Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Genvoya (elvitegravir / cobicistat / emtricitabine...) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AR

Updated on site: 07-Oct-2017

Nafn lyfsGenvoya
ATC-kóðiJ05AR
Efnielvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide
FramleiðandiGilead Sciences International Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 150 mg af elvitegravíri, 150 mg af kóbísistati, 200 mg af emtrícítabíni og tenófóvír alafenamíð fúmarati, sem jafngildir 10 mg af tenófóvír alafenamíði.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver tafla inniheldur 61 mg laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Græn, hylkislaga, filmuhúðuð tafla, 19 mm x 8,5 mm að stærð, þrykkt með „GSI” á annarri hlið töflunnar og „510” á hinni hlið töflunnar.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Genvoya er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum og unglingum (12 ára og eldri sem vega a.m.k. 35 kg) og eru smitaðir af alnæmisveiru af gerð 1 (HIV-1) án nokkurra þekktra stökkbreytinga sem tengjast ónæmi fyrir flokki integrasahemla, emtrícítabíni eða tenófóvíri (sjá kafla 4.2 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin af lækni með reynslu í meðferð HIV-sýkinga.

Skammtar

Fullorðnir og unglingar 12 ára og eldri sem vega a.m.k. 35 kg

Ein tafla sem taka skal einu sinni á dag með mat.

Ef sjúklingurinn tekur ekki skammt af Genvoya en innan við 18 klst. hafa liðið frá þeim tíma þegar skammturinn er venjulega tekinn, skal sjúklingurinn taka Genvoya með mat eins fljótt og auðið er og halda áfram eðlilegri skammtaáætlun. Ef meira en 18 klst. hafa liðið síðan sjúklingur átti að taka skammtinn af Genvoya, skal sjúklingur ekki taka skammtinn sem gleymdist heldur halda áfram venjulegri skammtaáætlun.

Ef sjúklingurinn kastar upp innan 1 klst. eftir töku Genvoya, skal taka aðra töflu.

Aldraðir

Ekki þarf að aðlaga skammta af Genvoya fyrir aldraða sjúklinga (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammta af Genvoya fyrir fullorðna eða unglinga (sem eru a.m.k. 12 ára og með líkamsþyngd sem nemur a.m.k. 35 kg) með áætlaða kreatínínúthreinsun (CrCl) ≥ 30 ml/mín.

Ekki skal hefja notkun Genvoya hjá sjúklingum með áætlaða kreatínínúthreinsun CrCl < 30 ml/mín. þar sem takmörkuð gögn liggja fyrir varðandi notkun Genvoya hjá þessum hópi (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Hætta skal meðferð með Genvoya hjá sjúklingum þar sem áætlað CrCl fer niður fyrir 30 ml/mín. meðan á meðferð stendur (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammta af Genvoya fyrir sjúklinga með vægt (Child Pugh stig A) eða miðlungs skerta (Child Pugh stig B) lifrarstarfsemi. Genvoya hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh stig C); því er ekki mælt með notkun Genvoya fyrir sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Genvoya hjá börnum sem eru yngri en 12 ára eða vega < 35 kg. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Genvoya er til inntöku einu sinni á dag, með mat (sjá kafla 5.2). Ekki skal tyggja, mylja eða brjóta filmuhúðuðu töfluna.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Samhliða lyfjagöf með eftirfarandi lyfjum vegna möguleika á alvarlegum eða lífshættulegum aukaverkunum eða tapi á veirusvörun og hugsanlegu þoli gagnvart Genvoya (sjá kafla 4.5):

alfa 1 adrenvirkir viðtakablokkar: alfúzósín

lyf við hjartsláttaróreglu: amíódarón, kínidín

krampalyf: karbamasepín, fenóbarbítal, fenýtóín

lyf gegn mýkóbakteríu-tegundum: rifampicín

ergot afleiður: dihýdróergotamín, ergometrín, ergotamín

lyf sem hafa áhrif á þarmahreyfingar: císapríð

jurtalyf: jóhannesarjurt (Hypericum perforatum)

HMG Co-A redúktasahemlar: lovastatín, simvastatín

sefandi lyf: pimozíð

PDE 5 hemlar: sildenafíl til meðferðar við lungnaháþrýstingi

róandi lyf/svefnlyf: mídazólam til inntöku, tríazólam

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi virkni með andretróveirumeðferð minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Sjúklingar með HIV sem samhliða eru sýktir af lifrarbólgu B eða C veiru

Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B eða C sem eru á meðferð gegn retróveirum eru í aukinni hættu á að fá alvarlegar, og hugsanlega banvænar, aukaverkanir á lifur.

Öryggi og verkun Genvoya hafa ekki verið staðfest hjá sjúklingum sem eru samhliða sýktir af HIV-1 og lifrarbólguveiru C (HCV).

Tenófóvír alafenamíð er virkt gegn lifrarbólguveiru B (HBV). Þegar Genvoya meðferð er hætt hjá sjúklingum sem eru samhliða sýktir af HIV og HBV getur slíkt tengst alvarlegri og bráðri versnun lifrarbólgu. Hafa skal náið eftirlit með sjúklingum sem eru samhliða sýktir af HIV og lifrarbólgu B veiru sem hætta notkun Genvoya, bæði með klínísku eftirliti og rannsóknum, í að minnsta kosti nokkra mánuði eftir að meðferð lýkur.

Lifrarsjúkdómar

Öryggi og verkun Genvoya hjá sjúklingum með umtalsverða undirliggjandi kvilla í lifur hafa ekki verið staðfest.

Hjá sjúklingum sem fyrir hafa starfstruflun í lifur, þ.m.t. langvinna, virka lifrarbólgu, er aukin tíðni afbrigðilegrar lifrarstarfsemi við samsetta meðferð gegn retróveirum (CART, combination antiretroviral therapy) og hafa skal eftirlit með þeim í samræmi við hefðbundna starfshætti. Ef vísbendingar eru um versnun lifrarsjúkdómsins hjá slíkum sjúklingum verður að íhuga að rjúfa eða hætta meðferð.

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur

Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við meðferð gegn retróveirum. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um að meðferðin sjálf hafi þessi áhrif en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um að nein ákveðin meðferð hafi þessi áhrif. Vísað er til samþykktra leiðbeininga um HIV meðferð vegna eftirlits með blóðfitu og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Starfstruflun í hvatberum eftir útsetningu í móðurkviði

Núkleós(t)íðhliðstæður kunna að hafa áhrif á starfsemi hvatbera í mismunandi mæli, sem kemur greinilegast fram með stavúdíni, dídanósíni og zídóvúdíni. Greint hefur verið frá starfstruflun í hvatberum hjá HIV neikvæðum ungbörnum sem voru útsett fyrir núkleósíðhliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu; slíkt hefur að mestu tengst meðferð með zídóvúdíni. Helstu aukaverkanir sem greint hefur verið frá eru truflanir í blóði (blóðleysi, daufkyrningafæð) og truflanir á efnaskiptum (laktathækkun í blóði, lípasahækkun í blóði). Þessar aukaverkanir voru oft skammvinnar. Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá truflunum í taugakerfi sem koma seint fram (ofstælingu, krömpum, óeðlilegri hegðun). Hvort slíkar truflanir í taugakerfi eru skammvinnar eða varanlegar er enn ekki vitað. Þessar niðurstöður skal íhuga varðandi hvert það barn, sem útsett er í móðurkviði fyrir núkleós(t)íðhliðstæðum, með alvarlegar klínískar niðurstöður af óþekktum orsökum, einkum taugafræðilegar niðurstöður. Þessar niðurstöður hafa ekki áhrif á núgildandi ráðleggingar hér á landi um notkun meðferðar gegn retróveirum hjá þunguðum konum til að hindra HIV-smit frá móður til barns.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum, með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf CART, getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýklum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að CART er hafin. Dæmin sem um ræðir eru meðal annars sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýkóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis jirovecii. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þarf.

Einnig hefur verið tilkynnt um sjálfsónæmisraskanir (svo sem Graves sjúkdóm) þegar um ónæmisendurvirkjun er að ræða. Hins vegar er sá tími sem tilkynnt hefur verið um fram að því að vart

verður við sjúkdóm breytilegri og slík tilvik geta átt sér stað mörgum mánuðum eftir að meðferð er hafin.

Tækifærissýkingar

Sjúklingar sem fá Genvoya, eða hvaða aðra meðferð gegn retróveirum sem er, geta haldið áfram að fá tækifærissýkingar og aðra fylgikvilla HIV-sýkingar og því ættu þeir að vera stöðugt undir nánu eftirliti lækna sem reynslu hafa af meðferð sjúklinga með HIV-tengda sjúkdóma.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað CART í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Eiturverkanir á nýru

Ekki er hægt að útiloka mögulega hættu á eiturverkunum á nýru vegna langvarandi útsetningar fyrir tenófóvíri í litlum skömmtum við skömmtun tenófóvír alafenamíðs (sjá kafla 5.3).

Samhliða gjöf með öðrum lyfjum

Sum lyf skal ekki gefa samhliða Genvoya (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Genvoya skal ekki gefa samhliða öðrum lyfjum gegn retróveirum (sjá kafla 4.5).

Genvoya má ekki gefa samhliða lyfjum sem innihalda tenófóvír alafenamíð, tenófóvír tvísóproxíl, lamívúdín eða adefóvír tvípívoxíl og eru ætluð til meðferðar gegn HBV-sýkingu (sjá kafla 4.5).

Þörf fyrir getnaðarvarnir

Kvenkyns sjúklingar á barneignaraldri skulu annaðhvort nota hormónagetnaðarvörn sem inniheldur í það minnsta 30 µg etinýlestradíól og inniheldur norgestimat sem prógestagen eða nota aðra örugga getnaðarvörn (sjá kafla 4.5 og 4.6). Áhrif samhliða lyfjagafar Genvoya ásamt getnaðarvörnum til inntöku sem innihalda prógestagen önnur en norgestimat, eru ekki þekkt og hana ber því að forðast.

Hjálparefni

Genvoya inniheldur laktósa einhýdrat. Þar af leiðandi skulu sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, ekki taka þetta lyf.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Genvoya skal ekki gefa samhliða öðrum lyfjum gegn retróveirum. Því liggja ekki fyrir upplýsingar um lyfjamilliverkanir við önnur lyf gegn retróveirum (svo sem próteasahemla eða bakritahemla sem ekki eru núkleósíðar [NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor]) (sjá kafla 4.4). Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Genvoya má ekki gefa samhliða lyfjum sem innihalda tenófóvír alafenamíð, tenófóvír tvísóproxíl, lamívúdín eða adefóvír tvípívoxíl og eru notuð til meðferðar við HBV-sýkingu.

Elvitegravír

Elvitegravír umbrotnar fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP3A, og lyf sem örva eða hamla CYP3A kunna að hafa áhrif á útsetningu fyrir elvitegravíri. Samhliða lyfjagjöf Genvoya og lyfja sem örva CYP3A kann að valda minni styrk elvitegravírs í blóðvökva og draga úr meðferðaráhrifum Genvoya (sjá

„Frábendingar gegn samhliða lyfjagjöf“ og kafla 4.3). Elvitegravír kann að örva CYP2C9 og/eða örvanleg úridín dífosfat glúkúrónósýltransferasaensím (UGT). Sem slíkt kann það að auka styrk hvarfefna þessara ensíma í blóðvökva.

Kóbísistat

Kóbísistat er öflugur hemill á verkunarhátt CYP3A og er einnig CYP3A hvarfefni. Kóbísistat er einnig veikur CYP2D6 hemill og umbrotnar að örlitlu leyti fyrir tilstilli CYP2D6. Lyf sem hamla CYP3A kunna að draga úr úthreinsun kóbísistats og auka þar með þéttni kóbísistats í blóðvökva.

Lyf sem eru verulega háð umbroti CYP3A og umbrotna verulega við fyrstu umferð eru næmust fyrir mikilli aukningu útsetningar við samhliða lyfjagjöf með kóbísistati (sjá „Frábendingar gegn samhliða lyfjagjöf“ og kafla 4.3).

Kóbísistat er hemill eftirfarandi flutningsefna: P-glýkóprótein (P-gp), viðnámsprótein brjóstakrabbameins (BCRP), pólýpeptíð flutningsefni fyrir anjónir (OATP) 1B1 og OATP1B3. Samhliða lyfjagjöf með lyfjum sem eru hvarfefni P-gp, BCRP, OATP1B1 og OATP1B3 kann að valda auknum styrk þessara lyfja í blóðvökva.

Emtrícítabín

In vitro rannsóknir og klínískar lyfjahvarfarannsóknir á lyfjamilliverkunum hafa sýnt að litlar líkur eru á CYP-miðluðum milliverkunum milli emtrícítabíns og annarra lyfja. Samhliða lyfjagjöf emtrícítabíns með lyfjum sem eru skilin út með með virkri pípluseytingu kann að auka styrk emtrícítabíns og/eða lyfsins sem gefið er samhliða. Lyf sem draga úr nýrnastarfsemi kunna að auka styrk emtrícítabíns.

Tenófóvír alafenamíð

Tenófóvír alafenamíð er flutt af P-gp og BCRP. Lyf sem hafa öflug áhrif á virkni P-gp og BCRP geta valdið breytingum á frásogi tenófóvír alafenamíðs. Við samhliða lyfjagjöf með kóbísistati og Genvoya næst hins vegar nánast hámarks hemlun P-gp fyrir tilstilli kóbísistats sem leiðir til aukins aðgengis tenófóvír alafenamíðs og þar af leiðandi verður útsetning sambærileg og þegar tenófóvír alafenamíð 25 mg er gefið eitt og sér. Í sjálfu sér er ekki búist við því að útsetning fyrir tenófóvír alafenamíði aukist frekar í kjölfar lyfjagjafar með Genvoya þegar það er notað samhliða öðrum P-gp og/eða BCRP hemli (t.d. ketókónasóli). Ekki er vitað hvort samhliða lyfjagjöf Genvoya og xantín-oxidasahemla (t.d. febuxostat) gæti aukið altæka útsetningu fyrir tenófóvíri. In vitro rannsóknir og klínískar lyfjahvarfarannsóknir á lyfjamilliverkunum hafa sýnt að litlar líkur eru á CYP-miðluðum milliverkunum milli tenófóvír alafenamíðs og annarra lyfja. Tenófóvír alafenamíð er ekki hemill á CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eða CYP2D6. Tenófóvír alafenamíð er ekki hemill á CYP3A4 in vivo. Tenófóvír alafenamíð er hvarfefni OATP in vitro. Hemlar á OATP og BCRP eru m.a. cýklósporín.

Frábendingar gegn samhliða lyfjagjöf

Samhliða lyfjagjöf Genvoya og tiltekinna lyfja sem umbrotna fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP3A kann að valda auknum styrk þessara lyfja í blóðvökva sem kann að tengjast möguleika á alvarlegum eða lífshættulegum aukaverkunum svo sem útlægum æðasamdrætti eða blóðþurrð (t.d., dihýdróergotamín, ergotamín, ergometrín), vöðvakvilla svo sem rákvöðvalýsu (t.d. simvastatín, lovastatín) eða langvarandi eða aukin sefun eða öndunarbæling (t.d. mídazólam til inntöku eða tríazólam). Samhliða lyfjagjöf Genvoya og annarra lyfja sem umbrotna fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP3A, svo sem amíódarón, kínidín, císapríð, pimozíð, alfuzosín og sildenafíl til meðferðar við lungnaháþrýstingi, er frábending (sjá kafla 4.3).

Samhliða lyfjagjöf Genvoya og tiltekinna lyfja sem örva CYP3A, svo sem jóhannesarjurtar (Hypericum perforatum), rifampicíns, karbamasepíns, fenóbarbítals og fenýtóíns, kann að valda verulegri minnkun á styrk kóbísistats og elvitegravírs í blóðvökva, en það getur dregið úr meðferðaráhrifum og valdið myndun þols (sjá kafla 4.3).

Aðrar milliverkanir

Kóbísistat og tenófóvír alafenamíð eru ekki hemlar á manna UGT1A1 in vitro. Ekki er vitað hvort kóbísistat, emtrícítabín eða tenófóvír alafenamíð eru hemlar á önnur UGT ensím.

Milliverkanir milli efnisþátta Genvoya og lyfja sem hugsanlega eru gefin samhliða eru taldar upp í töflu 1 hér á eftir (aukning er gefin til kynna sem „↑”, lækkun sem „↓”, engin breyting sem „↔”). Þær milliverkanir sem lýst er eru ýmist byggðar á rannsóknum sem framkvæmdar voru á innihaldsefnum Genvoya eða Genvoya (elvitegravír, kóbísistat, emtrícítabín og tenófóvír alafenamíð), sem einstökum efnum og/eða ásamt öðrum efnum, eða þær eru hugsanlegar lyfjamilliverkanir sem kunna að koma fram við notkun Genvoya.

Tafla 1: Milliverkanir milli stakra efnisþátta Genvoya og annarra lyfja

Lyf eftir virkniflokki

 

Áhrif á lyfjaþéttni.

Ráðleggingar varðandi

 

 

Meðalprósentubreyting á

samtímis gjöf með Genvoya

 

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

SÝKLALYF

 

 

Sveppalyf

 

 

Ketókónasól (200 mg tvisvar á

 

Elvitegravír:

Við lyfjagjöf samhliða

dag)/elvitegravír (150 mg einu

 

AUC: ↑ 48%

Genvoya, skal hámarks

sinni á dag)2

 

Cmin: ↑ 67%

dagsskammtur ketókónasóls

 

 

Cmax: ↔

ekki vera meiri en 200 mg á

 

 

Styrkur ketókónasóls og/eða

dag. Sýna ber varúð og mælt er

 

 

með klínísku eftirliti meðan á

 

 

kóbísistats kann að aukast við

samhliða lyfjagjöf stendur.

 

 

samhliða lyfjagjöf Genvoya.

 

Itrakónasól3

 

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Klínískt eftirlit skal fara fram

Vorikónasól3

 

við nein innihaldsefni Genvoya.

við lyfjagjöf með Genvoya. Við

Posakónasól3

 

 

lyfjagjöf samhliða Genvoya,

Flúkónasól

 

Styrkur itrakónasóls,

skal hámarks dagsskammtur

 

 

flúkónasóls og posakónasóls

itrakónasóls ekki vera meiri en

 

 

kann að aukast við samhliða

200 mg á dag.

 

 

lyfjagjöf með kóbísistati.

Ráðlagt er að meta ávinnings-

 

 

 

 

 

Styrkur vorikónasóls kann að

áhættuhlutfall til þess að réttlæta

 

 

aukast eða minnka við samhliða

notkun vorikónasóls með

 

 

lyfjagjöf með Genvoya.

Genvoya.

Lyf gegn mýkóbakteríu-tegundum

 

 

Rifabútín (150 mg annan hvern

 

Samhliða lyfjagjöf með

Samhliða lyfjagjöf Genvoya og

dag)/elvitegravír (150 mg einu

 

rifabútíni, sem er öflugur

rifabútíns er ekki ráðlögð. Ef

sinni á dag)/kóbísistat (150 mg

 

CYP3A örvi, kann að valda

þörf er á þessari samsetningu er

einu sinni á dag)

 

verulegri minnkun á styrk

ráðlagður skammtur af rifabútíni

 

 

kóbísistats og elvitegravírs í

150 mg 3 sinnum í viku á

 

 

blóðvökva, en það getur dregið

tilteknum dögum (til dæmis

 

 

úr meðferðaráhrifum og valdið

mánudag -miðvikudag-

 

 

myndun þols.

föstudag).

 

 

 

Mælt er með auknu eftirliti með

 

 

Rifabútín:

aukaverkunum tengdum

 

 

AUC: ↔

rifabútíni, svo sem

 

 

Cmin: ↔

daufkyrningafæð og

 

 

Cmax: ↔

æðahjúpsbólgu vegna óvæntrar

 

 

25 O-desasetýl rifabútín

aukningar á útsetningu fyrir

 

 

desasetýl-rifabútíni. Frekari

 

 

AUC: ↑ 525%

minnkun skammta af rifabútíni

 

 

Cmin: ↑ 394%

hefur ekki verið rannsökuð.

 

 

Cmax: ↑ 384%

Hafa skal í huga að 150 mg

 

 

Elvitegravír:

skammtur tvisvar í viku veitir

 

 

hugsanlega ekki ákjósanlegustu

 

 

AUC: ↓ 21%

útsetningu fyrir rifabútíni sem

 

 

 

Lyf eftir virkniflokki

Áhrif á lyfjaþéttni.

Ráðleggingar varðandi

 

Meðalprósentubreyting á

samtímis gjöf með Genvoya

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

 

Cmin: ↓67%

leiðir til hættu á þoli gagnvart

 

Cmax: ↔

rifamycíni og meðferðarbresti.

 

Kóbísistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 66%

 

 

Cmax: ↔

 

Lyf gegn lifrarbólguveiru C

 

 

Ledípasvír (90 mg einu sinni á

Ledípasvír:

Ekki er þörf á að aðlaga

dag)/sófosbúvír (400 mg einu sinni

AUC: ↑ 79%

skammta af

á dag)/elvitegravír (150 mg einu

Cmin: ↑ 93%

ledípasvíri/sófosbúvíri og

sinni á dag)/kóbísistat (150 mg

Cmax: ↑ 65%

Genvoya við samhliða lyfjagjöf.

einu sinni á dag)/emtrícítabín

Sófosbúvír:

 

(200 mg einu sinni á

 

dag)/tenófóvír alafenamíð (10 mg

AUC: ↑ 47%

 

einu sinni á dag)5

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↑ 28%

 

 

Umbrotsefni sófosbúvírs

 

 

GS-566500:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Umbrotsefni sófosbúvírs

 

 

GS-331007:

 

 

AUC: ↑ 48%

 

 

Cmin: ↑ 66%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravír:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 46%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Kóbísistat:

 

 

AUC: ↑ 53%

 

 

Cmin: ↑ 225%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Emtrícítabín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenófóvír alafenamíð:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

Sófosbúvír (400 mg einu sinni á

Sófosbúvír:

Ekki er þörf á að aðlaga

dag)/ velpatasvír (100 mg einu

AUC: ↑ 37%

skammta af

sinni á dag)/elvitegravír (150 mg

Cmin: N/A.

sófosbúvíri/velpatasvíri og

einu sinni á dag)/kóbísistat (150

Cmax: ↔

Genvoya við samhliða lyfjagjöf.

mg einu sinni á dag)/emtricitabín

Umbrotsefni sófosbúvírs GS-

 

(200 mg einu sinni á

 

dag)/tenófóvír alafenamíð (10 mg

331007:

 

einu sinni á dag)5

AUC: ↑ 48%

 

 

Cmin: ↑ 58%

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Lyf eftir virkniflokki

Áhrif á lyfjaþéttni.

Ráðleggingar varðandi

 

Meðalprósentubreyting á

samtímis gjöf með Genvoya

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

 

Velpatasvír:

 

 

AUC: ↑ 50%

 

 

Cmin: ↑ 60%

 

 

Cmax: ↑ 30%

 

 

Elvitegravír:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Kóbísistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 103%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Emtrícítabín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenófóvír alafenamíð:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A.

 

 

Cmax: ↓ 20%

 

Boceprevír

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Samhliða lyfjagjöf með

 

við nein innihaldsefni Genvoya.

boceprevíri getur haft skaðleg

 

 

áhrif á virkjun tenófóvír

 

 

alafenamíðs innan frumna og

 

 

klíníska verkun þess gegn

 

 

veirum og því er ekki mælt með

 

 

samhliða lyfjagjöf Genvoya og

 

 

boceprevírs.

Makrólíðasýklalyf

 

 

Klaritrómycín

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Byggja skal skömmtun

 

við nein innihaldsefni Genvoya.

klaritrómycíns á CrCl sjúklings

 

 

og taka mið af áhrifum

 

Styrkur klaritrómycíns og/eða

kóbísistats á CrCl og kreatínín í

 

kóbísistats kann að breytast við

sermi (sjá kafla 4.8).

 

samhliða lyfjagjöf Genvoya.

Sjúklingar með CrCl sem er

 

 

 

 

meiri en eða jafngildir

 

 

60 ml/mín.:

 

 

Ekki er þörf á neinni aðlögun

 

 

skammta af klaritrómycíni.

 

 

Sjúklingar með CrCl á milli

 

 

30 ml/mín. og 60 ml/mín.:

 

 

Minnka skal skammtinn af

 

 

klaritrómycíni um 50%.

Telitrómycín

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Mælt er með klínísku eftirliti

 

við nein innihaldsefni Genvoya.

meðan á samhliða lyfjagjöf

 

Styrkur telitrómycíns og/eða

stendur með Genvoya.

 

 

 

kóbísistats kann að breytast við

 

 

samhliða lyfjagjöf Genvoya.

 

KRAMPALYF

 

 

Karbamasepín (200 mg tvisvar á

Samhliða lyfjagjöf með

Karbamasepín dregur úr styrk

dag)/elvitegravír (150 mg einu

karbamasepíni, sem er öflugur

elvitegravírs og kóbísistats í

sinni á dag)/kóbísistat (150 mg

CYP3A örvi, kann að valda

blóðvökva sem getur dregið úr

Lyf eftir virkniflokki

Áhrif á lyfjaþéttni.

Ráðleggingar varðandi

 

Meðalprósentubreyting á

samtímis gjöf með Genvoya

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

einu sinni á dag)

verulegri minnkun á styrk

meðferðaráhrifum og valdið

 

kóbísistats í blóðvökva.

myndun þols. Samhliða

 

 

lyfjagjöf Genvoya með

 

Elvitegravír:

karbamasepíni er frábending

 

AUC: ↓ 69%

(sjá kafla 4.3).

 

Cmin: ↓ 97%

 

 

Cmax: ↓ 45%

 

 

Kóbísistat:

 

 

AUC: ↓ 84%

 

 

Cmin: ↓ 90%

 

 

Cmax: ↓ 72%

 

 

Karbamasepín:

 

 

AUC: ↑ 43%

 

 

Cmin: ↑ 51%

 

 

Cmax: ↑ 40%

 

 

Karbamasepín-10,11-epoxíð:

 

 

AUC: ↓ 35%

 

 

Cmin: ↓ 41%

 

 

Cmax: ↓ 27%

 

SYKURSTERAR

 

 

Allir barksterar nema barksterar til notkunar á húð

 

Barksterar sem umbreytast

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Samhliðanotkun Genvoya og

aðallega fyrir tilstilli CYP3A

við nein innihaldsefni Genvoya.

barkstera sem umbreytast fyrir

(þ.m.t. betametason, budesonid,

 

tilstilli CYP3A, (t.d. fluticason

fluticason, mometason, prednison,

Plasmaþéttni þessara lyfja getur

propionat og aðrir barksterar til

triamcinolon).

aukist þegar þau eru gefin

notkunar í nef eða til

 

samhliða Genvoya, sem leiðir til

innöndunar) geta aukið hættu á

 

lækkunar á sermisþéttni

altækum barksteraáhrifum þ.m.t.

 

kortisóls.

Cushings heilkenni og

 

 

nýrnahettubælingu.

 

 

Samhliðanotkun er ekki ráðlögð

 

 

með barksterum sem umbreytast

 

 

fyrir tilstilli CYP3A nema

 

 

hugsanlegur ávinningur fyrir

 

 

sjúklinginn sé meiri en áhættan,

 

 

en þá þarf að fylgjast með hvort

 

 

sjúklingurinn verður fyrir

 

 

altækum áhrifum barkstera.

 

 

Íhuga skal notkun annarra

 

 

barkstera, sem eru síður háðir

 

 

umbroti CYP3A, t.d.

 

 

beclometason til notkunar í nef

 

 

eða til innöndunar, einkum ef

 

 

um langtímanotkun er að ræða.

SÝRUBINDANDI LYF

 

 

Sýrubindandi dreifa með

Elvitegravír (sýrubindandi

Styrkur elvitegravírs í

magnesíum/áli (20 ml stakur

dreifa ± 2 klst.):

blóðvökva er minni við notkun

skammtur)/elvitegravír (50 mg

AUC: ↔

sýrubindandi lyfja vegna

stakur skammtur)/rítónavír

Cmin: ↔

myndunar efnaflóka (complex) í

(100 mg stakur skammtur)

Cmax: ↔

meltingarvegi en ekki vegna

 

Elvitegravír (samtímis

breytingar á sýrustigi í maga.

 

Ráðlagt er að láta líða minnst

 

lyfjagjöf):

4 klst. á milli lyfjagjafar

 

AUC: ↓ 45%

Genvoya og sýrubindandi lyfja.

 

Cmin: ↓ 41%

 

 

Cmax: ↓ 47%

Hvað varðar upplýsingar um

Lyf eftir virkniflokki

Áhrif á lyfjaþéttni.

Ráðleggingar varðandi

 

Meðalprósentubreyting á

samtímis gjöf með Genvoya

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

 

 

önnur lyf sem draga úr sýrustyrk

 

 

(t.d. H2-viðtakablokkar og

 

 

prótonpumpuhemlar), sjá

 

 

Rannsóknir á öðrum lyfjum.

FÆÐUBÓTAREFNI

 

 

Bætiefni með fjölvítamíni

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Þar sem ekki er hægt að útiloka

 

við nein innihaldsefni Genvoya.

myndun plúshlaðinna efnaflóka

 

 

með elvitegravíri þegar

 

 

Genvoya er gefið samhliða

 

 

bætiefnum með fjölvítamíni er

 

 

mælt með að láta líða minnst

 

 

4 klst. á milli lyfjagjafar

 

 

Genvoya og bætiefna með

 

 

fjölvítamíni.

SYKURSÝKISLYF TIL INNTÖKU

 

 

Metformín

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Mælt er með nákvæmu eftirliti

 

við nein innihaldsefni Genvoya.

með sjúklingum og aðlögun

 

 

skammta af metformíni hjá

 

Kóbísistat hamlar MATE1 á

sjúklingum sem taka Genvoya.

 

afturkræfan hátt og styrkur

 

 

metformíns kann að aukast við

 

 

samhliða lyfjagjöf Genvoya.

 

DEYFANDI VERKJALYF

 

 

Metadón (80-120 mg)/elvitegravír

Metadón:

Engin þörf er á aðlögun

(150 mg einu sinni á

AUC: ↔

skammta af metadóni.

dag)/kóbísistat (150 mg einu sinni

Cmin: ↔

 

á dag)

Cmax: ↔

 

 

Kóbísistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravír:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Búprenorfín/naloxón (16/4 til

Búprenorfín:

Engin þörf er á aðlögun

24/6 mg)/elvitegravír (150 mg einu

AUC: ↑ 35%

skammta af

sinni á dag)/

Cmin: ↑ 66%

búprenorfíni/naloxóni.

kóbísistat (150 mg einu sinni á

Cmax: ↑ 12%

 

dag)

Naloxón:

 

 

 

 

AUC: ↓ 28%

 

 

Cmax: ↓ 28%

 

 

Kóbísistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravír:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

GETNAÐARVARNIR TIL INNTÖKU

 

Norgestimat

Norelgestrómín:

Gæta skal varúðar við samhliða

(0,180/0,215/0,250 mg einu sinni á

AUC: ↔

lyfjagjöf Genvoya og

dag)/ etinýlestradíól (0,025 mg

Cmin: ↔

hormónagetnaðarvarnarlyfs.

Lyf eftir virkniflokki

Áhrif á lyfjaþéttni.

Ráðleggingar varðandi

 

Meðalprósentubreyting á

samtímis gjöf með Genvoya

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

einu sinni á dag)/

Cmax: ↔

Hormónagetnaðarvörnin þarf að

emtrícítabín/tenófóvír alafenamíð

 

innihalda minnst 30 µg

(200/25 mg einu sinni á dag)6

Norgestrel:

etinýlestradíól og innihalda

 

AUC: ↔

norgestimat sem prógestagen

 

Cmin: ↔

eða sjúklingar þurfa að nota

 

Cmax: ↔

aðra örugga getnaðarvörn (sjá

 

Etinýlestradíól:

kafla 4.4 og 4.6).

 

 

 

AUC: ↔

Langtímaáhrif af umtalsverðri

 

Cmin: ↔

aukningu útsetningar fyrir

 

Cmax:

prógesteróni eru ekki þekkt.

 

 

Áhrif samhliða lyfjagjafar

Norgestimat (0,180/0,215 mg einu

Norgestimat:

Genvoya ásamt getnaðarvörnum

sinni á dag)/etinýlestradíól

AUC: ↑126%

til inntöku sem innihalda

(0,025 mg einu sinni á

Cmin: ↑ 167%

prógestagen, önnur en

dag)/elvitegravír (150 mg einu

Cmax: ↑ 108%

norgestimat, eru ekki þekkt og

sinni á dag)/kóbísistat (150 mg

Etinýlestradíól:

hana ber því að forðast.

einu sinni á dag)4

 

 

AUC: ↓ 25%

 

 

Cmin: ↓ 44%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravír:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

LYF VIÐ HJARTSLÁTTARÓREGLU

 

Dígoxín (0,5 mg stakur

Dígoxín:

Ráðlagt er að hafa eftirlit með

skammtur)/kóbísistat (150 mg

AUC: ↔

dígoxín gildum þegar dígoxín er

margir skammtar)

Cmax: ↑ 41%

notað ásamt Genvoya.

Dísópýramíð

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Sýna ber varúð og mælt er með

Flekaíníð

við nein innihaldsefni Genvoya.

klínísku eftirliti meðan á

Altækt (systemic) lídókaín

 

samhliða lyfjagjöf Genvoya

Mexiletín

Styrkur þessara lyfja við

stendur.

Própafenón

hjartsláttartruflunum kann að

 

 

aukast við samhliða lyfjagjöf

 

 

kóbísistats.

 

BLÓÐÞRÝSTINGSLÆKKANDI LYF

 

Metóprólól

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Mælt er með klínísku eftirliti og

Tímólól

við nein innihaldsefni Genvoya.

nauðsynlegt kann að vera að

 

 

minnka skammta þegar þessi lyf

 

Styrkur þessara betablokka kann

eru gefin samhliða Genvoya.

 

að aukast við samhliða lyfjagjöf

 

 

kóbísistats.

 

Amlódipín

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Mælt er með klínísku eftirliti

Diltiazem

við nein innihaldsefni Genvoya.

með meðferðaráhrifum og

Felódipín

 

aukaverkunum þegar þessi lyf

Nicardipín

Styrkur kalsíumgangaloka kann

eru gefin samhliða Genvoya.

Nifedipín

að aukast við samhliða lyfjagjöf

 

Verapamíl

kóbísistats.

 

ENDÓTHELÍNVIÐTAKAHEMLAR

 

Bósentan

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Íhuga má notkun annarra

 

við nein innihaldsefni Genvoya.

endótelínviðtakahemla.

 

Samhliða lyfjagjöf með

 

 

Genvoya kann að valda

 

 

minnkaðri útsetningu fyrir

 

 

elvitegravíri og/eða kóbísistati

 

 

auk þess að draga úr

 

Lyf eftir virkniflokki

Áhrif á lyfjaþéttni.

Ráðleggingar varðandi

 

Meðalprósentubreyting á

samtímis gjöf með Genvoya

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

 

meðferðaráhrifum og valda

 

 

myndun þols.

 

BLÓÐÞYNNINGARLYF

 

 

Warfarín

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Ráðlagt er að hafa eftirlit með

 

við nein innihaldsefni Genvoya.

INR-gildum (international

 

 

normalised ratio) við samhliða

 

Styrkur warfaríns kann að verða

lyfjagjöf með Genvoya. Áfram

 

fyrir áhrifum af samhliða

skal hafa eftirlit með INR-

 

lyfjagjöf með Genvoya.

gildum á fyrstu vikunum eftir að

 

 

meðferð með Genvoya er hætt.

Dabigatran

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Mælt er með klínísku eftirliti

 

við nein innihaldsefni Genvoya.

þegar dabigatran er gefið

 

 

samhliða P-gp hemlum.

 

Styrkur dabigatrans kann að

Storkupróf auðveldar

 

aukast af samhliða lyfjagjöf með

auðkenningu sjúklinga með

 

Genvoya.

aukna hættu á blæðingu vegna

 

 

aukinnar útsetningar fyrir

 

 

dabigatrani.

BETABLOKKAR TIL INNÖNDUNAR

 

Salmeteról

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Ekki er mælt með samhliða

 

við nein innihaldsefni Genvoya.

lyfjagjöf Genvoya og

 

Samhliða lyfjagjöf með

salmeteróls.

 

 

 

Genvoya kann að valda

 

 

aukningu á styrk salmeteróls í

 

 

blóðvökva, en því fylgja

 

 

hugsanlega alvarlegar eða

 

 

lífshættulegar aukaverkanir.

 

HMG CO-A REDÚKTASAHEMLAR

 

Rósúvastatín (10 mg stakur

Elvitegravír:

Styrkur rósúvastatíns eykst

skammtur)/elvitegravír (150 mg

AUC: ↔

tímabundið þegar það er gefið

einu sinni á dag)/kóbísistat

Cmin: ↔

samhliða elvitegravíri og

(150 mg einu sinni á dag)

Cmax: ↔

kóbísistati. Ekki er nauðsynlegt

 

Rósúvastatín:

að aðlaga skammta þegar

 

rósúvastatín er gefið samhliða

 

AUC: ↑ 38%

Genvoya.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↑ 89%

 

Atorvastatín

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Samhliða lyfjagjöf atorvastatíns

Pitavastatín

við nein innihaldsefni Genvoya.

með Genvoya er ekki ráðlögð.

 

 

Ef notkun atorvastatíns er talin

 

Styrkur atorvastatíns og

algjörlega nauðsynleg skal gefa

 

pitavastatíns kann að aukast við

minnsta mögulega skammt af

 

lyfjagjöf með elvitegravíri og

atorvastatíni og hafa skal

 

kóbísistati.

nákvæmt eftirlit með öryggi.

 

 

Sýna ber aðgát þegar Genvoya

 

 

er gefið með pitavastatíni.

Pravastatín

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Ekki þarf að breyta skömmtum

Fluvastatín

við nein innihaldsefni Genvoya.

við lyfjagjöf samhliða Genvoya.

 

Búast má við að styrkur þessara

 

 

HMG Co-A redúktasahemla

 

 

aukist tímabundið við lyfjagjöf

 

 

með elvitegravíri og kóbísistati.

 

Lovastatín

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Samhliða lyfjagjöf Genvoya og

Simvastatín

við nein innihaldsefni Genvoya.

lovastatíns og simvastatíns er

 

 

frábending (sjá kafla 4.3).

Lyf eftir virkniflokki

 

Áhrif á lyfjaþéttni.

Ráðleggingar varðandi

 

 

Meðalprósentubreyting á

samtímis gjöf með Genvoya

 

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

FOSFÓDÍESTERASAHEMLAR AF GERÐ 5 (PDE-5)

 

Sildenafíl

 

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Samhliða lyfjagjöf Genvoya og

Tadalafíl

 

við nein innihaldsefni Genvoya.

sildenafíls vegna meðferðar við

Vardenafíl

 

PDE-5 hemlar umbrotna fyrst

lungnaháþrýstingi er frábending.

 

 

 

 

 

og fremst fyrir tilstilli CYP3A.

Sýna ber aðgát, meðal annars

 

 

Samhliða lyfjagjöf með

hvað varðar minnkun skammta,

 

 

Genvoya kann að valda auknum

þegar Genvoya er gefið með

 

 

styrk sildenafíls og tadalafíls í

tadalafíli til meðferðar við

 

 

blóðvökva, en það getur valdið

lungnaháþrýstingi.

 

 

aukaverkunum tengdum PDE-5

 

 

 

hemlum.

Við meðferð við ristruflunum er

 

 

 

mælt með að stakur skammtur

 

 

 

af sildenafíli sé ekki stærri en

 

 

 

25 mg á 48 klst., vardenafíli

 

 

 

ekki stærri en 2,5 mg á 72 klst.

 

 

 

eða tadalafíli ekki stærri en

 

 

 

10 mg á 72 klst. við samhliða

 

 

 

lyfjagjöf með Genvoya.

GEÐDEYFÐARLYF

 

 

 

Sertralín (50 mg stakur skammtur)/

 

Elvitegravír:

Styrkur sertralíns verður ekki

elvitegravír (150 mg einu sinni á

 

AUC: ↔

fyrir áhrifum af samhliða

dag)/kóbísistat (150 mg einu sinni á

 

Cmin: ↔

lyfjagjöf með Genvoya. Engin

dag)/emtricitabín (200 mg einu

 

Cmax: ↔

þörf er á aðlögun skammta við

sinni á dag)/tenófóvír alafenamíð

 

Tenófóvír alafenamíð:

samhliða lyfjagjöf.

(10 mg einu sinni á dag)5

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Sertralín:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

Þríhringlaga geðdeyfðarlyf (TCA)

 

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Mælt er með vandlegri

Trazodon

 

við nein innihaldsefni Genvoya.

skammtatítrun geðdeyfðarlyfs

Sértækir serótónín-

 

 

og eftirliti með svörun.

endurupptökuhemlar (SSRI)

 

Styrkur geðdeyfðarlyfja kann að

 

Escitalopram

 

aukast við samhliða lyfjagjöf

 

 

 

með kóbísistati.

 

ÓNÆMISBÆLANDI LYF

 

 

 

Cýklósporín

 

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Mælt er með eftirliti með

Sírólímus

 

við nein innihaldsefni Genvoya.

meðferð við samhliða lyfjagjöf

Takrólímus

 

Styrkur þessara ónæmisbælandi

með Genvoya.

 

 

 

 

 

lyfja kann að aukast við

 

 

 

lyfjagjöf með kóbísistati.

 

RÓANDI LYF/SVEFNLYF

 

 

 

Búspírón

 

Milliverkanir ekki rannsakaðar

Samhliða lyfjagjöf Genvoya og

Klórazepat

 

við nein innihaldsefni Genvoya.

tríazólams er frábending (sjá

Díazepam

 

 

kafla 4.3). Ef um er að ræða

Estazólam

 

Tríazólam umbrotnar fyrst og

önnur róandi lyf/svefnlyf getur

Flúrazepam

 

fremst fyrir tilstilli CYP3A.

þurft að minnka skammta og

Lórazepam

 

Samhliða lyfjagjöf með

ráðlagt er að hafa eftirlit með

Tríazólam

 

Genvoya kann að valda

styrk.

Zolpidem

 

aukningu á styrk þessa lyfs í

 

 

 

blóðvökva, en því fylgja

 

 

 

hugsanlega alvarlegar eða

 

 

 

lífshættulegar aukaverkanir.

 

Lyf eftir virkniflokki

Áhrif á lyfjaþéttni.

Ráðleggingar varðandi

 

Meðalprósentubreyting á

samtímis gjöf með Genvoya

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

 

Styrkur annarra bensódíazepína,

 

 

svo sem díazepams, kann að

 

 

aukast við lyfjagjöf með

 

 

Genvoya.

 

 

Byggt á brotthvarfsleiðum

 

 

lórazepams sem ekki eru

 

 

CYP-miðlaðar er ekki búist við

 

 

neinum áhrifum á styrk í

 

 

blóðvökva við samhliða

 

 

lyfjagjöf með Genvoya.

 

Mídazólam til inntöku

Mídazólam:

Samhliða lyfjagjöf Genvoya og

(2,5 mg stakur

AUC: ↔

mídazólams til inntöku er

skammtur)/tenófóvír alafenamíð

Cmax: ↔

frábending (sjá kafla 4.3).

(25 mg einu sinni á dag)

Mídazólam umbrotnar fyrst og

 

 

 

Mídazólam gefið í bláæð (1 mg

fremst fyrir tilstilli CYP3A.

 

stakur skammtur)/tenófóvír

Vegna þess að kóbísistat er fyrir

 

alafenamíð (25 mg einu sinni á

hendi, kann samhliða lyfjagjöf

 

dag)

með Genvoya að valda

 

 

aukningu á styrk þessa lyfs í

 

 

blóðvökva, en því fylgja

 

 

hugsanlega alvarlegar eða

 

 

lífshættulegar aukaverkanir.

 

ÞVAGSÝRUGIGTARLYF

 

 

Kolkisín

Milliverkanir ekki rannsakaðar

 

við nein innihaldsefni Genvoya.

 

Samhliða lyfjagjöf með

 

Genvoya kann að valda

 

aukningu á styrk þessa lyfs í

N/A = Á ekki við

blóðvökva

 

Þörf getur verið á að minnka skammta af kolkisíni. Genvoya skal ekki gefa ásamt kolkisíni hjá sjúklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi.

1Þegar gögn liggja fyrir úr rannsóknum á lyfjamilliverkunum.

2Þessar rannsóknir voru framkvæmdar á elvitegravíri örvuðu með rítónavíri.

3Þetta eru lyf af flokki þar sem búast má við svipuðum milliverkunum.

4Þessi rannsókn var framkvæmd með elvitegravíri/kóbísistati/emtrícítabíni/tenófóvír tvísóproxíl fúmarati.

5Þessi rannsókn var framkvæmd með Genvoya.

6Þessi rannsókn var framkvæmd með emtrícítabíni/tenófóvír alafenamíði.

Rannsóknir á öðrum lyfjum

Byggt á lyfjamilliverkunum sem framkvæmdar voru á Genvoya eða innihaldsefnum Genvoya varð hvorki vart við klínískt marktækar lyfjahvarfamilliverkanir né búist við þeim milli innihaldsefna Genvoya og eftirfarandi lyfja: entecavír, famcíklóvír, ríbavírín, famótidín og ómeprazól.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/getnaðarvarnir karla og kvenna

Samhliða notkun Genvoya skal nota örugga getnaðarvörn (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Meðganga

Engar fullnægjandi rannsóknir með góðum samanburði hafa verið framkvæmdar með Genvoya eða efnisþáttum þess á meðgöngu. Engar eða takmarkaðar upplýsingar (innan við 300 þunganir) liggja fyrir um notkun Genvoya á meðgöngu. Umtalsverðar upplýsingar liggja hins vegar fyrir um notkun

emtrícítabíns á meðgöngu (yfir 1.000 þunganir) og þær benda til þess að það valdi hvorki vansköpun né eiturverkunum á fóstur/nýbura.

Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa elvitegravírs, kóbísistats eða emtrícítabíns sem gefin eru hvert fyrir sig á frjósemi, meðgöngu, þroska fósturs, fæðingu eða þroska eftir fæðingu. Rannsóknir á tenófóvír alafenamíði hafa ekki sýnt nein merki um skaðleg áhrif tenófóvír alafenamíðs á frjósemi, meðgöngu eða þroska fósturs (sjá kafla 5.3).

Genvoya skal aðeins nota á meðgöngu ef hugsanlegur ávinningur réttlætir hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort elvitegravír, kóbísistat eða tenófóvír alafenamíð skiljast út í brjóstamjólk. Emtrícítabín skilst út í brjóstamjólk. Í dýrarannsóknum hefur komið í ljós að elvitegravír, kóbísistat og tenófóvír skiljast út í mjólk.

Ekki liggja fyrir nægar upplýsingar um áhrif elvitegravírs, kóbísistats, emtrícítabíns og tenófóvírs á börn sem eru á brjósti. Þar af leiðandi eiga konur með barn á brjósti ekki að nota Genvoya.

Til þess að koma í veg fyrir að ungbarn smitist af HIV er ekki undir nokkrum kringumstæðum mælt með brjóstagjöf HIV-smitaðra mæðra.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir varðandi frjósemi við notkun Genvoya hjá mönnum. Í dýrarannsóknum varð ekki vart við nein áhrif elvitegravírs, kóbísistats, emtrícítabíns eða tenófóvír alafenamíðs á mökun eða frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Upplýsa skal sjúklinga um að greint hefur verið frá tilvikum um sundl meðan á meðferð með Genvoya stendur.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Mat á aukaverkunum er byggt á öryggisupplýsingum úr öllum 2. stigs og 3. stigs rannsóknum þar sem 2.396 sjúklingar fengu Genvoya. Þær aukaverkanir sem oftast var tilkynnt um í klínískum rannsóknum á 144 vikna tímabili voru ógleði (11%), niðurgangur (7%) og höfuðverkur (6%) (sameinaðar upplýsingar úr 3. stigs klínísku rannsóknunum GS-US-292-0104 og GS-US-292-0111 hjá 866 fullorðnum sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður og fengu Genvoya).

Tafla með samantekt á aukaverkunum

Aukaverkanirnar í töflu 2 eru skráðar eftir líffærakerfum og tíðni. Aukaverkanir eru flokkaðar eftir tíðni á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10) og sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100).

Tafla 2: Tafla yfir aukaverkanir

Tíðni

Aukaverkun

Blóð og eitlar

 

Sjaldgæfar:

blóðleysi1

Geðræn vandamál

 

Algengar:

afbrigðilegir draumar

Tíðni

Aukaverkun

Sjaldgæfar:

þunglyndi2

Taugakerfi

 

Algengar:

höfuðverkur, sundl

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

ógleði

Algengar:

niðurgangur, uppköst, kviðverkir, vindgangur

Sjaldgæfar:

meltingarónot

Húð og undirhúð

 

Algengar:

útbrot

Sjaldgæfar:

ofsabjúgur1,3, kláði

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar:

þreyta

1Ekki varð vart við þessa aukaverkun í 3. stigs klínísku rannsóknunum á Genvoya en hún kom fram í klínískum rannsóknum eða samkvæmt reynslu eftir markaðssetningu með emtrícítabíni við notkun ásamt öðrum retróveirulyfjum.

2Ekki varð vart við þessa aukaverkun í 3. stigs klínísku rannsóknunum á Genvoya en hún kom fram í klínískum rannsóknum á elvitegravíri við notkun ásamt öðrum retróveirulyfjum.

3Þessi aukaverkun kom fram við öryggiseftirlit í kjölfar markaðssetningar með emtrícítabíni en ekki varð vart við hana í slembiröðuðum klínískum samanburðarrannsóknum hjá fullorðnum eða klínískum HIV-rannsóknum á emtrícítabíni. Tíðniflokkurinn var „sjaldgæfar“ og áætlaður samkvæmt tölfræðilegum útreikningi, byggt á heildarfjölda sjúklinga sem fengu emtrícítabín í þessum klínísku rannsóknum (n = 1.563).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Efnaskiptabreytur

Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á meðferð gegn retróveirum stendur (sjá kafla 4.4).

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum, með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf CART getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýkingum eða leifum þeirra. Einnig hefur verið tilkynnt um sjálfsónæmisraskanir (svo sem Graves sjúkdóm), þó er tíminn, sem tilkynnt hefur verið um fram að því að vart verður við sjúkdóm, breytilegri og slík tilvik geta átt sér stað mörgum mánuðum eftir að meðferð er hafin (sjá kafla 4.4).

Beindrep

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun CART í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá

kafla 4.4).

Breytingar á kreatíníni í sermi

Kóbísistat eykur kreatínín í sermi vegna hömlunar pípluseytingar án þess að hafa áhrif á gauklavirkni. Í klínískum rannsóknum á Genvoya kom fram aukning á kreatíníni í sermi í 2. meðferðarviku og henni var viðhaldið út viku 144. Hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður varð vart við meðalbreytingu frá grunngildi sem nam 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 μmól/l) eftir 144 vikna meðferð. Meðalaukning frá grunngildi var minni í Genvoya hópnum en hjá elvitegravír 150 mg/kóbísistat

150 mg/emtrícítabín 200 mg/tenófóvír tvísóproxíl (sem fúmarat) 245 mg (E/C/F/TDF) hópnum í viku 144 (munur -0,04, p < 0,001).

Breytingar á blóðfitumælingum

Í rannsóknum hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður varð vart við aukningu frá grunngildi hjá báðum meðferðarhópum hvað varðar fastandi fitugildin heildarkólesteról, beint lágþéttnifituprótein (LDL, low-density lipoprotein), háþéttnifituprótein (HDL, high-density lipoprotein) og þríglýseríð í viku 144. Miðgildisaukning á þessum breytum frá grunngildi var meiri í Genvoya hópnum en hjá E/C/F/TDF hópnum í viku 144 (p < 0,001 hvað varðar mun á meðferðarhópum varðandi fastandi heildarkólesteról, beint LDL og HDL kólesteról og þríglýseríð). Miðgildisbreyting (Q1, Q3) frá grunngildi hvað varðar heildarkólesteról miðað við hlutfall HDL kólesteróls í viku 144 var 0,2 (-0,3; 0,7) í Genvoya hópnum og 0,1 (-0,4; 0,6) í E/C/F/TDF hópnum (p = 0,006 hvað varðar mun á meðferðarhópum).

Börn

Öryggi Genvoya hjá 12 til < 18 ára HIV-1 sýktum börnum sem ekki hafa fengið meðferð áður var metið í 48 vikur í opinni klínískri rannsókn (GS-US-292-0106). Öryggissnið hjá 50 sjúklingum sem fengu meðferð með Genvoya var svipað og hjá fullorðnum (sjá kafla 5.1).

Aðrir sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Öryggi Genvoya hjá 248 HIV-1 sýktum sjúklingum, sem höfðu annaðhvort ekki fengið meðferð áður (n = 6) eða voru veirufræðilega bældir (n = 242) með vægt eða miðlungs skerta nýrnastarfsemi (áætlaður gauklasíunarhraði með Cockcroft Gault aðferð [eGFRCG]: 30-69 ml/mín.), var metið í

144 vikur í opinni klínískri rannsókn (GS-US-292-0112). Öryggissnið Genvoya hjá sjúklingum með vægt eða miðlungs skerta nýrnastarfsemi var svipað og hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.1).

Sjúklingar sem eru samhliða sýktir af HIV og HBV

Öryggi Genvoya var metið hjá 72 sjúklingum sem voru samhliða sýktir af HIV/HBV og í meðferð við HIV í opinni klínískri rannsókn (GS-US-292-1249), til og með viku 48, þar sem sjúklingar skiptu úr annarri meðferðaráætlun með andretróveirulyfi (sem innihélt tenófóvír tvísóproxíl fúmarat [TDF] hjá 69 af 72 sjúklingum) yfir í Genvoya. Byggt á þessum takmörkuðu upplýsingum var öryggissnið Genvoya hjá sjúklingum sem voru samhliða sýktir af HIV/HBV svipað og hjá sjúklingum sem aðeins voru sýktir af HIV-1.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Við ofskömmtun skal fylgjast náið með sjúklingi um merki eitrunar (sjá kafla 4.8). Meðferð við ofskömmtun Genvoya felur í sér almennar stuðningsaðgerðir svo sem eftirlit með lífsmörkum auk athugunar á klínísku ástandi sjúklings.

Þar sem elvitegravír og kóbísistat bindast verulega blóðvökvaprótínum er ólíklegt að hægt sé að fjarlægja þau í verulegu magni með blóðskilun eða kviðskilun. Hægt er að fjarlægja emtrícítabín með blóðskilun sem fjarlægir u.þ.b. 30% af skammti emtrícítabíns með 3 klst. skilun sem hefst innan

1,5 klst. eftir skömmtun emtrícítabíns. Tenófóvír er fjarlægt á árangursríkan hátt með blóðskilun með skilunarstuðli sem nemur u.þ.b. 54%. Ekki er vitað hvort unnt er að fjarlægja emtrícítabín eða tenófóvír með kviðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirusýkingalyf til almennrar notkunar; veirusýkingalyf til meðferðar á HIV-sýkingum, blöndur. ATC-flokkur: J05AR18.

Verkunarháttur

Elvitegravír er HIV-1 hemill á samþættingu strengja (INSTI, Integrase strand transfer inhibitor). Integrasi er HIV-1 kóðað ensím sem er nauðsynlegt fyrir veirueftirmyndun. Hemlun integrasa kemur í

veg fyrir samþættingu HIV-1 deoxý-ríbósakjarnsýru (DNA) í DNA genamengi hýsils og blokkar þannig myndun HIV-1 forveiru og útbreiðslu veirusýkingar.

Kóbísistat er valbundinn, virkniháður hemill sýtókróma ensíma P450 (CYP) af undirgreininni CYP3A. Hemlun kóbísistats á CYP3A miðluðum umbrotum eykur altæka útsetningu fyrir CYP3A hvarfefnum, svo sem elvitegravíri, þegar aðgengi er takmarkað og helmingunartími styttur af völdum CYP3A-háðra umbrota.

Emtrícítabín er núkleósíðbakritahemill (NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor) og núkleósíðhliðstæða 2’-deoxýcýtidíns. Emtrícítabín fosfórast fyrir tilstilli frumuensíma í emtrícítabín þrífosfat. Emtrícítabín þrífosfat hamlar eftirmyndun HIV með innleiðingu inn í veiru DNA fyrir tilstilli HIV bakrita (RT) og stöðvar þannig lengingu DNA keðjunnar. Emtrícítabín er virkt gegn HIV-1, HIV-2 og HBV.

Tenófóvír alafenamíð er núkleótíðbakritahemill og fosfónamídat forlyf tenófóvírs (2’-deoxýadenósín mónófosfat hliðstæða). Tenófóvir alafenamíð berst inn í frumur og vegna aukins stöðugleika í umfrymi og virkjun innan frumna fyrir tilstilli vatnsrofs af völdum catepsíns A er tenófóvír alafenamíð virkara en TDF við mettun tenófóvírs í einkjarna blóðfrumum (PBMC, peripheral blood mononuclear cells) (svo sem eitilfrumum og öðrum HIV markfrumum) og átfrumum. Tenófóvír innan frumna er síðan fosfórýlerað yfir í lyfjafræðilega virka umbrotsefnið tenófóvír tvífosfat. Tenófóvír tvífosfat hamlar eftirmyndun HIV með innlimun í veiru DNA fyrir tilstilli HIV bakrita og stöðvar þannig lengingu DNA keðjunnar. Tenófóvír er virkt gegn HIV-1, HIV-2 og HBV.

Virkni gegn veirum in vitro

Elvitegravír, emtrícítabín og tenófóvír alafenamíð sýndu samverkandi virkni gegn veirum í frumuræktun. Samverkandi verkun gegn veirum var viðhaldið hvað varðar elvitegravír, emtrícítabín og tenófóvír alafenamíð í prófum þar sem kóbísistat var fyrir hendi.

Áhrif elvitegravírs gegn veirum voru metin gegn HIV-1 rannsóknarstofustofnum og við klínískar aðstæður í eitilkímfrumum, einkyrningum/átfrumum og eitilfrumum í blóði og gildi 50% hrifstyrks

(EC50) voru á bilinu 0,02 til 1,7 nM. Elvitegravír sýndi áhrif gegn veirum í frumurækt gegn HIV-1 greinum A, B, C, D, E, F, G og O (EC50 gildi voru á bilinu 0,1 til 1,3 nM) og virkni gegn HIV-2 (EC50 sem nam 0,53 nM).

Kóbísistat hefur enga greinanlega veiruvirkni gegn HIV-1 og blokkar ekki áhrif elvitegravírs, emtrícítabíns eða tenófóvírs gegn veirum.

Áhrif emtrícítabíns gegn veirum voru metin gegn HIV-1 rannsóknarstofustofnum og við klínískar aðstæður í frumulínum eitilkímfrumna (lymphoblastoid cell lines), MAGI-CCR5 frumulínu og einkjarna blóðfrumum. EC50 gildi emtrícítabíns voru á bilinu 0,0013 til 0,64 µM. Emtrícítabín sýndi áhrif gegn veirum í frumurækt gagnvart HIV-1 greinum A, B, C, D, E, F og G (EC50 gildi voru á bilinu

0,007 til 0,075 µM) og virkni gegn HIV-2 (EC50 gildi voru á bilinu 0,007 til 1,5 µM).)

Áhrif tenófóvír alafenamíðs gegn veirum voru metin gegn HIV-1 rannsóknarstofustofnum af undirgerð B og við klínískar aðstæður í frumulínum eitilkímfrumna, einkjarna blóðfrumum, einkyrningum/átfrumum og CD4+-T eitilfrumum. EC50 gildi tenófóvír alafenamíðs voru á bilinu 2,0 til 14,7 nM. Tenófóvír alafenamíð sýndi áhrif gegn veirum í frumurækt gagnvart öllum HIV-1 flokkum (M, N og O), m.a. undirgerðum A, B, C, D, E, F og G (EC50 gildi voru á bilinu 0,10 til 12,0 nM) og sýndi stofnsértæka virkni gegn HIV-2 (EC50 gildi voru á bilinu 0,91 til 2,63 nM).

Ónæmi

In vitro

Minnkað næmi fyrir elvitegravíri tengist oftast frumkomnu stökkbreytingunum T66I, E92Q og Q148R í integrasa. Aðrar stökkbreytingar í integrasa sem fram komu í frumuræktuninni voru meðal annars

H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q og R263K. HIV-1 með völdu raltegravír skiptihvörfunum T66A/K, Q148H/K og N155H sýndi krossónæmi fyrir elvitegravíri.

Ekki var hægt að sýna fram á neitt in vitro ónæmi með kóbísistati vegna skorts þess á virkni gegn veirum.

Minnkað næmi fyrir emtrícítabíni tengist M184V/I stökkbreytingum í HIV-1 bakritum.

HIV-1 stofnar með minnkað næmi fyrir tenófóvíri alafenamíði tjá K65R stökkbreytingu í

HIV-1 bakritum; auk þess hefur tímabundið orðið vart við K70E stökkbreytingu í HIV-1 bakritum. HIV-1 stofnar með K65R stökkbreytingu eru með vægt skert næmi gegn abacavíri, emtrícítabíni, tenófóvíri og lamivúdíni.

Hjá sjúklingum sem ekki hafa fengið meðferð áður

Ísafngreiningu var framkvæmd arfgerðargreining á HIV-1 stofnum úr úr blóðvökva sjúklinga sem ekki höfðu fengið meðferð gegn retróveirum áður og fengu Genvoya í 3. stigs rannsóknum GS-US-292-0104 og GS-US-292-0111 með HIV-1 RNA 400 eintök/ml við staðfestan veirufræðilegan meðferðarbrest í viku 144 eða þegar hætt var snemma að taka rannsóknarlyfið. Fram að viku 144 varð vart við eina eða fleiri stökkbreytingu sem tengdust frumkomnu ónæmi gegn elvitegravíri, emtrícítabíni eða tenófóvíri alafenamíði í HIV-1 stofnum úr 12 af 22 sjúklingum með metanlegar arfgerðarupplýsingar í pöruðum gögnum um grunngildi og einangraða stofna þar sem meðferð með Genvoya hafði ekki dugað (12 af 866 sjúklingum [1,4%]) samanborið við 12 af

20 einangruðum stofnum þar sem meðferð hafði ekki dugað hjá sjúklingum með metanlegar arfgerðarupplýsingar í meðferðarhópnum sem fékk E/C/F/TDF (12 af 867 sjúklingum [1,4%]). Í þeim HIV-1 stofnum úr 12 sjúklingum sem mynduðu ónæmi í Genvoya hópnum, voru þær stökkbreytingar sem fram komu M184V/I (n = 11) og K65R/N (n = 2) í bakritum og T66T/A/I/V (n = 2), E92Q

(n = 4), Q148Q/R (n = 1) og N155H (n = 2) í integrasa. Í þeim HIV-1 stofnum úr 12 sjúklingum sem mynduðu ónæmi í E/C/F/TDF hópnum, voru þær stökkbreytingar sem fram komu M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) og L210W (n = 1) í bakritum og E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) og N155H/S (n = 3)

íintegrasa. Flestir HIV-1 stofnar úr sjúklingum í báðum meðferðarhópum sem mynduðu ónæmisstökkbreytingar gegn elvitegravíri mynduðu ónæmi gegn bæði emtrícítabíni og elvitegravíri.

Ísvipgerðargreiningum hjá sjúklingum í greiningarhópum á lokastigum ónæmis voru 7 af

22 sjúklingum (32%) með HIV-1 stofna með skert næmi fyrir elvitegravíri í Genvoya hópnum samanborið við HIV-1 stofna úr 7 af 20 sjúklingum (35%) í E/C/F/TDF hópnum, HIV-1 stofnar úr 8 sjúklingum (36%) með skert næmi fyrir emtrícítabíni í Genvoya hópnum samanborið við HIV-1 stofna úr 7 sjúklingum (35%) í E/C/F/TDF hópnum. Einn sjúklingur í Genvoya hópnum (1 af 22 [4,5%]) og 2 sjúklingar í E/C/F/TDF hópnum (2 af 20 [10%]) var með skert næmi fyrir tenófóvíri.

Hjá veirufræðilega bældum sjúklingum

Þrír sjúklingar með nýtilkomið HIV-1 ónæmi gegn Genvoya komu fram (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) fram að viku 96 í klínískri rannsókn hjá veirufræðilega bældum sjúklingum sem skiptu úr meðferðaráætlun með emtrícítabíni/tenófóvír tvísóproxíl fúmarati og þriðja lyfi (GS-US-292-0109, n = 959).

Hjá sjúklingum með HIV sem eru samhliða sýktir af HBV

Í klínískri rannsókn á veirufræðilega bældum HIV sjúklingum samhliða sýktir af langvinnri lifrarbólgu B, sem fengu Genvoya í 48 vikur (GS-US-292-1249, n = 72), uppfylltu 2 sjúklingar skilyrði fyrir ónæmisgreiningu. Engin skiptihvörf amínósýru sem tengdust ónæmi fyrir neinu innihaldsefna Genvoya greindust hjá HIV-1 eða HBV frá þessum tveimur sjúklingum.

Krossónæmi hjá sjúklingum sem eru sýktir af HIV-1, hafa ekki fengið meðferð áður eða eru veirufræðilega bældir

Elvitegravír ónæmar veirur sýna mismunandi mikið krossónæmi gagnvart raltegravíri, sem er INSTI, eftir tegund og fjölda stökkbreytinga. Veirur sem tjá T66I/A stökkbreytingar viðhalda næmi fyrir raltegravíri þrátt fyrir að flest önnur mynstur sýni minnkað næmi fyrir raltegravíri. Veirur sem tjá

stökkbreytingar í tengslum við ónæmi fyrir elvitegravíri eða raltegravíri viðhalda næmi fyrir dolutegravíri.

Veirur með M184V/I skiptihvarfið sem voru ónæmar fyrir emtrícítabíni höfðu krossónæmi fyrir lamívúdíni, en viðhéldu næmi sínu fyrir dídanósíni, stavúdíni, tenófóvíri og zídóvúdíni.

K65R og K70E stökkbreytingarnar valda skertu næmi fyrir abacavíri, dídanósíni, lamívúdíni, emtrícítabíni og tenófóvíri, en viðhéldu næmi sínu fyrir zídóvúdíni.

Klínískar upplýsingar

HIV-1 sýktir sjúklingar sem ekki hafa fengið meðferð áður

Í rannsóknum GS-US-292-0104 og GS-US-292-0111 var sjúklingum slembiraðað í hlutfallinu 1:1 annaðhvort til að fá Genvoya (n = 866) einu sinni á dag eða elvitegravír 150 mg/kóbísistat

150 mg/emtrícítabín 200 mg/tenófóvír tvísóproxíl (sem fúmarat) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) einu sinni á dag. Meðalgildi aldurs var 36 ár (bil 18-76), 85% voru karlkyns, 57% voru hvítir, 25% voru svartir og 10% voru Asíubúar. Nítján prósent sjúklinga voru skráðir af spænskum/suður-amerískum uppruna. Meðalgildi HIV-1 RNA í blóðvökva við grunngildi var 4,5 log10 eintök/ml (bil 1,3-7,0) og

23% var með veirumagn við grunngildi sem nam > 100.000 eintök/ml. Meðalgildi CD4+ frumutalningar við grunngildi var 427 frumur/mm3 (bil 0-1.360) og 13% voru með CD4+ frumutalningu < 200 frumur/mm3.

Genvoya sýndi tölfræðilega yfirburði við að ná HIV-1 RNA < 50 eintök/ml þegar það var borið saman við E/C/F/TDF í viku 144. Hlutfallslegur munur var 4,2% (95% CI: 0,6% til 7,8%). Samansafnaðar niðurstöður meðferðar í vikum 48 og 144 koma fram í töflu 3.

Tafla 3: Samansafnaðar veirufræðilegar niðurstöður rannsókna GS-US-292-0104 og GS-US-292-0111 í vikum 48 og 144a,b

 

Vika 48

Vika 144

 

Genvoya

E/C/F/TDF

Genvoya

E/C/F/TDF

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

HIV-1 RNA < 50 eintök/ml

92%

90%

84%

80%

Meðferðarmunur

2,0% (95% CI: -0,7% til 4,7%)

4,2% (95% CI: 0,6% til 7,8%)

HIV-1 RNA ≥ 50 eintök/mlc

4%

4%

5%

4%

Engar veirufræðilegar upplýsingar í

4%

6%

11%

16%

viku 48 eða 144

 

 

 

 

Hætt að nota rannsóknarlyf vegna

1%

2%

1%

3%

aukaverkunar eða dauðad

 

 

 

 

Hætt að nota rannsóknarlyf af

2%

4%

9%

11%

öðrum ástæðum og síðasta

 

 

 

 

fyrirliggjandi HIV-1 RNA

 

 

 

 

< 50 eintök/mle

 

 

 

 

Upplýsingar vantar fyrir tímabilið

1%

< 1%

1%

1%

en rannsóknarlyfið notað

 

 

 

 

Hlutfall (%) sjúklinga með

 

 

 

 

HIV-1 RNA < 50 eintök/ml eftir

 

 

 

 

undirflokki

 

 

 

 

Aldur

 

 

 

 

< 50 ár

716/777 (92%)

680/753 (90%)

647/777 (83%)

602/753 (80%)

≥ 50 ár

84/89 (94%)

104/114 (91%)

82/89 (92%)

92/114 (81%)

Kyn

 

 

 

 

Karlkyns

674/733 (92%)

673/740 (91%)

616/733 (84%)

603/740 (81%)

Kvenkyns

126/133 (95%)

111/127 (87%)

113/133 (85%)

91/127 (72%)

Kynþáttur

 

 

 

 

Svartir

197/223 (88%)

177/213 (83%)

168/223 (75%)

152/213 (71%)

Aðrir en svartir

603/643 (94%)

607/654 (93%)

561/643 (87%)

542/654 (83%)

 

Vika 48

Vika 144

 

Genvoya

E/C/F/TDF

Genvoya

E/C/F/TDF

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

Veirumagn við grunngildi

 

 

 

 

≤ 100.000 eintök/ml

629/670 (94%)

610/672 (91%)

567/670 (85%)

537/672 (80%)

> 100.000 eintök/ml

171/196 (87%)

174/195 (89%)

162/196 (83%)

157/195 (81%)

CD4+ frumutalning við grunngildi

 

 

 

 

< 200 frumur/mm3

96/112 (86%)

104/117 (89%)

93/112 (83%)

94/117 (80%)

≥ 200 frumur/mm3

703/753 (93%)

680/750 (91%)

635/753 (84%)

600/750 (80%)

HIV-1 RNA < 20 eintök/ml

84,4%

84,0%

81,1%

75,8%

Meðferðarmunur

0,4% (95% CI: -3,0% til 3,8%)

5,4% (95% CI:

-1,5% til 9,2%)

E/C/F/TDF = elvitegravír/kóbísistat/emtrícítabín/tenófóvir tvísóproxil fúmarat

aTímabilið vika 48 er frá degi 294 til 377 (að þeim meðtöldum); tímabilið vika 144 er frá degi 966 til 1049 (að þeim meðtöldum).

bÍ báðum rannsóknunum var sjúklingum skipt eftir HIV-1 RNA við grunngildi (≤ 100.000 eintök/ml, > 100.000 eintök/ml til ≤ 400.000 eintök/ml eða > 400.000 eintök/ml), eftir CD4+ frumutalningu (< 50 frumur/μl, 50-199 frumur/μl eða

≥ 200 frumur/μl) og eftir svæði (BNA eða utan BNA).

cAð meðtöldum sjúklingum með ≥ 50 eintök/ml í viku 48 eða 144; sjúklinga sem hættu meðferð snemma vegna lítillar eða engrar verkunar; sjúklinga sem hættu meðferð af öðrum ástæðum en vegna aukaverkunar, dauða eða lítillar eða engrar verkunar og sem voru með veirugildi ≥ 50 eintök/ml þegar meðferð var hætt.

dAð meðtöldum sjúklingum sem hættu meðferð vegna aukaverkunar eða dauða á hvaða tímapunkti sem er frá degi 1 og út tímabilið ef engar veirufræðilegar upplýsingar lágu fyrir um meðferð á þessu tiltekna tímabili.

eAð meðtöldum sjúklingum sem hættu meðferð af öðrum ástæðum en vegna aukaverkunar, dauða eða lítillar eða engrar verkunar, t.d.drógu til baka samþykki, mættu ekki í eftirfylgni, o.s.frv.

Meðalaukning CD4+ frumutalningar frá grunngildi var 230 frumur/mm3 hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Genvoya og 211 frumur/mm3 hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með E/C/F/TDF (p = 0,024) í viku 48, og 326 frumur/mm3 hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Genvoya og 305 frumur/mm3 hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með E/C/F/TDF (p = 0,06) í viku 144.

HIV-1 sýktir, veirufræðilega bældir sjúklingar

Í rannsókn GS-US-292-0109 voru verkun og öryggi í tengslum við það að skipta úr annaðhvort efavirenzi (EFV)/emtrícítabíni (FTC)/TDF, FTC/TDF auk atazanavírs (örvað með annaðhvort kóbísistati eða ritonavíri) eða E/C/F/TDF yfir í Genvoya metin í slembiraðaðri opinni rannsókn á veirufræðilega bældum (HIV-1 RNA < 50 eintök/ml) fullorðnum einstaklingum sem voru sýktir af HIV-1 (n = 1.436). Sjúklingar verða að hafa hlotið stöðuga hömlun (HIV-1 RNA < 50 eintök/ml) með samanburðarmeðferð í a.m.k. 6 mánuði og verið með HIV-1 án ónæmisstökkbreytinga í tengslum við efnisþætti Genvoya áður en þátttaka hófst í rannsókninni. Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 2:1 annaðhvort til að skipta yfir í Genvoya við grunngildi (n = 959) eða vera áfram í samanburðarmeðferð gegn retróveirum (n = 477). Meðalgildi aldurs sjúklinga var 41 ár (bil 21-77), 89% voru karlkyns, 67% voru hvítir og 19% voru svartir. Meðalgildi CD4+ frumutalningar við grunngildi var 697 frumur/mm3 (bil 79-1.951). Sjúklingum var skipt eftir fyrri meðferðaráætlun. Við skimun fengu 42% sjúklinga FTC/TDF auk atazanavírs (örvað með annaðhvort kóbísistati eða ritonavíri), 32% sjúklinga fengu E/C/F/TDF og 26% sjúklinga fengu EFV/FTC/TDF.

Það að skipta úr meðferðaráætlun með TDF yfir í Genvoya reyndist betur til að viðhalda HIV-1 RNA < 50 eintök/ml samanborið við það þegar samanburðarmeðferð er haldið áfram (tafla 4).

Tafla 4: Veirufræðilegar niðurstöður úr rannsókn GS-US-292-0109 í vikum 48a og 96b

 

 

Vika 48

 

Vika 96

 

Genvoya

 

Meðferðaráætlun

Genvoya

 

Meðferðaráætlun

 

(n = 959)

 

við grunngildi

(n = 959)

 

við grunngildi

 

 

 

(n = 477)

 

 

(n = 477)

HIV-1 RNA < 50 eintök/ml

97%

 

93%

93%

 

89%

Meðferðarmunur

4,1% (95% CI: 1,6% til 6,7%,

3,7% (95% CI:

0,4% til 7,0%,

 

p < 0,001c)

p < 0,017c)

HIV-1 RNA ≥ 50 eintök/mld

1%

 

1%

2%

 

2%

 

 

Vika 48

 

Vika 96

 

 

 

 

 

 

Genvoya

Meðferðaráætlun

Genvoya

Meðferðaráætlun

 

(n = 959)

við grunngildi

(n = 959)

við grunngildi

 

 

(n = 477)

 

(n = 477)

Engar veirufræðilegar

2%

6%

5%

9%

upplýsingar í viku 48/viku 96

 

 

 

 

Hætt að nota rannsóknarlyf

 

 

 

 

vegna aukaverkunar eða

1%

1%

1%

3%

dauðae

 

 

 

 

Hætt að nota rannsóknarlyf

 

 

 

 

af öðrum ástæðum og

 

 

 

 

síðasta fyrirliggjandi

1%

4%

3%

6%

HIV-1 RNA

 

 

 

 

< 50 eintök/mlf

 

 

 

 

Upplýsingar vantar fyrir

 

 

 

 

tímabilið en

0%

< 1%

1%

< 1%

rannsóknarlyfið notað

 

 

 

 

Hlutfall (%) sjúklinga með

 

 

 

 

HIV-1 RNA < 50 eintök/ml

 

 

 

 

eftir fyrri meðferðaráætlun

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

96%

90%

90%

86%

FTC/TDF auk örvaðs

97%

92%

92%

88%

atazanavírs

 

 

 

 

E/C/F/TDF

98%

97%

96%

93%

EFV = efavírenz; FTC = emtrícítabín; TDF = tenófóvir tvísóproxil fúmarat;

E/C/F/TDF = elvitegravír/kóbísistat/emtrícítabín/tenófóvir tvísóproxil fúmarat

aTímabilið vika 48 er frá degi 294 til 377 (að þeim meðtöldum).

bTímabilið vika 96 er frá degi 630 til 713 (að þeim meðtöldum).

cP-gildi fyrir yfirburðaprófið þar sem prósentuhlutföll veirufræðilegs árangurs voru borin saman var úr CMH prófi sem var skipt eftir fyrri meðferðaráætlun (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF auk örvaðs atazanavírs eða E/C/F/TDF).

dAð meðtöldum sjúklingum með ≥ 50 eintök/ml í viku 48 eða viku 96; sjúklinga sem hættu meðferð snemma vegna lítillar eða engrar verkunar; sjúklinga sem hættu meðferð af öðrum ástæðum en vegna aukaverkunar, dauða eða lítillar eða engrar verkunar og sem voru með veirugildi ≥ 50 eintök/ml þegar meðferð var hætt.

eAð meðtöldum sjúklingum sem hættu meðferð vegna aukaverkunar eða dauða á hvaða tímapunkti sem er frá degi 1 og út tímabilið ef engar veirufræðilegar upplýsingar lágu fyrir um meðferð á þessu tiltekna tímabili.

fAð meðtöldum sjúklingum sem hættu meðferð af öðrum ástæðum en vegna aukaverkunar, dauða eða lítillar eða engrar verkunar, t.d.drógu til baka samþykki, mættu ekki í eftirfylgni o.s.frv.

HIV-1 sýktir sjúklingar með vægt eða miðlungs skerta nýrnastarfsemi

Írannsókn GS-US-292-0112 voru verkun og öryggi Genvoya metin í opinni klínískri rannsókn á

242 HIV-1 sýktum sjúklingum með vægt eða miðlungs skerta nýrnastarfsemi (eGFRCG:

30-69 ml/mín.). Sjúklingar voru veirufræðilega bældir (HIV-1 RNA < 50 eintök/ml) í a.m.k. 6 mánuði áður en skipt var yfir í Genvoya. Meðalgildi aldurs var 58 ár (bil 24-82) og 63 sjúklingar (26%) voru

65 ára. Sjötíu og níu prósent voru karlkyns, 63% voru hvítir, 18% voru svartir og 14% voru Asíubúar. Þrettán prósent sjúklinga voru skráðir af spænskum/suður-amerískum uppruna. Við grunngildi voru 80 sjúklingar (33%) með eGFRCG < 50 ml/mín. og 162 sjúklingar voru með eGFRCG

50 ml/mín. Við grunngildi var miðgildi eGFR 56 ml/mín. Meðalgildi CD4+ frumutalningar við grunngildi var 664 frumur/mm3 (bil 126-1,813).

Íviku 144 viðhéldu 83,1% (197/237 sjúklingar) HIV-1 RNA < 50 eintök/ml eftir að skipt var yfir í Genvoya.

Sjúklingar sem eru samhliða sýktir af HIV og HBV

Í opinni rannsókn GS-US-292-1249 voru verkun og öryggi Genvoya metin hjá fullorðnum sjúklingum sem eru samhliða sýktir af HIV-1 og langvinnri lifrarbólgu B. Sextíu og níu af sjúklingunum 72 fengu áður andretróveirulyf sem inniheldur TDF. Í upphafi meðferðar með Genvoya höfðu sjúklingarnir 72 verið HIV-bældir (HIV-1 RNA < 50 eintök/ml) í minnst 6 mánuði með eða án bælingar HBV DNA og höfðu tempraða lifrarstarfsemi. Meðalaldur var 50 ára (bil 28-67), 92% sjúklinga voru karlkyns, 69% voru hvítir, 18% voru svartir og 10% voru asískir. Meðalgildi CD4+ frumutalningar við grunngildi var 636 frumur/mm3 (bil 263-1498). Áttatíu og sex prósent sjúklinga (62/72) voru HBV bældir (HBV

DNA < 29 a.e./ml) og 42% (30/72) voru HBeAg jákvæðir við grunngildi.

Af þeim sjúklingum sem voru HBeAg jákvæðir við grunngildi, náði 1/30 (3,3%) mótefnavendingu og mældist and-HBe í viku 48. Af þeim sjúklingum sem voru HBsAg jákvæðir við grunngildi, náðu 3/70 (4,3%) mótefnavendingu og mældist and-HBs í viku 48.

Í viku 48 viðhéldu 92% sjúklinga (66/72) HIV-1 RNA < 50 eintök/ml eftir að hafa skipt yfir í Genvoya. Meðalbreyting CD4+ frumutalningar frá grunngildi í viku 48 var -2 frumur/mm3. Nítíu og tvö prósent (66/72 sjúklingum) höfðu HBV DNA < 29 a.e./ml með því að nota greininguna vantar gögn = meðferðarbrestur í viku 48. Af þeim 62 sjúklingum sem voru HBV bældir við grunngildi voru 59 áfram bældir og hjá 3 vantaði gögn. Af þeim 10 sjúklingum sem voru ekki HBV bældir við grunngildi (HBV DNA ≥ 29 a.e./ml), urðu 7 bældir, 2 voru áfram greinanlegir og hjá 1 vantaði gögn.

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun Genvoya hjá sjúklingum sem eru samtímis sýktir af HIV/HBV sem ekki hafa áður fengið meðferð.

Breytingar á mælingum á beinþéttni

Í rannsóknum hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður var Genvoya sett í samhengi við minniháttar minnkun á beinþéttni (BMD) samanborið við E/C/F/TDF samkvæmt DXA-greiningu á mjöðmum (meðalbreyting: -0,8% samanborið við -3,4%, p < 0,001) og lendarhrygg (meðalbreyting: -

0,9% samanborið við -3,0%, p < 0,001) eftir 144 vikna meðferð.

Vart varð við framför hvað varðar BMD í viku 96 eftir að skipt var yfir í Genvoya úr meðferðaráætlun með TDF, samanborið við það þegar meðferðaráætlun með TDF var haldið áfram.

Breytingar á mælingum á nýrnastarfsemi

Í rannsóknum hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður tengdist Genvoya minni áhrifum á mæligildi sem veita upplýsingar um aukaverkanir á nýru (eftir 144 vikna meðferð, metið með áætluðum gauklasíunarhraða með Cockcroft-Gault aðferð og hlutfalli próteins og kreatíníns í þvagi og eftir 96 vikna meðferð með hlutfalli albúmíns og kreatíníns í þvagi) samanborið við E/C/F/TDF (sjá einnig kafla 4.4). Í þær 144 vikur sem meðferðin stóð yfir hætti enginn þátttakandi notkun Genvoya vegna meðferðartengdra aukaverkana frá nýrum, samanborið við 12 þátttakendur sem hættu notkun E/C/F/TDF (p < 0,001).

Bættum áhrifum á nýru var viðhaldið fram yfir viku 96 hjá sjúklingum sem skiptu yfir í Genvoya samanborið við þá sem héldu áfram meðferð með TDF.

Börn

Í rannsókn GS-US-292-0106 voru verkun, öryggi og lyfjahvörf Genvoya metin í opinni rannsókn á HIV-1 sýktum unglingum sem höfðu ekki fengið meðferð áður. Fimmtíu sjúklingar voru að meðaltali 15 ára (bil 12 til 17) og voru 44% karlkyns, 12% Asíubúar og 88% svartir. Við grunngildi var meðalgildi HIV-1 RNA í blóðvökva 4,6 log10 eintök/ml, miðgildi CD4+ frumutalningar var

456 frumur/mm3 (bil: 95 til 1.110) og miðgildi CD4+% var 23% (bil: 7 til 45%). Á heildina litið voru 22% HIV-1 RNA > 100,000 eintök/ml í blóðvökva við grunngildi.

Eftir 48 vikur var hlutfall veirusvörunar gagnvart Genvoya hjá HIV-1 sýktum unglingum sem höfðu ekki fengið meðferð svipað og hlutfall svörunar í rannsóknum á HIV-1 sýktum fullorðnum einstaklingum sem höfðu ekki fengið meðferð. Hjá sjúklingum sem fengu Genvoya náðu 92% (46/50) HIV-1 RNA < 50 eintök/ml. Meðalgildi aukningar CD4+ frumutalningar frá grunngildi í viku 48 var 224 frumur/mm3. Þrír sjúklingar sýndu veirufræðilegan brest í viku 48; ekkert veirufræðilegt ónæmi greindist gegn Genvoya.

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Genvoya hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð við HIV-1 sýkingu hjá mönnum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Í kjölfar inntöku með mat hjá HIV-1 sýktum sjúklingum kom hámarks styrkur fram í blóðvökva u.þ.b. 4 klst. eftir skömmtun fyrir elvitegravír, 3 klst. eftir skömmtun fyrir kóbísistat, 3 klst. eftir skömmtun fyrir emtrícítabín og eftir 1 klst. eftir skömmtun fyrir tenófóvír alafenamíð. Meðalgildi Cmax, AUCtau og

Ctrough (meðaltal ± SD) við stöðugt ástand hjá HIV-1 sýktum sjúklingum, í sömu röð, reyndust 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•klst./ml og 0,45 ± 0,26 µg/ml fyrir elvitegravír, sem veitir

hemlunarhlutfallið ~ 10 (hlutfall Ctrough: IC95 aðlagað próteinbindingu fyrir villigerð HIV-1 veiru).

Samsvarandi meðalgildi Cmax, AUCtau og Ctrough (meðaltal ± SD) við stöðugt ástand reyndust

1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•klst./ml og 0,05 ± 0,13 µg/ml fyrir kóbísistat, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•klst./ml og 0,14 ± 0,25 µg/ml fyrir emtrícítabín. Samsvarandi meðalgildi Cmax og AUCtau við stöðugt ástand fyrir tenófóvír alafenamíð voru 0,16 ± 0,08 µg/ml og 0,21 ± 0,15 µg•klst./ml, í sömu röð.

Hvað varðar elvitegravír jukust Cmax og AUC um 22% og 36% með léttri máltíð og um 56% og 91% með mjög feitri máltíð, í samanburði við lyfjagjöf á fastandi maga. Útsetning fyrir kóbísistati varð

ekki fyrir áhrifum af léttri máltíð og þó Cmax and AUC lækkuðu örlítið, eða um 24% og 18%, með mjög feitri máltíð varð ekki vart við breytingar á lyfjafræðilegri örvun elvitegravírs. Útsetning fyrir emtrícítabíni varð ekki fyrir áhrifum af léttri máltíð eða mjög feitri máltíð. Í samanburði við lyfjagjöf á fastandi maga hafði lyfjagjöf Genvoya með léttri máltíð (~ 400 kcal, 20% fita) eða mjög feitri máltíð (~ 800 kcal, 50% fita) ekki áhrif á heildarútsetningu tenófóvír alafenamíðs á þann hátt að það hefði klíníska þýðingu (u.þ.b. 15% og 18% hærra AUC með léttri eða mjög feitri máltíð, í sömu röð, samanborið við á fastandi maga).

Dreifing

Elvitegravír binst blóðvökvapróteinum manna sem nemur 98-99% og bindingin er óháð lyfjastyrk yfir

1 ng/ml til 1,6 µg/ml. Meðalhlutfall lyfjastyrks í blóðvökva miðað við blóð var 1,37.

Kóbísistat binst blóðvökvapróteinum manna sem nemur 97-98% og meðalhlutfall lyfjastyrks í blóðvökva miðað við blóð var 2.

Binding emtrícítabíns in vitro við plasmaprótein manna var < 4% og óháð styrk á bilinu

0,02-200 µg/ml. Við hámarksstyrk í blóðvökva var meðalhlutfall lyfjastyrks í blóðvökva miðað við blóð ~ 1,0 og meðalhlutfall lyfjastyrks í sæði miðað við blóðvökva var ~ 4,0.

Binding tenófóvírs in vitro við blóðvökvaprótein manna er < 0,7% og óháð styrk á bilinu 0,01-25 μg/ml. Binding tenófóvír alafenamíðs ex vivo við blóðvökvaprótein manna í sýnum sem safnað var í klínískum rannsóknum var 80%.

Umbrot

Elvitegravír gengst fyrst og fremst undir oxandi umbrot fyrir tilstilli CYP3A og er að auki glúkúroníðað af völdum UGT1A1/3. Eftir inntöku örvaðs [14C]elvitegravírs var elvitegravír megintegundin í blóðvökva og ~ 94% geislavirkni í blóðrás. Arómatísk og alifatísk hýdroxýlering eða glúkúroníðun umbrotsefna koma fram í mjög litlum mæli, þau sýna mun minni virkni gegn veirum HIV-1 og gegna engu hlutverki við heildarvirkni elvitegravírs gegn veirum.

Kóbísistat umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A (meginleið) og CYP2D6-miðlaðrar (aukaleið) oxunar og gengst ekki undir glúkúroníðun. Eftir inntöku [14C]kóbísistats var 99% geislavirkni í blóðrás í blóðvökva óbreytt kóbísistat.

In vitro rannsóknir gefa til kynna að emtrícítabín hamli ekki CYP ensímum manna. Í kjölfar lyfjagjafar [14C]emtrícítabíns kom skammturinn af emtrícítabíni allur fram í þvagi (~ 86%) og hægðum (~ 14%). Þrettán prósent af skammtinum komu fram í þvagi sem þrjú meint umbrotsefni. Umbrot emtrícítabíns

fela meðal annars í sér oxun thíólhlutans sem gefur af sér 3'-súlfoxíð díastereómera (~ 9% skammtsins) og tengingu við glúkúronsýru sem gefur af sér 2'-O-glúkúroníð (~ 4% skammtsins). Ekki var hægt að bera kennsl á nein önnur umbrotsefni.

Umbrot eru meginleið brotthvarfs tenófóvír alafenamíðs hjá mönnum og nemur > 80% af skammti til inntöku. In vitro rannsóknir hafa sýnt að tenófóvír alafenamíð umbrotnar í tenófóvír (megin umbrotsefni) fyrir tilstilli catepsíns A í einkjarna blóðfrumum (svo sem eitilfrumum og öðrum HIV- markfrumum) og átfrumum; og fyrir tilstilli carboxýlesterasa-1 í lifrarfrumum. In vivo er tenófóvír alafenamíð vatnsrofið innan frumna til þess að mynda tenófóvír (megin umbrotsefni) sem er fosfórýlerað í virka umbrotsefnið tenófóvír tvífosfat. Í klínískum rannsóknum á mönnum olli 10 mg skammtur til inntöku af tenófóvír alafenamíði í Genvoya styrk tenófóvír tvífosfats sem var > 4-falt hærri í einkjarna blóðfrumum og > 90% lægri styrk tenófóvírs í blóðvökva en við 245 mg skammt til inntöku af tenófóvír tvísóproxíli (sem fúmarat) í E/C/F/TDF.

In vitro umbrotnar tenófóvír alafenamíð ekki fyrir tilstilli CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eða CYP2D6. Tenófóvír alafenamíð umbrotnar að afar litlu leyti fyrir tilstilli CYP3A4. Við samhliða lyfjagjöf með í meðallagi öflugum CYP3A prófunarörva, efavírenz, varð útsetning fyrir tenófóvír alafenamíði ekki fyrir verulegum áhrifum. Í kjölfar lyfjagjafar með tenófóvír alafenamíði reyndist [14C]-geislavirkni tímaháð í blóðvökva og var tenófóvír alafenamíð það efni sem kom fram í mestu magni á fyrstu klukkustundunum og síðan þvagsýra það sem eftir var tímans.

Brotthvarf

Eftir inntöku [14C]elvitegravírs/rítónavírs, komu 94,8% af skammtinum fram í hægðum sem er í samræmi við útskilnað elvitegravírs um lifur og gallrás; 6,7% af gefnum skammti kom fram í þvagi. Miðgildi helmingunartíma elvitegravírs í blóðvökva í kjölfar lyfjagjafar E/C/F/TDF er u.þ.b. 12,9 klst.

Eftir inntöku [14C]kóbísistats, komu 86% og 8,2% af skammtinum fram í hægðum og þvagi, í sömu röð. Miðgildi helmingunartíma kóbísistats í blóðvökva í kjölfar lyfjagjafar E/C/F/TDF er u.þ.b.

3,5 klst. og tengd útsetning fyrir kóbísistati veitir Ctrough gildi elvitegravírs sem eru u.þ.b. 10-falt hærri en IC95 aðlagað próteinbindingu fyrir villigerð HIV-1 veiru.

Emtrícítabín skilst aðallega út um nýru og skammturinn endurheimtist allur í þvagi (u.þ.b. 86%) og saur (u.þ.b. 14%). Þrettán prósent af skammtinum af emtrícítabíni endurheimtist í þvagi sem þrjú umbrotsefni. Úthreinsun emtrícítabíns úr líkamanum var að meðaltali 307 ml/mín. Eftir inntöku er helmingunartími brotthvarfs emtrícítabíns u.þ.b. 10 klst.

Útskilnaður hreins tenófóvír alafenamíðs er aukaleið og hverfur < 1% af skammtinum burt með þvagi. Tenófóvír alafenamíð hverfur að mestu leyti brott í kjölfar umbrots yfir í tenófóvír. Tenófóvír alafenamíð og tenófóvír hafa miðgildi helmingunartíma í blóðvökva sem nemur 0,51 og 32,37 klst., í sömu röð. Tenófóvír hverfur brott úr líkamanum um nýru, bæði með gauklasíun og virkri pípluseytingu.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Aldur, kyn og kynþáttur

Ekki hefur komið í ljós marktækur klínískt mikilvægur mismunur á lyfjahvörfum kóbísistats örvuðu með elvitegravíri, kóbísistats, emtrícítabíns eða tenófóvír alafenamíðs sem rekja má til kyns eða kynþáttar.

Þýðisgreining á lyfjahvörfum hjá HIV-sýktum sjúklingum í 2. stigs og 3. stigs rannsóknum á Genvoya sýndi að á aldursbilinu sem rannsakað var (12 til 82 ára) hafði aldur engin klínískt marktæk áhrif á útsetningu tenófóvír alafenamíðs.

Útsetning elvitegravírs, kóbísistats, emtrícítabíns, tenófóvírs og tenófóvír alafenamíðs sem kom fram hjá 24 börnum á aldrinum 12 til < 18 ára sem fengu Genvoya í rannsókn GS-US-292-0106 var svipuð og útsetning sem kom fram hjá fullorðnum einstaklingum sem höfðu ekki áður fengið meðferð í

kjölfar lyfjagjafar með Genvoya (Tafla 5).

Tafla 5: Lyfjahvörf elvitegravírs, kóbísistats, emtrícítabíns og tenófóvír alafenamíðs hjá unglingum og fullorðnum sem ekki hafa áður fengið meðferð með lyfjum gegn retróveirum

 

 

Unglingar

 

 

 

Fullorðnir

 

 

 

 

Genvoya

 

 

 

 

Genvoya

 

 

 

EVGa

COBIa

FTCa

TAFb

TFVb

EVGa

COBIa

FTCa

TAFc

TFVc

AUCtau

23.840,1

8.240,8

14.424,4

242,8

275,8

22.797,0

9.459,1

11.714,1

206,4

292,6

(ng•klst./ml)

(25,5)

(36,1)b

(23,9)

(57,8)

(18,4)

(34,7)

(33,9)

(16,6)

(71,8)

(27,4)

Cmax (ng/ml)

2.229,6

1.202,4

2.265,0

121,7

14,6

2.113,1

1.450,3

2.056,3

162,2

15,2

 

(19,2)

(35,0)

(22,5)

(46,2)

(20,0)

(33,7)

(28,4)

(20,2)

(51,1)

(26,1)

Ctau (ng/ml)

300,8

25,0

102,4

N/A

10,0

287,3

20,6

95,2

N/A

10,6

 

(81,0)

(180,0)d

(38,9)b

(19,6)

(61,7)

(85,2)

(46,7)

(28,5)

 

 

 

EVG = elvitegravír; COBI = kóbísistat; FTC = emtrícítabín; TAF = tenófóvír alafenamíð fúmarat; TFV = tenófóvír N/A = á ekki við

Upplýsingar koma fram sem meðalgildi (%CV).

an = 24 unglingar; n = 19 fullorðnir

bn = 23 unglingar

cn = 539 (TAF) eða 841 (TFV) fullorðnir

dn = 15 unglingar

Skert nýrnastarfsemi

Ekki varð vart við neinn klínískt marktækan mun á lyfjahvörfum elvitegravírs, kóbísistats, tenófóvír alafenamíðs eða tenófóvírs hjá heilbrigðum einstaklingum og hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (áætlað CrCl > 15 en < 30 ml/mín.) í rannsóknum á kóbísistati örvuðu með elvitegravíri eða tenófóvír alafenamíði, í sömu röð. Meðaltal altækrar útsetningar fyrir emtricitabíni var hærra hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CrCl < 30 ml/mín.) (33,7 µgklst./ml) en hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi (11,8 µgklst./ml).

Skert lifrarstarfsemi

Bæði elvitegravír og kóbísistat umbrotna og hverfa brott að mestu leyti um lifur. Rannsókn á lyfjahvörfum kóbísistats örvuðu með elvitegravíri var framkvæmd hjá sjúklingum með miðlungs skerta lifrarstarfsemi sem ekki voru sýktir af HIV-1 (Child Pugh stig B). Ekki varð vart við neinn klínískt marktækan mun á lyfjahvörfum elevitegravír eða kóbísistats á sjúklingum með miðlungs skerta lifrarstarfsemi og einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi. Áhrif alvarlega skertrar lifrarstarfsemi (Child Pugh stig C) á lyfjahvörf elvitegravírs eða kóbísistats hafa ekki verið rannsökuð.

Lyfjahvörf emtrícítabíns hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi; hins vegar umbrotnar emtrícítabín ekki verulega fyrir tilstilli lifrarensíma svo skert lifrarstarfsemi ætti ekki að hafa mikil áhrif.

Ekki varð vart við klínískt marktækar breytingar á lyfjahvörfum tenófóvír alafenamíðs eða umbrotefnis þess tenófóvírs hjá sjúklingum með vægt eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi er heildarplasmaþéttni tenófóvír alafenamíðs og tenófóvírs lægri en sú sem kemur fram hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi. Þegar leiðrétt hefur verið fyrir próteinbindingu er plasmaþéttni óbundins (frítt) tenófóvír alafenamíðs hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi og sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi, svipuð.

Samhliða sýking af völdum lifrarbólguveiru B og/eða C

Lyfjahvörf emtrícítabíns og tenófóvír alafenamíðs hafa ekki verið fyllilega metin hjá sjúklingum með samhliða sýkingu af völdum lifrarbólguveiru B og/eða C. Takmarkaðar upplýsingar úr þýðisgreiningu á lyfjahvörfum (n = 24) gáfu til kynna að samhliða sýking af völdum lifrarbólguveiru B og/eða C hefði engin klínískt marktæk áhrif á útsetningu fyrir örvuðu elvitegravíri.

5.3Forklínískar upplýsingar

Elvitegravír reyndist neikvætt í in vitro stökkbreytingaprófi á bakteríum (Ames próf) og neikvætt í in vivo smákjarnaprófun á rottum við skammta allt að 2.000 mg/kg. Í in vitro prófi á

litningabreytingum reyndist elvitegravír neikvætt með efnaskiptavirkjun. Hins vegar kom fram tvíræð svörun án virkjunar.

Kóbísistat reyndist ekki valda stökkbreytingum eða litningabrenglun í hefðbundnum prófum á eiturverkunum á erfðaefni. Ex vivo rannsóknir á kanínum og in vivo rannsóknir á hundum gefa til kynna að lítil hætta sé á QT lengingu með kóbísistati og að það lengi hugsanlega örlítið PR bilið og dragi úr virkni vinstri slegils við styrk sem er minnst 11-falt meiri en útsetning hjá mönnum við ráðlagðan 150 mg dagsskammt. Í klínískri rannsókn á mönnum með 35 heilbrigðum einstaklingum gaf hjartaómskoðun sem framkvæmd var við grunngildi og eftir notkun 150 mg kóbísistats einu sinni á dag í minnst 15 daga ekki til kynna verulega breytingu á virkni vinstri slegils.

Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun hjá rottum og kanínum með kóbísistati sýndu engin áhrif á mökun, frjósemi, meðgöngu eða fósturbreytur. Hins vegar jukust fósturlát eftir hreiðrun og vart varð við léttari fóstur hjá rottum í tengslum við verulega minnkun líkamsþyngdar móður við

125 mg/kg/dag.

Forklínískar upplýsingar um emtrícítabín benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.

Elvitegravír, kóbísistat og emtrícítabín hafa öll sýnt lítil krabbameinsvaldandi áhrif hjá músum og rottum.

Forklínískar rannsóknir á tenófóvír alafenamíði hjá rottum og hundum sýndu að bein og nýru eru megin marklíffæri hvað varðar eiturverkanir. Eiturverkun á bein kom fram sem minnkun beinþéttni hjá rottum og hundum við útsetningu fyrir tenófóvíri sem var a.m.k. fjórum sinnum meiri en búast má við eftir lyfjagjöf Genvoya. Örlítil íferð vefjakorna kom fram í augum hjá hundum við útsetningu fyrir tenófóvír alafenamíði og tenófóvíri sem nam u.þ.b. 4 og 17 sinnum meira, í sömu röð, en búist var við eftir lyfjagjöf með Genvoya.

Tenófóvír alafenamíð reyndist ekki valda stökkbreytingum eða litningabrenglun í hefðbundnum prófum á eiturverkunum á erfðaefni.

Þar sem útsetning fyrir tenófóvíri er minni hjá rottum og músum eftir lyfjagjöf með tenófóvír alafenamíði samanborið við TDF, voru rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum og rannsókn hjá rottum við og eftir fæðingu aðeins framkvæmdar með TDF. Engin sérstök hætta fyrir menn kom fram í hefðbundnum rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska. Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun hjá rottum og kanínum sýndu engin áhrif á mökun, frjósemi, þungun eða fóstur. Í eiturefnarannsóknum á tenófóvír tvísóproxíl fúmarati minnkuðu hins vegar lífslíkur og þyngd unga við og eftir fæðingu við skammta sem ollu eiturverkunum hjá móður.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Laktósi (sem einhýdrat) Örkristallaður sellulósi Natríum kroskarmellósi Hýdroxýprópýl sellúlósi Silíkon tvíoxíð Natríum lárýlsúlfat Magnesíum stearat

Filmuhúðun

Pólývínýl alkóhól (E1203)

Títantvíoxíð (E171)

Pólýetýlen glýkól (E1521)

Talkúm (E553B)

Indigótín (E132)

Gult járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka. Geymið lyfjaglasið vel lokað.

6.5Gerð íláts og innihald

Lyfjaglas úr háþéttnipólýetýleni (HDPE) með barnaöryggisloki úr pólýprópýleni með skrúfgangi, sem er fóðrað með hitainnsigluðu álþynnufóðri sem inniheldur 30 filmuhúðaðar töflur. Hvert lyfjaglas inniheldur rakadrægt kísilgel og pólýester vafning.

Eftirtaldar pakkningastærðir eru fáanlegar: ytri öskjur sem innihalda 1 lyfjaglas með 30 filmuhúðuðum töflum og ytri öskjur sem innihalda 90 (3 lyfjaglös með 30) filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/15/1061/001

EU/1/15/1061/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. nóvember 2015.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}.

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf