Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fycompa (perampanel) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N03AX22

Updated on site: 07-Oct-2017

Nafn lyfsFycompa
ATC-kóðiN03AX22
Efniperampanel
FramleiðandiEisai Europe Ltd

1.HEITI LYFS

Fycompa 2 mg filmuhúðaðar töflur

Fycompa 4 mg filmuhúðaðar töflur

Fycompa 6 mg filmuhúðaðar töflur

Fycompa 8 mg filmuhúðaðar töflur

Fycompa 10 mg filmuhúðaðar töflur

Fycompa 12 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Fycompa 2 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 2 mg af perampaneli.

Hjálparefni með þekkta verkun: Hver 2 mg tafla inniheldur 78,5 mg af laktósa (sem einhýdrat). Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

Fycompa 4 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 4 mg af perampaneli.

Hjálparefni með þekkta verkun: Hver 4 mg tafla inniheldur 157,0 mg af laktósa (sem einhýdrat). Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

Fycompa 6 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 6 mg af perampaneli.

Hjálparefni með þekkta verkun: Hver 6 mg tafla inniheldur 151,0 mg af laktósa (sem einhýdrat). Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

Fycompa 8 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 8 mg af perampaneli.

Hjálparefni með þekkta verkun: Hver 8 mg tafla inniheldur 149,0 mg af laktósa (sem einhýdrat). Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

Fycompa 10 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 10 mg af perampaneli.

Hjálparefni með þekkta verkun: Hver 10 mg tafla inniheldur 147,0 mg af laktósa (sem einhýdrat). Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

Fycompa 12 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 12 mg af perampaneli.

Hjálparefni með þekkta verkun: Hver 12 mg tafla inniheldur 145,0 mg af laktósa (sem einhýdrat). Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla)

Fycompa 2 mg filmuhúðaðar töflur

Appelsínugul, kringlótt, tvíkúpt tafla, auðkennd með E275 á annarri hliðinni og „2“ á hinni

Fycompa 4 mg filmuhúðaðar töflur

Rauð, kringlótt, tvíkúpt tafla, auðkennd með E277 á annarri hliðinni og „4“ á hinni

Fycompa 6 mg filmuhúðaðar töflur

Bleik, kringlótt, tvíkúpt tafla, auðkennd með E294 á annarri hliðinni og „6“ á hinni

Fycompa 8 mg filmuhúðaðar töflur

Fjólublá, kringlótt, tvíkúpt tafla, auðkennd með E295 á annarri hliðinni og „8“ á hinni

Fycompa 10 mg filmuhúðaðar töflur

Græn, kringlótt, tvíkúpt tafla, auðkennd með E296 á annarri hliðinni og „10“ á hinni

Fycompa 12 mg filmuhúðaðar töflur

Blá, kringlótt, tvíkúpt tafla, auðkennd með E297 á annarri hliðinni og „12“ á hinni

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Fycompa er ætlað til viðbótarmeðferðar við hlutaflogum með eða án síðkominna alfloga hjá fullorðnum sjúklingum og unglingum frá 12 ára aldri með flogaveiki.

Fycompa er ætlað til viðbótarmeðferðar við frumkomnum þankippa-alflogum hjá fullorðnum sjúklingum og unglingum frá 12 ára aldri með flogaveiki af óþekktum uppruna (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Fullorðnir og unglingar

Fycompa-skammta verður að stilla með tilliti til einstaklingsbundinnar svörunar til þess að ná ákjósanlegu jafnvægi milli verkunar og þeirra skammta sem sjúklingurinn þolir.

Perampanel á að taka inn einu sinni á sólarhring fyrir svefn.

Hlutaflog

Sýnt hefur verið fram á að 4 mg/sólarhring til 12 mg/sólarhring af perampaneli veita virka meðferð við hlutaflogum.

Meðferð með Fycompa skal hefja með 2 mg/sólarhring. Auka má skammtinn með tilliti til klínískrar svörunar og þols smám saman um 2 mg í einu (annaðhvort vikulega eða á 2 vikna fresti eftir því sem við á m.t.t. helmingunartíma eins og lýst er hér á eftir) í allt að 4 til 8 mg/sólarhring viðhaldsskammt. Með tilliti til einstaklingsbundinnar klínískrar svörunar og þols við 8 mg/sólarhring má auka skammtinn um 2 mg/sólarhring í einu, í 12 mg/sólarhring. Hjá sjúklingum sem eru samhliða á öðrum lyfjum sem stytta ekki helmingunartíma perampanels (sjá kafla 4.5) á ekki að auka skammtinn oftar en

á 2 vikna fresti. Hjá sjúklingum sem eru samhliða á öðrum lyfjum sem stytta helmingunartíma perampanels (sjá kafla 4.5) á ekki að auka skammtinn oftar en á 1 viku fresti.

Frumkomin þankippa-alflog

Sýnt hefur verið fram á að perampanel í skömmtum sem eru allt að 8 mg/sólarhring veitir virka meðferð við frumkomnum þankippa-alflogum.

Meðferð með Fycompa skal hefja með 2 mg/sólarhring. Auka má skammtinn með tilliti til klínískrar svörunar og þols smám saman um 2 mg í einu (annaðhvort vikulega eða á 2 vikna fresti eftir því sem við á m.t.t. helmingunartíma eins og lýst er hér á eftir) í allt að 8 mg/sólarhring viðhaldsskammt. Með tilliti til einstaklingsbundinnar klínískrar svörunar og þols við 8 mg/sólarhring má auka skammtinn í allt að 12 mg/sólarhring, sem getur haft verkun hjá sumum sjúklingum (sjá kafla 4.4). Hjá sjúklingum sem eru samhliða á öðrum lyfjum sem stytta ekki helmingunartíma perampanels (sjá kafla 4.5) á ekki að auka skammtinn oftar en á 2 vikna fresti. Hjá sjúklingum sem eru samhliða á öðrum lyfjum sem stytta helmingunartíma perampanels (sjá kafla 4.5) á ekki að auka skammtinn oftar en á 1 viku fresti.

Meðferð hætt

Mælt er með því að meðferðinni sé hætt smám saman til þess að draga úr tilhneigingu til afturhvarfsfloga (e. rebound seizures). Hins vegar lækkar plasmaþéttni perampanels hægt vegna langs helmingunartíma og því er hægt að hætta meðferð skyndilega ef þörf er á.

Skammtar sem gleymast

Einn skammtur gleymist: Þar sem perampanel hefur langan helmingunartíma skal sjúklingurinn bíða og taka næsta skammt samkvæmt áætlun.

Ef fleiri en einn skammtur hefur gleymst, í styttri tíma en 5 faldan helmingunartíma samfleytt (3 vikur hjá sjúklingum sem ekki taka önnur flogaveikilyf sem auka umbrot perampanels, 1 vika hjá sjúklingum sem taka önnur flogaveikilyf sem auka umbrot perampanels (sjá kafla 4.5)), skal íhuga að hefja meðferð að nýju með þeim skammti sem sjúklingurinn var á.

Ef sjúklingur hefur hætt á perampanel meðferð í meira en 5 faldan helmingunartíma samfleytt er mælt með því að sjúklingurinn hefji meðferð aftur með upphafsskammti samkvæmt skammtaleiðbeiningum hér að ofan.

Aldraðir (65 ára og eldri)

Klínískar rannsóknir á notkun Fycompa við flogaveiki tóku ekki til nægilega margra einstaklinga á aldrinum 65 ára og eldri til þess að ákvarða hvort svörun þeirra er öðru vísi en hjá yngri einstaklingum. Greining á upplýsingum um öryggi notkunar hjá 905 öldruðum sjúklingum sem fengu meðferð með perampaneli (í tvíblindum rannsóknum við öðrum ábendingum en flogaveiki) sýndi engan aldurstengdan mun á öryggi notkunar. Auk þess að sýna að enginn aldurstengdur munur er á útsetningu fyrir perampaneli sýna þessar niðurstöður að ekki er þörf á aðlögun skammta hjá öldruðum. Gæta skal varúðar við notkun perampanels hjá öldruðum og hafa skal hugsanlegar milliverkanir í huga hjá sjúklingum sem eru á mörgum lyfjum (sjá kafla 4.4).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi. Ekki er mælt með notkun hjá sjúklingum með miðlungsmikla eða verulega skerðingu á nýrnastarfsemi og sjúklingum sem eru á blóðskilun.

Skert lifrarstarfsemi

Stækkun skammta hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi skal miða við klíníska svörun og þol. Hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi má hefja lyfjagjöf með 2 mg skammti. Títra skal skammtinn upp um 2 mg í einu með að minnsta kosti 2 vikna millibili og taka skal mið af þoli sjúklingsins og verkun lyfsins.

Hámarksskammtur af perampaneli fyrir sjúklinga með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi er 8 mg.

Ekki er mælt með notkun lyfsins fyrir sjúklinga með verulega skerta lifrarstarfsemi.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun perampanels hjá börnum yngri en 12 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Fycompa á að taka inn í einum skammti fyrir svefn. Það má taka með eða án matar (sjá kafla 5.2). Töflunni á að kyngja í heilu lagi með glasi af vatni. Töfluna má ekki tyggja, mylja eða kljúfa. Ekki er hægt að kljúfa töflurnar nákvæmlega þar sem ekki er deiliskora á þeim.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjálfsvígshugsanir

Greint hefur verið frá sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun hjá sjúklingum á meðferð með flogaveikilyfjum við ýmsum ábendingum. Áfangagreining slembiraðaðra samanburðarrannsókna með lyfleysu, á flogaveikilyfjum, hefur enn fremur sýnt lítillega aukna hættu á sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun. Ekki er þekkt hvað veldur þessari áhættu og þær upplýsingar sem liggja fyrir útiloka ekki hugsanlega aukna hættu af völdum perampanels.

Af þessari ástæðu skal hafa eftirlit með sjúklingum með tilliti til vísbendinga um sjálfsvígshugsanir og sjálfsvígshegðun og íhuga viðeigandi meðferð. Ráðleggja skal sjúklingum (og umönnunaraðilum sjúklinga) að ráðfæra sig við lækni ef vísbendingar um sjálfsvígshugsanir eða sjálfsvígshegðun koma fram.

Sjúkdómar í taugakerfi

Perampanel getur valdið sundli og svefnhöfga og getur því haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.7).

Getnaðarvarnartöflur

Í skömmtum sem eru 12 mg/sólarhring getur Fycompa dregið úr verkun getnaðarvarnartaflna sem innihalda prógesterón. Í slíkum tilvikum er mælt með notkun annarra getnaðarvarna sem ekki byggja á hormónum meðan á meðferð með Fycompa stendur (sjá kafla 4.5).

Byltur

Svo virðist sem aukin hætta sé á byltum, sérstaklega hjá öldruðum. Undirliggjandi orsök er óljós.

Árásarhneigð

Greint hefur verið frá árásarhneigð og óvinveittri hegðun hjá sjúklingum sem voru á meðferð með perampaneli. Hjá sjúklingum sem fengu meðferð með perampaneli í klínískum rannsóknum voru árásarhneigð, reiði og pirringur tíðari hjá þeim sjúklingum sem fengu stærri skammta. Í flestum tilvikum sem greint var frá voru þessi einkenni væg eða miðlungsmikil og hurfu aftur af sjálfu sér eða eftir að skammtar voru minnkaðir. Engu að síður var greint frá hugsunum um að skaða aðra, líkamsárásum og ógnandi hegðun hjá sumum sjúklingum (< 1% í klínískum rannsóknum á perampaneli). Ráðleggja ber sjúklingum og umönnunaraðilum að láta heilbrigðisstarfsmann vita án tafar ef marktækar breytingar verða á skapi eða hegðunarmynstri. Ef slík einkenni koma fram skal minnka skammta af perampaneli og ef einkennin eru alvarleg skal hætta meðferð án tafar.

Möguleg misnotkun

Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem hafa sögu um misnotkun lyfja og hafa skal eftirlit með sjúklingnum með tilliti til einkenna um misnotkun perampanels.

Samhliða notkun flogaveikilyfja sem eru CYP3A ensímhvatar

Tíðni svörunar eftir að perampaneli í ákveðnum skömmtum var bætt við meðferðina var minni hjá sjúklingum sem fengu samsetta meðferð með flogaveikilyfjum sem eru CYP3A ensímhvatar (karbamazepín, fenýtóín eða oxkarbazepín) en tíðni svörunar hjá sjúklingum sem fengu samsetta meðferð með flogaveikilyfjum sem ekki eru ensímhvatar. Hafa skal eftirlit með svörun sjúklinga þegar þeir eru að skipta úr samhliða meðferð með flogaveikilyfjum sem ekki eru ensímhvatar yfir í lyf sem eru ensímhvatar, og öfugt. Með tilliti til klínískrar svörunar og þols má auka eða minnka skammtinn smám saman um 2 mg í einu (sjá kafla 4.2).

Samhliða notkun annarra lyfja sem eru cýtókróm P450 ensímhvatar eða hemlar (önnur en flogaveikilyf)

Hafa skal náið eftirlit með sjúklingum með tilliti til þols og klínískrar svörunar þegar lyfjum sem eru cýtókróm P450 ensímhvatar eða hemlar er bætt við meðferð eða þau tekin út, vegna þess að plasmaþéttni perampanels getur lækkað eða hækkað og því gæti þurft að aðlaga perampanel skammtinn í samræmi við það.

Fycompa inniheldur laktósa og því eiga sjúklingar með galaktósaóþol, Lapp laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir sjúkdómar, ekki að taka þetta lyf.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Fycompa er ekki talið vera öflugur hvati eða hemill á cýtókróm P450 eða UGT-ensím (sjá kafla 5.2).

Getnaðarvarnartöflur

Sýnt hefur verið fram á að hjá heilbrigðum konum sem fá 12 mg (en ekki 4 mg eða 8 mg/sólarhring) í 21 dag samhliða samsettum getnaðarvarnartöflum minnkar Fycompa útsetningu fyrir levónorgestreli (meðalgildi Cmax og AUC höfðu bæði lækkað um 40%). AUC-gildi etinýlestradíóls varð ekki fyrir áhrifum af Fycompa 12 mg, en Cmax lækkaði um 18%. Því skal hafa mögulega minnkaða virkni getnaðarvarnartaflna sem innihalda prógesterón í huga hjá konum sem þurfa Fycompa

12 mg/sólarhring og nota verður aðra örugga getnaðarvörn (lykkju eða smokk) að auki (sjá kafla 4.4).

Milliverkanir milli Fycompa og annarra flogaveikilyfja

Mögulegar milliverkanir milli Fycompa (allt að 12 mg einu sinni á sólarhring) og annarra flogaveikilyfja voru skilgreindar í klínískum rannsóknum og metnar í greiningu á lyfjahvörfum hópa í fjórum samanlögðum 3. stigs rannsóknum þ.m.t. hjá sjúklingum með hlutaflog og frumkomin þankippa-alflog (e. primary generalised tonic clonic seizures). Áhrif þessara milliverkana á meðalblóðþéttni við jafnvægi eru tekin saman í eftirfarandi töflu.

Önnur

Áhrif annarra flogaveikilyfja á

Áhrif Fycompa á blóðþéttni

flogaveikilyf

blóðþéttni Fycompa

annarra flogaveikilyfja

notuð samhliða

 

 

Karbamazepín

2,75-föld lækkun

<10% lækkun

Klóbazam

Engin áhrif

<10% lækkun

Klónazepam

Engin áhrif

Engin áhrif

Lamótrígín

Engin áhrif

<10% lækkun

Levetíracetam

Engin áhrif

Engin áhrif

Oxkarbazepín

1,9-föld lækkun

35% hækkun 1)

Fenóbarbítal

Engin áhrif

Engin áhrif

Fenýtóín

1,7-föld lækkun

Engin áhrif

Tópíramat

19% lækkun

Engin áhrif

Valpróínsýra

Engin áhrif

<10% lækkun

Zónisamíð

Engin áhrif

Engin áhrif

1)Virka umbrotsefnið einhýdroxýkarbazepín var ekki metið.

Sýnt hefur verið fram á að sum flogaveikilyf sem þekkt eru sem CYP450 3A ensímhvatar (karbamazepín, fenýtóín og oxkarbazepín) auka úthreinsun perampanels og lækka þannig plasmaþéttni perampanels. Hins vegar má gera ráð fyrir að ef samsettri meðferð með CYP450 3A ensímhvata er hætt hækki plasmaþéttni perampanels og nauðsynlegt kunni að vera að minnka skammta.

Karbamazepín, sem er þekktur öflugur ensímhvati, lækkaði blóðþéttni perampanels um tvo þriðju í rannsókn sem gerð var hjá heilbrigðum einstaklingum.

Svipuð niðurstaða kom fram við greiningu á lyfjahvörfum hjá hópum sjúklinga með hlutaflog sem fengu allt að 12 mg/sólarhring af perampaneli og sjúklingum með frumkomin þankippa-alflog sem fengu allt að 8 mg/sólarhring í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu. Heildarúthreinsun Fycompa var aukin þegar það var gefið samhliða karbamazepíni (2,75 falt), fenýtóíni (1,7 falt) eða oxkarbazepíni (1,9 falt), sem eru þekktir hvatar umbrotsensíma (sjá kafla 5.2). Hafa verður þessi áhrif í huga og taka þau með í reikninginn þegar þessum flogaveikilyfjum er bætt við eða þau tekin út úr heildarmeðferð sjúklingsins.

Ígreiningu á lyfjahvörfum hjá hópum sjúklinga með hlutaflog sem fengu allt að 12 mg/sólarhring af Fycompa í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hafði Fycompa ekki klínískt mikilvæg áhrif á úthreinsun clónazepams, levetíracetams, fenóbarbítals, fenýtóíns, tópíramats, zónísamíðs, karbamazepíns, klóbazams, lamótrígins og valpróínsýru, við stærstu perampanelskammta sem rannsakaðir voru (12 mg/sólarhring).

Ígreiningu á lyfjahvörfum hjá hópum sjúklinga með flogaveiki kom fram að perampanel dregur úr úthreinsun oxkarbazepíns um 26%. Oxkarbazepín umbrotnar hratt fyrir tilstilli afoxunarensíms í umfrymi yfir í virka umbrotsefnið einhýdroxýcarbazepín. Áhrif perampanels á blóðþéttni einhýdroxýcarbazepíns eru ekki þekkt.

Perampanel er skammtað þar til klínískri verkun er náð án tillits til annarra flogaveikilyfja.

Áhrif perampanels á CYP3A-hvarfefni

Hjá heilbrigðum einstaklingum lækkaði Fycompa (6 mg einu sinni á sólarhring í 20 sólarhringa) AUC- gildi mídazólams um 13%. Ekki er hægt að útiloka að útsetning fyrir mídazólami (eða öðrum næmum CYP3A-hvarfefnum) minnki enn meira við stærri skammta af Fycompa.

Áhrif cýtókróm P450 hvata á lyfjahvörf perampanels

Gera má ráð fyrir að öflugir hvatar cýtókróm P450, svo sem rífampicín og hýpericum, lækki blóðþéttni perampanels og ekki var hægt að útiloka tilhneigingu til hærri plasmaþéttni hvarfgjarnra umbrotsefna þegar þeir eru til staðar. Sýnt hefur verið fram á að felbamat lækkar blóðþéttni sumra lyfja og gæti einnig lækkað blóðþéttni perampanels.

Áhrif cýtókróm P450 hemla á lyfjahvörf perampanels

Hjá heilbrigðum einstaklingum jók CYP3A4 hemillinn ketókónazól (400 mg einu sinni á sólarhring í 10 sólarhringa) AUC-gildi perampanels um 20% og lengdi helmingunartíma perampanels um 15% (68,7 klst. samanborið við 58,4 klst). Ekki er hægt að útiloka meiri áhrif þegar perampanel er gefið í samsettri meðferð með CYP3A hemli með lengri helmingunartíma en ketókónazól, eða þegar hemillinn er gefinn í lengri tíma.

Levódópa

Hjá heilbrigðum einstaklingum hafði Fycompa (4 mg einu sinni á sólarhring í 19 sólarhringa) engin áhrif á Cmax eða AUC-gildi fyrir levódópa.

Áfengi

Áhrif perampanels með tilliti til verkefna sem krefjast árvekni og aðgátar, svo sem aksturs, voru samanlögð áhrif eða samlegðaráhrif vegna áhrifanna af sjálfu áfenginu, eins og fram kom í rannsóknum á lyfjahvarfamilliverkunum hjá heilbrigðum einstaklingum. Endurteknir skammtar

12 mg/sólarhring af perampaneli juku á reiði, ringlun og þunglyndi samkvæmt 5 punkta kvarðanum „Profile of Mood State“ (sjá kafla 5.1). Þessi áhrif gætu einnig komið fram þegar Fycompa er notað í samsettri meðferð með öðrum lyfjum sem hafa bælandi áhrif á miðtaugakerfið.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Í greiningu á lyfjahvörfum sjúklinga á unglingsaldri í 3. stigs rannsóknunum kom ekki fram neinn munur á lyfjahvörfum hjá þeim og hjá sjúklingahópnum í heild.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri og getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Ekki er mælt með Fycompa handa konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir, nema brýna nauðsyn beri til.

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar (innan við 300 þunganir) liggja fyrir um notkun perampanels á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda ekki til þess að lyfið valdi vansköpunum hjá rottum og kanínum, en eiturverkanir á fósturvísa komu fram hjá rottum af skömmtum sem höfðu eiturverkanir á móður (sjá kafla 5.3). Fycompa er ekki ætlað til notkunar á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Rannsóknir á mjólkandi rottum hafa sýnt að perampanel og/eða umbrotsefni þess skiljast út í mjólk (sjá nánar í kafla 5.3). Ekki er þekkt hvort perampanel skilst út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Fycompa.

Frjósemi

Í rannsóknum á frjósemi hjá rottum kom í ljós að tíðahringurinn lengdist og varð óreglulegur þegar kvenkyns rottum voru gefnir stórir skammtar (30 mg/kg). Hins vegar höfðu þessar breytingar hvorki áhrif á frjósemi né þroska fósturvísis. Engin áhrif komu fram á frjósemi hjá karlkyns rottum (sjá kafla 5.3). Áhrif perampanels á frjósemi hjá mönnum eru ekki þekkt.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Fycompa hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Perampanel getur valdið sundli og svefnhöfga og getur því haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Sjúklingum er ráðlagt að aka ekki bifreið eða stjórna flóknum vélbúnaði né stunda aðra hugsanlega hættulega iðju þar til komið hefur í ljós hvort perampanel hefur áhrif á hæfni þeirra til að framkvæma slík verk (sjá kafla 4.4 og 4.5).

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Íöllum samanburðarrannsóknum og rannsóknum án samanburðar hjá sjúklingum með hlutaflog hafa 1.639 sjúklingar fengið perampanel og þar af hafa 1.147 fengið meðferð í 6 mánuði og 703 sjúklingar lengur en í 12 mánuði.

Ísamanburðarrannsókninni og rannsókninni án samanburðar hjá sjúklingum með frumkomin þankippa-alflog hafa 114 einstaklingar fengið perampanel og hafa 68 þeirra fengið meðferð í 6 mánuði og 36 lengur en í 12 mánuði.

Aukaverkanir sem leitt hafa til þess að meðferð var hætt:

Í3. stigs klínísku samanburðarrannsóknunum á hlutaflogum var tíðni þess að meðferð var hætt vegna aukaverkana 1,7%, 4,2% og 13,7% hjá sjúklingum sem var slembiraðað og fengu perampanel í ráðlögðum skömmtum 4 mg, 8 mg og 12 mg/sólarhring, og 1,4% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu samkvæmt slembiröðun. Þær aukaverkanir sem algengast var að leiddu til þess að meðferð var hætt (≥1% í perampanel-hópnum í heild og oftar en af lyfleysu) voru sundl og svefnhöfgi.

Íklínísku 3. stigs samanburðarrannsókninni á frumkomnum þankippa-alflogum var tíðni þess að meðferð væri hætt vegna aukaverkana 4,9% hjá sjúklingum sem var slembiraðað og fengu 8 mg af perampaneli og 1,2% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu samkvæmt slembiröðun. Sú aukaverkun sem algengast var að leiddi til þess að meðferð væri hætt (≥2% í perampanel-hópnum og oftar en af lyfleysu) var sundl.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflunni hér að neðan eru þær aukaverkanir sem komið hafa fyrir, samkvæmt yfirliti gagnagrunns sem byggður er á öllum klínískum rannsóknum á öryggi notkunar Fycompa, flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir líffærum

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Efnaskipti og næring

 

Minnkuð matarlyst

 

 

 

Aukin matarlyst

 

Geðræn vandamál

 

Árásarhneigð

Sjálfsvígshugsanir

 

 

Reiði

Sjálfsvígstilraun

 

 

Kvíði

 

 

 

Ringlun

 

Taugakerfi

Sundl

Ósamhæfðar

 

 

Svefnhöfgi

hreyfingar

 

 

 

Taltruflanir

 

 

 

Jafnvægistruflanir

 

 

 

Pirringur

 

Augu

 

Tvísýni

 

 

 

Þokusýn

 

Eyru og völundarhús

 

Svimi

 

Flokkun eftir líffærum

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Meltingarfæri

 

Ógleði

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Bakverkur

 

Almennar aukaverkanir og

 

Truflanir á göngulagi

 

aukaverkanir á íkomustað

 

Þreyta

 

Rannsóknaniðurstöður

 

Þyngdaraukning

 

Áverkar og eitranir

 

Bylta

 

Börn

Samkvæmt upplýsingum úr klínískum rannsóknum sem tóku til 196 unglinga sem fengu perampanel í tvíblindum rannsóknum á hlutaflogum og á frumkomnum þankippa-alflogum, var heildaröryggi lyfsins svipað og hjá fullorðnum nema hvað varðar árásarhneigð, sem var algengari hjá unglingum en fullorðnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Klínísk reynsla af ofskömmtun perampanels hjá mönnum er takmörkuð. Í greinargerð um viljandi ofskömmtun sem hefði getað leitt til 264 mg skammts kom fram breyting á andlegu ástandi sjúklingsins, uppnám og árásarhneigð, en sjúklingurinn náði sér án eftirkasta. Ekkert sértækt mótefni er til gegn áhrifum perampanels. Veita skal sjúklingum almenna stuðningsmeðferð, þar með talið eftirlit með lífsmörkum og klínísku ástandi. Vegna langs helmingunartíma geta áhrif perampanels verið langvarandi. Vegna lítillar úthreinsunar um nýru er ólíklegt að sértækar ráðstafanir svo sem þvagræsing, skilun og blóðsíun beri árangur.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Flogaveikilyf, önnur flogaveikilyf, ATC-flokkur: N03AX22.

Verkunarháttur

Perampanel er fyrsta lyfið í sínum flokki sem er sértækur blokki, sem ekki er samkeppnisblokki, á jónaganga α-amínó-3-hýdroxý-5-metýl-4-ísoxazólprópíónsýru (AMPA) glútamat viðtakann á taugafrumum handan taugamóta. Glútamat er helsta örvandi taugaboðefnið í miðtaugakerfinu og á sinn þátt í ýmsum taugasjúkdómum sem orsakast af of mikilli örvun taugafruma. Virkjun glútamats á AMPA-viðtökum er talin valda flutningi flestra hraðra örvandi taugaboða yfir taugamót í heilanum. Í in vitro rannsóknum keppti perampanel ekki við AMPA um bindingu við AMPA-viðtakann, en binding perampanels gekk til baka fyrir tilstilli AMPA-viðtakablokka sem ekki eru samkeppnisblokkar, sem sýnir að perampanel er AMPA-viðtakablokki án þess þó að keppa um bindingu. In vitro var perampanel hemill á AMPA-örvaða (en ekki NMDA-örvaða) aukningu á kalsíum í frumum. In vivo lengdi perampanel marktækt þann tíma sem engin flog áttu sér stað í AMPA-örvuðu flogalíkani.

Nákvæmur verkunarháttur krampastillandi verkunar perampanels hjá mönnum er ekki að fullu þekktur.

Lyfhrif

Greining var gerð á lyfjahvörfum-lyfhrifum (verkun) á grundvelli samantekinna upplýsinga úr rannsóknunum þremur sem gerðar voru m.t.t. hlutafloga. Að auki var gerð lyfjahvarfa- og lyfhrifagreining (verkun) í einni rannsókn á verkun gegn frumkomnum þankippa-alflogum. Niðurstöður beggja greininganna sýna að útsetning fyrir perampaneli hefur fylgni við lækkun á tíðni floga.

Skynhreyfivirkni

Stakir og endurteknir 8 mg og 12 mg skammtar skertu skynhreyfivirkni hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum á skammtaháðan hátt. Áhrif perampanels á hæfni til að framkvæma flókin verk svo sem akstur voru samanlögð áhrif eða samlegðaráhrif þegar um skerta getu af völdum áfengis var að ræða. Niðurstöður rannsókna á skynhreyfivirkni urðu aftur eins og fyrir upphaf meðferðar innan tveggja vikna eftir að meðferð með perampaneli var hætt.

Vitsmunastarfsemi

Írannsókn sem gerð var hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum til þess að meta áhrif perampanels á árvekni og minni var notuð röð staðlaðra prófana. Engin áhrif komu fram af perampaneli, hvorki eftir staka né endurtekna skammta, allt að 12 mg/sólarhring.

Ísamanburðarrannsókn með lyfleysu sem gerð var hjá unglingum komu engar marktækar breytingar á vitsmunastarfsemi fram af perampaneli samanborið við lyfleysu samkvæmt mælingu á „Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition Score“. Í opnu framhaldsrannsókninni komu engar marktækar breytingar fram á alþjóðlegu CDR-skori eftir 52 vikna meðferð með perampaneli (sjá kafla 5.1 Börn).

Árvekni og hugarástand

Árvekni (athygli) minnkaði á skammtaháðan hátt hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu 4 til

12 mg/sólarhring af perampaneli. Hugarástand breyttist til hins verra eingöngu eftir 12 mg/sólarhring en breytingar á hugarástandi voru vægar og endurspegluðu almennt minni árvekni. Endurteknir skammtar, 12 mg/sólarhring af perampaneli, juku einnig áhrif áfengis á aðgát og árvekni og juku á reiði, ringlun og þunglyndi samkvæmt 5 punkta kvarðanum „Profile of Mood State“.

Raflífeðlisfræði hjartans

Perampanel olli ekki lengingu á QTc-bili þegar það var gefið daglega í skömmtum sem voru allt að 12 mg/sólarhring og hafði hvorki skammtaháð né klínískt mikilvæg áhrif á tímalengd QRS.

Verkun og öryggi

Hlutaflog

Sýnt var fram á verkun perampanels við hlutaflogum í þremur 19 vikna rannsóknum á viðbótarmeðferð sem gerðar voru hjá fullorðnum sjúklingum og unglingum. Um var að ræða slembiraðaðar, tvíblindar, fjölsetra samanburðarrannsóknir með lyfleysu. Einstaklingarnir sem teknir voru inn í rannsóknirnar höfðu fengið hlutaflog með eða án síðkominna alfloga og ekki hafði náðst viðunandi meðhöndlun með einu til þremur flogaveikilyfjum. Á 6 vikna upphafstímabili þurftu einstaklingarnir að hafa fengið meira en fimm flog og ekki verið án floga lengur en í 25 daga samfleytt. Í þessum þremur rannsóknum var meðaltíminn sem einstaklingar höfðu haft flogaveiki 21,06 ár. Á bilinu 85,3% til 89,1% sjúklinga voru á samhliða meðferð með tveimur til þremur flogaveikilyfjum með eða án samhliða örvunar skreyjutaugar.

Í tveimur rannsóknum (rannsóknir 304 og 305) voru 8 mg og 12 mg sólarhringsskammtar af perampaneli bornir saman við lyfleysu og í þriðju rannsókninni (rannsókn 306) voru 2 mg, 4 mg og 8 mg sólarhringsskammtar af perampaneli bornir saman við lyfleysu. Í öllum þremur rannsóknunum var einstaklingunum slembiraðað og skammtar stilltir að slembiröðuðum skammti, eftir að 6-vikna upphafsfasanum lauk, þar sem tíðni floga var metin áður en slembiröðun fór fram. Meðan á títrunarfasanum stóð, í öllum þremur rannsóknunum, var meðferð hafin með 2 mg/sólarhring og

skammtar auknir vikulega um 2 mg/sólarhring að markskammti. Einstaklingar sem fengu aukaverkanir

sem þeir þoldu illa gátu annaðhvort verið áfram á sama skammti eða fengið skammtinn minnkaðan niður í þann skammt sem þeir höfðu þolað. Í öllum þremur rannsóknunum var títrunarfasanum fylgt eftir með viðhaldsfasa sem stóð í 13 vikur, en í þeim fasa voru sjúklingarnir á stöðugum skammti af perampaneli.

Samanlagt 50% svarendahlutfall var 19% fyrir lyfleysu, 29% fyrir 4 mg, 35% fyrir 8 mg og 35% fyrir 12 mg. Tölfræðilega marktæk lækkun á tíðni floga á 28 daga tímabili (frá upphafsfasa að meðferðarfasa) samanborið við lyfleysuhópinn kom fram af perampanel-meðferð við 4 mg/sólarhring (rannsókn 306), 8 mg/sólarhring (rannsóknir 304, 305 og 306) og 12 mg/sólarhring (rannsóknir 304 og 305). Tíðni 50% svörunar í hópunum sem fengu 4 mg, 8 mg og 12 mg, var 23,0%; 31,5% og 30,0%, hjá hverjum hópi fyrir sig, hjá þeim sem fengu samsetta meðferð með flogaveikilyfjum sem eru ensímhvatar, en 33,3%; 46,5% og 50,0%, hjá hverjum hópi fyrir sig, þegar perampanel var gefið í samsettri meðferð með flogaveikilyfjum sem ekki eru ensímhvatar. Þessar rannsóknir sýna að gjöf perampanels einu sinni á sólarhring í skömmtum á bilinu 4 mg til 12 mg hafði marktækt meiri verkun en gjöf lyfleysu sem viðbótarmeðferð fyrir þennan hóp.

Niðurstöður samanburðarrannsókna með lyfleysu sýna að árangur hvað varðar stjórn á flogum er greinilegur af 4 mg skammti af perampaneli einu sinni á sólarhring og að þessi ávinningur eykst þegar skammturinn er aukinn í 8 mg/sólarhring. Enginn aukinn ávinningur með tilliti til verkunar kom fram af 12 mg skammti samanborið við 8 mg í heildarhópnum. Ávinningur af 12 mg skammti kom í ljós hjá sumum sjúklingum sem þoldu 8 mg skammt en sýndu ófullnægjandi klíníska svörun við þeim skammti. Klínískt mikilvæg lækkun á tíðni floga samanborið við lyfleysu náðist svo fljótt sem í annarri viku meðferðar þegar sjúklingar fengu 4 mg skammt á sólarhring.

Í klínísku rannsóknunum urðu 1,7% til 5,8% sjúklinganna sem fengu perampanel alveg lausir við flog meðan á 3 mánaða viðhaldstímabilinu stóð, samanborið við 0%-1,0% þeirra sem voru á lyfleysu.

Opin framhaldsrannsókn

Níutíu og sjö prósent sjúklinganna sem luku slembiröðuðu rannsóknunum á sjúklingum með hlutaflog voru tekin inn í opnu framhaldsrannsóknina (n=1.186). Sjúklingar úr slembiröðuðu rannsókninni skiptu yfir á perampanel á 16 vikna tímabili og voru eftir það á langvarandi viðhaldstímabili (≥1 ár). Að meðaltali var sólarhringsskammturinn 10,05 mg.

Frumkomin þankippa-alflog

Sýnt var fram á verkun perampanels sem viðbótarmeðferð fyrir sjúklinga 12 ára og eldri sem eru með flogaveiki af óþekktum uppruna og fá frumkomin þankippa-alflog, í fjölsetra, slemiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu (rannsókn 332). Sjúklingum sem uppfylltu skilyrði til inntöku í rannsóknina, voru á stöðugum skammti af 1 til 3 flogaveikilyfjum og fengu að minnsta kosti

3 þankippa-alflog á 8-vikna upphafstímabilinu var slembiraðað til að fá annaðhvort perampanel eða lyfleysu. Í hópnum voru 164 sjúklingar (perampanel N=82, lyfleysa N=82). Skammturinn var stilltur á fjórum vikum í markskammt sem var 8 mg á sólarhring, eða stærsta skammt sem þoldist, og fengu sjúklingarnir meðferð í 13 vikur til viðbótar á síðasta skammtastiginu sem náð var í lok títrunartímabilsins. Heildarmeðferðartímabilið var 17 vikur. Rannsóknarlyfið var gefið einu sinni á sólarhring.

Meðan á viðhaldstímabilinu stóð var 50% svarendahlutfall fyrir frumkomin þankippa-alflog marktækt hærra í perampanel hópnum (58,0%) en í lyfleysuhópnum (35,8%), P=0,0059. Í samsettri meðferð með ensímhvetjandi flogaveikilyfjum var 50% svarendahlutfall 22,2% en var 69,4% þegar perampanel var gefið í samsettri meðferð með flogaveikilyfjum sem ekki eru ensímhvetjandi. Fjöldi einstaklinga á perampanel meðferð sem tóku ensímhvetjandi flogaveikilyf var lítill (n=9). Miðgildi breytingar í prósentum á þankippa-alflogum á 28 dögum meðan á títrunar- og viðhaldstímabilinu stóð (samanlagt) samanborið við fyrir slembiröðun, var hærra fyrir perampanel (-76,5%) en fyrir lyfleysu (-38,4%), P<0,0001. Meðan á 3 mánaða viðhaldstímabilinu stóð urðu 30,9% (25/81) sjúklinganna sem fengu perampanel í klínísku rannsóknunum lausir við frumkomin þankippa-alflog samanborið við 12,3% (10/81) þeirra sem fengu lyfleysu.

Aðrar undirtegundir alfloga af óþekktum uppruna

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun perampanels hjá sjúklingum með vöðvakippaflog. Fyrirliggjandi upplýsingar nægja ekki til að hægt sé að draga ályktanir af þeim.

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun perampanels til meðferðar við störuflogum.

Í rannsókn 332, hjá sjúklingum með frumkomin þankippa-alflog sem einnig höfðu samhliða vöðvakippaflog, urðu 16,7% (4/24) sjúklinganna sem fengu perampanel lausir við flog samanborið við 13,0% (3/23) þeirra sem fengu lyfleysu. Af sjúklingum með samhliða störuflog urðu 22,2% (6/27) sjúklinganna sem fengu perampanel lausir við flog samanborið við 12,1% (4/33) þeirra sem fengu lyfleysu. Af sjúklingunum sem fengu perampanel urðu 23,5% (19/81) sjúklinganna lausir við öll flog samanborið við 4,9% (4/81) sjúklinganna sem fengu lyfleysu.

Opin framhaldsrannsókn

Af einstaklingunum 140 sem luku rannsókn 332 héldu 114 einstaklingar (81,4%) áfram í framhaldsrannsóknina. Sjúklingar úr slembiröðuðu rannsókninni voru settir yfir á perampanel í 6 vikur sem fylgt var eftir með langtímaviðhaldstímabili (≥1 ár). Í framhaldsfasanum var sólarhringsskammtur af perampaneli hjá 73,7% einstaklinga yfirleitt stærri en 4 til 8 mg/sólarhring og hjá 16,7% einstaklinga var sólarhringsskammturinn yfirleitt stærri en 8 til 12 mg/sólarhring. Lækkun um að minnsta kosti 50% á tíðni þankippa-alfloga varð hjá 65,9% einstaklinga eftir 1 ár á meðferð meðan á framhaldsfasanum stóð (samanborið við upphaflega tíðni floga áður en þeir fengu perampanel). Þessar niðurstöður voru í samræmi við niðurstöðurnar um prósentubreytingu á tíðni floga og sýndu að 50% svarendahlutfall fyrir frumkomin þankippa-alflog var almennt stöðugt yfir tíma frá u.þ.b. 26. viku og út 2. ár. Svipaðar niðurstöður komu fram þegar öll flog og störuflog samanborið við vöðvakippaflog voru metin yfir lengri tíma.

Skipt yfir í einlyfjameðferð

Í afturvirkri rannsókn á klínískri meðferð skipti 51 sjúklingur með flogaveiki sem fékk perampanel sem viðbótarmeðferð yfir í einlyfjameðferð með perampaneli. Meirihluti þessara sjúklinga hafði sögu um hlutaflog. Af þeim skiptu 14 sjúklingar (27%) yfir í viðbótarmeðferð á næstu mánuðum. Þrjátíu og fjórum (34) sjúklingum var fylgt eftir í a.m.k. 6 mánuði og af þeim héldu 24 sjúklingar (71%) áfram á einlyfjameðferð með perampaneli í a.m.k. 6 mánuði. Tíu (10) sjúklingum var fylgt eftir í a.m.k.

18 mánuði og af þeim héldu 3 sjúklingar (30%) áfram á einlyfjameðferð með perampaneli í a.m.k. 18 mánuði.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Fycompa hjá einum eða fleiri undirhópum barna við flogaveiki sem lætur ekki undan meðferð (staðbundin og aldurstengd flogaveikiheilkenni) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa unglingum).

Grunnrannsóknirnar þrjár sem voru tvíblindar 3. stigs samanburðarrannsóknir með lyfleysu tóku til 143 unglinga á aldrinum 12 til 18 ára. Niðurstöður hjá þessum unglingum voru svipaðar og hjá fullorðnum.

Rannsókn 322 tók til 22 unglinga á aldrinum 12 til 18 ára. Niðurstöður hjá þessum unglingum voru svipaðar og hjá fullorðnum.

Nítján vikna, slembiröðuð, tvíblind samanburðarrannsókn með lyfleysu og opnum framhaldsfasa (rannsókn 235) var gerð til að meta skammtímaáhrif Fycompa á vitsmunastarfsemi (markskammtar voru á bilinu 8 til 12 mg einu sinni á sólarhring) sem viðbótarmeðferð hjá 133 (Fycompa n = 85, lyfleysa n = 48) sjúklingum á unglingsaldri, á aldrinum 12 til yngri en 18 ára, með hlutaflog sem ekki hefur náðst fullnægjandi stjórn á. Vitræn starfsemi var metin með t-skori úr prófinu „Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition“, sem er samsett úr 5 prófum, „Power of Attention“, „Continuity of Attention“, „Quality of Episodic Secondary Memory“, „Quality of Working Memory“ og „Speed of Memory“. Meðalbreytingin (SD) frá upphafi til loka tvíblindu meðferðarinnar (19 vikur) á t-skori úr prófinu „CDR System Global Cognition“ var 1,1 (7,14) í lyfleysuhópnum og (mínus) -1,0 (8,86) í perampanel-hópnum, þar sem munurinn á milli hópanna á meðaltali minnstu kvaðrata (LS means) var (95% CI) = (mínus) -2,2 (-5,2; 0,8). Enginn tölfræðilega marktækur munur var á milli

meðferðarhópanna (p = 0,145). T-skor úr prófinu „CDR System Global Cognition“ fyrir lyfleysu og perampanel voru 41,2 (10,7) og 40,8 (13,0), talið í sömu röð, í upphafi. Hjá sjúklingum sem fengu perampanel í opna hluta framhaldsrannsóknarinnar (n = 112) var meðalbreyting (SD) frá upphafi til loka opnu meðferðarinnar (52 vikur) á t-skori úr prófinu „CDR System Global Cognition“ (mínus) -1,0 (9,91). Þetta var ekki tölfræðilega marktækt (p = 0,96). Eftir allt að 52 vikna meðferð með perampaneli (n = 114) komu engin áhrif á beinvöxt í ljós. Engin áhrif á þyngd, hæð og kynþroska komu fram eftir allt að 104 vikna meðferð (n = 114).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf perampanels hafa verið rannsökuð hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum (á aldrinum 18 til 79 ára), fullorðnum og unglingum með hlutaflog og frumkomin þankippa-alflog, fullorðnum með Parkinsons sjúkdóm, fullorðnum með taugakvilla af völdum sykursýki, fullorðnum með MS-sjúkdóm og einstaklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Frásog

Perampanel frásogast greiðlega eftir inntöku án þess að nokkuð bendi til umtalsverðra umbrota við fyrstu umferð um lifur. Gjöf perampanel taflna samhliða fituríkri máltíð hafði hvorki áhrif á hámarksútsetningu í plasma (Cmax) né heildarútsetningu (AUC0-inf) fyrir perampaneli. Hámarksþéttni (tmax) náðist um það bil 1 klst. síðar en þegar lyfið var tekið inn á fastandi maga.

Dreifing

Niðurstöður in vitro rannsókna sýna að um það bil 95% perampanels eru bundin plasmapróteinum.

In vitro rannsóknir sýna að perampanel er ekki hvarfefni eða marktækur hemill á lífræn anjónaflutningsfjölpeptíð (e. organic anion transporting polypeptides (OATP)) 1B1 og 1B3, lífræn anjónaflutningsprótein (OAT) 1, 2, 3 og 4, lífræn katjónaflutningsprótein (OCT) 1, 2 og 3 og útflæðis flutningspróteinin P-glýkóprótein og BCRP (e. Breast Cancer Resistance Protein).

Umbrot

Perampanel umbrotnar ítarlega við oxun og glúkúróníðraðtengingu. Umbrot perampanels verða fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP3A4, en það er byggt á niðurstöðum klínískra rannsókna hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu geislamerkt perampanel og er stutt af in vitro rannsóknum þar sem notuð voru raðbrigða manna-CYP og lifrarmíkrósóm úr mönnum.

Eftir inntöku geislamerkts perampanels greindist aðeins hverfandi magn umbrotsefna perampanels í plasma.

Brotthvarf

Eftir að annaðhvort 8 heilbrigðum fullorðnum eða öldruðum einstaklingum var gefið geislamerkt perampanel komu um það bil 30% af geislavirkninni fram í þvagi og 70% í hægðum. Í þvagi og hægðum var geislavirknin aðallega blanda oxunartengdra og samtengdra umbrotsefna. Í greiningu á samanteknum niðurstöðum úr 19 1. stigs rannsóknum á lyfjahvörfum mismunandi hópa var t1/2 perampanels að meðaltali 105 klst. Þegar lyfið var gefið í samsettri meðferð með öfluga CYP3A-hvatanum karbamazepíni var t1/2 að meðaltali 25 klst.

Línulegt/ólínulegt samband

Hjá heilbrigðum einstaklingum jókst plasmaþéttni perampanels í réttu hlutfalli við skammta á bilinu 2 mg til 12 mg. Í greiningu á lyfjahvörfum hjá hópum sjúklinga með hlutaflog, sem fengu allt að

12 mg/sólarhring og sjúklingum með frumkomin þankippa-alflog sem fengu allt að 8 mg/sólarhring af perampaneli í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, reyndist vera línulegt samband á milli skammta og plasmaþéttni perampanels.

Sérstakir hópar

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf perampanels eftir stakan 1 mg skammt voru metin hjá 12 einstaklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh A) og miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh B) samanborið við 12 heilbrigða, lýðfræðilega paraða einstaklinga. Sýnileg úthreinsun óbundins perampanels hjá einstaklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi var að meðaltali 188 ml/mín. samanborið við 338 ml/mín. hjá pöruðum einstaklingum í samanburðarhópi. Hjá einstaklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi var úthreinsunin 120 ml/mín.

samanborið við 392 ml/mín. hjá pöruðum einstaklingum í samanburðarhópi. Helmingunartíminn, t1/2, var lengri hjá þeim sem voru með vægt skerta lifrarstarfsemi (306 klst. samanborið við 125 klst.) og þeim sem voru með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi (295 klst. samanborið við 139 klst.) en hjá pöruðum heilbrigðum einstaklingum.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf perampanels hafa ekki verið metin formlega hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Brotthvarf perampanels verður nánast eingöngu með umbrotum og meðfylgjandi hröðum útskilnaði umbrotsefna; aðeins hverfandi magn umbrotsefna perampanels greinist í plasma. Í greiningu á lyfjahvörfum hópa sjúklinga með hlutaflog, sem höfðu kreatínínúthreinsun á bilinu 39 til 160 ml/mín. og fengu allt að 12 mg/sólarhring af perampaneli í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, kom fram að kreatínínúthreinsun hafði ekki áhrif á úthreinsun perampanels. Í greiningu á lyfjahvörfum hópa sjúklinga með frumkomin þankippa-alflog, sem fengu allt að 8 mg/sólarhring af perampaneli í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, kom fram að kreatínínúthreinsun í upphafi hafði ekki áhrif á úthreinsun perampanels.

Kyn

Í greiningu á lyfjahvörfum hópa sjúklinga með hlutaflog sem fengu allt að 12 mg/sólarhring af perampaneli og sjúklinga með frumkomin þankippa-alflog sem fengu allt að 8 mg/sólarhring í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu var úthreinsun perampanels hjá konum (0,54 l/klst.) 18% lægri en hjá körlum (0,66 l/klst.).

Aldraðir (65 ára og eldri)

Í greiningu á lyfjahvörfum hópa sjúklinga með hlutaflog (á aldursbilinu 12 til 74 ára) og frumkomin þankippa-alflog (á aldursbilinu 12 til 58 ára) og fengu allt að 8 eða 12 mg/sólarhring af perampaneli í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu komu ekki fram nein marktæk áhrif aldurs á úthreinsun perampanels. Ekki er talið nauðsynlegt að aðlaga skammta fyrir aldraða (sjá kafla 4.2).

Börn

Í greiningu á lyfjahvörfum unglinga í hópi sjúklinga sem sameinuð voru úr 2. og 3. stigs klínísku rannsóknunum kom enginn greinanlegur munur fram á milli þessa hóps og heildarsjúklingahópsins.

Rannsóknir á milliverkunum lyfja

In vitro prófanir á milliverkunum lyfja

Hömlun umbrotsensíma

Í lifrarmíkrósómum úr mönnum hafði perampanel (30 µmól/l) væg hamlandi áhrif á CYP2C8 og UGT1A9 meðal helstu CYP- og UGT-ensíma í lifur.

Örvun umbrotsensíma

Samanborið við jákvæð samanburðarlyf (þ.m.t. fenóbarbítal og rífampicín) hafði perampanel væg örvandi áhrif á CYP2B6 (30 µmól/l) og CYP3A4/5 (≥3 µmól/l) meðal helstu CYP- og UGT-ensíma í rækt lifrarfrumna úr mönnum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Aukaverkanir sem ekki komu fram í klínískum rannsóknum en sáust hjá dýrum við skömmtun sem er svipuð meðferðarskömmtun og skipta hugsanlega máli við klíníska notkun voru sem hér segir:

Í rannsókninni á frjósemi hjá rottum kom fram að hjá kvendýrum lengdist tíðahringur og varð óreglulegur þegar gefinn var sá hámarksskammtur sem dýrin þoldu (30 mg/kg). Hins vegar höfðu þessar breytingar ekki áhrif á frjósemi eða þroska fósturvísis snemma á fósturskeiði. Engin áhrif komu fram á frjósemi karldýra.

Útskilnaður í mjólk hjá rottum var mældur 10 dögum eftir got. Þéttnin náði hámarki einni klukkustund eftir lyfjagjöf og var þá 3,65-falt hærri en í plasma.

Í rannsókn á eiturverkunum á þroska fyrir og eftir got hjá rottum kom fram að got og mjólkurgjöf voru óeðlileg við skammta sem höfðu eiturverkanir á móður, og fjöldi andvana gotinna unga jókst. Þroski m.t.t. hegðunar og æxlunar hjá afkvæmum var óbreyttur en sumar breytur sem mæla líkamlegan þroska sýndu seinkun, sem líklega er afleiðing af lyfjafræðilegum áhrifum perampanels á miðtaugakerfið. Flutningur yfir fylgju var tiltölulega lítill; 0,09% eða minna af gefnum skammti greindist hjá fóstri.

Forklínískar upplýsingar sýna að perampanel hafði ekki eiturverkanir á erfðaefni og hafði engin krabbameinsvaldandi áhrif. Þegar rottum og öpum voru gefnir hámarksskammtar sem þoldust komu fram lyfjafræðileg áhrif á miðtaugakerfið með klínískum einkennum og minnkaðri líkamsþyngd við lok rannsóknar. Engar klínískar meinafræðilegar eða vefjameinafræðilegar breytingar komu fram sem hægt var að rekja beint til perampanels.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Fycompa 2 mg, 4 mg filmuhúðaðar töflur

Kjarni

Laktósaeinhýdrat

Umbreyttur (low substituted) hýdroxýprópýlsellulósi

Póvídón K-29/32

Magnesíumsterat (E470b)

Fycompa 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg filmuhúðaðar töflur

Kjarni Laktósaeinhýdrat

Umbreyttur (low substituted) hýdroxýprópýlsellulósi Póvídón K 29/32

Örkristallaður sellulósi Magnesíumsterat (E470b)

Fycompa 2 mg filmuhúðaðar töflur

Filmuhúð

Hýprómellósi 2910

Talkúm

Makrógól 8000

Títantvíoxíð (E171)

Járnoxíð, gult (E172)

Járnoxíð, rautt (E172)

Fycompa 4 mg filmuhúðaðar töflur

Filmuhúð

Hýprómellósi 2910

Talkúm

Makrógól 8000

Títantvíoxíð (E171)

Járnoxíð, rautt (E172)

Fycompa 6 mg filmuhúðaðar töflur

Filmuhúð

Hýprómellósi 2910

Talkúm

Makrógól 8000

Títantvíoxíð (E171)

Járnoxíð, rautt (E172)

Fycompa 8 mg filmuhúðaðar töflur

Filmuhúð

Hýprómellósi 2910

Talkúm

Makrógól 8000

Títantvíoxíð (E171)

Járnoxíð, rautt (E172)

Járnoxíð, svart (E172)

Fycompa 10 mg filmuhúðaðar töflur

Filmuhúð

Hýprómellósi 2910

Talkúm

Makrógól 8000

Títantvíoxíð (E171)

Járnoxíð, gult (E172)

Indigótín (E132)

Fycompa 12 mg filmuhúðaðar töflur

Filmuhúð

Hýprómellósi 2910

Talkúm

Makrógól 8000

Títantvíoxíð (E171)

Indigótín (E132)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

5 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

PVC/álþynnupakkningar

Fycompa 2 mg filmuhúðaðar töflur

Pakkning með 7 töflum, aðeins fyrir fyrstu viku meðferðar, pakkningar með 28 eða 98 töflum

Fycompa 4 mg filmuhúðaðar töflur

4 mg – pakkningar með 7, 28, 84 eða 98 töflum

Fycompa 6 mg filmuhúðaðar töflur

6 mg – pakkningar með 7, 28, 84 eða 98 töflum

Fycompa 8 mg filmuhúðaðar töflur

8 mg – pakkningar með 7, 28, 84 eða 98 töflum

Fycompa 10 mg filmuhúðaðar töflur

10 mg – pakkningar með 7, 28, 84 eða 98 töflum

Fycompa 12 mg filmuhúðaðar töflur

12 mg – pakkningar með 7, 28, 84 eða 98 töflum

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Eisai Europe Limited European Knowledge Centre Mosquito Way

Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Bretland

tel: +44 (0)208 600 1400 fax: +44 (0)208 600 1401

e-mail: EUmedinfo@eisai.net

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/12/776/001-023

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 23/07/2012

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 6. apríl 2017.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar www. lyfjastofnun.is.

1. HEITI LYFS

Fycompa 0,5 mg/ml mixtúra, dreifa

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af mixtúru, dreifu inniheldur 0,5 mg af perampaneli.

Hvert 340 ml glas inniheldur 170 mg af perampaneli.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver ml af mixtúru, dreifu inniheldur 175 mg af sorbitóli (E420).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Mixtúra, dreifa

Hvít eða beinhvít dreifa

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Fycompa er ætlað til viðbótarmeðferðar við hlutaflogum með eða án síðkominna alfloga hjá fullorðnum sjúklingum og unglingum frá 12 ára aldri með flogaveiki.

Fycompa er ætlað til viðbótarmeðferðar við frumkomnum þankippa-alflogum hjá fullorðnum sjúklingum og unglingum frá 12 ára aldri með flogaveiki af óþekktum uppruna (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Fycompa-skammta verður að stilla með tilliti til einstaklingsbundinnar svörunar til þess að ná ákjósanlegu jafnvægi milli verkunar og þeirra skammta sem sjúklingurinn þolir.

Perampanel mixtúru, dreifu á að taka inn einu sinni á sólarhring fyrir svefn.

Hana má taka með eða án matar, en helst skal alltaf gera það á sama hátt. Gæta skal varúðar þegar skipt er á milli taflna og mixtúru, dreifu (sjá kafla 5.2).

Hlutaflog

Sýnt hefur verið fram á að 4 mg/sólarhring til 12 mg/sólarhring af perampaneli veita virka meðferð við hlutaflogum.

Meðferð með Fycompa skal hefja með 2 mg/sólarhring (4 ml/sólarhring). Auka má skammtinn með tilliti til klínískrar svörunar og þols smám saman um 2 mg (4 ml) í einu (annaðhvort vikulega eða á 2 vikna fresti eftir því sem við á m.t.t. helmingunartíma eins og lýst er hér á eftir) í allt að

4 mg/sólarhring (8 ml/sólarhring) til 8 mg/sólarhring (16 ml/sólarhring) viðhaldsskammt. Með tilliti til einstaklingsbundinnar klínískrar svörunar og þols við 8 mg/sólarhring (16 ml/sólarhring) má auka skammtinn um 2 mg/sólarhring (4 ml/sólarhring) í einu, í 12 mg/sólarhring (24 ml/sólarhring). Hjá sjúklingum sem eru samhliða á öðrum lyfjum sem stytta ekki helmingunartíma perampanels (sjá

kafla 4.5) á ekki að auka skammtinn oftar en á 2 vikna fresti. Hjá sjúklingum sem eru samhliða á öðrum lyfjum sem stytta helmingunartíma perampanels (sjá kafla 4.5) á ekki að auka skammtinn oftar en á 1 viku fresti.

Frumkomin þankippa-alflog

Sýnt hefur verið fram á að perampanel í skömmtum sem eru allt að 8 mg/sólarhring veitir virka meðferð við frumkomnum þankippa-alflogum.

Meðferð með Fycompa skal hefja með 2 mg/sólarhring (4 ml/sólarhring). Auka má skammtinn með tilliti til klínískrar svörunar og þols smám saman um 2 mg (4 ml) í einu (annaðhvort vikulega eða á 2 vikna fresti eftir því sem við á m.t.t. helmingunartíma eins og lýst er hér á eftir) í allt að

8 mg/sólarhring (16 ml/sólarhring) viðhaldsskammt. Með tilliti til einstaklingsbundinnar klínískrar svörunar og þols við 8 mg/sólarhring (16 ml/sólarhring) má auka skammtinn í allt að 12 mg/sólarhring (24 ml/sólarhring), sem getur haft verkun hjá sumum sjúklingum (sjá kafla 4.4). Hjá sjúklingum sem eru samhliða á öðrum lyfjum sem stytta ekki helmingunartíma perampanels (sjá kafla 4.5) á ekki að auka skammtinn oftar en á 2 vikna fresti. Hjá sjúklingum sem eru samhliða á öðrum lyfjum sem stytta helmingunartíma perampanels (sjá kafla 4.5) á ekki að auka skammtinn oftar en á 1 viku fresti.

Meðferð hætt

Mælt er með því að meðferðinni sé hætt smám saman til þess að draga úr tilhneigingu til afturhvarfsfloga (e. rebound seizures). Hins vegar lækkar plasmaþéttni perampanels hægt vegna langs helmingunartíma og því er hægt að hætta meðferð skyndilega ef þörf er á.

Skammtar sem gleymast

Einn skammtur gleymist: Þar sem perampanel hefur langan helmingunartíma skal sjúklingurinn bíða og taka næsta skammt samkvæmt áætlun.

Ef fleiri en einn skammtur hefur gleymst, í styttri tíma en 5 faldan helmingunartíma samfleytt (3 vikur hjá sjúklingum sem ekki taka önnur flogaveikilyf sem auka umbrot perampanels, 1 vika hjá sjúklingum sem taka önnur flogaveikilyf sem auka umbrot perampanels (sjá kafla 4.5)), skal íhuga að hefja meðferð að nýju með þeim skammti sem sjúklingurinn var á.

Ef sjúklingur hefur hætt á perampanel meðferð í meira en 5 faldan helmingunartíma samfleytt er mælt með því að sjúklingurinn hefji meðferð aftur með upphafsskammti samkvæmt skammtaleiðbeiningum hér að ofan.

Aldraðir (65 ára og eldri)

Klínískar rannsóknir á notkun Fycompa við flogaveiki tóku ekki til nægilega margra einstaklinga á aldrinum 65 ára og eldri til þess að ákvarða hvort svörun þeirra er öðru vísi en hjá yngri einstaklingum. Greining á upplýsingum um öryggi notkunar hjá 905 öldruðum sjúklingum sem fengu meðferð með perampaneli (í tvíblindum rannsóknum við öðrum ábendingum en flogaveiki) sýndi engan aldurstengdan mun á öryggi notkunar. Auk þess að sýna að enginn aldurstengdur munur er á útsetningu fyrir perampaneli sýna þessar niðurstöður að ekki er þörf á aðlögun skammta hjá öldruðum. Gæta skal varúðar við notkun perampanels hjá öldruðum og hafa skal hugsanlegar milliverkanir í huga hjá sjúklingum sem eru á mörgum lyfjum (sjá kafla 4.4).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi. Ekki er mælt með notkun hjá sjúklingum með miðlungsmikla eða verulega skerðingu á nýrnastarfsemi og sjúklingum sem eru á blóðskilun.

Skert lifrarstarfsemi

Stækkun skammta hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi skal miða við klíníska svörun og þol. Hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi má hefja lyfjagjöf með 2 mg (4 ml) skammti. Títra skal skammtinn upp um 2 mg (4 ml) í einu með að minnsta kosti 2 vikna millibili og taka skal mið af þoli sjúklingsins og verkun lyfsins. Hámarksskammtur af perampaneli fyrir sjúklinga með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi er 8 mg.

Ekki er mælt með notkun lyfsins fyrir sjúklinga með verulega skerta lifrarstarfsemi.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun perampanels hjá börnum yngri en 12 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Fycompa er til inntöku.

Undirbúningur: Millistykkinu fyrir glasið, sem fylgir með í öskjunni, skal þrýsta þétt niður í opið á glasinu fyrir notkun og hafa það þar á sínum stað svo lengi sem glasið er í notkun. Stinga skal munngjafarsprautunni í millistykkið, hvolfa glasinu og draga skammtinn úr glasinu. Setja skal lokið á glasið eftir hverja notkun. Lokið passar vel á glasið þegar millistykkið er á því.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjálfsvígshugsanir

Greint hefur verið frá sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun hjá sjúklingum á meðferð með flogaveikilyfjum við ýmsum ábendingum. Áfangagreining slembiraðaðra samanburðarrannsókna með lyfleysu, á flogaveikilyfjum, hefur enn fremur sýnt lítillega aukna hættu á sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun. Ekki er þekkt hvað veldur þessari áhættu og þær upplýsingar sem liggja fyrir útiloka ekki hugsanlega aukna hættu af völdum perampanels.

Af þessari ástæðu skal hafa eftirlit með sjúklingum með tilliti til vísbendinga um sjálfsvígshugsanir og sjálfsvígshegðun og íhuga viðeigandi meðferð. Ráðleggja skal sjúklingum (og umönnunaraðilum sjúklinga) að ráðfæra sig við lækni ef vísbendingar um sjálfsvígshugsanir eða sjálfsvígshegðun koma fram.

Sjúkdómar í taugakerfi

Perampanel getur valdið sundli og svefnhöfga og getur því haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.7).

Getnaðarvarnartöflur

Í skömmtum sem eru 12 mg/sólarhring getur Fycompa dregið úr verkun getnaðarvarnartaflna sem innihalda prógesterón. Í slíkum tilvikum er mælt með notkun annarra getnaðarvarna sem ekki byggja á hormónum meðan á meðferð með Fycompa stendur (sjá kafla 4.5).

Byltur

Svo virðist sem aukin hætta sé á byltum, sérstaklega hjá öldruðum. Undirliggjandi orsök er óljós.

Árásarhneigð

Greint hefur verið frá árásarhneigð og óvinveittri hegðun hjá sjúklingum sem voru á meðferð með perampaneli. Hjá sjúklingum sem fengu meðferð með perampaneli í klínískum rannsóknum voru árásarhneigð, reiði og pirringur tíðari hjá þeim sjúklingum sem fengu stærri skammta. Í flestum tilvikum sem greint var frá voru þessi einkenni væg eða miðlungsmikil og hurfu aftur af sjálfu sér eða eftir að skammtar voru minnkaðir. Engu að síður var greint frá hugsunum um að skaða aðra, líkamsárásum og ógnandi hegðun hjá sumum sjúklingum (< 1% í klínískum rannsóknum á perampaneli). Ráðleggja ber sjúklingum og umönnunaraðilum að láta heilbrigðisstarfsmann vita án tafar ef marktækar breytingar verða á skapi eða hegðunarmynstri. Ef slík einkenni koma fram skal minnka skammta af perampaneli og ef einkennin eru alvarleg skal hætta meðferð án tafar.

Möguleg misnotkun

Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem hafa sögu um misnotkun lyfja og hafa skal eftirlit með sjúklingnum með tilliti til einkenna um misnotkun perampanels.

Samhliða notkun flogaveikilyfja sem eru CYP3A ensímhvatar

Tíðni svörunar eftir að perampaneli í ákveðnum skömmtum var bætt við meðferðina var minni hjá sjúklingum sem fengu samsetta meðferð með flogaveikilyfjum sem eru CYP3A ensímhvatar (karbamazepín, fenýtóín eða oxkarbazepín) en tíðni svörunar hjá sjúklingum sem fengu samsetta meðferð með flogaveikilyfjum sem ekki eru ensímhvatar. Hafa skal eftirlit með svörun sjúklinga þegar þeir eru að skipta úr samhliða meðferð með flogaveikilyfjum sem ekki eru ensímhvatar yfir í lyf sem eru ensímhvatar, og öfugt. Með tilliti til klínískrar svörunar og þols má auka eða minnka skammtinn smám saman um 2 mg í einu (sjá kafla 4.2).

Samhliða notkun annarra lyfja sem eru cýtókróm P450 ensímhvatar eða hemlar (önnur en flogaveikilyf)

Hafa skal náið eftirlit með sjúklingum með tilliti til þols og klínískrar svörunar þegar lyfjum sem eru cýtókróm P450 ensímhvatar eða hemlar er bætt við meðferð eða þau tekin út, vegna þess að plasmaþéttni perampanels getur lækkað eða hækkað og því gæti þurft að aðlaga perampanel skammtinn í samræmi við það.

Sorbitól

Fycompa inniheldur sorbitól (E420) og því eiga sjúklingar með frúktósaóþol, sem er mjög sjaldgæfur arfgengur sjúkdómur, ekki að taka þetta lyf.

Gæta skal varúðar þegar Fycompa mixtúra, dreifa er gefin ásamt öðrum flogaveikilyfjum sem innihalda sorbitól vegna þess að heildarinntaka meira en 1 gramms af sorbitóli getur haft áhrif á frásog sumra lyfja.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Fycompa er ekki talið vera öflugur hvati eða hemill á cýtókróm P450 eða UGT-ensím (sjá kafla 5.2).

Getnaðarvarnartöflur

Sýnt hefur verið fram á að hjá heilbrigðum konum sem fá 12 mg (en ekki 4 mg eða 8 mg/sólarhring) í 21 dag samhliða samsettum getnaðarvarnartöflum minnkar Fycompa útsetningu fyrir levónorgestreli (meðalgildi Cmax og AUC höfðu bæði lækkað um 40%). AUC-gildi etinýlestradíóls varð ekki fyrir áhrifum af Fycompa 12 mg, en Cmax lækkaði um 18%. Því skal hafa mögulega minnkaða virkni getnaðarvarnartaflna sem innihalda prógesterón í huga hjá konum sem þurfa Fycompa

12 mg/sólarhring og nota verður aðra örugga getnaðarvörn (lykkju eða smokk) að auki (sjá kafla 4.4).

Milliverkanir milli Fycompa og annarra flogaveikilyfja

Mögulegar milliverkanir milli Fycompa (allt að 12 mg einu sinni á sólarhring) og annarra flogaveikilyfja voru skilgreindar í klínískum rannsóknum og metnar í greiningu á lyfjahvörfum hópa í fjórum samanlögðum 3. stigs rannsóknum þ.m.t. hjá sjúklingum með hlutaflog og frumkomin þankippa-alflog (e. primary generalised tonic clonic seizures). Áhrif þessara milliverkana á meðalblóðþéttni við jafnvægi eru tekin saman í eftirfarandi töflu.

Önnur

Áhrif annarra flogaveikilyfja á

Áhrif Fycompa á blóðþéttni

flogaveikilyf

blóðþéttni Fycompa

annarra flogaveikilyfja

notuð samhliða

 

 

Karbamazepín

2,75-föld lækkun

<10% lækkun

Klóbazam

Engin áhrif

<10% lækkun

Klónazepam

Engin áhrif

Engin áhrif

Lamótrígín

Engin áhrif

<10% lækkun

Levetíracetam

Engin áhrif

Engin áhrif

Oxkarbazepín

1,9-föld lækkun

35% hækkun 1)

Fenóbarbítal

Engin áhrif

Engin áhrif

Fenýtóín

1,7-föld lækkun

Engin áhrif

Tópíramat

19% lækkun

Engin áhrif

Valpróínsýra

Engin áhrif

<10% lækkun

Zónisamíð

Engin áhrif

Engin áhrif

1)Virka umbrotsefnið einhýdroxýkarbazepín var ekki metið.

Sýnt hefur verið fram á að sum flogaveikilyf sem þekkt eru sem CYP450 3A ensímhvatar (karbamazepín, fenýtóín og oxkarbazepín) auka úthreinsun perampanels og lækka þannig plasmaþéttni perampanels. Hins vegar má gera ráð fyrir að ef samsettri meðferð með CYP450 3A ensímhvata er hætt hækki plasmaþéttni perampanels og nauðsynlegt kunni að vera að minnka skammta.

Karbamazepín, sem er þekktur öflugur ensímhvati, lækkaði blóðþéttni perampanels um tvo þriðju í rannsókn sem gerð var hjá heilbrigðum einstaklingum.

Svipuð niðurstaða kom fram við greiningu á lyfjahvörfum hjá hópum sjúklinga með hlutaflog sem fengu allt að 12 mg/sólarhring af perampaneli og sjúklingum með frumkomin þankippa-alflog sem fengu allt að 8 mg/sólarhring í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu. Heildarúthreinsun Fycompa var aukin þegar það var gefið samhliða karbamazepíni (2,75 falt), fenýtóíni (1,7 falt) eða oxkarbazepíni (1,9 falt), sem eru þekktir hvatar umbrotsensíma (sjá kafla 5.2). Hafa verður þessi áhrif í huga og taka þau með í reikninginn þegar þessum flogaveikilyfjum er bætt við eða þau tekin út úr heildarmeðferð sjúklingsins.

Ígreiningu á lyfjahvörfum hjá hópum sjúklinga með hlutaflog sem fengu allt að 12 mg/sólarhring af Fycompa í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hafði Fycompa ekki klínískt mikilvæg áhrif á úthreinsun clónazepams, levetíracetams, fenóbarbítals, fenýtóíns, tópíramats, zónísamíðs, karbamazepíns, klóbazams, lamótrígins og valpróínsýru, við stærstu perampanelskammta sem rannsakaðir voru (12 mg/sólarhring).

Ígreiningu á lyfjahvörfum hjá hópum sjúklinga með flogaveiki kom fram að perampanel dregur úr úthreinsun oxkarbazepíns um 26%. Oxkarbazepín umbrotnar hratt fyrir tilstilli afoxunarensíms í umfrymi yfir í virka umbrotsefnið einhýdroxýcarbazepín. Áhrif perampanels á blóðþéttni einhýdroxýcarbazepíns eru ekki þekkt.

Perampanel er skammtað þar til klínískri verkun er náð án tillits til annarra flogaveikilyfja.

Áhrif perampanels á CYP3A-hvarfefni

Hjá heilbrigðum einstaklingum lækkaði Fycompa (6 mg einu sinni á sólarhring í 20 sólarhringa) AUC- gildi mídazólams um 13%. Ekki er hægt að útiloka að útsetning fyrir mídazólami (eða öðrum næmum CYP3A-hvarfefnum) minnki enn meira við stærri skammta af Fycompa.

Áhrif cýtókróm P450 hvata á lyfjahvörf perampanels

Gera má ráð fyrir að öflugir hvatar cýtókróm P450, svo sem rífampicín og hýpericum, lækki blóðþéttni perampanels og ekki var hægt að útiloka tilhneigingu til hærri plasmaþéttni hvarfgjarnra umbrotsefna þegar þeir eru til staðar. Sýnt hefur verið fram á að felbamat lækkar blóðþéttni sumra lyfja og gæti einnig lækkað blóðþéttni perampanels.

Áhrif cýtókróm P450 hemla á lyfjahvörf perampanels

Hjá heilbrigðum einstaklingum jók CYP3A4 hemillinn ketókónazól (400 mg einu sinni á sólarhring í 10 sólarhringa) AUC-gildi perampanels um 20% og lengdi helmingunartíma perampanels um 15% (68,7 klst. samanborið við 58,4 klst). Ekki er hægt að útiloka meiri áhrif þegar perampanel er gefið í samsettri meðferð með CYP3A hemli með lengri helmingunartíma en ketókónazól, eða þegar hemillinn er gefinn í lengri tíma.

Levódópa

Hjá heilbrigðum einstaklingum hafði Fycompa (4 mg einu sinni á sólarhring í 19 sólarhringa) engin áhrif á Cmax eða AUC-gildi fyrir levódópa.

Áfengi

Áhrif perampanels með tilliti til verkefna sem krefjast árvekni og aðgátar, svo sem aksturs, voru samanlögð áhrif eða samlegðaráhrif vegna áhrifanna af sjálfu áfenginu, eins og fram kom í rannsóknum á lyfjahvarfamilliverkunum hjá heilbrigðum einstaklingum. Endurteknir skammtar

12 mg/sólarhring af perampaneli juku á reiði, ringlun og þunglyndi samkvæmt 5 punkta kvarðanum „Profile of Mood State“ (sjá kafla 5.1). Þessi áhrif gætu einnig komið fram þegar Fycompa er notað í samsettri meðferð með öðrum lyfjum sem hafa bælandi áhrif á miðtaugakerfið.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Í greiningu á lyfjahvörfum sjúklinga á unglingsaldri í 3. stigs rannsóknunum kom ekki fram neinn munur á lyfjahvörfum hjá þeim og hjá sjúklingahópnum í heild.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri og getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Ekki er mælt með Fycompa handa konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir, nema brýna nauðsyn beri til.

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar (innan við 300 þunganir) liggja fyrir um notkun perampanels á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda ekki til þess að lyfið valdi vansköpunum hjá rottum og kanínum, en eiturverkanir á fósturvísa komu fram hjá rottum af skömmtum sem höfðu eiturverkanir á móður (sjá kafla 5.3). Fycompa er ekki ætlað til notkunar á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Rannsóknir á mjólkandi rottum hafa sýnt að perampanel og/eða umbrotsefni þess skiljast út í mjólk (sjá nánar í kafla 5.3). Ekki er þekkt hvort perampanel skilst út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Fycompa.

Frjósemi

Í rannsóknum á frjósemi hjá rottum kom í ljós að tíðahringurinn lengdist og varð óreglulegur þegar kvenkyns rottum voru gefnir stórir skammtar (30 mg/kg). Hins vegar höfðu þessar breytingar hvorki áhrif á frjósemi né þroska fósturvísis. Engin áhrif komu fram á frjósemi hjá karlkyns rottum (sjá kafla 5.3). Áhrif perampanels á frjósemi hjá mönnum eru ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Fycompa hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Perampanel getur valdið sundli og svefnhöfga og getur því haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Sjúklingum er ráðlagt að aka ekki bifreið eða stjórna flóknum vélbúnaði né stunda aðra hugsanlega hættulega iðju þar til komið hefur í ljós hvort perampanel hefur áhrif á hæfni þeirra til að framkvæma slík verk (sjá kafla 4.4 og 4.5).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Íöllum samanburðarrannsóknum og rannsóknum án samanburðar hjá sjúklingum með hlutaflog hafa 1.639 sjúklingar fengið perampanel og þar af hafa 1.147 fengið meðferð í 6 mánuði og 703 sjúklingar lengur en í 12 mánuði.

Ísamanburðarrannsókninni og rannsókninni án samanburðar hjá sjúklingum með frumkomin þankippa-alflog hafa 114 einstaklingar fengið perampanel og hafa 68 þeirra fengið meðferð í 6 mánuði og 36 lengur en í 12 mánuði.

Aukaverkanir sem leitt hafa til þess að meðferð var hætt:

Í3. stigs klínísku samanburðarrannsóknunum á hlutaflogum var tíðni þess að meðferð var hætt vegna aukaverkana 1,7%, 4,2% og 13,7% hjá sjúklingum sem var slembiraðað og fengu perampanel í ráðlögðum skömmtum 4 mg, 8 mg og 12 mg/sólarhring, og 1,4% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu samkvæmt slembiröðun. Þær aukaverkanir sem algengast var að leiddu til þess að meðferð var hætt (≥1% í perampanel-hópnum í heild og oftar en af lyfleysu) voru sundl og svefnhöfgi.

Íklínísku 3. stigs samanburðarrannsókninni á frumkomnum þankippa-alflogum var tíðni þess að meðferð væri hætt vegna aukaverkana 4,9% hjá sjúklingum sem var slembiraðað og fengu 8 mg af perampaneli og 1,2% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu samkvæmt slembiröðun. Sú aukaverkun sem algengast var að leiddi til þess að meðferð væri hætt (≥2% í perampanel-hópnum og oftar en af lyfleysu) var sundl.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflunni hér að neðan eru þær aukaverkanir sem komið hafa fyrir, samkvæmt yfirliti gagnagrunns sem byggður er á öllum klínískum rannsóknum á öryggi notkunar Fycompa, flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir líffærum

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Efnaskipti og næring

 

Minnkuð matarlyst

 

 

 

Aukin matarlyst

 

Geðræn vandamál

 

Árásarhneigð

Sjálfsvígshugsanir

 

 

Reiði

Sjálfsvígstilraun

 

 

Kvíði

 

 

 

Ringlun

 

Taugakerfi

Sundl

Ósamhæfðar

 

 

Svefnhöfgi

hreyfingar

 

 

 

Taltruflanir

 

 

 

Jafnvægistruflanir

 

 

 

Pirringur

 

Augu

 

Tvísýni

 

 

 

Þokusýn

 

Flokkun eftir líffærum

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Eyru og völundarhús

 

Svimi

 

Meltingarfæri

 

Ógleði

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Bakverkur

 

Almennar aukaverkanir og

 

Truflanir á göngulagi

 

aukaverkanir á íkomustað

 

Þreyta

 

Rannsóknaniðurstöður

 

Þyngdaraukning

 

Áverkar og eitranir

 

Bylta

 

Börn

Samkvæmt upplýsingum úr klínískum rannsóknum sem tóku til 196 unglinga sem fengu perampanel í tvíblindum rannsóknum á hlutaflogum og á frumkomnum þankippa-alflogum, var heildaröryggi lyfsins svipað og hjá fullorðnum nema hvað varðar árásarhneigð, sem var algengari hjá unglingum en fullorðnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Klínísk reynsla af ofskömmtun perampanels hjá mönnum er takmörkuð. Í greinargerð um viljandi ofskömmtun sem hefði getað leitt til 264 mg skammts kom fram breyting á andlegu ástandi sjúklingsins, uppnám og árásarhneigð, en sjúklingurinn náði sér án eftirkasta. Ekkert sértækt mótefni er til gegn áhrifum perampanels. Veita skal sjúklingum almenna stuðningsmeðferð, þar með talið eftirlit með lífsmörkum og klínísku ástandi. Vegna langs helmingunartíma geta áhrif perampanels verið langvarandi. Vegna lítillar úthreinsunar um nýru er ólíklegt að sértækar ráðstafanir svo sem þvagræsing, skilun og blóðsíun beri árangur.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Flogaveikilyf, önnur flogaveikilyf, ATC-flokkur: N03AX22.

Verkunarháttur

Perampanel er fyrsta lyfið í sínum flokki sem er sértækur blokki, sem ekki er samkeppnisblokki, á jónaganga α-amínó-3-hýdroxý-5-metýl-4-ísoxazólprópíónsýru (AMPA) glútamat viðtakann á taugafrumum handan taugamóta. Glútamat er helsta örvandi taugaboðefnið í miðtaugakerfinu og á sinn þátt í ýmsum taugasjúkdómum sem orsakast af of mikilli örvun taugafruma. Virkjun glútamats á AMPA-viðtökum er talin valda flutningi flestra hraðra örvandi taugaboða yfir taugamót í heilanum. Í in vitro rannsóknum keppti perampanel ekki við AMPA um bindingu við AMPA-viðtakann, en binding perampanels gekk til baka fyrir tilstilli AMPA-viðtakablokka sem ekki eru samkeppnisblokkar, sem sýnir að perampanel er AMPA-viðtakablokki án þess þó að keppa um bindingu. In vitro var perampanel hemill á AMPA-örvaða (en ekki NMDA-örvaða) aukningu á kalsíum í frumum. In vivo lengdi perampanel marktækt þann tíma sem engin flog áttu sér stað í AMPA-örvuðu flogalíkani.

Nákvæmur verkunarháttur krampastillandi verkunar perampanels hjá mönnum er ekki að fullu þekktur.

Lyfhrif

Greining var gerð á lyfjahvörfum-lyfhrifum (verkun) á grundvelli samantekinna upplýsinga úr rannsóknunum þremur sem gerðar voru m.t.t. hlutafloga. Að auki var gerð lyfjahvarfa- og lyfhrifagreining (verkun) í einni rannsókn á verkun gegn frumkomnum þankippa-alflogum. Niðurstöður beggja greininganna sýna að útsetning fyrir perampaneli hefur fylgni við lækkun á tíðni floga.

Skynhreyfivirkni

Stakir og endurteknir 8 mg og 12 mg skammtar skertu skynhreyfivirkni hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum á skammtaháðan hátt. Áhrif perampanels á hæfni til að framkvæma flókin verk svo sem akstur voru samanlögð áhrif eða samlegðaráhrif þegar um skerta getu af völdum áfengis var að ræða. Niðurstöður rannsókna á skynhreyfivirkni urðu aftur eins og fyrir upphaf meðferðar innan tveggja vikna eftir að meðferð með perampaneli var hætt.

Vitsmunastarfsemi

Írannsókn sem gerð var hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum til þess að meta áhrif perampanels á árvekni og minni var notuð röð staðlaðra prófana. Engin áhrif komu fram af perampaneli, hvorki eftir staka né endurtekna skammta, allt að 12 mg/sólarhring.

Ísamanburðarrannsókn með lyfleysu sem gerð var hjá unglingum komu engar marktækar breytingar á vitsmunastarfsemi fram af perampaneli samanborið við lyfleysu samkvæmt mælingu á „Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition Score“. Í opnu framhaldsrannsókninni komu engar marktækar breytingar fram á alþjóðlegu CDR-skori eftir 52 vikna meðferð með perampaneli (sjá kafla 5.1 Börn).

Árvekni og hugarástand

Árvekni (athygli) minnkaði á skammtaháðan hátt hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu 4 til

12 mg/sólarhring af perampaneli. Hugarástand breyttist til hins verra eingöngu eftir 12 mg/sólarhring en breytingar á hugarástandi voru vægar og endurspegluðu almennt minni árvekni. Endurteknir skammtar, 12 mg/sólarhring af perampaneli, juku einnig áhrif áfengis á aðgát og árvekni og juku á reiði, ringlun og þunglyndi samkvæmt 5 punkta kvarðanum „Profile of Mood State“.

Raflífeðlisfræði hjartans

Perampanel olli ekki lengingu á QTc-bili þegar það var gefið daglega í skömmtum sem voru allt að 12 mg/sólarhring og hafði hvorki skammtaháð né klínískt mikilvæg áhrif á tímalengd QRS.

Verkun og öryggi

Hlutaflog

Sýnt var fram á verkun perampanels við hlutaflogum í þremur 19 vikna rannsóknum á viðbótarmeðferð sem gerðar voru hjá fullorðnum sjúklingum og unglingum. Um var að ræða slembiraðaðar, tvíblindar, fjölsetra samanburðarrannsóknir með lyfleysu. Einstaklingarnir sem teknir voru inn í rannsóknirnar höfðu fengið hlutaflog með eða án síðkominna alfloga og ekki hafði náðst viðunandi meðhöndlun með einu til þremur flogaveikilyfjum. Á 6 vikna upphafstímabili þurftu einstaklingarnir að hafa fengið meira en fimm flog og ekki verið án floga lengur en í 25 daga samfleytt. Í þessum þremur rannsóknum var meðaltíminn sem einstaklingar höfðu haft flogaveiki 21,06 ár. Á bilinu 85,3% til 89,1% sjúklinga voru á samhliða meðferð með tveimur til þremur flogaveikilyfjum með eða án samhliða örvunar skreyjutaugar.

Í tveimur rannsóknum (rannsóknir 304 og 305) voru 8 mg og 12 mg sólarhringsskammtar af perampaneli bornir saman við lyfleysu og í þriðju rannsókninni (rannsókn 306) voru 2 mg, 4 mg og 8 mg sólarhringsskammtar af perampaneli bornir saman við lyfleysu. Í öllum þremur rannsóknunum var einstaklingunum slembiraðað og skammtar stilltir að slembiröðuðum skammti, eftir að 6-vikna upphafsfasanum lauk, þar sem tíðni floga var metin áður en slembiröðun fór fram. Meðan á títrunarfasanum stóð, í öllum þremur rannsóknunum, var meðferð hafin með 2 mg/sólarhring og

skammtar auknir vikulega um 2 mg/sólarhring að markskammti. Einstaklingar sem fengu aukaverkanir

sem þeir þoldu illa gátu annaðhvort verið áfram á sama skammti eða fengið skammtinn minnkaðan niður í þann skammt sem þeir höfðu þolað. Í öllum þremur rannsóknunum var títrunarfasanum fylgt eftir með viðhaldsfasa sem stóð í 13 vikur, en í þeim fasa voru sjúklingarnir á stöðugum skammti af perampaneli.

Samanlagt 50% svarendahlutfall var 19% fyrir lyfleysu, 29% fyrir 4 mg, 35% fyrir 8 mg og 35% fyrir 12 mg. Tölfræðilega marktæk lækkun á tíðni floga á 28 daga tímabili (frá upphafsfasa að meðferðarfasa) samanborið við lyfleysuhópinn kom fram af perampanel-meðferð við 4 mg/sólarhring (rannsókn 306), 8 mg/sólarhring (rannsóknir 304, 305 og 306) og 12 mg/sólarhring (rannsóknir 304 og 305). Tíðni 50% svörunar í hópunum sem fengu 4 mg, 8 mg og 12 mg, var 23,0%; 31,5% og 30,0%, hjá hverjum hópi fyrir sig, hjá þeim sem fengu samsetta meðferð með flogaveikilyfjum sem eru ensímhvatar, en 33,3%; 46,5% og 50,0%, hjá hverjum hópi fyrir sig, þegar perampanel var gefið í samsettri meðferð með flogaveikilyfjum sem ekki eru ensímhvatar. Þessar rannsóknir sýna að gjöf perampanels einu sinni á sólarhring í skömmtum á bilinu 4 mg til 12 mg hafði marktækt meiri verkun en gjöf lyfleysu sem viðbótarmeðferð fyrir þennan hóp.

Niðurstöður samanburðarrannsókna með lyfleysu sýna að árangur hvað varðar stjórn á flogum er greinilegur af 4 mg skammti af perampaneli einu sinni á sólarhring og að þessi ávinningur eykst þegar skammturinn er aukinn í 8 mg/sólarhring. Enginn aukinn ávinningur með tilliti til verkunar kom fram af 12 mg skammti samanborið við 8 mg í heildarhópnum. Ávinningur af 12 mg skammti kom í ljós hjá sumum sjúklingum sem þoldu 8 mg skammt en sýndu ófullnægjandi klíníska svörun við þeim skammti. Klínískt mikilvæg lækkun á tíðni floga samanborið við lyfleysu náðist svo fljótt sem í annarri viku meðferðar þegar sjúklingar fengu 4 mg skammt á sólarhring.

Í klínísku rannsóknunum urðu 1,7% til 5,8% sjúklinganna sem fengu perampanel alveg lausir við flog meðan á 3 mánaða viðhaldstímabilinu stóð, samanborið við 0%-1,0% þeirra sem voru á lyfleysu.

Opin framhaldsrannsókn

Níutíu og sjö prósent sjúklinganna sem luku slembiröðuðu rannsóknunum á sjúklingum með hlutaflog voru tekin inn í opnu framhaldsrannsóknina (n=1.186). Sjúklingar úr slembiröðuðu rannsókninni skiptu yfir á perampanel á 16 vikna tímabili og voru eftir það á langvarandi viðhaldstímabili (≥1 ár). Að meðaltali var sólarhringsskammturinn 10,05 mg.

Frumkomin þankippa-alflog

Sýnt var fram á verkun perampanels sem viðbótarmeðferð fyrir sjúklinga 12 ára og eldri sem eru með flogaveiki af óþekktum uppruna og fá frumkomin þankippa-alflog, í fjölsetra, slemiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu (rannsókn 332). Sjúklingum sem uppfylltu skilyrði til inntöku í rannsóknina, voru á stöðugum skammti af 1 til 3 flogaveikilyfjum og fengu að minnsta kosti

3 þankippa-alflog á 8-vikna upphafstímabilinu var slembiraðað til að fá annaðhvort perampanel eða lyfleysu. Í hópnum voru 164 sjúklingar (perampanel N=82, lyfleysa N=82). Skammturinn var stilltur á fjórum vikum í markskammt sem var 8 mg á sólarhring, eða stærsta skammt sem þoldist, og fengu sjúklingarnir meðferð í 13 vikur til viðbótar á síðasta skammtastiginu sem náð var í lok títrunartímabilsins. Heildarmeðferðartímabilið var 17 vikur. Rannsóknarlyfið var gefið einu sinni á sólarhring.

Meðan á viðhaldstímabilinu stóð var 50% svarendahlutfall fyrir frumkomin þankippa-alflog marktækt hærra í perampanel hópnum (58,0%) en í lyfleysuhópnum (35,8%), P=0,0059. Í samsettri meðferð með ensímhvetjandi flogaveikilyfjum var 50% svarendahlutfall 22,2% en var 69,4% þegar perampanel var gefið í samsettri meðferð með flogaveikilyfjum sem ekki eru ensímhvetjandi. Fjöldi einstaklinga á perampanel meðferð sem tóku ensímhvetjandi flogaveikilyf var lítill (n=9). Miðgildi breytingar í prósentum á þankippa-alflogum á 28 dögum meðan á títrunar- og viðhaldstímabilinu stóð (samanlagt) samanborið við fyrir slembiröðun, var hærra fyrir perampanel (-76,5%) en fyrir lyfleysu (-38,4%), P<0,0001. Meðan á 3 mánaða viðhaldstímabilinu stóð urðu 30,9% (25/81) sjúklinganna sem fengu perampanel í klínísku rannsóknunum lausir við frumkomin þankippa-alflog samanborið við 12,3% (10/81) þeirra sem fengu lyfleysu.

Aðrar undirtegundir alfloga af óþekktum uppruna

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun perampanels hjá sjúklingum með vöðvakippaflog. Fyrirliggjandi upplýsingar nægja ekki til að hægt sé að draga ályktanir af þeim.

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun perampanels til meðferðar við störuflogum.

Í rannsókn 332, hjá sjúklingum með frumkomin þankippa-alflog sem einnig höfðu samhliða vöðvakippaflog, urðu 16,7% (4/24) sjúklinganna sem fengu perampanel lausir við flog samanborið við 13,0% (3/23) þeirra sem fengu lyfleysu. Af sjúklingum með samhliða störuflog urðu 22,2% (6/27) sjúklinganna sem fengu perampanel lausir við flog samanborið við 12,1% (4/33) þeirra sem fengu lyfleysu. Af sjúklingunum sem fengu perampanel urðu 23,5% (19/81) sjúklinganna lausir við öll flog samanborið við 4,9% (4/81) sjúklinganna sem fengu lyfleysu.

Opin framhaldsrannsókn

Af einstaklingunum 140 sem luku rannsókn 332 héldu 114 einstaklingar (81,4%) áfram í framhaldsrannsóknina. Sjúklingar úr slembiröðuðu rannsókninni voru settir yfir á perampanel í 6 vikur sem fylgt var eftir með langtímaviðhaldstímabili (≥1 ár). Í framhaldsfasanum var sólarhringsskammtur af perampaneli hjá 73,7% einstaklinga yfirleitt stærri en 4 til 8 mg/sólarhring og hjá 16,7% einstaklinga var sólarhringsskammturinn yfirleitt stærri en 8 til 12 mg/sólarhring. Lækkun um að minnsta kosti 50% á tíðni þankippa-alfloga varð hjá 65,9% einstaklinga eftir 1 ár á meðferð meðan á framhaldsfasanum stóð (samanborið við upphaflega tíðni floga áður en þeir fengu perampanel). Þessar niðurstöður voru í samræmi við niðurstöðurnar um prósentubreytingu á tíðni floga og sýndu að 50% svarendahlutfall fyrir frumkomin þankippa-alflog var almennt stöðugt yfir tíma frá u.þ.b. 26. viku og út 2. ár. Svipaðar niðurstöður komu fram þegar öll flog og störuflog samanborið við vöðvakippaflog voru metin yfir lengri tíma.

Skipt yfir í einlyfjameðferð

Í afturvirkri rannsókn á klínískri meðferð skipti 51 sjúklingur með flogaveiki sem fékk perampanel sem viðbótarmeðferð yfir í einlyfjameðferð með perampaneli. Meirihluti þessara sjúklinga hafði sögu um hlutaflog. Af þeim skiptu 14 sjúklingar (27%) yfir í viðbótarmeðferð á næstu mánuðum. Þrjátíu og fjórum (34) sjúklingum var fylgt eftir í a.m.k. 6 mánuði og af þeim héldu 24 sjúklingar (71%) áfram á einlyfjameðferð með perampaneli í a.m.k. 6 mánuði. Tíu (10) sjúklingum var fylgt eftir í a.m.k.

18 mánuði og af þeim héldu 3 sjúklingar (30%) áfram á einlyfjameðferð með perampaneli í a.m.k. 18 mánuði.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Fycompa hjá einum eða fleiri undirhópum barna við flogaveiki sem lætur ekki undan meðferð (staðbundin og aldurstengd flogaveikiheilkenni) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa unglingum).

Grunnrannsóknirnar þrjár sem voru tvíblindar 3. stigs samanburðarrannsóknir með lyfleysu tóku til 143 unglinga á aldrinum 12 til 18 ára. Niðurstöður hjá þessum unglingum voru svipaðar og hjá fullorðnum.

Rannsókn 322 tók til 22 unglinga á aldrinum 12 til 18 ára. Niðurstöður hjá þessum unglingum voru svipaðar og hjá fullorðnum.

Nítján vikna, slembiröðuð, tvíblind samanburðarrannsókn með lyfleysu og opnum framhaldsfasa (rannsókn 235) var gerð til að meta skammtímaáhrif Fycompa á vitsmunastarfsemi (markskammtar voru á bilinu 8 til 12 mg einu sinni á sólarhring) sem viðbótarmeðferð hjá 133 (Fycompa n = 85, lyfleysa n = 48) sjúklingum á unglingsaldri, á aldrinum 12 til yngri en 18 ára, með hlutaflog sem ekki hefur náðst fullnægjandi stjórn á. Vitræn starfsemi var metin með t-skori úr prófinu „Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition“, sem er samsett úr 5 prófum, „Power of Attention“, „Continuity of Attention“, „Quality of Episodic Secondary Memory“, „Quality of Working Memory“ og „Speed of Memory“. Meðalbreytingin (SD) frá upphafi til loka tvíblindu meðferðarinnar (19 vikur) á t-skori úr prófinu „CDR System Global Cognition“ var 1,1 (7,14) í lyfleysuhópnum og (mínus) -1,0 (8,86) í perampanel-hópnum, þar sem munurinn á milli hópanna á meðaltali minnstu kvaðrata (LS means) var (95% CI) = (mínus) -2,2 (-5,2; 0,8). Enginn tölfræðilega marktækur munur var á milli

meðferðarhópanna (p = 0,145). T-skor úr prófinu „CDR System Global Cognition“ fyrir lyfleysu og perampanel voru 41,2 (10,7) og 40,8 (13,0), talið í sömu röð, í upphafi. Hjá sjúklingum sem fengu perampanel í opna hluta framhaldsrannsóknarinnar (n = 112) var meðalbreyting (SD) frá upphafi til loka opnu meðferðarinnar (52 vikur) á t-skori úr prófinu „CDR System Global Cognition“ (mínus) -1,0 (9,91). Þetta var ekki tölfræðilega marktækt (p = 0,96). Eftir allt að 52 vikna meðferð með perampaneli (n = 114) komu engin áhrif á beinvöxt í ljós. Engin áhrif á þyngd, hæð og kynþroska komu fram eftir allt að 104 vikna meðferð (n = 114).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf perampanels hafa verið rannsökuð hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum (á aldrinum 18 til 79 ára), fullorðnum og unglingum með hlutaflog og frumkomin þankippa-alflog, fullorðnum með Parkinsons sjúkdóm, fullorðnum með taugakvilla af völdum sykursýki, fullorðnum með MS-sjúkdóm og einstaklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Frásog

Perampanel frásogast greiðlega eftir inntöku án þess að nokkuð bendi til umtalsverðra umbrota við fyrstu umferð um lifur.

Perampanel mixtúra, dreifa er jafngild (e. bioequivalent) perampanel töflum þ.e. mg á mg, á fastandi maga. Þegar stakur 12 mg skammtur af sitt hvoru lyfjaforminu var gefinn samhliða fituríkri máltíð var heildarútsetning (AUC0-inf) fyrir perampaneli jafngild af mixtúru, dreifu og af töflum en hámarksútsetning í plasma (Cmax) var um það bil 23% lægri og tíminn fram að hámarksútsetningu (tmax) náðist um það bil 2 klst. síðar af mixtúru, dreifu en af töflum. Hins vegar sýndi lyfjahvarfafræðileg þýðisgreining að þegar líkt var eftir útsetningu við jafnvægi voru Cmax og

AUC(0-24 klst.) fyrir perampanel mixtúru, dreifu jafngild og fyrir töflur bæði á fastandi maga og ekki fastandi.

Þegar stakur 12 mg skammtur af perampanel mixtúru, dreifu var gefin samhliða fituríkri máltíð, var Cmax u.þ.b. 22% lægri og AUC0-inf u.þ.b. 13% lægri en þegar lyfið var gefið á fastandi maga.

Dreifing

Niðurstöður in vitro rannsókna sýna að um það bil 95% perampanels eru bundin plasmapróteinum.

In vitro rannsóknir sýna að perampanel er ekki hvarfefni eða marktækur hemill á lífræn anjónaflutningsfjölpeptíð (e. organic anion transporting polypeptides (OATP)) 1B1 og 1B3, lífræn anjónaflutningsprótein (OAT) 1, 2, 3 og 4, lífræn katjónaflutningsprótein (OCT) 1, 2 og 3 og útflæðis flutningspróteinin P-glýkóprótein og BCRP (e. Breast Cancer Resistance Protein).

Umbrot

Perampanel umbrotnar ítarlega við oxun og glúkúróníðraðtengingu. Umbrot perampanels verða fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP3A4, en það er byggt á niðurstöðum klínískra rannsókna hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu geislamerkt perampanel og er stutt af in vitro rannsóknum þar sem notuð voru raðbrigða manna-CYP og lifrarmíkrósóm úr mönnum.

Eftir inntöku geislamerkts perampanels greindist aðeins hverfandi magn umbrotsefna perampanels í plasma.

Brotthvarf

perampanels að meðaltali 105 klst. Þegar lyfið var gefið í samsettri meðferð með öfluga CYP3A-hvatanum karbamazepíni var t1/2 að meðaltali 25 klst.

Línulegt/ólínulegt samband

Hjá heilbrigðum einstaklingum jókst plasmaþéttni perampanels í réttu hlutfalli við skammta á bilinu 2 mg til 12 mg. Í greiningu á lyfjahvörfum hjá hópum sjúklinga með hlutaflog, sem fengu allt að

12 mg/sólarhring og sjúklingum með frumkomin þankippa-alflog sem fengu allt að 8 mg/sólarhring af perampaneli í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, reyndist vera línulegt samband á milli skammta og plasmaþéttni perampanels.

Sérstakir hópar

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf perampanels eftir stakan 1 mg skammt voru metin hjá 12 einstaklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh A) og miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh B) samanborið við 12 heilbrigða, lýðfræðilega paraða einstaklinga. Sýnileg úthreinsun óbundins perampanels hjá einstaklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi var að meðaltali 188 ml/mín. samanborið við 338 ml/mín. hjá pöruðum einstaklingum í samanburðarhópi. Hjá einstaklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi var úthreinsunin 120 ml/mín.

samanborið við 392 ml/mín. hjá pöruðum einstaklingum í samanburðarhópi. Helmingunartíminn, t1/2, var lengri hjá þeim sem voru með vægt skerta lifrarstarfsemi (306 klst. samanborið við 125 klst.) og þeim sem voru með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi (295 klst. samanborið við 139 klst.) en hjá pöruðum heilbrigðum einstaklingum.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf perampanels hafa ekki verið metin formlega hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Brotthvarf perampanels verður nánast eingöngu með umbrotum og meðfylgjandi hröðum útskilnaði umbrotsefna; aðeins hverfandi magn umbrotsefna perampanels greinist í plasma. Í greiningu á lyfjahvörfum hópa sjúklinga með hlutaflog, sem höfðu kreatínínúthreinsun á bilinu 39 til 160 ml/mín. og fengu allt að 12 mg/sólarhring af perampaneli í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, kom fram að kreatínínúthreinsun hafði ekki áhrif á úthreinsun perampanels. Í greiningu á lyfjahvörfum hópa sjúklinga með frumkomin þankippa-alflog, sem fengu allt að 8 mg/sólarhring af perampaneli í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, kom fram að kreatínínúthreinsun í upphafi hafði ekki áhrif á úthreinsun perampanels.

Kyn

Í greiningu á lyfjahvörfum hópa sjúklinga með hlutaflog sem fengu allt að 12 mg/sólarhring af perampaneli og sjúklinga með frumkomin þankippa-alflog sem fengu allt að 8 mg/sólarhring í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu var úthreinsun perampanels hjá konum (0,54 l/klst.) 18% lægri en hjá körlum (0,66 l/klst.).

Aldraðir (65 ára og eldri)

Í greiningu á lyfjahvörfum hópa sjúklinga með hlutaflog (á aldursbilinu 12 til 74 ára) og frumkomin þankippa-alflog (á aldursbilinu 12 til 58 ára) og fengu allt að 8 eða 12 mg/sólarhring af perampaneli í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu komu ekki fram nein marktæk áhrif aldurs á úthreinsun perampanels. Ekki er talið nauðsynlegt að aðlaga skammta fyrir aldraða (sjá kafla 4.2).

Börn

Í greiningu á lyfjahvörfum unglinga í hópi sjúklinga sem sameinuð voru úr 2. og 3. stigs klínísku rannsóknunum kom enginn greinanlegur munur fram á milli þessa hóps og heildarsjúklingahópsins.

Rannsóknir á milliverkunum lyfja

In vitro prófanir á milliverkunum lyfja

Hömlun umbrotsensíma

Í lifrarmíkrósómum úr mönnum hafði perampanel (30 µmól/l) væg hamlandi áhrif á CYP2C8 og UGT1A9 meðal helstu CYP- og UGT-ensíma í lifur.

Örvun umbrotsensíma

Samanborið við jákvæð samanburðarlyf (þ.m.t. fenóbarbítal og rífampicín) hafði perampanel væg örvandi áhrif á CYP2B6 (30 µmól/l) og CYP3A4/5 (≥3 µmól/l) meðal helstu CYP- og UGT-ensíma í rækt lifrarfrumna úr mönnum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aukaverkanir sem ekki komu fram í klínískum rannsóknum en sáust hjá dýrum við skömmtun sem er svipuð meðferðarskömmtun og skipta hugsanlega máli við klíníska notkun voru sem hér segir:

Í rannsókninni á frjósemi hjá rottum kom fram að hjá kvendýrum lengdist tíðahringur og varð óreglulegur þegar gefinn var sá hámarksskammtur sem dýrin þoldu (30 mg/kg). Hins vegar höfðu þessar breytingar ekki áhrif á frjósemi eða þroska fósturvísis snemma á fósturskeiði. Engin áhrif komu fram á frjósemi karldýra.

Útskilnaður í mjólk hjá rottum var mældur 10 dögum eftir got. Þéttnin náði hámarki einni klukkustund eftir lyfjagjöf og var þá 3,65-falt hærri en í plasma.

Í rannsókn á eiturverkunum á þroska fyrir og eftir got hjá rottum kom fram að got og mjólkurgjöf voru óeðlileg við skammta sem höfðu eiturverkanir á móður, og fjöldi andvana gotinna unga jókst. Þroski m.t.t. hegðunar og æxlunar hjá afkvæmum var óbreyttur en sumar breytur sem mæla líkamlegan þroska sýndu seinkun, sem líklega er afleiðing af lyfjafræðilegum áhrifum perampanels á miðtaugakerfið. Flutningur yfir fylgju var tiltölulega lítill; 0,09% eða minna af gefnum skammti greindist hjá fóstri.

Forklínískar upplýsingar sýna að perampanel hafði ekki eiturverkanir á erfðaefni og hafði engin krabbameinsvaldandi áhrif. Þegar rottum og öpum voru gefnir hámarksskammtar sem þoldust komu fram lyfjafræðileg áhrif á miðtaugakerfið með klínískum einkennum og minnkaðri líkamsþyngd við lok rannsóknar. Engar klínískar meinafræðilegar eða vefjameinafræðilegar breytingar komu fram sem hægt var að rekja beint til perampanels.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Sorbitól (E420) vökvi (sem kristallast) Örkristallaður sellulósi (E460) Natríumkarmellósi (E466)

Póloxamer 188

Símetíkónfleyti 30%, sem inniheldur hreinsað vatn, sílikonolíu, pólýsorbat 65, metýlsellulósa, sílikonhlaup, makrógólsterat, sorbínsýru, bensósýru og brennisteinssýru

Vatnsfrí sítrónusýra (E330) Natríumbensóat (E211) Hreinsað vatn

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Eftir fyrstu opnun: 90 dagar.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Pólýetýlen tereþalat (PET) glas með pólýprópýlen (PP) barnaöryggisloki; hvert glas inniheldur 340 ml af dreifu og er í ytri pappaöskju.

Hver askja inniheldur eitt glas, tvær 20 ml kvarðaðar munngjafarsprautur og lágþéttnipólýetýlen (LDPE) millistykki. Munngjafarsprauturnar eru kvarðaðar í 0,5 ml þrepum.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Eisai Europe Limited European Knowledge Centre Mosquito Way

Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Bretland

tel: +44 (0)208 600 1400 fax: +44 (0)208 600 1401

e-mail: EUmedinfo@eisai.net

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/12/776/024

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 23/07/2012

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 6. apríl 2017.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar www. lyfjastofnun.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf