðarhópnum hættu þátttöku sökum lifrarsjúkdóma (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Nokkrir sjúklingar sem fyrir slysni tóku 600 mg tvisvar sama daginn hafa greint frá auknum einkennum frá taugakerfi. Hjá einum sjúklingi áttu ósjálfráðir vöðvasamdrættir sér stað.

Meðferð við ofskömmtun efavírenz byggist á almennri stuðningsmeðferð, þ.á m. eftirliti með lífsmörkum og klínísku ástandi sjúklingsins. Gefa má lyfjakol ef hugsanlega er um ófrásogað efavírenz að ræða. Sértækt mótefni gegn efavírenzi er ekki fyrir hendi. Þar sem efavírenz er að mestum hluta próteinbundið er ólíklegt að hægt sé að fjarlægja svo mikið magn af lyfinu með blóðskilun, að það hafi þýðingu.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirusýkingalyf til altækrar notkunar (systemic use), bakritahemlar nema núkleósíð. ATC flokkur: J05AG03

Verkunarháttur

Efavírenz er HIV-1 bakritahemill, sem ekki er núkleósíð (NNRTI). Efavírenz er HIV-1 bakritahemill en ekki með samkeppni (non-competitive) og veldur ekki marktækri hömlun á HIV-2 bakritaensíminu eða DNA fjölliðunarensímum (polymerases) í frumum (α, β, γ eða δ).

Verkun gegn veirum

Sú þéttni óbundins efavírenz sem þarf til að valda 90 til 95% hömlun á villigerð eða zidovúdín ónæmum einangruðum veirum úr rækt og úr sjúklingum, in vitro, var á bilinu 0,46 til 6,8 nM í lymphoblastoid frumulínum, einkjarna frumum úr blóði og átfrumu/einkjörnunga ræktunum.

Ónæmi

Verkun efavírenz í frumurækt gegn veiruafbrigðum með nýjar amínósýrur á amínósýrustöðum 48, 108, 179, 181 eða 236 á bakritaensíminu og veiruafbrigðum með nýjar amínósýrur á próteasanum, var svipuð og gegn villigerðar veiruafbrigðum. Stakar amínósýrubreytingar sem ollu mestu ónæmi gegn efavírenzi í frumurækt eru breytingar á leucíni yfir í ísóleucín á amínósýrustað 100 (L100I, 17 til 22falt ónæmi) og lýsíni yfir í aspargín á amínósýrustað 103 (K103N, 18 til 33falt ónæmi). Meira en hundraðfalt minna næmi var til staðar hjá HIV afbrigðum sem tjáðu K103N auk annarra amínósýrubreytinga á bakritaensíminu.

K103N var algengasta amínósýrubreytingin á bakritaensíminu hjá veirum einangruðum úr sjúklingum sem urðu fyrir marktækri aukningu á veirumagni meðan klínískar rannsóknir á notkun efavírenz samhliða indinavíri eða zidovúdíni + lamivúdíni stóðu yfir. Þessi stökkbreyting kom fram hjá 90% þeirra sjúklinga sem fengu efavírenz meðferð sem brást. Amínósýrubreytingar á bakritaensíminu á

amínósýrustöðum 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 eða 225 áttu sér einnig stað, en tíðni þeirra var lægri og þær urðu oft aðeins samhliða K103N. Mynstur amínósýrubreytinga í afturvirka bakritaensíminu sem tengdust ónæmi gegn efavírenzi var óháð öðrum andretróveirulyfjum sem notuð voru samhliða efavírenzi.

Krossónæmi

Krossónæmismynstur efavírenz, nevirapíns og delavirdíns í frumurækt sýndi að K103N amínósýrubreytingin veldur minnkuðu næmi gegn öllum þremur NNRTI lyfjanna. Tvö af þremur delaviridín ónæmum klínískum afbrigðum sem rannsökuð voru, höfðu krossónæmi gegn efavírenzi og höfðu orðið fyrir K103N breytingunni. Þriðja einangraða afbrigðið hafði breytingu á amínósýrustað 236 á bakritaensíminu og ekki var um krossónæmi fyrir efavírenzi að ræða.

Einangraðar veirur úr einkjarnafrumum úr blóði sjúklinga sem tóku þátt í klínískum rannsóknum á efavírenzi og höfðu einkenni um að meðferðin væri að bregðast (aukið veirumagn) voru metnar m.t.t. næmni fyrir NNRTI lyfjum. Þrettán einangraðir veirustofnar sem áður höfðu verið skilgreindir sem efavírenz ónæmir, voru einnig ónæmir fyrir nevirapíni og delavirdíni. Fimm þessara NNRTI ónæmu einangruðu veirustofna höfðu K103N breytingu á amínósýrustað 108 (V108I) í bakritaensíminu úr valíni yfir í ísóleucín. Þrír af veirustofnunum sem voru einangraðir frá sjúklingum þar sem meðferðin brást reyndust vera næmir fyrir efavírenzi í frumuræktun og einnig fyrir nevirapíni og delaviridíni.

Líkurnar á krossónæmi milli efavírenz og próteasahemla eru litlar þar sem þessi efni hindra ensím sem beinast að mismunandi hlutum veirunnar. Líkurnar á krossónæmi milli efavírenz og NRTI lyfja eru einnig litlar en þar er um mismunandi bindistaði að ræða svo og annan verkunarhátt.

Klínísk virkni

Efavírenz hefur ekki verið rannsakað með samanburðarrannsóknum hjá sjúklingum með langt genginn HIV sjúkdóm, þ.e. með CD4 frumufjölda < 50 frumur/mm3, og ekki heldur hjá sjúklingum sem áður hafa fengið próteasahemla eða NNRTI lyf. Klínísk reynsla úr samanburðarrannsóknum með lyfjasamsetningar sem innihalda didanósín og/eða zalcitabín er takmörkuð.

Tvær samanburðarrannsóknir (006 og ACTG 364) sem stóðu í u.þ.b. eitt ár, þar sem efavírenz var gefið samhliða NRTI lyfjum og/eða próteasahemlum, hafa sýnt að veirumagn fer undir mælanleg mörk og CD4 eitilfrumufjöldi eykst hjá HIV sýktum sjúklingum sem ekki hafa áður fengið meðferð gegn retróveirum og þeim sem hafa fengið meðferð með NRTI lyfjum. Rannsókn 020 sýndi svipaða virkni, á 24 vikna tímabili, hjá sjúklingum sem fengið höfðu meðferð með NRTI lyfjum. Í þessum rannsóknum var efavírenz skammturinn 600 mg einu sinni á dag, en indinavír skammturinn var 1.000 mg á 8 klst. fresti þegar það var gefið samhliða efavírenzi og 800 mg á 8 klst. fresti þegar það var gefið án efavírenz. Nelfinavír skammturinn var 750 mg þrisvar sinnum á dag. Staðlaðir skammtar af NRTI lyfjum voru gefnir á 12 klst. fresti í öllum rannsóknunum.

Rannsókn 006, var slembiröðuð, opin rannsókn þar sem efavírenz + zidovúdín + lamivúdín eða efavírenz + indinavír var borið saman við indinavír + zidovúdín + lamivúdín hjá 1.266 sjúklingum sem máttu ekki hafa fengið efavírenz-, lamivúdín-, NNRTI-, og próteasahemla áður. Meðal fjöldi CD4 frumna á grunnlínu var 341 eintök/mm3 og meðal HIV-RNA á grunnlínu voru 60.250 eintök/ml. Niðurstöður um virkni úr rannsókn 006, hjá 614 sjúklingum sem höfðu verið að minnsta kosti 48 vikur í rannsókninni, eru gefnar upp í Töflu 2. Í greiningu á svörun sjúklinga við meðferðinni (greiningin gerir ráð fyrir því að ef meðferð er hætt jafngildi það því að meðferð hafi brugðist (non completer equals failure analysis: NC = F)) voru sjúklingar sem hættu í rannsókninni af einhverjum ástæðum og einnig sjúklingar sem vantaði mælingu á HIV-RNA taldir hafa HIV-RNA yfir 50 eða yfir 400 eintök/ml á þeim tíma sem mælingar vantaði, ef næst á undan eða eftir var mæling þar sem magn veirunnar var yfir mælanlegum mörkum.

Tafla 2: Niðurstöður um virkni í rannsókn 006

 

 

Meðferðd

n

Hlutfall sjúklinga sem svöruðu meðferð

Meðalbreyting frá CD4

 

 

(NC = F a)

frumufjölda í upphafi

 

 

HIV-RNA í plasma

frumur/mm3 (S.E.M. c)

 

 

< 400 eintök/ml

< 50 eintök/ml

 

 

 

(95% C.I.b)

(95% C.I.b)

 

 

 

48 vikur

48 vikur

48 vikur

EFV +

67%

62%

ZDV + 3TC

 

(60%, 73%)

(55%, 69%)

(11,8)

EFV + IDV

54%

48%

 

 

(47%, 61%)

(41%, 55%)

(11,3)

IDV +

45%

40%

ZDV + 3TC

 

(38%, 52%)

(34%, 47%)

(12,3)

a NC = F, ekki lokið = meðferð hefur brugðist b C.I., öryggisbil

c S.E.M., staðalvilla meðalgildis

d EFV, efavírenz; ZDV, zidovúdín; 3TC, lamivúdín; IDV, indinavír

Langtíma niðurstöður eftir 168 vikur í rannsókn 006 (160 sjúklingar á efavírenz + indinavír meðferð, 196 sjúklingar á efavírenz + zidovúdín + lamivúdín meðferð og 127 sjúklingar á indinavír + zidovúdín + lamivúdin meðferð luku rannsókninni) benda til varanleika svörunar þegar mið er tekið af hlutfalli sjúklinga með HIV RNA < 400 eintök/ml, HIV RNA < 50 eintök/ml og þegar mið er tekið af meðalbreytingu á fjölda CD4 frumna á grunnlínu.

Niðurstöður um virkni fyrir rannsóknir ACTG 364 og 020 er að finna í Töflu 3. Í ACTG 364 rannsókninni voru 196 sjúklingar sem höfðu fengið meðferð með NRTI lyfjum en ekki próteasahemlum eða NNRTI lyfjum. Í rannsókn 020 voru 327 sjúklingar sem höfðu fengið meðferð með NRTI lyfjum en ekki próteasahemlum eða NNRTI lyfjum. Læknum var heimilt að breyta NRTI meðferð sjúklinganna við upphaf rannsóknarinnar. Svarhlutfall var hæst hjá sjúklingum sem breyttu um NRTI lyf.

Tafla 3: Niðurstöður um virkni í rannsóknum ACTG 364 og 020

 

 

 

 

Hlutfall sjúklinga sem svöruðu meðferð (NC

Meðalbreyting frá CD4

 

 

 

= Fa)

 

 

frumufjölda í upphafi

 

 

 

HIV-RNA í Plasma

 

 

 

Rannsókn nr./

n

%

(95% C.I.c)

%

(95% C.I.c)

Frumur/mm3

(S.E.M.d)

Meðferðb

 

 

 

 

 

 

 

Rannsókn ACTG

 

< 500 eintök/ml

< 50 eintök/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

48 vikur

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NFV +

(59, 82)

---

---

(17,9)

NRTI-lyf

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NRTI-lyf

(46, 70)

---

---

(21,0)

NFV + NRTI-lyf

(19, 42)

---

---

(13,6)

Rannsókn 020

 

< 400 eintök/ml

< 50 eintök/ml

 

 

24 vikur

 

 

 

 

 

 

 

EFV + IDV +

(52, 68)

(41, 58)

(9,1)

NRTIs

 

 

 

 

 

 

 

IDV + NRTIs

(43, 59)

(30, 45)

(9,9)

a NC = F, ekki lokið = meðferð hefur brugðist.

b EFV, efavírenz; ZDV, zidovúdín; 3TC, lamivúdín; IDV, indinavír; NRTI, núkleósíð bakritahemlar; NFV, nelfinavír.

c C.I., öryggisbil fyrir hlutfall sjúklinga sem svöruðu meðferð d S.E.M., staðalvilla meðalgildis.

---, ekki framkvæmd.

Börn

Rannsókn AI266922 var opin rannsókn þar sem lyfjahvörf, öryggi, þol og veiruhamlandi virkni efavírenz var metið hjá börnum í samsettri meðferð með dídanósíni og emtrísítabíni, bæði hjá þeim sem aldrei höfðu fengið og þeim sem þegar höfðu fengið lyf gegn retróveirum. Þrjátíu og sjö sjúklingar á aldrinum 3 mánaða til 6 ára (miðgildi 0,7 ár) voru meðhöndlaðir með efavírenz. Við grunngildi var blóðvökvamiðgildi HIV-1 RNA 5,88 log10 eintök/ml, miðgildi frumufjölda CD4+ 1.144 frumur/mm3 og miðgildi hundraðshluta CD4+ var 25%. Miðgildi meðferðartíma rannsóknar var 132 vikur, 27% sjúklinga hættu þátttöku fyrir 48. viku. Samkvæmt ITT-greiningu var heildarhlutfall sjúklinga með HIV RNA <400 eintök/ml og <50 eintök/ml í 48. viku 57% (21/37) og 46% (17/37), í þessari röð. Miðgildi fjölgunar frá grunngildi við CD4+ frumutalningu í 48. viku var 215 frumur/mm3 og miðgildi hundraðshluta fjölgunar CD4+ var 6%.

Rannsókn PACTG 1021 var opin rannsókn þar sem lyfjahvörf, öryggi, þol og veiruhamlandi virkni efavírenz var metið hjá börnum í samsettri meðferð með dídanósíni og emtrísítabíni, sem aldrei höfðu fengið lyf gegn retróveirum. Fjörutíu og þrír sjúklingar á aldrinum 3 mánaða til 21 árs (miðgildi

9,6 ár) fengu efavírenz. Við grunngildi var blóðvökvamiðgildi HIV 1 RNA 4,8 log10 eintök/ml, miðgildi frumufjölda CD4+ 367 frumur/mm3 og miðgildi hundraðshluta CD4+ var 18%. Miðgildi meðferðartíma rannsóknar var 181 vika, 16% sjúklinga hættu þátttöku fyrir 48. viku. Samkvæmt ITTgreiningu var heildarhlutfall sjúklinga með HIV RNA <400 eintök/ml og <50 eintök/ml í 48. viku 77% (33/43) og 70% (30/43), í þessari röð. Miðgildi fjölgunar frá grunngildi við CD4+ frumutalningu í 48. viku meðferðar var 238 frumur/mm3 og miðgildi hundraðshluta fjölgunar CD4+ var 13%.

Rannsókn PACTG 382 var opin rannsókn þar sem lyfjahvörf, öryggi, þol og veiruhamlandi virkni efavírenz var metið hjá börnum í samsettri meðferð með nelfínavíri og NRTI, bæði hjá þeim sem aldrei höfðu fengið og þeim sem þegar höfðu fengið NRTI. Eitthundrað og tveir sjúklingar á aldrinum 3 mánaða til 16 ára (miðgildi 5,7 ár) voru meðhöndlaðir með efavírenz. Áttatíu og sjö prósent sjúklinga höfðu áður fengið meðferð með lyfi gegn retróveirum. Við grunngildi var blóðvökvamiðgildi HIV-1 RNA 4,57 log10 eintök/ml, miðgildi frumufjölda CD4+ 755 frumur/mm3 og miðgildi hundraðshluta CD4+ var 30%. Miðgildi meðferðartíma rannsóknar var 118 vikur, 25% sjúklinga hættu þátttöku fyrir 48. viku. Samkvæmt ITT-greiningu var heildarhlutfall sjúklinga með HIV RNA <400 eintök/ml og <50 eintök/ml í 48. viku 57% (58/102) og 43% (44/102), í þessari röð. Miðgildi fjölgunar frá grunngildi við CD4+ frumutalningu í 48. viku meðferðar var 128 frumur/mm3 og miðgildi hundraðshluta fjölgunar CD4+ var 5%.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Hámarksplasmaþéttni efavírenz, 1,6-9,1 míkróM var náð 5 klukkustundum eftir inntöku stakra 100 til 1.600 mg skammta sem gefnir voru heilbrigðum sjálfboðaliðum. Skammtaháð aukning á Cmax og AUC átti sér stað af skömmtum allt að 1.600 mg, en aukningin var minni en sem samsvaraði aukningu skammta sem bendir til þess að frásog sé minnkað við stærri skammta. Sá tími sem tók að ná hámarksplasmaþéttni (3-5 klst.) breyttist ekki við endurtekna skammta og náði plasmaþéttnin jafnvægi á 6-7 dögum.

Hjá HIV sýktum sjúklingum voru meðalgildi Cmax, meðalgildi Cmin og meðalgildi AUC línuleg við jafnvægi, þegar gefnir voru 200 mg, 400 mg og 600 mg skammtar einu sinni á dag. Hjá 35 sjúklingum sem fengu 600 mg af efavírenzi einu sinni á dag, var meðalgildi Cmax við jafnvægi 12,9 ± 3,7 míkróM (29%) [meðalgildi ± S.D. (% C.V.)], og meðalgildi Cmin var 5,6 míkróM ± 3,2 míkróM (57%) og AUC var 184 ± 73 míkróM·klst (40%).

Fæðuáhrif

Flatarmál undir blóðþéttniferli (AUC) fyrir efavírenz eftir gjöf staks 600 mg skammts af filmuhúðuðum efavírenz töflum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum jókst um 28% (90% CI: 22 – 33%) og

og Cmax jókst um 79% (90% CI: 58 – 102%) þegar lyfið var gefið með fituríkri máltíð miðað við þegar það var gefið á fastandi maga (sjá kafla 4.4).

Dreifing

Efavírenz er að mestu leyti bundið plasmapróteinum í mönnum (u.þ.b. 99,5 - 99,75%), aðallega albúmíni. Hjá HIV sýktum sjúklingum (fjöldi = 9) sem fengu 200 til 600 mg af efavírenzi einu sinni á dag í a.m.k. mánuð, var þéttni þess í heila- og mænuvökva frá 0,26% til 1,19% (meðaltal 0,69%) af plasmaþéttni þess. Þetta hlutfall er u.þ.b. þrefalt hærra en hlutfall óbundins hluta efavírenz í plasma.

Umbrot

Rannsóknir hjá mönnum og in vitro rannsóknir á lifrarmíkrósómum úr mönnum hafa sýnt að efavírenz umbrotnar fyrst og fremst fyrir tilstilli cýtókróm P450 ferlisins yfir í hýdroxýleruð umbrotsefni með eftirfarandi glúkúróníð-tengingu þessara hýdroxýleruðu umbrotsefna. Þessi umbrotsefni eru í grundvallaratriðum óvirk gegn HIV-1. In vitro rannsóknirnar benda til þess að efavírenz umbrotni aðallega fyrir tilstilli CYP3A4 og CYP2B6 ísóensímanna og að það hamli P450 ísóensímunum 2C9, 2C19 og 3A4. Í in vitro rannsóknum hamlaði efavírenz ekki CYP2E1 og hamlaði CYP2D6 og CYP1A2 aðeins þegar styrkur þess var mun meiri en hann er við klínískar aðstæður.

Efavírenz í plasma getur verið meira hjá sjúklingum með arfhreinan G516T erfðabreytileika af CYP2B6 ísóensíminu. Klínískt mikilvægi þessarra áhrifa er óþekkt, þó er ekki hægt að útiloka hugsanlega aukningu á tíðni og alvarleika efavírenztengdra aukaverkana.

Sýnt hefur verið fram á að efavírenz örvar CYP3A4 og CYP2B6, og veldur þannig örvun á eigin umbroti sem getur haft klíníska þýðingu hjá sumum sjúklingum. Í heilbrigðum sjálfboðaliðum leiddi gjöf endurtekinna 200 mg – 400 mg skammta, einu sinni á dag í 10 daga, til minni uppsöfnunar en búist var við (22 – 42 % minni) og styttri helmingunartíma miðað við stakan skammt (sjá fyrir neðan). Einnig hefur verið sýnt fram á að efavírenz örvar UGT1A1. Útsetning fyrir raltegravíri (hvarfefni UGT1A1) minnkar þegar efavírenz er fyrir hendi (sjá kafla 4.5, töflu 1).

Enda þótt rannsóknir in vitro gefi til kynna að efavírenz hamli CYP2C9 og CYP2C19, hafa skýrslur verið mótsagnakenndar, þ.e. bæði hefur verið greint frá minnkun og aukningu á útsetningu fyrir hvarfefnum þessara ensíma, þegar þau voru gefin samhliða efavírenz in vivo. Hrein áhrif við samhliða notkun eru ekki ljós.

Brotthvarf

Efavírenz hefur tiltölulega langan lokahelmingunartíma, a.m.k. 52 klukkustundir eftir einn stakan skammt og 40 – 55 klukkustundir eftir endurtekna skammta. Um það bil 14 – 34 % af geislamerktum skammti af efavírenzi skildist út með þvagi og innan við 1 % af skammtinum skildist út sem óbreytt efavírenz í þvagi.

Skerðing á lifrarstarfsemi

Í rannsókn þar sem stakur skammtur efavírenz var gefinn, var helmingunartíminn tvöfalt lengri hjá þeim eina sjúklingi, af þeim sem rannsakaðir voru, sem hafði verulega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh Class C), sem sýnir að mun meiri uppsöfnun lyfsins er hugsanleg. Í rannsókn þar sem margir skammtar voru gefnir sást ekki marktækur munur á lyfjahvörfum efavírenz hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh Class A), miðað við samanburðarhóp. Ekki voru nægileg gögn til að skera úr um hvort miðlungs eða verulega skert lifrarstarfsemi (Child Pugh Class B eða C) hefur áhrif á lyfjahvörf efavírenz.

Kyn, kynþáttur, aldraðir

Þrátt fyrir að takmarkaðar upplýsingar bendi til þess að áhrif efavírenz verði meiri hjá konum, Asíubúum og íbúum Kyrrahafseyja, virðast þessir hópar ekki þola efavírenz verr. Rannsóknir á lyfjahvörfum efavírenz hjá öldruðum hafa ekki verið gerðar.

Börn

49 börn fengu efavírenz skammt sem jafngildir 600 mg skammti (skammtur ákvarðaður samkvæmt líkamsyfirborði sem reiknað er út frá líkamsþyngd). Cmax við jafnvægi var14,1 míkróM, Cmin við jafnvægi var 5,6 míkróM og AUC var 216 míkróM·klst. Lyfjahvörf efavírenz voru svipuð hjá börnum og fullorðnum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Efavírenz olli ekki stökkbreytingum eða sundrun litninga í hefðbundnum prófunum á eiturverkunum á erfðaefni.

Efavírenz veldur fósturhvörfum (foetal resorption) hjá rottum. Vanskapanir áttu sér stað hjá 3 af 20 fóstrum/nýburum cynomolgus apa sem fengu efavírenz skammta sem ollu plasmaþéttni sem er sambærileg við þéttni hjá mönnum. Heilaleysi (anencephaly) og meðfædd eineygð (unilateral anopthalmia) ásamt tungustækkun áttu sér stað hjá einu fóstri, örsmá augu (microopthalmia) hjá öðru og klofinn gómur hjá því þriðja. Engar vanskapanir urðu á fóstrum hjá rottum og kanínum sem fengu efavírenz meðferð.

Gallvegastækkun vegna frumufjölgunar átti sér stað hjá cynomolgus öpum sem fengu efavírenz í ≥ 1 ár í skömmtum sem gáfu AUC meðalgildi sem var u.þ.b. tvisvar sinnum hærra en hjá mönnum sem fá ráðlagðan skammt. Einkenni gallvegastækkunar gengu til baka þegar meðferð var hætt.

Bandvefsmyndun í gallvegum hefur komið fram hjá rottum. Krampi, sem ekki var viðvarandi (non- sustained), kom fram hjá nokkrum öpum sem fengu efavírenz í ≥ 1 ár og fengu skammta sem leiddu til AUC gilda sem voru 4 til 13 sinnum hærri en hjá mönnum sem fengu ráðlagðan dagsskammt (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum sýndu aukna tíðni lifrar- og lungnaæxla hjá kvenmúsum en ekki hjá karlmúsum. Gangur æxlismyndunar og hugsanleg þýðing hennar hjá mönnum eru ekki þekkt.

Engin krabbameinsvaldandi áhrif komu fram þegar krabbameinsvaldandi áhrif voru rannsökuð í karlmúsum og karl- og kvenrottum. Þó svo að möguleikar á krabbameinsmyndun hjá mönnum séu ekki þekktir, gefa þessar niðurstöður til kynna að læknisfræðilegur ávinningur efavírenz vegi þyngra en hugsanlegkrabbameinsmyndun hjá mönnum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Míkrókristallaður sellulósi

Hýdroxýprópýlsellulósi

Natríumlárýlsúlfat

Natríumglýkólatsterkja (gerð A)

Póloxamer 407

Magnesíumsterat

Filmuhúð

Hýprómellósa 6cP (HPMC 2910)

Laktósaeinhýdrat

Títantvíoxíð

Makrógól/PEG 3350

Tríasetín 3

Gult járnoxíð

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Hvítar ógegnsæjar PVC/PVdC-ál eða ál-ál þynnupakkningar í öskju sem inniheldur 30 eða 90 filmuhúðaðar töflur.

30 x 1 filmuhúðuð tafla í hvítri ógegnsærri PVC/PVdC-ál eða ál-ál rifgataðri stakskammta þynnupakkningu.

90 x 1 filmuhúðuð tafla í hvítri ógegnsærri PVC/PVdC-ál rifgataðri stakskammta þynnupakkningu.

Fjölpakkning (búnt) sem inniheldur 90 filmuhúðaðar töflur (3 pakkningar með 30 x 1 filmuhúðuðum töflum) í hvítum ógagnsæjum PVC/PVdC-ál eða ál-ál rifgötuðum stakskammta þynnupakkningum.

Fjölpakkning (askja) sem inniheldur 90 filmuhúðaðar töflur (3 pakkningar með 30 x 1 filmuhúðuðum töflum) í hvítum ógagnsæjum PVC/PVdC-ál eða ál-ál rifgötuðum stakskammta þynnupakkningum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Teva B.V, Swensweg 5, 2031GA Haarlem Holland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/742/001-011

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}.

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf