Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Envarsus (tacrolimus) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L04AD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsEnvarsus
ATC-kóðiL04AD02
Efnitacrolimus
FramleiðandiChiesi Farmaceutici S.p.A.

1.HEITI LYFS

Envarsus 0,75 mg forðatöflur

Envarsus 1 mg forðatöflur

Envarsus 4 mg forðatöflur

2.INNIHALDSLÝSING

Envarsus 0,75 mg forðatöflur

Hver forðatafla inniheldur 0,75 mg takrólímus (sem einhýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 41,7 mg laktósa (sem einhýdrat).

Envarsus 1 mg forðatöflur

Hver forðatafla inniheldur 1 mg takrólímus (sem einhýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 41,7 mg laktósa (sem einhýdrat).

Envarsus 4 mg forðatöflur

Hver forðatafla inniheldur 4 mg takrólímus (sem einhýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 104 mg laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Forðatafla. 0,75 mg:

Sporöskjulaga, hvít til beinhvít, óhúðuð tafla, þrykkt með 0,75á annarri hliðinni og TCSá hinni hliðinni.

1 mg:

Sporöskjulaga, hvít til beinhvít, óhúðuð tafla, þrykkt með „1“ á annarri hliðinni og „TCS“ á hinni hliðinni

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Fyrirbyggjandi gegn líffærahöfnun hjá ósamgena fullorðnum nýrna- og lifrarþegum.

Meðferð gegn höfnun eftir ósamgena ígræðslu hjá fullorðnum sjúklingum sem ekki svara meðferð með öðrum ónæmisbælandi lyfjum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Envarsus er lyfjaform með takrólímus til inntöku einu sinni á sólarhring. Meðferð með Envarsus krefst nákvæms eftirlits af hálfu starfsfólks með viðeigandi þekkingu og búnað. Aðeins læknar með reynslu af ónæmisbælandi meðferð og meðferð líffæraþega skulu ávísa þessu lyfi og gera breytingar á ónæmisbælandi meðferð.

Að skipta úr skjótvirku- eða forðalyfjaformi af takrólímus af gáleysi, óviljandi eða án eftirlits, er hættulegt. Það getur leitt til höfnunar ígrædds líffæris eða aukinnar tíðni aukaverkana, meðal annars of

lítillar eða of mikillar ónæmisbælingar vegna klínísks mikilvægs munar á altækri útsetningu líkamans fyrir takrólímus. Sjúklingar skulu vera á einu lyfjaformi takrólímus á viðeigandi daglegum meðferðarskammti; ekki skal breyta lyfjaformi eða meðferð nema undir nánu eftirliti sérfræðings í líffæraígræðslum (sjá kafla 4.4 og 4.8). Eftir að skipt hefur verið yfir á hvaða annað lyfjaform sem er, verður að fylgjast náið með meðferðinni og aðlaga skammta til að tryggja að altækri útsetningu líkamans fyrir takrólímus sé viðhaldið.

Skammtar

Ráðlagðir upphafsskammtar, sem tilteknir eru hér fyrir neðan, eru eingöngu ætlaðir til leiðbeiningar. Envarsus er venjulega gefið samhliða öðrum ónæmisbælandi lyfjum fljótlega eftir aðgerð (initial postoperative period). Skammtur getur verið mismunandi eftir því hvaða meðferðaráætlun er valin til ónæmisbælingar.

Skammta Envarsus skal aðallega byggja á klínísku mati á höfnun og þolanleika hjá hverjum sjúklingi fyrir sig, með aðstoð blóðþéttnimælinga (sjá hér fyrir neðan „Eftirlit með lyfjameðferð“). Ef klínísk einkenni höfnunar eru greinileg ætti að íhuga breytingu á áætlun ónæmisbælandi meðferðar.

Þar sem takrólímus er efni með hæga úthreinsun getur skammtaaðlögun Envarsus tekið nokkra daga áður en jafnvægi er náð.

Til að bæla höfnun við ígræðslu þarf að viðhalda ónæmisbælingu; þar af leiðandi er ekki hægt að setja nein mörk á lengd meðferðar með inntöku.

Skammtar af Envarsus eru yfirleitt lækkaðir á tímabilinu eftir ígræðslu. Breytingar á ástandi sjúklings eftir ígræðslu geta breytt lyfjahvörfum takrólímus og gert frekari skammtaaðlögun nauðsynlega.

Taka skal skammt sem gleymst hefur að taka eins fljótt og auðið er sama daginn. Ekki á að taka tvöfaldan skammt næsta dag.

Fyrirbyggjandi gegn höfnun nýra

Meðferð með Envarsus skal hefja með 0,17 mg/kg/sólarhring, sem gefið er einu sinni á sólarhring, að morgni. Hefja skal lyfjagjöf innan 24 klst. eftir að aðgerð lýkur.

Fyrirbyggjandi gegn höfnun lifrar

Meðferð með Envarsus skal hefja með 0,11-0,13 mg/kg/sólarhring, sem gefið er einu sinni á sólarhring, að morgni. Hefja skal lyfjagjöf innan 24 klst. eftir að aðgerð lýkur.

Skipti sjúklinga sem fá meðferð með Prograf eða Advagraf yfir í Envarsus líffæraþegar sem fá ósamgena líffæri

Ósamgena líffæraþegar sem fá viðhaldsmeðferð með Prograf (skjótvirku) tvisvar á sólarhring eða Advagraf (einu sinni á sólarhring) en þurfa að skipta yfir í Envarsus einu sinni á sólarhring, eiga að skipta yfir í hlutfallinu 1:0,7 (mg:mg) miðað við heildarskammt á sólarhring og viðhaldsskammtur af Envarsus á því að vera 30% lægri en skammturinn af Prograf eða Advagraf. Gefa á Envarsus á morgnana.

Hjá sjúklingum í jafnvægi, sem voru látnir skipta úr skjótvirkum takrólímuslyfjum (tvisvar á sólarhring) yfir í Envarsus (einu sinni á sólarhring) í hlutfallinu 1:0,7 (mg:mg) miðað við heildarskammt á sólarhring, var meðaltals altæk útsetning fyrir takrólímus (AUC0-24) svipuð og við notkun á skjótvirku takrólímus. Samband milli lágþéttni (C24) takrólímus og altækrar útsetningar (AUC0-24) er svipað við notkun Envarsus og við notkun skjótvirks takrólímus.

Engar rannsóknir hafa verið gerðar þar sem sjúklingar eru látnir skipta úr Advagraf yfir í Envarsus. Hins vegar benda upplýsingar frá heilbrigðum sjálfboðaliðum til þess að nota megi sama skiptihlutfall og við skipti úr Prograf yfir í Envarsus.

Þegar skipt er úr skjótvirkum takrólímuslyfjum (t.d. Prograf hylkjum) eða úr Advagraf forðahylkjum yfir í Envarsus ber að mæla lágþéttni áður en skiptin fara fram og innan tveggja vikna eftir skiptin.

Aðlaga skal skammta til að tryggja að altæk útsetning haldist sambærileg eftir skiptin. Þess skal gætt að þeldökkir sjúklingar gætu þurft stærri skammta til að ná æskilegum lágstyrk.

Skipti úr ciklósporíni í takrolímus

Gæta skal varúðar þegar sjúklingar eru látnir skipta úr meðferð er byggir á ciklósporíni í meðferð er byggir á takrólímus (sjá kafla 4.4 og 4.5). Ekki er mælt með samsettri lyfjagjöf ciklósporíns og takrólímus. Hefja skal meðferð með Envarsus að undangengnu mati á þéttni ciklósporíns í blóði og klínísku ástandi sjúklings. Fresta skal lyfjagjöf ef um er að ræða háa þéttni ciklósporíns í blóði. Almennt hefur meðferð með takrólímus verið hafin 12 - 24 klst. eftir að meðferð með ciklósporíni er hætt. Fylgjast skal áfram með þéttni ciklósporíns í blóði eftir skiptin, þar sem úthreinsun ciklósporíns gæti orðið fyrir áhrifum.

Meðferð við höfnun ósamgena líffæris

Stækkun skammta takrólímus, stuðningsmeðferð með barksterum og stuttum meðferðarlotum með ein/fjölklónamótefnum hefur verið beitt við meðferð höfnunareinkenna. Komi fram merki um eiturverkun, t.d. miklar aukaverkanir (sjá kafla 4.8), getur þurft að minnka skammt Envarsus.

Meðferð við höfnun ósamgena líffæris eftir nýrna- eða lifrarígræðslu

Við skipti úr öðru ónæmisbælandi lyfi í Envarsus, sem tekið er einu sinni á sólarhring, skal hefja meðferð með ráðlögðum upphafsskammti til inntöku, annars vegar við nýrnaígræðslu og hins vegar við lifrarígræðslu, sem fyrirbyggjandi meðferð við höfnun.

Eftirlit með lyfjameðferð

Skömmtun skal fyrst og fremst byggð á klínísku mati á höfnun og þolanleika hjá hverjum sjúklingi fyrir sig með aðstoð mælinga á lágþéttni takrólímus í heilblóði.

Sem leiðbeining til ákvörðunar á ákjósanlegri skömmtun eru nokkur ónæmispróf fáanleg til að ákvarða þéttni takrólímus í heilblóði. Gæta skal varúðar við samanburð á þéttnigildum úr birtum greinum og einstökum klínískum mæligildum og nýta þekkingu á þeim mæliaðferðum sem notaðar eru. Við klíníska meðferð er nú sem stendur fylgst með þéttni í heilblóði með ónæmismælingum. Samband milli lágþéttni takrólímus og altækrar útsetningar (AUC0-24) sýnir góða fylgni og er svipað milli skjótvirks lyfjaforms og Envarsus.

Fylgjast skal með lágþéttni takrólímus í blóði á tímabilinu eftir ígræðsluna. Ákvarða skal lágþéttni takrólímus um það bil 24 klst. eftir inntöku Envarsus, rétt fyrir næsta skammt. Einnig á að fylgjast náið með lágþéttni takrólímus í blóði eftir skipti úr öðrum takrólímuslyfjum, breytingar á skömmtum, breytingar á ónæmisbælandi meðferð og samhliða gjöf lyfja sem geta breytt þéttni takrólímus í heilblóði (sjá kafla 4.5). Tíðni blóðþéttnimælinga skal byggja á klínískri þörf. Þar sem takrólímus er efni með hæga úthreinsun geta liðið nokkrir dagar áður en því jafnvægi, sem stefnt er að í meðferð með Envarsus, er náð.

Gögn úr klínískum rannsóknum benda til þess að árangur geti náðst við meðferð meirihluta sjúklinga ef lágþéttni takrólímus í blóði er haldið undir 20 ng/ml. Nauðsynlegt er að hafa í huga klínískt ástand sjúklingsins við mat á þéttni í heilblóði. Í klínískri meðferð hefur lágþéttni í heilblóði almennt verið á bilinu 5-20 ng/ml hjá nýrnaþegum á tímabilinu fyrst eftir ígræðslu og 5-15 ng/ml meðan á eftirfarandi viðhaldsmeðferð stendur.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Skammtaminnkun getur verið nauðsynleg hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi til að halda lágþéttni takrólímus í blóði innan ráðlagðra viðmiðunarmarka.

Skert nýrnastarfsemi

Þar sem lyfjahvörf takrólímus eru ekki háð nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2) er skammtaaðlögun óþörf. Hins vegar er nákvæmt eftirlit með nýrnastarfsemi ráðlagt (þ.m.t. reglulegar mælingar á þéttni

kreatíníns í sermi, útreikningur á kreatínínúthreinsun og eftirlit með þvagútskilnaði) vegna þess að takrólímus getur haft eiturverkun á nýru.

Kynstofn

Samanborið við sjúklinga af hvítum kynstofni geta sjúklingar af svörtum kynstofni þurft hærri skammta af takrólímus til að ná svipaðri lágþéttni. Í klínískum rannsóknum voru sjúklingar látnir skipta úr Prograf tvisvar á sólarhring yfir í Envarsus í hlutfallinu 1:0,85 (mg:mg).

Kyn

Engar vísbendingar eru um að karlar og konur þurfi mismunandi skammta til að ná svipaðri lágþéttni.

Aldraðir sjúklingar (> 65 ára)

Engar upplýsingar liggja fyrir nú sem stendur sem benda til að aðlaga þurfi skammta hjá öldruðum sjúklingum.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Envarsus hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Envarsus er lyfjaform með takrólímus til inntöku einu sinni á sólarhring. Ráðlagt er að gefa sólarhringsskammtinn af Envarsus til inntöku einu sinni á sólarhring.

Benda skal sjúklingum á að gleypa ekki þurrkefnið. Kyngja ber töflunum heilum með vökva (helst vatni) strax eftir að þær hafa verið teknar úr þynnunni. Venjulega skal taka Envarsus á fastandi maga til að ná hámarksfrásogi (sjá kafla 5.2).

Envarsus er ekki víxlanlegt við önnur fyrirliggjandi lyf sem innihalda takrólímus (skjótvirk lyf eða forðalyf) með jafnháum skammti fyrir skammt.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Ofnæmi fyrir öðrum makrólíðum.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Greint hefur verið frá mistökum við lyfjagjöf takrólímus þar á meðal að skipt hafi verið yfir í skjótvirkt form eða forðalyfjaform takrólímus af gáleysi, óviljandi eða án eftirlits. Þetta hefur leitt til alvarlegra aukaverkana, þ.m.t. höfnunar ígrædds líffæris eða annarra aukaverkana sem geta verið afleiðing af of lítilli eða of mikilli útsetningu fyrir takrólímus. Sjúklingar skulu vera á einu lyfjaformi takrólímus á viðeigandi daglegum meðferðarskammti; ekki skal breyta um lyfjaform eða meðferðaráætlun nema undir nánu eftirliti sérfræðings í líffæraígræðslum (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Klínískar rannsóknir eru enn ekki fyrirliggjandi um forðalyfjaformið Envarsus, varðandi meðferð við höfnun, eftir ósamgena ígræðslu hjá fullorðnum sjúklingum, sem eru ónæmir fyrir annarri ónæmisbælandi lyfjameðferð.

Klínískar upplýsingar eru ekki enn fyrirliggjandi um Envarsus, varðandi fyrirbyggjandi meðferð við höfnun eftir ígræðslu hjá fullorðnum hjarta-, lungna-, bris- eða þarmaþegum sem fara í ósamgena ígræðslu.

Fyrst eftir ígræðsluna skal fylgjast reglulega með eftirtöldum breytum: blóðþrýstingi, hjartalínuriti, ástandi tauga og sjónar, fastandi blóðsykri, söltum (einkum kalíum), prófum á starfsemi lifrar og nýrna, breytum í blóði, storkugildum og plasmapróteingildum. Ef klínískt marktækar breytingar koma fram skal íhuga breytingar á áætlun ónæmisbælandi meðferðar.

Þegar efni sem geta haft milliverkanir (sjá kafla 4.5), sérstaklega öflugir hemlar CYP3A4 (t.d. telaprevír, boceprevír, ritónavír, ketókónazól, vorikónazól, ítrakónasól, telitrómýcín eða claritrómýcín) eða örvar CYP3A4 (t.d. rífampicín eða rífabútín), eru notuð samhliða takrólímus, skal fylgjast með þéttni takrólímus í blóði til að aðlaga takrólímusskammta eins og þarf til að viðhalda svipaðri útsetningu fyrir takrólímus.

Varast skal notkun náttúrulyfja sem innihalda jóhannesarjurt (St. John’s Wort, Hypericum perforatum) samhliða notkun Envarsus, vegna hættu á milliverkunum sem leiða til þess að bæði blóðþéttni lækkar og klínísk áhrif takrólímus minnka (sjá kafla 4.5).

Varast skal samhliða notkun ciklósporíns og takrólímus og gæta skal varúðar þegar takrólímus er gefið sjúklingum sem áður hafa notað ciklósporín (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Forðast skal inntöku stórra skammta kalíums eða kalíumsparandi þvagræsilyfja (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun takrólímus og ákveðinna efna sem vitað er að hafa eituráhrif á nýru eða taugar getur aukið hættuna á þessum áhrifum (sjá kafla 4.5).

Ónæmisbælandi lyf geta haft áhrif á svörun við bólusetningum og bólusetningar sem framkvæmdar eru meðan á meðferð með takrólímus stendur geta verið áhrifaminni. Forðast skal notkun lifandi, veiklaðra bóluefna.

Sjúkdómar í meltingarvegi

Greint hefur verið frá rofi í meltingarvegi hjá sjúklingum á meðferð með takrólímus. Þar sem rof í meltingarvegi er læknisfræðilega þýðingarmikil aukaverkun sem getur orðið lífshættuleg eða leitt til alvarlegs ástands, skal tafarlaust íhuga viðeigandi meðferð þegar grunur um einkenni slíks vaknar. Þar sem blóðgildi takrólímus geta breyst marktækt við niðurgang er mælt með viðbótarmælingum á þéttni takrólímus á meðan sjúklingur er með niðurgang.

Hjartasjúkdómar

Þykknun slegils (ventricular hypertrophy) eða þykknun í sleglaskilum (septum hypertrophy), tilkynnt sem hjartavöðvakvillar, hafa í mjög sjaldgæfum tilvikum komið fram hjá sjúklingum sem fá meðferð með takrólímus. Flest tilvik hafa gengið til baka og komið fram þegar lágþéttni takrólímus í blóði var langt yfir ráðlögðum hámarksgildum. Aðrir þættir sem reyndust auka hættu á þessu klíníska ástandi voru fyrirliggjandi hjartasjúkdómur, notkun barkstera, háþrýstingur, skert nýrna- eða lifrarstarfsemi, sýkingar, vökvauppsöfnun og bjúgur. Því skal fylgjast með sjúklingum, sem eru í mikilli hættu og fá verulega ónæmisbælandi meðferð, með rannsóknaraðferðum s.s. hjartaómskoðun eða hjartalínuriti fyrir og eftir ígræðslu (t.d. fyrst eftir 3 mánuði og síðan 9-12 mánuði). Ef eitthvað óeðlilegt kemur fram, skal íhuga lækkun skammta af Envarsus eða skipti yfir í meðferð með öðru ónæmisbælandi lyfi. Takrólímus getur lengt QT-bilið en enn sem komið er skortir afgerandi vísbendingar um að það valdi margbreytilegum sleglahraðtakti (Torsades de Pointes). Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem greindir eru með eða grunur er um að séu með meðfætt heilkenni langs QT-bils.

Eitilfrumufjölgun og illkynja sjúkdómar

Tilkynnt hefur verið um kvilla með eitilfrumnafjölgun, sem tengist Epstein-Barr-veiru (EBV), hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með takrólímus (sjá kafla 4.8). Samsetningar með ónæmisbælandi lyfjum, svo sem and-eitilfrumumótefnum (antilymphocytic antibodies) (t.d. basiliximab, daclizumab), sem gefin eru samhliða auka hættu á kvillum vegna EBV-tengdrar eitilfrumnafjölgunar. Tilkynnt hefur verið um að EBV-veiruhjúpsmótefnavaka (VCA) neikvæðir sjúklingar séu í aukinni hættu á að fá kvilla vegna eitilfrumnafjölgunar. Því skal ganga úr skugga um EBV-VCA í sermi hjá þessum sjúklingahópi áður en meðferð með Envarsus er hafin. Meðan á meðferð stendur er ráðlagt að fylgjast náið með EBV-PCR. Jákvætt EBV-PCR getur haldist í marga mánuði og það er í sjálfu sér ekki vísbending um sjúkdóm með fjölgun eitilfrumna eða eitlaæxli.

Eins og á við um önnur öflug ónæmisbælandi lyf er óvíst um hættu á að lyfið valdi krabbameini (sjá kafla 4.8).

Eins og á við um önnur ónæmisbælandi lyf skal útsetning fyrir sólarljósi og útfjólubláu ljósi takmörkuð með hlífðarfatnaði og sólvörn með háum sólvarnarstuðli vegna hugsanlegrar hættu á illkynja húðbreytingum.

Sjúklingar sem eru á meðferð með ónæmisbælandi lyfjum, þ.m.t. Envarsus, eru í aukinni hættu á að fá tækifærissýkingar (af völdum baktería, sveppa, veira og frumdýra). Meðal þess sem upp getur komið eru BK veirutengdur nýrnasjúkdómur (nephropathy) og JC veirutengd ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy). Þessar sýkingar tengjast

oft öflugri heildarónæmisbælingu og geta leitt til alvarlegs og jafnvel lífshættulegs ástands sem læknar ættu að hafa í huga við mismunargreiningu hjá ónæmisbældum sjúklingum með versnandi nýrnastarfsemi og einkenni frá taugakerfi.

Hjá sjúklingum sem eru á meðferð með takrólímus hefur verið greint frá afturkræfu aftara heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)). Ef sjúklingar sem taka takrólímus fá einkenni sem benda til PRES, svo sem höfuðverk, breytingar á andlegu ástandi, flog og sjóntruflanir skal rannsaka þá með myndgreiningu (t.d. segulómun (MRI)). Greinist PRES skal veita fullnægjandi meðhöndlun við háum blóðþrýstingi og flogum og samstundis hætta meðferð með takrólímus til inntöku. Flestir sjúklingar ná sér að fullu eftir að viðeigandi ráðstafanir hafa verið gerðar.

Rauðkornskímfrumnafæð (Pure Red Cell Aplasia (PRCA))

Greint hefur verið frá tilvikum rauðkornskímfrumnafæðar (PRCA) hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með takrólímus. Allir sjúklingarnir greindu frá áhættuþáttum fyrir PRCA eins og sýkingu af völdum parvóveiru B19, undirliggjandi sjúkdómi eða samhliða notkun lyfja sem tengjast PRCA.

Sérstakir sjúklingahópar

Takmörkuð reynsla er hjá sjúklingum sem ekki eru af hvítum kynstofni og sjúklingum í aukinni hættu á ónæmi (t.d. endurtekin ígræðsla, vísbendingar um hvarfgjörn mótefni (panel reactive antibodies, (PRA)).

Skammtaminnkun getur verið nauðsynleg hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Hjálparefni

Envarsus inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

Börn

Ekki er mælt með að nota Envarsus fyrir börn yngri en 18 ára þar sem takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og/eða verkun.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Takrólímus í blóðrásinni er umbrotið fyrir tilstilli CYP3A4 í lifur. Einnig hefur verið sýnt fram á umbrot í meltingarvegi fyrir tilstilli CYP3A4 í þarmavegg. Samhliða notkun efna sem vitað er að hindra eða örva CYP3A4 getur haft áhrif á umbrot takrólímus og þannig hækkað eða lækkað þéttni takrólímus í blóði.

Eindregið er mælt með því að fylgjast náið með þéttni takrólímus í blóði sem og nýrnastarfsemi og öðrum aukaverkunum, þegar efni sem geta breytt umbroti fyrir tilstilli CYP3A4 eða hafa önnur áhrif á þéttni takrólímus í blóði eru notuð samhliða og gera hlé á meðferðinni eða breyta takrólímus skömmtum eftir því sem við á til að viðhalda svipaðri útsetningu fyrir takrólímus (sjá kafla 4.2 og 4.4).

CYP3A4 hemlar sem geta hugsanlega hækkað þéttni takrólímus í blóði

Við klíníska notkun hefur komið í ljós að eftirtalin efni hækka þéttni takrólímus í blóði:

Öflugar milliverkanir hafa komið í ljós við notkun sveppalyfja svo sem ketókónazóls, flúkónazóls, ítrakónazóls og vorikónazóls, makrólíð sýklalyfsins erýtrómýcíns, HIV próteasa hemla (t.d. ritónavírs,

nelfinavírs, saquinavírs) eða HCV próteasa hemla (t.d. telaprevírs, boceprevírs). Við samtímis notkun þessara efna getur þurft að minnka skammta takrólímus hjá nærri öllum sjúklingum.

Lyfjahvarfarannsóknir benda til þess að hækkun á blóðþéttni sé aðallega vegna aukins aðgengis eftir inntöku takrólímus vegna hömlunar á umbroti í meltingarvegi. Áhrif á lifrarúthreinsun eru minna áberandi.

Vægari milliverkanir hafa komið fram við notkun klótrímazóls, klaritrómýcíns, jósamýcíns, nífedipíns, nícardipíns, diltíazems, verapamíls, amíódaróns, danazóls, etínýlestradíóls, ómeprazóls og nefazódons.

Eftirtalin efni hafa reynst vera hugsanlegir hemlar umbrota takrólímus in vitro:

brómókriptín, kortisón, dapsón, ergotamín, gestóden, lídókaín, mefenýtóín, míkónazól, mídazólam, nilvadipín, noretindrón, kínidín, tamoxifen og (tríacetýl)óleandómýcín.

Greint hefur verið frá því að greipaldinsafi hækki þéttni takrólímus í blóði og því skal forðast neyslu hans.

Lansoprazól og ciclosporín geta hugsanlega hamlað CYP3A4-miðluðu umbroti takrólímus og þar með hækkað þéttni takrólímus í heilblóði.

Aðrar milliverkanir sem geta hugsanlega hækkað þéttni takrólímus í blóði

Takrólímus er að verulegu leyti bundið próteinum í plasma. Hafa skal í huga möguleikann á milliverkunum við önnur virk efni sem vitað er að hafa mikla sækni í prótein í plasma (t.d. bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID), segavarnarlyf til inntöku og sykursýkislyf til inntöku).

Aðrar hugsanlegar milliverkanir sem geta aukið altæka (systemic) útsetningu fyrir takrólímus eru meðal annars vegna lyfja sem hraða magatæmingu (svo sem metóclópramíðs og cisapríðs), címetidíns og magnesíum-ál-hýdroxíðs.

CYP3A4 örvar sem geta hugsanlega lækkað þéttni takrólímus í blóði

Klínískt hafa eftirtalin efni reynst lækka þéttni takrólímus í blóði:

Milliverkanir hafa komið fram við notkun rífampicíns, fenýtíóns og jóhannesarjurtar (St. John’s Wort, Hypericum perforatum), sem geta krafist hækkaðra takrólímus skammta hjá næstum öllum sjúklingum. Einnig hefur verið greint frá milliverkunum, sem hafa verulega klíníska þýðingu, við notkun fenóbarbitals. Viðhaldsskammtar barkstera hafa reynst lækka þéttni takrólímus í blóði.

Stórir skammtar af prednisólóni eða metýlprednisólóni, sem notaðir eru sem meðferð við bráðahöfnun, geta hækkað eða lækkað þéttni takrólímus í blóði.

Carbamazepín, metamízól og ísóníazíd geta lækkað þéttni takrólímus.

Áhrif takrólímus á umbrot annarra lyfja

Takrólímus er þekktur CYP3A4 hemill; lyfjahvörf lyfja sem vitað er að umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 geta því orðið fyrir áhrifum við samhliða notkun takrólímus.

Helmingunartími ciklósporíns lengist við samhliða notkun takrólímus. Að auki geta komið fram samlegðar-/aukin eituráhrif á nýru. Af þessum ástæðum er samhliða notkun ciklósporíns og takrólímus ekki ráðlögð og gæta skal varúðar þegar takrólímus er gefið sjúklingum sem áður hafa fengið ciklósporín (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Takrólímus hefur reynst hækka þéttni fenýtóíns í blóði.

Þar sem takrólímus getur dregið úr úthreinsun getnaðarvarnarlyfja er innihalda hormón og leitt til aukinnar útsetningar fyrir hormónum, skal gæta sérstakrar varúðar við val á getnaðarvörn. Takmörkuð þekking er fyrir hendi um milliverkanir milli takrólímus og statína. Klínískar upplýsingar benda til þess að lyfjahvörf statína séu að mestu óbreytt við notkun samhliða takrólímus.

Í dýratilraunum hefur verið sýnt fram á að takrólímus geti hugsanlega dregið úr úthreinsun og lengt helmingunartíma fentóbarbitals og antipýríns.

Aðrar milliverkanir sem leiða til skaðlegra áhrifa

Samhliða notkun takrólímus og lyfja sem vitað er að hafa eituráhrif á nýru eða taugar getur aukið þessi áhrif (t.d. amínóglýcósíð, gýrasahemlar, vankómýcín, súlfametoxazól/trímetóprím, bólgueyðandi gigtarlyf, ganciklóvír eða aciklóvír).

Aukin eituráhrif á nýru hafa komið fram við notkun amfótericíns B og íbúprófens samhliða takrólímus.

Þar sem meðferð með takrólímus getur tengst hárri kalíumþéttni, eða aukið háa kalíumþéttni sem fyrir er, skal forðast inntöku stórra skammta kalíums eða kalíumsparandi þvagræsilyfja (t.d. amílóríðs,

tríamterens eða spírónólaktóns) (sjá kafla 4.4).

Ónæmisbælandi lyf geta haft áhrif á svörun við bólusetningum og bólusetningar sem framkvæmdar eru meðan á meðferð með takrólímus stendur geta verið áhrifaminni. Forðast skal notkun lifandi, veiklaðra bóluefna (sjá kafla 4.4).

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Gögn um menn sýna að takrólímus fer yfir fylgju. Takmarkaðar upplýsingar um líffæraþega benda ekki til aukinnar hættu á aukaverkunum á framgang og lok meðgöngu við meðferð með takrólímus í samanburði við önnur ónæmisbælandi lyf. Hins vegar hefur verið greint frá tilvikum fósturláts. Enn liggja ekki fyrir nein önnur faraldsfræðileg gögn sem máli skipta. Íhuga má meðferð með takrólímus hjá þunguðum konum þegar enginn öruggari valkostur er fyrir hendi og þegar áætlaður ávinningur réttlætir mögulega áhættu fyrir fóstrið. Ef fóstur hefur orðið fyrir útsetningu er mælt með að fylgst sé með nýburanum vegna hugsanlegra aukaverkana af völdum takrólímus (einkum áhrifum á nýru). Hætta er á fæðingu fyrir tímann (<37 vikur) (tíðni 66 af 123 fæðingum, þ.e. 53,7%; hins vegar sýndu gögn að meirihluti nýburanna var í eðlilegri fæðingarþyngd miðað við getnaðaraldur), sem og blóðkalíumhækkun hjá nýburanum (tíðni 8 af 111 nýburum, þ.e. 7,2%) sem hins vegar gengur sjálfkrafa til baka. Takrólímus veldur eiturverkunum á fósturvísa og fóstur hjá rottum og kanínum, við skammta sem valda eiturverkunum hjá móðurdýri (sjá kafla 5.3).

Brjóstagjöf

Gögn um menn sýna að takrólímus skilst út í brjóstamjólk. Þar sem ekki er hægt að útiloka skaðleg áhrif á nýbura skulu konur ekki hafa barn á brjósti meðan þær nota Envarsus.

Frjósemi

Neikvæð áhrif takrólímus á frjósemi karldýra, þ.e. færri sæðisfrumur og minni hreyfigeta, sást hjá rottum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Envarsus getur haft lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Takrólímus getur valdið truflunum á sjón- og taugakerfi. Þessi áhrif geta aukist ef Envarsus er notað samhliða áfengi.

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif takrólímus (Envarsus) á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Yfirlit yfir öryggi

Oft er erfitt að greina aukaverkanamynstur af völdum ónæmisbælandi lyfja vegna undirliggjandi sjúkdóms og samhliða notkunar margra lyfja. Þær aukaverkanir sem oftast hefur verið greint frá við notkun takrólímus (koma fyrir hjá >10% sjúklinga) eru skjálfti, skert nýrnastarfsemi, blóðsykurshækkun, sykursýki, blóðkalíumhækkun, sýkingar, háþrýstingur og svefnleysi.

Listi yfir aukaverkanir

Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (1/10); algengar (1/100 til <1/10); sjaldgæfar (1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Eins og vel er þekkt, varðandi önnur öflug ónæmisbælandi lyf, er sjúklingum sem fá takrólímus gjarnan hættara við sýkingum (veiru, bakteríu, sveppa og frumdýra). Sýkingar sem fyrir eru geta versnað. Bæði almennar og staðbundnar sýkingar geta komið fyrir.

Greint hefur verið frá BK-veirutengdum nýrnasjúkdómi sem og JC-veirutengdri ágengri fjölhreiðra innlyksuheilabólgu hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með ónæmisbælandi lyfjum, þar á meðal takrólímus.

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Sjúklingar sem eru á ónæmisbælandi meðferð eru í aukinni hættu á að fá illkynja sjúkdóma Greint hefur verið frá góðkynja og einnig illkynja æxlum, þ.m.t. EBV-tengdum sjúkdómum með eitilfrumnafjölgun og illkynja húðsjúkdómum í tengslum við meðferð með takrólímus.

Ónæmiskerfi

Ofnæmisviðbrögð og bráðaofnæmislík viðbrögð hafa komið fram hjá sjúklingum sem fá takrólímus (sjá kafla 4.4).

Flokkun

eftir

 

 

Tíðni aukaverkana

 

 

líffærum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

 

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt

 

 

 

 

 

 

fyrir

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

blóðleysi,

storkukvillar,

sega-

 

rauðkorns-

 

 

 

blóðflagnafæð,

blóðfrumna-

myndunar-

 

kímfrumna-

 

 

 

hvítkornafæð,

fæð,

blóðflagna-

 

fæð (PRCA),

 

 

 

óeðlilegar

daufkyrninga-

fæðarpurpuri

 

kyrningahrap,

 

 

 

niðurstöður

fæð,

(thrombotic

 

rauðalosblóð-

 

 

 

greiningar á

óeðlilegar

thrombocyto

 

leysi

 

 

 

rauðum

niðurstöður

penic

 

 

 

 

 

blóðkornum,

storku- og

purpura),

 

 

 

 

 

hvítfrumnafjölgun

blæðingar-

skortur á

 

 

 

 

 

 

prófa

próþrombíni í

 

 

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

 

 

(hypopro-

 

 

 

 

 

 

 

thrombin-

 

 

 

 

 

 

 

aemia)

 

 

Innkirtlar

 

 

 

 

ofhæring

 

 

Flokkun

eftir

 

 

Tíðni aukaverkana

 

 

líffærum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

 

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt

 

 

 

 

 

 

fyrir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og

 

sykursýki,

lystarleysi,

ofþornun,

 

 

 

næring

 

blóðsykurs-

efnaskiptablóð-

blóðsykurs-

 

 

 

 

 

hækkun,

sýring, önnur

lækkun, of

 

 

 

 

 

blóðkalíum-

frávik í saltbúskap,

lítið prótein í

 

 

 

 

 

hækkun

blóðnatríum-

blóði,

 

 

 

 

 

 

lækkun, ofvökvun

blóðfosfat-

 

 

 

 

 

 

(fluid overload),

hækkun

 

 

 

 

 

 

aukning þvagsýru í

 

 

 

 

 

 

 

blóði,

 

 

 

 

 

 

 

blóðmagnesíum-

 

 

 

 

 

 

 

lækkun,

 

 

 

 

 

 

 

blóðkalíum-

 

 

 

 

 

 

 

lækkun,

 

 

 

 

 

 

 

blóðkalsíum-

 

 

 

 

 

 

 

lækkun, minnkuð

 

 

 

 

 

 

 

matarlyst,

 

 

 

 

 

 

 

kólesterólhækkun í

 

 

 

 

 

 

 

blóði,

 

 

 

 

 

 

 

blóðfituhækkun,

 

 

 

 

 

 

 

hækkun

 

 

 

 

 

 

 

þríglýseríða í

 

 

 

 

 

 

 

blóði,

 

 

 

 

 

 

 

blóðfosfatlækkun

 

 

 

 

Geðræn

 

svefnleysi

rugl og

geðrof

 

 

 

vandamál

 

 

vistarfirring,

(psychotic

 

 

 

 

 

 

þunglyndi,

disorder)

 

 

 

 

 

 

kvíðaeinkenni,

 

 

 

 

 

 

 

ofskynjanir,

 

 

 

 

 

 

 

geðtruflanir,

 

 

 

 

 

 

 

geðlægð,

 

 

 

 

 

 

 

skaptruflanir,

 

 

 

 

 

 

 

martröð

 

 

 

 

Taugakerfi

 

höfuðverkur,

krampar vegna

heilakvilli,

ofstæling

vöðvaslen

 

 

 

skjálfti

sjúkdóma í

blæðingar í

(hypertonia)

 

 

 

 

 

taugakerfi,

miðtaugakerfi

 

 

 

 

 

 

truflanir á

og heilaslag,

 

 

 

 

 

 

meðvitund,

dá, truflanir á

 

 

 

 

 

 

úttaugakvilli,

máli og

 

 

 

 

 

 

sundl, náladofi og

málfari,

 

 

 

 

 

 

skyntruflanir,

lömun og

 

 

 

 

 

 

skriftruflanir

máttminnkun

 

 

 

 

 

 

 

(paresis),

 

 

 

 

 

 

 

minnisleysi

 

 

 

Augu

 

 

augnkvillar,

drer

blinda

 

 

 

 

 

þokusýn, ljósfælni

 

 

 

 

Eyru og

 

 

suð fyrir eyrum

væg heyrnar-

skyntauga-

heyrnar-

 

völundarhús

 

 

 

skerðing

heyrnarleysi

skerðing

 

 

 

 

 

(hypoacusis)

 

 

 

Flokkun

eftir

 

 

Tíðni aukaverkana

 

 

líffærum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

 

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt

 

 

 

 

 

 

fyrir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

blóðþurrðarsjúk-

hjartabilun,

vökvasöfnun

óeðlilegar

 

 

 

 

dómar í

takttruflanir

í gollurshúsi

niðurstöður

 

 

 

 

kransæðum,

frá sleglum

 

hjartaóm-

 

 

 

 

hraðtaktur

og

 

skoðunar

 

 

 

 

 

hjartastopp,

 

 

 

 

 

 

 

ofanslegils-

 

 

 

 

 

 

 

takttruflanir,

 

 

 

 

 

 

 

hjartavöðva-

 

 

 

 

 

 

 

sjúkdómar,

 

 

 

 

 

 

 

óeðlileg

 

 

 

 

 

 

 

hjartalínurit,

 

 

 

 

 

 

 

þykknun

 

 

 

 

 

 

 

slegils

 

 

 

 

 

 

 

(ventricular

 

 

 

 

 

 

 

hypertrophy),

 

 

 

 

 

 

 

hjartsláttar-

 

 

 

 

 

 

 

ónot,

 

 

 

 

 

 

 

óeðlilegar

 

 

 

 

 

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

 

 

 

mælinga á

 

 

 

 

 

 

 

hjartslætti og

 

 

 

 

 

 

 

púls

 

 

 

Æðar

 

háþrýstingur

segareks- og

segamyndun í

 

 

 

 

 

 

blóðþurrðartilvik,

djúpbláæðum

 

 

 

 

 

 

lágur

útlima, lost,

 

 

 

 

 

 

blóðþrýstingur

fleygdrep

 

 

 

 

 

 

(vascular

 

 

 

 

 

 

 

hypotensive

 

 

 

 

 

 

 

disorders),

 

 

 

 

 

 

 

blæðingar,

 

 

 

 

 

 

 

útæðakvillar

 

 

 

 

Öndunarfæri,

 

 

sjúkdómar í

öndunarbilun,

brátt

 

 

brjósthol og

 

 

lungnavef

öndunarfæra-

andnauðar-

 

 

miðmæti

 

 

(parenchymal lung

kvillar, astmi

heilkenni

 

 

 

 

 

disorders), mæði,

 

 

 

 

 

 

 

vökvi í brjóstholi

 

 

 

 

 

 

 

(pleural effusion),

 

 

 

 

 

 

 

hósti, kokbólga,

 

 

 

 

 

 

 

nefstífla og bólga

 

 

 

 

Flokkun

eftir

 

 

Tíðni aukaverkana

 

 

líffærum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

 

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt

 

 

 

 

 

 

fyrir

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

niðurgangur,

einkenni frá

bráð og

sýndarblaðra

 

 

 

 

ógleði

meltingarvegi,

langvarandi

í brisi, væg

 

 

 

 

 

uppköst, verkir í

brisbólga,

garnastífla

 

 

 

 

 

meltingarvegi og

lífhimnu-

(subileus)

 

 

 

 

 

kvið,

bólga,

 

 

 

 

 

 

bólgusjúkdómar í

hækkun á

 

 

 

 

 

 

meltingarvegi,

amýlasa í

 

 

 

 

 

 

blæðingar í

blóði,

 

 

 

 

 

 

meltingarvegi,

garnalömun,

 

 

 

 

 

 

sáramyndun eða

bakflæðis-

 

 

 

 

 

 

rof í

sjúkdómur,

 

 

 

 

 

 

meltingarvegi,

skert

 

 

 

 

 

 

skinuholsvökvi,

magatæming

 

 

 

 

 

 

munnbólga og

 

 

 

 

 

 

 

sáramyndun,

 

 

 

 

 

 

 

hægðatregða,

 

 

 

 

 

 

 

einkenni um

 

 

 

 

 

 

 

meltingartruflanir,

 

 

 

 

 

 

 

vindgangur,

 

 

 

 

 

 

 

uppþemba og þan,

 

 

 

 

 

 

 

linar hægðir

 

 

 

 

Lifur og gall

 

óeðlilegar

gallgangakvillar,

 

lifrarsjúk-

lifrarbilun

 

 

 

niðurstöður

skemmdir á

 

dómur vegna

 

 

 

 

lifrarprófa

lifrarfrumum og

 

bláæðastíflu,

 

 

 

 

 

lifrarbólga,

 

segamyndun

 

 

 

 

 

gallteppa og gula

 

í lifrarslagæð

 

 

Húð og undirhúð

 

útbrot, kláði,

húðbólga,

drep í

Stevens-

 

 

 

 

skalli,

ljósnæmi

húðþekju

Johnson

 

 

 

 

þrymlabólur, aukin

 

(Lyells

heilkenni

 

 

 

 

svitamyndun

 

heilkenni)

 

 

Stoðkerfi og

 

 

liðverkir,

sjúkdómar í

 

 

 

stoðvefur

 

 

bakverkur,

liðum

 

 

 

 

 

 

sinadráttur, verkir í

 

 

 

 

 

 

 

útlimum

 

 

 

 

Nýru og þvagfæri

skert nýrna-

nýrnabilun, bráð

rauðalos-

 

nýrnasjúk-

 

 

 

starfsemi

nýrnabilun,

þvageitrunar-

 

dómar,

 

 

 

 

nýrnasjúkdómar

heilkenni,

 

blæðandi

 

 

 

 

vegna eitrunar,

alger

 

blöðrubólga

 

 

 

 

drep í

þvagþurrð

 

 

 

 

 

 

nýrnapíplum,

 

 

 

 

 

 

 

þvagfærakvillar,

 

 

 

 

 

 

 

þvagþurrð,

 

 

 

 

 

 

 

einkenni frá blöðru

 

 

 

 

 

 

 

og þvagrás

 

 

 

 

Æxlunarfæri og

 

 

tíðaverkir og

 

 

 

brjóst

 

 

 

blæðingar frá

 

 

 

 

 

 

 

legi

 

 

 

Flokkun

eftir

 

 

Tíðni aukaverkana

 

 

líffærum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

 

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt

 

 

 

 

 

 

fyrir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Almennar

 

 

hiti, verkir og

þyngdartap,

byltur, sár,

aukning á

 

aukaverkanir og

 

vanlíðan,

inflúensulík

herpingur

fituvef

 

aukaverkanir á

 

máttleysi, bjúgur,

veikindi,

fyrir brjósti,

 

 

íkomustað

 

 

truflun á

aukning á

minnkun

 

 

 

 

 

líkamshitaskynjun,

laktat

hreyfanleika,

 

 

 

 

 

hækkun á

dehýdrogen-

þorsti

 

 

 

 

 

alkalískum

asa í blóði,

 

 

 

 

 

 

fosfatasa í blóði,

taugaóstyrk-

 

 

 

 

 

 

þyngdaraukning

ur, óeðlileg

 

 

 

 

 

 

 

líðan,

 

 

 

 

 

 

 

fjöllíffæra-

 

 

 

 

 

 

 

bilun, þyngsli

 

 

 

 

 

 

 

fyrir brjósti,

 

 

 

 

 

 

 

hitaóþol

 

 

 

Áverkar og

 

 

ófullnægjandi

 

 

 

 

eitranir

 

 

starfsemi

 

 

 

 

 

 

 

græðlings (primary

 

 

 

 

 

 

 

graft dysfunction)

 

 

 

 

Greint hefur verið frá mistökum við lyfjagjöf, þar á meðal skiptum milli skjótvirkra forma og forðalyfjaforma af takrólímus af gáleysi, óviljandi eða án eftirlits. Greint hefur frá allnokkrum tengdum tilvikum um höfnun ígrædds líffæris.

Í klínískum rannsóknum á nýrnaþegum sem fengu Envarsus voru algengustu aukaverkanirnar (sem komu fyrir hjá minnst 2% sjúklinga) skjálfti, sykursýki, hækkað kreatínín í blóði, þvagfærasýking, hár blóðþrýstingur, BK-veirusýking, skert nýrnastarfsemi, niðurgangur, eiturverkanir af ýmsum lyfjum og eitrunarnýrnakvilli, og allt eru það aukaverkanir sem eru þekktar hjá viðkomandi sjúklingahópi á ónæmisbælandi meðferð. Í heild virðist ekki vera neinn marktækur munur á mynstri aukaverkana sem grunur leikur á að hafi orsakasamband við rannsóknarlyfið milli Envarsus einu sinni á sólarhring og skjótvirkra takrólímushylkja (Prograf).

Meðal algengustu aukaverkana (sem komu fyrir hjá minnst 2% sjúklinga) í klínískum rannsóknum á lifrarþegum sem fengu Envarsus voru skjálfti, höfuðverkur, þreyta, kalíumhækkun í blóði, háþrýstingur, nýrnabilun, hækkað kreatínín í blóði, sundl, lifrarbólga C, sinadrættir, húðsveppasýking (tinea infection), hvítfrumnafæð, skútabólga og sýking í efri öndunarvegum, og allar eru þær þekktar hjá viðkomandi sjúklingahópi á ónæmisbælandi meðferð. Eins og hjá nýrnaþegum virðist ekki vera neinn marktækur munur á mynstri aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu milli Envarsus einu sinni á sólarhring og skjótvirkra takrólímushylkja (Prograf).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Reynsla af ofskömmtun er takmörkuð. Greint hefur verið frá nokkrum tilvikum þar sem ofskömmtun takrólímus átti sér stað fyrir slysni. Einkenni hafa m.a. verið skjálfti, höfuðverkur, ógleði og uppköst, sýkingar, ofsakláði, svefnhöfgi og hækkun á þéttni köfnunarefnis úr þvagefni í blóði, þéttni kreatíníns í sermi og alanín amínótransferasa.

Engin sértæk mótefni gegn takrólímusmeðferð eru fáanleg. Ef ofskömmtun á sér stað skal beita almennri stuðningsmeðferð og meðferð við einkennum.

Vegna mikils sameindaþunga, lítils vatnsleysanleika og verulegrar bindingar við rauð blóðkorn og prótein í plasma er gert ráð fyrir að ekki sé hægt að skilja takrólímus úr blóði. Hjá einstaka sjúklingum með mjög háa þéttni í plasma hefur blóðsíun eða blóðhimnusíun (haemo-diafiltration) haft áhrif til lækkunar á þéttni er olli eiturverkunum. Ef um eitrun af völdum inntöku er að ræða gæti reynst gagnlegt að beita magaskolun og/eða aðsogsefnum (s.s. lyfjakolum), ef það er gert stuttu eftir inntöku. Hins vegar ber að athuga að engin bein reynsla liggur fyrir um ofskömmtun Envarsus.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til ónæmisbælingar, kalsíneurín hemlar, ATC-flokkur: L04AD02

Verkunarháttur

Á sameindastigi virðast áhrif takrólímus vera vegna tengingar við prótein í frymisvökva (FKBP12) sem veldur uppsöfnun efnisins innan frumunnar. FKBP12-takrólímus fléttan binst kalsíneuríni á sértækan hátt og með samkeppni og hamlar því sem leiðir til kalsíumháðrar hindrunar á umbreytingarboðleiðum í T-frumum, og hindrar þannig umritun ákveðinna frumuboðagena. Lyfhrif

Takrólímus er mjög öflugt ónæmisbælandi lyf og hefur reynst virkt í tilraunum, bæði in vitro og in vivo.

Takrólímus hindrar einkum myndun frumudrepandi eitilfrumna, sem bera meginábyrgð á höfnun við ígræðslu. Takrólímus bælir virkjun T-fruma og fjölgun B-fruma sem er háð T-hjálparfrumum, sem og myndun eitilfrumuboðefna (svo sem interleukíns-2, -3, og γ-interferóns) og tjáningu interleukín-2- viðtakans.

Verkun og öryggi

Niðurstöður úr klínískum rannsóknum með takrólímus einu sinni á sólarhring, Envarsus

Nýrnaígræðsla

Gerður var samanburður á verkun og öryggi Envarsus og Prograf, bæði samhliða mýcófenólat mófetíli (MMF) og barksterum og IL-2 viðtakablokka í samræmi við hefðbundna meðferð, í slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn með tveimur lyfleysum hjá 543 nýrnaþegum sem voru að gangast í fyrsta sinn undir nýrnaígræðslu (de novo). Hlutfall sjúklinga með eitt eða fleiri tilfelli þar sem klínískur grunur var um höfnun og meðferð var veitt meðan á 360-daga rannsókninni stóð, var 13,8% fyrir Envarsus hópinn (N=268) og 15,6% fyrir Prograf hópinn (N=275).Tíðni bráðrar höfnunar sem staðfest var með vefjasýni sem greint var á staðnum í 360-daga rannsókninni, var 13,1% hjá Envarsus hópnum (N=268) og 13,5% hjá Prograf hópnum (N=275). Tíðni þess að verkun brást, mæld með samsettum endapunkti andláts, missis ígrædds líffæris, bráðrar höfnunar sem staðfest var með vefjasýni sem greint var miðlægt og taps á eftirfylgni, var 18,3% hjá Envarsus hópnum og 19,6% hjá Prograf hópnum. Munur á meðferð (Envarsus-Prograf) var -1,35% (95% öryggisbil [-7,94%, 5,27%]). Banvænar aukaverkanir komu fram meðan á meðferð stóð hjá 1,8% sjúklinga á Envarsus og 2,5% sjúklinga á Prograf.

Verkun og öryggi Envarsus og Prograf, beggja samhliða mýcófenólat mófetíli (MMF) eða mýcófenólat natríum (MPS) og barksterum, voru borin saman hjá 324 nýrnaþegum í jafnvægi. Tíðni bráðrar höfnunar sem staðfest var með vefjasýni sem greint var á staðnum í 360 daga rannsókninni, var 1,2% hjá Envarsus hópnum (N=162) eftir að hann hafði skipt yfir úr Prograf í skammtahlutfallinu 1:0,7 (mg:mg) og 1,2% hjá hópnum sem hélt áfram að nota Prograf (N=162). Tíðni þess að verkun brást, mæld með samsettum endapunkti, andláts, missis ígrædds líffæris, bráðrar höfnunar sem staðfest var með vefjasýni sem greint var á staðnum og taps á eftirfylgni, var 2,5% bæði í Envarsus- og Prograf-hópunum. Meðferðarmismunur (Envarsus Prograf) var 0% (95% öryggisbil [-4,21%, 4,21%]). Tíðni meðferðarbrests, samkvæmt sama samsetta endapunkti, en miðlægri greiningu á bráðri höfnun staðfestri með vefjasýni var 1,9% hjá Envarsus-hópnum og 3,7% hjá Prograf-hópnum (95% öryggisbil [-6,51%, 2,31%]). Banvænar aukaverkanir komu fram meðan á meðferð stóð hjá 1,2% sjúklinga á Envarsus og 0,6% sjúklinga á Prograf.

Lifrarígræðsla

Lyfjahvörf, öryggi og verkun Envarsus og skjótvirkra takrólímushylkja, beggja samhliða barksterum, voru borin saman hjá 117 lifrarþegum, og þar af 88 sem fengu meðferð með Envarsus. Í rannsókninni á lifrarígræðslu þar sem lifrarþegar voru að gangast undir lifrarígræðslu í fyrsta sinn fengu

29 þátttakendur meðferð með Envarsus. Ekki var marktækur munur á tíðni bráðrar höfnunar sem staðfest var með vefjasýni í 360-daga rannsókninni milli hópsins sem fékk Envarsus og hópsins sem fékk skjótvirk takrólímushylki. Ekki var marktækur munur á heildartíðni banvænna aukaverkana í sameinuðum rannsóknarhópi lifrarþega sem var að gangast undir lifrarígræðslu í fyrsta sinn og lifrarþega í jafnvægi milli hópsins sem fékk Envarsus og hópsins sem fékk skjótvirk takrólímushylki.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Aðgengi Envarsus eftir inntöku minnkaði þegar lyfið var tekið eftir máltíð; frásog minnkaði um 55% og hámarksþéttni í plasma lækkaði um 22% þegar lyfið var tekið strax eftir fituríka máltíð. Því skal almennt taka Envarsus á fastandi maga til að ná hámarksfrásogi.

Sýnt hefur verið fram á, hjá mönnum, að takrólímus getur frásogast frá meltingarveginum öllum. Frítt takrólímus frásogast venjulega hratt. Envarsus er forðalyfjaform af takrólímus sem leiðir til þess að frásog þess eftir inntöku er hægt og tími þar til hámarksþéttni (Cmax) næst er að meðaltali u.þ.b. 6 klst. (tmax) í jafnvægi.

Frásog er mismunandi og aðgengi takrólímus eftir inntöku er að meðaltali á bilinu 20%-25% (einstaklingsbundið bil hjá fullorðnum sjúklingum er 6%-43%). Aðgengi eftir inntöku er u.þ.b. 40% hærra fyrir Envarsus samanborið við sama skammt af skjótvirku lyfjaformi með takrólímus (Prograf) hjá nýrnaþegum.

Meðalþéttni (Cavg ~50%) var hærri, sveifla milli hástyrks og lágstyrks (Cmax/Cmin) var minni og tíminn fram að hámarksþéttni (Tmax) lengri fyrir Envarsus bæði þegar það var borið saman við skjótvirkt lyfjaform með takrólímus (Prograf) og lyfjaform með takrólímus sem notað er einu sinni á sólarhring (Advagraf). Meðalmæligildi Cmax, hlutfallsleg sveifla miðað við meðalþéttni á tímanum milli skammta (percentage degree of fluctuation) og hlutfallsleg sveifla miðað við lágmarksþéttni (percentage degree of swing) voru marktækt lægri við gjöf á Envarsus-töflum.

Sterkt samband er milli AUC og lágþéttni í heilblóði fyrir Envarsus við jafnvægi. Eftirlit með lágþéttni í heilblóði gefur því góða hugmynd um altæka útsetningu.

Niðurstöður úr prófum in vitro benda til þess að engin hætta sé á ótímabærri og yfirdrifinni losun (dose dumping) in vivo í tengslum við áfengisneyslu.

Dreifing

Dreifingu takrólímus eftir innrennsli í bláæð hjá mönnum má lýsa sem tvífasa.

Í blóðrásinni binst takrólímus sterklega rauðum blóðkornum sem leiðir til dreifingarhlutfalls sem er um það bil 20:1, þéttni í heilblóði/þéttni í plasma. Í plasma er takrólímus að verulegu leyti bundið

(>98,8%) plasmapróteinum, aðallega albúmíni í sermi og α-1-sýru glýkópróteinum.

Takrólímus dreifist verulega mikið um líkamann. Dreifingarrúmmál við jafnvægi samkvæmt þéttni í plasma er um það bil 1.300 l (heilbrigðir einstaklingar). Samsvarandi niðurstöður byggðar á heilblóði eru að meðaltali 47,6 l.

Umbrot

Takrólímus umbrotnar mikið í lifur, aðallega fyrir tilstilli cýtókróm P450-3A4. Takrólímus umbrotnar einnig talsvert í þarmavegg. Nokkur umbrotsefni eru þekkt en aðeins hefur verið sýnt fram á in vitro að eitt þeirra hafi ónæmisbælandi áhrif svipuð og takrólímus. Hin umbrotsefnin hafa aðeins lítil eða engin ónæmisbælandi áhrif. Aðeins eitt þessara óvirku umbrotsefna finnst í blóðrásinni í lítilli þéttni. Því stuðla umbrotsefni ekki að lyfhrifum takrólímus.

Brotthvarf Takrólímus er efni með litla úthreinsun. Hjá heilbrigðum einstaklingum er meðal heildarúthreinsun úr líkamanum (total body clearance) áætluð út frá þéttni í heilblóði 2,25 l/klst. Hjá fullorðnum lifrar-, nýrna- og hjartaþegum hafa sést gildi sem voru 4,1 l/klst., 6.7 l/klst. og 3,9 l/klst., talið í sömu röð. Þættir svo sem lágt blóðkornahlutfall og lág próteinþéttni, sem leiða til aukningar á óbundnum hluta takrólímus, eða aukið umbrot virkjað af barksterum, eru taldir valda hinum aukna hraða úthreinsunar sem kemur fram eftir ígræðslu.

Helmingunartími takrólímus er langur og breytilegur. Hjá heilbrigðum einstaklingum er

meðalhelmingunartíminn í heilblóði um það bil 30 klst.

Eftir innrennsli í bláæð og inntöku takrólímus sem merkt er með 14C, skilst megnið af geislavirkninni út með hægðum. Um það bil 2% af geislavirkninni voru skilin út með þvagi. Innan við 1% af óbreyttu takrólímus fannst í þvagi og hægðum, sem bendir til að takrólímus sé næstum alveg umbrotið fyrir brotthvarf. Brotthvarf fer aðallega fram með galli.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Írannsóknum á eiturverkunum hjá rottum og bavíönum voru nýru og bris þau líffæri sem aðallega urðu fyrir eiturverkunum. Hjá rottum olli takrólímus eiturverkunum á taugakerfið og augu.

Eiturverkanir á hjarta, sem gengu til baka, sáust hjá kanínum eftir gjöf takrólímus í bláæð. Eiturverkanir á fósturvísa og fóstur komu fram hjá rottum og kanínum og takmörkuðust við skammta sem ollu verulegum eiturverkunum hjá móðurdýri. Hjá rottum komu fram neikvæð áhrif á æxlun hjá kvendýrum, þ.m.t. got, við skammta sem ollu eiturverkunum og fæðingarþyngd, lífvænleiki og vöxtur afkvæmis var skertur.

Í rottum hafði takrólímus neikvæð áhrif á frjósemi karldýra að því leyti að sæðisfjöldi og hreyfanleiki minnkaði.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Hýprómellósi.

Laktósaeinhýdrat.

Makrógól 6000.

Póloxamer 188.

Magnesíumsterat.

Vínsýra (E334).

Bútýltengt hýdroxýtólúen (E321).

Dímetíkón 350.

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

30 mánuðir.

Eftir opnun álfilmuumbúðanna: 45 dagar.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 25°C.

Geymið í upprunalegum álfilmuumbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5Gerð íláts og innihald

PVC-þynnur sem innihalda 10 forðatöflur. Þremur þynnum er pakkað saman í álfilmuumbúðir sem innihalda þurrkefni.

Pakkningastærðir: 30, 60 og 90 forðatöflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26/A

43122 Parma Ítalía

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

0,75mg

1mg

4mg

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/003

EU/1/14/935/006

EU/1/14/935/009

9. DAGSETNING

FYRSTU

ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR

MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis : 18.07.2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf