Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eliquis (apixaban) – Samantekt á eiginleikum lyfs - B01AF02

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsEliquis
ATC-kóðiB01AF02
Efniapixaban
FramleiðandiBristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG

1.HEITI LYFS

Eliquis 2,5 mg filmuhúðuð tafla

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 2,5 mg apixaban.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver 2,5 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 51,43 mg laktósa (sjá kafla 4.4).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla)

Gular, kringlóttar töflur merktar með 893 á annarri hliðinni og 2½ á hinni hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Forvörn gegn bláæðasegareki (VTE) hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa gengist undir valfrjáls mjaðmarliðskipti eða hnéliðskipti.

Forvörn gegn heilaslagi og segareki í slagæð hjá fullorðnum sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) ásamt einum eða fleiri áhættuþáttum, svo sem sögu um heilaslag eða tímabundna blóðþurrð í heila (transient ischaemic attack, TIA), aldur ≥ 75 ára, háþrýstingi, sykursýki eða hjartabilun með einkennum (NYHA flokkur ≥ II).

Meðferð við segamyndun í djúplægum bláæðum (DVT) og lungnasegareki (PE), og forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki hjá fullorðnum (sjá kafla 4.4 fyrir sjúklinga með lungnasegarek og kvikult blóðfræðilegt ástand).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Forvörn gegn bláæðasegareki (VTEp): valfrjáls mjaðmarliðskipti eða hnéliðskipti

Ráðlagður skammtur af apixaban er 2,5 mg til inntöku, tvisvar sinnum á sólarhring. Fyrsta skammtinn á að taka 12-24 klst. eftir að skurðaðgerð lýkur.

Læknar þurfa að íhuga hugsanlega kosti segavarnarforvarnar gegn bláæðasegareki fyrr sem og hættu á blæðingu eftir skurðaðgerð þegar tími lyfjagjafar er ákveðinn innan þessa tímaramma.

Sjúklingar sem fara í valfrjáls mjaðmarliðskipti

Ráðlögð meðferðarlengd er 32-38 sólarhringar.

Sjúklingar sem fara í valfrjáls hnéliðskipti

Ráðlögð meðferðarlengd er 10-14 sólarhringar.

Forvörn gegn heilaslagi og segareki í slagæð hjá sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF)

Ráðlagður skammtur af apixaban er 5 mg til inntöku, tvisvar sinnum á sólarhring.

Skammtaminnkun

Ráðlagður skammtur af apixaban er 2,5 mg til inntöku, tvisvar sinnum á sólarhring hjá sjúklingum með gáttatif ótengt lokusjúkdómi (NVAF) og a.m.k. tvo eftirtalinna þátta: aldur ≥ 80 ára, líkamsþyngd ≤ 60 kg eða kreatínín í sermi ≥ 1,5 mg/dl (133 míkrómól/l).

Meðferðin er til langframa.

Meðferð við segamyndun í djúplægum bláæðum, meðferð við lungnasegareki og forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki (VTEt)

Ráðlagður skammtur af apixaban til meðferðar við bráðri segamyndun í djúplægum bláæðum og meðferðar við lungnasegareki er 10 mg til inntöku tvisvar á sólarhring fyrstu 7 dagana, en eftir það 5 mg til inntöku tvisvar á sólarhring. Samkvæmt fyrirliggjandi meðferðarleiðbeiningum ætti takmörkuð tímalengd meðferðar (ekki skemmri en 3 mánuðir) að byggja á skammvinnum áhættuþáttum (t.d. nýlegri skurðaðgerð, áverka, rúmlegu).

Ráðlagður skammtur af apixaban sem forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki er 2,5 mg til inntöku tvisvar á sólarhring. Þegar lyfið er notað sem forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki ætti að hefja meðferð með 2,5 mg skammti tvisvar á sólarhring að lokinni 6 mánaða meðferð með apixaban með skammtastærðinni 5 mg tvisvar á sólarhring, eða meðferð með öðru segavarnarlyfi, eins og fram kemur í töflu 1 hér að neðan (sjá einnig kafla 5.1).

Tafla 1:

 

Skammtaáætlun

Hámarks dagskammtur

 

 

 

Meðferð við segamyndun í

10 mg tvisvar á sólarhring fyrstu

20 mg

djúplægum bláæðum eða

7 dagana

 

lungnasegareki

eftir það 5 mg tvisvar á sólarhring

10 mg

 

 

 

Forvörn gegn endurtekinni

2,5 mg tvisvar á sólarhring

5 mg

segamyndun í djúplægum

 

 

bláæðum og/eða lungnasegareki

 

 

að lokinni 6 mánaða meðferð við

 

 

segamyndun í djúplægum

 

 

bláæðum eða lungnasegareki

 

 

Tímalengd heildarmeðferðar skal vera einstaklingsbundin og ákveðin að undangengnu ítarlegu mati á ávinningi meðferðar og hættu á blæðingum (sjá kafla 4.4).

Gleymdir skammtar

Er skammtur gleymist skal taka Eliquis án tafar og halda síðan áfram með inntöku tvisvar á sólarhring eins og áður.

Skipt um lyf

Skipta má úr segavarnarlyfi til inndælingar yfir í Eliquis (og öfugt) við næsta áætlaðan skammt (sjá kafla 4.5). Þessi lyf ætti ekki að gefa samtímis.

Skipt úr meðferð með K-vítamín hemli (Vitamin K antagonist, VKA) yfir í Eliquis

Þegar skipt er um meðferð úr K-vítamín hemli (VKA) í Eliquis á að hætta notkun warfaríns eða annarra VKA-lyfja og byrja að nota Eliquis þegar INR-gildi (international normalised ratio) er orðið < 2.

Skipt úr Eliquis yfir í meðferð með K-vítamín hemli

Þegar skipt er um meðferð úr Eliquis í K-vítamín hemil (VKA) á að halda áfram að nota Eliquis í a.m.k. 2 daga eftir að meðferð með VKA-lyfi er hafin. Eftir samhliða notkun Eliquis og VKA-lyfs í 2 daga á að mæla INR áður en næsti áætlaði skammtur af Eliquis er tekinn. Halda á áfram að nota Eliquis og VKA-lyfið samhliða þar til INR er orðið ≥ 2.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með vægt eða í meðallagi skerta nýrnastarfsemi gilda eftirfarandi ráðleggingar:

-sem forvörn gegn bláæðasegareki (VTE) hjá einstaklingum sem hafa gengist undir valfrjáls mjaðmar- eða hnéliðskipti (VTEp), til meðferðar við segamyndun í djúplægum bláæðum, til meðferðar við lungnasegareki og sem forvörn við endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki (VTEt) er ekki þörf á að aðlaga skammta (sjá kafla 5.2).

-sem forvörn gegn heilaslagi og segareki í slagæð hjá sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF) sem hafa kreatínín í sermi ≥ 1,5 mg/dl (133 míkrómól/l) og eru

≥ 80 ára eða með líkamsþyngd ≤ 60 kg, ætti að gefa minni skammt eins og lýst er hér að ofan. Ef ekki eru aðrar forsendur fyrir skammtaminnkun (aldur, líkamsþyngd) er ekki þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2).

Hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 15–29 ml/mín.) eiga eftirfarandi ráðleggingar við (sjá kafla 4.4 og 5.2):

-sem forvörn gegn bláæðasegareki (VTE) hjá einstaklingum sem hafa gengist undir valfrjáls mjaðmar- eða hnéliðskipti (VTEp), til meðferðar við segamyndun í djúplægum bláæðum, til meðferðar við lungnasegareki og sem forvörn við endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki (VTEt) skal nota apixaban með varúð;

-sem forvörn gegn heilaslagi og segareki í slagæð hjá sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF), ættu sjúklingar að fá minni skammtinn af apixaban, sem er 2,5 mg tvisvar á sólarhring.

Hvorki er klínísk reynsla af notkun apixaban hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 15 ml/mín., né hjá sjúklingum í skilun, og því er ekki mælt með notkun apixaban hjá þessum sjúklingum (sjá

kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Eliquis er ekki ætlað sjúklingum með lifrarsjúkdóm sem fylgir blóðstorkukvilli og blæðingarhætta sem hefur klíníska þýðingu (sjá kafla 4.3).

Lyfið er ekki ráðlagt handa sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Lyfið skal nota með varúð hjá sjúklingum með vægt eða meðalskerta lifrarstarfsemi (Child Pugh A eða B). Ekki er þörf á að aðlaga skammta hjá sjúklingum með vægt eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Sjúklingar með hækkuð gildi lifrarensíma með alanín amínótransferasa (ALT)/aspartat amínótransferasa (AST) >2 föld eðlileg efri mörk) eða heildarbilirúbín ≥ 1.5 föld eðlileg efri mörk, voru útilokaðir frá klínískum rannsóknum. Því skal gæta varúðar við notkun Eliquis hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4 og 5.2). Framkvæma skal mælingar á lifrarstarfsemi áður en meðferð með Eliquis er hafin.

Líkamsþyngd

Forvörn gegn bláæðasegareki og meðferð við bláæðasegareki – Ekki er þörf á að aðlaga skammta (sjá kafla 4.4 og kafla 5.2).

Gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF) – Ekki er þörf á að aðlaga skammta nema skilyrði til þess séu fyrir hendi (sjá Skammtaminnkun fremst í kafla 4.2).

Kyn

Ekki er þörf á að aðlaga skammta (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Forvörn gegn bláæðasegareki og meðferð við bláæðasegareki – Ekki er þörf á að aðlaga skammta (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF)– Ekki er þörf á að aðlaga skammta nema skilyrði til þess séu fyrir hendi (sjá Skammtaminnkun fremst í kafla 4.2).

Rafvending (gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum)

Sjúklingar mega vera áfram á apixaban þegar rafvending er gerð.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Eliquis hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Eliquis á að gleypa með vatni, með eða án matar.

Fyrir sjúklinga sem ekki geta gleypt töflurnar heilar, má mylja Eliquis töflurnar og blanda í vatn, 5% glúkósalausn eða eplasafa eða við eplamauk og gefa strax til inntöku (sjá kafla 5.2). Að öðrum kosti má mylja Eliquis töflurnar og blanda í 60 ml af vatni eða 5% glúkósalausn og gefa strax um magaslöngu (sjá kafla 5.2).

Muldar Eliquis töflur eru stöðugar í vatni, 5% glúkósalausn, eplasafa og eplamauki í allt að 4 klst.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Virk blæðing sem hefur klíníska þýðingu.

Lifrarsjúkdómar sem fylgir blóðstorkukvilli og blæðingarhætta sem hefur klíníska þýðingu (sjá kafla 5.2).

Vefjaskemmdir eða kvillar ef það er talið vera áhættuþáttur fyrir verulegri blæðingarhættu. Þar með talið nýlegur eða virkur sárasjúkdómur í meltingarvegi, illkynja æxli með mikilli blæðingarhættu, nýlegir áverkar á heila eða mænu, nýleg skurðaðgerð á heila, mænu eða auga, nýleg innankúpublæðing, æðahnútar í vélinda eða grunur um slíkt, slagæða- og bláæðatenging, æðagúlar eða meiriháttar óeðlilegar æðar í mænu eða heila.

Samhliða meðferð með öðru segavarnarlyfi, t.d. ósundurgreint (unfractionated) heparín, létt (low molecular weight) heparín (enoxaparin, dalteparin, o.s.frv.), heparín afleiður (fondaparinux, o.s.frv.), segavarnarlyf til inntöku (warfarín, rivaroxaban, dabigatran, o.s.frv.), nema í þeim sérstöku tilvikum þegar skipt er um meðferð með segavarnarlyfjum (sjá kafla 4.2) eða ef ósundurgreint heparín er gefið í skömmtum sem duga til að viðhalda opnum æðalegg í miðlægri bláæð eða slagæð (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Blæðingarhætta

Fylgjast þarf náið með sjúklingum sem taka Eliquis með tilliti til vísbendinga um blæðingar, líkt og gert er varðandi önnur segavarnarlyf. Ráðlegt er að nota lyfið með varúð ef um aukna blæðingarhættu er að ræða. Hætta skal gjöf Eliquis ef alvarleg blæðing kemur fram (sjá kafla 4.8 og 4.9).

Þó ekki sé þörf á að fylgjast reglulega með útsetningu við meðferð með apixaban, getur kvörðuð magngreining á virkni gegn storkuþætti Xa verið gagnleg í undantekningartilvikum, þar sem vitneskja um útsetningu fyrir apixaban getur auðveldað klínískar ákvarðanir, t.d. við ofskömmtun og við bráðaskurðaðgerðir (sjá kafla 5.1).

Milliverkun við önnur lyf sem hefur áhrif á blóðstorknun

Vegna aukinnar blæðingarhættu á ekki að veita samtímis meðferð með neinum öðrum segavarnarlyfjum (sjá kafla 4.3).

Samhliða notkun Eliquis og blóðflöguhemjandi lyfja eykur blæðingarhættu (sjá kafla 4.5).

Gæta skal varúðar ef sjúklingar eiga að fá samtímis meðferð með bólgueyðandi gigtarlyfjum (NSAID), þ.m.t. asetýlsalisýlsýru.

Ekki á að nota önnur lyf sem hamla samloðun blóðflagna samhliða Eliquis eftir skurðaðgerð (sjá kafla 4.5).

Hjá sjúklingum með gáttatif og kvilla sem krefjast meðferðar með einu eða tveimur lyfjum gegn virkni blóðflagna ber að meta vandlega hugsanlegan ávinning og hugsanlega áhættu áður en slík meðferð er veitt samhliða meðferð með Eliquis.

Íklínískri rannsókn hjá sjúklingum með gáttatif jók samhliða notkun asetýlsalisýlsýru hættu á meiriháttar blæðingum hjá sjúklingum sem fengu apixaban úr 1,8% á ári í 3,4% á ári og jók blæðingarhættu hjá sjúklingum sem fengu warfarín úr 2,7% á ári í 4,6% á ári. Í rannsókninni var takmörkuð (2,1%) notkun samhliða meðferðar með tveimur lyfjum gegn virkni blóðflagna.

Íklínískri rannsókn á sjúklingum í mikilli áhættu eftir brátt kransæðaheilkenni, sem einkennast af mörgum samhliða hjartakvillum og öðrum kvillum og fengu asetýlsalisýlsýru eða asetýlsalisýlsýru og clopidogrel saman, var tilkynnt um marktækt aukna hættu á meiriháttar blæðingum samkvæmt ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) hjá sjúklingum sem fengu apixaban (5,13% á ári) borið saman við sjúklinga sem fengu lyfleysu (2,04% á ári).

Notkun segaleysandi lyfja til meðferðar við bráðu blóðþurrðarslagi

Mjög takmörkuð reynsla liggur fyrir af notkun segaleysandi lyfja til meðferðar við bráðu blóðþurrðarslagi hjá sjúklingum sem fengu apixaban.

Sjúklingar með gervihjartalokur

Öryggi og verkun Eliquis hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með gervihjartalokur, með eða án gáttatifs. Því er ekki mælt með notkun Eliquis hjá þeim hópi.

Skurðaðgerðir og önnur ífarandi inngrip

Hætta á notkun Eliquis a.m.k. 48 klukkustundum fyrir valkvæðar skurðaðgerðir eða ífarandi inngrip ef þeim fylgir mikil eða miðlungi mikil blæðingarhætta. Þar á meðal eru inngrip þar sem ekki er hægt að útiloka líkur á klínískt mikilvægri blæðingu eða blæðingarhætta er óásættanleg.

Hætta á notkun Eliquis a.m.k. 24 klukkustundum fyrir valkvæðar skurðaðgerðir eða ífarandi inngrip ef þeim fylgir lítil blæðingarhætta. Þar á meðal eru inngrip þar sem gera má ráð fyrir að blæðing, ef til hennar kemur, verði í lágmarki, valdi ekki hættu vegna staðsetningar sinnar eða auðvelt sé að hafa hemil á henni.

Ef ekki er hægt að fresta skurðaðgerð eða ífarandi inngripi ber að gæta viðeigandi varúðar og taka tillit til aukinnar blæðingarhættu. Meta ber blæðingarhættu í samhengi við nauðsyn inngripsins.

Hefja á meðferð með Eliquis eins fljótt og auðið er á ný eftir ífarandi inngrip eða skurðaðgerð, að því gefnu að klínískar aðstæður leyfi og fullnægjandi stöðvun blæðinga hafi tekist (upplýsingar um rafvendingu eru í kafla 4.2).

Tímabundin stöðvun meðferðar

Hætta á segamyndun hjá sjúklingum eykst ef hætt er að nota segavarnarlyf, þ.m.t. Eliquis, vegna virkrar blæðingar, valkvæðrar skurðaðgerðar eða annarra ífarandi inngripa. Forðast ætti hlé á meðferð, en ef nauðsynlegt reynist að gera hlé á segavarnarmeðferð með Eliquis af einhverjum ástæðum á að hefja hana á ný eins fljótt og kostur er.

Mænu-/utanbastsdeyfing eða stunga

Þegar mænu-/utanbastsdeyfing eða mænu-/utanbastsstunga er gerð eru sjúklingar sem eru á fyrirbyggjandi meðferð með segavarnarlyfjum til að koma í veg fyrir segarek eftir aðgerð, í hættu á að fá utanbastsblæðingu eða blæðingu í mænu sem getur leitt til langvinnrar eða varanlegrar lömunar. Líkur á þessu geta aukist ef notaður er inniliggjandi utanbastsleggur (indwelling epidural) eftir aðgerð eða ef samhliða eru gefin lyf sem hafa áhrif á blóðstorknun. Fjarlægja verður inniliggjandi utanbastslegg eða legg í mænugöngum að minnsta kosti 5 klst. áður en fyrsti skammtur af Eliquis er gefinn. Líkurnar geta einnig aukist við áverka við utanbasts- eða mænustungur eða vegna endurtekinna stungna. Fylgjast verður reglulega með sjúklingum með tilliti til einkenna um skerta taugastarfsemi (t.d. dofi, eða máttleysi í fótleggjum, truflanir á starfsemi þarma eða þvagblöðru). Ef vart verður við truflanir í taugakerfi er bráð greining og meðferð nauðsynleg. Áður en mænu-/utanbastsdeyfing eða stunga er gerð, skal læknir meta hugsanlegan ávinning og áhættu hjá sjúklingum sem eru á segavarnarlyfjum eða eiga að fá segavarnarlyf sem fyrirbyggjandi meðferð gegn segamyndun.

Engin klínísk reynsla er af notkun apixabans með inniliggjandi legg í mænugöngum eða utanbasts. Ef þörf er á slíkri notkun ættu á grundvelli gagna um lyfjahvörf að líða 20-30 klst. (þ.e. 2 faldur helmingunartími) eftir síðasta skammt af apixabani þar til leggurinn er fjarlægður og sleppa ætti a.m.k. einum skammti áður en leggurinn er fjarlægður. Gefa má næsta skammt af apixabani a.m.k. 5 klst. eftir að leggurinn er fjarlægður. Eins og við á um öll ný segavarnarlyf er reynsla af notkun lyfsins við mænudeyfingu (neuraxial blockade) takmörkuð og sérstakrar varúðar er því þörf ef apixaban er notað samtímis mænudeyfingu.

Sjúklingar með lungnasegarek sem einnig eru með óstöðugt blóðflæði eða sjúklingar sem þurfa að gangast undir segasundrun eða blóðreksnám úr lungum

Ekki er mælt með notkun Eliquis í stað ósundurgreinds (unfractionated) heparíns hjá sjúklingum með lungnasegarek, sem einnig eru með hvikult blóðaflfræðilegt ástand eða þurfa að gangast undir segasundrun eða blóðreksnám úr lungum, þar sem ekki hefur verið sýnt fram á verkun og öryggi apixabans við slíkar klínískar aðstæður.

Sjúklingar með virkt krabbamein

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun apixabans sem meðferð við segamyndun í djúplægum bláæðum, meðferð við lungnasegareki og sem forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki (VTEt) hjá sjúklingum með virkt krabbamein.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Takmarkaðar klínískar upplýsingar benda til aukinnar þéttni apixabans hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 15–29 ml/mín.) sem getur leitt til aukinnar hættu á blæðingum. Sem forvörn gegn bláæðasegareki (VTE) hjá einstaklingum sem hafa gengist undir valfrjáls mjaðmarliðskipti eða hnéliðskipti (VTEp), sem meðferð við segamyndun í djúplægum bláæðum, sem meðferð við lungnasegareki og sem forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki (VTEt) skal nota apixaban með varúð hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 15–29 ml/mín.) (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Sem forvörn gegn heilaslagi eða segareki í slagæð hjá sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF) ættu sjúklingar með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 15–29 ml/mín.) og sjúklingar með kreatínín í sermi ≥1,5 mg/dl (133 míkrómól/l) sem eru ≥80 ára eða vega ≤60 kg að fá minni skammta af apixaban, 2,5 mg tvisvar á sólarhring (sjá kafla 4.2).

Hvorki er klínísk reynsla af notkun apixaban hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun <15 ml/mín., né hjá sjúklingum í skilun, og því er ekki mælt með notkun apixaban hjá þessum sjúklingum (sjá

kafla 4.2 og 5.2).

Aldraðir

Hættan á blæðingu kann að aukast með aldrinum (sjá kafla 5.2).

Einnig skal gæta varúðar við samhliða gjöf Eliquis og asetýlsalisýlsýru hjá öldruðum vegna hugsanlega aukinnar blæðingarhættu.

Líkamsþyngd

Lág líkamsþyngd (< 60 kg) getur aukið hættu á blæðingum (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Eliquis er ekki ætlað sjúklingum með lifrarsjúkdóm sem tengist blóðstorkukvilla og blæðingarhættu sem hefur klíníska þýðingu (sjá kafla 4.3).

Lyfið er ekki ráðlagt handa sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Lyfið skal nota með varúð hjá sjúklingum með vægt skerta eða meðalskerta lifrarstarfsemi (Child Pugh A eða B) (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Sjúklingar með hækkuð lifrarensím ALT/AST > 2 föld eðlileg efri mörk eða heildar

bilirúbín ≥ 1.5 föld eðlileg efri mörk voru útilokaðir frá klínískum rannsóknum. Því skal nota Eliquis með varúð hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.2). Framkvæma skal mælingar á lifrarstarfsemi áður en meðferð með Eliquis er hafin.

Milliverkanir við cytokróm P450 3A4 (CYP3A4) og P-glýkóprótein (P-gp) hemla

Ekki er mælt með gjöf Eliquis hjá sjúklingum sem fá samtímis altæka meðferð með öflugum CYP3A4 og P-gp hemlum, t.d. azól-lyfjum við sveppasýkingum (t.d. ketoconazól, itraconazól, voriconazól og posaconazól) og HIV próteasahemlum (t.d. ritonavir). Þessi lyf geta aukið útsetningu fyrir apixabani tvöfalt (sjá kafla 4.5) eða meira ef viðbótarþættir sem auka útsetningu fyrir apixabani eru fyrir hendi (t.d. alvarlega skert nýrnastarfsemi).

Milliverkun við CYP3A4 og P-gp örva

Samtímis notkun Eliquis með öflugum CYP3A4 og P-gp örvum (t.d. rifampicin, fenytoin, carbamazepin, fenobarbital eða jóhannesarjurt) getur leitt til ~50% minni útsetningar fyrir apixabani. Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með hjartatif, kom fram minnkuð verkun og aukin hætta á blæðingu við samhliða notkun apixaban og sterkra örva, bæði CYP3A4 og P-gp, samanborið við notkun apixabans eins og sér.

Fyrir sjúklinga sem fá samtímis altæka meðferð með bæði öflugum CYP3A4 örva og P-gp örva eiga eftirfarandi ráðleggingar við (sjá kafla 4.5):

-sem forvörn gegn bláæðasegareki hjá einstaklingum sem hafa gengist undir valfrjáls mjaðmarliðskipti eða hnéliðskipti, sem forvörn gegn heilaslagi eða segareki í slagæð hjá sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF) og sem forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki ætti að nota apixaban með varúð;

-við meðferð á segamyndun í djúplægum bláæðum og meðferð á lungnasegareki ætti ekki að nota apixaban þar sem verkun lyfsins gæri verið ónóg.

Aðgerð vegna mjaðmarbrots

Öryggi og verkun apixabans hefur ekki verið metið í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum sem gangast undir aðgerðir vegna mjaðmarbrots. Því er ekki mælt með apixabani hjá þessum sjúklingum.

Rannsóknaniðurstöður

Apixaban hefur áhrif á storkupróf [t.d. prótrombíntíma (PT), INR og virkjuðum trombóplastíntíma (aPTT)] eins og gera má ráð fyrir vegna verkunarháttar þess. Breytingar sem komu fram á þessum storkuprófum við ráðgerða meðferðarskammta voru litlar og breytileiki þeirra var mikill (sjá

kafla 5.1).

Upplýsingar um hjálparefni

Eliquis inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, Lapp-laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar eiga ekki að taka lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

CYP3A4 og P-gp hemlar

Gjöf apixabans samtímis ketoconazóli (400 mg einu sinni á sólarhring), sem er öflugur CYP3A4 og P-gp hemill, leiddi til tvöfaldrar aukningar á meðalgildi AUC og 1,6 faldrar aukningar á meðalgildi Cmax fyrir apixaban.

Notkun Eliquis er ekki ráðlögð hjá sjúklingum sem fá samtímis altæka meðferð með öflugum CYP3A4 og P-gp hemlum (sjá kafla 4.4) eins og azol-lyfjum við sveppasýkingum (t.d.ketoconazól, itraconazól, voriconazól og posaconazól) og HIV próteasahemlum (t.d. ritonavir) (sjá kafla 4.4).

Gert er ráð fyrir að virk efni sem ekki eru öflugir hemlar bæði CYP3A4 og P-gp (t.d. diltíazem, naproxen, amíodarón, verapamíl, kínidín) geti aukið plasmaþéttni apixabans lítilsháttar. Diltiazem (360 mg einu sinni á sólarhring) sem talinn er meðalöflugur CYP3A4 hemill og veikur P-gp hemill, leiddi t.d. til 1,4 faldrar aukningar á meðalgildi AUC og 1,3 faldrar aukningar á Cmax fyrir apixaban. Naproxen (500 mg stakur skammtur) sem hamlar P-gp en ekki CYP3A4, leiddi til 1,5 faldrar aukningar á meðalgildi AUC og 1,6 faldrar aukningar á meðalgildi Cmax fyrir apixaban. Ekki er þörf á að aðlaga skammta apixabans þegar lyfið er gefið samtímis CYP3A4 og/eða P-gp hemlum sem ekki eru eins öflugir.

CYP3A4 og P-gp örvar

Samtímis gjöf apixabans með rifampicini, sem er öflugur CYP3A4 og P-gp örvi, leiddi til u.þ.b. 54% lækkunar á meðalgildum AUC og 42% lækkunar á meðalgildum Cmax fyrir apixaban. Samtímis notkun apixabans með öðrum öflugum CYP3A4 og P-gp örvum (t.d. fenytoin, carbamazepin, fenobarbital eða jóhannesarjurt) getur einnig leitt til minnkaðrar þéttni apixabans í plasma. Ekki þarf að gera breytingar á skammtastærðum apixaban við samhliða meðferð með slíkum lyfjum, en fyrir sjúklinga sem fá samhliða altæka meðferð með öflugum CYP3A4 og P-gp örvum ætti að nota apixaban með varúð sem forvörn gegn bláæðasekareki hjá sjúklingum sem hafa gengist undir valfrjáls mjaðmarliðskipti eða hnéliðskipti, sem forvörn gegn heilaslagi eða segareki í slagæð hjá sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF) og sem forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki.

Ekki er mælt með notkun apixabans sem meðferð við segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki fyrir sjúklinga sem fá samtímis altæka meðferð með öflugum CYP3A4 og P-gp örvum þar sem verkun lyfsins gæti verið ónóg (sjá kafla 4.4).

Segavarnarlyf, blóðflöguhemjandi lyf og bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID)

Vegna aukinnar blæðingarhættu á ekki að veita samtímis meðferð með neinu öðru segavarnarlyfi (sjá kafla 4.3).

Eftir samtímis gjöf enoxaparins (40 mg stakur skammtur) og apixabans (5 mg stakur skammtur) komu samanlögð áhrif á virkni gegn storkuþætti Xa fram.

Milliverkanir m.t.t. lyfjahvarfa og lyfhrifa voru ekki augljósar þegar apixaban var gefið samtímis asetýlsalisýlsýru 325 mg einu sinni á sólarhring.

Þegar apixaban var gefið samtímis clopidogreli (75 mg einu sinni á sólarhring) eða í samsetningunni clopidogrel 75 mg og asetýlsalisýlsýra 162 mg einu sinni á sólarhring, eða með prasugreli (60 mg og svo 10 mg einu sinni á sólarhring) í I. stigs rannsóknum kom ekki fram umtalsverða aukningu á blæðingartíma á hefðbundnum prófunum á blæðingartíma, eða frekari hömlun á samloðun blóðflagna samanborið við gjöf blóðflöguhemjandi lyfja án apixabans. Aukning á storkuprófum (PT, INR og aPTT) var í samræmi við áhrif apixabans eins sér.

Naproxen (500 mg) sem er P-gp hemill leiddi til 1,5 faldrar aukningar á meðalgildum AUC

og 1,6 faldrar aukningar á meðalgildum Cmax fyrir apixaban. Samsvarandi aukning á storkuprófum sást fyrir apixaban. Engar breytingar sáust á áhrifum naproxens á arachidonic sýru-örvaða samloðun blóðflagna og engin lenging á blæðingartíma sem hafði klíníska þýðingu, eftir samtímis gjöf apixabans og naproxens.

Þrátt fyrir þessar niðurstöður getur lyfhrifasvörun verið greinilegri hjá sumum einstaklingum þegar blóðflöguhemjandi lyf eru gefin ásamt apixibani. Gæta skal varúðar við notkun Eliquis þegar lyfið er notað samtímis bólgueyðandi gigtarlyfjum (þ.m.t. asetýlsalisýlsýru) þar sem slík lyf auka yfirleitt blæðingarhættu. Greint var frá marktækt aukinni blæðingarhættu með apixabani, asetýlsalisýlsýru og clopidogreli í klínískri rannsókn með sjúklingum með bráðan kransæðasjúkdóm (sjá kafla 4.4).

Ekki er ráðlagt að nota lyf sem tengjast alvarlegum blæðingum samtímis Eliquis, eins og segaleysandi efni, GPIIb/IIIa viðtakahemla, tienopyridin (t.d. clopidogrel), dipyridamol, dextran og sulfinpyrazon.

Samtímis meðferð með öðrum lyfjum

Engar klínískt marktækar milliverkanir m.t.t. lyfjahvarfa eða lyfhrifa sáust þegar apixaban var gefið samtímis atenololi eða famotidini. Samtímis gjöf apixabans 10 mg með atenololi 100 mg hafði engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf apixabans. Eftir gjöf lyfjanna tveggja samtímis, voru meðalgildi AUC 15% lægri og meðalgildi Cmax 18% lægri fyrir apixaban en þegar það var gefið eitt sér. Gjöf apixabans 10 mg með famotidini 40 mg hafði engin áhrif á AUC eða Cmax fyrir apixaban.

Áhrif apixabans á önnur lyf

Apixaban rannsóknir in vitro sýndu engin hamlandi áhrif á virkni CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 eða CYP3A4 (IC50 > 45 M) og væg hamlandi áhrif á virkni CYP2C19 (IC50 > 20 M) í þéttni sem er marktækt meiri en hámarksplasmaþéttni sem sést hefur hjá sjúklingum. Apixaban örvaði ekki CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 við þéttni allt að 20 M. Því er ekki gert ráð fyrir að apixaban breyti útskilnaði umbrotsefna lyfja sem eru gefin samtímis og umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma. Apixaban hamlar ekki marktækt P-gp.

Í rannsóknum á heilbrigðum einstaklingum hafði apixaban ekki þýðingarmikil áhrif á lyfjahvörf digoxins, naproxens eða atenolols, eins og lýst er hér fyrir neðan.

Digoxin

Samtímis gjöf apixabans (20 mg einu sinni á sólarhring) og digoxins (0,25 mg einu sinni á sólarhring)), sem er hvarfefni P-gp, hafði engin áhrif á AUC og Cmax fyrir digoxin. Þess vegna hamlar apixaban ekki P-gp miðluðum hvarfefnaflutningi.

Naproxen

Samtímis gjöf apixabans stakskammts (10 mg) og naproxens (500 mg), sem er algengt bólgueyðandi gigtarlyf, hafði engin áhrif á AUC og Cmax fyrir naproxen.

Atenolol

Samtímis gjöf apixabans stakskammts (10 mg) og atenolols (100 mg), sem er algengur beta-blokkari, hafði ekki áhrif á lyfjahvörf atenolols.

Lyfjakol

Gjöf lyfjakola dregur úr útsetningu fyrir apixabani (sjá kafla 4.9).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun apixabans á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun. Ekki má nota apixaban á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort apixaban eða umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar hjá dýrum sýna að apixaban skilst út í mjólk. Í rottumjólk fannst hátt hlutfall miðað við plasmaþéttni hjá móður (Cmax u.þ.b. 8, AUC u.þ.b. 30), hugsanlega vegna virks flutnings í mjólkina. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir nýbura og ungbörn.

Taka þarf ákvörðun um hvort hætta eigi brjóstagjöf eða stöðva/gera hlé á apixaban meðferð.

Frjósemi

Í rannsóknum á dýrum sem fengu apixaban komu engin áhrif á frjósemi fram (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Eliquis hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Öryggi apixaban hefur verið rannsakað í sjö III. stigs klínískum rannsóknum hjá fleiri en 21.000 sjúklingum: yfir 5.000 sjúklingum í rannsóknum á forvörnum gegn bláæðasegareki, yfir 11.000 sjúklingum í rannsóknum á gáttatifi sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum og yfir

4.000 sjúklingum í rannsóknum á meðferð við bláæðasegareki (VTEt), þar sem meðal heildarútsetning var ýmist 20 dagar, 1,7 ár eða 221 dagur, í þessari röð (sjá kafla 5.1).

Algengar aukaverkanir voru blæðingar, mar, blóðnasir og margúll (sjá sambærilegar aukaverkanir og tíðni eftir ábendingum í töflu 2).

Írannsóknum á forvörn gegn bláæðasegareki komu aukaverkanir fram hjá alls 11% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með 2,5 mg af apixabani tvisvar á sólarhring. Heildartíðni aukaverkana sem tengdust blæðingum með apixaban var 10% í rannsókninni þar sem apixaban var borið saman við enoxaparin.

Írannsóknum á gáttatifi sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF) var heildartíðni aukaverkana sem tengdust blæðingum með apixaban 24,3% í rannsókninni þar sem apixaban var borið saman við warfarín og 9,6% í rannsókninni þar sem apixaban var borið saman við asetýlsalisýlsýru. Í rannsókninni þar sem apixaban var borið saman við warfarín var tíðni meiriháttar blæðinga í meltingarvegi samkvæmt ISTH (þ.m.t. blæðing í efri hluta meltingarvegar, neðri hluta meltingarvegar og endaþarmi) hjá þeim sem fengu apixaban 0,76% á ári. Tíðni meiriháttar blæðinga í auga samkvæmt ISTH hjá þeim sem fengu apixaban var 0,18% á ári.

Írannsóknum á meðferð við bláæðasegareki (VTEt) var heildartíðni aukaverkana af apixaban sem tengdust blæðingum 15,6% í rannsókninni þar sem apixaban var borið saman við enoxaparin/warfarín og 13,3% í rannsókninni þar sem apixaban var borið saman við lyfleysu (sjá kafla 5.1).

Tafla yfir aukaverkanir

Tafla 2 sýnir aukaverkanir eftir líffæraflokkum og tíðni, samkvæmt eftirfarandi tíðniflokkun: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥ 1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1,000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar

(≥ 1/10,000 til < 1/1,000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10,000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum), fyrir VTEp, NVAF og VTEt, í þessari röð.

Tafla 2

Flokkun eftir líffærum

Forvörn gegn

Forvörn gegn

Meðferð við

 

bláæðasegareki hjá

heilaslagi og

segamyndun í

 

fullorðnum sjúklingum sem

segareki í slagæð

djúplægum

 

hafa gengist undir valfrjáls

hjá fullorðnum

bláæðum og

 

mjaðmarliðskipti eða

sjúklingum með

lungnasegareki og

 

hnéliðskipti (VTEp)

gáttatif sem ekki

forvörn gegn

 

 

tengist hjartaloku-

endurtekinni

 

 

sjúkdómum með

segamyndun í

 

 

einn eða fleiri

djúplægum

 

 

áhættuþætti

bláæðum og

 

 

(NVAF)

lungnasegareki

 

 

 

(VTEt)

Blóð og eitlar

 

 

 

 

 

 

 

Blóðleysi

Algengar

-

-

Blóðflagnafæð

Sjaldgæfar

-

-

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

 

 

 

Ofnæmi, ofnæmisbjúgur og

Mjög sjaldgæfar

Sjaldgæfar

-

bráðaofnæmi

 

 

 

Kláði

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar*

Taugakerfi

 

 

 

 

 

 

 

Heilablæðing

-

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Augu

 

 

 

 

 

 

 

Blæðing í augum (þ.m.t. tárublæðing)

Mjög sjaldgæfar

Algengar

Sjaldgæfar

Æðar

 

 

 

 

 

 

 

Blæðing, margúll

Algengar

Algengar

Algengar

Lágþrýstingur (m.a. lágþrýstingur í

Sjaldgæfar

-

-

tengslum við aðgerð)

 

 

 

Blæðing í kviðarholi

-

Sjaldgæfar

-

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

Blóðnasir

Sjaldgæfar

Algengar

Algengar

Blóðhósti

Mjög sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Blæðing frá öndunarvegi

-

Mjög sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

 

Ógleði

Algengar

-

-

Blæðing í meltingarvegi

Sjaldgæfar

Algengar

Algengar

Blæðandi gyllinæð, blæðing úr munni

-

Sjaldgæfar

-

Blóðhægðir

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Blæðing úr endaþarmi,

Mjög sjaldgæfar

Algengar

Algengar

tannholdsblæðing

 

 

 

Aftanskinublæðing (retroperitoneal

-

Mjög sjaldgæfar

-

haemorrhage)

 

 

 

Lifur og gall

 

 

 

 

 

 

 

Hækkun á transamínösum, hækkun á

Sjaldgæfar

-

-

aspartat amínótransferasa, hækkun á

 

 

 

gamma-glútamýltransferasa,

 

 

 

óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa,

 

 

 

hækkun alkalísks fosfata í blóði,

 

 

 

hækkun bilirúbíns í blóði

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

Húðútbrot

-

Sjaldgæfar

-

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

 

 

 

Flokkun eftir líffærum

Forvörn gegn

Forvörn gegn

Meðferð við

 

bláæðasegareki hjá

heilaslagi og

segamyndun í

 

fullorðnum sjúklingum sem

segareki í slagæð

djúplægum

 

hafa gengist undir valfrjáls

hjá fullorðnum

bláæðum og

 

mjaðmarliðskipti eða

sjúklingum með

lungnasegareki og

 

hnéliðskipti (VTEp)

gáttatif sem ekki

forvörn gegn

 

 

tengist hjartaloku-

endurtekinni

 

 

sjúkdómum með

segamyndun í

 

 

einn eða fleiri

djúplægum

 

 

áhættuþætti

bláæðum og

 

 

(NVAF)

lungnasegareki

 

 

 

(VTEt)

Blæðing í vöðva

Mjög sjaldgæfar

-

-

Nýru og þvagfæri

 

 

 

 

 

 

 

Blóðmiga

Sjaldgæfar

Algengar

Algengar

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

 

 

 

 

 

Óeðlileg blæðing frá leggöngum,

-

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

blæðing frá þvagfærum

 

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

 

 

 

Blæðing á notkunarstað

-

Sjaldgæfar

-

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

 

 

 

 

Leynd blæðing

-

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Áverkar og eitranir

 

 

 

 

 

 

 

Mar

Algengar

Algengar

Algengar

 

 

 

 

Blæðing eftir aðgerðir (m.a. margúll

Sjaldgæfar

-

-

eftir aðgerðir, blæðing úr sárum,

 

 

 

blæðing úr æð frá stungustað og

 

 

 

blæðing frá holleggssvæði) vætl úr

 

 

 

sári, blæðing frá skurðstað (m.a.

 

 

 

margúll á skurðstað), blæðing í aðgerð

 

 

 

Blæðing frá áverkum, blæðing eftir

-

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

aðgerðir, blæðing frá skurðstað

 

 

 

*Það voru engin tilvik um útbreiddan kláða í CV185057 (langtímaforvörn gegn bláæðasegreki)

Notkun Eliquis getur tengst aukinni hættu á leyndum eða sýnilegum blæðingum frá vefjum eða líffærum sem geta valdið blóðleysi í kjölfar blæðingar. Einkenni og alvarleiki eru mismunandi eftir staðsetningu og umfangi blæðingarinnar (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu til samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekkert mótefni er til gegn Eliquis. Ofskömmtun apixabans getur leitt til aukinnar blæðingarhættu. Ef blæðing á sér stað skal hætta meðferð og rannsaka orsök hennar. Íhuga skal viðeigandi meðferð, t.d. stöðvun blæðingar með skurðaðgerð eða blóðgjöf með fersku frosnu plasma.

Í klínískum samanburðarrannsóknum olli apixaban engum klínískt mikilvægum aukaverkunum þegar það var gefið heilbrigðum einstaklingum til inntöku í skömmtum allt að 50 mg á sólarhring í 3-7 sólarhringa (25 mg tvisvar á sólarhring í 7 sólarhringa eða 50 mg einu sinni á dag í 3 sólarhringa).

Virk lyfjakol drógu úr meðalgildi AUC fyrir apixaban um 50% ef þau voru gefin 2 klukkustundum eftir inntöku og um 27% ef þau voru gefin 6 klukkustundum eftir inntöku 20 mg skammts af apixabani hjá heilbrigðum einstaklingum, en höfðu ekki áhrif á Cmax. Meðalhelmingunartími apixabans styttist úr 13,4 klukkustundum ef apixaban var gefið eitt sér í 5,3 klukkustundir ef virk lyfjakol voru gefin

2 klukkustundum eftir inntöku apixabans og 4,9 klukkustundir ef þau voru gefin 6 klukkustundum eftir inntöku. Því kann gjöf virkra lyfjakola að gagnast við meðferð vegna ofskömmtunar apixabans eða inntöku lyfsins fyrir slysni.

Ef ekki er hægt að stöðva lífshættulega blæðingu með ofangreindum aðgerðum, má íhuga gjöf prótrombínfléttuþykkna (PCC) eða raðbrigðastorkuþáttar VIIa. Viðsnúningur á lyfhrifum Eliquis, eins og sést á breytingum á greiningu trombínmyndunar, var augljós við lok innrennslis og náði grunngildi innan 4 klst. eftir upphaf 30 mínútna 4-þátta PCC innrennslis hjá heilbrigðum einstaklingum. Hins vegar er engin klínísk reynsla af notkun 4-þátta PCC lyfja til að stöðva blæðingar hjá einstaklingum sem hafa fengið Eliquis. Engin reynsla er enn sem komið er af notkun raðbrigðastorkuþáttar VIIa hjá einstaklingum sem fá apixaban. Íhuga má endurtekna gjöf raðbrigðastorkuþáttar VIIa og stilla skammta með hliðsjón af því hvernig gengur að draga úr blæðingunni.

Íhuga skal að leita ráðgjafar frá sérfræðingi í blóðstorknun, ef framboð er á slíkum, ef upp kemur mikil blæðing.

Blóðskilun minnkaði AUC fyrir apixaban um 14% hjá einstaklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi þegar þeim var gefinn stakur 5 mg skammtur af apixabani til inntöku. Því er ólíklegt að blóðskilun skili árangri sem leið til að meðhöndla ofskömmtun á apixabani.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Segavarnarlyf, hemlar með beina verkun á storkuþátt Xa, ATC flokkur: B01AF02

Verkunarháttur

Apixaban er ætlað til inntöku og er öflugur, afturkræfur, beinn og mjög sértækur hemill á virkniset storkuþáttar Xa. Apixaban hamlar óbundnum og blóðkekkjabundnum storkuþætti Xa og prótrombínasavirkni. Apixaban hefur engin bein áhrif á samloðun blóðflagna en hamlar óbeint samloðun blóðflagna af völdum trombíns. Með því að hamla storkuþætti Xa kemur apixaban í veg fyrir myndun trombíns og segamyndun. Forklínískar rannsóknir með apixaban hjá dýrum hafa sýnt segavarnandi verkun sem kom í veg fyrir segamyndun í slagæðum og bláæðum, í skömmtum sem viðhalda storkukerfi blóðs.

Lyfhrif

Lyfhrif apixabans endurspeglast af verkunarhættinum (FXa hömlun). Vegna hömlunar FXa lengir apixaban storknunartíma á storkuprófum t.d. prótrombíntíma (PT), INR (International Normalized Ratio) og aPTT (activated partial thromboplastin time). Breytingar sem koma fram á þessum storkuprófum við ráðgerða meðferðarskammta eru litlar og breytileiki getur verið mikill. Ekki er mælt með þeim til að meta lyfhrif apixabans. Í greiningu á trombínmyndun, dró apixaban úr eigin getu trombíns (endogenous thrombin potential), sem er mælikvarði á trombínmyndun í plasma hjá mönnum.

Apixaban sýnir einnig virkni gegn storkuþætti Xa sem sést greinilega með minnkun á ensímvirkni storkuþáttar Xa í and-Xa prófi (multiple commercial anti-Xa kits) en niðurstöður eru breytilegar á milli prófa. Niðurstöður úr klínískum rannsóknum eru aðeins til fyrir Rotachrom® Heparin chromogenic greiningu. Virkni gegn storkuþætti Xa sýnir náið beint línulegt samband við þéttni apixabans í plasma, sem nær hámarki á sama tíma og hámarksþéttni apixabans í plasma. Sambandið milli plasmaþéttni apixabans og virkni gegn storkuþætti Xa er um það bil línulegt yfir breitt skammtabil apixabans.

Tafla 3 hér að neðan sýnir áætlaða útsetningu við jafnvægi og virkni gegn storkuþætti Xa fyrir hverja ábendingu. Hjá sjúklingum sem taka apixaban til forvarnar gegn bláæðasegareki eftir mjaðmar- eða hnéliðskipti sýna niðurstöður fram á minna en 1,6-faldan mun á há- og lágstyrk. Hjá sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum, sem taka apixaban til forvarnar gegn heilaslagi eða segareki í slagæðum, sýna niðurstöður fram á minna en 1,7-faldan mun á há- og lágstyrk. Hjá sjúklingum sem taka apixaban sem meðferð við segamyndun í bláæðum og lungnasegareki eða forvörn við endurteknum segamyndunum í bláæðum eða lungnasegareki, sýna niðurstöður fram á minna en 2,2-faldan mun á há- og lágstyrk.

Tafla 3: Áætluð útsetning apixaban við jafnvægi og virkni gegn Xa

 

Apix.

Apix.

 

Mesta virkni

Minnsta virkni

 

Cmax (ng/ml)

Cmin (ng/ml)

 

Apix. gegn Xa

Apix. gegn Xa

 

 

(a.e./ml)

(a.e./ml)

 

 

 

 

 

 

Miðgildi [5, 95. hundraðsmark]

 

 

 

 

 

Forvörn gegn bláæðasegareki: valfrjáls mjaðmar- eða hnéliðskipti

 

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg tvisvar á

77 [41, 146]

51 [23, 109]

 

1,3 (0,67; 2,4)

0,84 (0,37; 1,8)

dag

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Forvörn gegn heilaslagi og segareki í slagæðum: Gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum

 

 

 

 

 

 

2,5 mg tvisvar á

123 [69, 221]

79 [34, 162]

 

1,8 (1,0; 3,3)

1,2 (0,51; 2,4)

dag*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg tvisvar á dag

171 [91, 321]

103 [41, 230]

 

2,6 (1,4; 4,8)

1,5 (0,61; 3,4)

 

 

 

 

 

Meðferð við segamyndun í djúplæguum bláæðum, lungnasegareki eða forvörn gegn endurteknum

segamyndunum í djúplægum bláæðum eða lungnasegareki

 

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg tvisvar á

67 [30, 153]

32 [11, 90]

 

1,0 [0,46; 2,5]

0.49 [0,17; 1,4]

dag

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg tvisvar á dag

132 [59, 302]

63 [22, 177]

 

2,1 [0,91; 5,2]

1,0 [0,33; 2,9]

 

 

 

 

 

 

10 mg tvisvar á

251 [111, 572]

120 [41, 335]

 

4,2 [1,8; 10,8]

1,9 [0,64; 5,8]

dag

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Aðlögun skammta hjá sjúklingum byggir á 2 af 3 skilyrðum fyrir skammtaminnkun í ARISTOTLE-rannsókninni.

Þrátt fyrir að meðferð með apixabani þarfnist ekki reglulegs eftirlits með útsetningu getur kvörðuð magngreining á virkni gegn storkuþætti Xa verið hjálpleg við sérstakar aðstæður, þar sem þekking á útsetningu fyrir apixabani getur hjálpað við klínískar ákvarðanir, t.d. við ofskömmtun og bráðaskurðaðgerðir.

Klínísk verkun og öryggi

Forvörn gegn bláæðasegareki (VTEp): valfrjáls mjaðmarliðskipti eða hnéliðskipti

Klíníska apixaban rannsóknaráætlunin var gerð til þess að sýna fram á verkun og öryggi apixabans í fyrirbyggjandi meðferð gegn bláæðasegareki hjá breiðum hópi sjúklinga sem gekkst undir valfrjáls mjaðmarliðskipti eða hnéliðskipti. Alls var 8.464 sjúklingum slembiraðað í tvær þýðingarmiklar (pivotal), tvíblindar, fjölþjóða rannsóknir, þar sem borið var saman apixaban 2,5 mg, gefið tvisvar á sólarhring (4.236 sjúklingar) og enoxaparin 40 mg einu sinni á sólarhring (4.228 sjúklingar). Inni í þessari heildartölu voru 1.262 sjúklingar (618 í apixaban hópnum) sem voru 75 ára eða eldri,

1.004 sjúklingar (499 í apixaban hópnum) sem voru léttir (≤ 60 kg), 1.495 sjúklingar (743 í apaxiban hópnum) með LÞS (Body Mass Index; BMI) ≥ 33 kg/m2, og 415 sjúklingar (203 í apixaban hópnum) með meðalskerta nýrnastarfsemi.

Í ADVANCE-3 rannsókninni voru 5.407 sjúklingar sem gengust undir valfrjáls mjaðmarliðskipti og í ADVANCE -2 rannsókninni voru 3.507 sjúklingar sem gengust undir valfrjáls hnéliðskipti.

Þátttakendurnir fengu annaðhvort apixaban 2,5 mg til inntöku tvisvar sinnum á sólarhring eða enoxaparin 40 mg gefið undir húð einu sinni á sólarhring. Fyrsti skammtur apixabans var

gefinn 12-24 klst. eftir að skurðaðgerð lauk en gjöf enoxaparins hófst 9-15 klst. fyrir skurðaðgerð. Apixaban og enoxaparin var hvort tveggja gefið í 32-38 sólarhringa í ADVANCE-3 rannsókninni og í 10-14 sólarhringa í ADVANCE-2 rannsókninni.

Byggt á sjúkrasögu sjúklinganna í ADVANCE-3 and ADVANCE-2 (8.464 sjúklingar), voru 46% með háþrýsting, 10% með blóðfituhækkun, 9% með sykursýki og 8% með kransæðasjúkdóm.

Samanborið við enoxaparin, bæði í valfrjálsum mjaðmarliðskiptum og hnéliðskiptum hafði apixaban tölfræðilega yfirburði í fækkun tilvika sem tengdust fyrsta endapunkti, öll bláæðasegrekstilvik/dauðsföll af öllum orsökum og í samsettum endapunkti sem tók til meiriháttar bláæðasegrekstilvika, sem voru heildartilvik segamyndunar í aðlægum djúpum bláæðum, lungnasegarek sem ekki var banvænt og dauðsföll sem tengdust bláæðasegareki, (sjá töflu 4).

Tafla 4: Niðurstöður varðandi verkun í III. stigs lykilrannsóknum

Rannsókn

ADVANCE-3 (mjöðm)

ADVANCE-2 (hné)

Meðferð

Apixaban

Enoxaparin

p-gildi

Apixaban

Enoxaparin

p-gildi

Skammtur

2,5 mg po

40 mg sc

 

2,5 mg po

40 mg sc

 

Meðferðarlengd

tvisvar á

einu sinni á

 

tvisvar á

einu sinni á

 

 

dag

dag

 

dag

dag

 

 

35 ± 3 d

35 ± 3 d

 

12 ± 2 d

12 ± 2 d

 

Heildar VTE/dauðsföll af öllum orsökum

 

 

 

 

 

Fjöldi

27/1.949

74/1.917

 

147/976

243/997

 

tilfella/þátttakendur

1,39%

3,86%

 

15,06%

24,37%

 

Hlutfall tilvika

 

 

<0.0001

 

 

<0,0001

Hlutfallsleg áhætta

0.36

 

0,62

 

 

 

 

 

95% CI

(0.22, 0.54)

 

 

(0,51,

 

 

 

 

 

 

0,74)

 

 

Meiriháttar bláæðasegarek

 

 

 

 

 

 

Fjöldi

10/2.199

25/2.195

 

13/1.195

26/1.199

 

tilfella/þátttakendur á

0,45%

1.14%

 

1,09%

2,17%

 

Hlutfall tilvika

 

 

0.0107

 

 

0,0373

Hlutfallsleg áhætta

0,40

 

0.50

 

 

 

 

 

95% CI

(0,15, 0,80)

 

 

(0,26,

 

 

 

 

 

 

0,97)

 

 

po bid = gefið til inntöku tvisvar sinnum

á sólarhring

 

 

 

 

 

sc od = gefið undir húð einu sinni á sólarhring

 

 

 

 

 

CI = Vikmörk

 

 

 

 

 

 

Varðandi öryggisendapunkta meiriháttar blæðinga, þ.e. samansafn meiriháttar blæðinga og klínískt mikilvægra blæðinga sem ekki voru meiriháttar og allra blæðinga var tíðnihlutfall svipað hjá sjúklingum sem fengu meðferð með apixabani 2,5 mg samanborið við enoxaparin 40 mg (sjá töflu 5). Öll blæðingarviðmið tóku til blæðinga á skurðstað.

Tafla 5: Niðurstöður varðandi blæðingar í III. stigs lykilrannsóknum*

 

 

ADVANCE-3

ADVANCE-2

 

 

Apixaban

Enoxaparin

Apixaban

Enoxaparin

 

 

2,5 mg po

40 mg sc einu

2,5 mg po tvisvar

40 mg sc einu

 

 

tvisvar á dag

sinni á dag

á dag

sinni á dag

 

 

35 ± 3 d

35 ± 3 d

12 ± 2 d

12 ± 2 d

Allir meðhöndlaðir

n = 2.673

n = 2.659

n = 1.501

n = 1.508

Meðferðartímabil 1

 

 

 

 

 

Meiriháttar

22 (0,8%)

(0,7%)

9 (0,6%)

14 (0,9%)

Banvænar

 

Meiriháttar + CRNM

129 (4,8%)

134 (5,0%)

53 (3,5%)

72 (4,8%)

Allar

313 (11,7%)

(12,6%)

104 (6,9%)

126 (8,4%)

Meðferðartímabil eftir skurðagerð 2

 

 

 

 

Meiriháttar

 

9 (0,3%)

(0,4%)

4 (0,3%)

9 (0,6%)

Banvænar

 

 

Meiriháttar +

 

96 (3,6%)

115 (4,3%)

41 (2,7%)

56 (3,7%)

CRNM

 

 

 

 

 

 

Allar

 

261 (9,8%)

(11,0%)

89 (5,9%)

103 (6,8%)

*Öll blæðingarviðmið tóku einnig til blæðinga á skurðstað.

1Nær yfir tilvik sem koma fyrir eftir fyrsta skammt af enoxaparini (fyrir skurðaðgerð)

2Nær yfir tilvik sem koma fyrir eftir fyrsta skammt af apixabani (eftir skurðaðgerð) po bid = gefið til inntöku tvisvar sinnum á sólarhring

sc od = gefið undir húð einu sinni á sólarhring

CRNM = klínískt mikilvægar blæðingar sem ekki voru meiriháttar

Heildartíðni aukaverkana t.d. blæðing, blóðleysi og óeðlilega transamínasagildi (t.d. ALT-gildi) var hlutfallslega lægri hjá sjúklingum sem fengu apixaban samanborið við enoxaparin í II. stigs og III. stigs rannsóknum á valfrjálsum mjaðmarliðaskiptum og hnéliðskiptum.

Í rannsókn á liðskiptiaðgerðum á hné komu 4 tilvik lungnasegareks fram á fyrirhuguðum meðferðartíma hjá hópnum sem fékk apixaban en engin hjá hópnum sem fékk enoxaparin. Engin skýring er tiltæk á þessum fjöldalungnasegareks.

Forvörn gegn heilaslagi og segareki í slagæð hjá sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF)

Alls var 23.799 sjúklingum slembiraðað í klínískum rannsóknum (ARISTOTLE: apixaban borið saman við warfarín, AVERROES: apixaban borið saman við asetýlsalisýlsýru) og fengu 11.927 þeirra apixaban. Rannsóknirnar voru hannaðar til að sýna fram á verkun og öryggi apixabans við fyrirbyggjandi meðferð gegn heilaslagi og segareki í slagæð hjá sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum og einn eða fleiri viðbótaráhættuþætti, svo sem:

sögu um heilaslag eða tímabundna blóðþurrð í heila (transient ischaemic attack, TIA)

aldur ≥ 75 ára

háþrýsting

sykursýki

hjartabilun með einkennum (NYHA flokkur ≥ II)

ARISTOTLE rannsóknin

Í ARISTOTLE rannsókninni var 18.201 sjúklingum slembiraðað til að fá tvíblinda meðferð með apixabani 5 mg tvisvar á sólarhring (eða 2,5 mg tvisvar á sólarhring hjá völdum sjúklingum [4,7%], sjá kafla 4.2) eða warfarín (markbil INR 2,0-3,0) og fengu sjúklingarnir rannsóknarlyf að meðaltali í 20 mánuði. Meðalaldur var 69,1 ár, meðalskor á CHADS2-kvarðanum var 2,1 og 18,9% sjúklinganna höfðu sögu um heilaslag eða TIA.

Rannsóknin sýndi að tölfræðilega marktækt betri árangur náðist varðandi aðalmælibreytuna, fyrirbyggingu heilaslags (blæðingu eða blóðþurrð) og segareks í slagæðum (sjá töflu 6), með apixaban en með warfaríni.

Tafla 6: Niðurstöður varðandi virkni hjá sjúklingum með gáttatif í ARISTOTLE rannsókninni

 

Apixaban

Warfarín

Áhættuhlutfall

p-gildi

 

N=9120

N=9081

(95% CI)

 

 

n (%/ár)

n (%/ár)

 

 

Heilaslag eða segarek í slagæð

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66; 0,95)

0,0114

Heilaslag

 

 

 

 

Blóðþurrð eða ótilgreint

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74; 1,13)

 

Blæðing

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35; 0,75)

 

Segarek í slagæðum

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44; 1,75)

 

Hjá þeim sjúklingum sem fengu warfarín var meðalhlutfall tíma innan lækningalegs bils (INR 2-3) 66%.

Minni tíðni heilaslags og segareks í slagæðum sást hjá hópnum sem fékk apixaban en hjá hópnum sem fékk warfarín fyrir öll mismunandi gildi tíma innan lækningalegs bils; innan hæsta fjórðungs lækningalegs bils á hverju rannsóknarsetri var áhættuhlutfall fyrir apixaban í samanburði við warfarín 0,73 (95% CI, 0,38; 1,40).

Lykil aukaendapunktar voru meiriháttar blæðingar og dauðsföll af öllum orsökum og voru rannsakaðir samkvæmt fyrirfram skilgreindri forgangsprófunaráætlun til að takmarka heildarumfang höfnunarskekkju (type 1 error) í rannsókninni. Tölfræðilega marktækt betri árangur náðist einnig fyrir lykil aukaendapunkana, meiriháttar blæðingar og dauðsföll af öllum orsökum (sjá töflu 7). Með bættu eftirliti með INR minnkar sýnilegur ávinningur af apixaban borið saman við warfarín varðandi dauðsföll af öllum orsökum.

Tafla 7: Auka endapunktar hjá sjúklingum með gáttatif í ARISTOTLE rannsókninni

 

Apixaban

Warfarín

Áhættuhlutfall

p-gildi

 

N = 9.088

N = 9.052

(95% CI)

 

 

n (%/ár)

n (%/ár)

 

 

Blæðingar

 

 

 

 

Meiriháttar*

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60; 0,80)

< 0,0001

Banvænar

10 (0,06)

37 (0,24)

 

 

Innankúpu

52 (0,33)

122 (0,80)

 

 

Meiriháttar + CRNM

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

< 0,0001

Allar

2356 (18,1)

3060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

< 0,0001

Aðrir endapunktar

 

 

 

 

Dauðsföll af öllum orsökum

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

Hjartadrep

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

 

* Meiriháttar blæðingar skilgreindar samkvæmt viðmiðum International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

Hlutfall þeirra sem hættu þátttöku í ARISTOTLE rannsókninni vegna aukaverkana var 1,8% í hópnum sem fékk apixaban og 2,6% í hópnum sem fékk warfarín.

Niðurstöður varðandi verkun hjá fyrirfram skilgreindum undirhópum, þ.m.t. eftir CHADS2-skori, aldri, líkamsþyngd, kyni, nýrnastarfsemi, sögu um heilaslag eða TIA og sykursýki voru í samræmi við meginniðurstöður varðandi verkun fyrir heildarþýðið sem tók þátt í rannsókninni.

Tíðni meiriháttar blæðinga frá meltingarvegi samkvæmt ISTH (þ.m.t. frá efri hluta meltingarvegar, neðri hluta meltingarvegar og endaþarmi) var 0,76%/ári hjá þeim sem fengu apixaban og 0,86%/ári hjá þeim sem fengu warfarín.

Niðurstöður varðandi blæðingar hjá fyrirfram skilgreindum undirhópum, þ.m.t. eftir CHADS2-skori, aldri, líkamsþyngd, kyni, nýrnastarfsemi, sögu um heilaslag eða TIA og sykursýki voru í samræmi við niðurstöður fyrir heildarþýðið sem tók þátt í rannsókninni.

AVERROES rannsóknin

Í AVERROES rannsókninni var alls 5.598 sjúklingum, sem að mati rannsakenda hentuðu ekki til meðferðar með K-vítamín hemli, slembiraðað til að fá meðferð með apixabani 5 mg tvisvar á sólarhring (eða 2,5 mg tvisvar á sólarhring hjá völdum sjúklingum [6,4%], sjá kafla 4.2) eða asetýlsalisýlsýru. Asetýlsalisýlsýra var gefin einu sinni á dag í skömmtunum 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) eða 324 mg (6.6%), samkvæmt ákvörðun rannsakenda. Sjúklingar fengu rannsóknarlyf að meðaltali í 14 mánuði. Meðalaldur var 69,9 ár, meðalskor á CHADS2-kvarðanum var 2,0 og 13,6% sjúklinganna höfðu sögu um heilaslag eða TIA.

Meðal algengra ástæðna fyrir því að sjúklingar hentuðu ekki til meðferðar með K-vítamín hemli í AVERROES rannsókninni voru engin/lítil líkindi til að mæla INR-gildi með tilteknu millibili (42,6%), höfnun sjúklinga á meðferð með K-vítamín hemli (37,4%), CHADS2 skor = 1 ásamt því að læknir mælti ekki með K-vítamín hemli (21,3%), sjúklingi var ekki treystandi til að fylgja meðferðarleiðbeiningum með K-vítamín hemli (15,0%) og vandamál eða fyrirséð vandamál við að hafa samband við sjúkling vegna áríðandi skammtabreytinga (11,7%).

AVERROES var hætt fyrr en áætlað var samkvæmt ráðleggingu óháðrar gagnaeftirlitsnefndar, vegna skýrra vísbendinga um lækkaða tíðni heilaslags og segareks í slagæðum með ásættanlegu öryggissniði.

Hlutfall þeirra sem hættu þátttöku í AVERROES rannsókninni vegna aukaverkana var 1,5% í hópnum sem fékk apixaban og 1,3% í hópnum sem fékk asetýlsalisýlsýru.

Rannsóknin sýndi að tölfræðilega marktækt betri árangur náðist varðandi aðal endpunkti, fyrirbyggingu heilaslags (vegna blæðingar, blóðþurrðar eða af ótilgreindri orsök) eða segareks í slagæð (sjá töflu 8), með apixaban en með asetýlsalisýlsýru.

Tafla 8: Helstu niðurstöður varðandi virkni hjá sjúklingum með gáttatif í AVERROES rannsókninni

 

Apixaban

asetýlsalisýlsýra

Áhættuhlutfall

p-gildi

 

N = 2.807

N = 2.791

(95% CI)

 

 

n (%/ár)

n (%/ár)

 

 

Heilaslag eða segarek í slagæð*

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32; 0,62)

< 0,0001

Heilaslag

 

 

 

 

Blóðþurrð eða ótilgreint

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31; 0,63)

 

Blæðing

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24; 1,88)

 

 

 

 

 

 

Segarek í slagæð

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03; 0,68)

 

Heilaslag, segarek í slgæð,

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53; 0,83)

0,003

Hjartadrep eða dauðsföll vegna

 

 

 

 

æðakvilla *

 

 

 

 

Hjartadrep

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50; 1,48)

 

Dauðsföll vegna æðakvilla

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65; 1,17)

 

Dauðsföll af öllum orsökum

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62; 1,02)

0,068

* Metið samkvæmt forgangsprófunaráætlun sem hönnuð var til að takmarka heildarumfang höfnunarskekkju (type 1 error) í rannsókninni

† Viðbótarmælibreyta.

Ekki var tölfræðilega marktækur munur á tíðni meiriháttar blæðinga hjá þeim sem fengu apixaban og þeim sem fengu asetýlsalisýlsýru (sjá töflu 9).

Tafla 9 Blæðingar hjá sjúklingum með gáttatif í AVERROES rannsókninni

 

Apixaban

asetýlsalisýlsýra

Áhættuhlutfall

p-gildi

 

N = 2.798

N = 2.780

(95%CI)

 

 

n(%/ár)

n (%/ár)

 

 

Meiri háttar*

(1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45)

0,0716

Banvænar

5 (0,16)

5 (0,16)

 

 

Innankúpu

(0,34)

11 (0,35)

 

 

Meiriháttar + CRNM†

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78)

0,0144

Allar

(10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53)

0,0017

*Meiriháttar blæðingar skilgreindar samkvæmt viðmiðum International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

† Klínískt mikilvægar blæðingar sem ekki voru meiriháttar

Meðferð við segamyndun í djúplægum bláæðum, meðferð við lungnasegareki og forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki (VTEt).

Klíníska rannsóknaráætlunin (AMPLIFY: apixaban borið saman við enoxaparin/warfarín, AMPLYFY-EXT: apixaban borið saman við lyfleysu) var gerð til þess að sýna fram á verkun og öryggi apixabans sem meðferð við segamyndun í djúplægum bláæðum og/eða lungnasegareki (AMPLIFY) og viðbótarmeðferð sem forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og/eða lungnasegareki að lokinni 6 til 12 mánaða meðferð með segavarnarlyfjum gegn segamyndun í djúplægum bláæðum og/eða lungnasegareki (AMPLIFY-EXT). Báðar rannsókninar voru slembaðar, tvíblindar, alþjóðlegar rannsóknir á samhliða hópum sjúklinga með einkenni nærlægrar (proximal) segamyndunar í djúplægum bláæðum eða einkenni lungnasegareks. Allir lykilendapunktar varðandi öryggi og verkun voru metnir af óháðri blindaðri nefnd.

AMPLIFY-RANNSÓKNIN

Í AMPLIFY-rannsókninni voru alls 5.395 sjúklingar slembivaldir til meðferðar með apixabani, 10 mg til inntöku tvisvar á sólarhring í 7 daga, og því næst apixabani, 5 mg til inntöku tvisvar á sólarhring í 6 mánuði, eða með enoxaparini, 1 mg/kg gefið undir húð tvisvar á dag í minnst 5 daga (þar til INR var2) og warfaríni (markbil INR 2,0-3,0) til inntöku í 6 mánuði.

Meðalaldurinn var 56,9 ár og 89,8% slembuðu sjúklinganna höfðu tilefnislaust bláæðasegarek.

Hjá þeim slembivöldu sjúklingum sem fengu warfarín var meðaltími innan meðferðarbils

(INR 2,0-3,0) 60,9%. Apixaban sýndi minnkun endurtekinna einkenna bláæðasegareks eða dauðsfalla tengdum bláæðasegareki fyrir öll mismunandi gildi tíma innan lækningalegs bils; innan hæsta fjórðungs tíma innan lækningalegs bils á hverju rannsóknarsetri var hlutfallsleg áhætta fyrir apixaban í samanburði við enoxaparin/warfarín 0,79 (95% CI 0,39; 1,61).

Rannsóknin leiddi í ljós að apixaban var ekki síðra en enoxaparin/warfarín varðandi samanlagðan aðalendapunkt við mat á endurteknum einkennum bláæðasegareks (segamyndun í djúplægum bláæðum sem ekki veldur dauða eða lungnasegarek sem ekki veldur dauða) eða dauðsföllum af völdum bláæðasegareks (sjá töflu 10).

Tafla 10: Niðurstöður verkunar í AMPLIFY-rannsókninni

 

Apixaban

Enoxaparin/warfarín

Hlutfallsleg áhætta

 

N=2.609

N=2.635

(95% CI)

 

n (%)

n (%)

 

 

 

 

 

Bláæðasegarek eða

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60; 1,18)*

dauðsföll tengd

 

 

 

bláæðasegareki

 

 

 

 

 

 

 

Segamyndun í

20 (0,7)

33 (1,2)

 

djúplægum

 

 

 

bláæðum

 

 

 

 

 

 

 

Lungnasegarek

27 (1,0)

23 (0,9)

 

 

 

 

 

Dauðsföll tengd

12 (0,4)

15 (0,6)

 

bláæðasegareki

 

 

 

 

 

 

 

Dauðsföll tengd

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61; 1,08)

bláæðasegareki eða

 

 

 

dauðsföll af öllum

 

 

 

orsökum

 

 

 

 

 

 

 

Bláæðasegarek eða

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57; 1,11)

dauðsföll tengd

 

 

 

hjarta- og

 

 

 

æðasjúkdómum

 

 

 

 

 

 

 

Bláæðasegarek,

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47; 0,83)

dauðsföll tengd

 

 

 

bláæðasegareki eða

 

 

 

meiriháttar blæðingar

 

 

 

 

 

 

 

* Ekki síðra í samanburði við enoxaparin/warfarín (p-gildi <0,0001)

Samræmi var milli verkunar apixaban í upphafsmeðferð við bláæðasegareki hjá sjúklingum sem fengu meðferð við lungnasegareki [hlutfallsleg áhætta 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] eða segamyndun í djúplægum bláæðum [hlutfallsleg áhætta 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Verkun hjá undirhópum, þ.m.t. eftir aldri, kyni, líkamsþyngdarstuðli (BMI), nýrnastarfsemi, lungnasegareksstuðlum, staðsetningu segamyndunar í djúplægum bláæðum og fyrri notkun heparíns í æð, reyndist svipuð hjá öllum hópum.

Aðalendapuktur varðandi öryggi var meiriháttar blæðingar. Rannsóknin sýndi að apixaban hafði tölfræðilega yfirburði yfir enoxaparin/warfarín [hlutfallsleg áhætta 0,31, 95% öryggismörk (0,17; 0,55), P-gildi <0,0001] (sjá töflu 11).

Tafla 11: Niðurstöður um blæðingar í AMPLIFY-rannsókninni

 

Apixaban

Enoxaparin/

Hlutfallsleg áhætta

 

N=2.676

Warfarín

(95% CI)

 

n (%)

N=2.689

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Meiriháttar

(0,6)

(1,8)

0,31 (0,17; 0,55)

 

 

 

 

Meiriháttar + CRNM

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36; 0,55)

 

 

 

 

 

 

Minniháttar

(11,7)

(18,8)

0,62 (0,54; 0,70)

 

 

 

 

 

 

Allar

(15,0)

(25,1)

0,59 (0,53; 0,66)

 

 

 

 

 

 

Mat á meiriháttar blæðingum og kínískt mikilvægum blæðingum (clinically relevant neon-major bleeding, CRNM) hvar sem var í líkamanum var klínískt mikilvægar blæðingar (clinically relevant non-major bleeding, CRNM) var almennt lægra hjá hópnum sem fékk apixaban en hjá hópnum sem fékk enoxaparin/warfarín. Meiriháttar blæðingar í maga og þörmum, skilgreindar samkvæmt viðmiðum International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), komu fram hjá 6 (0,2%) sjúklingum sem fengu apixaban og 17 (0,6%) sjúklingum sem fengu enoxaparin/warfarín.

AMPLIFY-EXT-RANNSÓKNIN

Í AMPLIFY-EXT-rannsókninni fengu samtals 2.482 slembivaldir sjúklingar meðferð með 2,5 mg apixaban til inntöku tvisvar á sólarhring, 5 mg apixaban til inntöku tvisvar á sólarhring eða lyfleysu í 12 mánuði, að lokinni 6 til 12 mánaða upphafsmeðferð með segavarnarlyfi. Alls 836 (33,7%) sjúklinganna höfðu tekið þátt í AMPLIFYrannsókninni áður en þeir hófu þátttöku í AMPLIFY-EXT- rannsókninni.

Meðalaldurinn var 56,7 ár og 91,7% slembivöldu sjúklinganna höfðu fengið bláæðasegarek sem kom fram án áreitis.

Rannsóknin leiddi í ljós að báðar skammtastærðirnar af apixaban sýndu tölfræðilega betri árangur en lyfleysa varðandi aðalendapunkt einkenna endurtekins bláæðasegareks (segamyndun í djúplægum bláæðum sem ekki veldur dauða eða lungnasegareki sem ekki veldur dauða) eða dauðsföllum af öllum orsökum (sjá töflu 12).

Tafla 12: Niðurstöður verkunar í AMPLIFY-EXT-rannsókninni

 

Apixaban

Apixaban

Lyfleysa

Hlutfallsleg áhætta (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix. 5,0 mg

 

(N=840)

(N=813)

(N=829)

samanborið við

samanborið við

 

 

 

 

lyfleysu

lyfleysu

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endurtekið

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24

0,19

bláæðasegarek

 

 

 

(0,15; 0,40)¥

(0,11; 0,33)¥

eða dauðsföll af

 

 

 

 

 

öllum orsökum

 

 

 

 

 

Segamynd-

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

 

 

un í djúp-

 

 

 

 

 

lægum

 

 

 

 

 

bláæðum*

 

 

 

 

 

Lungna-

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

 

 

segarek*

 

 

 

 

 

Dauðsföll

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

 

 

af öllum

 

 

 

 

 

orsökum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endurtekið

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19

0,20

bláæðasegarek

 

 

 

(0,11; 0,33)

(0,11; 0,34)

eða dauðsföll

 

 

 

 

 

 

 

 

tengd

 

 

 

 

 

bláæðasegareki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Apixaban

Apixaban

Lyfleysa

Hlutfallsleg áhætta (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix. 5,0 mg

 

(N=840)

(N=813)

(N=829)

samanborið við

samanborið við

 

 

 

 

lyfleysu

lyfleysu

Endurtekið

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

0,19

bláæðasegarek

 

 

 

(0,10; 0,32)

(0,11; 0,33)

eða dauðsföll

 

 

 

 

 

 

 

 

tengd hjarta- og

 

 

 

 

 

æðasjúkdómum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Segamyndun í

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

0,15

djúplægum

 

 

 

(0,05; 0,26)

(0,07; 0,32)

bláæðum sem

 

 

 

 

 

 

 

 

ekki veldur

 

 

 

 

 

dauða

 

 

 

 

 

Lungnasegarek

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

0,27

sem ekki veldur

 

 

 

(0,22; 1,21)

(0,09; 0,80)

dauða

 

 

 

Dauðsföll tengd

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

0,45

bláæðasegareki

 

 

 

(0,06; 1,37)

(0,12; 1,71)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

¥ p-gildi < 0,0001

* Hjá sjúklingum með fleiri en eitt tilvik sem leiddu til samsetts endapunktar var aðeins tilkynnt um fyrsta tilvikið (t.d. ef þátttakandi fékk bæði segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegarek var aðeins tilkynnt um segamyndun í djúplægum bláæðum)

† Einstakir þátttakendur upplifðu hugsanlega fleiri en eitt tilvik og gætu því fallið undir báða flokkana

Verkun apixabans sem forvörn gegn endurteknu bláæðasegareki hélst hjá öllum undirflokkum, bæði eftir aldri, kyni, líkamsþyngdarstuðli og nýrnastarfsemi.

Aðalendapuktur varðandi öryggi var meiriháttar blæðingar á meðferðartímabilinu. Rannsóknin sýndi ekki tölfræðilega marktækan mun á tíðni meiriháttar blæðinga hjá þeim sem fengu hvorn styrkleikann sem er af apixaban og þeim sem fengu lyfleysu. Ekki var tölfræðilega marktækur munur á tíðni meiriháttar blæðinga + CRNM, minniháttar blæðinga og allra blæðinga milli meðferðarhópsins sem fékk 2,5 mg af apixabani tvisvar á dag og þeim sem fékk lyfleysu (sjá töflu 13).

Tafla 13: Niðurstöður um blæðingar í AMPLIFY-EXT-rannsókninni

 

Apixaban

Apixaban

Lyfleysa

Hlutfallsleg áhætta (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix. 2,5 mg

Apix. 5,0 mg

 

(N=840)

(N=811)

(N=826)

samanborið við

samanborið við

 

 

 

 

lyfleysu

lyfleysu

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meiriháttar

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49

0,25

 

 

 

 

(0,09; 2,64)

(0,03; 2,24)

 

 

 

 

 

 

Meiriháttar

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20

1,62

+ CRNM

 

 

 

(0,69; 2,10)

(0,96; 2,73)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minniháttar

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26

1,70

 

 

 

 

(0,91; 1,75)

(1,25; 2,31)

 

 

 

 

 

 

Allar

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24

1,65

 

 

 

 

(0,93; 1,65)

(1,26; 2,16)

 

 

 

 

 

 

Meiriháttar blæðingar í maga og þörmum, skilgreindar samkvæmt viðmiðum International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), komu fyrir hjá einum (0,1%) sjúklingi sem fékk 5 mg skammt af apixaban tvisvar á dag, engum sjúklingi sem fékk 2,5 mg skammt af apixaban tvisvar á dag og einum (0,1%) sjúklingi sem fékk lyfleysu.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Eliquis hjá einum eða fleiri undirhópum barna við segareki í bláæðum og slagæðum (sjá upplýsingar í

kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Nýting apixabans er u.þ.b. 50% eftir skammta allt að 10 mg. Apixaban frásogast hratt og nær hámarksþéttni (Cmax) 3-4 klst. eftir töfluinntöku. Samtímis fæðuinntaka hefur hvorki áhrif á AUC né Cmax eftir 10 mg skammt. Apixaban má taka með eða án matar.

Lyfjahvörf apixabans eru línuleg við hlutfallslega skammtaaukningu í útsetningu fyrir skömmtum til inntöku allt að 10 mg. Við skammta 25 mg sýnir apixaban sundrað takmarkað frásog með minnkuðu aðgengi. Gildi útsetningar apixabans sýna lítinn til miðlungsmikinn breytileika eða ~20% frávikshlutfall (coefficient of variation, CV) hjá sama einstaklingi og ~30% frávikshlutfall milli einstaklinga.

Eftir gjöf á 10 mg af apixabani til inntöku sem 2 muldar 5 mg töflur sem leystar voru upp í 30 ml af vatni, var útsetningin sambærileg við útsetningu eftir gjöf á 2 heilum 5 mg töflur til inntöku. Eftir gjöf

á 10 mg af apixabani til inntöku sem 2 muldar 5 mg töflur með 30 g af eplamauki, var Cmax og AUC 20% og 16% lægra, samanborið við gjöf á 2 heilum 5 mg töflum. Minnkun á útsetningu er ekki talin

hafa klíníska þýðingu.

Eftir gjöf á muldri 5 mg apixaban töflu sem leyst var upp í 60 ml af 5% glúkósalausn og gefið í gegnum magaslöngu, var útsetningin sambærileg við útsetningu sem fram kom í öðrum klínískum rannsóknum hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu skammt með stakri 5 mg apixaban töflu til inntöku.

Í ljósi hins fyrirsjáanlegu, skammtaháðu, lyfjahvarfafræðilegu einkenna apixabans, gilda niðurstöður úr gerðum rannsóknum á aðgengi fyrir minni apixaban skammta.

Dreifing

Próteinbinding í plasma hjá mönnum er u.þ.b. 87%. Dreifingarrúmmál er(Vss) er u.þ.b. 21 lítri.

Umbrot og brotthvarf

Brotthvarfsleiðir apixabans eru margar. Af gefnum apixaban skammti hjá mönnum endurheimtist u.þ.b. 25% sem umbrotsefni, meirihlutinn í hægðum. Útskilnaður apixabans um nýru er u.þ.b. 27% af heildarútskilnaði. Viðbótarbrotthvarf með galli kom fram í klínískum rannsóknum og beinu brotthvarfi um þarma í rannsóknum sem ekki voru klínískar.

Heildarúthreinsun apixabans er um 3,3 l/klst. og helmingunartími u.þ.b. 12 klst.

Helstu leiðir umbrots eru o-metýlsvipting og hydroxýltenging við 3-oxopiperidiny hlutann. Apixaban umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP3A4/5 með litlu framlagi frá CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, og 2J2. Óbreytt apixaban er mikilvægasta lyfjatengda efnið í plasma hjá mönnum með engin virk umbrotsefni í blóði til staðar. Apixaban er hvarfefni flutningspróteinsins P-gp (P-glýkópróteins) og Bcrp (breast cancer resistance protein).

Skert nýrnastarfsemi

Skert nýrnastarfsemi hafði engin áhrif á hámarksþéttni apixabans. Aukning varð á útsetningu fyrir apixabani sem samsvarar skerðingu á nýrnastarfsemi, eins og hún var metin með mælingum á kreatínínúthreinsun. Hjá einstaklingum með vægt skerta (kreatínínúthreinsun 51-80 ml/mín.), meðalskerta (kreatínínúthreinsun 30-50 ml/mín.) og alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 15-29 ml/mín.) var plasmaþéttni apixabans (AUC) 16%, 29% og 44% aukin, talið í réttri röð, samanborið við einstaklinga með eðlilega kreatínínúthreinsun. Skert nýrnastarfsemi hafði engin augljós áhrif á sambandið á milli þéttni apixabans í plasma og virkni gegn storkuþætti Xa.

Hjá einstaklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi (ESRD, end-stage renal disease) jókst AUC fyrir apixaban um 36% þegar þeim var gefinn stakur 5 mg skammtur af apixabani strax eftir blóðskilun, samanborið við niðurstöður hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Blóðskilun sem hófst tveimur klukkustundum eftir gjöf á stökum 5 mg skammti af apixabani minnkaði AUC fyrir apixaban um 14% hjá þessum einstaklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi, en það samsvarar úthreinsun um 18 ml/mín. á apixabani með skilun. Því er ólíklegt að blóðskilun skili árangri sem leið til að ráða bót á ofskömmtun á apixabani.

Skert lifrarstarfsemi

Í rannsókn þar sem 8 einstaklingar með vægt skerta lifrarstarfsemi, Child Pugh A skor 5 (n = 6) eða 6 (n = 2) og 8 einstaklingar með meðalskerta lifrarstarfsemi, Child Pugh B skor 7 (n = 6)

eða 8 (n = 2), voru bornir saman við heilbrigða einstaklinga í viðmiðunarhópi, urðu engar breytingar eftir stakskammt á lyfjahvörfum og lyfhrifum hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Breytingar á virkni gegn þætti Xa og INR voru sambærilegar milli einstaklinga með vægt til meðalskerta lifrarstarfsemi og heilbrigðra einstaklinga.

Aldraðir

Plasmaþéttni hjá öldruðum sjúklingum (eldri en 65 ára) var hærri en plasmaþéttni hjá yngri sjúklingum, meðalgildi AUC var u.þ.b. 32% hærra en enginn munur var á Cmax.

Kyn

Útsetning fyrir apixabani var u.þ.b. 18% hærri hjá konum en körlum.

Þjóðerni og kynþáttur

Í I. stigs rannsókn kom enginn mikilvægur munur fram á lyfjahvörfum milli hvítra, asískra og svartra einstaklinga. Niðurstöður þýðisgreiningar á lyfjahvörfum hjá sjúklingum sem fengu apixaban voru almennt í samræmi við niðurstöðurnar úr I. stigs rannsókninni.

Líkamsþyngd

Samanborið við útsetningu fyrir apixabani hjá einstaklingum með líkamsþyngd á bilinu 65-85 kg, tengdist líkamsþyngd > 120 kg u.þ.b. 30% minni útsetningu og líkamsþyngd < 50 kg u.þ.b. 30% meiri útsetningu.

Lyfjahvörf/lyfhrif samband

Lyfjahvarfa/lyfhrifa sambandið milli plasmaþéttni apixablans og nokkurra endapunkta varðandi lyfhrif (virkni gegn storkuþætti Xa, INR, PT, aPTT) hefur verið metið eftir gjöf á breiðu skammtabili

(0,5-50 mg). Sambandið á milli plasmaþéttni apixabans og virkni gegn storkuþætti Xa er best lýst með línulegu líkani. Lyfjahvarfa/lyfhrifa sambandið sem sást hjá sjúklingum sem fengu apixaban voru í samræmi við það sem sást hjá heilbrigðum einstaklingum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum, frjósemi og þroska fósturvísis-fósturs og eituráhrifa á ungviði.

Í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta var yfirleitt um áhrif á lyfhrif apixabans á blóðstorku að ræða. Í rannsóknum á eiturverkunum komu lítil sem engin áhrif á blæðingarhneigð í ljós. Þar sem þetta getur verið vegna minna næmis tegunda í forklínísku rannsóknunum samanborið við hjá mönnum, skal engu að síður túlka þessar niðurstöður með varúð þegar þær eru heimfærðar upp á menn.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni: Vatnsfrír laktósi

Örkristallaður sellulósi (E460) Natríumkroskarmellósi Natríumlaurýlsúlfat Magnesíumsterat (E 470b)

Filmuhúð:

Laktósaeinhýdrat

Hýprómellósi (E464)

Títantvíoxíð (E171)

Tríacetín (E1518)

Gult járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Ál-PVC/PVdC þynnur. Öskjur með 10, 20, 60, 168 eða 200 filmuhúðuðum töflum.

Ál-PVC/PVdC gataðar skammtaþynnur með 60 x1 eða 100 x1 filmuhúðuðum töflum. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Engin sérstök fyrirmæli

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex

UB8 1DH

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/691/001

EU/1/11/691/002

EU/1/11/691/003

EU/1/11/691/004

EU/1/11/691/005

EU/1/11/691/013

EU/1/11/691/015

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 18. maí 2011

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 14. janúar 2016

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

1. HEITI LYFS

Eliquis 5 mg filmuhúðuð tafla

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 5 mg apixaban.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver 5 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 102,86 mg laktósa (sjá kafla 4.4).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla)

Bleikar sporöskjulaga töflur merktar með 894 á annarri hliðinni og 5 á hinni hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Forvörn gegn heilaslagi og segareki í slagæð hjá fullorðnum sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) ásamt einum eða fleiri áhættuþáttum, svo sem sögu um heilaslag eða tímabundna blóðþurrð í heila (transient ischaemic attack, TIA), aldur ≥ 75 ára, háþrýsting, sykursýki eða hjartabilun með einkennum (NYHA flokkur ≥ II).

Meðferð við segamyndun í djúplægum bláæðum (DVT) og lungnasegareki (PE), og forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki hjá fullorðnum (sjá kafla 4.4 fyrir sjúklinga með lungnasegarek og kvikult blóðfræðilegt ástand).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Forvörn gegn heilaslagi og segareki í slagæð hjá sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF)

Ráðlagður skammtur af apixaban er 5 mg til inntöku, tvisvar sinnum á sólarhring.

Skammtaminnkun

Ráðlagður skammtur af apixaban er 2,5 mg til inntöku, tvisvar sinnum á sólarhring hjá sjúklingum með gáttatif tengt lokusjúkdómi (NVAF) og a.m.k. tvo eftirtalinna þátta: aldur ≥ 80 ára, líkamsþyngd ≤ 60 kg eða kreatínín í sermi ≥ 1,5 mg/dl (133 míkrómól/l).

Meðferðin er til langframa.

Meðferð við segamyndun í djúplægum bláæðum, meðferð við lungnasegareki og forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki (VTEt)

Ráðlagður skammtur af apixaban til meðferðar við bráðri segamyndun í djúplægum bláæðum og meðferðar við lungnasegareki er 10 mg til inntöku tvisvar á sólarhring fyrstu 7 dagana, en eftir það 5 mg til inntöku tvisvar á sólarhring. Samkvæmt fyrirliggjandi meðferðarleiðbeiningum ætti takmörkuð tímalengd meðferðar (ekki skemmri en 3 mánuðir) að byggja á skammvinnum áhættuþáttum (t.d. nýlegri skurðaðgerð, áverka, rúmlegu).

Ráðlagður skammtur af apixaban sem forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki er 2,5 mg til inntöku tvisvar á sólarhring. Þegar lyfið er ætlað sem forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki ætti að hefja meðferð með 2,5 mg skammti tvisvar á sólarhring að lokinni 6 mánaða meðferð með apixaban með skammtastærðinni 5 mg tvisvar á sólarhring, eða meðferð með öðru segavarnarlyfi, eins og fram kemur í töflu 1 hér að neðan (sjá einnig kafla 5.1)

Tafla 1:

 

Skammtaáætlun

Hámarks dagskammtur

 

 

 

Meðferð við segamyndun í

10 mg tvisvar á sólarhring fyrstu 7

20 mg

djúplægum bláæðum eða

dagana

 

lungnasegareki

 

 

 

eftir það 5 mg tvisvar á sólarhring

10 mg

 

 

 

Forvörn gegn endurtekinni

2,5 mg tvisvar á sólarhring

5 mg

segamyndun í djúplægum

 

 

bláæðum og/eða lungnasegareki

 

 

að lokinni 6 mánaða meðferð við

 

 

segamyndun í djúplægum

 

 

bláæðum eða lungnasegareki

 

 

Tímalengd heildarmeðferðar skal vera einstaklingsbundin og ákveðin að undangengnu ítarlegu mati á ávinningi meðferðar og hættu á blæðingum (sjá kafla 4.4).

Gleymdir skammtar

Er skammtur gleymist skal taka Eliquis án tafar og halda síðan áfram með inntöku tvisvar á sólarhring eins og áður.

Skipt um lyf

Skipta má úr segavarnarlyfi til inndælingar eða öðrum segavarnarlyfjum til inntöku yfir í Eliquis (og öfugt) við næsta áætlaðan skammt (sjá kafla 4.5). Þessi lyf ætti ekki að gefa samtímis.

Skipt úr meðferð með K-vítamín hemli (Vitamin K antagonist, VKA) yfir í Eliquis

Þegar skipt er um meðferð úr K-vítamín hemli (VKA) í Eliquis á að hætta notkun warfaríns eða annarra VKA-lyfja og byrja að nota Eliquis þegar INR-gildi (international normalised ratio) er orðið < 2.

Skipt úr Eliquis yfir í meðferð með K-vítamín hemli

Þegar skipt er um meðferð úr Eliquis í K-vítamín hemil (VKA) á að halda áfram að nota Eliquis í a.m.k. 2 daga eftir að meðferð með VKA-lyfi er hafin. Eftir samhliða notkun Eliquis og VKA-lyfs í 2 daga á að mæla INR áður en næsti áætlaði skammtur af Eliquis er tekinn. Halda á áfram að nota Eliquis og VKA-lyfið samhliða þar til INR er orðið ≥ 2.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með vægt eða í meðallagi skerta nýrnastarfsemi gilda eftirfarandi ráðleggingar:

-sem forvörn gegn bláæðasegareki (VTE) hjá einstaklingum sem hafa gengist undir valfrjáls mjaðmar- eða hnéliðskipti (VTEp), til meðferðar við segamyndun í djúplægum bláæðum, til meðferðar við lungnasegareki og sem forvörn við endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki (VTEt) er ekki þörf á að aðlaga skammta (sjá kafla 5.2).

-sem forvörn gegn heilaslagi og segareki í slagæð hjá sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF) sem hafa kreatínín í sermi ≥ 1,5 mg/dl (133 míkrómól/l) og eru

≥ 80 ára eða með líkamsþyngd ≤ 60 kg, ætti að gefa minni skammt eins og lýst er hér að ofan. Ef ekki eru aðrar forsendur fyrir skammtaminnkun (aldur, líkamsþyngd) er ekki þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2).

Hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 15–29 ml/mín.) eiga eftirfarandi ráðleggingar við (sjá kafla 4.4 og 5.2):

-sem meðferð við segamyndun í djúplægu bláæðum, sem meðferð við lungnasegareki og sem forvörn við endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki (VTEt) skal nota apixaban með varúð;

-sem forvörn gegn heilaslagi og segareki í slagæð hjá sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF), sjúklingar ættu að fá minni skammtinn af apixaban, eða 2,5 mg tvisvar á sólarhring.

Hvorki er klínísk reynsla af notkun apixaban hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 15 ml/mín., né hjá sjúklingum í skilun, og því er ekki mælt með notkun apixaban hjá þessum sjúklingum (sjá

kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Eliquis er ekki ætlað sjúklingum með lifrarsjúkdóm sem fylgir blóðstorkukvilli og blæðingarhætta sem hefur klíníska þýðingu (sjá kafla 4.3).

Lyfið er ekki ráðlagt handa sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Lyfið skal nota með varúð hjá sjúklingum með vægt eða meðalskerta lifrarstarfsemi (Child Pugh A eða B). Ekki er þörf á að aðlaga skammta hjá sjúklingum með vægt eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Sjúklingar með hækkuð gildi lifrarensíma með alanín amínótransferasa (ALT)/aspartat amínótransferasa (AST) >2 föld eðlileg efri mörk) eða heildarbilirúbín ≥1.5 föld eðlileg efri mörk, voru útilokaðir frá klínískum rannsóknum. Því skal gæta varúðar við notkun Eliquis hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4 og 5.2). Framkvæma skal mælingar á lifrarstarfsemi áður en meðferð með Eliquis er hafin.

Líkamsþyngd

Meðferð við bláæðasegareki – Ekki er þörf á að aðlagaskammta (sjá kafla 4.4 og kafla 5.2). Gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF) – Ekki er þörf á að aðlaga skammta nema skilyrði til þess séu fyrir hendi (sjá Skammtaminnkun fremst í kafla 4.2).

Kyn

Ekki er þörf á að aðlaga skammta (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Meðferð við bláæðasegareki – Ekki er þörf á að aðlaga skammta (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF) – Ekki er þörf á að aðlaga skammta nema skilyrði til þess séu uppfyllt (sjá Skammtaminnkun fremst í kafla 4.2).

Rafvending (gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum)

Sjúklingar mega vera áfram á apixaban þegar rafvending er gerð.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Eliquis hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Eliquis á að gleypa með vatni, með eða án matar.

Fyrir sjúklinga sem ekki geta gleypt töflurnar heilar, má mylja Eliquis töflurnar og blanda í vatn, 5% glúkósalausn eða eplasafa eða við eplamauk og gefa strax til inntöku (sjá kafla 5.2). Að öðrum kosti má mylja Eliquis töflurnar og blanda í 60 ml af vatni eða 5% glúkósalausn og gefa strax um magaslöngu (sjá kafla 5.2).

Muldar Eliquis töflur eru stöðugar í vatni, 5% glúkósalausn, eplasafa og eplamauki í allt að 4 klst.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Virk blæðing sem hefur klíníska þýðingu.

Lifrarsjúkdómar sem fylgir blóðstorkukvilli og blæðingarhætta sem hefur klíníska þýðingu (sjá kafla 5.2).

Vefjaskemmdir eða kvillar ef það er talið vera áhættuþáttur fyrir verulegri blæðingarhættu. Þar með talið nýlegur eða virkur sárasjúkdómur í meltingarvegi, illkynja æxli með mikilli blæðingarhættu, nýlegir áverkar á heila eða mænu, nýleg skurðaðgerð á heila, mænu eða auga, nýleg innankúpublæðing, æðahnútar í vélinda eða grunur um slíkt, slagæða- og bláæðatenging, æðagúlar eða meiriháttar óeðlilegar æðar í mænu eða heila.

Samhliða meðferð með öðru segavarnarlyfi, t.d. ósundurgreint (unfractionated) heparín, létt (low molecular weight) heparín (enoxaparin, dalteparin, o.s.frv.), heparín afleiður (fondaparinux, o.s.frv.), segavarnarlyf til inntöku (warfarín, rivaroxaban, dabigatran, o.s.frv.), nema í þeim sérstöku tilvikum þegar skipt er um meðferð með segavarnarlyfjum (sjá kafla 4.2) eða ef ósundurgreint heparín er gefið í skömmtum sem duga til að viðhalda opnum æðalegg í miðlægri bláæð eða slagæð (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Blæðingarhætta

Fylgjast þarf náið með sjúklingum sem taka Eliquis með tilliti til vísbendinga um blæðingar, líkt og gert er varðandi önnur segavarnarlyf. Ráðlegt er að nota lyfið með varúð ef um aukna blæðingarhættu er að ræða. Hætta skal gjöf Eliquis ef alvarleg blæðing kemur fram (sjá kafla 4.8 og 4.9).

Þó ekki sé þörf á að fylgjast reglulega með útsetningu við meðferð með apixaban, getur kvörðuð magngreining á virkni gegn storkuþætti Xa verið gagnleg í undantekningartilvikum, þar sem vitneskja um útsetningu fyrir apixaban getur auðveldað klínískar ákvarðanir, t.d. við ofskömmtun og við bráðaskurðaðgerðir (sjá kafla 5.1).

Milliverkun við önnur lyf sem hefur áhrif á blóðstorknun

Vegna aukinnar blæðingarhættu á ekki að veita samtímis meðferð með neinum öðrum segavarnarlyfjum (sjá kafla 4.3).

Samhliða notkun Eliquis og blóðflöguhemjandi lyfja eykur blæðingarhættu (sjá kafla 4.5).

Gæta skal varúðar ef sjúklingar eiga að fá samtímis meðferð með bólgueyðandi gigtarlyfjum (NSAID), þ.m.t. asetýlsalisýlsýru.

Ekki á að nota önnur lyf sem hamla samloðun blóðflagna samhliða Eliquis eftir skurðaðgerð (sjá kafla 4.5).

Hjá sjúklingum með gáttatif og kvilla sem krefjast meðferðar með einu eða tveimur lyfjum gegn virkni blóðflagna ber að meta vandlega hugsanlegan ávinning og hugsanlega áhættu áður en slík meðferð er veitt samhliða meðferð með Eliquis.

Í klínískri rannsókn hjá sjúklingum með gáttatif jók samhliða notkun asetýlsalisýlsýru hættu á meiriháttar blæðingum hjá sjúklingum sem fengu apixaban úr 1,8% á ári í 3,4% á ári og jók blæðingarhættu hjá sjúklingum sem fengu warfarín úr 2,7% á ári í 4,6% á ári. Í rannsókninni var takmörkuð (2,1%) notkun samhliða meðferðar með tveimur lyfjum gegn virkni blóðflagna.

Í klínískri rannsókn á sjúklingum í mikilli áhættu eftir brátt kransæðaheilkenni, sem einkennast af mörgum samhliða hjartakvillum og öðrum kvillum og fengu asetýlsalisýlsýru eða asetýlsalisýlsýru og clopidogrel saman, var tilkynnt um marktækt aukna hættu á meiriháttar blæðingum samkvæmt ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) hjá sjúklingum sem fengu apixaban (5,13% á ári) borið saman við sjúklinga sem fengu lyfleysu (2,04% á ári).

Notkun segaleysandi lyfja til meðferðar við bráðu blóðþurrðarslagi

Mjög takmörkuð reynsla liggur fyrir af notkun segaleysandi lyfja til meðferðar við bráðu blóðþurrðarslagi hjá sjúklingum sem fengu apixaban.

Sjúklingar með gervihjartalokur

Öryggi og verkun Eliquis hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með gervihjartalokur, með eða án gáttatifs. Því er ekki mælt með notkun Eliquis hjá þeim hópi.

Skurðaðgerðir og önnur ífarandi inngrip

Hætta á notkun Eliquis a.m.k. 48 klukkustundum fyrir valkvæðar skurðaðgerðir eða ífarandi inngrip ef þeim fylgir mikil eða miðlungi mikil blæðingarhætta. Þar á meðal eru inngrip þar sem ekki er hægt að útiloka líkur á klínískt mikilvægri blæðingu eða blæðingarhætta er óásættanleg.

Hætta á notkun Eliquis a.m.k. 24 klukkustundum fyrir valkvæðar skurðaðgerðir eða ífarandi inngrip ef þeim fylgir lítil blæðingarhætta. Þar á meðal eru inngrip þar sem gera má ráð fyrir að blæðing, ef til hennar kemur, verði í lágmarki, valdi ekki hættu vegna staðsetningar sinnar eða auðvelt sé að hafa hemil á henni.

Ef ekki er hægt að fresta skurðaðgerð eða ífarandi inngripi ber að gæta viðeigandi varúðar og taka tillit til aukinnar blæðingarhættu. Meta ber blæðingarhættu í samhengi við nauðsyn inngripsins.

Hefja á meðferð með Eliquis eins fljótt og auðið er á ný eftir ífarandi inngrip eða skurðaðgerð, að því gefnu að klínískar aðstæður leyfi og fullnægjandi stöðvun blæðinga hafi tekist (upplýsingar um rafvendingu eru í kafla 4.2).

Tímabundin stöðvun meðferðar

Hætta á segamyndun hjá sjúklingum eykst ef hætt er að nota segavarnarlyf, þ.m.t. Eliquis, vegna virkrar blæðingar, valkvæðrar skurðaðgerðar eða annarra ífarandi inngripa. Forðast ætti hlé á meðferð, en ef nauðsynlegt reynist að gera hlé á segavarnarmeðferð með Eliquis af einhverjum ástæðum á að hefja hana á ný eins fljótt og kostur er.

Sjúklingar með lungnasegarek sem einnig eru með óstöðugt blóðflæði eða sjúklingar sem þurfa að gangast undir segasundrun eða blóðreksnám úr lungum

Ekki er mælt með notkun Eliquis í stað ósundurgreinds (unfractionated) heparíns hjá sjúklingum með lungnasegarek, sem einnig eru með hvikult blóðaflfræðilegt ástand eða þurfa að gangast undir segasundrun eða blóðreksnám úr lungum, þar sem ekki hefur verið sýnt fram á verkun og öryggi apixabans við slíkar klínískar aðstæður.

Sjúklingar með virkt krabbamein

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun apixabans sem meðferð við segamyndun í djúplægum bláæðum, meðferð við lungnasegareki og sem forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki (VTEt) hjá sjúklingum með virkt krabbamein.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Takmarkaðar klínískar upplýsingar benda til aukinnar þéttni apixabans hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 15–29 ml/mín.) sem getur leitt til aukinnar hættu á blæðingum. Sem meðferð við segamyndun í djúplægum bláæðum, sem meðferð við lungnasegareki og sem forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki (VTEt) skal nota apixaban með varúð hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi

(kreatínínúthreinsun 15-29 ml/mín.) (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Sem forvörn gegn heilaslagi eða segareki í slagæð hjá sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF) ættu sjúklingar með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 15–29 ml/mín.) og sjúklingar með kreatínín í sermi ≥ 1,5 mg/dl (133 míkrómól/l) sem eru ≥ 80 ára eða vega ≤ 60 kg að fá minni skammta af apixaban, 2,5 mg tvisvar á sólarhring (sjá kafla 4.2).

Hvorki er klínísk reynsla af notkun apixaban hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 15 ml/mín., né hjá sjúklingum í skilun, og því er ekki mælt með notkun apixaban hjá þessum sjúklingum (sjá

kafla 4.2 og 5.2).

Aldraðir

Hættan á blæðingu kann að aukast með aldrinum (sjá kafla 5.2).

Einnig skal gæta varúðar við samhliða gjöf Eliquis og asetýlsalisýlsýru hjá öldruðum vegna hugsanlega aukinnar blæðingarhættu.

Líkamsþyngd

Lág líkamsþyngd (< 60 kg) getur aukið hættu á blæðingum (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi:

Eliquis er ekki ætlað sjúklingum með lifrarsjúkdóm sem tengist blóðstorkukvilla og blæðingarhættu sem hefur klíníska þýðingu (sjá kafla 4.3).

Lyfið er ekki ráðlagt handa sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Lyfið skal nota með varúð hjá sjúklingum með vægt skerta eða meðalskerta lifrarstarfsemi (Child Pugh A eða B) (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Sjúklingar með hækkuð lifrarensím ALT/AST > 2 föld eðlileg efri mörk eða heildar

bilirúbín ≥ 1.5 föld eðlileg efri mörk voru útilokaðir frá klínískum rannsóknum. Því skal nota Eliquis með varúð hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.2). Framkvæma skal mælingar á lifrarstarfsemi áður en meðferð með Eliquis er hafin.

Milliverkanir við cytokróm P450 3A4 (CYP3A4) og P-glýkóprótein (P-gp) hemla

Ekki er mælt með gjöf Eliquis hjá sjúklingum sem fá samtímis altæka meðferð með öflugum CYP3A4 og P-gp hemlum, t.d. azól-lyfjum við sveppasýkingum (t.d. ketoconazól, itraconazól, voriconazól og posaconazól) og HIV próteasahemlum (t.d. ritonavir). Þessi lyf geta aukið útsetningu fyrir apixabani tvöfalt (sjá kafla 4.5) eða meira ef viðbótarþættir sem auka útsetningu fyrir apixabani eru fyrir hendi (t.d. alvarlega skert nýrnastarfsemi).

Milliverkun við CYP3A4 og P-gp örva

Samtímis notkun Eliquis með öflugum CYP3A4 og P-gp örvum (t.d. rifampicin, fenytoin, carbamazepin, fenobarbital eða jóhannesarjurt) getur leitt til ~50% minni útsetningar fyrir apixabani. Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með hjartatif, kom fram minnkuð verkun og aukin hætta á blæðingu samhliða notkun apixaban og sterkra örva, bæði CYP3A4 og P-gp, samanborið við notkun apixabans eins og sér.

Fyrir sjúklinga sem fá samtímis altæka meðferð með bæði öflugum CYP3A4 örva og P-gp örva eiga eftirfarandi ráðleggingar við (sjá kafla 4.5):

-sem forvörn gegn heilaslagi eða segareki í slagæð hjá sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF) og sem forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki ætti að nota apixaban með varúð.

-við meðferð á segamyndun í djúplægum bláæðum og meðferð á lungnasegareki ætti ekki að nota apixaban þar sem verkun lyfsins gæti verið ónóg.

Rannsóknaniðurstöður

Apixaban hefur áhrif á storkupróf [t.d. prótrombíntíma (PT), INR og virkjuðum trombóplastíntíma (aPTT)] eins og gera má ráð fyrir vegna verkunarháttar þess. Breytingar sem komu fram á þessum storkuprófum við ráðgerða meðferðarskammta voru litlar og breytileiki þeirra var mikill (sjá

kafla 5.1).

Upplýsingar um hjálparefni

Eliquis inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, LAPP-laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar eiga ekki að taka lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

CYP3A4 og P-gp hemlar

Gjöf apixabans samtímis ketoconazóli (400 mg einu sinni á sólarhring), sem er öflugur CYP3A4 og P-gp hemill, leiddi til tvöfaldrar aukningar á meðalgildi AUC og 1,6 faldrar aukningar á meðalgildi Cmax fyrir apixaban.

Notkun Eliquis er ekki ráðlögð hjá sjúklingum sem fá samtímis altæka meðferð með öflugum CYP3A4 og P-gp hemlum (sjá kafla 4.4) eins og azol-lyfjum við sveppasýkingum (t.d.ketoconazól, itraconazól, voriconazól og posaconazól) og HIV próteasahemlum (t.d. ritonavir) (sjá kafla 4.4).

Gert er ráð fyrir að virk efni sem ekki eru öflugir hemlar bæði CYP3A4 og P-gp (t.d. diltíazem, naproxen, amíodarón, verapamíl, kínidín) geti aukið plasmaþéttni apixabans lítilsháttar. Diltiazem (360 mg einu sinni á sólarhring) sem talinn er meðalöflugur CYP3A4 hemill og veikur P-gp hemill, leiddi t.d. til 1,4 faldrar aukningar á meðalgildi AUC og 1,3 faldrar aukningar á Cmax fyrir apixaban. Naproxen (500 mg stakur skammtur) sem hamlar P-gp en ekki CYP3A4, leiddi til 1,5 faldrar aukningar á meðalgildi AUC og 1,6 faldrar aukningar á meðalgildi Cmax fyrir apixaban. Ekki er þörf á að aðlaga skammta apixabans þegar lyfið er gefið samtímis CYP3A4 og/eða P-gp hemlum sem ekki eru eins öflugir.

CYP3A4 og P-gp örvar

Samtímis gjöf apixabans með rifampicini, sem er öflugur CYP3A4 og P-gp örvi, leiddi til u.þ.b. 54% lækkunar á meðalgildum AUC og 42% lækkunar á meðalgildum Cmax fyrir apixaban. Samtímis notkun apixabans með öðrum öflugum CYP3A4 og P-gp örvum (t.d. fenytoin, carbamazepin, fenobarbital eða jóhannesarjurt) getur einnig leitt til minnkaðrar þéttni apixabans í plasma. Ekki þarf að gera breytingar á skammtastærðum apixaban við samhliða meðferð með slíkum lyfjum, en fyrir sjúklinga sem fá samhliða altæka meðferð með öflugum CYP3A4 og P-gp örvum ætti að nota apixaban með varúð sem forvörn gegn heilaslagi eða segareki í slagæð hjá sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF) og sem forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki. Ekki er mælt með notkun apixabans sem meðferð við segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki fyrir sjúklinga sem fá samtímis altæka meðferð með öflugum CYP3A4 og P-gp örvum þar sem verkun lyfsins gæti verið ónóg (sjá kafla 4.4).

Segavarnarlyf, blóðflöguhemjandi lyf og bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID)

Vegna aukinnar blæðingarhættu á ekki að veita samtímis meðferð með neinu öðru segavarnarlyfi (sjá kafla 4.3).

Eftir samtímis gjöf enoxaparins (40 mg stakur skammtur) og apixabans (5 mg stakur skammtur) komu samanlögð áhrif á virkni gegn storkuþætti Xa fram.

Milliverkanir m.t.t. lyfjahvarfa og lyfhrifa voru ekki augljósar þegar apixaban var gefið samtímis asetýlsalisýlsýru 325 mg einu sinni á sólarhring.

Þegar apixaban var gefið samtímis clopidogreli (75 mg einu sinni á sólarhring) eða í samsetningunni clopidogrel 75 mg og asetýlsalisýlsýra 162 mg einu sinni á sólarhring, eða með prasugreli (60 mg og svo 10 mg einu sinni á sólarhring), í I. stigs rannsóknum kom ekki fram umtalsverða aukningu á blæðingartíma á hefðbundnum prófunum á blæðingartíma, eða frekari hömlun á samloðun blóðflagna

samanborið við gjöf blóðflöguhemjandi lyfja án apixabans. Aukning á storkuprófum (PT, INR og aPTT) var í samræmi við áhrif apixabans eins sér.

Naproxen (500 mg) sem er P-gp hemill leiddi til 1,5 faldrar aukningar á meðalgildum AUC

og 1,6 faldrar aukningar á meðalgildum Cmax fyrir apixaban. Samsvarandi aukning á storkuprófum sást fyrir apixaban. Engar breytingar sáust á áhrifum naproxens á arachidonic sýru-örvaða samloðun blóðflagna og engin lenging á blæðingartíma sem hafði klíníska þýðingu, eftir samtímis gjöf apixabans og naproxens.

Þrátt fyrir þessar niðurstöður getur lyfhrifasvörun verið greinilegri hjá sumum einstaklingum þegar blóðflöguhemjandi lyf eru gefin ásamt apixibani. Gæta skal varúðar við notkun Eliquis þegar lyfið er notað samtímis bólgueyðandi gigtarlyfjum (þ.m.t. asetýlsalisýlsýru) þar sem slík lyf auka yfirleitt blæðingarhættu. Greint var frá marktækt aukinni blæðingarhættu með apixabani, asetýlsalisýlsýru og clopidogreli í klínískri rannsókn með sjúklingum með bráðan kransæðasjúkdóm (sjá kafla 4.4).

Ekki er ráðlagt að nota lyf sem tengjast alvarlegum blæðingum samtímis Eliquis, eins og segaleysandi efni, GPIIb/IIIa viðtakahemla, tienopyridin (t.d. clopidogrel), dipyridamol, dextran og sulfinpyrazon.

Samtímis meðferð með öðrum lyfjum

Engar klínískt marktækar milliverkanir m.t.t. lyfjahvarfa eða lyfhrifa sáust þegar apixaban var gefið samtímis atenololi eða famotidini. Samtímis gjöf apixabans 10 mg með atenololi 100 mg hafði engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf apixabans. Eftir gjöf lyfjanna tveggja samtímis, voru meðalgildi AUC 15% lægri og meðalgildi Cmax 18% lægri fyrir apixaban en þegar það var gefið eitt sér. Gjöf apixabans 10 mg með famotidini 40 mg hafði engin áhrif á AUC eða Cmax fyrir apixaban.

Áhrif apixabans á önnur lyf

Apixaban rannsóknir in vitro sýndu engin hamlandi áhrif á virkni CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 eða CYP3A4 (IC50 > 45 M) og væg hamlandi áhrif á virkni CYP2C19 (IC50 > 20 M) í þéttni sem er marktækt meiri en hámarksplasmaþéttni sem sést hefur hjá sjúklingum. Apixaban örvaði ekki CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 við þéttni allt að 20 M. Því er ekki gert ráð fyrir að apixaban breyti útskilnaði umbrotsefna lyfja sem eru gefin samtímis og umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma. Apixaban hamlar ekki marktækt P-gp.

Í rannsóknum á heilbrigðum einstaklingum hafði apixaban ekki þýðingarmikil áhrif á lyfjahvörf digoxins, naproxens eða atenolols, eins og lýst er hér fyrir neðan.

Digoxin

Samtímis gjöf apixabans (20 mg einu sinni á sólarhring) og digoxins (0,25 mg einu sinni á sólarhring)), sem er hvarfefni P-gp, hafði engin áhrif á AUC og Cmax fyrir digoxin. Þess vegna hamlar apixaban ekki P-gp miðluðum hvarfefnaflutningi.

Naproxen

Samtímis gjöf apixabans stakskammts (10 mg) og naproxens (500 mg), sem er algengt bólgueyðandi gigtarlyf, hafði engin áhrif á AUC og Cmax fyrir naproxen.

Atenolol

Samtímis gjöf apixabans stakskammts (10 mg) og atenolols (100 mg), sem er algengur beta-blokkari, hafði ekki áhrif á lyfjahvörf atenolols.

Lyfjakol

Gjöf lyfjakola dregur úr útsetningu fyrir apixaban (sjá kafla 4.9).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun apixabans á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun. Ekki má nota apixaban á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort apixaban eða umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar hjá dýrum sýna að apixaban skilst út í mjólk. Í rottumjólk fannst hátt hlutfall miðað við plasmaþéttni hjá móður (Cmax u.þ.b. 8, AUC u.þ.b. 30), hugsanlega vegna virks flutnings í mjólkina. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir nýbura og ungbörn.

Taka þarf ákvörðun um hvort hætta eigi brjóstagjöf eða stöðva/gera hlé á apixaban meðferð.

Frjósemi

Í rannsóknum á dýrum sem fengu apixaban komu engin áhrif á frjósemi fram (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Eliquis hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Öryggi apixaban hefur verið rannsakað í fjórum III. stigs klínískum rannsóknum sem tóku til yfir 15.000 sjúklinga: yfir 11.000 sjúklinga í rannsóknum á gáttatifi sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum og yfir 4.000 sjúklinga í rannsóknum á meðferð við bláæðasegareki (VTEt), þar sem meðal heildarútsetning var ýmist 1,7 ár eða 221 dagur (sjá kafla 5.1).

Algengar aukaverkanir voru blæðingar, mar, blóðnasir og margúll (sjá sambærilegar aukaverkanir og tíðni eftir ábendingum í töflu 2).

Írannsóknum á gáttatifi sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF) var heildartíðni aukaverkana sem tengdust blæðingum með apixaban 24,3% í rannsókninni þar sem apixaban var borið saman við warfarín og 9,6% í rannsókninni þar sem apixaban var borið saman við asetýlsalisýlsýru. Í rannsókninni þar sem apixaban var borið saman við warfarín var tíðni meiriháttar blæðinga í meltingarvegi samkvæmt ISTH (þ.m.t. blæðing í efri hluta meltingarvegar, neðri hluta meltingarvegar og endaþarmi) hjá þeim sem fengu apixaban 0,76% á ári. Tíðni meiriháttar blæðinga í auga samkvæmt ISTH hjá þeim sem fengu apixaban var 0,18% á ári.

Írannsóknum á VTEt var heildartíðni aukaverkana af apixaban sem tengdust blæðingum 15,6% í rannsókninni þar sem apixaban var borið saman við enoxaparin/warfarín og 13,3% í rannsókninni þar sem apixaban var borið saman við lyfleysu (sjá kafla 5.1).

Tafla yfir aukaverkanir

Tafla 2 sýnir aukaverkanir eftir líffæraflokkum og tíðni, samkvæmt eftirfarandi tíðniflokkun: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1,000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar

(≥ 1/10,000 til < 1/1,000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10,000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum) fyrir NVAF og VTEt, í þessari röð.

Tafla 2

Flokkun eftir líffærum

 

Forvörn gegn

Meðferð við

 

 

heilaslagi og segareki í

segamyndun í

 

 

slagæð hjá fullorðnum

djúplægum

 

 

sjúklingum með

bláæðum og

 

 

gáttatif sem ekki

lungnasegareki og

 

 

tengist

forvörn gegn

 

 

hjartalokusjúkdómum

endurtekinni

 

 

með einn eða fleiri

segamyndun í

 

 

áhættuþætti (NVAF)

djúplægum

 

 

 

bláæðum og

 

 

 

lungnasegareki

 

 

 

(VTEt).

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

 

Ofnæmi, ofnæmisbjúgur og bráðaofnæmi

 

Sjaldgæfar

-

Kláði

 

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar*

Taugakerfi

 

 

 

 

 

Heilablæðing

 

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Augu

 

 

 

 

 

Blæðing í augum (þ.m.t. tárublæðing)

 

Algengar

Sjaldgæfar

Æðar

 

 

 

 

 

Blæðing, margúll

 

Algengar

Algengar

Blæðing í kviðarholi

 

Sjaldgæfar

-

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

 

Blóðnasir

 

Algengar

Algengar

Blóðhósti

 

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Blæðing frá öndunarvegi

 

Mjög sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

Blæðing í meltingarvegi

 

Algengar

Algengar

Blæðandi gyllinæð, blæðing úr munni

 

Sjaldgæfar

-

Blóðhægðir

 

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Blæðing úr endaþarmi, tannholdsblæðing

 

Algengar

Algengar

Aftanskinublæðing (retroperitoneal haemorrhage)

 

Mjög sjaldgæfar

-

Húð og undirhúð

 

 

 

Húðútbrot

 

Sjaldgæfar

-

Nýru og þvagfæri

 

 

 

 

 

Blóðmiga

 

Algengar

Algengar

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

 

 

 

Óeðlileg blæðing frá leggöngum, blæðing frá

 

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

þvagfærum

 

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

 

 

Blæðing á notkunarstað

 

Sjaldgæfar

-

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

 

 

Leynd blæðing

 

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Áverkar og eitranir

 

 

 

 

 

Mar

 

Algengar

Algengar

 

 

 

 

Blæðing frá áverkum, blæðing eftir aðgerðir,

 

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

blæðing frá skurðstað

 

 

 

*Það voru engin tilvik um útbreiddan kláða í CV185057 (langtímaforvörn gegn bláæðasegreki)

Líkt og með öðrum segavarnarlyfjum getur notkun Eliquis tengst aukinni hættu á leyndum eða sýnilegum blæðingum frá vefjum eða líffærum sem geta valdið blóðleysi í kjölfar blæðingar. Einkenni og alvarleiki eru mismunandi eftir staðsetningu og umfangi blæðingarinnar (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu til samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Ekkert mótefni er til gegn Eliquis. Ofskömmtun apixabans getur leitt til aukinnar blæðingarhættu. Ef blæðing á sér stað skal hætta meðferð og rannsaka orsök hennar. Íhuga skal viðeigandi meðferð, t.d. stöðvun blæðingar með skurðaðgerð eða blóðgjöf með fersku frosnu plasma.

Í klínískum samanburðarrannsóknum olli apixaban engum klínískt mikilvægum aukaverkunum þegar það var gefið heilbrigðum einstaklingum til inntöku í skömmtum allt að 50 mg á sólarhring

í 3-7 sólarhringa (25 mg tvisvar á sólarhring í 7 sólarhringa eða 50 mg einu sinni á dag í 3 sólarhringa).

Virk lyfjakol drógu úr meðalgildi AUC fyrir apixaban um 50% ef þau voru gefin 2 klukkustundum eftir inntöku og um 27% ef þau voru gefin 6 klukkustundum eftir inntöku 20 mg skammts af apixabani hjá heilbrigðum einstaklingum, en höfðu ekki áhrif á Cmax. Meðalhelmingumartími apixabans styttist úr 13,4 klukkustundum ef apixaban var gefið eitt sér í 5,3 klukkustundir ef virk lyfjakol voru gefin

2 klukkustundum eftir inntöku apixabans og 4,9 klukkustundir ef þau voru gefin 6 klukkustundum eftir inntöku. Því kann gjöf virkra lyfjakola að gagnast við meðferð vegna ofskömmtunar apixabans eða inntöku lyfsins fyrir slysni.

Ef ekki er hægt að stöðva lífshættulega blæðingu með ofangreindum aðgerðum, má íhuga gjöf prótrombínfléttuþykkna (PCC) eða raðbrigðastorkuþáttar VIIa. Viðsnúningur á lyfhrifum Eliquis, eins og sést á breytingum á greiningu trombínmyndunar, var augljós við lok innrennslis og náði grunngildi innan 4 klst. eftir upphaf 30 mínútna 4-þátta PCC innrennslis hjá heilbrigðum einstaklingum. Hins vegar er engin klínísk reynsla af notkun 4-þátta PCC lyfja til að stöðva blæðingar hjá einstaklingum sem hafa fengið Eliquis. Engin reynsla er enn sem komið er af notkun raðbrigðastorkuþáttar VIIa hjá einstaklingum sem fá apixaban. Íhuga má endurtekna gjöf raðbrigðastorkuþáttar VIIa og stilla skammta með hliðsjón af því hvernig gengur að draga úr blæðingunni.

Íhuga skal að leita ráðgjafar frá sérfræðingi í blóðstorknun, ef framboð er á slíkum, ef upp kemur mikil blæðing.

Blóðskilun minnkaði AUC fyrir apixaban um 14% hjá einstaklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi þegar þeim var gefinn stakur 5 mg skammtur af apixabani til inntöku. Því er ólíklegt að blóðskilun skili árangri sem leið til að meðhöndla ofskömmtun á apixabani.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Segavarnarlyf, hemlar með beina verkun á storkuþátt Xa, ATC flokkur: B01AF02

Verkunarháttur

Apixaban er ætlað til inntöku og er öflugur, afturkræfur, beinn og mjög sértækur hemill á virkniset storkuþáttar Xa. Apixaban hamlar óbundnum og blóðkekkjabundnum storkuþætti Xa og prótrombínasavirkni. Apixaban hefur engin bein áhrif á samloðun blóðflagna en hamlar óbeint

samloðun blóðflagna af völdum trombíns. Með því að hamla storkuþætti Xa kemur apixaban í veg fyrir myndun trombíns og segamyndun. Forklínískar rannsóknir með apixaban hjá dýrum hafa sýnt segavarnandi verkun sem kom í veg fyrir segamyndun í slagæðum og bláæðum, í skömmtum sem viðhalda storkukerfi blóðs.

Lyfhrif

Lyfhrif apixabans endurspeglast af verkunarhættinum (FXa hömlun). Vegna hömlunar FXa lengir apixaban storknunartíma á storkuprófum t.d. prótrombíntíma (PT), INR (International Normalized Ratio) og APTT (activated partial thromboplastin time). Breytingar sem koma fram á þessum storkuprófum við ráðgerða meðferðarskammta eru litlar og breytileiki getur verið mikill. Ekki er mælt með þeim til að meta lyfhrif apixabans. Í greiningu á trombínmyndun, dró apixaban úr eigin getu trombíns (endogenous thrombin potential), sem er mælikvarði á trombínmyndun í plasma hjá mönnum.

Apixaban sýnir einnig virkni gegn storkuþætti Xa sem sést greinilega með minnkun á ensímvirkni storkuþáttar Xa í and-Xa prófi (multiple commercial anti-Xa kits) en niðurstöður eru breytilegar á milli prófa. Niðurstöður úr klínískum rannsóknum eru aðeins til fyrir Rotachrom Heparin chromogenic greiningu. Virkni gegn storkuþætti Xa sýnir náið beint línulegt samband við þéttni apixabans í plasma, sem nær hámarki á sama tíma og hámarksþéttni apixabans í plasma. Sambandið milli plasmaþéttni apixabans og virkni gegn storkuþætti Xa er um það bil línulegt yfir breitt skammtabil apixabans.

Tafla 3 hér að neðan sýnir áætlaða útsetningu við jafnvægi og virkni gegn storkuþætti Xa. Hjá sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum, sem taka apixaban til forvarnar gegn heilaslagi eða segareki í slagæðum, sýna niðurstöður fram á minna en 1,7-faldan mun á há- og lágstyrk. Hjá sjúklingum sem taka apixaban sem meðferð við segamyndun í bláæðum og lungnasegareki eða forvörn við endurteknum segamyndunum í bláæðum eða lungnasegareki, sýna niðurstöður fram á minna en 2,2-faldan mun á há- og lágstyrk.

Tafla 3: Áætluð útsetning apixaban við jafnvægi og virkni gegn Xa

 

Apix.

Apix.

Mest virkni Apix.

Minnsta virkni

 

Cmax (ng/ml)

Cmin (ng/ml)

gegn Xa (a.e./ml)

Apix. gegn Xa

 

 

(a.e./ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi [5., 95. hundraðsmark]

 

 

 

Forvörn gegn heilaslagi og segareki í slagæðum: Gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum

 

 

 

 

 

2,5 mg tvisvar á

123 [69, 221]

79 [34, 162]

1,8 (1,0; 3,3)

1,2 (0,51; 2,4)

dag*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg tvisvar á dag

171 [91, 321]

103 [41, 230]

2,6 (1,4; 4,8)

1,5 (0,61; 3,4)

 

 

 

 

 

Meðferð við segamyndun í djúplæguum bláæðum, lungnasegareki eða forvörn gegn endurteknum

segamyndunum í djúplæguum bláæðum eða lungnasegareki

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg tvisvar á

67 [30, 153]

32 [11, 90]

1,0 [0,46; 2,5]

0,49 [0,17; 1,4]

dag

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg tvisvar á dag

132 [59, 302]

63 [22, 177]

2,1 [0,91; 5,2]

1,0 [0,33; 2,9]

 

 

 

 

 

10 mg tvisvar á

251 [111, 572]

120 [41, 335]

4,2 [1,8; 10,8]

1,9 [0,64; 5,8]

dag

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Aðlögun skammta hjá sjúklingum byggir á 2 af 3 skilyrðum fyrir skammtaminnkun í ARISTOTLE-rannsókninni.

Þrátt fyrir að meðferð með apixabani þarfnist ekki reglulegs eftirlits með útsetningu getur magngreining á virkni gegn storkuþætti Xa verið hjálpleg við sérstakar aðstæður, þar sem þekking á útsetningu fyrir apixabani getur hjálpað við klínískar ákvarðanir, t.d. við ofskömmtun og bráðaskurðaðgerðir.

Klínísk verkun og öryggi

Forvörn gegn heilaslagi og segareki í slagæð hjá sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokusjúkdómum (NVAF)

Alls var 23.799 sjúklingum slembiraðað í klínískum rannsóknum (ARISTOTLE: apixaban borið saman við warfarín, AVERROES: apixaban borið saman við asetýlsalisýlsýru) og fengu 11.927 þeirra apixaban. Rannsóknirnar voru hannaðar til að sýna fram á verkun og öryggi apixabans við fyrirbyggjandi meðferð gegn heilaslagi og almennu segareki hjá sjúklingum með gáttaflökt sem ekki tengist hjartalokum og einn eða fleiri viðbótaráhættuþætti, svo sem:

sögu um heilaslag eða tímabundna blóðþurrð í heila (transient ischaemic attack, TIA)

aldur ≥75 ára

háþrýsting

sykursýki

hjartabilun með einkennum (NYHA flokkur ≥ II)

ARISTOTLE rannsóknin

Í ARISTOTLE rannsókninni var 18.201 sjúklingum slembiraðað til að fá tvíblinda meðferð með apixabani 5 mg tvisvar á sólarhring (eða 2,5 mg tvisvar á sólarhring hjá völdum sjúklingum [4,7%], sjá kafla 4.2) eða warfarín (markbil INR 2,0-3,0) og fengu sjúklingarnir rannsóknarlyf að meðaltali í 20 mánuði. Meðalaldur var 69,1 ár, meðalskor á CHADS2-kvarðanum var 2,1 og 18,9% sjúklinganna höfðu sögu um heilaslag eða TIA.

Rannsóknin sýndi að tölfræðilega marktækt betri árangur náðist varðandi aðalmælibreytuna, fyrirbyggingu heilaslags (blæðingu eða blóðþurrð) og segareks í slagæðum (sjá töflu 4), með apixaban en með warfaríni.

Tafla 4: Niðurstöður varðandi virkni hjá sjúklingum með gáttatif í ARISTOTLE rannsókninni

 

Apixaban

Warfarín

Áhættuhlutfall

p-gildi

 

N=9.120

N=9.081

(95% CI)

 

 

n (%/ár)

n (%/ár)

 

 

Heilaslag eða segarek í slagæð

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66; 0,95)

0,0114

Heilaslag

 

 

 

 

Blóðþurrð eða ótilgreint

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74; 1,13)

 

Blæðing

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35; 0,75)

 

Segarek í slagæðum

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44; 1,75)

 

Hjá þeim sjúklingum sem fengu warfarín var meðalhlutfall tíma innan lækningalegs bils (INR 2-3) 66%.

Minni tíðni heilaslags og segareks í slagæðum sást hjá hópnum sem fékk apixaban en hjá hópnum sem fékk warfarín fyrir öll mismunandi gildi tíma innan lækningalegs bils; innan hæsta fjórðungs lækningalegs bils á hverju rannsóknarsetri var áhættuhlutfall fyrir apixaban í samanburði við warfarín 0,73 (95% CI 0,38; 1,40).

Lykil aukaendapunktar voru meiriháttar blæðingar og dauðsföll af öllum orsökum og voru rannsakaðir samkvæmt fyrirfram skilgreindri forgangsprófunaráætlun til að takmarka heildarumfang höfnunarskekkju (type 1 error) í rannsókninni. Tölfræðilega marktækt betri árangur náðist einnig fyrir lykil aukaendapunktana, meiriháttar blæðingar og dauðsföll af öllum orsökum (sjá töflu 5). Með bættu eftirliti með INR minnkar sýnilegur ávinningur af apixaban borið saman við warfarín varðandi dauðsföll af öllum orsökum.

Tafla 5: Auka endapunktar hjá sjúklingum með gáttatif í ARISTOTLE rannsókninni

 

Apixaban

Warfarín

Áhættuhlutfall

p-gildi

 

N = 9.088

N = 9.052

(95% CI)

 

 

n (%/ár)

n (%/ár)

 

 

Blæðingar

 

 

 

 

Meiriháttar*

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60; 0,80)

< 0,0001

Banvænar

10 (0,06)

37 (0,24)

 

 

Innankúpu

52 (0,33)

122 (0,80)

 

 

Meiriháttar + CRNM

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

< 0,0001

Allar

2356 (18,1)

3060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

< 0,0001

Aðrir endapunktar

 

 

 

 

Dauðsföll af öllum orsökum

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

Hjartadrep

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

 

*Meiriháttar blæðingar skilgreindar samkvæmt viðmiðum International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

† Klínísk þýðing ekki mikil (Clinically Relevant Non-Major)

Hlutfall þeirra sem hættu þátttöku í ARISTOTLE rannsókninni vegna aukaverkana var 1,8% í hópnum sem fékk apixaban og 2,6% í hópnum sem fékk warfarín.

Niðurstöður varðandi virkni hjá fyrirfram skilgreindum undirhópum, þ.m.t. eftir CHADS2-skori, aldri, líkamsþyngd, kyni, nýrnastarfsemi, sögu um heilaslag eða TIA og sykursýki voru í samræmi við meginniðurstöður varðandi virkni fyrir heildarþýðið sem tók þátt í rannsókninni.

Tíðni meiriháttar blæðinga frá meltingarvegi samkvæmt ISTH (þ.m.t. frá efri hluta meltingarvegar, neðri hluta meltingarvegar og endaþarmi) var 0,76%/ári hjá þeim sem fengu apixaban og 0,86%/ári hjá þeim sem fengu warfarín.

Niðurstöður varðandi blæðingar hjá fyrirfram skilgreindum undirhópum, þ.m.t. eftir CHADS2-skori, aldri, líkamsþyngd, kyni, nýrnastarfsemi, sögu um heilaslag eða TIA og sykursýki voru í samræmi við niðurstöður fyrir heildarþýðið sem tók þátt í rannsókninni.

AVERROES rannsóknin

Í AVERROES rannsókninni var alls 5.598 sjúklingum, sem að mati rannsakenda hentuðu ekki til meðferðar með K-vítamín hemli, slembiraðað til að fá meðferð með apixabani 5 mg tvisvar á sólarhring (eða 2,5 mg tvisvar á sólarhring hjá völdum sjúklingum [6,4%], sjá kafla 4.2) eða asetýlsalisýlsýru. Asetýlsalisýlsýra var gefin einu sinni á dag í skömmtunum 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) eða 324 mg (6.6%), samkvæmt ákvörðun rannsakenda. Sjúklingar fengu rannsóknarlyf að meðaltali í 14 mánuði. Meðalaldur var 69,9 ár, meðalskor á CHADS2-kvarðanum var 2,0 og 13,6% sjúklinganna höfðu sögu um heilaslag eða TIA.

Meðal algengar ástæðna fyrir því að sjúklingar hentuðu ekki til meðferðar með K-vítamín hemli í AVERROES rannsókninni voru engin/lítil líkindi til að mæla INR-gildi með tilteknu millibili (42,6%), höfnun sjúklinga á meðferð með K-vítamín hemli (37,4%), CHADS2 skor = 1 ásamt því að læknir mælti ekki með K-vítamín hemli (21,3%), sjúklingi var ekki treystandi til að fylgja meðferðarleiðbeiningum með K-vítamín hemli (15,0%) og vandamál eða fyrirséð vandamál við að hafa samband við sjúkling vegna áríðandi skammtabreytinga (11,7%).

AVERROES var hætt fyrr en áætlað var samkvæmt ráðleggingu óháðrar gagnaeftirlitsnefndar, vegna skýrra vísbendinga um lækkaða tíðni heilaslags og segareks í slagæðum með ásættanlegu öryggissniði.

Hlutfall þeirra sem hættu þátttöku í AVERROES rannsókninni vegna aukaverkana var 1,5% í hópnum sem fékk apixaban og 1,3% í hópnum sem fékk asetýlsalisýlsýru.

Rannsóknin sýndi að tölfræðilega marktækt betri árangur náðist varðandi aðal endapunkti, fyrirbyggingu heilaslags (vegna blæðingar, blóðþurrðar eða af ótilgreindri orsök) eða segareks í slagæð (sjá töflu 6), með apixaban en með asetýlsalisýlsýru.

Tafla 6: Helstu niðurstöður varðandi virkni hjá sjúklingum með gáttatif í AVERROES rannsókninni

 

Apixaban

asetýlsalisýlsýra

Áhættuhlutfall

p-gildi

 

N = 2.807

N = 2.791

(95% CI)

 

 

n (%/ár)

n (%/ár)

 

 

Heilaslag eða segarek í slagæð*

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32; 0,62)

< 0,0001

Heilaslag

 

 

 

 

Blóðþurrð eða ótilgreint

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31; 0,63)

 

Blæðing

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24; 1,88)

 

Segarek í slagæð

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03; 0,68)

 

Heilaslag, segarek í slagæð,

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53; 0,83)

0,003

blóðþurrðardrep í hjartavöðva eða

 

 

 

 

dauðsföll vegna æðakvilla *

 

 

 

 

Hjartadrep

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50; 1,48)

 

Dauðsföll vegna æðakvilla

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65; 1,17)

 

Dauðsföll af öllum orsökum

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62; 1,02)

0,068

* Metið samkvæmt forgangsprófunaráætlun sem hönnuð var til að takmarka heildarumfang höfnunarskekkju (type 1 error) í rannsókninni

† Viðbótarmælibreyta.

Ekki var tölfræðilega marktækur munur á tíðni meiriháttar blæðinga hjá þeim sem fengu apixaban og þeim sem fengu asetýlsalisýlsýru (sjá töflu 7).

Tafla 7: Blæðingar hjá sjúklingum með gáttatif í AVERROES rannsókninni

 

Apixaban

asetýlsalisýlsýr

Áhættuhlutfall

p-gildi

 

N = 2.798

a

(95%CI)

 

 

n(%/ár)

N = 2.780

 

 

 

 

 

n (%/ár)

 

 

Meiri háttar*

(1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45)

0,0716

Banvænar

5 (0,16)

5 (0,16)

 

 

Innankúpu

(0,34)

11 (0,35)

 

 

Meiriháttar + CRNM

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78)

0,0144

Allar

(10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53)

0,0017

*Meiriháttar blæðingar skilgreindar samkvæmt viðmiðum International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

† Klínísk þýðing ekki mikil (Clinically Relevant Non-Major)

Meðferð við segamyndun í djúplægum bláæðum, meðferð við lungnasegareki og forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegareki (VTEt)

Klíníska rannsóknaráætlunin (AMPLIFY: apixaban borið saman við enoxaparin/warfarín, AMPLYFY-EXT: apixaban borið saman við lyfleysu) var gerð til þess að sýna fram á verkun og öryggi apixabans sem meðferð við segamyndun í djúplægum bláæðum og/eða lungnasegareki (AMPLIFY) og viðbótarmeðferð sem forvörn gegn endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og/eða lungnasegareki að lokinni 6 til 12 mánaða meðferð með segavarnarlyfjum gegn segamyndun í djúplægum bláæðum og/eða lungnasegareki (AMPLIFY-EXT). Báðar rannsókninar voru slembaðar, tvíblindar, alþjóðlegar rannsóknir á samhliða hópum sjúklinga með einkenni nærlægrar (proximal) segamyndunar í djúplægum bláæðum eða einkenni lungnasegareks. Allir lykilendapunktar varðandi öryggi og verkun voru metnir af óháðri blindaðri nefnd.

AMPLIFY-RANNSÓKNIN

Í AMPLIFY-rannsókninni voru alls 5.395 sjúklingar slembivaldir til meðferðar með apixabani, 10 mg til inntöku tvisvar á sólarhring í 7 daga, og því næst apixabani, 5 mg til inntöku tvisvar á sólarhring í 6 mánuði, eða með enoxaparini, 1 mg/kg gefið undir húð tvisvar á dag í minnst 5 daga (þar til INR var2) og warfaríni (markbil INR 2,0-3,0) til inntöku í 6 mánuði.

Meðalaldurinn var 56,9 ár og 89,8% slembuðu sjúklinganna höfðu tilefnislaust bláæðasegarek. Hjá þeim slembivöldu sjúklingum sem fengu warfarín var meðaltími innan meðferðarbils

(INR 2,0-3,0) 60,9%. Apixaban sýndi minnkun endurtekinna einkenna bláæðasegareks eða dauðsfalla tengdum bláæðasegareki fyrir öll mismunandi gildi tíma innan lækningalegs bils; innan hæsta

fjórðungs tíma innan lækningalegs bils á hverju rannsóknarsetri var hlutfallsleg áhætta fyrir apixaban í samanburði við enoxaparin/warfarín 0,79 (95% CI 0,39; 1,61).

Rannsóknin leiddi í ljós að apixaban var ekki síðra en enoxaparini/warfaríni varðandi samanlagðan aðalendapunkt við mat á endurteknum einkennum bláæðasegareks (segamyndun í djúplægum bláæðum sem ekki veldur dauða eða lungnasegarek sem ekki veldur dauða) eða dauðsföllum af völdum bláæðasegareks (sjá töflu 8).

Tafla 8: Niðurstöður verkunar í AMPLIFY-rannsókninni

 

Apixaban

Enoxaparin/warfarí

Hlutfallsleg áhætta

 

N=2.609

n

(95% CI)

 

N=2.635

 

n (%)

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Bláæðasegarek eða

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60; 1,18)*

dauðsföll tengd

 

 

 

bláæðasegareki

 

 

 

 

 

 

 

Segamyndun í

20 (0,7)

33 (1,2)

 

djúplægum

 

 

 

bláæðum

 

 

 

Lungnasegarek

27 (1,0)

23 (0,9)

 

 

 

 

 

Dauðsföll tengd

12 (0,4)

15 (0,6)

 

bláæðasegareki

 

 

 

Dauðsföll tengd

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61; 1,08)

bláæðasegareki eða

 

 

 

dauðsföll af öllum

 

 

 

orsökum

 

 

 

Bláæðasegarek eða

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57; 1,11)

dauðsföll tengd

 

 

 

hjarta- og

 

 

 

æðasjúkdómum

 

 

 

 

 

 

 

Bláæðasegarek,

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47; 0,83)

dauðsföll tengd

 

 

 

bláæðasegareki eða

 

 

 

meiriháttar blæðingar

 

 

 

 

 

 

 

* Ekki síðra í samanburði við enoxaparin/warfarín (p-gildi < 0,0001)

Samræmi var milli verkunar apixaban í upphafsmeðferð við bláæðasegareki hjá sjúklingum sem fengu meðferð við lungnasegareki [hlutfallsleg áhætta 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] eða segamyndun í djúplægum bláæðum [hlutfallsleg áhætta 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Verkun hjá undirhópum, þ.m.t. eftir aldri, kyni, líkamsþyngdarstuðli (BMI), nýrnastarfsemi, lungnasegareksstuðlum, staðsetningu segamyndunar í djúplægum bláæðum og fyrri notkun heparíns í æð, reyndist svipuð hjá öllum hópum.

Aðalendapuktur varðandi öryggi var meiriháttar blæðingar. Rannsóknin sýndi að apixaban hafði tölfræðilega yfirburði við enoxaparin/warfarín [hlutfallsleg áhætta 0,31, 95% öryggismörk (0,17; 0,55), P-gildi <0,0001] (sjá töflu 9).

Tafla 9: Niðurstöður um blæðingar í AMPLIFY-rannsókninni

 

Apixaban

Enoxaparin/

Hlutfallsleg áhætta

 

N=2.676

Warfarín

(95% CI)

 

n (%)

N=2.689

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Meiriháttar

(0,6)

(1,8)

0,31 (0,17, 0,55)

 

 

 

 

Meiriháttar + CRNM

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36, 0,55)

 

 

 

 

 

 

Minniháttar

(11,7)

(18,8)

0,62 (0,54, 0,70)

 

 

 

 

 

 

Allar

(15,0)

(25,1)

0,59 (0,53, 0,66)

 

 

 

 

 

 

Mat á meiriháttar blæðingum og klínískt mikilvægum blæðingum (clinically relevant neon-major bleeding (CRNM) hvar sem var í líkamanum var klínískt mikilvægar blæðingar (clinically relevant non-major bleeding, CRNM) var almennt lægra hjá hópnum sem fékk apixaban en hjá hópnum sem fékk enoxaparin/warfarín. Meiriháttar blæðingar í maga og þörmum, skilgreindar samkvæmt viðmiðum International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), komu fyrir hjá 6 (0,2%) sjúklingum sem fengu apixaban og 17 (0,6%) sjúklingum sem fengu enoxaparin/warfarín.

AMPLIFY-EXT-RANNSÓKNIN

Í AMPLIFY-EXT-rannsókninni fengu samtals 2.482 slembivaldir sjúklingar meðferð með 2,5 mg apixaban til inntöku tvisvar á sólarhring, 5 mg apixaban til inntöku tvisvar á sólarhring eða lyfleysu í 12 mánuði, að lokinni 6 til 12 mánaða upphafsmeðferð með segavarnarlyfi. Alls 836 (33,7%) sjúklinganna höfðu tekið þátt í AMPLIFY-rannsókninni áður en þeir hófu þátttöku í AMPLIFY-EXT- rannsókninni. Meðalaldurinn var 56,7 ár og 91,7% slembivöldu sjúklinganna höfðu fengið tilvik um bláæðasegarek sem komu fram án áreitis.

Rannsóknin leiddi í ljós að báðar skammtastærðirnar af apixaban sýndu tölfræðilega betri árangur en lyfleysa varðandi aðalendapunkt einkenna endurtekins bláæðasegareks (segamyndun í djúplægum bláæðum sem ekki veldur dauða eða lungnasegareki sem ekki veldur dauða) eða dauðsföllum af öllum orsökum (sjá töflu 10).

Tafla 10: Niðurstöður verkunar í AMPLIFY-EXT-rannsókninni

 

Apixaban

Apixaban

Lyfleysa

Hlutfallsleg áhætta (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix. 5,0 mg

 

(N=840)

(N=813)

(N=829)

samanborið

samanborið við

 

 

 

 

við lyfleysu

lyfleysu

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endurtekið

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24

0,19

bláæðasegarek eða

 

 

 

(0,15; 0,40)¥

(0,11; 0,33)¥

dauðsföll af öllum

 

 

 

 

 

orsökum

 

 

 

 

 

Segamyndun í

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

 

 

djúplægum

 

 

 

 

 

bláæðum*

 

 

 

 

 

Lungnasegareki*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

 

 

Dauðsföll af

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

 

 

öllum orsökum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Apixaban

Apixaban

Lyfleysa

Hlutfallsleg áhætta (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix. 5,0 mg

 

(N=840)

(N=813)

(N=829)

samanborið

samanborið við

 

 

 

 

við lyfleysu

lyfleysu

Endurtekið

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19

0,20

bláæðasegarek eða

 

 

 

(0,11; 0,33)

(0,11; 0,34)

dauðsföll tengd

 

 

 

 

 

 

 

 

bláæðasegareki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endurtekið

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

0,19

báæðasegarek eða

 

 

 

(0,10; 0,32)

(0,11; 0,33)

dauðsföll tengd

 

 

 

 

 

 

 

 

hjarta- og

 

 

 

 

 

æðasjúkdómum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Segamyndun í

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

0,15

djúplægum bláæðum

 

 

 

(0,05; 0,26)

(0,07; 0,32)

sem ekki veldur

 

 

 

 

 

 

 

 

dauða

 

 

 

 

 

Lungnasegarek sem

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

0,27

ekki veldur dauða

 

 

 

(0,22; 1,21)

(0,09; 0,80)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dauðsföll tengd

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

0,45

bláæðasegareki

 

 

 

(0,06; 1,37)

(0,12; 1,71)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

¥ p-gildi < 0,0001

* Hjá sjúklingum með fleiri en eitt tilvik sem leiddu til samsetts endapunktar var aðeins tilkynnt um fyrsta tilvikið (t.d. ef þátttakandi fékk bæði segamyndun í djúplægum bláæðum og lungnasegarek var aðeins tilkynnt um segamyndun í djúplægum bláæðum)

† Einstakir þátttakendur upplifðu hugsanlega fleiri en eitt tilvik og gætu því fallið undir báða flokkana

Verkun apixabans sem forvörn gegn endurteknu bláæðasegareki hélst hjá öllum undirflokkum, bæði eftir aldri, kyni, líkamsþyngdarstuðli og nýrnastarfsemi.

Aðalendapuktur varðandi öryggi var meiriháttar blæðingar á meðferðartímabilinu. Rannsóknin sýndi ekki tölfræðilega marktækan mun á tíðni meiriháttar blæðinga hjá þeim sem fengu hvorn styrkleikann sem er af apixaban og þeim sem fengu lyfleysu. Ekki var tölfræðilega marktækur munur á tíðni meiriháttar blæðinga + CRNM, minniháttar blæðinga og allra blæðinga milli meðferðarhópsins sem fékk 2,5 mg af apixabani tvisvar á dag og hjá þeim hjá þeim sem fékk lyfleysu (sjá töflu 11).

Tafla 11: Niðurstöður um blæðingar í AMPLIFY-EXT-rannsókninni

 

Apixaban

Apixaban

Lyfleysa

Hlutfallsleg áhætta (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix. 2,5 mg

Apix. 5,0 mg

 

(N=840)

(N=811)

(N=826)

samanborið við

samanborið við

 

 

 

 

lyfleysu

lyfleysu

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meiriháttar

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49

0,25

 

 

 

 

(0,09; 2,64)

(0,03; 2,24)

 

 

 

 

 

 

Meiriháttar

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20

1,62

+ CRNM

 

 

 

(0,69; 2,10)

(0,96; 2,73)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minniháttar

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26

1,70

 

 

 

 

(0,91; 1,75)

(1,25; 2,31)

 

 

 

 

 

 

Allar

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24

1,65

 

 

 

 

(0,93; 1,65)

(1,26; 2,16)

 

 

 

 

 

 

Meiriháttar blæðingar í maga og þörmum, skilgreindar samkvæmt viðmiðum International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), komu fyrir hjá einum (0,1%) sjúklingi sem fékk 5 mg skammt af apixaban tvisvar á dag, engum sjúklingi sem fékk 2,5 mg skammt af apixaban tvisvar á dag og einum (0,1%) sjúklingi sem fékk lyfleysu.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Eliquis hjá einum eða fleiri undirhópum barna við segareki í bláæðum og slagæðum (sjá upplýsingar í

kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Nýting apixabans er u.þ.b. 50% eftir skammta allt að 10 mg. Apixaban frásogast hratt og nær hámarksþéttni (Cmax) 3-4 klst. eftir töfluinntöku. Samtímis fæðuinntaka hefur hvorki áhrif á AUC né Cmax eftir 10 mg skammt. Apixaban má taka með eða án matar.

Lyfjahvörf apixabans eru línuleg við hlutfallslega skammtaaukningu í útsetningu fyrir skömmtum til inntöku allt að 10 mg. Við skammta 25 mg sýnir apixaban sundrað takmarkað frásog með minnkuðu aðgengi. Gildi útsetningar apixabans sýna lítinn til miðlungsmikinn breytileika eða ~20% frávikshlutfall (coefficient of variation, CV) hjá sama einstaklingi og ~30% frávikshlutfall milli einstaklinga.

Eftir gjöf á 10 mg af apixabani til inntöku sem 2 muldar 5 mg töflur sem leystar voru upp í 30 ml af vatni, var útsetningin sambærileg við útsetningu eftir gjöf á 2 heilum 5 mg töflur til inntöku. Eftir gjöf

á 10 mg af apixabani til inntöku sem 2 muldar 5 mg töflur með 30 g af eplamauki, var Cmax og AUC 20% og 16% lægra, samanborið við gjöf á 2 heilum 5 mg töflum. Minnkun á útsetningu er ekki talin

hafa klíníska þýðingu.

Eftir gjöf á muldri 5 mg apixaban töflu sem leyst var upp í 60 ml af 5% glúkósalausn og gefið í gegnum magaslöngu, var útsetningin sambærileg við útsetningu sem fram kom í öðrum klínískum rannsóknum hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu skammt með stakri 5 mg apixaban töflu til inntöku.

Í ljósi hins fyrirsjáanlegu, skammtaháðu, lyfjahvarfafræðilegu einkenna apixabans, gilda niðurstöður úr gerðum rannsóknum á aðgengi fyrir minni apixaban skammta.

Dreifing

Próteinbinding í plasma hjá mönnum er u.þ.b. 87%. Dreifingarrúmmál er(Vss) er u.þ.b. 21 lítri.

Umbrot og brotthvarf

Brotthvarfsleiðir apixabans eru margar. Af gefnum apixaban skammti hjá mönnum endurheimtist u.þ.b. 25% sem umbrotsefni, meirihlutinn í hægðum. Útskilnaður apixabans um nýru er u.þ.b. 27% af heildarútskilnaði. Viðbótarbrotthvarf með galli kom fram í klínískum rannsóknum og beinu brotthvarfi um þarma í rannsóknum sem ekki voru klínískar.

Heildarúthreinsun apixabans er um 3,3 l/klst. og helmingunartími u.þ.b. 12 klst.

Helstu leiðir umbrots eru o-metýlsvipting og hydroxýltenging við 3-oxopiperidiny hlutann. Apixaban umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP3A4/5 með litlu framlagi frá CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, og 2J2. Óbreytt apixaban er mikilvægasta lyfjatengda efnið í plasma hjá mönnum með engin virk umbrotsefni í blóði til staðar. Apixaban er hvarfefni flutningspróteinsins P-gp (P-glýkópróteins) og Bcrp (breast cancer resistance protein).

Skert nýrnastarfsemi

Skert nýrnastarfsemi hafði engin áhrif á hámarksþéttni apixabans. Aukning varð á útsetningu fyrir apixabani sem samsvarar skerðingu á nýrnastarfsemi, eins og hún var metin með mælingum á kreatínínúthreinsun. Hjá einstaklingum með vægt skerta (kreatínínúthreinsun 51-80 ml/mín.), meðalskerta (kreatínínúthreinsun 30-50 ml/mín.) og alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 15-29 ml/mín.) var plasmaþéttni apixabans (AUC) 16%, 29% og 44% aukin, talið í réttri röð, samanborið við einstaklinga með eðlilega kreatínínúthreinsun. Skert nýrnastarfsemi hafði engin augljós áhrif á sambandið á milli þéttni apixabans í plasma og virkni gegn storkuþætti Xa.

Hjá einstaklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi (ESRD, end-stage renal disease) jókst AUC fyrir apixaban um 36% þegar þeim var gefinn stakur 5 mg skammtur af apixabani strax eftir blóðskilun, samanborið við niðurstöður hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Blóðskilun sem hófst tveimur klukkustundum eftir gjöf á stökum 5 mg skammti af apixabani minnkaði AUC fyrir apixaban um 14% hjá þessum einstaklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi, en það samsvarar úthreinsun um 18 ml/mín. á apixabani með skiljun. Því er ólíklegt að blóðskilun skili árangri sem leið til að ráða bót á ofskömmtun á apixabani.

Skert lifrarstarfsemi

Í rannsókn þar sem 8 einstaklingar með vægt skerta lifrarstarfsemi, Child Pugh A skor 5 (n = 6) eða 6 (n = 2) og 8 einstaklingar með meðalskerta lifrarstarfsemi, Child Pugh B skor 7 (n = 6)

eða 8 (n = 2), voru bornir saman við heilbrigða einstaklinga í viðmiðunarhópi, urðu engar breytingar eftir stakskammt á lyfjahvörfum og lyfhrifum hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Breytingar á virkni gegn þætti Xa og INR voru sambærilegar milli einstaklinga með vægt til meðalskerta lifrarstarfsemi og heilbrigðra einstaklinga.

Aldraðir

Plasmaþéttni hjá öldruðum sjúklingum (eldri en 65 ára) var hærri en plasmaþéttni hjá yngri sjúklingum, meðalgildi AUC var u.þ.b. 32% hærra en enginn munur var á Cmax.

Kyn

Útsetning fyrir apixabani var u.þ.b. 18% hærri hjá konum en körlum.

Þjóðerni og kynþáttur

Í I. stigs rannsókn kom enginn mikilvægur munur fram á lyfjahvörfum milli hvítra, asískra og svartra einstaklinga. Niðurstöður þýðisgreiningar á lyfjahvörfum hjá sjúklingum sem fengu apixaban voru almennt í samræmi við niðurstöðurnar úr I. stigs rannsókninni.

Líkamsþyngd

Samanborið við útsetningu fyrir apixabani hjá einstaklingum með líkamsþyngd á bilinu 65-85 kg, tengdist líkamsþyngd > 120 kg u.þ.b. 30% minni útsetningu og líkamsþyngd < 50 kg u.þ.b. 30% meiri útsetningu.

Lyfjahvörf/lyfhrif samband

Lyfjahvarfa/lyfhrifa sambandið milli plasmaþéttni apixablans og nokkurra endapunkta varðandi lyfhrif (virkni gegn storkuþætti Xa, INR, PT, aPTT) hefur verið metið eftir gjöf á breiðu skammtabili

(0,5-50 mg). Sambandið á milli plasmaþéttni apixabans og virkni gegn storkuþætti Xa er best lýst með línulegu líkani. Lyfjahvarfa/lyfhrifa sambandið sem sást hjá sjúklingum sem fengu apixaban voru í samræmi við það sem sást hjá heilbrigðum einstaklingum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum, frjósemi og þroska fósturvísis-fósturs og eituráhrifa á ungviði.

Í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta var yfirleitt um áhrif á lyfhrif apixabans á blóðstorku að ræða. Í rannsóknum á eiturverkunum komu lítil sem engin áhrif á blæðingarhneigð í ljós. Þar sem þetta getur verið vegna minna næmis tegunda í forklínísku rannsóknunum samanborið við hjá mönnum, skal engu að síður túlka þessar niðurstöður með varúð þegar þær eru heimfærðar upp á menn.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni: Vatnsfrír laktósi

Örkristallaður sellulósi (E460) Natríumkroskarmellósi Natríumlaurýlsúlfat Magnesíumsterat (E470b)

Filmuhúð:

Laktósaeinhýdrat

Hýprómellósi (E464)

Títantvíoxíð (E171)

Tríacetín (E1518)

Rautt járnoxíð (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Ál-PVC/PVdC þynnur. Öskjur með 14, 20, 28, 56, 60, 168 eða 200 filmuhúðuðum töflum. Ál-PVC/PVdC gataðar skammtaþynnur. Öskjur með 100 x1 filmuhúðuðum töflum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Engin sérstök fyrirmæli

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex

UB8 1DH

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/691/006

EU/1/11/691/007

EU/1/11/691/008

EU/1/11/691/009

EU/1/11/691/010

EU/1/11/691/011

EU/1/11/691/012

EU/1/11/691/014

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 18 maí 2011

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 14. janúar 2016

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf