Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Elaprase (idursulfase) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A16AB09

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsElaprase
ATC-kóðiA16AB09
Efniidursulfase
FramleiðandiShire Human Genetic Therapies AB Vasagatan 7, 111 20 Stockholm, Sweden

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Elaprase 2 mg/ml innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur 6 mg af ídúrsúlfasa. Hver ml inniheldur 2 mg af ídúrsúlfasa*.

Hjálparefni með þekkta verkun.

Hvert hettuglas inniheldur 0,482 mmól af natríumi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

* ídúrsúlfasi er framleiddur með raðbrigða DNA tækni í samfelldri frumulínu úr mönnum.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn (sæft þykkni).

Tær til örlítið ópalleit, litlaus lausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Elaprase er ætlað til langtímameðferðar sjúklinga með slímfjölsykrukvilla II (Hunter heilkenni, Mucopolysaccharidosis II – MPS II).

Arfblendnar konur voru ekki rannsakaðar í klínískum prófunum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Yfirumsjón með þessari meðferð skal vera í höndum læknis eða annars heilbrigðisfagfólks sem hefur reynslu af meðferð sjúklinga með slímfjölsykrukvilla II eða aðrar arfgengar efnaskiptaraskanir.

Skammtar

Elaprase er gefið í skammtinum 0,5 mg/kg líkamsþyngdar með vikulegu innrennsli í bláæð á 3 klst., sem smám saman má stytta í 1 klst., ef engin innrennslistengd viðbrögð koma fram (sjá kafla 4.4).

Sjá notkunarleiðbeiningar í kafla 6.6.

Íhuga má að gefa innrennsli heima fyrir ef sjúklingar hafa fengið nokkurra mánaða meðferð á læknastöð og þola innrennslið vel. Innrennsli heima fyrir skal fara fram undir eftirliti læknis eða annars heilbrigðisstarfsfólks.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir sjúklingar

Engin klínísk reynsla er af notkun lyfsins hjá sjúklingum eldri en 65 ára.

Sjúklingar með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi

Engin klínísk reynsla er af notkun lyfsins hjá sjúklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Börn

Skammturinn fyrir börn og unglinga er sá sami og fyrir fullorðna, 0,5 mg/kg líkamsþyngdar vikulega.

Lyfjagjöf

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um þynningu lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Alvarlegt eða lífshættulegt ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna, ef ekki er unnt hafa hemil á ofnæminu.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Innrennslistengd viðbrögð

Sjúklingar sem meðhöndlaðir eru með ídúrsúlfasa geta fengið innrennslistengd viðbrögð (sjá kafla 4.8). Meðan á klínískum prófunum stóð voru algengustu innrennslistengdu viðbrögðin m.a. viðbrögð í húð (útbrot, kláði, ofsakláði), sótthiti, höfuðverkur, háþrýstingur og hitaroði.

Innrennslistengd viðbrögð voru meðhöndluð eða úr þeim bætt með því að hægja á innrennslishraða, rjúfa innrennslið eða gefa lyf á borð við andhistamín, hitalækkandi lyf, lágskammta barkstera (prednisón og metýlprednisólón), eða betaörva til innöndunar. Enginn sjúklingur hætti meðferð vegna innrennslisviðbragðs meðan á klínískum rannsóknum stóð.

Gæta ber sérstakrar varúðar þegar innrennsli er gefið sjúklingum með alvarlegan undirliggjandi loftvegasjúkdóm. Fylgjast ber náið með slíkum sjúklingum og gefa þeim innrennslið við viðeigandi klínískar aðstæður. Nauðsynlegt er að gæta varúðar við umsjón og meðferð þessara sjúklinga með því að takmarka, eða fylgjast vandlega með, notkun andhistamína og annarra róandi lyfja. Nauðsynlegt kann að vera að beita jákvæðum loftvegaþrýstingi í sumum tilvikum.

Rétt er að íhuga að fresta innrennslinu hjá sjúklingum sem haldir eru bráðum öndunarfærasjúkdómi með sótthita. Sjúklingar sem notast við súrefnisgjöf skulu hafa þá meðferð tiltæka meðan á innrennsli stendur, ef fram koma innrennslistengd viðbrögð.

Bráðaofnæmislík / bráðaofnæmisviðbrögð

Vart hefur orðið við bráðaofnæmislík / bráðaofnæmisviðbrögð, sem gætu verið lífshættuleg, hjá sumum sjúklingum sem hljóta meðferð með ídúrsúlfasa allt að nokkrum árum eftir að meðferð er hafin. Fram hafa komið síðkomin einkenni um bráðaofnæmislík / bráðaofnæmisviðbrögð allt að 24 klst. eftir að upphafleg einkenni um slík viðbrögð koma fram. Ef vart verður við

bráðaofnæmislík / bráðaofnæmisviðbrögð ber að rjúfa innrennslið þegar í stað og hefja viðeigandi meðferð og eftirlit. Fylgja ber núgildandi læknisfræðistöðlum um bráðameðferð. Sjúklingar sem fá alvarleg eða óviðráðanleg bráðaofnæmislík / bráðaofnæmisviðbrögð gætu þurft á langvarandi klínísku eftirliti að halda. Meðhöndla ber sjúklinga sem fengið hafa bráðaofnæmislík / bráðaofnæmisviðbrögð með varúð þegar ídúrsúlfasi er gefinn á ný og þá þarf starfsfólk með viðeigandi þjálfun og búnaður til bráðaendurlífgunar (þ.m.t. adrenalín) að vera til staðar meðan á innrennsli stendur. Alvarlegt eða hugsanlega lífshættulegt ofnæmi er frábending gegn endurtekinni notkun, ef ekki er unnt að hafa hemil á ofnæminu (sjá kafla 4.3).

Sjúklingar með arfgerð með algerri úrfellingu/stórfelldri endurröðun

Hjá sjúklingum á barnsaldri með arfgerð með algerri úrfellingu/stórfelldri endurröðun eru miklar líkur á myndun mótefna, þ.m.t. hlutleysandi mótefna, sem svörun við útsetningu fyrir ídúrsúlfasa. Sjúklingar með þessa arfgerð hafa meiri líkur á að fá innrennslistengdar aukaverkanir og sýna gjarnan dempaða svörun þegar miðað er við minnkun á útskilnaði glýkósamínóglýkana í þvagi, lifrarstærð og

miltisrúmmál samanborið við sjúklinga með arfgerð með mislestursbreytingu. Nauðsynlegt er að ákvarða meðferð sjúklinga einstaklingsbundið (sjá kafla 4.8).

Natríum

Lyfið inniheldur 0,482 mmól af natríumi (eða 11,1 mg) í hverju hettuglasi. Sjúklingar sem eru á natríumskertu fæði þurfa að hafa þetta í huga.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar formlegar rannsóknir á lyfjamilliverkunum við notkun ídúrsúlfasa.

Miðað við umbrot ídúrsúlfasa í leysikornum frumna, er hann ekki líklegur til að verða fyrir milliverkunum sem miðlað er af cýtókrómi P450.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun ídúrsúlfasa á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun (sjá kafla 5.3). Til öryggis ætti að forðast notkun ídúrsúlfasa á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort ídúrsúlfasi skilst út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar hjá dýrum sýna að ídúrsúlfasi skilst út í móðurmjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með ídúrsúlfasa.

Frjósemi

Í æxlunarrannsóknum á karlkyns rottum komu ekki fram nein áhrif á frjósemi karldýra.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Ídúrsúlfasi hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Yfirlit yfir öryggi

Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá þeim 32 sjúklingum sem meðhöndlaðir voru vikulega með 0,5 mg/kg af ídúrsúlfasa í 52 vikna II./III. stigs TKT024 rannsókn með samanburði við lyfleysu voru nánast allar vægar til miðlungi alvarlegar. Algengust voru innrennslistengd viðbrögð, en tilkynnt var um 202 viðbrögð af því tagi hjá 22 af 32 sjúklingum eftir innrennslisgjöf í samtals 1580 skipti. Hjá

hópnum sem meðhöndlaður var með lyfleysu var tilkynnt um 128 innrennslistengd viðbrögð hjá 21 af 32 sjúklingum eftir innrennslisgjöf í samtals 1612 skipti. Þar sem innrennslistengd viðbrögð geta hafa verið fleiri en eitt meðan á einni innrennslislotu stóð er líklegt að í framangreindum tölum sé raunverulegt nýgengi innrennslistengdra viðbragða ofáætlað. Tengd viðbrögð hjá hópnum sem fékk lyfleysu voru svipuð hvað eðli og alvarleika áhrærir og þau sem fram komu hjá hópnum sem fékk virka meðferð. Algengust þessara innrennslistengdu viðbragða voru m.a. viðbrögð í húð (útbrot, kláði, ofsakláði), sótthiti, höfuðverkur, háþrýstingur og hitaroði. Tíðni innrennslistengdra viðbragða minnkaði með tímanum eftir því sem meðferðinni vatt fram.

Tafla með upptalningu á aukaverkunum

Aukaverkanir eru taldar upp í töflu 1 og upplýsingarnar eru flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðniflokkarnir eru mjög algengar (≥1/10) eða algengar (≥1/100 til <1/10). Aukaverkun sem kom fram hjá stökum sjúklingi er skilgreind sem algeng í ljósi þess fjölda sjúklinga sem hlaut meðferð. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Aukaverkanir sem einungis hefur verið

tilkynnt um eftir markaðssetningu eru einnig teknar með í töflunni og tíðni þeirra er flokkuð sem „ekki þekkt“ (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 1: Aukaverkanir úr klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Elaprase.

Flokkun eftir líffærum Aukaverkun (kjörhugtök)

 

Mjög algengar

Algengar

Tíðni ekki þekkt

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

Bráðaofnæmislíkt / bráðaofnæmisviðbragð

Taugakerfi

 

Höfuðverkur

Sundl, skjálfti

 

Hjarta

 

 

 

 

Blámi, takttruflun,

 

 

 

hraðtaktur

 

Æðar

 

 

 

Háþrýstingur, hitaroði

Lágþrýstingur

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

Önghljóð, mæði

Vefildisskortur,

 

 

 

hraðöndun,

 

 

 

berkjukrampi, hósti

 

Meltingarfæri

 

 

 

Kviðverkur, ógleði,

Þroti í tungu

 

 

meltingartruflun,

 

 

 

niðurgangur, uppköst

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

Ofsakláði, útbrot, kláði

Roðaþot

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

Liðverkir

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Sótthiti, brjóstverkur,

Andlitsbjúgur, útlægur

 

 

þroti á innrennslisstað

bjúgur

 

 

 

 

 

Áverkar og eitranir

 

 

 

Innrennslistengt

 

 

 

viðbragð

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Í klínískum rannsóknum var tilkynnt um alvarlegar aukaverkanir hjá alls 5 sjúklingum sem fengu 0,5 mg/kg vikulega eða aðra hverja viku. Fjórir sjúklingar fundu fyrir súrefnisskorti í einni eða fleiri innrennslislotum og grípa þurfti til súrefnismeðferðar hjá þremur sjúklinganna sem haldnir voru alvarlegum undirliggjandi teppusjúkdómi í loftvegum (tveir þeirra voru fyrir með barkarauf). Alvarlegasta tilvikið kom fram hjá sjúklingi með öndunarfærasjúkdóm með sótthita og var tengt vefildisskorti meðan á innrennslinu stóð sem leiddi til stutts flogakasts. Hjá fjórða sjúklingnum, sem

ekki var haldinn eins alvarlegum undirliggjandi sjúkdómi, hjöðnuðu einkennin sjálfkrafa stuttu eftir að innrennslið var rofið. Þessar verkanir endurtóku sig ekki í síðari innrennslislotum þar sem dregið var úr hraða innrennslisins og gefin voru lyf áður en innrennslið var hafið, venjulega lágskammta sterar, andhistamín og betaörvar til innöndunar. Fimmti sjúklingurinn, sem fyrir var haldinn hjartavöðvasjúkdómi, greindist með aukaslög frá slegli (ventricular premature complexes, VPC) og lungnablóðrek meðan á rannsókninni stóð.

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmislík / bráðaofnæmisviðbrögð eftir markaðssetningu lyfsins (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með arfgerð með algerri úrfellingu/stórfelldri endurröðun hafa meiri líkur á að fá innrennslistengdar aukaverkanir (sjá kafla 4.4).

Ónæmingargeta

Í 4 klínískum rannsóknum (TKT008, TKT018, TKT024 og TKT024EXT) mynduðu

53/107 sjúklingum (50%) IgG mótefni gegn ídúrsúlfasa einhvern tíma á tímabilinu. Í heildina var hlutfall þeirra sjúklinga sem myndaði hlutleysandi mótefni 26/107 (24%).

Í eftirágreiningu á ónæmingargetu þar sem notaðar voru upplýsingar úr TKT024/024EXT-rannsóknunum mældist 51% sjúklinga (32/63) sem fengu meðferð með 0,5 mg/kg af ídúrsúlfasa á viku að minnsta kosti með 1 blóðsýni jákvætt fyrir mótefnum gegn ídúrsúlfasa og 37% (23/63) mældust jákvæðir fyrir mótefnum í að minnsta kosti 3 rannsóknarheimsóknum í röð. Tuttugu og eitt prósent sjúklinga (13/63) mældust jákvæðir fyrir hlutleysandi mótefnum í að minnsta kosti eitt skipti og 13% (8/63) þeirra mældust jákvæðir fyrir hlutleysandi mótefnum í að minnsta kosti

3 rannsóknarheimsóknum í röð.

Í klínísku rannsókninni HGT-ELA-038 var metin ónæmingargeta hjá börnum á aldrinum 16 mánaða til 7,5 ára. Í 53 vikna rannsókninni voru 67,9% sjúklinga (19 af 28) með að minnsta kosti eitt blóðsýni sem mældist jákvætt fyrir mótefnum gegn ídúrsúlfasa og 57,1% (16 af 28) mældust jákvæð fyrir mótefnum í að minnsta kosti þremur rannsóknarheimsóknum í röð. Fimmtíu og fjögur prósent sjúklinga mældust jákvæð fyrir hlutleysandi mótefnum í að minnsta kosti eitt skipti og helmingur sjúklinga mældist jákvæður fyrir hlutleysandi mótefnum í að minnsta kosti 3 rannsóknarheimsóknum í röð.

Allir sjúklingar með arfgerð með algerri úrfellingu/stórfelldri endurröðun mynduðu mótefni og meirihluti þeirra (7/8) mældist jafnframt jákvæður fyrir hlutleysandi mótefnum í að minnsta kosti

3 skipti í röð. Allir sjúklingar með arfgerð með lesrammahliðrunar-/splæsisetstökkbreytingu mynduðu mótefni og 4/6 mældust jafnframt jákvæðir fyrir hlutleysandi mótefnum í að minnsta kosti

3 rannsóknarheimsóknum í röð. Mótefnaneikvæðir sjúklingar fundust eingöngu í arfgerðarhópnum með mislestursbreytingu (sjá kafla 4.4 og 5.1.).

Börn

Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá börnum voru almennt svipaðar þeim sem tilkynnt var um hjá fullorðnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engin reynsla er af ofskömmtun Elaprase.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur meltingarfæra- og efnaskiptalyf – hvatar (ensím), ATC-flokkur: A16AB09.

Verkunarháttur

Slímfjölsykrukvilli II er X-tengdur sjúkdómur sem orsakast af ófullnægjandi gildum af leysikornaensíminu ídúrónat-2-súlfatasa. Hlutverk ídúrónat-2-súlfatasa er að sundra

glýkósamínóglýkönunum (GAG) dermatan súlfati og heparan súlfati með því að kljúfa ólígósakkaríðtengdu súlfathlutana. Vegna þess að ensímið ídúrónat-2-súlfatasa vantar, eða of lítið magn er af því, hjá sjúklingum með slímsykrukvilla II safnast glýkósamínóglýkön í vaxandi mæli fyrir í frumunum og leiða til að frumur tútna út, ofvaxtar innyfla, vefjaeyðileggingar og starfstruflunar líffærakerfa.

Ídúrsúlfasi er hreinsuð gerð af leysikornaensíminu ídúrónat-2-súlfatasa og er framleiddur í frumulínu úr mönnum til að tryggja að glýkósýleringarmynstrið sé það sama og hjá mönnum. Hann er því hliðstæður því ensími sem fyrir hendi er við náttúrulegar aðstæður. Ídúrsúlfasi er seyttur sem 525 amínósýra glýkóprótein með 8 N-tengdum glýkósýleringarstöðum þar sem sitja ólígósakkaríðkeðjur sem eru flóknar, blendnar og mannósaríkar að gerð. Sameindaþyngd ídúrsúlfasa er u.þ.b. 76 kD.

Þegar sjúklingar með slímfjölsykrukvilla II eru meðhöndlaðir með ídúrsúlfasa í bláæð fær líkaminn utanaðkomandi ensím sem leysikornin í frumunum geta tekið upp. Leifar af mannósa-6-fosfati (M6P) á ólígósakkaríðkeðjunum gerir ensíminu kleift að bindast sértækt við M6P viðtaka á frumuyfirborðinu, sem leiðir til þess að ensímið er tekið inn í frumurnar, beinist þar að leysikornunum og veldur í kjölfarið sundrun á uppsöfnuðum glýkósamínóglýkönum (GAG).

Verkun og öryggi

Sýnt hefur verið fram á öryggi og verkun Elaprase í þremur klínískum rannsóknum: tveimur slembiröðuðum, klínískum rannsóknum með samanburði við lyfleysu (TKT008 og TKT024) hjá fullorðnum og börnum eldri en 5 ára og einni opinni öryggisrannsókn (HGT-ELA-038) hjá börnum á aldrinum 16 mánaða til 7,5 ára.

Alls 108 karlkyns sjúklingar með slímfjölsykrukvilla II og fjölbreytt einkenni voru skráðir til þátttöku í tveimur, slembiröðuðu, klínísku rannsóknunum með samanburði við lyfleysu, 106 héldu meðferð áfram í tveimur opnum framhaldsrannsóknum.

Rannsókn TKT024

Í 52 vikna slembiraðaðri, tvíblindri, klínískri rannsókn með samanburði við lyfleysu fengu 96 sjúklingar á aldrinum 5 til 31 árs Elaprase 0,5 mg/kg vikulega (n=32) eða 0,5 mg/kg aðra hverja viku (n=32) eða lyfleysu (n=32). Meðal þátttakenda í rannsókninni voru sjúklingar með staðfestan skort á ensímvirkni ídúrónat-2-súlfatasa, hámarks öndunarrýmd (FVC) <80% af því sem eðlilegt telst, og með sjúkdóminn á mjög misalvarlegu stigi.

Meginendapunkturinn sem notaður var sem mælikvarði á virkni lyfsins var tvíþætt samsett einkunn byggð á samanlögðum gildum sem sýna breytinguna frá upphafi til loka rannsóknarinnar á fjarlægðinni sem gengin er á sex mínútum (6 mínútna göngupróf, skammstafað 6MWT) til að meta þol og breytinguna frá upphafi til loka rannsóknarinnar á þvingaðri öndunarrýmd (FVC) sem hlutfall af því sem eðlilegt telst til að meta lungnastarfsemi. Umtalsverður mismunur var á þessum endapunkti milli sjúklinga sem meðhöndlaðir voru vikulega (p=0,0049) og þeirra sem fengu lyfleysu.

Frekari greiningar á klínískri gagnsemi lyfsins voru gerðar á einstökum þáttum samanlögðu einkunnarinnar sem var meginendapunktur rannsóknarinnar, þ.e. raunbreytingum á hámarks öndunarrýmd (FVC), breytingum á gildum glýkósamínóglýkana (GAG) í þvagi, rúmmáli lifrar og milta, mælingum á hámarks útöndunarrúmmáli á 1 sekúndu (FEV1) og breytingum á massa vinstri slegils (LVM). Niðurstöðurnar eru settar fram í töflu 2.

Tafla 2. Niðurstöður úr klínískri lykilrannsókn á 0,5 mg/kg á viku (rannsókn TKT024).

 

52 meðferðarvikur

 

 

 

0,5 mg/kg vikulega

 

 

 

 

 

 

 

 

Jaðarvegið (raunjaðar: OM)

Meðalmismunur

P-gildi

 

meðaltal (staðalvilla: SE)

á meðferð

(Samanborið við

Endapunktur

Ídúrsúlfasi

Lyfleysa

samanborið við

lyfleysu)

 

 

lyfleysu (SE)

 

Samanlögð einkunn

74,5 (4,5)

55,5 (4,5)

19,0 (6,5)

0,0049

(6MWT og %FVC)

 

 

 

 

6MWT (m)

43,3 (9,6)

8,2 (9,6)

35,1 (13,7)

0,0131

% af eðlilegu FVC

4,2 (1,6)

-0,04 (1,6)

4,3 (2,3)

0,0650

Mælt FVC rúmmál (l)

0,23 (0,04)

0,05 (0,04)

0,19 (0,06)

0,0011

GAG-gildi í þvagi (μg

-223,3 (20,7)

52,23 (20,7)

-275,5 (30,1)

<0,0001

GAG/mg kreatínín)

 

 

 

 

% breyting á rúmmáli

-25,7 (1,5)

-0,5 (1,6)

-25,2 (2,2)

<0,0001

lifrar

 

 

 

 

% breyting á rúmmáli

-25,5 (3,3)

7,7 (3,4)

-33,2 (4,8)

<0,0001

milta

 

 

 

 

Hjá alls 11 af 31 sjúklingum (36%) í hópnum sem fékk vikulega meðferð, samanborið við 5 af 31 sjúklingum (16%) í lyfleysuhópnum, kom fram aukning á hámarks útöndunarrúmmáli á 1 sekúndu (FEV1) um að minnsta kosti 0,02 l við eða fyrir lok rannsóknarinnar, sem benti til skammtaháðs bata á loftvegateppu. Hjá sjúklingahópnum sem fékk vikulega meðferð reyndist að meðaltali hafa orðið klínískt marktækur 15% meðalbati á FEV1 við lok rannsóknarinnar.

GAG-gildi í þvagi komust í eðlilegt horf, undir efri mörk hins eðlilega (sem skilgreind voru sem 126,6 µg GAG/mg kreatínín), hjá 50% þeirra sjúklinga sem fengu vikulega meðferð.

Af þeim 25 sjúklingum sem voru með óeðlilega stóra lifur við upphaf rannsóknarinnar í hópnum sem fékk vikulega meðferð hafði lifrarrúmmál minnkað svo mikið hjá 80% sjúklinga (20 talsins) að það taldist innan eðlilegra marka við lok rannsóknarinnar.

Af þeim 9 sjúklingum sem voru með óeðlilega stórt milta við upphaf rannsóknarinnar í hópnum sem fékk vikulega meðferð hafði rúmmál miltans færst í eðlilegt horf hjá 3 við lok rannsóknarinnar.

Um það bil helmingur sjúklinganna í hópnum sem fékk vikulega meðferð (15 af 32; 47%) var með ofstækkun á vinstri slegli við upphaf rannsóknarinnar, skv. þeirri skilgreiningu að massastuðull vinstri slegils (LVM) væri >103 g/m2. Í þeim hópi hafði LVM færst í eðlilegt horf hjá 6 (40%) við lok rannsóknarinnar.

Allir sjúklingar fengu ídúrsúlfasa vikulega í allt að 3,2 ár í framhaldsrannsókn (TKT024EXT) í kjölfar fyrrnefndrar rannsóknar.

Meðal þeirra sjúklinga sem upphaflega var slembiraðað til að fá ídúrsúlfasa vikulega í TKT024- rannsókninni náði meðalaukning á fjarlægðinni sem gengin er á 6 mínútum hámarki á 20. mánuði og meðalhlutfall af eðlilegri þvingaðri öndunarrýmd (FVC) náði hámarki á 16. mánuði.

Meðal allra sjúklinga kom í ljós tölfræðilega marktæk meðalaukning frá mælingu í upphafi meðferðar (þ.e. upphafsmælingunni sjálfri í TKT024-rannsókninni hjá sjúklingum sem fengu ídúrsúlfasa í þeirri rannsókn og mælingu á 53. viku hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu í TKT024-rannsókninni) á fjarlægðinni sem gengin er á 6 mínútum á flestum mælingatímum. Marktæk meðalaukning reyndist vera á bilinu 13,7 m til 41,5 m (í hámarki á 20. mánuði) og hlutfallsaukning á bilinu 6,4% til 13,3% (í hámarki á 24. mánuði). Á flestum mælingatímum juku sjúklingar úr upphaflega TKT024-hópnum sem fékk vikulega meðferð göngufjarlægðina meira en sjúklingar úr hinum 2 meðferðarhópunum.

Hjá öllum sjúklingum hafði meðalhlutfall af eðlilegu þvinguðu öndunarrúmmáli (FVC) aukist marktækt á 16. mánuði en var þó orðið svipað og við upphafsmælingu á 36. mánuði. Hjá sjúklingum með alvarlegustu skerðinguna á lungnastarfsemi við upphafsmælingu (mælt sem hlutfall af eðlilegri þvingaðri öndunarrýmd (FVC)) varð gjarnan vart við minnstan bata.

Vart varð við tölfræðilega marktæka aukningu frá mælingu við upphaf meðferðar á mældu rúmmáli þvingaðrar öndunarrýmdar (FVC) við flestar heimsóknir hjá öllum meðferðarhópum og hjá báðum meðferðarhópunum úr TKT024-rannsókninni. Meðalbreytingar voru á bilinu 0,07 l til 0,31 l og hlutfallið var á bilinu 6,3% til 25,5% (í hámarki á 30. mánuði). Meðal- og hlutfallsbreytingar frá mælingu við upphaf meðferðar voru mestar á öllum tímasetningum hjá sjúklingahópnum úr TKT024- rannsókninni sem hafði fengið vikulega skammta.

Í lokaheimsókninni höfðu glýkósamínóglýkön (GAG) í þvagi komist í eðlilegt horf, undir efri mörk hins eðlilega, hjá 21/31 sjúklingi úr hópnum sem fékk meðferð vikulega í TKT024, 24/32 sjúklingum úr hópnum sem fékk meðferð aðra hverja viku í TKT024 og 18/31 sjúklingi úr hópnum sem fékk lyfleysu í TKT024. Breytingar á GAG-gildum í þvagi voru fyrstu merki um klínískan bata af meðferð með ídúrsúlfasa og mestu minnkunar á GAG í þvagi varð vart innan fyrstu fjögurra meðferðarmánaðanna hjá öllum meðferðarhópum. Breytingar frá 4. til 36. mánaðar voru litlar. Því hærri sem GAG-gildi í þvagi voru við upphafsmælingu, þeim mun umfangsmeiri var minnkunin á GAG í þvagi við meðferð með ídúrsúlfasa.

Minnkunin á rúmmáli lifrar og milta sem vart varð við lok TKT024-rannsóknarinnar (53. viku) viðhélst meðan á framhaldsrannsókninni (TKT024EXT) stóð hjá öllum sjúklingum, óðháð því í hvaða meðferðarflokk þátttakendum hafði verið skipað áður. Rúmmál lifrarinnar var komið í eðlilegt horf á 24. mánuði hjá 73% sjúklinga (52 af 71) með lifrarstækkun í upphafi rannsóknarinnar. Þar að auki hafði meðalrúmmál lifrar minnkað nálægt því að hámarki á 8. mánuði hjá öllum áður meðhöndluðum sjúklingum, en smávægilegrar aukningar varð vart á 36. mánuði. Minnkun á meðalrúmmáli lifrar kom fram óháð aldri, alvarleikastigi sjúkdómsins, IgG mótefnastöðu eða stöðu hlutleysandi mótefna. Rúmmál miltans var komið í eðlilegt horf á 12. og 24. mánuði hjá 9,7% sjúklinga sem voru með miltisstækkun í hópnum sem fékk vikulega meðferð í TKT024.

Meðalmassastuðull vinstri slegils hélst stöðugur á 36 mánuðum meðferðar með ídúrsúlfasa innan beggja meðferðarhópanna í TKT024.

Í eftirágreiningu (post hoc) á ónæmingargetu þar sem notaðar voru upplýsingar úr rannsóknum TKT024 og TKT024EXT (sjá kafla 4.8) reyndust sjúklingar annaðhvort með mislestursbreytingu (missense mutation) eða fasaskipta-/markleysubreytingu (frameshift / nonsense mutation). Eftir 105 vikna útsetningu fyrir ídúrsúlfasa hafði hvorki mótefnastaða né arfgerð áhrif á minnkun á lifrar- og miltisstærð eða fjarlægðina sem gengin er í 6 mínútna gönguprófi eða mælingar á þvingaðri öndunarrýmd (FVC). Hjá sjúklingum sem mældust jákvæðir fyrir mótefnum dró minna úr útskilnaði glýkósamínóglýkana í þvagi en hjá sjúklingum sem mældust neikvæðir fyrir mótefnum. Áhrif mótefnaþróunar til lengri tíma á klínískar niðurstöður hafa ekki verið staðfest.

Rannsókn HGT-ELA-038

Þetta var opin, fjölsetra, eins arms rannsókn á innrennslisgjöfum ídúrsúlfasa hjá karlkyns sjúklingum með slímfjölsykrukvilla II á aldrinum 16 mánaða til 7,5 ára.

Meðferð með ídúrsúlfasa olli allt að 60% minnkun á útskilnaði glýkósamínóglýkana í þvagi og minnkunum á lifrar- og miltisstærð; niðurstöðurnar voru sambærilegar við þær sem fengust í rannsókn TKT024. Vart var orðið við framangreindar minnkanir í 18. viku og þær héldust fram í 53. viku. Hjá sjúklingum sem mynduðu háan styrk mótefna reyndist svörun við ídúrsúlfasa minni þegar miðað er við útskilnað glýkósamínóglýkana í þvagi og lifrar- og miltisstærð.

Arfgerðargreiningar á sjúklingum í rannsókn HGT-ELA-038

Sjúklingar voru flokkaðir í eftirfarandi hópa: með mislestursbreytingar (13), með algera úrfellingu/stórfellda endurröðun (8) og með lesrammahliðrunar-/splæsisetstökkbreytingar (5). Einn sjúklingur var óflokkaður/óflokkanlegur.

Arfgerðin með algerri úrfellingu/stórfelldri endurröðun tengdist oftast myndun hás styrks mótefna og hlutleysandi mótefna gegn ídúrsúlfasa og var líklegust til að sýna dempaða svörun við lyfinu. Ekki reyndist hins vegar unnt að spá nákvæmlega fyrir um klíníska útkomu hjá einstaklingum á grundvelli mótefnasvörunar eða arfgerðar.

Engar fyrirliggjandi klínískar upplýsingar sýna fram á að lyfið gagnist gegn þeim taugaeinkennum sem fylgja sjúkdómnum.

Þetta lyf hefur fengið markaðsleyfi samkvæmt ferli um „undantekningartilvik“.

Það þýðir að vegna þess hve sjaldgæfur sjúkdómurinn er hefur ekki reynst mögulegt að afla allra tilskilinna upplýsinga um lyfið.

Lyfjastofnun Evrópu metur árlega allar nýjar upplýsingar sem hugsanlega koma fram og uppfærir samantekt á eiginleikum lyfsins eftir því sem þörf krefur.

5.2Lyfjahvörf

Upptaka ídúrsúlfasa fer fram eftir valbundnum viðtakamiðluðum ferlum sem fela í sér bindingu við mannósa-6-fosfatviðtaka. Þegar frumurnar hafa tekið efnið inn í sig er það staðsett innan leysikornanna og þannig takmarkast dreifing próteinsins. Niðurbrot ídúrsúlfasa fer fram eftir allvel þekktum próteinvatnsrofsferlum og afurðirnar eru lítil peptíð og amínósýrur. Því er ekki búist við að skert nýrna- eða lifrarstarfsemi hafi áhrif á lyfjahvörf ídúrsúlfasa.

Lyfjahvarfabreytur sem mældar voru við fyrsta innrennslið í 1. viku í rannsóknum TKT024 (armurinn sem fékk 0,5 mg/kg á viku) og HGT-ELA-038 eru sýndar í töflu 3 og töflu 4 hér fyrir neðan miðað við aldur og líkamsþyngd, í þessari röð.

Tafla 3. Lyfjahvarfabreytur í 1. viku miðað við aldur í rannsóknum TKT024 og HGT-ELA-038

 

 

Rannsókn

 

 

HGT-ELA-038

 

TKT024

 

Aldur (ár)

1,4 til 7,5

5 til 11

12 til 18

> 18

 

(n=27)

(n=11)

(n=8)

(n=9)

Cmax (μg/ml)

1,3 ± 0,8

1,6 ± 0,7

1,4 ± 0,3

1,9 ± 0,5

Meðaltal ±

 

 

 

 

staðalfrávik

 

 

 

 

AUC0-∞

224,3 ± 76,9

238 ± 103,7

196 ± 40,5

262 ± 74,5

(mín*μg/ml)

 

 

 

 

Meðaltal ±

 

 

 

 

staðalfrávik

 

 

 

 

Úthreinsun

2,4 ± 0,7

2,7 ± 1,3

2,8 ± 0,7

2,2 ± 0,7

(ml/mín./kg)

 

 

 

 

Meðaltal ±

 

 

 

 

staðalfrávik

 

 

 

 

Vss (ml/kg)

394 ± 423

217 ± 109

184 ± 38

169 ± 32

Meðaltal ±

 

 

 

 

staðalfrávik

 

 

 

 

Sjúklingar í TKT024 og HGT-ELA-038 rannsóknunum voru einnig flokkaðir í fimm þyngdarflokka eins og sést í eftirfarandi töflu:

Tafla 4. Lyfjahvarfabreytur í 1. viku miðað við líkamsþyngd í rannsóknum TKT024 og HGT-ELA-038

Þyngd (kg)

<20

≥ 20 og < 30

≥ 30 og < 40

≥ 40 og < 50

≥ 50

 

(n=17)

(n=18)

(n=9)

(n=5)

(n=6)

Cmax (μg/ml)

1,2

± 0,3

1,5

± 1,0

1,7

± 0,4

1,7

± 0,7

1,7 ± 0,7

Meðaltal ±

 

 

 

 

 

 

 

 

 

staðalfrávik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞

206,2 ± 33,9

234,3

± 103,0

231,1

± 681,0

260,2

± 113,8

251,3 ± 86,2

(mín*μg/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Úthreinsun

2,5

± 0,5

2,6

± 1,1

2,4

± 0,6

2,4

± 1,0

2,4 ± 1,1

(ml/mín./kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðaltal ±

 

 

 

 

 

 

 

 

 

staðalfrávik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vss

± 105

± 528

171 ± 52

160 ± 59

181 ± 34

(ml/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hærra dreifingarrúmmál í jafnvægi (Vss) sást hjá hópunum sem voru lægstir í þyngd.

Í heildina sást engin sýnileg leitni, hvorki í almennri útsetningu eða úthreinsunarhraða ídúrsúlfasa, miðað við annaðhvort aldur eða líkamsþyngd.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir stakan skammt, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á æxlun og þroska og frjósemi karldýra.

Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísis- /fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu.

Dýrarannsóknir hafa leitt í ljós útskilnað ídúrsúlfasa í brjóstamjólk.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Pólýsorbat 20

Natríumklóríð

Tvíbasískt natríumfosfat heptahýdrat

Einbasískt natríumfosfat einhýdrat

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

3 ár.

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika eftir að lyfið hefur verið tekið í notkun í 8 klst. við 25°C.

Eftir þynningu

Frá örverufræðilegu öryggissjónarmiði ætti að nota þynnt lyfið strax. Ef það er ekki notað strax eru geymslutími og aðstæður eftir að lyfið hefur verið tekið í notkun, áður en það er gefið, á ábyrgð notanda og ekki ætti venjulega að líða lengri tími en 24 klst. við 2 til 8°C.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

5 ml hettuglas (gler af gerð I) með tappa (flúoró-resínhúðað bútýlgúmmí), ósamsettu innsigli og bláu, smelltu loki. Hvert hettuglas inniheldur 3 ml af innrennslisþykkni, lausn.

Pakkningastærðir með 1, 4 og 10 hettuglösum. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Hvert hettuglas af Elaprase er einnota og inniheldur 6 mg af ídúrsúlfasa í 3 ml af lausn. Elaprase er ætlað til innrennslis í bláæð og þynna verður lyfið í 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð innrennslislausn fyrir notkun. Mælt er með því að gefa alla innrennslislausnina með því að nota 0,2 µm slöngusíu.

Elaprase má ekki gefa innrennsli samhliða öðrum lyfjum í innrennslisslönguna.

-Ákvarðið hversu mörg hettuglös þarf að þynna miðað við þyngd viðkomandi sjúklings og ráðlagðan skammt sem nemur 0,5 mg/kg.

-Notið lyfið ekki ef lausnin í hettuglösunum er upplituð eða hefur að geyma efnisagnir. Lausnina má ekki hrista.

-Dragið það rúmmál af Elaprase sem ákvarðað hefur verið með útreikningum úr viðeigandi fjölda hettuglasa.

-Þynnið heildarrúmmálið sem nota þarf af Elaprase í 100 ml af 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð innrennslislausn. Gæta verður þess að tryggja að útbúnar lausnir séu smitsæfðar því að Elaprase inniheldur engin rotvarnarefni eða baktertíuheftandi efni; nauðsynlegt er að beita smitsæfðum aðferðum. Um leið og lausnin hefur verið þynnt ber að blanda hana varlega, án þess að hrista.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Shire Human Genetic Therapies AB

Vasagatan 7

111 20 Stockholm

Svíþjóð

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/06/365/001-003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 8. janúar 2007.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 3. október 2011.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf