Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Gilenya (fingolimod hydrochloride) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L04AA27

Updated on site: 07-Oct-2017

Nafn lyfsGilenya
ATC-kóðiL04AA27
Efnifingolimod hydrochloride
FramleiðandiNovartis Europharm Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

GILENYA 0,5 mg hörð hylki.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 0,5 mg af fingolimodi (sem hýdróklóríð).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart hylki.

Hylkið er 16 mm með skærgulu ógegnsæju loki og hvítum ógegnsæjum botni með „FTY0.5 mg“ prentuðu með svörtu bleki á lokið og tvö strik prentuð með gulu bleki umhverfis botninn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Gilenya er ætlað til nota sem einlyfjameðferð til að breyta sjúkdómsferli hjá eftirfarandi fullorðnum sjúklingum með afar virka gerð af MS-sjúkdómi (multiple sclerosis) með köstum og bata á milli:

-Sjúklingum með afar virkan sjúkdóm þrátt fyrir heila og fullnægjandi meðferðarlotu með að

minnsta kosti einni sjúkdómstemprandi lyfjameðferð (disease modifying therapy) (sjá upplýsingar um undantekningar og útskilnaðartímabil (washout periods) í kafla 4.4 og 5.1).

eða

-Sjúklingum með alvarlegan MS-sjúkdóm með köstum og bata á milli sem versnar hratt og markast af 2 eða fleiri köstum sem valda fötlun á einu ári, og með 1 eða fleiri meinsemdir sem hlaða upp gadolinium við segulómun á höfði eða marktæka aukningu á hleðslu meinsemdar á T2 samanborið við segulómun sem gerð er stuttu áður.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu af meðferð sjúklinga með MS-sjúkdóm skal hefja meðferðina og hafa eftirlit með henni.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Gilenya er eitt 0,5 mg hylki til inntöku einu sinni á sólarhring. Gilenya má taka með eða án matar.

Ráðlagt er að haga eftirliti á sama hátt eftir fyrsta skammt eins og við upphaf meðferðar, þegar gert er hlé á meðferð:

í 1 sólarhring eða lengur á fyrstu 2 vikum meðferðar.

lengur en í 7 sólarhringa á 3. og 4. viku meðferðar.

lengur en í 2 vikur eftir eins mánaðar meðferð.

Ef hlé á meðferð er styttra en tilgreint er hér að framan, skal halda meðferð áfram með næsta skammti samkvæmt áætlun (sjá kafla 4.4).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Gilenya skal nota með varúð hjá sjúklingum 65 ára og eldri vegna ófullnægjandi upplýsinga um öryggi og verkun (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Gilenya var ekki rannsakað hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi í lykilrannsóknunum á MS- sjúkdómi. Samkvæmt klínískum lyfjafræðilegum rannsóknum er ekki þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með allt frá vægri til verulegrar skerðingar á nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Gilenya má ekki nota hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) (sjá kafla 4.3). Þó að ekki sé þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi skal gæta varúðar þegar meðferð er hafin hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Sjúklingar með sykursýki

Gilenya hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með MS-sjúkdóm sem einnig eru með sykursýki. Gilenya skal nota með varúð hjá þessum sjúklingum vegna mögulega aukinnar hættu á sjónudepilsbjúgi (macular oedema) (sjá kafla 4.4 og 4.8). Augnskoðun ber að framkvæma reglulega hjá þessum sjúklingum til þess að greina sjónudepilsbjúg.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Gilenya hjá börnum á aldrinum 0 til 18 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

4.3Frábendingar

Þekkt ónæmisbælingarheilkenni.

Sjúklingar með aukna hættu á tækifærissýkingum, þ.m.t. ónæmisbældir sjúklingar (þ.á m. þeir sem eru á ónæmisbælandi meðferð og þeir sem eru ónæmisbældir vegna fyrri meðferða).

Alvarlegar virkar sýkingar, virkar langvinnar sýkingar (lifrarbólga, berklar). Þekktir virkir illkynja sjúkdómar.

Verulega skert lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C).

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Hægur hjartsláttur

Gilenya hægir tímabundið á hjartslætti við upphaf meðferðar og getur einnig valdið seinkun á leiðni milli gátta og slegla, þar með talið einstökum tilvikum tímabundins, algjörs gáttasleglarofs sem gengur til baka af sjálfu sér (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Eftir fyrsta skammtinn hægir á hjartslætti innan klukkustundar, og hámarkslækkun hjartsáttartíðni næst innan 6 klst. Þessi áhrif vara næstu daga, en eru yfirleitt vægari, og venjulega dregur úr þeim á næstu vikum. Við áframhaldandi notkun lyfsins nálgast meðalhjartsláttartíðni upphafleg gildi innan mánaðar. Hins vegar getur verið að hjartsláttartíðni einstaka sjúklinga nái ekki upphaflegum gildum fyrir lok fyrsta mánaðarins. Leiðnitruflanir voru yfirleitt tímabundnar og án einkenna. Venjulega þörfnuðust þær ekki meðferðar og hurfu á fyrstu 24 klukkustundunum eftir að meðferð var hafin. Ef nauðsyn krefur má vinna á móti hægari hjartslætti af völdum fingolimods með því að gefa atrópín eða isoprenalín skammta með inndælingu.

Taka skal hjartalínurit og mæla blóðþrýsting hjá öllum sjúklingum áður en fyrsti skammtur af Gilenya er gefinn og 6 klst. eftir að fyrsti skammtur hefur verið gefinn. Hafa skal eftirlit með öllum sjúklingum í 6 klukkustundir með tilliti til vísbendinga og einkenna um hægan hjartslátt með því að mæla hjartsláttartíðni og blóðþrýsting á klukkustundar fresti. Ráðlagt er að taka samfellt (rauntíma) hjartalínurit meðan á þessu 6 klst. tímabili stendur.

Ef einkenni sem tengjast hægum hjartslætti koma fram eftir að skammtur er tekinn inn skal veita viðeigandi meðferð eftir því sem þörf er á og halda áfram að hafa eftirlit með sjúklingnum þar til einkennin hafa horfið. Ef sjúklingur þarf á lyfjagjöf að halda vegna einkenna meðan á eftirliti eftir fyrsta skammt stendur, skal hafa eftirlit með sjúklingnum yfir nótt á sjúkrastofnun og haga eftirliti á sama hátt og eftir fyrsta skammt, eftir gjöf annars skammts af Gilenya.

Ef hjartsláttartíðni eftir 6 klst. er sú lægsta síðan fyrsti skammturinn var gefinn (sem bendir til þess að hámarkslyfhrif á hjarta séu ekki enn komin fram), skal framlengja eftirlit um að minnsta kosti 2 klst. og þar til hjartsláttartíðni eykst á ný. Að auki, ef hjartsláttartíðni er <45 slög á mínútu, eða hjartalínuritið sýnir nýtilkomið gáttasleglarof af 2. gráðu eða hærra eða QTc bil ≥500 millisekúndur, eftir 6 klst., skal framlengja eftirlitið (í að minnsta kosti eftirlit yfir nótt) og halda skal eftirliti áfram þar til niðurstöður þessara rannsókna hafa náð upphaflegum gildum. Ef fram kemur gáttasleglarof af 3. gráðu, á einhverjum tímapunkti, skal einnig framlengja eftirlitið (í að minnsta kosti eftirlit yfir nótt).

Örsjaldan hefur verið greint frá viðsnúnum T-bylgjum hjá sjúklingum á meðferð með fingolimodi. Ef viðsnúningur T-bylgna á sér stað skal læknirinn tryggja að engin tengd einkenni hjartavöðvablóðþurrðar séu til staðar. Ef grunur er um hjartavöðvablóðþurrð er ráðlagt að leita ráða hjá hjartalækni.

Vegna hættu á alvarlegum breytingum á hjartsláttartakti á ekki að nota Gilenya hjá sjúklingum með gáttasleglarof af 2. gráðu, Mobitz gerð II, eða gáttasleglarof af hærri gráðu, heilkenni sjúks sínushnúts, leiðslurof í gáttum (sino-atrial heart block), sögu um hægslátt með einkennum eða endurtekin yfirlið, eða hjá sjúklingum með marktæka lengingu QT bils (QTc >470 millisekúndur (konur) eða >450 millisekúndur (karlar)). Vegna þess að verið getur að verulegur hægsláttur þolist illa hjá sjúklingum með þekkta blóðþurrðarsjúkdóma í hjarta (þar með talið hjartaöng), sjúkdóm í heilaæðum, sögu um hjartadrep, hjartabilun, sögu um hjartastopp, háþrýsting sem ekki hefur náðst stjórn á eða verulegan kæfisvefn, má ekki nota Gilenya hjá þessum sjúklingum. Einungis skal íhuga meðferð með Gilenya hjá slíkum sjúklingum ef væntanlegur ávinningur er meiri en hugsanleg áhætta. Ef meðferð er íhuguð skal leita ráða hjá hjartalækni áður en meðferð er hafin til að ákvarða viðeigandi eftirlit, en mælt er með framlengdu eftirliti, þ.e. að minnsta kosti yfir nótt, við upphaf meðferðar (sjá einnig kafla 4.5).

Gilenya hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með hjartsláttaróreglu sem þarfnast meðferðar með lyfjum við hjartsláttaróreglu af flokki I a (t.d. kínidíni eða disopyramíði) eða flokki III (t.d. amiodaroni eða sotaloli). Lyf við hjartsláttaróreglu af flokki Ia og flokki III hafa tengst tilvikum af

„torsades de pointes“ hjá sjúklingum með hægtakt. Þar sem meðferð með Gilenya hægir á hjartslætti í upphafi meðferðar má ekki gefa Gilenya samhliða þessum lyfjum.

Reynsla af Gilenya er takmörkuð hjá sjúklingum sem eru á samhliða meðferð með betablokkum, kalsíumgangalokum sem hægja á hjartslætti (t.d. verapamili eða dilitazemi) eða öðrum lyfjum sem geta hægt á hjartslætti (t.d. ivabradini, digoxini, andkólínesterasalyfjum eða pilocarpini). Vegna þess að í upphafi meðferðar með Gilenya getur hjartsláttartíðni lækkað (sjá einnig kafla 4.8, Hægur hjartsláttur), getur samhliða notkun þessara lyfja við upphaf meðferðar með Gilenya valdið verulegum hægslætti og leiðslurofi. Vegna hugsanlegra samanlagðra áhrifa á hjartsláttartíðni á ekki að hefja meðferð með Gilenya hjá sjúklingum sem eru samhliða á meðferð með þessum lyfjum (sjá einnig kafla 4.5). Einungis skal íhuga meðferð með Gilenya hjá slíkum sjúklingum ef væntanlegur ávinningur er meiri en hugsanleg áhætta. Ef verið er að íhuga meðferð með Gilenya skal leita álits hjá hjartalækni varðandi það að skipta yfir á lyf sem hægja ekki á hjartslætti, áður en meðferð hefst. Ef ekki er hægt að stöðva meðferð með lyfjum sem hægja á hjartslætti, skal leita álits hjá hjartalækni til að ákvarða viðeigandi eftirlit í tengslum við fyrsta skammt, en mælt er með framlengdu eftirliti, þ.e. að minnsta kosti yfir nótt (sjá einnig kafla 4.5).

Áhrifin á hjartsláttartíðni og leiðni milli gátta og slegla geta komið fram að nýju þegar meðferð með Gilenya er hafin aftur, háð því hversu langt hlé var gert á meðferðinni og hversu langt er síðan meðferð með Gilenya hófst. Ráðlagt er að haga eftirliti á sama hátt eftir fyrsta skammt eins og við upphaf meðferðar, þegar gert er hlé á meðferð:

í 1 sólarhring eða lengur á fyrstu 2 vikum meðferðar.

lengur en í 7 sólarhringa á 3. og 4. viku meðferðar.

lengur en í 2 vikur eftir eins mánaðar meðferð.

Ef hlé á meðferð er styttra en tilgreint er hér að framan, skal halda meðferð áfram með næsta skammti samkvæmt áætlun.

QT bil

Í ítarlegri rannsókn á QT bili þegar komið var jafnvægi við gjöf 1,25 mg eða 2,5 mg af fingolimodi, og meðan neikvæð áhrif fingolimods á hjartsláttartíðni voru enn til staðar, leiddi meðferð með fingolimodi til lengingar á QTc bili, með efri mörk 90% CI ≤13,0 ms. Ekkert samband er milli skammta eða útsetningar – svörunar fyrir fingolimodi og lengingu QTc bils. Engin ákveðin merki eru um aukna tíðni mikilla frávika (outliers) á QTc bili, hvorki í heild né sem breytingu frá upphafsgildum, í tengslum við fingolimod meðferð.

Klínískt mikilvægi þessa er óþekkt. Í rannsóknum á MS hafa ekki sést klínískt mikilvæg áhrif á lengingu QTc bils en sjúklingar sem voru í hættu á að fá QT lengingu voru ekki teknir inn í klínískar rannsóknir.

Forðast skal notkun lyfja sem geta lengt QTc bilið hjá sjúklingum sem hafa áhættuþætti sem eru mikilvægir í þessu sambandi, til dæmis of lágt kalíum eða meðfædda lengingu á QT bili.

Sýkingar

Kjarni lyfhrifa Gilenya er skammtaháð fækkun eitilfrumna í blóði niður í 20-30% af upphafsgildum. Þetta er vegna afturkræfrar bindingar eitilfrumna í eitilvef (sjá kafla 5.1).

Áður en meðferð með Gilenya er hafin á nýleg heildartalning blóðkorna (þ.e. gerð innan síðastliðinna 6 mánaða eða eftir að fyrri meðferð er hætt) að liggja fyrir. Einnig er mælt með reglulegu eftirliti með heildarfjölda blóðkorna meðan á meðferð stendur, eftir 3 mánuði og að minnsta kosti árlega þaðan í frá, og ef einkenni sýkingar koma fram. Ef staðfestur heildarfjöldi eitilfrumna er <0,2x109/l, skal gera hlé á meðferð þar til gildin eru aftur orðin eðlileg, vegna þess að í klínískum rannsóknum var meðferð með fingolimodi rofin hjá sjúklingum sem voru með heildarfjölda eitilfrumna <0,2x109/l.

Hjá sjúklingum sem hafa alvarlega virka sýkingu skal fresta byrjun meðferðar með Gilenya þar til sýkingin er horfin.

Meta þarf sjúklinga með tilliti til ónæmis fyrir hlaupabólu (varicella) áður en meðferð með Gilenya hefst. Ráðlagt er að mæla mótefni gegn hlaupabólu-ristilveiru (varicella zoster virus) áður en meðferð með Gilenya er hafin hjá sjúklingum með sögu um hlaupabólu sem ekki hefur verið staðfest af heilbrigðisstarfsmanni eða sem ekki eru með skráða fulla bólusetningu með hlaupabólubóluefni. Full bólusetning með hlaupabólubóluefni er ráðlögð hjá sjúklingum sem ekki eru með mótefni, áður en meðferð með Gilenya er hafin (sjá kafla 4.8). Fresta skal byrjun meðferðar með Gilenya í 1 mánuð til þess að bólusetningin nái fullri verkun.

Áhrif Gilenya á ónæmiskerfið geta aukið hættuna á sýkingum, þar með talið tækifærissýkingum (sjá kafla 4.8). Beita skal öruggum greiningaraðferðum og áhrifaríkri meðferð hjá sjúklingum sem fá einkenni sýkingar meðan á meðferð stendur. Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að greina lækninum frá einkennum um sýkingu meðan á meðferð stendur.

Ef sjúklingur fær alvarlega sýkingu skal íhuga að hætta meðferð með Gilenya og ekki hefja hana að nýju fyrr en að tekið hefur verið tillit til mats á áhættu/ávinningi.

Greint hefur verið frá tilvikum mengisbólgu af völdum cryptococca (cryptococcal meningitis) (sveppasýking) eftir markaðssetningu lyfsins eftir um það bil 2-3 ára meðferð, en nákvæm tengsl við lengd meðferðar eru þó óþekkt (sjá kafla 4.8). Sjúklingar með einkenni sem samræmast mengisbólgu af völdum cryptococca (t.d. höfuðverk ásamt geðrænum breytingum svo sem ringlun, ofskynjunum og/eða persónuleikabreytingum) skulu tafarlaust gangast undir sjúkdómsgreiningu. Ef mengisbólga af völdum cryptococca greinist skal gera hlé á meðferð með fingolimod og hefja viðeigandi meðferð. Veita skal fjölfaglega ráðgjöf (þ.e. sérfræðingur í smitsjúkdómum) ef leyft verður að hefja meðferð með fingolimod að nýju.

Greint hefur verið frá ágengri fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)) hjá sjúklingum á meðferð með fingolimod eftir að lyfið var sett á markað (sjá kafla 4.8). PML er tækifærissýking af völdum John Cunningham (JC) veiru, sem getur verið banvæn eða valdið verulegri fötlun. Tilvik PML hafa komið fram eftir um það bil 2-3 ára meðferð með lyfinu einu sér án þess að sjúklingurinn hafi áður fengið natalizumab, en nákvæm tengsl við lengd meðferðar eru þó óþekkt. Önnur tilvik PML hafa komið fram hjá sjúklingum sem voru áður á meðferð með natalizumabi, en tengsl þess við PML eru þekkt. PML getur einungis komið fram ef JC-veirusýking er til staðar. Ef prófað er fyrir JC-veiru skal hafa í huga að áhrif eitilfrumnafæðar á nákvæmni prófana fyrir mótefnum gegn JC-veiru hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum á meðferð með fingolimod. Einnig skal hafa í huga að neikvætt próf fyrir mótefnum gegn JC-veiru útilokar ekki möguleika á síðari JC-veirusýkingum. Segulómun í upphafi skal liggja fyrir áður en meðferð með fingolimod er hafin (yfirleitt tekin innan 3 mánaða) sem viðmið. Við reglubundna segulómun (í samræmi við ráðleggingar í hverju landi og á hverjum stað fyrir sig) skulu læknar fylgjast með vefjaskemmdum sem benda til PML. Íhuga má að nota segulómun sem hluta af aukinni árvekni hjá sjúklingum sem taldir eru í aukinni hættu á að fá PML. Ef grunur er um PML skal tafarlaust framkvæma segulómun til greiningar og gera hlé á meðferð með fingolimod þar til PML hefur verið útilokað.

Brotthvarf fingolimods eftir að meðferð er hætt getur tekið allt að tvo mánuði og því skal gæta árvekni m.t.t. sýkinga á þessu tímabili. Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að tilkynna öll einkenni um sýkingu í allt að tvo mánuði eftir að meðferð með fingolimodi lýkur.

Sjónudepilsbjúgur

Greint hefur verið frá sjónudepilsbjúg með eða án áhrifa á sjón, hjá 0,5% sjúklinga á meðferð með fingolimodi 0,5 mg, aðallega á fyrstu 3-4 mánuðum meðferðar (sjá kafla 4.8). Því er mælt með augnskoðun 3-4 mánuðum eftir að meðferð hefst. Ef sjúklingar greina frá sjóntruflunum á einhverjum tímapunkti meðan á meðferð stendur skal meta ástand augnbotna, þ.m.t. sjónudepils.

Sjúklingar sem hafa sögu um æðubólgu og sjúklingar með sykursýki eru í aukinni hættu á að fá sjónudepilsbjúg (sjá kafla 4.8). Gilenya hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem hafa MS- sjúkdóm ásamt sykursýki. Mælt er með því að sjúklingar með MS-sjúkdóm ásamt sykursýki eða sögu um æðubólgu gangist undir augnskoðun áður en meðferð er hafin og reglulega meðan á meðferð stendur.

Áframhaldandi meðferð með Gilenya hjá sjúklingum með sjónudepilsbjúg hefur ekki verið metin. Mælt er með því að meðferð með Gilenya sé hætt ef sjúklingur fær sjónudepilsbjúg. Ákvörðun um hvort hefja skuli meðferð með Gilenya að nýju eftir að sjónudepilsbjúgur hefur gengið til baka skal taka með tilliti til væntanlegs ávinnings og hugsanlegrar áhættu fyrir hvern og einn sjúkling.

Lifrarstarfsemi

Greint hefur verið frá hækkun lifrarensíma, sérstaklega alanín-amínótransferasa (ALT) en einnig gamma-glútamýl-transferasa (GGT) og aspartat-transamínasa (AST) hjá sjúklingum með MS-sjúkdóm á meðferð með Gilenya. Í klínískum rannsóknum urðu hækkanir á ALT, sem námu þreföldum eðlilegum efri mörkum eða meira, hjá 8,0% sjúklinga á meðferð með fingolimodi 0,5 mg, samanborið við 1,9% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Hækkanir sem námu 5 földum eðlilegum efri mörkum komu fram hjá 1,8% sjúklinga á fingolimodi og 0,9% sjúklinga á lyfleysu. Í klínískum rannsóknum var meðferð með fingolimodi hætt ef hækkunin fór yfir 5 föld eðlileg efri mörk. Hækkun lifrartransamínasa endurtók sig hjá sumum sjúklingum þegar þeim var gefið lyfið að nýju, sem styður að um orsakasamhengi við fingolimod sé að ræða. Í klínískum rannsóknum urðu hækkanir á transamínösum hvenær sem var meðan á meðferðinni stóð þótt meirihlutinn kæmi fram á fyrstu

12 mánuðunum. Transamínasaþéttni í sermi varð aftur eðlileg innan u.þ.b. 2 mánaða eftir að meðferð með fingolimodi var hætt.

Gilenya hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlegar undirliggjandi lifrarskemmdir (Child-Pugh flokkur C) og skal því ekki notað hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.3).

Vegna ónæmisbælandi eiginleika fingolimods skal fresta byrjun meðferðar hjá sjúklingum með bráða veirulifrarbólgu þar til lifrarbólgan hefur gengið til baka.

Nýlegar mælingar (þ.e. gerðar innan síðastliðinna 6 mánaða) á transamínasagildum og bilirúbíni skulu liggja fyrir áður en meðferð með Gilenya hefst. Þegar engin klínísk einkenni eru til staðar skal mæla gildi lifrartransamínasa eftir 1, 3, 6, 9 og 12 mánuði á meðferð og reglulega eftir það. Ef lifrartransamínasar hækka umfram 5 föld eðlileg eftir mörk, skal gera tíðari mælingar, þ.m.t. mælingar á bilirúbíni í sermi og alkalískum fosfatasa (ALP). Ef endurteknar mælingar staðfesta að lifrartransamínasar séu yfir 5 földum eðlilegum efri mörkum skal gera hlé á Gilenya meðferð og hún aðeins hafin að nýju þegar lifrartransamínasagildi eru aftur orðin innan eðlilegra marka.

Hjá sjúklingum sem fá einkenni sem benda til truflunar á lifrarstarfsemi, svo sem óútskýrða ógleði, uppköst, kviðverki, þreytu, lystarleysi eða gulu og/eða dökkt þvag, skal mæla lifrarensím og hætta meðferð með Gilenya ef verulegar lifrarskemmdir eru staðfestar (til dæmis gildi lifrartransamínasa sem eru hærri en 5 föld eðlileg efri mörk og/eða hækkun bilirúbíns í sermi). Ákvörðun um hvort hefja skuli meðferð að nýju byggist á því hvort önnur ástæða greinist fyrir lifrarskemmdunum og mati á ávinningi þess að hefja meðferð að nýju fyrir sjúklinginn annars vegar og hættu á endurteknum truflunum á lifrarstarfsemi hins vegar.

Þó að engar upplýsingar liggi fyrir um að sjúklingar sem hafa fengið lifrarsjúkdóma séu í aukinni hættu á að fá hækkuð gildi á niðurstöðum blóðrannsókna á lifrarstarfsemi þegar þeir eru á meðferð með Gilenya, skal gæta varúðar við notkun Gilenya hjá sjúklingum sem hafa sögu um alvarlegan lifrarsjúkdóm.

Áhrif á mótefnamælingar

Þar sem fingolimod veldur fækkun eitilfrumna í blóðrás með endurdreifingu þeirra til eitla og milta (secondary lymphoid organs), er ekki hægt að notast við fjölda eitilfrumna í blóði til þess að meta undirtegundir eitilfrumna sjúklings á meðferð með Gilenya. Til rannsókna sem notast við einkjarna frumur í blóði þarf meira blóðrúmmál vegna fækkunar eitilfrumna í blóðrás.

Áhrif á blóðþrýsting

Sjúklingar með háan blóðþrýsting sem ekki hafði tekist að lækka með lyfjum voru útilokaðir frá þátttöku í klínískum rannsóknum fyrir markaðssetningu og sérstakrar varúðar er þörf ef sjúklingar með vanmeðhöndlaða blóðþrýstingshækkun fá meðferð með Gilenya.

Í klínískum rannsóknum á MS varð um það bil 3 mmHg hækkun á slagbilsþrýstingi hjá sjúklingum sem voru á meðferð með 0,5 mg af fingolimodi og um það bil 1 mmHg hækkun á lagbilsþrýstingi, sem kom fyrst fram um það bil 1 mánuði eftir að meðferð hófst og hélst við áframhaldandi meðferð. Í samanburðarrannsókninni með lyfleysu sem stóð í 2 ár var greint frá háþrýstingi sem aukaverkun hjá 6,5% sjúklinga sem fengu 0,5 mg af fingolimodi og 3,3% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Því skal hafa reglulegt eftirlit með blóðþrýstingi meðan á meðferð með Gilenya stendur.

Áhrif á öndun

Lítilsháttar skammtaháðar lækkanir á FEV1 (forced expiratory volume) og kolmónoxíðflutningsgetu lungna (diffusion capacity for carbon monoxide (DLCO)) sáust hjá þeim sem voru á meðferð með Gilenya. Þær komu fram á fyrsta mánuði meðferðar og héldust stöðugar eftir það. Gæta skal varúðar við notkun Gilenya hjá sjúklingum með alvarlega öndunarfærasjúkdóma, bandvefsmyndun í lungum og langvinnan teppusjúkdóm í lungum (sjá einnig kafla 4.8).

Afturkræft aftara heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome)

Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilvikum afturkræfs aftara heilakvillaheilkennis (PRES) við notkun 0,5 mg skammts í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu lyfsins (sjá kafla 4.8). Einkennin sem greint hefur verið frá eru m.a. skyndilegur slæmur höfuðverkur, ógleði, uppköst, breyting á andlegu ástandi, sjóntruflanir og krampar. Einkenni afturkræfs aftara heilakvillaheilkennis (PRES) ganga yfirleitt til baka en geta þróast yfir í blóðþurrðarheilaslag eða heilablæðingu. Töf á greiningu og meðferð getur haft varanlegar afleiðingar í taugakerfi. Ef grunur er um afturkræft aftara heilakvillaheilkenni skal stöðva meðferð með Gilenya.

Fyrri meðferð með ónæmisbælandi eða ónæmistemprandi lyfjum

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að meta verkun og öryggi Gilenya þegar sjúklingum er skipt af meðferð með teriflunomidi, dimetyl fumarati eða alemtuzumabi yfir á Gilenya. Þegar sjúklingar skipta af annarri sjúkdómstemprandi lyfjameðferð yfir á Gilenya verður að íhuga helmingunartíma og verkunarhátt hinnar meðferðarinnar til að forðast samanlögð áhrif á ónæmiskerfið og jafnframt til að lágmarka hættu á endurvirkjun sjúkdómsins. Mælt er með heildartalningu blóðkorna áður en meðferð með Gilenya er hafin til að tryggja að áhrif fyrri meðferðar á ónæmiskerfið (þ.e. blóðfrumnafæð) hafi gengið til baka.

Almennt má hefja meðferð með Gilenya strax eftir að meðferð með interferoni eða glatiramer asetati er hætt.

Fyrir dimetyl fumarat á útskilnaðartímabilið (washout period) að vera nægilega langt til að niðurstöður heildartalningar blóðkorna sýni eðlileg gildi áður en meðferð með Gilenya er hafin.

Vegna langs helmingunartíma natalizumabs tekur brotthvarf yfirleitt allt að 2-3 mánuði eftir að meðferð er hætt. Brotthvarf teriflunomids úr plasma er einnig hægt. Ef brotthvarfi er ekki hraðað getur úthreinsun teriflunomids úr plasma tekið frá nokkrum mánuðum upp í 2 ár. Hraðað brotthvarf eins og það er skilgreint í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir teriflunomid er ráðlagt eða að öðrum kosti skal útskilnaðartímabilið ekki vera styttra en 3,5 mánuðir. Gæta þarf varúðar hvað varðar samhliða áhrif á ónæmiskerfið þegar sjúklingum er skipt af meðferð með natalizumabi eða teriflunomidi yfir á meðferð með Gilenya.

Alemtuzumab hefur mikil og langvarandi ónæmisbælandi áhrif. Þar sem raunveruleg lengd þessara áhrifa er ekki þekkt er ekki ráðlagt að hefja meðferð með Gilenya eftir meðferð með alemtuzumabi nema ávinningur slíkrar meðferðar vegi augljóslega upp á móti áhættunni fyrir tiltekinn sjúkling.

Ákvörðun um að veita langvarandi samhliða meðferð með barksterum skal taka að vandlega íhuguðu máli.

Samhliða meðferð með öflugum CYP450 virkjum

Gæta skal varúðar við samhliða notkun fingolimods og öflugra CYP450 virkja. Samhliða meðferð með jóhannesarjurt (jónsmessurunna, St. John´s Wort) er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

Grunnfrumukrabbamein

Greint hefur verið frá grunnfrumukrabbameini hjá sjúklingum á meðferð með Gilenya (sjá kafla 4.8). Vera skal á varðbergi gagnvart sárum á húð og ráðlagt er að framkvæma læknisfræðilegt mat á húðinni þegar meðferð hefst, eftir að minnsta kosti eitt ár og síðan að minnsta kosti árlega að teknu tilliti til klínísks mats. Vísa skal sjúklingnum til húðsjúkdómalæknis ef grunsamleg sár greinast.

Meðferð hætt

Ef ákvörðun er tekin um að hætta meðferð með Gilenya þurfa að líða 6 vikur án meðferðar, vegna helmingunartímans, til þess að fingolimod hverfi úr blóðinu (sjá kafla 5.2). Fjöldi eitilfrumna nær stigvaxandi aftur eðlilegum mörkum innan 1-2 mánaða eftir að meðferð er hætt (sjá kafla 5.1). Ef önnur lyfjameðferð er hafin á þessu tímabili leiðir það til samhliða útsetningar fyrir þeirri meðferð og fingolimodi. Notkun ónæmisbælandi lyfja fljótlega eftir að meðferð með Gilenya er hætt getur leitt til samanlagðra áhrifa á ónæmiskerfið og skal því gæta varúðar.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Æxlishemjandi, ónæmistemprandi eða ónæmisbælandi meðferð

Æxlishemjandi, ónæmistemprandi eða ónæmisbælandi meðferð má ekki gefa samhliða vegna hættunnar á samanlögðum áhrifum á ónæmiskerfið (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Einnig skal gæta varúðar þegar sjúklingar eru að skipta yfir af langvirkri meðferð með áhrifum á ónæmiskerfið, svo sem natalizumabi, teriflunomidi eða mitoxantroni (sjá kafla 4.4). Í klínískum rannsóknum á MS-sjúkdómi jókst ekki tíðni sýkinga þegar samhliða stutt meðferð með barksterum var gefin við köstum.

Bólusetningar

Meðan á meðferð með Gilenya stendur og í allt að tvo mánuði eftir að meðferð er hætt, geta bólusetningar haft minni verkun. Notkun lifandi veiklaðra bóluefna getur haft í för með sér hættu á sýkingum og því skal forðast slíkar bólusetningar (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Lyf sem valda hægum hjartslætti

Fingolimod hefur verið rannsakað í samsettri meðferð með atenololi og diltiazemi. Þegar fingolimod var notað ásamt atenololi í rannsókn á milliverkunum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, hægði 15% meira á hjartsláttarhraða þegar meðferð með fingolimodi var hafin, en þau áhrif hefur diltiazem ekki. Ekki skal hefja meðferð með Gilenya hjá sjúklingum sem eru á meðferð með betablokkum, eða öðrum lyfjum sem gætu hægt á hjartslætti, svo sem lyfjum við hjartsláttaróreglu af flokki Ia og III, kalsíumgangalokum (svo sem verapamili eða diltiazemi), ivabradini, digoxini, andkólínesterasalyfjum eða pilocarpini vegna mögulegra samanlagðra áhrifa á hjartsláttartíðni (sjá kafla 4.4 og 4.8). Ef verið er að íhuga meðferð með Gilenya hjá slíkum sjúklingum skal leita álits hjá hjartalækni varðandi það að skipta yfir á lyf sem hægja ekki á hjartslætti og viðeigandi eftirlit við upphaf meðferðar, en mælt er með framlengdu eftirliti, þ.e. að minnsta kosti yfir nótt ef ekki er hægt að stöðva meðferðina með lyfjum sem hægja á hjartslætti.

Lyfjahvarfafræðileg áhrif annarra lyfja á fingolimod

Fingolimod umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP4F2. Önnur ensím eins og CYP3A4 geta einnig átt þátt í umbroti þess, sérstaklega þegar um er að ræða öfluga hvötun á CYP3A4. Ekki er búist við að öflugir hemlar á flutningsprótein hafi áhrif á dreifingu og brotthvarf fingolimods. Samhliða gjöf fingolimods og ketoconazols leiddi til 1,7-faldrar aukningar á útsetningu (AUC) fyrir fingolimodi og fingolimod fosfati vegna hömlunar á CYP4F2. Gæta skal varúðar við notkun lyfja sem geta hamlað CYP3A4 (próteasahemla, azól sveppalyfja og sumra makrólíða svo sem clarithromycins og telithromycins).

Samhliða notkun carbamazepins 600 mg tvisvar á sólarhring við jafnvægi og staks skammts af fingolimodi 2 mg minnkaði AUC fyrir fingolimod og umbrotsefni þess um u.þ.b. 40%. Aðrir öflugir CYP3A4 ensímvirkjar t.d. rifampicin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz og jóhannesarjurt geta dregið úr AUC fyrir fingolimod og umbrotsefni þess að minnsta kosti þetta mikið. Þar sem þetta getur hugsanlega dregið úr verkuninni skal gæta varúðar við samhliða notkun. Samhliða notkun með jóhannesarjurt (jónsmessurunna, St. John´s Wort) er hins vegar ekki ráðlögð (sjá kafla 4.4).

Lyfjahvarfafræðileg áhrif fingolimods á önnur lyf

Ólíklegt er að fingolimod hafi áhrif á lyf sem hreinsast aðallega út fyrir tilstilli CYP450 ensíma eða hvarfefna helstu flutningspróteinanna.

Samhliða gjöf fingolimods og ciclosporins olli ekki breytingum á útsetningu fyrir ciclosporini eða fingolimodi. Því er ekki gert ráð fyrir að fingolimod breyti lyfjahvörfum lyfja sem eru hvarfefni CYP3A4.

Samhliða gjöf fingolimods og getnaðarvarnarlyfja til inntöku (ethinylestradiols og levonorgestrels) olli ekki breytingum á útsetningu fyrir getnaðarvarnarlyfjunum til inntöku. Engar rannsóknir hafa verið gerðar á milliverkunum við getnaðarvarnarlyf til inntöku sem innihalda önnur progestagen, en ekki er búist við að fingolimod hafi áhrif á útsetningu fyrir þeim.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri / Getnaðarvarnir kvenna

Áður en meðferð er hafin hjá konum á barneignaraldri verður að liggja fyrir neikvætt þungunarpróf og veita skal ráðgjöf varðandi hugsanlega alvarlega hættu fyrir fóstrið og nauðsyn þess að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með Gilenya stendur. Vegna þess að brotthvarf fingolimods úr líkamanum tekur um það bil tvo mánuði eftir að meðferð er hætt (sjá kafla 4.4), getur hugsanleg hætta fyrir fóstrið verið áfram til staðar og því verður að nota örugga getnaðarvörn á þessu tímabili.

Meðganga

Meðan á meðferð stendur mega konur ekki verða þungaðar og mælt er með öruggri getnaðarvörn. Ef kona verður þunguð meðan á meðferð með Gilenya stendur, er mælt með því að meðferð sé hætt.

Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun þar með talið fósturlát og vansköpun líffæra, einkum varanlegan slagæðarstofn (persistent truncus arteriosus) og sleglaskiptargalla (ventricular septal defect) (sjá kafla 5.3). Ennfremur er þekkt að viðtakinn sem fingolimod hefur áhrif á

(sphingosin 1-fosfat viðtakinn) tekur þátt í æðamyndun þegar fósturvísirinn er að myndast. Mjög takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun fingolimods á meðgöngu.

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif fingolimods á fæðingarsótt og fæðingu.

Brjóstagjöf

Fingolimod skilst út í brjóstamjólk hjá dýrum sem fá meðferð meðan þau mjólka (sjá kafla 5.3). Vegna hugsanlegra alvarlegra aukaverkana af völdum fingolimods á börn á brjósti, mega konur sem eru á meðferð með Gilenya ekki hafa barn á brjósti.

Frjósemi

Upplýsingar úr forklínískum rannsóknum benda ekki til þess að fingolimod hafi tengsl við aukna hættu á minnkaðri frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Gilenya hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Sundl eða syfja geta hins vegar einstöku sinnum komið fyrir við upphaf meðferðar með Gilenya. Mælt er með því að haft sé eftirlit með sjúklingum í 6 klukkustundir þegar meðferð með Gilenya er hafin (sjá kafla 4.4, Hægur hjartsláttur).

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Öryggisþýði Gilenya er fengið úr tveimur klínískum III. stigs samanburðarrannsóknum með lyfleysu og einni klínískri III. stigs rannsókn með samanburði við virkt lyf, hjá sjúklingum með MS-sjúkdóm með köstum og bata og milli. Það tekur til alls 2.431 sjúklinga á Gilenya (0,5 eða 1,25 mg).

Rannsókn D2301 (FREEDOMS) var klínísk samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð yfir í 2 ár og tók til 854 sjúklinga á meðferð með fingolimodi (lyfleysu: 418). Rannsókn D2309 (FREEDOMS II) var klínísk samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð yfir í 2 ár hjá

728 sjúklingum með MS-sjúkdóm á meðferð með fingolimodi (lyfleysu: 355). Alvarlegustu aukaverkanirnar í samanteknum upplýsingum úr þessum tveimur rannsóknum, hjá þeim sem fengu 0,5 mg af Gilenya, voru sýkingar, sjónudepilsbjúgur og tímabundið gáttasleglarof við upphaf meðferðar. Algengustu aukaverkanirnar (tíðni ≥10%) af Gilenya 0,5 mg voru inflúensa, skútabólga, höfuðverkur, niðurgangur, bakverkir, hækkun lifrarensíma og hósti. Algengasta aukaverkunin sem greint var frá hjá þeim sem fengu 0,5 mg af Gilenya og sem leiddi til meðferðarrofs, var hækkun ALT (2,2%). Aukaverkanirnar í rannsókn D2302 (TRANSFORMS) sem stóð í 1 ár hjá 849 sjúklingum á meðferð með fingolimodi, þar sem interferon beta-1a var notað til samanburðar, voru almennt svipaðar og í rannsóknunum með samanburði við lyfleysu, þegar tekið var tillit til mismunandi tímalengdar rannsóknanna.

Aukaverkanir sem skráðar voru hjá þeim sem fengu Gilenya 0,5 mg í rannsóknum D2301 (FREEDOMS) og D2309 (FREEDOMS II) eru tilgreindar hér á eftir. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Listi yfir aukaverkanir, settur upp í töflu

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög algengar:

Inflúensa

 

Skútabólga

Algengar:

Herpesveirusýkingar

 

Berkjubólga

 

Litbrigðamygla

Sjaldgæfar:

Lungnabólga

Tíðni ekki þekkt**:

Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (PML)

 

Sýkingar af völdum cryptococca

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Algengar:

Grunnfrumukrabbamein

Mjög sjaldgæfar***:

Eitilfrumukrabbamein

Tíðni ekki þekkt***:

Kaposi-sarkmein

Blóð og eitlar

 

Algengar:

Eitilfrumnafæð

 

Hvítfrumnafæð

Sjaldgæfar:

Blóðflagnafæð

Tíðni ekki þekkt***:

Bjúgur á útlimum

Ónæmiskerfi

 

Tíðni ekki þekkt***:

Ofnæmisviðbrögð, þar með talið útbrot, ofsakláði og ofnæmisbjúgur

 

við upphaf meðferðar

Geðræn vandamál

 

Algengar:

Þunglyndi

Sjaldgæfar:

Depurð

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Algengar:

Sundl

 

Mígreni

Mjög sjaldgæfar*:

Afturkræft aftara heilakvillaheilkenni (posterior reversible

 

encephalopathy syndrome (PRES))

Augu

 

Algengar:

Þokusýn

Sjaldgæfar:

Sjónudepilsbjúgur*

Hjarta

 

Algengar:

Hægtaktur

 

Gáttasleglarof

Koma örsjaldan fyrir***:

Viðsnúningur T-bylgna

Æðar

 

Algengar:

Háþrýstingur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Mjög algengar:

Hósti

Algengar:

Mæði

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Niðurgangur

Sjaldgæfar***:

Ógleði

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Exem

 

Hárlos

 

Kláði

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög algengar:

Bakverkir

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar:

Þróttleysi

Rannsóknaniðurstöður

 

Mjög algengar:

Hækkun lifrarensíma (hækkun ALT, gamma-glútamýl-transferasa,

 

aspartat transamínasa)

Algengar:

Hækkun þríglýseríða í blóði

Sjaldgæfar:

Fækkun daufkyrninga

*Ekki skráð í FREEDOMS, FREEDOMS II og TRANSFORMS rannsóknunum. Tíðniflokkun byggist á áætlaðri útsetningu fyrir fingolimodi hjá um það bil 10.000 sjúklingum í öllum klínískum rannsóknum.

**Greint hefur verið frá PML og sýkingum af völdum cryptococca (þar með talið tilvikum mengisbólgu af völdum cryptococca (cryptococcal meningitis)) eftir markaðssetningu lyfsins (sjá kafla 4.4).

***Aukaverkanir úr aukaverkanatilkynningum og rituðum heimildum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Sýkingar

Í klínískum rannsóknum á MS-sjúkdómi var heildartíðni sýkinga (65,1%) af 0,5 mg skammtinum svipuð og af lyfleysu. Hins vegar voru sýkingar í neðri öndunarvegum, aðallega berkjubólga og í minna mæli herpessýking og lungnabólga, algengari hjá sjúklingum á meðferð með Gilenya.

Greint hefur verið frá nokkrum tilvikum dreifðrar herpessýkingar, þar með talið banvænum tilvikum, jafnvel við 0,5 mg skammt.

Eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið greint frá sýkingum með tækifærissýklum, svo sem veirum (t.d. varicella zoster veiru [VZV], John Cunningham veiru [JCV] sem veldur ágengri fjölhreiðra innlyksuheilabólgu [progressive multifocal leukoencephalopathy [PML]], herpes simplex veiru [HSV]), sveppum (t.d. cryptokokkum þar með talið mengisbólga af völdum cryptokokka) eða bakteríum (t.d. ódæmigerðum mycobakteríum) (sjá kafla 4.4).

Sjónudepilsbjúgur

Í klínískum rannsóknum á MS-sjúkdómi kom sjónudepilsbjúgur fram hjá 0,5% sjúklinga á meðferð með ráðlögðum 0,5 mg skammti og 1,1% sjúklinga sem fengu meðferð með stærri skammtinum, 1,25 mg. Flest tilvikin áttu sér stað innan 3-4 mánaða eftir að meðferð hófst. Sumir sjúklinganna fundu fyrir þokusjón eða minnkaðri sjónskerpu, en aðrir höfðu engin einkenni og greindust við reglubundna augnskoðun. Sjónudepilsbjúgurinn lagaðist yfirleitt af sjálfu sér eða hvarf alveg eftir að

meðferð með Gilenya var hætt. Hættan á þetta komi fram aftur ef meðferð með lyfinu er hafin að nýju hefur ekki verið metin.

Tíðni sjónudepilsbjúgs er aukin hjá sjúklingum með MS-sjúkdóm sem hafa sögu um æðubólgu (17% hjá þeim sem eru með sögu um æðubólgu samanborið við 0,6% án sögu um æðubólgu). Gilenya hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með MS-sjúkdóm sem einnig hafa sykursýki, sjúkdóm sem tengist aukinni hættu á sjónudepilsbjúg (sjá kafla 4.4). Í klínískum rannsóknum á nýrnaígræðslum sem einnig tóku til sjúklinga með sykursýki, leiddi meðferð með 2,5 mg og 5 mg af fingolimodi til tvöfaldrar aukningar á tíðni sjónudepilsbjúgs.

Hægur hjartsláttur

Gilenya hægir tímabundið á hjartslætti við upphaf meðferðar og getur einnig valdið seinkun á leiðni milli gátta og slegla. Í klínískum rannsóknum á MS-sjúkdómi komu hámarksáhrifin fram innan 6 klst. eftir að meðferð var hafin, þar sem lækkun á meðalhjartsláttartíðni var 12-13 slög á mínútu af Gilenya 0,5 mg. Hjartsláttartíðni undir 40 slögum á mínútu sást mjög sjaldan hjá sjúklingum á meðferð með 0,5 mg af Gilenya. Meðalhjartsláttartíðni nálgast aftur upphafleg gildi innan 1 mánaðar við langvarandi meðferð. Hægtaktur var yfirleitt án einkenna en sumir sjúklingar fundu fyrir vægum eða miðlungsmiklum einkennum, þ.m.t. lágþrýstingi, sundli, þreytu og/eða hjartsláttarónotum, sem hurfu innan 24 klukkustunda eftir að meðferð var hafin (sjá einnig kafla 4.4 og 5.1).

Í klínískum rannsóknum á MS-sjúkdómi greindist fyrstu gráðu gáttasleglarof (lengt PR bil á hjartalínuriti) eftir að meðferð var hafin hjá 4,7% sjúklinga á 0,5 mg af fingolimodi, hjá 2,8% sjúklinga á interferoni beta-1a til notkunar í vöðva og hjá 1,6% sjúklinga á lyfleysu. Annarrar gráðu gáttasleglarof greindist hjá færri en 0,2% sjúklinga á 0,5 mg af Gilenya. Eftir markaðssetningu Gilenya hefur verið greint frá einstökum tilvikum tímabundins, algjörs gáttasleglarofs sem gekk til baka af sjálfu sér, meðan á sex klukkustunda eftirlitstímabilinu eftir fyrsta skammt af Gilenya stóð. Sjúklingarnir náðu sér sjálfkrafa. Leiðslutruflanirnar, sem komu fram bæði í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu, voru yfirleitt tímabundnar, án einkenna og gengu til baka innan

24 klukkustunda eftir að meðferð var hafin. Flestir sjúklinganna þurftu ekki á læknisfræðilegu inngripi að halda, en einn sjúklingur sem var á 0,5 mg af Gilenya fékk isoprenalin við einkennalausu annarrar gráðu gáttasleglarofi af Mobitz I gerð.

Eftir markaðssetningu hafa komið fram einstök síðkomin tilvik, þar með talið tímabundin rafleysa (asystole) og óútskýrt dauðsfall, innan 24 klst. frá því fyrsti skammtur var tekinn inn. Þess tilvik hafa verið í tengslum við samhliða lyfjagjöf og/eða undirliggjandi sjúkdóm. Sambandið milli slíkra tilvika og Gilenya er óþekkt.

Blóðþrýstingur

Í klínískum rannsóknum á MS-sjúkdómi voru tengsl milli Gilenya 0,5 mg og hækkunar á slagbilsþrýstingi um að meðaltali u.þ.b. 3 mmHg og u.þ.b. 1 mmHg á lagbilsþrýstingi, sem gerði vart við sig um það bil 1 mánuði eftir upphaf meðferðar. Þessi aukning var viðvarandi við áframhaldandi meðferð. Greint var frá háþrýstingi hjá 6,5% sjúklinga á 0,5 mg af fingolimodi og hjá 3,3% sjúklinga á lyfleysu. Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá háum blóðþrýstingi innan mánaðar frá því að meðferð var hafin og á fyrsta degi meðferðar sem gæti þurft að meðhöndla með blóðþrýstingslækkandi lyfjum eða nauðsynlegt gæti verið að hætta meðferð með Gilenya (sjá einnig kafla 4.4, Áhrif á blóðþrýsting).

Lifrarstarfsemi

Greint hefur verið frá hækkun lifrarensíma hjá sjúklingum með MS-sjúkdóm á meðferð með Gilenya. Í klínískum rannsóknum varð einkennalaus hækkun á gildum ALT í sermi umfram þreföld eðlileg efri mörk hjá 8,0% sjúklinga og umfram fimmföld eðlileg efri mörk hjá 1,8% sjúklinga á meðferð með 0,5 mg af Gilenya. Hjá sumum sjúklingum hefur hækkun lifrartransamínasa endurtekið sig við endurtekna meðferð, en það styður það að um tengsl við lyfið sé að ræða. Í klínískum rannsóknum urðu hækkanir á transamínösum hvenær sem var meðan á meðferðinni stóð þótt meirihlutinn kæmi fram á fyrstu 12 mánuðunum. Gildi ALT urðu aftur eðlileg á um það bil 2 mánuðum eftir að meðferð með Gilenya var hætt. Hjá fámennum hópi sjúklinga (N=10 á 1,25 mg, N=2 á 0,5 mg) sem höfðu hækkuð gildi ALT umfram fimmföld eðlileg efri mörk, en héldu áfram á meðferð með Gilenya, náðu gildi ALT aftur eðlilegum mörkum á um það bil 5 mánuðum (sjá einnig kafla 4.4, Lifrarstarfsemi).

Taugakerfi

Í klínískum rannsóknum komu fram mjög sjaldgæf tilvik sem áttu sér stað í taugakerfinu, hjá sjúklingum sem voru á meðferð með stórum skömmtum af fingolimodi (1,25 mg eða 5,0 mg), m.a. heilaslag vegna blóðþurrðar eða blæðingar og ódæmigerðir taugasjúkdómar, svo sem tilvik sem líkjast bráðri dreifðri heila- og mænubólgu (acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)).

Æðar

Mjög sjaldgæf tilvik lokana á útæðum í slagæðakerfinu áttu sér stað hjá sjúklingum á meðferð með fingolimodi i stórum skömmtum (1,25 mg).

Öndunarfæri

Minniháttar skammtaháðar lækkanir á FEV1 (forced expiratory volume) gildum og kolmónoxíðflutningsgetu lungna (DLCO) komu fram við meðferð með Gilenya og hófust á fyrsta mánuði og héldust stöðugar eftir það. Eftir 24 mánuði var lækkunin frá upphafsgildum í hundraðshlutum af áætluðu FEV1 2,7% fyrir fingolimod 0,5 mg og 1,2% fyrir lyfleysu, en sá munur hvarf eftir að meðferð var hætt. Minnkun DLCO eftir 24 mánuði var 3,3% fyrir fingolimod 0,5 mg og 2,7% fyrir lyfleysu.

Eitilfrumukrabbamein

Komið hafa fram tilvik eitilfrumukrabbameins af ýmsum tegundum, bæði í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu, þar með talið banvænt tilvik eitilfrumukrabbameins af B-frumugerð sem var jákvætt fyrir Epstein-Barr veiru. Tíðni eitilfrumukrabbameins (B-frumugerð og T-frumugerð) var hærri í klínískum rannsóknum en búist er við hjá almennu þýði.

Rauðkornaátsheilkenni (haemophagocytic syndrome)

Örsjaldan hefur verið greint frá banvænu rauðkornaátsheilkenni hjá sjúklingum á meðferð með fingolimodi í tengslum við sýkingu. Rauðkornaátsheilkenni er mjög sjaldgæfur sjúkdómur sem lýst hefur verið í tengslum við sýkingar, ónæmisbælingu og ýmsa sjálfsnæmissjúkdóma.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Heilbrigðir sjálfboðaliðar þoldu vel staka skammta sem voru allt að 80 faldur ráðlagður skammtur (0,5 mg). Við 40 mg skammt, greindu 5 af 6 einstaklingum frá vægum brjóstþyngslum eða óþægindum sem voru í klínísku samræmi við viðbrögð í smáum öndunarvegum.

Fingolimod getur valdið hægum hjartslætti við upphaf meðferðar. Lækkun hjartsláttartíðni hefst yfirleitt innan klukkustundar eftir að fyrsti skammtur hefur verið tekinn inn, en mestu áhrifin koma fram innan 6 klst. Áhrifin þ.e. hæging á hjartslætti af völdum Gilenya (negative chronotropic effect) vara lengur en í 6 klst. en það dregur sífellt meira úr þeim á fyrstu dögum meðferðar (sjá nánar í kafla 4.4). Greint hefur verið frá hægri leiðni milli gátta og slegla, ásamt einstökum tilvikum tímabundins, algjörs gáttasleglarofs sem gengur til baka af sjálfu sér (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Ef ofskömmtunin á sér stað við fyrstu útsetningu sjúklingsins fyrir Gilenya, er mikilvægt að hafa eftirlit með sjúklingunum með því að taka samfellt (rauntíma) hjartalínurit og mæla hjartsláttartíðni og blóðþrýsting á klukkustundar fresti, að minnsta kosti fyrstu 6 klst. (sjá kafla 4.4).

Að auki, ef hjartsláttartíðni er <45 slög á mínútu eftir 6 klst., eða hjartalínuritið sem tekið er 6 klst. eftir fyrsta skammt, sýnir gáttasleglarof af 2. gráðu eða hærra eða QTc bil ≥500 millisekúndur, skal framlengja eftirlitið þannig að það sé að minnsta kosti yfir nótt og þar til breytingarnar hafa gengið til baka. Ef fram kemur gáttasleglarof af 3. gráðu, á einhverjum tímapunkti, skal einnig framlengja eftirlitið (í að minnsta kosti eftirlit yfir nótt).

Fingolimod er hvorki hægt að fjarlægja úr líkamanum með skilun né plasmaskiptum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sérhæfð lyf til ónæmisbælingar, ATC-flokkur: L04AA27

Verkunarháttur

Fingolimod er sphingosin 1-fosfat viðtakamótari. Fingolimod umbrotnar fyrir tilstilli sphingosin kínasa yfir í virka umbrotsefnið fingolimod fosfat. Fingolimod fosfat binst við lága nanómólar þéttni við sphingosin 1-fosfat (S1P) viðtaka 1 á eitilfrumum og fer greiðlega yfir blóð-heilaþröskuldinn og binst við S1P viðtaka 1 á taugafrumum í miðtaugakerfinu. Með því að verka sem hemill á S1P viðtaka á eitilfrumum hamlar fingolimod fosfat getu eitilfrumna til útgöngu úr eitlum, sem veldur breyttri dreifingu fremur en eyðingu eitilfrumna. Dýrarannsóknir hafa sýnt að þessi breytta dreifing eitilfrumna dregur úr íferð sjúkra eitilfrumna, þar með talið bólguhvetjandi Th17 frumna, í miðtaugakerfið, en þar myndu þær valda taugabólgu og skemmdum á taugavef. Dýrarannsóknir og

in vitro tilraunir sýna að fingolimod getur einnig haft verkun gegnum áhrif á S1P viðtaka á taugafrumum.

Lyfhrif

Innan 4-6 klst. eftir fyrsta skammtinn af fingolimodi 0,5 mg, fækkar eitilfrumum í blóðrásinni (peripheral blood) niður í um það bil 75% af upphafsgildi. Með áframhaldandi daglegum skömmtum heldur eitilfrumum áfram að fækka yfir tveggja vikna tímabil þar til þær ná lágmarksfjölda sem er um það bil 500 frumur/míkrólítra eða um það bil 30% af upphafsgildi. Átján prósent sjúklinga náðu lágmarksfjölda undir 200 frumum/míkrólítra í að minnsta kosti eitt skipti. Með áframhaldandi daglegum skömmtum haldast eitilfrumur fáar. Meginhluti T og B eitilfrumna fara reglulega gegnum eitla og milta og þetta eru þær frumur sem fingolimod hefur aðallega verkun á. Um það bil 15-20% T eitilfrumna eru af minnisfrumusvipgerð (effector memory phenotype), frumur sem eru mikilvægar fyrir ónæmissvörun (peripheral immune surveillance). Þar sem eitilfrumur í þessum undirflokki fara yfirleitt ekki um eitla eða milta hefur fingolimod ekki áhrif á þær. Fjölgun eitilfrumna í blóði er greinileg nokkrum dögum eftir að fingolimod meðferð er hætt og yfirleitt ná þær aftur eðlilegum fjölda innan eins til tveggja mánaða. Langvarandi inntaka fingolimods leiðir til vægrar fækkunar daufkyrninga niður í um það bil 80% af upphaflegum gildum. Fingolimod hefur ekki áhrif á einkyrninga.

Fingolimod dregur tímabundið úr hjartsláttartíðni og gáttasleglaleiðni við upphaf meðferðar (sjá kafla 4.4 og 4.8). Hámarksáhrifin á hjartsláttartíðni koma fram innan 6 klst. eftir að skammtur er tekinn og koma 70% neikvæðra áhrifa á hjartsláttartíðni fram á fyrsta degi. Hjartsláttartíðni náði aftur

upphaflegum gildum innan 1 mánaðar við áframhaldandi meðferð. Hægt er upphefja áhrif fingolimods á hjartsláttartíðni með því að gefa inndælingu af atropini eða isoprenalini. Einnig hefur verið sýnt fram á að salmeterol til innöndunar hefur væg örvandi áhrif á hjartsláttartíðni. Við upphaf meðferðar með fingolimodi eykst tíðni aukaslaga frá gáttum, en engin aukning verður á tíðni gáttatifs/gáttaflökts, sleglaóreglu eða aukaslögum. Ekki verður minnkun á útfalli hjartans í tengslum við meðferð með fingolimodi. Ósjálfráð viðbrögð hjartans, þ.m.t. sólarhringsbreytingar á hjartsláttartíðni og svörun við áreynslu verða ekki fyrir áhrifum af fingolimod meðferð.

Í tengslum við meðferð með fingolimodi, stökum eða endurteknum 0,5 mg eða 1,25 mg skömmtum í tvær vikur, varð engin greinanleg aukning á viðnámi í loftvegum samkvæmt mælingum á FEV1 og FEF (forced expiratory flow rate) 25-75. Hins vegar tengdist skammtaháð aukning á viðnámi í loftvegum stökum ≥5 mg skömmtum af fingolimodi (10 faldur ráðlagður skammtur). Fingolimod meðferð með endurteknum 0,5 mg, 1,25 mg eða 5 mg skömmtum veldur ekki skertri súrefnismettun eða súrefnismettunarfalli við áreynslu eða aukinni svörun loftvega við metakólíni. Einstaklingar á meðferð með fingolimodi hafa eðlilega berkjuvíkkunarsvörun við beta-örvum til innöndunar.

Verkun og öryggi

Sýnt hefur verið fram á verkun Gilenya í tveimur rannsóknum þar sem lagt var mat á gjöf fingolimods einu sinni á sólarhring í 0,5 mg og 1,25 mg skömmtum, hjá sjúklingum með MS-sjúkdóm með köstum og bata á milli (relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Í báðum rannsóknunum voru sjúklingar sem höfðu fengið ≥2 köst síðastliðin 2 ár eða ≥1 kast á síðastliðnu ári. EDSS gildi (Expanded Disability Status Score) var á bilinu 0 til 5,5. Þriðju rannsókninni, þar sem sama sjúklingaþýði var markhópurinn, lauk eftir skráningu Gilenya.

Rannsókn D2301 (FREEDOMS) var slembiröðuð, tvíblind, III. stigs samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð í 2 ár. Rannsóknin var gerð hjá 1.272 sjúklingum (n=425 á 0,5 mg, 429 á 1,25 mg og 418 á lyfleysu). Miðgildi við upphaf rannsóknarinnar fyrir eftirfarandi voru: aldur 37 ár, árafjöldi tímalengdar sjúkdóms 6,7 ár og EDSS gildi 2,0. Niðurstöður rannsóknarinnar eru settar fram í töflu 1. Enginn marktækur munur var á 0,5 mg og 1,25 mg skömmtum óháð því hvorn endapunktinn var um að ræða.

Tafla 1: Rannsókn D2301 (FREEDOMS): Helstu niðurstöður

 

 

Fingolimod

Lyfleysa

 

 

0,5 mg

 

Klínískir endapunktar

 

 

Tíðni kasta á ársgrundvelli (aðalendapunktur)

0,18**

0,40

Hundraðshlutfall sjúklinga sem eru án kasts eftir

70%**

46%

24 mánuði

 

 

Hlutfall með staðfestan framgang færniskerðingar

17%

24%

á 3 mánaða tímabili†

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,70 (0,52; 0,96)*

 

Endapunktar segulómunar

 

 

Miðgildi (meðaltal) fjölda nýrra eða stækkandi

0,0 (2,5)**

5,0 (9,8)

T2 meinsemda á 24 mánaða tímabili

 

 

Miðgildi (meðaltal) fjölda Gd-greindra

0,0 (0,2)**

0,0 (1,1)

meinsemda á 24 mánaða tímabili

 

 

Miðgildi (meðaltal) % breytingar á rúmmáli heila

-0,7 (-0,8)**

-1,0 (-1,3)

á 24 mánaða tímabili

 

 

Framgangur færniskerðingar er skilgreindur sem 1 stigs hækkun á EDSS kvarðanum

 

sem er staðfest 3 mánuðum síðar.

 

 

**

p<0,001, *p<0,05 samanborið við lyfleysu

 

 

Öll greining á klínískum endapunktum miðaðist við hópinn sem ætlunin var að meðhöndla (intent-to-treat). Greining á segulómun var gerð á þeim niðurstöðum sem hægt var að meta.

Sjúklingar sem luku 24 mánaða FREEDOMS kjarnarannsókninni gátu tekið þátt í skammtablindaðri framhaldsrannsókn (D2301E1) og fengið fingolimod. Samtals 920 sjúklingar tóku þátt í framhaldsrannsókninni (n=331 héldu áfram á 0,5 mg, 289 héldu áfram á 1,25 mg, 155 skiptu af lyfleysu yfir á 0,5 mg og 145 skiptu af lyfleysu yfir á 1,25 mg). Eftir 12 mánuði (36. mánuð) voru 856 sjúklingar (93%) enn skráðir. Frá 24. til 36. mánaðar var tíðni kasta á ársgrundvelli hjá sjúklingum á fingolimod 0,5 mg í kjarnarannsókninni sem voru áfram á 0,5 mg, 0,17 (0,21 í kjarnarannsókninni). Tíðni kasta á ársgrundvelli hjá sjúklingum sem skiptu af lyfleysu yfir á fingolimod 0,5 mg var 0,22 (0,42 í kjarnarannsókninni).

Sambærilegar niðurstöður komu fram í endurtekinni slembaðri, tvíblindri, III. stigs samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð yfir í 2 ár, á fingolimodi hjá 1.083 sjúklingum (n=358 á 0,5 mg, 370 á 1,25 mg og 355 á lyfleysu) með MS-sjúkdóm með köstum og bata á milli (RRMS) (D2309; FREEDOMS 2). Miðgildi við upphaf rannsóknarinnar fyrir eftirfarandi voru: aldur 41 ár, árafjöldi tímalengdar sjúkdóms 8,9 ár og EDSS gildi 2,5.

Tafla 2: Rannsókn D2309 (FREEDOMS 2): Helstu niðurstöður

 

 

Fingolimod

Lyfleysa

 

 

0,5 mg

 

Klínískir endapunktar

 

 

Tíðni kasta á ársgrundvelli (aðalendapunktur)

0,21**

0,40

Hundraðshlutfall sjúklinga sem eru án kasts

71,5%**

52,7%

eftir 24 mánuði

 

 

Hlutfall með staðfestan framgang

25%

29%

færniskerðingar á 3 mánaða tímabili†

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,83 (0,61; 1,12)

 

Endapunktar segulómunar

 

 

Miðgildi (meðaltal) fjölda nýrra eða stækkandi

0,0 (2,3)**

4,0 (8,9)

T2 meinsemda á 24 mánaða tímabili

 

 

Miðgildi (meðaltal) fjölda Gd-greindra

0,0 (0,4)**

0,0 (1,2)

meinsemda á 24 mánaða tímabili

 

 

Miðgildi (meðaltal) % breytingar á rúmmáli

-0,71 (-0,86)**

-1,02 (-1,28)

heila á 24 mánaða tímabili

 

 

Framgangur færniskerðingar er skilgreindur sem 1 stigs hækkun á EDSS kvarðanum

sem er staðfest 3 mánuðum síðar. ** p<0,001 samanborið við lyfleysu

Öll greining á klínískum endapunktum miðaðist við hópinn sem ætlunin var að meðhöndla (intent-to-treat). Greining á segulómun var gerð á þeim niðurstöðum sem hægt var að meta.

Rannsókn D2302 (TRANSFORMS) var slembiröðuð, tvíblind, tvílyfleysu, III. stigs samanburðarrannsókn með virku lyfi (interferon beta-1a), sem stóð í 1 ár. Rannsóknin tók til 1.280 sjúklinga (n=429 á 0,5 mg, 420 á 1,25 mg og 431 á interferon beta-1a, 30 µg gefnum með inndælingu í vöðva einu sinni í viku). Miðgildi við upphaf rannsóknarinnar fyrir eftirfarandi voru:

aldur 36 ár, árafjöldi tímalengdar sjúkdóms 5,9 ár og EDSS gildi 2,0. Niðurstöður rannsóknarinnar eru settar fram í töflu 3. Enginn marktækur munur var á 0,5 mg og 1,25 mg skömmtum með tilliti til endapunkta rannsóknarinnar.

Tafla 3: Rannsókn D2302 (TRANSFORMS): Helstu niðurstöður

 

 

Fingolimod

Interferon beta-

 

 

0,5 mg

1a, 30 μg

Klínískir endapunktar

 

 

Tíðni kasta á ársgrundvelli (aðalendapunktur)

0,16**

0,33

Hundraðshlutfall sjúklinga sem eru án kasts eftir

83%**

71%

12 mánuði

 

 

Hlutfall með staðfestan framgang færniskerðingar

6%

8%

á 3 mánaða tímabili†

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,71 (0,42; 1,21)

 

Endapunktar segulómunar

 

 

Miðgildi (meðaltal) fjölda nýrra eða stækkandi

0,0 (1,7)*

1,0 (2,6)

T2 meinsemda á 12 mánaða tímabili

 

 

Miðgildi (meðaltal) fjölda Gd-greindra

0,0 (0,2)**

0,0 (0,5)

meinsemda á 12 mánaða tímabili

 

 

Miðgildi (meðaltal) % breytingar á rúmmáli heila

-0,2 (-0,3)**

-0,4 (-0,5)

á 12 mánaða tímabili

 

 

Framgangur færniskerðingar er skilgreindur sem 1 stigs hækkun á EDSS kvarðanum

 

sem er staðfest 3 mánuðum síðar.

 

 

*

p<0,01,** p<0,001, samanborið við interferon beta-1a

 

Öll greining á klínískum endapunktum miðaðist við hópinn sem ætlunin var að meðhöndla (intent-to-treat). Greining á segulómun var gerð á þeim niðurstöðum sem hægt var að meta.

Sjúklingar sem luku 12 mánaða TRANSFORMS kjarnarannsókninni gátu tekið þátt í skammtablindaðri framhaldsrannsókn (D2302E1) og fengið fingolimod. Samtals 1.030 sjúklingar tóku þátt í framhaldsrannsókninni, hinsvegar fengu 3 þessara sjúklinga ekki meðferð (n=356 héldu áfram á 0,5 mg, 330 héldu áfram á 1,25 mg, 167 skiptu af interferon beta-1a yfir á 0,5 mg og 174 skiptu af interferon beta-1a yfir á 1,25 mg). Eftir 12 mánuði (24. mánuð) voru 882 sjúklingar (86%) enn skráðir. Frá 12. til 24. mánaðar var tíðni kasta á ársgrundvelli hjá sjúklingum á fingolimod 0,5 mg í kjarnarannsókninni sem voru áfram á 0,5 mg, 0,20 (0,19 í kjarnarannsókninni). Tíðni kasta á ársgrundvelli hjá sjúklingum sem skiptu af interferon beta-1a yfir á fingolimod 0,5 mg var 0,33 (0,48 í kjarnarannsókninni).

Samanlagðar niðurstöður rannsókna D2301 og D2302 sýndu samsvarandi og tölfræðilega marktæka lækkun á tíðni kasta á ársgrundvelli samanborið við samanburðarlyf í undirhópum sem skilgreindir voru eftir kyni, aldri, fyrri meðferð við MS-sjúkdómi, virkni sjúkdómsins eða færniskerðingu við upphaf rannsóknar.

Nánari greining á niðurstöðum klínískra rannsókna sýnir að áhrif meðferðarinnar eru sambærileg hjá undirhópum með afar virka gerð MS-sjúkdóms með köstum og bata á milli.

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Gilenya hjá einum eða fleiri undirhópum barna við MS-sjúkdómi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvarfafræðilegar upplýsingar voru fengnar hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, hjá sjúklingum sem gengist höfðu undir nýrnaígræðslu og hjá sjúklingum með MS-sjúkdóm.

Lyfjafræðilega virka umbrotsefnið sem verkunin byggist á er fingolimod fosfat.

Frásog

Frásog fingolimods er hægt (tmax 12-16 klst.) og ítarlegt (≥85%). Heildaraðgengi eftir inntöku er 93% (95% öryggismörk: 79-111%). Blóðþéttni nær jafnvægi á 1 til 2 mánuðum við inntöku einu sinni á sólarhring og blóðþéttni við jafnvægi er um það bil 10 falt hærri en af upphaflegum skammti.

Neysla matar hefur ekki áhrif á Cmax eða útsetningu (AUC) fyrir fingolimodi. Hámarksþéttni (Cmax) fingolimod fosfats minnkaði lítillega eða um 34% en AUC var óbreytt. Því má taka Gilenya inn án tillits til máltíða (sjá kafla 4.2).

Dreifing

Fingolimod dreifist að miklu leyti til rauðra blóðkorna, en hlutfall þess í blóðkornum er 86%. Fingolimod fosfat er að minna leyti tekið upp í rauð blóðkorn eða <17%. Fingolimod og fingolimod fosfat eru að stærstum hluta próteinbundin (>99%).

Fingolimod dreifist ítarlega út í vefi líkamans og er dreifingarrúmmál þess um 1.200 260 lítrar. Rannsókn á fjórum heilbrigðum einstaklingum sem fengu stakan skammt í bláæð af geislamerktri hliðstæðu fingolimods sýndi að fingolimod berst yfir í heila. Í rannsókn á 13 karlkyns MS-sjúklingum sem fengu Gilenya 0,5 mg/dag var meðalmagn fingolimods (og fingolimod fosfats) í sæði við jafnvægi (steady state) u.þ.b. 10.000 sinnum minna en skammturinn sem gefinn var til inntöku

(0,5 mg).

Umbrot

Umbrot fingolimods hjá mönnum verður með afturkræfri rúmvandri (stereoselective) fosfórtengingu yfir í lyfjafræðilega virka (S)-handhverfu fingolimod fosfats. Brotthvarf fingolimods verður með súrefnisháðu umbroti, sem er aðallega hvatað af CYP4F2 og hugsanlega öðrum ísóensímum, og eftirfarandi fitusýrulíku niðurbroti í óvirk umbrotsefni. Einnig sást myndun lyfjafræðilega óvirkrar óskautaðrar ceramid hliðstæðu fingolimods. Að hluta til hafa verið borin kennsl á aðalensímið sem tekur þátt í umbroti fingolimods og það gæti verið CYP4F2 eða CYP3A4.

Eftir inntöku staks skammts af [14C] fingolimodi eru helstu fingolimod-tengdu efnasamböndin í blóði, samkvæmt hlut þeirra í AUC allt að 34 dögum eftir inntöku geislamerktra efnasambanda, fingolimod sjálft (23%), fingolimod fosfat (10%), og óvirk umbrotsefni (M3 carboxýlsýruumbrotsefni (8%), M29 ceramid umbrotsefni (9%) og M30 ceramid umbrotsefni (7%)).

Brotthvarf

Úthreinsun fingolimods úr blóði er 6,3 2,3 l/klst., og endanlegur helmingunartími (t1/2) er að meðaltali 6-9 dagar. Blóðþéttni fingolimods og fingolimod fosfats lækkar samhliða í endanlega fasanum, sem leiðir til þess að helmingunartími beggja er svipaður.

Eftir inntöku, skilst um það bil 81% af skammtinum hægt út í þvagi sem óvirkt umbrotsefni. Fingolimod og fingolimod fosfat skiljast ekki út óbreytt í þvagi en eru helstu efnin sem skiljast út í saur og er magnið minna en 2,5% af skammtinum, af hvoru efni fyrir sig. Eftir 34 daga hafa 89% af gefnum skammti skilist út.

Línulegt samband

Þéttni fingolimods og fingolimod fosfats eykst að því er virðist í réttu hlutfalli við skammtinn eftir endurtekna 0,5 mg eða 1,25 mg skammta einu sinni á sólarhring.

Eiginleikar hjá sérstökum sjúklingahópum

Lyfjahvörf fingolimods og fingolimod fosfats eru ekki breytileg milli karla og kvenna, sjúklinga af mismunandi kynþáttum eða sjúklinga með vægt skerta eða verulega skerta nýrnastarfsemi.

Hjá sjúklingum með væga, miðlungsmikla eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A, B, og C), sáust engar breytingar á Cmax fingolimods, en AUC jókst um 12% í flokki A, 44% í flokki B og 103% í flokki C. Hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) lækkaði Cmax fingolimod fosfats um 22%, en ekki varð umtalsverð breyting á AUC. Lyfjahvörf fingolimod fosfats voru ekki metin hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Sýnilegur helmingunartími útskilnaðar fingolimods er óbreyttur hjá einstaklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi, en lengist um u.þ.b. 50% hjá sjúklingum með miðlungsmikla eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi.

Fingolimod á ekki að nota hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) (sjá kafla 4.3). Gæta skal varúðar þegar meðferð er hafin hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Klínísk reynsla og upplýsingar um lyfjahvörf hjá sjúklingum eldri en 65 ára eru takmarkaðar. Gæta skal varúðar við notkun Gilenya hjá sjúklingum 65 ára og eldri (sjá kafla 4.2).

Börn

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir úr rannsókn á nýrnaígræðslum sem tók til 7 barna eldri en 11 ára (rannsókn FTY720A0115). Samanburður á þessum upplýsingum og upplýsingum um fullorðna heilbrigða sjálfboðaliða hefur takmarkað gildi og ekki er hægt að draga neinar gildar ályktanir um lyfjahvarfafræðilega eiginleika fingolimods hjá börnum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Öryggi fingolimods var metið í forklínískum rannsóknum á músum, rottum, hundum og öpum. Helstu marklíffæri voru eitlakerfið (eitilfrumnafæð og rýrnun eitilvefjar), lungu (þyngdaraukning, þykknun slétts vöðva við berkju-lungnablöðrumót), hjarta (lægri hjartsláttartíðni, hækkun blóðþrýstings, breytingar umhverfis æðar og hrörnun í hjartavöðva) hjá nokkrum tegundum og æðar (æðakvillar) hjá rottum eingöngu. Rannsóknin stóð í tvö ár og notaðir voru skammtar sem voru 0,15 mg/kg og hærri, en það er um það bil 4-föld sú altæka útsetning (AUC) sem á sér stað hjá mönnum af daglegum

0,5 mg skammti.

Ekkert kom fram sem benti til krabbameinsvaldandi áhrifa í lífefnafræðilegri rannsókn (bioassay) á rottum, sem stóð í 2 ár þar sem gefnir voru fingolimod skammtar til inntöku sem voru allt að þolanlegum hámarksskammti 2,5 mg/kg, sem samsvarar um það bil 50 földum hámarksskammti miðað við útsetningu (AUC) hjá mönnum af 0,5 mg skammti. Hins vegar var tíðni illkynja eitilfrumukrabbameins aukin hjá músum í rannsókn sem stóð í 2 ár þar sem gefnir voru skammtar sem voru 0,25 mg/kg eða stærri, sem samsvarar 6 földum hámarksskammti miðað við útsetningu (AUC) hjá mönnum af 0,5 mg skammti einu sinni á sólarhring.

Fingolimod leiddi hvorki til stökkbreytinga né litningasundrunar í dýrarannsóknum.

Fingolimod hafði engin áhrif á fjölda/hreyfanleika sæðisfrumna eða frjósemi karlkyns og kvenkyns rotta, allt að stærsta skammti sem prófaður var (10 mg/kg), sem samsvarar um það bil 150 földum hámarksskammti miðað við útsetningu (AUC) hjá mönnum af 0,5 mg skammti einu sinni á sólarhring.

Fingolimod hafði vansköpunarvaldandi áhrif hjá rottum þegar það var gefið í skömmtum sem voru 0,1 mg eða stærri. Útsetning fyrir lyfinu hjá rottum með þessum skammti var svipuð og hjá sjúklingum við meðferðarskammt (0,5 mg). Algengustu vanskapanirnar á líffærum fóstra voru varanlegur slagæðarstofn og sleglaskiptargalli. Ekki var unnt að meta vansköpunarvaldandi áhrif hjá kanínum að fullu, en aukin dánartíðni fósturvísa/fóstra sást við skammta sem voru 1,5 mg/kg og stærri og fækkun lífvænlegra fóstra sem og vaxtarskerðing fóstra kom fram við 5 mg/kg. Útsetning fyrir lyfinu hjá kanínum með þessum skömmtum var svipuð og hjá sjúklingum.

Hjá rottum var lifun unga F1 kynslóðar minni fljótlega eftir got af skömmtum sem höfðu ekki eiturverkanir á móður. Hinsvegar hafði meðferð með fingolimodi ekki áhrif á líkamsþunga F1, þroska, hegðun eða frjósemi.

Fingolimod skildist út í mjólk dýra sem fengu meðferð meðan þau voru mjólkandi og var þéttnin 2-3 falt hærri en plasmaþéttnin hjá móður. Fingolimod og umbrotsefni þess fóru yfir fylgju hjá ungafullum kanínum.

Mat á áhættu fyrir lífríkið

Notkun sjúklinga með MS-sjúkdóm með köstum og bata á milli á Gilenya er ekki talin hafa í för með sér áhættu fyrir lífríkið.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Hylkiskjarni:

Magnesíumsterat

Mannitól

Hylkisskel:

Gult járnoxíð (E172)

Títantvíoxíð (E171)

Gelatín

Prentblek: Gljálakk (E904) Vatnsfrítt alkóhól Ísóprópýlalkóhól Bútýlalkóhól Própýlenglýkól Hreinsað vatn

Sterk ammóníaklausn Kalíumhýdroxíð Svart járnoxíð (E172) Gult járnoxíð (E172) Títantvíoxíð (E171) Tvímetikón

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 25°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

PVC/PVDC/ál þynnupakkningar sem innihalda 7, 28 eða 98 hörð hylki eða fjölpakkningar sem innihalda 84 (3 pakkningar með 28) hörð hylki.

PVC/PVDC/ál rifgataðar stakskammtaþynnur sem innihalda 7x 1 hörð hylki.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/677/001-006

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 17. mars 2011

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 23. nóvember 2015

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf