Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Gazyvaro (obinutuzumab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XC15

Updated on site: 07-Oct-2017

Nafn lyfsGazyvaro
ATC-kóðiL01XC15
Efniobinutuzumab
FramleiðandiRoche Registration Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Gazyvaro 1.000 mg innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert 40 ml hettuglas af þykkni inniheldur 1.000 mg af obinutuzumab, sem jafngildir þéttni sem nemur 25 mg/ml fyrir þynningu.

Obinutuzumab er mannaðlagað einstofna IgG1 mótefni af tegund II gegn CD20, sem útbúið er með manngervingu (humanisation) mótefnis gegn B-Ly1 úr músum og framleitt með erfðatækni í frumulínu úr eggjastokkum kínverskra hamstra (CHO-frumum).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn.

Tær, litlaus eða brúnleitur vökvi.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði (chronic lymphocytic leukaemia, CLL)

Gazyvaro ásamt chlorambucili er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum við áður ómeðhöndluðu langvinnu eitilfrumuhvítblæði með fylgikvillum sem valda því að meðferð sem inniheldur fulla skammta af fludarabini hentar ekki (sjá kafla 5.1).

Hnútótt eitilfrumuæxli (follicular lymphoma, FL)

Gazyvaro ásamt bendamustíni, fylgt eftir af viðhaldsmeðferð með Gazyvaro, er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumuæxli sem svöruðu ekki meðferð með rítúximabi eða samsettri meðferð sem innihélt rítúximab eða versnaði meðan á slíkri meðferð stóð eða í allt að 6 mánuði eftir að henni lauk.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Gefa á Gazyvaro undir nánu eftirliti reynds læknis, við aðstæður þar sem allur búnaður til endurlífgunar er tiltækur tafarlaust.

Skammtar

Fyrirbyggjandi meðferð og lyfjaforgjöf við æxlislýsuheilkenni (tumor lysis syndrome)

Sjúklingar með mikla æxlisbyrði (tumour burden) og/eða mikinn fjölda eitilfrumna í blóði (> 25 x 109/l) og/eða skerta nýrnastarfsemi (CrCl <70 ml/mín.) eru taldir vera í hættu á að fá

æxlislýsuheilkenni og á að veita þeim fyrirbyggjandi meðferð. Fyrirbyggjandi meðferð á að felast í

nægri vökvagjöf og lyfjum sem hamla myndun þvagsýru (t.d. allópúrinóli), eða annarri viðeigandi meðferð svo sem með úrat oxídasa (t.d. rasburicase), sem hafin er 12-24 klukkustundum fyrir upphaf meðferðar áður en innrennsli Gazyvaro er hafið með venjubundnum hætti (sjá kafla 4.4). Sjúklingar eiga að halda áfram að fá endurtekna fyrirbyggjandi meðferð fyrir hvert síðara innrennsli, ef það er talið viðeigandi.

Fyrirbyggjandi meðferð og lyfjaforgjöf við innrennslistengdum viðbrögðum

Lyfjaforgjöf til að draga úr hættu á innrennslistengdum viðbrögðum er lýst í töflum 1 og 2 (sjá einnig kafla 4.4). Lyfjaforgjöf með barksterum er ráðlögð hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumuæxli og skylda hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði í fyrstu meðferðarlotu (sjá töflu 1). Gefa á lyfjaforgjöf við síðari innrennsli og aðra lyfjaforgjöf eins og lýst er hér fyrir neðan.

Lágþrýstingur, sem er einkenni innrennslistengdra viðbragða, getur komið fram meðan á innrennsli Gazyvaro í bláæð stendur. Því á að íhuga að sleppa gjöf lyfja gegn háþrýstingi í 12 klukkustundir fyrir hvert innrennsli Gazyvaro, meðan á því stendur og í eina klukkustund eftir lyfjagjöfina (sjá kafla 4.4).

Tafla 1 Lyfjaforgjöf sem gefa á fyrir innrennsli Gazyvaro til að draga úr hættu á innrennslistengdum viðbrögðum hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði (sjá kafla 4.4)

Dagur í

Sjúklingar sem þurfa

Lyfjaforgjöf

 

Lyfjagjöf

meðferðarlotu

lyfjaforgjöf

 

 

 

 

 

 

Barksterar í æð1

Lokið a.m.k.

 

 

(skylda)

 

1 klukkustund fyrir

Lota 1:

 

 

innrennsli Gazyvaro

Allir sjúklingar

 

 

Verkja- og hitastillandi lyf

 

Dagur 1

A.m.k. 30 mínútum fyrir

 

til inntöku2

 

 

 

 

 

 

 

 

innrennsli Gazyvaro

 

 

And-histamín3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Barksterar í æð1

Lokið a.m.k.

 

 

(skylda)

 

1 klukkustund fyrir

 

 

 

innrennsli Gazyvaro

Lota 1:

 

 

 

Allir sjúklingar

Verkja- og hitastillandi lyf

 

Dagur 2

 

 

til inntöku2

 

A.m.k. 30 mínútum fyrir

 

 

And-histamín3

innrennsli Gazyvaro

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar sem ekki

Verkja- og hitastillandi lyf

 

 

fengu innrennslistengd

 

 

viðbrögð við fyrra

til inntöku2

 

A.m.k. 30 mínútum fyrir

 

innrennsli

 

 

 

Sjúklingar sem fengu

Verkja- og hitastillandi lyf

innrennsli Gazyvaro

 

innrennslistengd

 

 

 

 

Öll síðari

viðbrögð af stigi 1 eða 2

til inntöku

 

innrennsli

við fyrra innrennsli

And-histamín

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar sem fengu

Barksterar í æð1

Lokið a.m.k.

 

innrennslistengd

1 klukkustund fyrir

 

viðbrögð af stigi 3 við

 

 

innrennsli Gazyvaro

 

fyrra innrennsli EÐA

Verkja- og hitastillandi lyf

 

 

sjúklingar með fjölda

A.m.k. 30 mínútum fyrir

 

 

 

til inntöku

 

 

 

eitilfrumna >25 x 10 /l

And-histamín3

innrennsli Gazyvaro

 

fyrir næstu meðferð

 

 

 

1100 mg af prednisoni/prednisoloni eða 20 mg af dexamethasoni eða 80 mg af methylprednisoloni. Ekki á að nota hydrocortison, þar sem það hefur ekki reynst vel til að draga úr tíðni innrennslistengdra viðbragða.

2t.d. 1.000 mg af acetaminophen/paracetamóli

3t.d. 50 mg af diphenhydramini

Tafla 2 Lyfjaforgjöf sem gefa á fyrir innrennsli Gazyvaro til að draga úr hættu á innrennslistengdum viðbrögðum hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumuæxli (sjá

kafla 4.4)

 

 

 

 

 

 

Dagur í

Sjúklingar sem þurfa

Lyfjaforgjöf

Lyfjagjöf

meðferðarlotu

lyfjaforgjöf

 

 

 

 

Barksterar í æð1

Lokið a.m.k.

 

 

(ráðlagt)

1 klukkustund fyrir

Lota 1:

 

innrennsli Gazyvaro

Allir sjúklingar

 

Verkja- og hitastillandi lyf

 

Dagur 1

A.m.k. 30 mínútum fyrir

 

til inntöku2

 

 

 

 

 

innrennsli Gazyvaro

 

 

And-histamín3

 

 

 

 

Sjúklingar sem ekki

Verkja- og hitastillandi lyf

 

 

fengu innrennslistengd

 

 

viðbrögð við fyrra

til inntöku2

A.m.k. 30 mínútum fyrir

 

innrennsli

 

 

Sjúklingar sem fengu

Verkja- og hitastillandi lyf

innrennsli Gazyvaro

 

innrennslistengd

 

Öll síðari

til inntöku2

 

viðbrögð (af stigi 1 eða

And-histamín3

 

innrennsli

2) við fyrra innrennsli

 

 

 

Sjúklingar sem fengu

Barksterar í æð1

Lokið a.m.k.

 

innrennslistengd

1 klukkustund fyrir

 

viðbrögð af stigi 3 við

 

innrennsli Gazyvaro

 

fyrra innrennsli EÐA

Verkja- og hitastillandi lyf

 

 

sjúklingar með fjölda

A.m.k. 30 mínútum fyrir

 

 

til inntöku

 

 

eitilfrumna >25 x 10 /l

And-histamín3

innrennsli Gazyvaro

 

fyrir næstu meðferð

 

 

1100 mg af prednisoni/prednisoloni eða 20 mg af dexamethasoni eða 80 mg af methylprednisoloni. Ekki á að nota hydrocortison, þar sem það hefur ekki reynst vel til að draga úr tíðni innrennslistengdra viðbragða.

2t.d. 1.000 mg af acetaminophen/paracetamóli

3t.d. 50 mg af diphenhydramini

Skammtar

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði (gefið ásamt chlorambucili1)

Ráðlagðir skammtar af Gazyvaro þegar lyfið er gefið ásamt chlorambucili við langvinnu eitilfrumuhvítblæði eru sýndir í töflu 3.

Lota 1

Ráðlagður skammtur af Gazyvaro þegar lyfið er gefið ásamt chlorambucili er 1.000 mg sem gefin eru á degi 1 og degi 2 (eða sem framhaldslyfjagjöf á degi 1) og á degi 8 og degi 15 í fyrstu 28 daga meðferðarlotunni.

Útbúa á tvo innrennslispoka fyrir innrennsli á dögum 1 og 2 (100 mg á degi 1 og 900 mg á degi 2). Ef fyrri pokinn er gefinn án þess að innrennslishraða sé breytt eða innrennsli rofið má gefa síðari pokann seinna sama dag (óþarfi að bíða með skammtinn, ekki þarf að endurtaka lyfjaforgjöf), svo framarlega sem nægur tími er til þess, aðstaða er fyrir hendi og eftirliti læknis verður við komið allan tímann meðan á innrennslinu stendur. Ef gera þarf breytingar á innrennslishraða eða rjúfa innrennslið meðan fyrstu 100 mg eru gefin verður að gefa síðari pokann daginn eftir.

Lotur 2 - 6

Ráðlagður skammtur af Gazyvaro þegar lyfið er gefið ásamt chlorambucili er 1.000 mg sem gefin eru á degi 1 í hverri lotu.

Tafla 3 Skammtar af Gazyvaro sem gefa á í 6 meðferðarlotum sem hver stendur í 28 daga hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði

Lota

Meðferðardagur

Skammtur af Gazyvaro

 

 

 

 

Dagur 1

100 mg

 

 

 

 

Dagur 2

900 mg

Lota 1

(eða Dagur 1, framhald)

 

 

Dagur 8

1.000 mg

 

 

 

 

Dagur 15

1.000 mg

 

 

 

Lotur 2 – 6

Dagur 1

1.000 mg

1Sjá upplýsingar um skammta af chlorambucili í kafla 5.1

Meðferðarlengd

Sex meðferðarlotur, sem hver stendur í 28 daga.

Ef skammtar dragast eða gleymast

Ef áætlaður skammtur af Gazyvaro gleymist á að gefa hann eins fljótt og kostur er, ekki á að bíða eftir næsta áætlaða skammti. Halda á áætluðu millibili milli skammta af Gazyvaro.

Hnútótt eitilfrumuæxli

Ráðlagðir skammtar af Gazyvaro þegar lyfið er gefið ásamt bendamustíni við hnútóttu eitilfrumuæxli eru sýndir í töflu 4.

Upphafsmeðferð (ásamt bendamustíni2)

Lota 1

Ráðlagður skammtur af Gazyvaro þegar lyfið er gefið ásamt bendamustíni er 1.000 mg sem gefin eru á degi 1, degi 8 og degi 15 í fyrstu 28 daga meðferðarlotunni.

Ráðlagður skammtur af Gazyvaro þegar lyfið er gefið ásamt bendamustíni er 1.000 mg sem gefin eru á degi 1 í hverri 28 daga meðferðarlotu.

Viðhaldsmeðferð

Sjúklingar sem svara upphafsmeðferð (þ.e. fyrstu 6 meðferðarlotunum) með Gazyvaro ásamt bendamustíni eða eru með stöðugan sjúkdóm eiga að halda áfram að fá viðhaldsmeðferð með 1.000 mg af Gazyvaro einu sér einu sinni á 2 mánaða fresti í tvö ár eða þar til sjúkdómurinn versnar (hvor áfanginn sem næst fyrr).

Tafla 4 Skammtar af Gazyvaro sem gefa á í 6 meðferðarlotum sem hver stendur í 28 daga og fylgt er eftir með viðhaldsmeðferð með Gazyvaro hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumuæxli

Lota

Meðferðardagur

Skammtur af Gazyvaro

 

 

 

 

Dagur 1

1.000 mg

Lota 1

 

 

Dagur 8

1.000 mg

 

 

 

 

 

Dagur 15

1.000 mg

 

 

 

Cycles 2–6

Dagur 1

1.000 mg

 

 

 

 

Á 2 mánaða fresti í tvö ár

 

Viðhaldsmeðferð

eða þar til sjúkdómurinn

1.000 mg

versnar (hvor áfanginn sem

 

næst fyrr)

 

2 Sjá upplýsingar um skammta af bendamustíni í kafla 5.1

Meðferðarlengd

Sex meðferðarlotur, sem hver stendur í 28 daga, fylgt eftir með viðhaldsmeðferð á 2 mánaða fresti í tvö ár eða þar til sjúkdómurinn versnar (hvor áfanginn sem næst fyrr).

Ef skammtar dragast eða gleymast

Ef áætlaður skammtur af Gazyvaro gleymist á að gefa hann eins fljótt og kostur er, ekki á að bíða eftir næsta áætlaða skammti. Meðan á upphafsmeðferð stendur á að halda áætluðu millibili milli skammta af Gazyvaro. Meðan á viðhaldsmeðferð stendur á að halda upphaflegri skammtaáætlun fyrir síðari skammta.

Skammtabreytingar meðan á meðferð stendur (allar ábendingar)

Ekki er ráðlagt að minnka skammta af Gazyvaro.

Sjá hér fyrir neðan (Meðferð við innrennslistengdum viðbrögðum eða kafli 4.4) varðandi meðferð við aukaverkunum með einkennum (þ.m.t. innrennslistengd viðbrögð).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá öldruðum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með vægt eða miðlungi mikið skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun [CrCl] 30 – 89 ml/mín.) (sjá kafla 5.2). Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og virkni Gazyvaro hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CrCl <30 ml/mín.).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og virkni Gazyvaro hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Ekki er unnt að veita sértækar skammtaráðleggingar.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Gazyvaro hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Gazyvaro er til notkunar í æð. Eftir þynningu á að gefa lyfið með innrennsli í bláæð um innrennslisslöngu sem ekki er notuð fyrir önnur lyf (sjá kafla 6.6). Ekki má gefa Gazyvaro með hraðri inndælingu í bláæð eða hleðsluskammti (bolus).

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um þynningu Gazyvaro fyrir gjöf.

Leiðbeiningar um innrennslishraða eru í töflum 5-6.

Tafla 5 Venjulegur innrennslishraði ef ekki koma fram innrennslistengd viðbrögð eða ofnæmisviðbrögð hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði (sjá „Meðferð við innrennslistengdum viðbrögðum“ varðandi innrennslistengd viðbrögð)

Lota

Meðferðardagur

Innrennslishraði

 

 

 

 

Dagur 1

Gefa á 25 mg/klst. í 4 klukkustundir. Ekki á

 

(100 mg)

að auka innrennslishraðann.

 

 

Gefa á 50 mg/klst ef ekki komu fram

 

Dagur 2

innrennslistengd viðbrögð við fyrra

 

(eða dagur 1,

innrennsli.

Lota 1

framhald)

Auka má innrennslishraðann í 50 mg/klst.

(900 mg)

skrefum á 30 mínútna fresti, að hámarki í

 

 

 

400 mg/klst.

 

Dagur 8

Ef ekki komu fram innrennslistengd viðbrögð við

 

(1.000 mg)

 

Dagur 15

fyrra innrennsli, sem gefið var með hraðanum

 

(1.000 mg)

100 mg/klst. eða meira, má hefja innrennsli með

 

 

hraðanum 100 mg/klst. og auka hann í

Lotur 2 – 6

Dagur 1

100 mg/klst. skrefum á 30 mínútna fresti, að

(1.000 mg)

hámarki í 400 mg/klst.

 

 

 

 

Tafla 6 Venjulegur innrennslishraði ef ekki koma fram innrennslistengd viðbrögð eða ofnæmisviðbrögð hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumuæxli (sjá „Meðferð við innrennslistengdum viðbrögðum“ varðandi innrennslistengd viðbrögð)

Lota

Meðferðardagur

Innrennslishraði

 

 

 

 

Dagur 1

Innrennslishraðinn á að vera

 

50 mg/klst. Auka má hraðann um

 

(1.000 mg)

50 mg/klst. á 30 mínútna fresti, að

Lota 1

 

hámarki í 400 mg/klst.

Dagur 8

Ef ekki komu fram

 

(1.000 mg)

innrennslistengd viðbrögð við fyrra

 

Dagur 15

innrennsli, sem gefið var með

 

hraðanum 100 mg/klst. eða meira,

 

(1.000 mg)

 

má hefja innrennsli með hraðanum

 

 

 

 

100 mg/klst. og auka hann um

Lotur 2 – 6

Dagur 1

(1.000 mg)

100 mg/klst. á 30 mínútna fresti, að

 

 

 

hámarki í 400 mg/klst.

 

Á 2 mánaða fresti í tvö ár

Viðhaldsmeðferð

eða þar til sjúkdómurinn

 

versnar (hvor áfanginn

 

 

 

 

sem næst fyrr)

 

Meðferð við innrennslistengdum viðbrögðum (allar ábendingar)

Meðferð við innrennslistengdum viðbrögðum getur krafist þess að gert sé hlé á innrennslinu, dregið úr hraða þess eða meðferð með Gazyvaro sé hætt, eins og lýst er hér fyrir neðan (sjá einnig kafla 4.4).

Stig 4 (lífshættuleg): Stöðva verður innrennslið og hætta meðferðinni fyrir fullt og allt.

Stig 3 (alvarleg): Gera verður hlé á innrennslinu og meðhöndla einkennin. Þegar einkennin eru gengin til baka má hefja innrennsli á ný, en ekki með meira en hálfum fyrri hraða (þeim innrennslishraða sem notaður var þegar viðbrögðin komu fram), og ef ekki koma fram frekari innrennslistengd viðbrögð hjá sjúklingnum má aftur auka innrennslishraðann í þeim skrefum og með því millibili sem á við viðkomandi meðferðarskammt (sjá töflur 5 og 6). Hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem fá skammt fyrsta meðferðardags (í meðferðarlotu 1) á tveimur dögum má auka innrennslishraðann á degi 1 aftur í allt að 25 mg/klst. eftir

1 klukkustund, en ekki umfram það. Ef innrennslistengd viðbrögð af stigi 3 koma fram á ný hjá sjúklingnum verður að hætta innrennslinu og hætta meðferðinni fyrir fullt og allt.

Stig 1-2 (væg eða miðlungi alvarleg): Draga á úr innrennslishraðanum og meðhöndla einkennin. Þegar einkennin eru gengin til baka má halda innrennslinu áfram, og ef ekki koma fram frekari innrennslistengd viðbrögð hjá sjúklingnum má aftur auka innrennslishraðann í þeim skrefum og með því millibili sem á við viðkomandi meðferðarskammt (sjá töflur 5 og 6). Hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem fá skammt fyrsta meðferðardags (í meðferðarlotu 1) á tveimur dögum má auka innrennslishraðann á degi 1 aftur í allt að

25 mg/klst. eftir 1 klukkustund, en ekki umfram það.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Til að auka rekjanleika líftæknilyfja ætti að skrá heiti og lotunúmer þess sérlyfs sem gefið er, skýrt í sjúkraskrá sjúklingsins.

Innrennslistengd viðbrögð

Algengustu aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu Gazyvaro voru innrennslistengd viðbrögð, sem einkum komu fram við innrennsli fyrsta 1.000 mg skammtsins. Innrennslistengd viðbrögð gætu tengst cýtókínlosunarheilkenni, sem einnig hefur verið tilkynnt um hjá sjúklingum sem fengu Gazyvaro. Innrennslistengd viðbrögð af öllum stigum komu fram með minni tíðni hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem fengu alla fyrirbyggjandi meðferð gegn innrennslistengdum viðbrögðum eins og lýst er í kafla 4.2 (viðeigandi barksterar, verkjastillandi lyf til inntöku/andhistamín, lyfjum við háþrýstingi sleppt að morgni fyrsta innrennslisdags og skammtur fyrsta meðferðardags fyrstu meðferðarlotu gefinn á tveimur dögum). Tíðni innrennslistengdra viðbragða af stigum 3-4 (byggð á tiltölulega litlum fjölda sjúklinga) var svipuð fyrir og eftir að gerðar voru ráðstafanir til að draga úr innrennslistengdum viðbrögðum. Fylgja á leiðbeiningum um ráðstafanir til að draga úr innrennslistengdum viðbrögðum (sjá kafla 4.2). Verulega dró úr tíðni og alvarleika innrennslistengdra viðbragða eftir innrennsli fyrsta 1.000 mg skammtsins og fengu flestir sjúklingar engin innrennslistengd viðbrögð við síðari innrennsli Gazyvaro (sjá kafla 4.8).

Hjá meirihluta sjúklinga, óháð ábendingu, voru innrennslistengd viðbrögð væg eða miðlungi alvarleg og var nóg að bregðast við þeim með því að hægja á eða gera hlé á fyrsta innrennslinu, en einnig hefur verið tilkynnt um alvarleg og lífshættuleg innrennslistengd viðbrögð sem þörfnuðust meðferðar vegna einkenna. Klínískt getur verið ómögulegt að greina innrennslistengd viðbrögð frá ofnæmisviðbrögðum (t.d. bráðaofnæmi) sem miðluð eru af immúnóglóbúlíni E (IgE). Sjúklingar með mikla æxlisbyrði og/eða mikinn fjölda eitilfrumna í blóðrás í langvinnu eitilfrumuhvítblæði [> 25 x 109/l] geta verið í aukinni hættu á að fá alvarleg innrennslistengd viðbrögð. Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi (CrCl < 50 ml/mín.) og sjúklingar sem eru bæði með > 6 stig á Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)

kvarðanum og með CrCl < 70 ml/mín. eru í aukinni hættu á að fá innrennslistengd viðbrögð, þ.m.t. alvarleg innrennslistengd viðbrögð (sjá kafla 4.8).

Ef innrennslistengd viðbrögð koma fram hjá sjúklingnum á að breyta innrennslinu í samræmi við alvarleika viðbragðanna. Við innrennslistengd viðbrögð á stigi 4 á að stöðva innrennslið og hætta meðferðinni fyrir fullt og allt. Við innrennslistengd viðbrögð á stigi 3 á að gera hlé á innrennslinu og beita viðeigandi lyfjameðferð við einkennum. Við innrennslistengd viðbrögð á stigi 1-2 á að hægja á innrennslinu og veita viðeigandi meðferð við einkennum. Þegar einkennin eru gengin til baka má hefja innrennsli á ný, nema ef um viðbrögð á stigi 4 er að ræða, en ekki með meira en hálfum fyrri hraða, og ef ekki koma fram frekari innrennslistengd viðbrögð sem eru jafn alvarleg má aftur auka innrennslishraðann í þeim skrefum og með því millibili sem á við viðkomandi meðferðarskammt. Ef fyrri innrennslishraði þoldist ekki vel hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði á að fylgja leiðbeiningum um innrennslishraða fyrir lotu 1, dag 1 og dag 2 við síðari innrennslislotur (sjá töflu 5 í kafla 4.2).

Ekki má gefa sjúklingum frekari innrennsli Gazyvaro ef fram koma:

bráð og lífshættuleg einkenni í öndunarfærum,

innrennslistengd viðbrögð af stigi 4 (þ.e. lífshættuleg),

önnur tilvik innrennslistengdra viðbragða af stigi 3 (langvarandi/endurtekin) (eftir að fyrsta innrennsli er hafið á ný eða við síðara innrennsli).

Meðan á innrennsli stendur og fyrst eftir að því lýkur á að fylgjast vandlega með sjúklingum sem fyrir eru með hjarta- eða öndunarfærakvilla. Lágþrýstingur getur komið fram við innrennsli Gazyvaro í bláæð. Því á að íhuga að sleppa gjöf lyfja gegn háþrýstingi í 12 klukkustundir fyrir hvert innrennsli Gazyvaro, meðan á því stendur og í eina klukkustund eftir lyfjagjöfina. Meta á ávinning og áhættu við að sleppa gjöf lyfja gegn háþrýstingi hjá sjúklingum sem eru í bráðri hættu á lífshættulegum háþrýstingi.

Ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. bráðaofnæmi

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmi hjá sjúklingum sem fengu Gazyvaro. Erfitt getur verið að greina ofnæmisviðbrögð frá innrennslistengdum viðbrögðum. Ef grunur leikur á að um ofnæmisviðbrögð sé að ræða meðan á innrennsli stendur (t.d. einkenni sem yfirleitt koma fram þegar sjúklingur hefur fengið lyfið áður, en örsjaldan við fyrsta innrennsli) á að stöðva innrennslið og hætta meðferðinni fyrir fullt og allt. Ekki má meðhöndla sjúklinga með þekkt IgE-háð ofnæmi gegn obinutuzumab (sjá

kafla 4.3).

Æxlislýsuheilkenni (tumour lysis syndrome)

Tilkynnt hefur verið um æxlislýsuheilkenni hjá sjúklingum sem fengu Gazyvaro. Gefa á sjúklingum sem taldir eru vera í hættu á æxlislýsuheilkenni (t.d. sjúklingum með mikla æxlisbyrði og/eða mikinn fjölda eitilfrumna í blóðrás [> 25 x 109/l] og/eða skerta nýrnastarfsemi [CrCl <70 ml/mín.]) fyrirbyggjandi meðferð. Fyrirbyggjandi meðferð á að felast í nægri vökvagjöf og lyfjum sem hamla myndun þvagsýru (t.d. allópúrinól), eða annarri viðeigandi meðferð svo sem með úrat oxídasa (t.d. rasburicase) sem hefst 12-24 klukkustundum fyrir innrennsli Gazyvaro samkvæmt hefðbundnu verklagi (sjá kafla 4.2). Á fyrstu dögum meðferðarinnar á að fylgjast vandlega með öllum sjúklingum sem taldir eru vera í hættu, með sérstakri áherslu á nýrnastarfsemi og þéttni kalíums og þvagsýru. Fylgja á öðrum leiðbeiningum í samræmi við hefðbundið verklag. Til að meðhöndla æxlislýsuheilkenni á að leiðrétta röskun á blóðsöltum, fylgjast með nýrnastarfsemi og vökvajafnvægi og veita stuðningsmeðferð, þ.m.t. skilun, eftir því sem þörf er á.

Daufkyrningafæð

Tilkynnt hefur verið um alvarlega og lífshættulega daufkyrningafæð, þ.m.t. daufkyrningafæð með hita, meðan á meðferð með Gazyvaro stóð. Fylgjast á vandlega með sjúklingum sem fá daufkyrningafæð og gera reglulega blóðrannsóknir þar til ástandið gengur til baka. Ef meðferð er nauðsynleg á að veita hana samkvæmt gildandi leiðbeiningum og íhuga gjöf hvítkornavaxtarþátta (granulocyte-colony

stimulating factors, G-CSF). Veita á viðeigandi meðferð við öllum ummerkjum sýkinga. Íhuga á að seinka skömmtum ef fram kemur alvarleg eða lífshættuleg daufkyrningafæð. Eindregið er ráðlagt að veita fyrirbyggjandi sýklalyfjameðferð hjá sjúklingum með alvarlega daufkyrningafæð sem stendur lengur en í 1 viku meðan á meðferðinni stendur, þar til ástandið hefur batnað þannig að það sé á stigi 1 eða 2. Einnig á að íhuga fyrirbyggjandi meðferð gegn veiru- og sveppasýkingum (sjá kafla 4.2). Einnig hefur verið tilkynnt um tilvik síðkominnar daufkyrningafæðar (kemur fram 28 dögum eftir lok meðferðar) og langvinnrar daufkyrningafæðar (stendur lengur en 28 daga eftir að meðferð er lokið eða henni hætt). Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi (CrCl < 50 ml/mín.) eru í aukinni hættu á að fá daufkyrningafæð (sjá kafla 4.8).

Blóðflagnafæð

Tilkynnt hefur verið um alvarlega og lífshættulega blóðflagnafæð, þ.m.t. bráða blóðflagnafæð (kemur fram innan 24 klukkustunda eftir innrennslið), meðan á meðferð með Gazyvaro stóð. Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi (CrCl < 50 ml/mín.) eru í aukinni hættu á að fá blóðflagnafæð (sjá kafla 4.8).

Einnig hefur verið tilkynnt um blæðingar sem leiddu til dauða í fyrstu meðferðarlotu sjúklinga sem fengu Gazyvaro. Ekki hefur verið sýnt fram á skýr tengsl milli blóðflagnafæðar og blæðinga.

Fylgjast á vandlega með sjúklingum með tilliti til blóðflagnafæðar, einkum í fyrstu meðferðarlotu; gera á blóðrannsóknir reglulega þar til ástandið gengur til baka og íhuga á að seinka skömmtum ef um er að ræða alvarlega eða lífshættulega blóðflagnafæð. Læknirinn sem annast meðferðina ákveður hvort gefa eigi blóðafurðir (þ.e. blóðflögur) samkvæmt gildandi meðferðarleiðbeiningum. Einnig ber að taka tillit til allrar samtímis meðferðar með lyfjum sem gætu valdið versnun blóðflagnafæðar, svo sem lyfjum sem hamla samloðun blóðflagna og segavarnarlyfjum, einkum í fyrstu meðferðarlotu.

Versnun hjartakvilla sem þegar er til staðar

Hjartsláttartruflanir (svo sem gáttatif og hraðsláttartruflanir), hjartaöng, brátt kransæðaheilkenni, hjartadrep og hjartabilun hafa komið fram hjá sjúklingum með undirliggjandi hjartakvilla við meðferð með Gazyvaro (sjá kafla 4.8). Þessir kvillar geta komið fram sem hluti innrennslistengdra viðbragða og geta verið banvænir. Því á að fylgjast vandlega með sjúklingum með sögu um hjartasjúkdóma. Að auki á að gæta varúðar þegar þessum sjúklingum er gefinn vökvi, til að forðast hugsanlega ofvökvun.

Sýkingar

Ekki á að gefa sjúklingum með virka sýkingu Gazyvaro og gæta verður varúðar þegar Gazyvaro er notað handa sjúklingum með sögu um endurteknar eða langvinnar sýkingar. Alvarlegar sýkingar af völdum baktería eða sveppa og nýjar eða endurvirkjaðar veirusýkingar geta komið fram meðan á meðferð með Gazyvaro stendur og eftir að henni lýkur. Tilkynnt hefur verið um banvænar sýkingar. Sjúklingar með bæði > 6 stig á CIRS-kvarðanum og með CrCl < 70 ml/mín. eru í aukinni hættu á að fá sýkingar, þ.m.t. alvarlegar sýkingar (sjá kafla 4.8).

Endurvirkjun lifrarbólgu B

Lifrarbólgu B veira (HBV) getur endurvirkjast og stundum leitt til svæsinnar lifrarbólgu, lifrarbilunar og dauða hjá sjúklingum sem fengu meðferð með and-CD20 mótefnum, þ.m.t. Gazyvaro (sjá

kafla 4.8). Gera á kembileit að lifrarbólgu B veiru (HBV) hjá öllum sjúklingum áður en meðferð með Gazyvaro hefst. Hún á að lágmarki að greina yfirborðsmótefnavaka lifrarbólgu B veiru (HBsAg) og mótefni gegn kjarnamótefnavaka lifrarbólgu B veiru (HBcAb). Auk þeirra má greina aðra viðeigandi lífvísa, samkvæmt gildandi leiðbeiningum. Sjúklingar með virka lifrarbólgu B mega ekki fá meðferð með Gazyvaro. Sjúklingar með jákvæð sermispróf fyrir lifrarbólgu B eiga að ráðfæra sig við sérfræðing í lifrarsjúkdómum áður en meðferð hefst og þarf að fylgjast með þeim og meðhöndla þá með venjubundnum hætti til að forðast endurvirkjun lifrarbólgu.

Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)

Tilkynnt hefur verið um ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML) hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Gazyvaro (sjá kafla 4.8). Íhuga á greiningu PML hjá öllum sjúklingum ef ný einkenni frá taugakerfi koma fram eða fyrri einkenni frá taugakerfi taka breytingum. Einkenni PML eru ósértæk og geta verið breytileg eftir því í hvaða svæði heilans sjúkdómurinn kemur fram. Algengt er að fram komi hreyfitaugaeinkenni sem tengjast heila- og mænubrautum (t.d. vöðvaslappleiki, lömun og skyntruflanir), óeðlileg skynjun, einkenni frá litla heila og skerðing á sjónsviði. Einnig geta komið fram ummerki eða einkenni sem talin eru tengjast heilaberki (t.d. málstol eða rýmisskynsstol (visual- spatial disorientation)). Meðal aðferða við að meta hvort um PML er að ræða eru (ekki tæmandi upptalning) skoðun hjá sérfræðingi í taugasjúkdómum, segulómun (MRI) á heila og mænustunga (prófun fyrir JC (John Cunningham) veiru DNA í heila- og mænuvökva). Gera á hlé á meðferð með Gazyvaro meðan hugsanleg greining PML er rannsökuð og hætta á henni fyrir fullt og allt ef PML er staðfest. Einnig á að íhuga að hætta eða draga úr allri samhliðameðferð með krabbameinslyfjum eða ónæmisbælandi lyfjum. Vísa á sjúklingnum til sérfræðings í taugasjúkdómum til mats og meðferðar við PML.

Bólusetningar

Öryggi bólusetninga með lifandi eða veikluðu veirubóluefni eftir meðferð með Gazyvaro hefur ekki verið rannsakað og er ekki mælt með bólusetningu með lifandi veirubóluefnum meðan á meðferð stendur og þar til B-eitilfrumur hafa náð fyrri fjölda.

Útsetning fyrir obinutuzumab í móðurkviði og bólusetning ungbarna með lifandi veirubóluefnum

Vegna hugsanlegrar fækkunar B-eitilfrumna hjá ungbörnum mæðra sem hafa verið útsettar fyrir Gazyvaro á meðgöngu á að fylgjast með fækkun B-eitilfrumna hjá ungbörnum og fresta bólusetningum með lifandi veirubóluefnum þar til fjöldi B-eitilfrumna hjá nýburanum hefur náð eðlilegum gildum. Ræða á öryggi og tímasetningu bólusetningarinnar við barnalækninn (sjá kafla 4.6).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar formlegar rannsóknir á milliverkunum, þó takmarkaðar hlutarannsóknir hafi verið gerðar á milliverkunum Gazyvaro við bendamustín, CHOP (cýklófosfamíð, doxórúbicín, vincristín, prednisólon), FC (flúdarabín, cýklófosfamíð) og chlorambucíl.

Ekki er hægt að útiloka hættu á milliverkunum við önnur lyf sem notuð eru samhliða.

Milliverkanir á lyfjahvörf

Obinutuzumab er hvorki hvarfefni, hemill eða örvi fyrir cýtókróm P450 (CYP450), úridín dífosfat glúkúrónýltransferasa (UGT) ensím eða flutningsprótein svo sem P-glýkóprótein. Því er ekki búist við neinum milliverkunum á lyfjahvörf við lyf sem vitað er að eru umbrotin af þessum ensímkerfum.

Samtímis gjöf Gazyvaro hafði engin áhrif á lyfjahvörf bendamustíns, FC, chlorambucíls eða einstakra lyfja í CHOP-meðferðinni. Ekki sáust heldur nein áhrif bendamustíns, FC, chlorambucíls eða CHOP á lyfjahvörf Gazyvaro.

Milliverkanir á lyfhrif

Ekki er ráðlagt að bólusetja með lifandi veirubóluefnum meðan á meðferð stendur og þar til fjöldi B- eitilfrumna er orðinn eðlilegur vegna ónæmisbælandi áhrifa obinutuzumabs (sjá kafla 4.4).

Gjöf obinutuzumabs samtímis chlorambucili eða bendamustíni getur aukið daufkyrningafæð (sjá kafla 4.4).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota öruggar getnaðarvarnir meðan þær fá Gazyvaro og í 18 mánuði eftir að meðferð með Gazyvaro lýkur.

Meðganga

Rannsókn á æxlun hjá cynomolgus öpum sýndi engar vísbendingar um eituráhrif á fósturvísa eða fóstur eða vanskapandi áhrif, en olli algerum skorti á B-eitilfrumum hjá afkvæmunum. Fjöldi B- eitilfrumna hjá afkvæmum náði aftur eðlilegum gildum og starfsemi ónæmiskerfisins var endurheimt innan 6 mánaða frá fæðingu. Þéttni obinutuzumabs í sermi hjá afkvæmum var svipuð og hjá mæðrum á degi 28 eftir fæðingu. Þéttni í mjólk á sama degi var mjög lítil, sem bendir til þess að obinutuzumab fari yfir fylgju (sjá kafla 5.3). Engin gögn liggja fyrir um notkun obinutuzumab á meðgöngu. Ekki á að nota Gazyvaro á meðgöngu nema hgsanlegur ávinningur vegi þyngra en hugsanleg áhætta.

Vegna lyfjafræðilegra eiginleika lyfsins má búast við fækkun B-eitilfrumna hjá ungbörnum eftir útsetningu fyrir obinutuzumab á meðgöngu. Því á að íhuga að fresta bólusetningum með lifandi veirubóluefnum hjá ungbörnum mæðra sem hafa verið útsettar fyrir Gazyvaro á meðgöngu þar til fjöldi B-eitilfrumna hjá ungbarninu hefur náð eðlilegum gildum (sjá kafla 4.4).

Brjóstagjöf

Dýrarannsóknir hafa sýnt að obinutuzumab er skilið út í brjóstamjólk (sjá kafla 5.3).

Þar sem manna immúnóglóbúlín G (IgG) er skilið út í brjóstamjólk og hugsanleg hætta á frásogi og skaðlegum áhrifum á brjóstabarnið er ekki þekkt er konum ráðlagt að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með Gazyvaro stendur og í 18 mánuði eftir að þær fá síðasta skammt af Gazyvaro.

Frjósemi

Engar sértækar dýrarannsóknir hafa verið gerðar til að meta áhrif obinutuzumab á frjósemi. Engin skaðleg áhrif á æxlunarfæri karl- eða kvendýra sáust í rannsóknum á eituráhrifum endurtekinna skammta hjá cynomolgus öpum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Gazyvaro hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Innrennslistengd viðbrögð eru mjög algeng við fyrsta innrennsli Gazyvaro og ráðleggja á sjúklingum sem finna fyrir innrennslistengdum einkennum að aka ekki eða stjórna vélum fyrr en einkennin eru gengin til baka.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Aukaverkanir sem lýst er í þessum kafla komu fram við meðferð og eftirfylgni í tveimur klínískum lykilrannsóknum, BO21004/CLL11, N=781, og GAO4753g, N=396 sjúklingar, hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem ekki höfðu áður fengið meðferð og sjúklingum með hægfara (indolent) eitilfrumuæxli sem ekki var af Hodgkins-gerð (81,1% sjúklinga voru með hnútótt eitilfrumuæxli), sem ekki svöruðu meðferð með rítúximabi eða samsettri meðferð sem innihélt rítúximab eða versnaði meðan á slíkri meðferð stóð eða á fyrstu 6 mánuðum eftir að henni lauk. Í þessum rannsóknum var mat lagt á notkun Gazyvaro ásamt mismunandi krabbameinslyfjum (chlorambucili hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði, bendamustíni hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumuæxli) og sem einlyfja viðhaldsmeðferð (eingöngu hjá sjúklingum með hægfara eitilfrumuæxli sem ekki var af Hodgkins-gerð). Rannsóknaráætlun fyrir GAO4753g rannsóknina skilgreindi rannsóknarþýði sem sjúklinga með hægfara eitilfrumuæxli sem ekki var af Hodgkins-gerð,

þar með talið sjúklingar með hnútótt eitilfrumuæxli. Þar af leiðandi til að veita sem ítarlegastar öryggisupplýsingar var gerð greining á aukaverkunum á öllu rannsóknarþýðinu (þ.e.a.s. hjá sjúklingum með hægfara eitilfrumuæxli sem ekki var af Hodgins-gerð).

Í töflu 7eru teknar saman þær aukaverkanir sem komu fram með hærri tíðni (munur ≥2%) hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem fengu Gazyvaro ásamt chlorambucili eingöngu eða rituximabi ásamt chlorambucili (rannsókn BO21004/CLL11) og hjá sjúklingum með hægfara eitilfrumuæxli sem ekki var af Hodgins-gerð sem fengu Gazyvaro ásamt bendamustíni, sem fylgt var eftir með Gazyvaro viðhaldsmeðferð hjá sumum sjúklingum, samanborið við meðferð með bendamustíni eingöngu (rannsókn GAO4753g).

Tíðniflokkar eru skilgreindir þannig: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan hvers tíðniflokks eru algengustu aukaverkanirnar taldar fyrst.

Tafla yfir aukaverkanir

Tafla 7 Samantekt aukaverkana sem tilkynnt var um með meiri tíðni (munur ≥2%) hjá sjúklingum# sem fengu Gazyvaro ásamt krabbameinslyfjum,

Tíðni

Öll alvarleikastig

Alvarleikastig 3-5

 

Gazyvaro + Chlorambucil eða

Gazyvaro + Chlorambucil eða

 

Gazyvaro + bendamustín

Gazyvaro + bendamustín

 

(upphafsmeðferð), fylgt eftir með

(upphafsmeðferð), fylgt eftir með

 

Gazyvaro viðhaldsmeðferð

Gazyvaro viðhaldsmeðferð

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Mjög algengar

Sýking í efri hluta öndunarfæra,

 

 

skútabólga

 

Algengar

Þvagrásarsýkingar, nefkoksbólga,

Þvagrásarsýkingar

 

áblástur, nefslímubólga, hálsbólga,

 

 

lungnasýking, inflúensa

 

Sjaldgæfar

 

Nefkoksbólga

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig

blöðrur og separ)

 

Algengar

Flöguþekjukrabbamein í húð

Flöguþekjukrabbamein í húð

Blóð og eitlar

 

 

Mjög algengar

Daufkyrningafæð, blóðflagnafæð,

Daufkyrningafæð, blóðflagnafæð

 

blóðleysi

 

Algengar

Hvítfrumnafæð, verkur í eitlum

Blóðleysi, hvítfrumnafæð

Efnaskipti og næring

 

 

Algengar

Æxlislýsuheilkenni, of mikil þéttni

Æxlislýsuheilkenni

 

þvagsýru í blóði

 

Sjaldgæfar

 

Hyperuricaemia

Geðrænir kvillar

 

 

Algengar

Þunglyndi

 

Augu

 

 

Algengar

Blóðaukning í auga (ocular

 

 

hyperaemia)

 

Hjarta

 

 

Algengar

Gáttatif, hjartabilun

 

Sjaldgæfar

 

Gáttatif

Æðar

 

 

Algengar

Háþrýstingur

Háþrýstingur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

Mjög algengar

Hósti

 

Algengar

Nefstífla, nefrennsli

 

Meltingarfæri

 

 

Mjög algengar

Niðurgangur, hægðatregða

 

Algengar

Meltingartruflanir, ristilbólga,

Niðurgangur

 

gyllinæð

 

Húð og undirhúð

 

 

Algengar

Hárlos, kláði, nætursviti, exem

 

Tíðni

Öll alvarleikastig

Alvarleikastig 3-5

 

Gazyvaro + Chlorambucil eða

Gazyvaro + Chlorambucil eða

 

Gazyvaro + bendamustín

Gazyvaro + bendamustín

 

(upphafsmeðferð), fylgt eftir með

(upphafsmeðferð), fylgt eftir með

 

Gazyvaro viðhaldsmeðferð

Gazyvaro viðhaldsmeðferð

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

Mjög algengar

Liðverkir

 

Algengar

Bakverkir, vöðva- og beinverkir í

 

 

brjósti, verkir í útlimum, beinverkir

 

Sjaldgæfar

 

Liðverkir, bakverkir, vöðva- og

 

 

beinverkir í brjósti

Nýru og þvagfæri

 

 

Algengar

Þvaglátstregða, þvagleki

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Mjög algengar

Hiti, þróttleysi

 

Algengar

Brjóstverkur

 

Sjaldgæfar

 

Hiti

Rannsóknaniðurstöður

 

 

Algengar

Minnkaður fjöldi hvítra blóðkorna,

Minnkaður fjöldi hvítra blóðkorna,

 

minnkaður fjöldi daufkyrninga,

minnkaður fjöldi daufkyrninga

 

aukin líkamsþyngd

 

Áverkar og eitranir

 

 

Mjög algengar

Innrennslistengd viðbrögð

Innrennslistengd viðbrög

#með meiri tíðni (munur milli meðferðarhópa nam ≥2%). Eingöngu mesta tíðni sem sást í rannsóknunum er gefin upp (byggt á rannsóknunum BO21004/sjúklingar með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem ekki höfðu áður fengið meðferð og GAO4753g/ sjúklingar með hægfara eitilfrumuæxli sem ekki var af Hodgkins-gerð, sem ekki svöruðu meðferð með rítúximabi

Engar aukaverkanir af alvarleikastigi 5 sáust þar sem munur milli meðferðarhópa var ≥2%

Í GAO4753g-rannsókninni fengu sjúklingar í bendamustín-hópnum (B) upphafsmeðferð eingöngu í 6 mánuði, en eftir upphafsmeðferðina héldu sjúklingar í hópnum sem fékk Gazyvaro ásamt bendamustín (G+B) áfram á viðhaldsmeðferð með Gazyvaro.

Algengustu aukaverkanir meðan á viðhaldsmeðferð stóð í GAO4753g-rannsókninni voru hósti (15%), sýkingar í efri hluta öndunarfæra (12%), daufkyrningafæð (11%), skútabólga (10%), niðurgangur (8%), innrennslistengd viðbrögð (8%), ógleði (8%), þreyta (8%), berkjubólga (7%), liðverkir (7%), hiti (6%), nefkoksbólga (6%) og þvagfærasýkingar (6%). Algengustu aukaverkanir af stigi 3-5 voru daufkyrningafæð (10%) og blóðleysi, daufkyrningafæð með hita, blóðflagnafæð, sýklasótt, sýking í efri hluta öndunarfæra og þvagfærasýking (hver um sig 1%).

Aukaverkanir hjá þeim undirhópi sjúklinga sem var með hnútótt eitilfrumuæxli voru í samræmi við það sem sást hjá öllu þýðinu sem var með hægfara eitilfrumuæxli sem ekki var af Hodgkins-gerð.

Lýsing valinna aukaverkana

Innrennslistengd viðbrögð

Þau einkenni sem oftast var tilkynnt um (≥5%) og tengdust innrennslistengdum viðbrögðum voru ógleði, þreyta, kuldahrollur, lágþrýstingur, hiti, uppköst, andnauð, hitaþot, háþrýstingur, höfuðverkur, hraðsláttur, sundl og niðurgangur. Einnig hefur verið tilkynnt um einkenni frá öndunarfærum og hjarta, svo sem berkjukrampa, ertingu í barkakýli og koki, hvæsandi öndunarhljóð, bjúg í barkakýli og gáttatif (sjá kafla 4.4).

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði

Tíðni innrennslistengdra viðbragða var meiri hjá hópnum sem fékk Gazyvaro ásamt chlorambucili en hjá hópnum sem fékk rituximab ásamt chlorambucili. Tíðni innrennslistengdra viðbragða var 65% við innrennsli fyrsta 1.000 mg skammtsins af Gazyvaro (20% sjúklinga fengu innrennslistengd viðbrögð af alvarleikastigi 3-5, en engin banvæn tilvik voru tilkynnt). Alls fengu 7% sjúklinga innrennslistengd viðbrögð sem leiddu til þess að meðferð með Gazyvaro var hætt. Tíðni innrennslistengdra viðbragða

við síðari innrennsli var 3% við annan 1.000 mg skammtinn og 1% eftir það. Ekki var tilkynnt um nein innrennslistengd viðbrögð af alvarleikastigi 3-5 eftir innrennsli fyrsta 1.000 mg skammtsins í lotu 1.

Minni tíðni innrennslistengdra viðbragða af öllum stigum sást hjá sjúklingum sem fengu samsetta meðferð til að koma í veg fyrir innrennslistengd viðbrögð (viðeigandi barkstera, verkjalyf til inntöku/andhistamínlyf, notkun lyfja við háþrýstingi sleppt að morgni þess dags sem fyrsta innrennsli var gefið og skammti fyrsta dags í lotu 1 skipt á 2 daga) eins og lýst er í kafla 4.2. Tíðni innrennslistengdra viðbragða af stigi 3-4 (sem komu fram hjá tiltölulega fáum sjúklingum) var svipuð fyrir og eftir að hafið var að veita meðferð til að draga úr þeim.

Hægfara eitilfrumuæxli sem ekki er af Hodgkins-gerð þar með talið hnútótt eitilfrumuæxli Tíðni innrennslistengdra viðbragða í lotu 1 var meiri hjá sjúklingum sem fengu Gazyvaro ásamt

bendamustíni (G+B) (55%) en hjá sjúklingum sem fengu eingöngu bendamustín (B) (42%) (tilkynnt var um innrennslistengd viðbrögð af stigi 3-5 hjá 9% í G+B-hópnum og 2% í B-hópnum, engin banvæn tilvik voru tilkynnt). Í G+B-hópnum var tíðni innrennslistengdra viðbragða mest á degi 1 (38%) og minnkaði síðan smám saman á dögum 2, 8 og 15 (25%, 7% og 4%, í þeirri röð). Tíðni innrennslistengdra viðbragða í lotu 2 var minni hjá sjúklingum sem fengu Gazyvaro ásamt bendamustíni (G+B) (24%) en hjá sjúklingum sem fengu eingöngu bendamustín (B) (32%). Tíðni innrennslistengdra viðbragða í síðari lotum var svipuð hjá báðum hópum og minnkaði með hverri lotu. Innrennslistengd viðbrögð sáust einnig hjá 8% sjúklinga meðan á viðhaldsmeðferð með Gazyvaro stóð. Alls fengu 3% sjúklinga innrennslistengd viðbrögð sem leiddu til þess að meðferð með Gazyvaro var hætt.

Daufkyrningafæð og sýkingar

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði

Tíðni daufkyrningafæðar var meiri í hópnum sem fékk Gazyvaro ásamt chlorambucili, borið saman við hópinn sem fékk rituximab ásamt chlorambucil, og gekk hún til baka af sjálfu sér eða við gjöf hvítkornavaxtarþátta (granulocyte-colony stimulating factors). Tíðni sýkinga var 38% í hópnum sem fékk Gazyvaro ásamt chlorambucili og 37% í hópnum sem fékk rituximab ásamt chlorambucili (tilvik af alvarleikastigi 3-5 voru tilkynnt hjá 12% sjúklinga í hópnum sem fékk Gazyvaro ásamt chlorambucili og 14% í hópnum sem fékk rituximab ásamt chlorambucili og banvæn tilvik voru tilkynnt hjá <1% sjúklinga í báðum hópum). Einnig var tilkynnt um tilvik langvinnrar daufkyrningafæðar (2% í hópnum sem fékk Gazyvaro ásamt chlorambucili og 4% í hópnum sem fékk rituximab ásamt chlorambucili) og síðkominnar daufkyrningafæðar (16% í hópnum sem fékk Gazyvaro ásamt chlorambucili og 12% í hópnum sem fékk rituximab ásamt chlorambucili) (sjá

kafla 4.4).

Hægfara eitilfrumuæxli sem ekki er af Hodgkins-gerð þar með talið hnútótt eitilfrumuæxli

Tíðni daufkyrningafæðar var meiri í hópnum sem fékk Gazyvaro ásamt bendamustíni (G+B) (38%), en í hópnum sem sem fékk eingöngu bendamustín (B) (32%). Tíðni sýkinga var 65% í G+B-hópnum og 56% í B-hópnum (tíðni tilvika af stigi 3-5 var 18% í G+B-hópnum og 17% í B-hópnum og banvæn tilvik voru 5 (3%) í G+B-hópnum og 7 (4%) í B-hópnum).

Einnig var tilkynnt um langvinna daufkyrningafæð (3% í G+B-hópnum) og síðkomna daufkyrningafæð (7% í G+B-hópnum) (sjá kafla 4.4).

Blóðflagnafæð

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði

Tíðni blóðflagnafæðar var meiri í hópnum sem fékk Gazyvaro ásamt chlorambucili (15%), borið saman við hópinn sem fékk rituximab ásamt chlorambucili, einkum við fyrstu meðferðarlotu. Bráð blóðflagnafæð kom fram hjá 4% sjúklinga sem fengu Gazyvaro ásamt chlorambucili (kom fram innan 24 klukkustunda eftir innrennsli Gazyvaro) (sjá kafla 4.4). Heildartíðni blæðingartilvika var svipuð í hópunum sem fengu Gazyvaro og rituximab. Fjöldi banvænna blæðingartilvika skiptist jafnt á hópana, en öll slík tilvik sem komu fram hjá sjúklingum sem fengu Gazyvaro voru tilkynnt við fyrstu meðferðarlotu. Ekki hefur verið sýnt fram á skýr tengsl milli blóðflagnafæðar og blæðinga.

Hægfara eitilfrumuæxli sem ekki er af Hodgkins-gerð þar með talið hnútótt eitilfrumuæxli

Tíðni blóðflagnafæðar var minni í hópnum sem fékk Gazyvaro ásamt bendamustíni (G+B) (15%), en í hópnum sem sem fékk eingöngu bendamustín (B) (24%). Tíðni blæðinga (11% í G+B-hópnum og 10% í B-hópnum) og blæðinga af stigi 3-5 (5% í G+B-hópnum og 3% í B-hópnum) var svipuð í báðum meðferðarhópum og var ekki tilkynnt um nein banvæn tilvik.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði

Í lykilrannsókninni voru 46% (156 af 336) sjúklinga með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem fengu Gazyvaro ásamt chlorambucili 75 ára eða eldri (miðgildi aldurs var 74 ár). Þessir sjúklingar fengu fleiri alvarlegar aukaverkanir og aukaverkanir sem leiddu til dauða en sjúklingar sem voru <75 ára að aldri.

Hægfara eitilfrumuæxli sem ekki er af Hodgkins-gerð þar með talið hnútótt eitilfrumuæxli

Í lykilrannsókninni á hægfara eitilfrumuæxli sem ekki er af Hodgkins-gerð voru 44% (85 af 194) sjúklinga sem fengu Gazyvaro ásamt bendamustíni 65 ára eða eldri. Enginn klínískt marktækur munur kom fram á öryggi hjá þessum sjúklingum og yngri sjúklingum.

Skert nýrnastarfsemi

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði

Í lykilrannsókninni á langvinnu eitilfrumuhvítblæði kom fram miðlungi mikið skerta nýrnastarfsemi (CrCl <50 ml/mín.) hjá 27% (90 af 336) sjúklinga sem fengu Gazyvar ásamt chlorambucili. Þessir sjúklingar fengu fleiri alvarlegar aukaverkanir og aukaverkanir sem leiddu til dauða en sjúklingar þar sem CrCl var ≥50 ml/mín. (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.2). Sjúklingar með CrCl <30 ml/mín. voru útilokaðir frá þátttöku í rannsókninni (sjá kafla 5.1).

Hægfara eitilfrumuæxli sem ekki er af Hodgkins-gerð þar með talið hnútótt eitilfrumuæxli

Í lykilrannsókninni á hægfara eitilfrumuæxli sem ekki er af Hodgkins-gerð var lítill undirhópur þeirra sjúklinga sem fengu Gazyvaro ásamt bendamustíni, 8% (15 af 194), með miðlungi mikið skerta nýrnastarfsemi (CrCL <50 ml/mín.). Þessir sjúklingar fengu fleiri alvarlegar aukaverkanir og aukaverkanir sem leiddu til dauða en sjúklingar með CrCl ≥50 ml/mín. (sjá kafla 4.2 og 5.2). Sjúklingar með CrCl <40 ml/mín. voru útilokaðir frá þátttöku í rannsókninni (sjá kafla 5.1).

Viðbótarupplýsingar um öryggi úr klínískum rannsóknum

Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (PML)

Tilkynnt hefur verið um PML hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Gazyvaro (sjá kafla 4.4).

Endurvirkjun lifrarbólgu B

Tilkynnt hefur verið um tilvik endurvirkjunar lifrarbólgu B hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Gazyvaro (sjá kafla 4.4).

Rof á meltingarvegi

Tilkynnt hefur verið um rof á meltingarvegi hjá sjúklingum sem fengu Gazyvaro, einkum sjúklingum með eitilfrumuæxli sem ekki er af Hodgkins-gerð. Í lykilrannsókninni GAO4753g fékk 1% sjúklinga rof á meltingarvegi.

Versnun hjartakvilla sem þegar er til staðar

Hjartsláttartruflanir (svo sem gáttatif og hraðsláttartruflanir), hjartaöng, brátt kransæðaheilkenni, hjartadrep og hjartabilun hafa komið fram við meðferð með Gazyvaro (sjá kafla 4.4). Þessir kvillar geta komið fram sem hluti innrennslistengdra viðbragða og geta verið banvænir.

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður

Vart hefur orðið við tímabundna hækkun á gildum lifrarensíma (aspartat amínótransferasa [ASAT], alanín amínótransferasa [ALAT], alkalísks fosfatasa) skömmu eftir fyrsta innrennsli Gazyvaro.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engin reynsla liggur fyrir af ofskömmtun í klínískum rannsóknum á mönnum. Í klínískum rannsóknum á Gazyvaro hafa verið gefnir skammtar frá 50 mg og til og með 2.000 mg í hverju innrennsli. Tíðni og alvarleiki aukaverkana sem tilkynnt var um í þessum rannsóknum virtust ekki vera skammtaháð.

Ef sjúklingar verða fyrir ofskömmtun ætti tafarlaust að rjúfa innrennslið eða draga úr hraða þess og fylgjast vandlega með sjúklingunum. Íhuga á þörf fyrir reglulegt eftirlit með fjölda blóðfrumna og aukna hættu á sýkingum meðan fjöldi B-eitilfrumna er lítill sem enginn hjá sjúklingunum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, einstofna mótefni, ATC-flokkur: L01XC15.

Verkunarháttur

Obinutuzumab er raðbrigða mannaðlagað einstofna IgG1 mótefni af tegund II gegn CD20, með breyttum sykrum (glycoengineered), af IgG1 samsætugerð (isotype). Það beinist sértækt að utanfrumuhluta himnubundna CD20 mótefnavakans á yfirborði góðkynja og illkynja þroskaðra B- eitilfrumna og forvera þeirra (pre-B cells), en ekki að blóðmyndandi stofnfrumum B-frumum á frumstigum þroskunar (pro-B cells), eðlilegum plasmafrumum eða öðrum eðlilegum vefjum. Breytingar á sykrum á Fc-hluta obinutuzumab leiða til meiri sækni í Fc RIII-viðtaka á áhrifafrumum (effector cells) ónæmiskerfisins, svo sem drápsfrumum (NK-frumum), átfrumum (macrophages) og einkjörnungum (monocytes), borið saman við mótefni með óbreyttum sykrum.

Íforklínískum rannsóknum örvar obinutuzumab óbeint frumudauða og miðlar mótefnaháðu frumudrápssvari (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) og mótefnaháðu frumuáti (antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP) með þátttöku áhrifafrumna ónæmiskerfisins sem tjá Fc RIII-viðtaka. Að auki miðlar obinutuzumab lítilsháttar komplementháðri frumudrápsvirkni (complement dependent cytotoxicity, CDC) in vivo. Í samanburði við mótefni af tegund I einkennist obinutuzumab, sem er mótefni af tegund II, af öflugri og beinni örvun frumudauða með samhliða minnkun á CDC, við jafngilda skammta. Í samanburði við mótefni með óbreyttum sykrum einkennist obinutuzumab, sem er mótefni með breyttum sykrum, af öflugu mótefnaháðu frumudrápssvari (ADCC) og frumuáti (ADCP), við jafngilda skammta. Í dýralíkönum miðlar obinutuzumab öflugri eyðingu B-eitilfrumna og æxlishemjandi virkni.

Íklínísku lykilrannsókninni BO21004/CLL11 náðist eyðing B-eitilfrumna (skilgreind sem fjöldi CD19+ B-eitilfrumna <0,07 x 109/l) við lok meðferðartímans hjá 91% (40 af 44) sjúklinga sem fengu Gazyvaro og unnt var að meta og héldust þeir án B-eitilfrumna fyrstu 6 mánuði eftirfylgnitímans. Endurheimt B-eitilfrumna kom fram innan 12-18 mánaða af eftirfylgnitímanum hjá 35% sjúklinga sem ekki voru með versnandi sjúkdóm (14 af 40) og 13% sjúklinga með versnandi sjúkdóm (5 af 40).

Verkun og öryggi

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði

Alþjóðleg, fjölsetra, opin og slembiröðuð klínísk III. stigs rannsókn (BO21004/CLL11) í tveimur stigum og með þremur hópum, þar sem rannsökuð voru virkni og öryggi Gazyvaro ásamt chlorambucili (GClb) í samanburði við rituximab ásamt chlorambucili (RClb) og chlorambucil eitt sér (Clb), var gerð hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað langvinnt eitilfrumuhvítblæði og aðra samhliða kvilla (comorbidities).

Áður en sjúklingar voru teknir inn í rannsóknina þurfti að staðfesta að sjúklingar væru með CD20+ langvinnt eitilfrumuhvítblæði og aðra eða báðar eftirtalinna staðfestinga á samhliða kvillum: samhliða kvillastigun (comorbidity score) (CIRS) hærri en 6 eða skerta nýrnastarfsemi með kreatínínúthreinsun <70 ml/mín. Sjúklingar með ófullnægjandi lifrarstarfsemi (3. stig samkvæmt prófum á lifrarstarfsemi í aukaverkanaviðmiðum Bandarísku Krabbameinsstofnunarinnar (National Cancer Institute) – Common Terminology Criteria for Adverse Events) (ASAT, ALAT >5 x efri mörk eðlilegra gilda í >2 vikur; gallrauði >3 x efri mörk eðlilegra gilda) eða nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.) voru útilokaðir frá þátttöku í rannsókninni. Sjúklingar með skerðingarstig 4 samkvæmt CIRS fyrir eitt eða fleiri líffæri eða líffærakerfi, að undanskildum augum, eyrum, nefi, koki og barkakýli, voru útilokaðir frá þátttöku í rannsókninni.

Alls var 781 sjúklingi slembiraðað í hlutföllunum 2:2:1 til að fá Gazyvaro ásamt chlorambucili, rituximab ásamt chlorambucili eða chlorambucil eitt sér. Á stigi 1a í rannsókninni var Gazyvaro ásamt chlorambucili borið saman við chlorambucil eitt sér hjá 356 sjúklingum og á stigi 2 var Gazyvaro ásamt chlorambucili borið saman við rituximab ásamt chlorambucil hjá 663 sjúklingum. Niðurstöður varðandi virkni eru teknar saman í töflu 8 og í myndum 1-3.

Hjá meirihluta sjúklinga var gefinn 1.000 mg upphafsskammtur af Gazyvaro í æð á degi 1, degi 8 og degi 15 í fyrstu meðferðarlotunni. Til að draga úr tíðni innrennslistengdra viðbragða hjá sjúklingum var lyfjagjöfinni breytt og var fyrsta skammtinum af Gazyvaro skipt á 2 daga hjá 140 sjúklingum (dag 1 [100 mg] og dag 2 [900 mg]) (sjá kafla 4.2 og 4.4). Í hverri síðari meðferðarlotu (lotur 2 til 6) fengu sjúklingar eingöngu 1.000 mg af Gazyvaro 1.000 mg á degi 1. Á degi 1 og degi 15 í öllum meðferðarlotum (1 til 6) var chlorambucil gefið til inntöku í skammtinum 0,5 mg/kg líkamsþyngdar.

Meðferðarhóparnir voru sambærilegir hvað varðar lýðfræðileg gögn og einkenni við upphaf rannsóknarinnar. Meirihluti sjúklinga var af hvítum kynþætti (95%) og karlkyns (61%). Miðgildi aldurs var 73 ár og voru 44% 75 ára eða eldri. Við upphaf rannsóknarinnar voru 22% sjúklinganna á Binet stigi A, 42% á Binet stigi B og 36% á Binet stigi C.

Miðgildi samhliða kvillastigunar (comorbidity score) var 8 og voru 76% þeirra sjúklinga sem teknir voru inn í rannsóknina með samhliða kvillastigun hærri en 6. Miðgildi áætlaðrar kreatínínúthreinsunar var 62 ml/mín. og voru 66% allra sjúklinga með kreatínínúthreinsun <70 ml/mín. 42% þeirra sjúklinga sem teknir voru inn í rannsóknina voru bæði með kreatínínúthreinsun CrCl <70 ml/mín. og samhliða kvillastigun >6. 34% sjúklinganna voru teknir inn í rannsóknina eingöngu vegna samhliða kvillastigunar og 23% sjúklinganna voru teknir inn í rannsóknina eingöngu vegna skertrar nýrnastarfsemi.

Algengustu samhliða kvillar sem tilkynnt var um (hjá 30% sjúklinga eða meira) samkvæmt MedDRA líffærakerfum voru: Æðakvillar (73%), hjartakvillar (46%), meltingarfærakvillar (38%), efnaskipta- og næringarkvillar (40%), nýrna- og þvagfærakvillar (38%), stoðkerfis- og stoðvefskvillar (33%).

Tafla 8

Samantekt á niðurstöðum varðandi virkni í BO21004/CLL11 rannsókninni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stig 1a

Stig 2

 

 

 

Gazyvaro +

Rituximab +

 

Gazyvaro +

 

 

chlorambucil

chlorambucil

chlorambucil

 

chlorambucil

 

 

N=118

N= 238

N= 330

 

N= 333

 

 

22,8 mánaða

miðgildislengd

18,7 mánaða

miðgildislengd

 

 

eftirfylgnitíma

eftirfylgnitíma

Aðalendapunktur

 

 

 

 

 

PFS að mati rannsakanda (PFS-INV)a

 

 

 

 

 

Fjöldi (%) sjúklinga sem fengu versnun

96 (81,4%)

93 (39,1%)

199 (60,3%)

 

104 (31,2%)

Miðgildislengd PFS (mánuðir)

11,1

26,7

15,2

 

26,7

Áhættuhlutfall (95% öryggisbil)

0,18 [0,13; 0,24]

0,39 [0,31; 0,49]

p-gildi (Log-Rank próf, lagskiptb)

<0,0001

<0,0001

Helstu aukaendapunktar

 

 

 

 

 

PFS að mati matsnefndar (PFS-IRC)a

 

 

 

 

 

Fjöldi (%) sjúklinga sem fengu versnun

90 (76,3%)

89 (37,4%)

183 (55,5%)

 

103 (30,9%)

Miðgildislengd PFS (mánuðir)

11,2

27,2

14,9

 

26,7

Áhættuhlutfall (95% öryggisbil)

0,19 [0,14; 0,27]

0,42 [0,33; 0,54]

p-gildi (Log-Rank próf, lagskiptb)

<0,0001

<0,0001

Svörunarhlutfall við lok meðferðar

 

 

 

 

 

Fjöldi sjúklinga í greiningunni

 

Sjúklingar sem svöruðu meðferð (%)

37 (31,4%)

184 (77,3%)

214 (65,0%)

 

261 (78,4%)

Sjúklingar sem svöruðu ekki meðferð (%)

81 (68,6%)

54 (22,7%)

115 (35,0%)

 

72 (21,6%)

Munur á svörunarhlutfalli (95% öryggisbil)

45,95 [35,6; 56,3]

13,33 [6,4; 20,3]

p-gildi (Chi-square próf)

<0,0001

0,0001

Fjöldi sjúklinga með algera svörunc (%)

0 (0,0%)

53 (22,3%)

23 (7,0%)

 

69 (20,7%)

Sameindabati (molecular remission) við lok

 

 

 

 

 

meðferðard

 

 

 

 

 

 

Fjöldi sjúklinga í greiningunni

 

MRD neikvæðire (%)

0 (0%)

45 (26,8%)

6 (2,5%)

 

61 (25,5%)

MRD jákvæðirf (%)

90 (100%)

123 (73,2%)

238 (97,5%)

 

178 (74,5%)

Munur á MRD hlutfalli, (95% öryggisbil)

26,79 [19,5; 34,1]

23,06 [17,0; 29,1]

Lifun án sjúkdómstilvika

 

 

 

 

 

Fjöldi (%) sjúklinga sem fékk sjúkdómstilvik

103 (87,3%)

104 (43,7%)

208 (63,0 %)

 

118 (35,4 %)

Miðgildislengd að tilviki (mánuðir)

10,8

26,1

14,3

 

26,1

Áhættuhlutfall (95% öryggisbil)

0,19 [0,14; 0,25]

0,43 [0,34; 0,54]

p-gildi (Log-Rank próf, lagskiptb)

<0,0001

<0,0001

Tími fram að annarri meðferð við hvítblæði

 

 

 

 

 

Fjöldi (%) sjúklinga sem fékk aðra meðferð

65 (55,1%)

51 (21,4%)

86 (26,1%)

 

55 (16,5%)

Miðgildislengd tilviks (mánuðir)

14,8

-

30,8

 

-

Áhættuhlutfall (95% öryggisbil)

0,24 [0,16; 0,35]

0,59 [0,42; 0,82]

p-gildi (Log-Rank próf, lagskiptb)

<0,0001

<0,0018

Heildarlifun

 

 

 

 

 

Fjöldi (%) sjúklinga sem lést

24 (20,3%)

22 (9,2%)

41 (12,4%)

 

28 (8,4%)

Miðgildislengd að andláti (mánuðir)

NR

NR

NR**

NR**

Áhættuhlutfall (95% öryggisbil)

0,41 [0,23; 0,74]

0,66 [0,41; 1,06] **

p-gildi (Log-Rank próf, lagskiptb)

0,0022

0,0849**

IRC: óháð matsnefnd; PFS: lifun án versnunar sjúkdóms (progression-free survival); MRD: Lágmarksleifar sjúkdóms (minimal residual disease)

aSkilgreint sem tími frá slembiröðun fram að fyrsta tilviki versnunr sjúkdóms, bakslagi eða dauðsfalli af einhverjum orsökum, að mati rannsakanda

blagskipt eftir Binet stigun í upphafi

cÞ.m.t. 11 sjúklingar í GClb-hópnum sem sýndu algera svörun en ófullkomna endurheimt beinmergs

dÍ blóði og beinmerg samanlagt

eNiðurstöður undir 0,0001 eru skilgreindar sem MRD neikvæðar

fÞ.m.t. MRD jákvæðir sjúklingar og sjúklingar sem versnaði eða létust áður en meðferð lauk

NR = Náðist ekki (not reached) ** Gögn ekki tilbúin

Heildarlifun á stigi 1a er sýnd á mynd 2. Haldið verður áfram að fylgjast með heildarlifun á stigi 2 og eru þau gögn ekki tilbúin. Niðurstöður úr greiningu á lifun án versnunar sjúkdóms hjá undirhópum (þ.e. eftir kyni, aldri, Binet stigum, kreatínínúthreinsun, CIRS stigun, beta2-míkróglóbúlíni, IGVH stöðu, litningabrenglunum eða eitilfrumufjölda við upphaf rannsóknar) voru í samræmi við niðurstöður úr greiningu fyrir heildarþýðið sem ætlunin var að meðhöndla (Intent-to-Treat population). Hætta á versnun sjúkdóms eða dauða var minnkuð í GClb-hópnum í samanburði við RClb- og Clb- hópana í öllum undirhópum nema undirhópi sjúklinga með úrfellingu 17p. Í fámennum undirhópi sjúklinga með úrfellingu 17p sást eingöngu jákvæð tilhneiging borið saman við Clb-hópinn (HR=0,42, p=0,0892); enginn ávinningur sást borið saman við RClb-hópinn. Minnkun hættu á versnun sjúkdóms eða dauða í undirhópum var á bilinu 92% til 58% fyrir GClb borið saman við Clb og 72% til 29% fyrir GClb borið saman við RClb.

Mynd 1 Kaplan-Meier línurit yfir lifun án versnunar sjúkdóms að mati rannsakanda á stigi 1a

Mynd 2 Kaplan-Meier línurit yfir heildarlifun á stigi 1a

Mynd 3 Kaplan-Meier línurit yfir lifun án versnunar sjúkdóms að mati rannsakanda á stigi 2

Lífsgæði

Enginn verulegur munur sást í neinum af undirkvörðum QLQC30 og QLQ-CLL-16 spurningalistanna sem notaðir voru á meðferðartímanum. Takmörkuð gögn liggja fyrir frá eftirfylgnitímabilinu, einkum fyrir hópinn sem fékk chlorambucil eitt sér. Enginn umtalsverður á lífsgæðum hefur þó enn komið í ljós á eftirfylgnitímabilinu.

Enginn tölfræðilega marktækur munur sást á heilsutengdu lífsgæðamati með sérstakri áherslu á þreytu á meðferðartímanum, sem bendir til þess að sjúklingar finni ekki fyrir meiri þreytu þó Gazyvaro sé bætt við meðferð með chlorambucili.

Hnútótt eitilfrumuæxli

Í opinni, fjölsetra, slembiraðaðri III. stigs klínískri rannsókn (GAO4753g (GADOLIN)) var lagt mat á 396 sjúklinga með hægfara eitilfrumuæxli sem ekki var af Hodgkins-gerð sem ekki höfðu svarað meðferð með rítúximabi eða samsettri meðferð sem innihélt rítúximab (þ.m.t. einlyfjameðferð með rítúximabi sem hluti af upphafs- eða viðhaldsmeðferð) eða versnaði innan 6 mánaða eftir að síðasti skammtur af slíkri meðferð var gefinn. Sjúklingum var slembiraðað í hlutföllunum 1:1 til að fá annaðhvort bendamustín (B) eitt sér (n = 202) eða Gazyvaro ásamt bendamustíni (G+B) (n = 194) í 6 meðferðarllotur sem hver stóð í 28 daga. Sjúklingar í G+B-hópnum sem ekki hafði versnað (þ.e. sjúklingar með algera svörun (CR), hlutasvörun (PR) eða stöðugan sjúkdóm (SD)) við lok upphafsmeðferðar héldu áfram að fá viðhaldsmeðferð með Gazyvaro á tveggja mánaða fresti í tvö ár eða þar til sjúkdómurinn versnaði (hvor áfanginn sem náðist fyrr). Sjúklingum var lagskipt eftir heimshluta, undirgerð hægfara eitilfrumuæxlis sem ekki er af Hodgkins-gerð (hnútótt eða ekki

hnútótt), skorti á svörun við rítúximabi (hvort meðferðin sem brást var einlyfjameðferð með rítúximabi eða samsett meðferð með rítúximabi og krabbameinslyfjum) og fjölda fyrri meðferða (≤2 eða >2).

Meðferðarhóparnir voru svipaðir með tilliti til lýðfræðilegra þátta og einkenna við upphaf meðferðar (miðgildi aldurs var 63 ár, meirihluti var af hvítum kynstofni [88%] og karlkyns [58%]). Meirihluti sjúklinga var með hnútótt eitilfrumuæxli (81%). Miðgildistími frá upphaflegri greiningu var 3 ár og miðgildisfjöldi fyrri meðferða var 2 (á bilinu 1 til 10); 44% sjúklinga höfðu gengist undir 1 fyrri meðferð og 34% sjúklinga höfðu gengist undir 2 fyrri meðferðir.

Gazyvaro var gefið með innrennsli í æð í heildarskammtinum 1.000 mg á dögum 1, 8 og 15 í meðferðarlotu 1, á degi 1 í meðferðarlotum 2-6 og hjá sjúklingum sem ekki versnaði var lyfið gefið á

tveggja mánaða fresti í tvö ár eða þar til sjúkdómurinn versnaði (hvor áfanginn sem náðist fyrr). Bendamustín var gefið í æð á dögum 1 og 2 í öllum meðferðarlotum (lotur 1-6) í skömmtum sem námu 90 mg/m2/dag ef lyfið var gefið ásamt Gazyvaro, en 120 mg/m2/day ef það var gefið eitt sér. Af sjúklingum í G+ B-hópnum fengu 79,4% allar sex meðferðarloturnar, en 66,7% sjúklinga í B-hópnum.

Frumgreining niðurstaðna, sem byggðist á mati óháðrar matsnefndar, sýndi fram á tölfræðilega marktæka 45% minnkun á hættu á versnun sjúkdóms eða dauða hjá sjúklingum með hægfara eitilfrumuæxli sem ekki var af Hodgkins-gerð sem fengu Gazyvaro ásamt bendamustíni og viðhaldsmeðferð með Gazyvaro, borið saman við sjúklinga sem fengu eingöngu bendamustín. Minnkun á hættu á versnun sjúkdóms eða dauða hjá sjúklingum með hægfara eitilfrumuæxli sem er ekki af Hodgkins-gerð er vegna undirhóps sjúklinga með hnútótt eitilfrumuæxli.

Meirihluti sjúklinganna í GAO4753g-rannsókninni var með hnútótt eitilfrumuæxli (81.1%). Niðurstöður varðandi virkni hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumuæxli eru sýndar í töflu 9. 11,6% sjúklinganna var með eitilfrumuæxli á jaðarsvæðum (marginal zone lymphoma (MZL)) og 7,1% voru með smáfrumueitlakrabbamein (small lymphocytic lymphoma (SLL)).

HR: Áhættuhlutfall; CI: Öryggisbil

Tafla 9 Samantekt á niðurstöðum varðandi virkni hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumuæxli í GAO4753g (GADOLIN) rannsókninni

 

 

 

 

Gazyvaro +

 

 

 

Bendamustín, fylgt eftir

 

Bendamustín

 

með viðhaldsmeðferð

 

 

 

með Gazyvaro

 

N=166

 

 

N= 155

 

Miðgildislengd

 

 

Miðgildislengd

 

eftirfylgnitíma:

 

 

eftirfylgnitíma:

 

20 mánuðir

 

 

22 mánuðir

Aðalmælibreyta hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumuæxli

 

 

 

 

PFS að mati óháðrar matsnefndar (PFS-IRC)

 

 

 

 

Fjöldi (%) sjúklinga sem fengu versnun

90 (54,2%)

 

 

54 (34,8%)

Miðgildislengd PFS (mánuðir) (95% öryggisbil)

13,8 (11,4; 16,2)

 

 

NR (22,5;-)

Áhættuhlutfall (95% öryggisbil)

0,48 (0,34; 0,68)

p-gildi (Log-Rank próf, lagskipt*)

 

<,0001

 

Aukaendapunktarr

 

 

 

 

PFS að mati rannsakanda (PFS-INV)

 

 

 

 

Fjöldi (%) sjúklinga sem fengu versnun

102 (61,4%)

 

 

62 (40,0%)

Miðgildislengd PFS (mánuðir) (95% öryggisbil)

13,7 (11,0; 15,5)

 

 

29,2 (17,5;-)

Áhættuhlutfall (95% öryggisbil)

0,48 (0,35; 0,67)

p-gildi (Log-Rank próf, lagskipt*)

 

<,0001

 

Besta heildarsvörun (að mati óháðrar matsnefndar)§

 

 

 

 

Fjöldi sjúklinga í greiningunni

 

 

Sjúklingar sem svöruðu meðferð (%) (CR/PR)

124 (77,0%)

 

 

122 (79,7%)

Munur á svörunarhlutfalli (95% öryggisbil)

2,72 (-6,74; 12,18)

p- gildi (Cochran-Mantel-Haenszel próf)

 

0,6142

 

Sjúklingar með heildarsvörun (%)

31 (19,3%)

24 (15,7%)

Sjúklingar með hlutasvörun (%)

93 (57,8%)

 

 

98 (64,1%)

Sjúklingar með stöðugan sjúkdóm (%)

18 (11,2%)

 

 

13 (8,5%)

Lengd svörunar (að mati óháðrar matsnefndar)

 

 

 

 

Fjöldi sjúklinga í greiningunni

 

 

Fjöldi (%) sjúklinga sem hættu að svara

74 (58,3%)

 

 

36 (29,5%)

Miðgildislengd svörunar (mánuðir) (95% öryggisbil)

11,9 (8,8; 13,6)

 

 

NR (25,4;-)

HR (95% CI)

0,36 (0,24; 0,54)

Heildarlifun (ekki enn fullbúin greining)

 

 

 

 

Fjöldi (%) sjúklinga sem létust

36 (21,7%)

 

 

25 (16,1%)

Miðgildistími að andláti (mánuðir)

NR

 

 

NR

Áhættuhlutfall (95% öryggisbil)

0,71 (0;43, 1,19)

p-gildi (Log-Rank próf, lagskipt *)

 

0,1976

 

IRC: óháð matsnefnd; PFS: Lifun án versnunar sjúkdóms; NR = Náðist ekki (not reached)

*Lagskipting greiningar var eftir því hvers konar meðferð hafði brugðist (einlyfjameðferð með rítúximabi eða rítúximab ásamt krabbameinslyfjum) og fjöldi fyrri meðferða (≤ 2 eða ≥ 2). Rannsókninni var einnig lagskipt eftir því hvort æxli voru hnútótt eða ekki, en sú skipting á ekki við í greiningu undirhóps sjúklinga með hnútótt eitilfrumuæxli.

§Besta svörun innan 12 mánaða eftir upphaf meðferðar

Meðal sjúklinga sem ekki voru með hnútótt eitilfrumukrabbamein var áhættuhlutfall fyrir PFS að mati rannsakanda 0,94 [95% öryggisbil: 0,49; 1,90].

Ekki er hægt að draga ályktanir af þessum niðurstöðum varðandi virkni hjá undirhópum sjúklinga með eitilfrumuæxli á jaðarsvæðum eða smáfrumueitlakrabbamein.

Mynd 4 Kaplan-Meier línurit yfir lifun án versnunar sjúkdóms að mati óháðrar matsnefndar hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumuæxli

Mynd 5 Kaplan-Meier línurit yfir heildarlifun hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumuæxli

Eftirágreining (post hoc analysis) var gerð 8 mánuðum eftir að gagnasöfnun vegna frumgreiningar lauk. Miðgildi þess tíma sem fylgst var með sjúklingum með hnútótt eitilfrumuæxli var 24,1 mánuðir, 48 sjúklingar (28,1%) í B-hópnum og 30 sjúklingar (18,3%) í G+B-hópnum höfðu látist. Sýnilegur ávinningur varðandi heildarlifun sem sást í G+B-hópnum var studdur af lagskiptu áhættuhlutfalli fyrir heildarlifun sem var 0,62 (95% öryggisbil: 0,39; 0,98) í þessari eftirágreiningu. Miðgildi lengdar heildarlifunar hafði náðst í hvorugum hópnum. Niðurstöður eftirágreiningarinnar varðandi lifun án

versnunar sjúkdóms (PFS) eru í samræmi við frumgreininguna og er marktækni þeirra óbreytt og öryggi í samræmi við frumgreininguna.

Niðurstöður greininga á undirhópum

Niðurstöður greininga á undirhópum voru yfirleitt í samræmi við niðurstöður sem sáust í öllu þýðinu með hnútótt eitilfrumuæxli, sem styður áreiðanleika heilargreiningarinnar.

Mynd 6 Lifun án versnunar sjúkdóms að mati óháðrar matsnefndar hjá undirhópum sjúklinga með hnútótt eitilfrumuæxli*

*fyrirfram skilgreindar greiningar, sem gerðar voru á þýðinu sem ætlunin var að meðhöndla (ITT-þýði), voru endurteknar á þýðinu með hnútótt eitilfrumuæxli; greining á tvöföldum skorti á svörun (double refractory) (þ.e. skorti á svörun við meðferðaráætlun sem innihélt alkýlerandi efni eða versnun meðan á slíkri meðferð stóð eða innan 6 mánaða eftir að síðasti skammtur af henni var gefinn) var gerð í könnunarskyni.

Árangur sem sjúklingar skráðu

Heilsutengd lífsgæði, samkvæmt svörum við FACT-Lym spurningalistanum og skráninga á EQ-5D kvarðanum sem safnað var meðan á meðferð stóð og á eftirfylgnitímanum, héldust yfirleitt óbreytt í lykilrannsókninni og var enginn marktækur munur á meðferðarhópunum. Hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumuæxli seinkaði viðbót Gazyvaro við bendamustín þó versnun heilsutengdra lífsgæða um

2,2 mánuði samkvæmt TOI-stigun með FACT-Lym spurningalistanum (miðgildi var 5,6 mánuðir hjá B-hópnum en 7,8 mánuðir hjá G+B-hópnum , áhættuhlutfall = 0,83; 95% öryggismörk: 0,60; 1,13).

Ónæmingargeta

Niðurstöður mælinga á ónæmingargetu eru mjög háðar ýmsum þáttum, þ.m.t. næmi og sértækni prófa, prófaðferðum, þolmörkum prófa gagnvart magni af Gazyvaro í blóðrásinni, meðhöndlun sýna, tímasetningu sýnatöku, lyfjum sem notuð eru samhliða og undirliggjandi sjúkdómum. Af þessum ástæðum getur verið villandi að bera saman tíðni mótefna gegn Gazyvaro og tíðni mótefna gegn öðrum lyfjum.

Mótefni gegn Gazyvaro, sem gætu unnið gegn meðferðinni (anti-therapeutic antibodies, ATA) voru mæld á mörgum tímapunktum hjá sjúklingum sem tóku þátt í lykilrannsókninni BO21004/CLL11. Af þeim sjúklingum sem fengu Gazyvaro mældust ATA-mótefni hjá 8 af 140 sjúklingum í slembiraðaða

hluta rannsóknarinnar og hjá 2 af 6 í inngangshluta rannsóknarinnar (run in phase) eftir 12 mánaða eftirfylgni. Enginn þessara sjúklinga fékk bráðaofnæmis- eða ofnæmisviðbrögð sem voru talin tengjast ATA og engin áhrif sáust á klíníska svörun.

Í lykilrannsókninni á hægfara eitilfrumuæxli sem ekki er af Hodgkins-gerð, GAO4753g, voru tveir sjúklingar í G+B-hópnum jákvæðir fyrir HAHA-mótefnum (Human Anti-Human Antibody) við upphaf rannsóknarinnar og fengu þeir innrennslistengd viðbrögð. Engir sjúklingar mynduðu HAHA- mótefni gegn Gazyvaro meðan á meðferð með Gazyvaro stóð eða eftir að henni lauk.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Gazyvaro hjá öllum undirhópum barna við langvinnu eitilfrumuhvítblæði og hnútóttu eitilfrumuæxli (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Líkan til þýðisgreininga á lyfjahvörfum var hannað til að greina lyfjahvarfagögn frá 469 sjúklingum með hægfara eitilfrumuæxli sem ekki var af Hodgkins-gerð, 342 sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði og 130 sjúklingum með DLBCL-eitilfrumuæxli (diffuse large B-cell lymphoma), sem fengu obinutuzumab í rannsóknum á stigi I, II og III, eitt sér eða ásamt krabbameinslyfjum.

Frásog

Obinutuzumab er gefið í æð og frásog á því ekki við. Engar rannsóknir hafa verið gerðar á öðrum íkomuleiðum. Áætlað gildi Cmax eftir innrennsli á degi 1 í lotu 6 hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði var samkvæmt líkaninu til þýðisgreininga á lyfjahvörfum 465,7 μg/ml og gildi AUC(τ) var 8961 μg•d/ml, en hjá sjúklingum með hægfara eitilfrumuæxli sem ekki var af Hodgkins- gerð var áætlað gildi Cmax 539,3 μg/ml og gildi AUC(τ) var 10956 μg•d/ml.

Dreifing

Eftir gjöf í æð nálgast dreifingarrúmmál miðhólfs (2,98 l hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði og 2,97 hjá sjúklingum með hægfara eitilfrumuæxli sem ekki var af Hodgkins- gerð) rúmmál sermis, sem bendir til þess að dreifing takmarkist að mestu leyti við plasma og millifrumuvökva.

Umbrot

Umbrot obinutuzumab hefur ekki verið rannsakað sérstaklega. Brotthvarf mótefna verður einkum við niðurbrot þeirra.

Brotthvarf

Úthreinsun obinutuzumab var u.þ.b. 0,11 l/dag hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði og 0,08 l/dag hjá sjúklingum með hægfara eitilfrumuæxli sem ekki var af Hodgkins-gerð og var miðgildi t½ fyrir brotthvarf 26,4 dagar hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði og 36,8 dagar hjá sjúklingum með hægfara eitilfrumuæxli sem ekki var af Hodgkins-gerð. Brotthvarf obinutuzumab verður með tveimur samhliða úthreinsunarleiðum, línulegri leið og ólínulegri leið sem breytist með tímanum. Við upphafsmeðferð er ólínulega úthreinsunarleiðin ráðandi og sér því um mest af úthreinsuninni. Þegar meðferð er haldið áfram dregur úr vægi þessarar leiðar og línulega úthreinsunarleiðin verður ráðandi. Þetta bendir til markstýrðra afdrifa lyfsins (target mediated drug disposition, TMDD), þar sem upphafleg ofgnótt CD20-frumna veldur hraðri fjarlægingu obinutuzumab úr blóðrás. Eftir að meirihluti CD20-frumna hefur bundist obinutuzumab er vægi TMDD í lyfjahvörfum hins vegar minnkað.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Við þýðisgreiningu á lyfjahvörfum reyndist kyn vera skýribreyta (covariate), sem skýrir að hluta til breytileika milli sjúklinga, en úthreinsun við jafnvægi var 22% meiri og dreifingarrúmmál 19% stærra hjá körlum. Niðurstöður úr þýðisgreiningunni sýndu þó að ekki er marktækur munur á útsetningu (hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði er áætlað miðgildi AUC í lotu 6 11.282 µg•d/ml og áætlað miðgildi Cmax er 578,9 µg/ml hjá konum, en áætlað miðgildi AUC er 8.451 µg•d/ml og áætlað miðgildi Cmax er 432,5 µg/ml hjá körlum, en hjá sjúklingum með hægfara eitilfrumuæxli sem ekki er af Hodgkins-gerð er áætlað miðgildi AUC í lotu 6 13.172 µg•d/ml og áætlað miðgildi Cmax 635,7 µg/ml hjá konum, en miðgildi AUC er 9,769 µg•d/ml og miðgildi Cmax er 481,3 µg/ml hjá körlum), sem bendir til þess að ekki sé ástæða til að breyta skömmtum eftir kyni.

Aldraðir

Þýðisgreining á lyfjahvörfum obinutuzumab sýndi að aldur hafði ekki áhrif á lyfjahvörf obinutuzumab. Enginn marktækur munur sást á lyfjahvörfum obinutuzumab hjá sjúklingum <65 ára (n=375), sjúklingum á bilinu 65-75 ára (n=265) og sjúklingum >75 ára (n=171).

Börn

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á lyfjahvörfum obinutuzumab hjá börnum.

Skert nýrnastarfsemi

Þýðisgreining á lyfjahvörfum obinutuzumab sýndi að kreatínínúthreinsun hefur ekki áhrif á lyfjahvörf obinutuzumab. Lyfjahvörf obinutuzumab hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun (CrCl) 50-89 ml/mín. n=464) eða miðlungi mikið skerta nýrnastarfsemi (CrCl 30- 49 ml/mín. n=106) voru svipuð og hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi (CrCl ≥90 ml/mín. n=383). Gögn um lyfjahvörf hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CrCl 15-29 ml/mín.) eru takmörkuð (n=8) og því er ekki hægt að veita skammtaráðleggingar fyrir þann hóp.

Skert lifrarstarfsemi

Engar formlegar rannsóknir hafa verið gerðar á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

5.3Forklínískar upplýsingar

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á hugsanlegum krabbameinsvaldandi áhrifum obinutuzumab.

Engar sértækar rannsóknir hafa verið gerðar til að meta áhrif obinutuzumab á frjósemi hjá dýrum. Í rannsóknum á eituráhrifum endurtekinna skammta hjá cynomolgus öpum hafði obinutuzumab engin skaðleg áhrif á æxlunarfæri karl- eða kvendýra.

Nánari rannsókn á eituráhrifum á þroskun fyrir og eftir fæðingu (enhanced pre and postnatal development (ePPND) toxicity study) hjá þunguðum cynomolgus öpum sýndi engin merki um vanskapandi áhrif. Vikuleg skömmtun obinutuzumabs frá degi 20 eftir getnað fram að fæðingu leiddi þó til algers skorts á B-eitilfrumum hjá apaungum, við vikulega skammta obinutuzumabs í æð sem námu 25 og 50 mg/kg (2-5 sinnum klínísk útsetning, miðað við Cmax og AUC). Útsetning ungviðis á degi 28 eftir fæðingu bendir til þess að obinutuzumab komist yfir blóð-fylgju þröskuld. Þéttni í sermi ungviðis á degi 28 eftir fæðingu var svipuð og í sermi mæðra, en þéttni í mjólk á sama degi var mjög lítil (minni en 0,5% af þéttni í sermi sömu mæðra), sem bendir til þess að ungviðið hafi verið útsett fyrir lyfinu í móðurkviði. B-frumur náðu aftur eðlilegum fjölda og starfsemi ónæmiskerfisins komst í eðlilegt horf innan 6 mánaða eftir fæðingu.

Í 26 vikna rannsókn hjá cynomolgus öpum komu fram ofnæmisviðbrögð og voru þau talin vera af völdum þess að manngerð mótefni voru metin framandi í cynomolgus öpum (0,7-6 sinnum klínísk útsetning, miðað við Cmax og AUC við jafnvægi eftir gjöf vikulegra skammta sem námu 5, 25 og 50 mg/kg). Meðal einkenna voru bráð bráðaofnæmis- eða óþolseinkenni og aukin tíðni almennra bólgueinkenna og íferðar sem samrýmist ofnæmisviðbrögðum af völdum mótefnafléttna (immune-complex mediated hypersensitivity reactions) svo sem slagæðabólga (arteritis)/slagæðahýðisbólga (periarteritis), gauklabólga í nýrum og bólgu í himnum eða yfirborði

vefja (serosal/adventitial inflammation). Þessi viðbrögð leiddu til þess að hætt var að gefa 6 af 36 dýrum sem fengið höfðu obinutuzumab á skömmtunar- og endurheintartímabilinu lyfið fyrr en

áætlað hafði verið; breytingarnar gengu til baka að hluta til. Hjá mönnum hefur ekki orðið vart við nein eituráhrif á nýru sem hafa orsakatengsl við notkun obinutuzumab.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

L-histidín

L- histidín hýdróklóríð einhýdrat

Trehalósa tvíhýdrat

Poloxamer 188

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

Óopnað hettuglas 3 ár.

Eftir þynningu

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika lyfsins eftir þynningu í 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð lausn fyrir stungulyf í þéttninni 0,4 mg/ml til 20 mg/ml í 24 klukkustundir við 2°C til 8°C og síðan í 48 klukkustundir (þ.m.t. innrennslistími) við stofuhita (≤30°C).

Frá örverufræðilegum sjónarhóli á að nota tilbúna innrennslislausn tafarlaust. Ef það er ekki gert er geymslutími hennar við notkun og geymsluskilyrði fyrir notkun á ábyrgð notandans og eiga yfirleitt ekki að vera lengri en 24 klukkustundir við 2°C til 8°C, nema þynning hafi verið gerð við stýrðar og gildaðar aðstæður að viðhafðri smitgát.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið hettuglasið í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald, sérstakur búnaður til notkunar lyfsins, lyfjagjafar eða ísetningar þess

40 ml af þykkni í 50 ml hettuglasi (úr glæru gleri af tegund I) með tappa (úr bútýlgúmmíi). Pakkning með 1 hettuglasi.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Þynningarleiðbeiningar

Heilbrigðisstarfsmaður á að útbúa Gazyvaro að viðhafðri smitgát. Hristið ekki hettuglasið.

Fyrir meðferðarlotur 2 – 6 við langvinnu eitilfrumuhvítblæði og allar meðferðarlotur við hnútóttu eitilfrumuæxli

Draga á upp 40 ml af þykkni úr hettuglasinu og þynna í innrennslispokum úr pólývinýlklóríði (PVC) eða pólýólefíni án PVC sem innihalda 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð lausn fyrir stungulyf.

Eingöngu fyrir meðferðarlotu 1 við langvinnu eitilfrumuhvítblæði

Til að tryggja aðgreiningu þeirra tveggja innrennslispoka sem notaðir eru fyrir upphaflega 1.000 mg skammtinn, er ráðlagt að nota misstóra poka til að aðgreina 100 mg skammtinn fyrir lotu 1, dag 1 og 900 mg skammtinn fyrir lotu 1, dag 1 (framhald) eða dag 2. Til að útbúa þessa tvo innrennslispoka á að draga upp 40 ml af þykkni úr hettuglasinu og þynna 4 ml í 100 ml innrennslispoka úr PVC eða pólýólefíni án PVC, en þá 36 ml sem eftir eru í 250 ml innrennslispoka, og eiga pokarnir að vera úr PVC eða pólýólefíni án PVC og innihalda 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð lausn fyrir stungulyf. Merkið hvorn poka greinilega. Sjá geymsluskilyrði innrennslispoka í kafla 6.3.

Skammtur af Gazyvaro sem á

Rúmmál af Gazyvaro þykkni

Stærð innrennslispoka úr

að gefa

sem draga þarf upp

PVC eða pólýólefíni

100 mg

4 ml

100 ml

900 mg

36 ml

250 ml

1.000 mg

40 ml

250 ml

Ekki á að nota aðrar þynningarlausnir, svo sem glúkósalausn (5%) (sjá kafla 6.2).

Blanda á lausnina með því að hvolfa pokanum varlega til að forðast að lausnin freyði um of. Ekki má hrista eða frysta þynnta lausnina.

Skoða á lyf til gjafar í æð með tilliti til agna eða mislitunar áður en þau eru gefin.

Ekki hefur orðið vart við neinn ósamrýmanleika milli Gazyvaro í þéttni á bilinu 0,4 mg/ml til 20 mg/ml eftir þynningu Gazyvaro í 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð lausn fyrir stungulyf og:

-innrennslispoka úr PVC, pólýetýleni (PE), pólýprópýleni eða pólýólefíni

-innrennslisbúnaðar úr PVC, pólýúretani (PUR) eða PE

-viðbótarsíubúnaðar sem tengdur er innrennslisslöngum og er með yfirborð úr pólýetersúlfóni (PES) sem er í snertingu við lyfið, 3 rása innrennslisloka úr pólýkarbonati (PC) eða æðaleggja úr pólýeterúretani (PEU).

Förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/937/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 23. júlí 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf