Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Giotrif (afatinib) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE13

Updated on site: 07-Oct-2017

Nafn lyfsGiotrif
ATC-kóðiL01XE13
Efniafatinib
FramleiðandiBoehringer Ingelheim International GmbH

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

GIOTRIF 20 mg filmuhúðaðar töflur

GIOTRIF 30 mg filmuhúðaðar töflur

GIOTRIF 40 mg filmuhúðaðar töflur

GIOTRIF 50 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

GIOTRIF 20 mg filmuhúðaðar töflur

Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 20 mg af afatinibi (sem dimaleat).

Hjálparefni með þekkta verkun: Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 118 mg af laktósa (sem einhýdrat).

GIOTRIF 30 mg filmuhúðaðar töflur

Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 30 mg af afatinibi (sem dimaleat).

Hjálparefni með þekkta verkun: Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 176 mg af laktósa (sem einhýdrat).

GIOTRIF 40 mg filmuhúðaðar töflur

Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 40 mg af afatinibi (sem dimaleat).

Hjálparefni með þekkta verkun: Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 235 mg af laktósa (sem einhýdrat).

GIOTRIF 50 mg filmuhúðaðar töflur

Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 50 mg af afatinibi (sem dimaleat).

Hjálparefni með þekkta verkun: Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 294 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

GIOTRIF 20 mg filmuhúðaðar töflur

Hvít til gulleit kringlótt, tvíkúpt filmuhúðuð tafla með sniðbrún, ígreypt með kóðanum „T20“ á annarri hliðinni og kennimerki Boehringer Ingelheim á hinni hliðinni.

GIOTRIF 30 mg filmuhúðaðar töflur

Dökkblá, kringlótt, tvíkúpt filmuhúðuð tafla með sniðbrún, ígreypt með kóðanum „T30“ á annarri hliðinni og kennimerki Boehringer Ingelheim á hinni hliðinni.

GIOTRIF 40 mg filmuhúðaðar töflur

Ljósblá, kringlótt, tvíkúpt filmuhúðuð tafla með sniðbrún, ígreypt með kóðanum „T40“ á annarri hliðinni og kennimerki Boehringer Ingelheim á hinni hliðinni.

GIOTRIF 50 mg filmuhúðaðar töflur

Dökkblá, sporöskjulaga, tvíkúpt filmuhúðuð tafla, ígreypt með kóðanum „T50“ á annarri hliðinni og kennimerki Boehringer Ingelheim á hinni hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

GIOTRIF sem einlyfjameðferð er ætlað til meðferðar hjá

fullorðnum sjúklingum, sem hafa ekki fengið áður meðferð með húðþekju vaxtarþáttarviðtaka týrósín-kínasa-viðtakahemlum (Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) TKI), með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð (non-small cell lung cancer (NSCLC)), sem er langt gengið staðbundið eða með meinvörpum og er með virkjandi EGFR stökkbreytingu(m).

lungnakrabbamein, sem ekki er af smáfrumugerð, sem er langt gengið staðbundið eða með meinvörpum, af flöguþekjutegund, sem versnar meðan á meðferð með krabbameinslyfjum sem eru platínusambönd stendur eða eftir hana (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu af krabbameinslyfjameðferð skal hefja og hafa eftirlit með meðferð með GIOTRIF.

Staðfesta skal stöðu EGFR stökkbreytinga áður en meðferð með GIOTRIF er hafin (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Ráðlagður skammtur er 40 mg einu sinni á sólarhring.

Lyfið á að taka án fæðu. Ekki má neyta fæðu að minnsta kosti 3 klst. fyrir og að minnsta kosti 1 klst. eftir töku lyfsins (sjá kafla 4.5 og 5.2).

Meðferð með GIOTRIF á að halda áfram þangað til sjúkdómurinn versnar eða þangað til sjúklingurinn þolir ekki lengur meðferðina (sjá töflu 1 hér fyrir neðan).

Skammtaaukning

Íhuga má stækkun upphafsskammts upp í að hámarki 50 mg/sólarhring hjá sjúklingum sem þola 40 mg/sólarhring skammt (þ.e. ekki til staðar niðurgangur, húðútbrot, munnbólga og aðrar aukaverkanir af CTCAE stigi > 1) í fyrstu meðferðarlotunni (21 dagur fyrir lungnakrabbamein sem

ekki er af smáfrumugerð með EGFR-stökkbreytingum og 28 dagar fyrir lungnakrabbamein, sem ekki er af smáfrumugerð, af flöguþekjutegund). Ekki skal auka skammt hjá sjúklingum ef skammtur hefur áður verið minnkaður. Hámarksskammtur á sólarhring er 50 mg.

Skammtaaðlögun vegna aukaverkana

Hægt er að meðhöndla einkenni aukaverkana með góðum árangri (t.d. verulegan/langvarandi niðurgang eða aukaverkanir í húð) með því að grípa inn í meðferðina og minnka skammtinn eða hætta meðferð með GIOTRIF eins og lýst er í töflu 1 (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Tafla 1: Upplýsingar um skammtaaðlögun vegna aukaverkana

CTCAEa Aukaverkanir

Ráðlögð skömmtun

 

Stig 1 eða stig 2

Ekki hlé b

Ekki skammta-

 

 

aðlögun

Stig 2 (langvarandi c eða óbærilegt) eða

Gera hlé þangað til

Hefja meðferð á ný

stig > 3

stig 0/1b

með því að minnka

 

 

skammt um 10 mg í

 

 

einud

aNCI Common Terminology Criteria for Adverse Events

bEf til niðurgangs kemur á að taka strax lyf við honum (t.d. loperamið) og halda töku þess áfram ef niðurgangurinn er þrálátur þangað til hægðir hætta að vera lausar.

cNiðurgangur stendur yfir > 48 klst. og/eða útbrot > 7 daga

dEf sjúklingur þolir ekki 20 mg/sólarhring, skal íhuga að stöðva endanlega meðferð með GIOTRIF.

Hafa skal í huga að um millivefslungnasjúkdóm geti verið að ræða ef sjúklingur fær bráð eða versnandi einkenni frá öndunarfærum og gera hlé á meðferð í slíkum tilvikum á meðan mat fer fram. Ef millivefslungnasjúkdómur greinist skal hætta meðferð með GIOTRIF og hefja viðeigandi meðferð eftir þörfum (sjá kafla 4.4).

Skammtur sem gleymist

Ef skammtur gleymist á að taka hann sama dag um leið og sjúklingurinn man eftir því. Ef hins vegar á að taka næsta skammt innan 8 klst. á að sleppa skammtinum sem gleymdist.

Notkun P-glýkóprótein (P-gp) hemla

Ef nauðsynlegt er að taka P-gp hemla á ekki að láta skammtana skarast við gjöf GIOTRIF, þ.e. líða skal eins langur tími á milli töku P-gp hemils og GIOTRIF eins og mögulegt er. Helst eiga að líða

6 klst. (fyrir P-gp hemla sem gefnir eru tvisvar á sólarhring) eða 12 klst. (fyrir P-gp hemla sem gefnir eru einu sinni á sólarhring) á milli töku P-gp hemils og GIOTRIF (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Útsetning fyrir afatinibi reyndist hafa hækkað hjá sjúklingum með miðlungsmikið eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Ekki þarf að breyta upphafsskammti hjá sjúklingum með vægt (eGFR 60-89 ml/mín./1,73 m²), miðlungsmikið (eGFR 30-59 ml/mín./1,73 m²) eða alvarlega (eGFR 15-

29 ml/mín./1,73 m²) skerta nýrnastarfsemi. Hafa skal eftirlit með sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (eGFR 15-29 ml/mín./1,73 m²) og breyta skammti GIOTRIF ef hann þolist ekki.

Ekki er mælt með GIOTRIF meðferð hjá sjúklingum með eGFR <15 ml/mín./1,73 m² eða sjúklingum í skilun.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki er marktæk breyting á útsetningu fyrir afatinibi hjá sjúklingum með vægt (Child Pugh A) eða miðlungsmikið (Child Pugh B) skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2). Ekki er nauðsynlegt að breyta upphafsskammti hjá sjúklingum með vægt til miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi. Lyfið hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með verulega (Child Pugh C) skerta lifrarstarfsemi. Ekki er mælt með meðferð hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.4).

Börn

Notkun GIOTRIF á ekki við hjá börnum við ábendingunni lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð. Þess vegna er ekki mælt með meðferð með lyfinu hjá börnum eða unglingum.

Lyfjagjöf

Lyfið er ætlað til inntöku. Töflurnar á að gleypa í heilu lagi með vatni. Ef ekki er hægt að gleypa töflurnar í heilu lagi má leysa þær upp í u.þ.b. 100 ml af vatni án kolsýru. Ekki má nota aðra vökva. Töfluna á að láta í vatnið án þess að mylja hana og hræra síðan öðru hverju í vatninu í allt að

15 mínútur, þangað til hún hefur sundrast í mjög litlar agnir. Drekka á dreifuna samstundis. Skola á glasið með u.þ.b. 100 ml af vatni sem á einnig að drekka. Dreifuna má einnig gefa um magasondu.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir afatinibi eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mat á EGFR stökkbreytingarstöðu

Þegar meta á EGFR stökkbreytingarstöðu hjá sjúklingi er mikilvægt að nota fullgildaða og áreiðanlega aðferð til að forðast falskar neikvæðar eða falskar jákvæðar niðurstöður.

Niðurgangur

Greint hefur verið frá niðurgangi, þ.m.t. svæsnum niðurgangi, við meðferð með GIOTRIF (sjá kafla 4.8). Niðurgangur getur valdið vökvaskorti með eða án skertrar nýrnastarfsemi, sem örsjaldan hefur leitt til dauða. Niðurgangur kom venjulega fram innan fyrstu tveggja vikna meðferðar. Þriðja stigs niðurgangur kom oftast fram innan fyrstu 6 vikna meðferðar.

Mikilvægt er að sýna fyrirhyggju við meðferð á niðurgangi með fullnægjandi vökvagjöf ásamt lyfjum við niðurgangi, einkum fyrstu 6 vikur meðferðarinnar og meðferð ætti að hefja um leið og fyrstu merki um niðurgang koma fram. Nota á lyf við niðurgangi (t.d. loperamið) og ef nauðsyn krefur á að auka skammtinn í stærsta ráðlagða skammt. Sjúklingurinn á að hafa lyf við niðurgangi tiltæk svo hægt sé að hefja meðferð við fyrstu merki um niðurgang og halda henni áfram þangað til sjúklingurinn hefur ekki haft lausar hægðir í 12 klst. Nauðsynlegt getur verið að gera hlé á meðferð, minnka skammta eða hætta meðferð með GIOTRIF hjá sjúklingum með svæsinn niðurgang (sjá kafla 4.2). Við vökvaskort hjá sjúklingum getur þurft að gefa sölt og vökva í bláæð.

Aukaverkanir í húð

Greint hefur verið frá útbrotum/þrymlabólum hjá sjúklingum á meðferð með lyfinu (sjá kafla 4.8). Yfirleitt koma útbrotin fram sem væg eða miðlungsmikil roðaþot og útbrot sem líkjast þrymlabólum, sem geta komið fram eða aukist í sól. Sjúklingum sem útsettir eru fyrir sólarljósi er ráðlagt að nota hlífðarfatnað og sólarvörn. Með því að grípa snemma til aðgerða vegna aukaverkana í húð (t.d. með mýkjandi smyrslum, sýklalyfjum) er auðveldara að halda meðferð með GIOTRIF áfram. Hjá sjúklingum með verulegar aukaverkanir á húð getur einnig verið nauðsynlegt að gera tímabundið hlé á meðferð, minnka skammta (sjá kafla 4.2) grípa til annarrar meðferðar og leita til sérfræðings í meðferð slíkra aukaverkana á húð.

Greint hefur verið frá bólum, blöðrum og húðflögnun, m.a. mjög sjaldgæfum tilvikum sem bentu til Stevens-Johnson heilkennis og eitrunardreploss í húðþekju. Við verulega bólu- og blöðrumyndun eða húðflögnun á að gera hlé á meðferð með lyfinu eða hætta henni alveg (sjá kafla 4.8).

Konur, léttir sjúklingar og undirliggjandi skert nýrnastarfsemi

Meiri útsetning fyrir afatinibi hefur komið fram hjá kvensjúklingum, léttum sjúklingum og sjúklingum með undirliggjandi skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Þetta getur aukið hættu á aukaverkunum, sérstaklega niðurgangi, útbrotum/þrymlabólum og munnbólgu. Náið eftirlit er ráðlagt hjá sjúklingum með þessa áhættuþætti.

Millivefslungnasjúkdómur

Greint hefur verið frá millivefslungnasjúkdómi eða aukaverkunum sem líkjast millivefslungnasjúkdómi (svo sem lungnaíferð, lungnabólgu, bráðu andnauðarheilkenni, bólgu í lungnablöðrum vegna ofnæmis), þ.m.t. dauðsföllum, hjá sjúklingum á meðferð með GIOTRIF við lungnakrabbameini, sem er ekki af smáfrumugerð. Greint var frá aukaverkunum sem líkjast millivefslungnasjúkdómi hjá 0,7% sjúklinga sem fengu meðferð með GIOTRIF í öllum klínískum rannsóknum (þar á meðal 0,5% sjúklinga með aukaverkanir sem líktust millivefslungnasjúkdómi af CTCAE stigi ≥ 3). Sjúklingar með sögu um millivefslungnasjúkdóm hafa ekki verið rannsakaðir.

Meta skal vandlega alla sjúklinga með bráð og/eða versnandi einkenni frá lungum (mæði, hósta, hita) af óþekktum ástæðum, til þess að útiloka millivefslungnasjúkdóm. Gera skal hlé á meðferð með lyfinu meðan á þessum rannsóknum stendur. Ef millivefslungnasjúkdómur greinist á að hætta meðferð með GIOTRIF fyrir fullt og allt og hefja viðeigandi meðferð eftir þörfum (sjá kafla 4.2).

Verulega skert lifrarstarfsemi

Greint hefur verið frá lifrarbilun, þ.m.t. dauðsföllum, hjá innan við 1% sjúklinga meðan á meðferð með lyfinu stóð. Hjá þessum sjúklingum voru truflandi þættir til staðar, m.a. vegna lifrarsjúkdóms sem var til staðar áður en meðferð hófst og/eða samhliða sjúkdóma sem tengdust framgangi undirliggjandi illkynja sjúkdóms. Mælt er með að fylgjast reglulega með lifrarstarfsemi hjá sjúklingum sem eru með lifrarsjúkdóm fyrir. Þriðja stigs hækkanir á alanín amínótransferasa (ALT) og aspartat amínótransferasa (AST) komu fram í lykilrannsóknum hjá 2,4% (LUX-Lung 3) og 1,6%

(LUX-Lung 8) sjúklinga með eðlileg grunngildi lifrarprófa sem fengu 40 mg/sólarhring. Í

LUX-Lung 3 voru 3. stigs hækkanir á ALT/AST um það bil 3,5-falt hærri hjá sjúklingum með óeðlileg grunngildi lifrarprófana. Engar 3. stigs hækkanir á ALT/AST voru hjá sjúklingum með óeðlileg grunngildi lifrarprófana í LUX-Lung 8 (sjá kafla 4.8). Hugsanlega þarf að gera hlé á meðferð ef lifrarstarfsemi versnar hjá sjúklingum (sjá kafla 4.2). Ef lifrarstarfsemi skerðist verulega hjá sjúklingum meðan á meðferð með GIOTRIF stendur á að hætta meðferðinni.

Glærubólga

Sjúklingum með einkenni eins og bráða eða versnandi augnbólgu, táraseytingu, ljósnæmi, þokusýn, verk í augum og/eða roða í augum á tafarlaust að vísa til augnlæknis. Við staðfesta glærubólgu með sárum á að gera hlé á meðferð eða hætta henni alveg. Við staðfesta glærubólgu þarf að meta kosti og áhættu áframhaldandi meðferðar vandlega. Lyfið á að nota með varúð hjá sjúklingum með sögu um glærubólgu, glærubólgu með sárum eða verulegan augnþurrk. Notkun augnlinsa er einnig áhættuþáttur fyrir glærubólgu og sáramyndun (sjá kafla 4.8).

Starfsemi vinstri slegils

Vanstarfsemi vinstri slegils hefur verið tengd HER2 hömlun. Byggt á fyrirliggjandi klínískum upplýsingum er ekkert sem bendir til þess að lyfið valdi aukaverkunum á samdráttarhæfni hjartans. Lyfið hefur þó ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með óeðlilegt útfallsbrot vinstri slegils eða hjá sjúklingum með þýðingarmikla sögu um hjartasjúkdóm. Hjá sjúklingum með áhættuþætti hjartasjúkdóma og þeim sem eru með sjúkdóm sem getur haft áhrif á útfallsbrot vinstri slegils skal íhuga eftirlit með hjartastarfsemi, m.a. mat á útfallsbroti vinstri slegils, fyrir upphaf meðferðar og meðan á meðferð stendur. Hjá sjúklingum sem fá marktæk einkenni frá hjarta meðan á meðferðinni stendur skal íhuga eftirlit með hjartastarfsemi, m.a. mat á útfallsbroti vinstri slegils.

Hjá sjúklingum með útfallsbrot sem er undir eðlilegum neðri mörkum samkvæmt viðmiði stofnunarinnar skal fylgjast vel með hjartastarfsemi og íhuga hlé á meðferðinni eða hætta henni alveg.

P-glýkóprótein (P-gp) milliverkanir

Samhliða meðferð með öflugum P-gp virkjum getur dregið úr útsetningu fyrir afatinibi (sjá kafla 4.5).

Laktósi

Lyfið inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Milliverkanir við flutningskerfi lyfja

Áhrif hemla P-gp og BCRP (brjóstakrabbameinsviðnámspróteins) á afatinib

In vitro rannsóknir hafa sýnt að afatinib er hvarfefni P-gp og BCRP. Þegar ritonavir (200 mg tvisvar á sólarhring í 3 daga) sem er öflugur P-gp og BCRP hemill er gefið 1 klst. fyrir stakan 20 mg skammt af GIOTRIF, jókst útsetning fyrir afatinibi um 48% (flatarmál undir blóðþéttniferli (AUC0-∞)) og 39% (hámarksplasmaþéttni (Cmax)). Þegar ritonavir var aftur á móti gefið samtímis var hlutfallslegt aðgengi afatinibs 119% (AUC0-∞) og 104% (Cmax) og þegar það var gefið 6 klst. eftir 40 mg GIOTRIF var hlutfallslegt aðgengi 111% (AUC0-∞) og 105% (Cmax). Þess vegna er ráðlagt að gefa öfluga P-gp hemla (m.a. en ekki eingöngu ritonavir, ciclosporin A, ketoconazol, itraconazol, erythromycin, verapamil, quinidin, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir og amiodaron) ekki samtímis GIOTRIF, heldur helst með 6 klst. eða 12 klst. á milli skammta (sjá kafla 4.2).

Áhrif P-gp virkja á afatinib

Formeðferð með rifampicin (600 mg einu sinni á sólarhring í 7 daga) sem er öflugur P-gp virkir dró úr útsetningu fyrir afatinibi í plasma um 34% (AUC0-∞) og 22% (Cmax) eftir stakan 40 mg skammt af GIOTRIF. Öflugir P-gp virkjar (m.a. en ekki eingöngu rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital og jóhannesarjurt (Hypericum perforatum)) geta dregið úr útsetningu fyrir afatinibi (sjá kafla 4.4).

Áhrif afatinibs á hvarfefni P-gp

Byggt á in vitro upplýsingum er afatinib meðalöflugur P-gp hemill. Samkvæmt klínískum rannsóknum er þó talið ólíklegt að GIOTRIF meðferð hafi áhrif á plasmaþéttni annarra hvarfefna P-gp.

Milliverkanir við BCRP

In vitro rannsóknir benda til að afatinib sé hvarfefni og hemill flutningspróteinsins BCRP. Afatinib getur aukið aðgengi eftir inntöku hvarfefna BCRP (m.a. en ekki eingöngu rosuvastatin og sulfasalazin).

Áhrif fæðu á afatinib

Samhliða gjöf fituríkrar máltíðar og GIOTRIF dró marktækt úr útsetningu fyrir afatinibi eða um 50% með tilliti til Cmax og 39% með tilliti til AUC0-∞. Lyfið á ekki að gefa með mat (sjá kafla 4.2 og 5.2).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Til öryggis ætti að ráðleggja konum á barneignaraldri að forðast þungun meðan á meðferð með GIOTRIF stendur. Meðan á meðferðinni stendur á að nota örugga getnaðarvörn og í a.m.k. einn mánuð eftir töku síðasta skammts.

Meðganga

Vegna verkunarháttar geta öll lyf sem hafa áhrif á EGFR haft skaðleg áhrif á fóstur. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun (sjá kafla 5.3). Rannsóknir á dýrum hafa ekki sýnt neitt sem bendir til vansköpunar við skammta sem eru allt að

banvænir fyrir móður. Aukaverkanir takmörkuðust við skammtastærðir sem valda eiturverkun. Engu að síður var útsetning hjá dýrum á svipuðu bili eða undir þeim gildum sem komu fram hjá sjúklingum (sjá kafla 5.3).

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun lyfsins á meðgöngu. Hætta hjá mönnum er því ekki þekkt. Ef lyfið er notað á meðgöngu eða ef þungun verður meðan á notkun stendur eða eftir notkun GIOTRIF þarf að upplýsa konuna um hugsanlega hættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfjahvörf hjá dýrum sýna að afatinib skilst út í móðurmjólk (sjá kafla 5.3). Því er líklegt að afatinib skiljist út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir brjóstmylking. Ráða á mæðrum frá brjóstgjöf meðan á notkun lyfsins stendur.

Frjósemi

Rannsóknir á frjósemi hjá mönnum hafa ekki verið gerðar með afatinibi. Fyrirliggjandi forklínískar upplýsingar á eiturverkunum hafa sýnt áhrif á æxlunarfæri við stóra skammta. Því er ekki hægt að útiloka aukaverkanir á frjósemi hjá mönnum vegna lyfsins.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

GIOTRIF hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Hjá nokkrum sjúklingum hefur verið greint frá aukaverkunum á augu (tárubólga, augnþurrkur, glærubólga) meðan á meðferð stóð (sjá kafla 4.8) sem geta haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi lyfsins

Aukaverkanirnar tengdust yfirleitt hömlunarverkunarhætti afatinibs á EGFR. Samantekt allra aukaverkana má sjá í töflu 2. Algengustu akaverkanirnar voru niðurgangur og aukaverkanir í húð (sjá kafla 4.4) sem og munnbólga og naglgerðisbólga (sjá einnig töflu 3, 4 og 5). Almennt leiddi skammtaminnkun (sjá kafla 4.2) til lægri tíðni algengra aukaverkana.

Hjá sjúklingum sem fengu GIOTRIF 40 mg einu sinni á sólarhring voru skammtar minnkaðir vegna aukaverkana hjá 57% sjúklinga í LUX-Lung 3 rannsókninni og hjá 25% sjúklinga í LUX-Lung 8 rannsókninni. Meðal sjúklinga hættu 1,3% á meðferð vegna niðurgangs og 0% vegna útbrota/þrymlabóla í LUX-Lung 3 og 3,8% vegna niðurgangs og 2,0% vegna útbrota/þrymlabóla í LUX-Lung 8.

Tilkynnt var um aukaverkanir sem líktust millivefslungnasjúkdómi hjá 0,7% sjúklinga sem fengu afatinib. Greint hefur verið frá bólum, blöðrum og húðflögnun, m.a. mjög sjaldgæfum tilvikum sem bentu til Stevens-Johnson heilkennis og eitrunardreploss í húðþekju þó uppruni þess geti verið annar í þessum tilvikum (sjá kafla 4.4).

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 2 er samantekt á tíðni aukaverkana úr öllum rannsóknunum á lungnakrabbameini, sem er ekki af smáfrumugerð, og eftir markaðssetningu lyfsins, með einlyfjameðferð með GIOTRIF 40 mg eða 50 mg sem var gefið einu sinni á sólarhring. Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan hvers tíðniflokks er aukaverkanirnar taldar upp eftir minnkandi alvarleika.

Tafla 2: Samantekt á aukaverkunum samkvæmt tíðni

Líffærakerfi

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

 

(≥ 1/10)

 

(≥ 1/100 til < 1/10)

(≥ 1/1.000 til

sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

< 1/100)

(≥ 1/10.000 til

 

 

 

 

 

 

 

<1/1.000)

Sýkingar af völdum

Naglgerðisbólga1

Blöðrubólga

 

 

sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og næring

Lystarleysi

 

 

Vökvaskortur

 

 

 

 

 

Kalíumskortur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

Bragðskynstruflun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augu

 

 

 

 

Tárubólga

Glærubólga

 

 

 

 

 

 

Augnþurrkur

 

 

Öndunarfæri, brjósthol

 

 

 

 

 

Millivefslungn

 

og miðmæti

Blóðnasir

 

 

Nefrennsli

asjúkdómur

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur

 

 

Brisbólga

 

 

Munnbólga2

 

Meltingartruflanir

 

 

 

Ógleði

 

 

Varabólga

 

 

 

Uppköst

 

 

 

 

 

Lifur og gall

 

 

 

 

Hækkun alanín

 

 

 

 

 

 

 

amínótransferasa

 

 

 

 

 

 

 

Hækkun aspartat

 

 

 

 

 

 

 

amínótransferasa

 

 

Húð og undirhúð

Útbrot

 

 

Handa-fóta-

 

Stevens-Johnson

 

 

 

 

heilkenni (palmar-

 

heilkenni7

 

Húðbólga sem

plantar

 

Eitrunardreplos í

 

líkist

 

 

 

 

 

 

 

erythrodysaesthesia

 

húðþekju7

 

þrymlabólum

syndrome)

 

 

 

Kláði5

 

 

 

 

 

Húðþurrkur

 

aukaverkanir í

 

 

 

 

 

nöglum8

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

Vöðvakrampar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

 

 

Skert

 

 

 

 

 

 

 

nýrnastarfsemi/

 

 

 

 

 

 

 

nýrnabilun

 

 

Almennar

 

 

 

 

 

 

 

aukaverkanir og

 

 

 

 

Hiti

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

 

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

 

Þyngdartap

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Felur í sér naglgerðisbólgu, sýkingu í nöglum og sýkingu í naglabeði

2Felur í sér munnbólgu, munnangur, slímhúðarbólgu og sár í munni, fleiður á munnslímhúð, fleiður á slímhúð og sár á slímhúð

3Felur í sér ýmiss konar útbrot

4Felur í sér þrymlabólur og graftarþrymlabólur, húðbólgu sem líkist þrymlabólum

5Felur í sér kláða, útbreiddan kláða

6Felur í sér húðþurrk, sprungur í húð

7Byggt á reynslu eftir markaðssetningu lyfsins

8Felur í sér aukaverkun í nöglum , naglarlos (onycholysis), eiturverkun á nögl, stökkar neglur, inngróna nögl, dældir í nögl, naglmissi (onychomadesis), mislitun í nögl, visnun nagla, naglarákir og klónögl

Lýsing á völdum aukaverkunum

Mjög algengar aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu meðferð með GIOTRIF sem komu fram hjá a.m.k. 10% sjúklinga í LUX-Lung 3 og LUX-Lung 7 rannsóknunum eru teknar saman í töflum 3 og 4 samkvæmt stigun National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).

Tafla 3: Mjög algengar aukaverkanir í LUX-Lung 3 rannsókninni

 

GIOTRIF

 

Pemetrexed/

 

 

(40 mg/sólarhring)

cisplatin

 

 

 

N=229

 

 

N=111

 

NCI-CTC stig

Hvaða

 

Hvaða

 

 

 

stig sem

 

 

 

stig sem

 

 

 

 

var

 

 

 

var

 

 

 

 

Líffærakerfi

%

 

%

%

%

 

%

 

%

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Naglgerðisbólga1

57,6

 

11,4

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lystarleysi

20,5

 

3,1

53,2

 

2,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóðnasir

13,1

 

0,9

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niðurgangur

95,2

 

14,4

15,3

 

 

Munnbólga2

69,9

 

8,3

0,4

13,5

 

0,9

 

Varabólga

12,2

 

0,9

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Útbrot3

70,3

 

6,3

 

 

Húðbólga sem líkist þrymlabólum 4

34,9

 

2,6

 

 

Húðþurrkur5

29,7

 

0,4

1,8

 

 

Kláði6

19,2

 

0,4

0,9

 

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Þyngdartap

10,5

9,0

 

1Felur í sér naglgerðisbólgu, sýkingu í nöglum og sýkingu í naglabeði

2Felur í sér munnbólgu, munnangur, slímhúðarbólgu og sár í munni, fleiður á munnslímhúð, fleiður á slímhúð og sár á slímhúð

3Felur í sér ýmiss konar útbrot

4Felur í sér þrymlabólur og graftarþrymlabólur, húðbólgu sem líkist þrymlabólum

5Felur í sér húðþurrk, sprungur í húð

6Felur í sér kláða, útbreiddan kláða

Tafla 4: Mjög algengar aukaverkanir í LUX-Lung 7 rannsókninni

 

GIOTRIF

 

 

Gefitinib

 

 

 

(40 mg/sólarhring)

 

 

 

 

N=160

 

 

N=159

 

 

NCI-CTC stig

Hvaða

 

Hvaða

 

stig sem

 

 

 

stig sem

 

 

 

var

 

 

 

var

 

 

Líffærakerfi

%

 

%

%

%

%

%

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

Naglgerðisbólga1

57,5

 

1,9

17,0

0,6

Blöðrubólga2

11,3

 

1,3

7,5

1,3

0,6

Efnaskipti og nærin

 

 

 

 

 

 

 

Lystarleysi

27,5

 

1,3

24,5

1,9

Kalíumskortur3

10,6

 

2,5

1,3

5,7

1,3

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

Nefrennsli4

19,4

 

7,5

Blóðnasir

18,1

 

8,8

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

 

Niðurgangur

90,6

 

13,8

0,6

64,2

3,1

Munnbólga5

64,4

 

4,4

27,0

Ógleði

25,6

 

1,3

27,7

1,3

Uppköst

19,4

 

0,6

13,8

2,5

Meltingartruflanir

10,0

 

8,2

Lifur og gall

 

 

 

 

 

 

 

Hækkun alanín amínótransferasa

11,3

 

27,7

8,8

0,6

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

 

 

Útbrot6

80,0

 

7,5

67,9

3,1

Húðþurrkur

32,5

 

39,6

Kláði7

25,6

 

25,2

Húðbólga sem líkist þrymlabólum8

23,8

 

1,9

32,1

0,6

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

 

 

Hiti

13,8

 

6,3

Rannsóknarniðurstöður

 

 

 

 

 

 

 

Þyngdartap

10,0

 

0,6

5,7

0,6

1Felur í sér naglgerðisbólgu, sýkingu í nöglum og sýkingu í naglabeði

2Felur í sér blöðrubólgu og þvagfærasýkingu

3Felur í sér kalíumskort og lækkað kalíum í blóði

4Felur í sér nefrennsli, nefbólgu

5Felur í sér munnbólgu, munnangur, slímhúðarbólgu, sár í munni og fleiður á munnslímhúð

6Felur í sér ýmiss konar útbrot

7Felur í sér kláða, útbreiddan kláða

8Felur í sér felur í sér húðbólgu sem líkist þrymlabólum, þrymlabólur

Óeðlilegar niðurstöður rannsókna á lifrarstarfsemi

Óeðlilegar niðurstöður rannsókna á lifrarstarfsemi (þ.m.t. hækkun ALT og AST) kom fram hjá sjúklingum sem fengu GIOTRIF 40 mg. Yfirleitt voru þessar hækkanir tímabundnar og leiddu ekki til stöðvunar meðferðar. Annars stigs hækkun ALT (> 2,5- til 5,0-föld eðlileg efri mörk (ULN)) kom fram hjá < 8% sjúklinga sem fengu meðferð með lyfinu. Þriðja stigs hækkun (> 5,0- til 20,0-föld ULN) kom fram hjá < 4% sjúklinga sem fengu GIOTRIF (sjá kafla 4.4).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Mjög algengar aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu meðferð með GIOTRIF sem komu fram hjá a.m.k. 10% sjúklinga í LUX-Lung 8 rannsókninni eru teknar saman í töflu 5 samkvæmt stigun NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria).

Tafla 5: Mjög algengar aukaverkanir í LUX-Lung 8 rannsókninni*

 

GIOTRIF

 

 

Erlotinib

 

 

 

(40 mg/sólarhring)

 

N=395

 

 

 

N=392

 

 

 

 

 

NCI-CTC stig

Hvaða

Hvaða

 

stig sem

 

 

stig sem

 

 

 

var

 

 

var

 

 

Líffærakerfi

%

%

%

%

%

%

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

Naglgerðisbólga1

11,0

0,5

5,1

0,3

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

 

Lystarleysi

24,7

3,1

26,1

2,0

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

Niðurgangur

74,7

9,9

0,8

41,3

3,0

0,3

Munnbólga2

30,1

4,1

10,6

0,5

Ógleði

20,7

1,5

16,2

1,0

0,3

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

 

Útbrot3

60,7

5,4

56,7

8,1

Húðbólga sem líkist þrymlabólum4

14,0

1,3

18,0

2,5

* Tíðni sjúklinga með aukaverkanir af hvaða orsök sem er

1Felur í sér naglgerðisbólgu, sýkingu í nöglum og sýkingu í naglabeði

2Felur í sér munnbólgu, munnangur, slímhúðarbólgu og sár í munni, fleiður á munnslímhúð, fleiður á slímhúð og sár á slímhúð

3Felur í sér ýmiss konar útbrot

4Felur í sér þrymlabólur og graftarþrymlabólur, húðbólgu sem líkist þrymlabólum

Óeðlilegar niðurstöður rannsókna á lifrarstarfsemi

Óeðlilegar niðurstöður rannsókna á lifrarstarfsemi (þ.m.t. hækkun ALT og AST) komu fram hjá sjúklingum sem fengu GIOTRIF 40 mg. Yfirleitt voru þessar hækkanir tímabundnar og leiddu ekki til stöðvunar meðferðar. Annars stigs hækkun ALT kom fram hjá 1% og þriðja stigs hækkun hjá 0,8% sjúklinga sem fengu GIOTRIF (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Einkenni

Stærsti skammtur afatinibs sem hefur verið rannsakaður hjá takmörkuðum fjölda sjúklinga í I. stigs klínískum rannsóknum var 160 mg einu sinni á sólarhring í 3 daga og 100 mg einu sinni á sólarhring í 2 vikur. Aukaverkanirnar sem komu fram við þessa skammta voru aðallega á húð (útbrot/þrymlabólur) og meltingarfæri (einkum niðurgangur). Ofskömmtun hjá tveimur heilbrigðum unglingum sem hvor um sig innbyrti 360 mg af afatinibi (ásamt fleiri lyfjum) tengdist aukaverkunum sem voru ógleði, uppköst, þróttleysi, sundl, höfuðverkur, kviðverkir og hækkun amýlasa (< 1,5-föld ULN). Báðir einstaklingarnir náðu sér af þessum aukaverkununum.

Meðferð

Ekkert sértækt mótefni er til við ofskömmtun lyfsins. Ef grunur er um ofskömmtun á að hætta gjöf GIOTRIF og hefja stuðningsmeðferð.

Ef við á er hægt að fjarlægja ófrásogað afatinib með uppköstum eða magaskolun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, próteinkínasahemill, ATC-flokkur: L01XE13

Verkunarháttur

Afatinib er öflugur, sértækur og óafturkræfur hemill viðtaka af ErbB flokki. Afatinib binst samgilt og hamlar óafturkræft boðum frá einsleitum- og misleitum tvenndum sem myndaðar eru af viðtökum af flokki ErbB, þ.e. EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 og ErbB4.

Lyfhrif

Afbrigðileg boð ErbB sem fara af stað vegna viðtakastökkbreytinga og/eða mögnunar og/eða oftjáningar viðtakabindils stuðla að illkynja svipgerð. Stökkbreyting í EGFR einkennir sérstakan sameindafræðilegan undirhóp lungnakrabbameins.

Í forklínískum sjúkdómslíkönum með truflun á ErbB leiðum, blokkaði afatinib eitt sér á áhrifaríkan hátt boð ErbB viðtaka sem leiddi til hömlunar á æxlisvexti eða minnkunar æxlis. Lungnakrabbameinsæxli, sem ekki er af smáfrumugerð, með algengum virkjandi EGFR stökkbreytingum (DEL 19, L858R) og nokkrum sjaldgæfari EGFR stökkbreytingum á tjáningarröð 18 (G719X) og tjáningarröð 21 (L861Q) eru sérstaklega næm fyrir meðferð með afatinibi við forklínískar og klínískar aðstæður. Takmörkuð forklínísk og/eða klínísk virkni sást í lungnakrabbameinsæxlum, sem ekki voru af smáfrumugerð með því að setja inn stökkbreytingu á tjáningarröð 20.

Tilkoma síðari T790M-stökkbreytingar er helsta ástæða fyrir áunnu ónæmi gegn afatíníbi og magn genasamsætunnar sem inniheldur T790M-tvenndargen (allele) er í réttu hlutfalli við hlutfall ónæmis in vitro. T790M-stökkbreytingin finnst í u.þ.b. 50% af æxlisvexti sjúklinga þegar versnun verður á sjúkdómi þrátt fyrir meðferð með afatíníbi. Við þær aðstæður er EGFR-týrósínkínasahemill sem beinist að T790M-stökkbreytingunni hugsanlega næsti meðferðarvalkostur. Forklínískar rannsóknir hafa gefið til kynna aðrar mögulegar ástæður fyrir ónæmi gegn afatíníbi og MET-genamögnun hefur sést við klínískar aðstæður.

Verkun og öryggi

GIOTRIF hjá sjúklingum með lungnakrabbamein, sem ekki er af smáfrumugerð, með EGFR-stökkbreytingum

LUX—Lung 3

Verkun og öryggi GIOTRIF sem fyrsti valkostur í meðferð var metið hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem var ekki af smáfrumugerð, langt gengið staðbundið eða með meinvörpum

(stig IIIB eða IV), með stökkbreytingum á EGFR, í fjölþjóðlegri, slembaðri, fjölsetra, opinni rannsókn. Sjúklingar voru skimaðir með tilliti til 29 mismunandi stökkbreytinga á EGFR með aðferð sem byggðist á kjarnsýrumögnun (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Sjúklingum var slembiraðað (2:1) til að fá GIOTRIF 40 mg einu sinni á sólarhring eða allt að 6 lotur af pemetrexed/cisplatin. Á meðal slembiraðaðra sjúklinga voru 65% konur, miðgildi aldurs var 61 ár, færni við samkvæmt ECOG við upphaf rannsóknar var 0 (39%) eða 1 (61%), 26% voru af hvítum kynstofni og 72% af asískum kynstofni. 89% sjúklinga voru með algengar EGFR-stökkbreytingar (Del 19 eða L858R).

Aðalendapunkurinn var lifun án versnunar sjúkdóms samkvæmt óháðri skoðun; aukaendapunktar voru heildarlifun og svörunartíðni. Þegar greiningin fór fram, þann 14. nóvember 2013, höfðu 176 sjúklingar (76,5%) í hópnum sem fékk afatinib og 70 sjúklingar (60,9%) sem fengu krabbameinslyfjameðferð orðið fyrir tilviki sem hafði áhrif á greiningu á lifun án versnunar sjúkdóms, þ.e. sjúkdómur hafði versnað samkvæmt óháðri miðlægri endurskoðun eða sjúklingur dáið. Niðurstöður varðandi verkun eru gefnar á mynd 1 og í töflum 6 og 7.

LUX—Lung 6

Verkun og öryggi GIOTRIF hjá asískum sjúklingum með IIIB/IV. stigs kirtilkrabbamein í lungum með stökkbreytingum á EGFR, langt gengið staðbundið eða með meinvörpum, var metið í slembaðri, fjölsetra, opinni rannsókn. Líkt og í LUX-Lung 3 var skimað eftir stökkbreytingum á EGFR hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað lungnakrabbamein, ekki af smáfrumugerð með TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, (Qiagen Manchester Ltd). Af slembiröðuðu sjúklingunum voru 65% kvenkyns, miðgildi aldurs var 58 ár og allir sjúklingar voru af asískum uppruna. Sjúklingar með algengar stökkbreytingar á EGFR mynduðu 89% af rannsóknarþýðinu.

Aðalendapunkturinn var lifun án versnunar sjúkdóms samkvæmt óháðri miðlægri skoðun. Aukaendapunktar voru heildarlifun og svörunartíðni.

Í báðum rannsóknum var sýnt fram á marktækt lengri lifun án versnunar sjúkdóms hjá sjúklingum með stökkbreytingu á EGFR sem fengu GIOTRIF samanborið við þá sem fengu krabbameinslyfjameðferð. Niðurstöður varðandi verkun eru teknar saman á mynd 1 (LUX-Lung 3) og í töflum 6 og 7 (LUX- Lung 3 og 6). Tafla 7 sýnir útkomu hjá undirhópum sjúklinga með tvær algengar stökkbreytingar á EGFR – Del 19 og L858R.

Mynd 1: Kaplan-Meier kúrfa lifunar án versnunar sjúkdóms hjá meðferðarhópi í LUX-Lung 3 rannsókninni (heildarþýði), samkvæmt óháðri skoðun.

Tafla 6: Niðurstöður varðandi verkun GIOTRIF samanborið við pemetrexed/cisplatin (LUX-Lung 3) og gemcitabín/cisplatin (LUX-Lung 6) (óháð endurskoðun)

 

LUX—Lung 3

LUX—Lung 6

 

GIOTRIF

 

Pemetrexed/

GIOTRIF

 

Gemcitabín/

 

 

 

cisplatin

 

 

cisplatin

 

(N=230)

 

(N=115)

(N=242)

 

(N=122)

Lifun án versnunar

11,2

 

6,9

11,0

 

5,6

sjúkdóms

 

 

 

 

 

 

Mánuðir (miðgildi)

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (HR)

 

0,58

 

0,28

(95%CI)

(0,43-0,78)

(0,20-0,39)

p-gildi1

0,0002

<0,0001

Hlutfall lifunar án

48,1%

 

22,0%

46,7%

 

2,1%

versnunar sjúkdóms eftir

 

 

 

 

 

 

1 ár

 

 

 

 

 

 

Svörunartíðni (CR+PR)2

56,5%

 

22,6%

67,8%

 

23,0%

 

 

 

Líkindahlutfall (OR)

 

4,80

 

7,57

(95%CI)

(2,89-8,08)

(4,52-12,68)

p-gildi1

<0,0001

<0,0001

Heildarlifun (OS)

28,2

 

28,2

23,1

 

23,5

Mánuðir (miðgildi)

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (HR)

 

0,88

 

0,93

(95%CI)

(0,66-1,17)

(0,72-1,22)

p-gildi1

 

 

 

 

0,6137

0,3850

1p-gildi fyrir lifun án versnunar sjúkdóms/heildarlifun samkvæmt lagskiptu log-rank prófi; p-gildi fyrir svörunartíðni samkvæmt aðhvarfsgreiningu

2Full svörun (CR=complete response), hlutasvörun (PR=partial response)

Tafla 7: Niðurstöður varðandi verkun GIOTRIF á lifun án versnunar sjúkdóms og heildarlifun samanborið við pemetrexed/cisplatin (LUX-Lung 3) og gemcitabín/cisplatin (LUX-Lung 6) hjá fyrifram skilgreindum undirhópum með stökkbreytingu á EGFR, Del 19 og L858R (óháð endurskoðun)

 

LUX—Lung 3

LUX—Lung 6

 

GIOTRIF

 

Pemetrexed/

GIOTRIF

 

Gemcitabín/

Del 19

 

 

cisplatin

 

 

cisplatin

 

(N=112)

 

(N=57)

(N=124)

 

(N=62)

Lifun án versnunar

13,8

 

5,6

13,1

 

5,6

sjúkdóms

 

 

 

 

 

 

Mánuðir (miðgildi)

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (HR)

 

0,26

 

0,20

(95%CI)

(0,17-0,42)

(0,13-0,33)

p-gildi1

<0,0001

<0,0001

Heildarlifun (OS)

33,3

 

21,1

31,4

 

18,4

Mánuðir (miðgildi)

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (HR)

 

0,54

 

0,64

(95%CI)

(0,36-0,79)

(0,44-0,94)

p-gildi1

0,0015

 

0,0229

 

GIOTRIF

 

Pemetrexed/

GIOTRIF

 

Gemcitabín/

L858R

 

 

cisplatin

 

 

cisplatin

 

(N=91)

 

(N=47)

(N=92)

 

(N=46)

Lifun án versnunar

10,8

 

8,1

9,6

 

5,6

sjúkdóms

 

 

 

 

 

 

Mánuðir (miðgildi)

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (HR)

 

0,75

 

0,31

(95%CI)

(0,48-1,19)

(0,19-0,52)

p-gildi1

0,2191

<0,0001

Heildarlifun (OS)

27,6

 

40,3

19,6

 

24,3

Mánuðir (miðgildi)

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (HR)

 

1,30

 

1,22

(95%CI)

(0,80-2,11)

(0,81-1,83)

p-gildi1

0,2919

 

0,3432

1 p-gildi fyrir lifun án versnunar sjúkdóms/heildarlifun samkvæmt lagskiptu log-rank prófi

Í fyrirframskilgreindum undirhópi algengra stökkbreytinga (sameinaðir Del 19 og L858R) var miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms 13,6 mánuðir fyrir GIOTRIF samanborið við 6,9 mánuði fyrir krabbameinslyfjameðferð (HR 0,48; 95% CI 0,35-0,66; p<0,0001; N=307) í LUX-Lung 3 og

11,0 mánuðir fyrir GIOTRIF samanborið við 5,6 mánuði fyrir krabbameinslyfjameðferð (HR 0,24; 95% CI 0,17-0,35; p<0,0001; N=324) í LUX-Lung 6.

Lengri lifun án versnunar sjúkdóms hafði í för með sér bata hvað varðar sjúkdómstengd einkenni og versnun kom seinna (sjá töflu 8). Meðalskor með tímanum fyrir heildarlífsgæði, almennt heilsufar og líkamlegt, hlutverk, vitræna, félagslega og tilfinningalega getu varð marktækt betri hjá þeim sem fengu GIOTRIF.

Tafla 8: Útkoma einkenna fyrir GIOTRIF samanborið við krabbameinslyfjameðferð í rannsóknunum LUX-Lung 3 og LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 og QLQ-LC13)

 

 

LUX—Lung 3

 

 

Hósti

Mæði

Verkur

% sjúklinga þar sem dró úr

67% á móti 60%;

65% á móti 50%;

60% á móti 48%;

einkennum a

p=0,2133

p=0,0078

p=0,0427

Lenging miðgildis tíma

27,0 á móti 8,0

10,4 á móti 2,9

4,2 á móti 3,1

fram að versnun (mánuðir)

HR 0,60; p=0,0062

HR 0,68; p=0,0129

HR 0,83; p=0,1882

a,b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LUX—Lung 6

 

 

Hósti

Mæði

Verkur

% sjúklinga þar sem dró úr

76% á móti 55%;

71% á móti 48%;

65% á móti 47%;

einkennum a

p=0,0003

p<0,0001

p=0,0017

Lenging miðgildis tíma

31,1 á móti 10,3

7,7 á móti 1,7

6,9 á móti 3,4

fram að versnun (mánuðir)

HR 0,46; p=0,0001

HR 0,53; p<0,0001

HR 0,70; p=0,0220

a,b

 

 

 

aGildin eru gefin upp fyrir GIOTRIF á móti krabbameinslyfjameðferð, p-gildi samkvæmt aðhvarfsgreiningu

bp-gildi fyrir tíma að versnun samkvæmt lagskiptu log-rank prófi

LUX-Lung 2

LUX-Lung 2 var einarma II. stigs rannsókn hjá 129 sjúklingum sem aldrei höfðu fengið meðferð með EGFR TKI sem voru með IIIB eða IV. stigs kirtilkrabbamein í lungum með EGFR stökkbreytingum. Sjúklingum var skipað í hóp sem var að fá meðferð í fyrsta sinn (N=61) eða hóp sem var að fá aðra meðferð (N=68) (þ.e. eftir að 1 fyrri krabbameinslyfjameðferð hafði brugðist). Hjá 61 sjúklingi sem fékk meðferð í fyrsta sinn var staðfest svörunartíðni 65,6% og hlutfall þar sem náðist að beisla sjúkdóminn var 86,9% samkvæmt óháðu mati. Miðgildi lifunar án versnunar var 12,0 mánuðir samkvæmt óháðri skoðun. Niðurstöður varðandi verkun voru svipaðar hjá sjúklingum sem höfðu fengið krabbameinslyfjameðferð áður (N=68; svörunartíðni 57,4%; miðgildi lifunar án versnunar

8 mánuðir samkvæmt óháðri skoðun niðurstaðna). Uppfært miðgildi heildarlifunar fyrir þá sem fengu meðferð í fyrsta sinn var 31,7 mánuðir og 23,6 mánuðir fyrir þá sem fengu meðferð í annað skipti.

LUX-Lung 7

LUX-Lung 7 er slembiröðuð, altæk, opin IIb. stigs rannsókn sem rannsakar verkun og öryggi GIOTRIF sem fyrsta meðferð hjá sjúklingum með kirtilkrabbamein í lungum (stig IIIB eða IV) með EGFR stökkbreytingum, langt gengið staðbundið eða með meinvörpum. Sjúklingar voru skimaðir með tilliti til virkjandi EGFR stökkbreytinga (Del 19 og/eða L858R) með TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Sjúklingum (N=319) var slembiraðað (1:1) til að fá GIOTRIF® 40 mg til inntöku einu sinni á sólarhring (N=160) eða gefitinib 250 mg til inntöku einu sinni á sólarhring (N=159). Slembiröðun var skipt upp eftir stöðu EGFR stökkbreytingar (Del 19; L858R) og meinvörpum í heila (já; nei).

Af þeim sjúklingum sem var slembiraðað voru 62% kvenkyns, meðalaldur var 63 ár, 16% sjúklinga höfðu meinvörp í heila, færni samkvæmt ECOG við upphaf rannsóknar var 0 (31%) eða 1 (69%), 57% voru af asískum uppruna og 43% ekki af asískum uppruna. Æxlissýni sjúklinga með EGFR stökkbreytingu var flokkuð sem annaðhvort eyðing tjáningarraðar 19 (58%) eða skipti tjáningarraðar 21 L858R (42%).

Á meðal samsettra endapunkta eru lifun án versnunar samkvæmt óháðu mati og heildarlifun. Á meðal annarra endapunkta voru svörunartíðni og hlutfall þar sem náðist að beisla sjúkdóminn. GIOTRIF bætti lifun án versnunar og svartíðni marktækt hjá sjúklingum með EGFR stökkbreytingu samanborið

við gefitinib. Niðurstöður um verkun eru teknar saman í töflu 9.

Tafla 9: Niðurstöður um verkun GIOTRIF samanborið við getitinib (LUX-Lung 7) samkvæmt aðalgreiningu frá ágúst 2015.

 

GIOTRIF

Gefitinib

Áhættuhlutfall/

 

(N=160)

(N=159)

Líkindahlutfall

 

 

 

(95%CI)

 

 

 

p-gildi2

Miðgildi lifunar án versnunar

11,0

10,9

HR 0,73

(mánuðir), heildarfjöldi í rannsókn

 

 

(0,57-0,95)

Tíðni lifunar í 18 mánuði án versnunar

27%

15%

0,0165

 

Tíðni lifunar í 24 mánuði án versnunar

18%

8%

 

Miðgildi heildarlifunar (mánuðir)1,

27,9

24,5

HR 0,86

heildarfjöldi í rannsókn

 

 

(0,66, 1,12)

Á lífi eftir 18 mánuði

71%

67%

0,2580

 

Á lífi eftir 24 mánuði

61%

51%

 

Svörunartíðni (CR+PR)3

70%

56%

OR 1,87

 

 

 

(1,12, 2,99)

 

 

 

0,0083

1Niðurstöður um heildarlifun byggðar á aðalgreiningu á heildarlifun frá apríl 2016 með 109 (68,1%) og 117 (73,6%) tilvik í hópunum sem fengu GIOTRIF og gefitinib, í sömu röð

2p-gildi fyrir lifun án versnunar/heildarlifun byggt á lagskiptu log-rank prófi; p-gildi fyrir svörunartíðni byggt á lagskiptri aðfallsgreiningu

3CR= full svörun; PR=hlutasvörun

Áhættuhlutfall lifunar án versnunar fyrir sjúklinga með DEL 19 stökkbreytingar og L858R stökkbreytingar var 0,76 (95% CI [0,55, 1,06]; p=0,1071) fyrir afatinib samanborið við 0,71 (95% CI [0,47, 1,06]; p=0,0856) fyrir gefitinib.

GIOTRIF hjá sjúklingum með lungnakrabbamein, sem ekki er af smáfrumugerð, af flöguþekjutegund

Öryggi og verkun GIOTRIF sem önnur meðferð (second-line) fyrir sjúklinga með langt gengið lungnakrabbamein, sem ekki er af smáfrumugerð, var rannsökuð í slebiraðaðri, opinni, III. stigs rannsókn, LUX-Lung 8. Sjúklingum sem fengu minnst 4 meðferðarlotur með platínumsamböndum sem fyrstu meðferð var slembiraðað 1:1 til að fá 40 mg af GIOTRIF einu sinni á sólarhring eða 150 mg erlotinib þar til sjúkdómurinn versnaði. Slembiröðun var lagskipt eftir kynþætti (austurasískum annars vegar og öðrum hins vegar). Aðalendapunktur var lifun án versnunar

sjúkdómsins; heildarlifun var annar lykilendapunktur. Aðrir aukaendapunktar voru m.a. svörunartíðni, beislun sjúkdóms, breyting á stærð æxlis og heilbrigðistengd lífsgæði (HRQOL).

Af þeim 795 sjúklingum sem var slembiraðað var meirihlutinn karlar (84%), hvítir (73%), núverandi eða fyrrverandi reykingamenn (95%) með ECOG 1 (67%) og ECOG 0 (33%) við upphaf.

GIOTRIF sem önnur meðferð bætti marktækt lifun án versnunar sjúkdóms og heildarlifun hjá sjúklingum með lungnakrabbamein, sem ekki er af smáfrumugerð, af flöguþekjutegund, samanborið við erlotinib. Niðurstöður verkunar á tíma frumgreiningar á heildarlifun, með öllum slembiröðuðum sjúklingum, eru teknar saman á mynd 2 og í töflu 10.

Tafla 10: Niðurstöður um virkni GIOTRIF miðað við erlotinib í LUX-Lung 8, byggðar á frumgreiningu á heildarlifun með öllum slembiröðuðum sjúklingum

 

GIOTRIF

Erlotinib

Áhættuhlutfall/

p-gildi2

 

 

 

líkindahlutfall

 

 

(N=398)

(n=397)

(95%CI)

 

Lifun án versnunar

2,63

1,94

Áhættuhlutfall 0,81

0,0103

sjúkdóms

Mánuðir (miðgildi)

 

 

(0,69; 0,96)

 

Heildarlifun

7,92

6,77

Áhættuhlutfall 0,81

0,0077

Mánuðir (miðgildi)

 

 

 

(0,69; 0,95)

 

Lifun eftir 12 mánuði

36,4%

28,2%

 

 

Lifun eftir 18 mánuði

22,0%

14,4%

 

 

Svörunartíðni

5,5%

2,8%

Hlutlæg svartíðni

0,0551

(CR+PR)1

 

 

2,06

 

 

 

 

(0,98; 4,32)

 

Lengd svörunar í

7,29

3,71

 

 

mánuðum (miðgildi)

 

 

 

 

1CR= full svörun; PR=hlutasvörun

2p-gildi fyrir lifun án versnunar sjúkdóms/heildarlifun samkvæmt lagskiptu log-rank prófi; p-gildi fyrir svörunartíðni (Objective Response Rate) byggt á aðfallsgreiningu hlutfalla

Áhættuhlutfall heildarlifunar hjá sjúklingum <65 ára var 0,68 (95% CI 0,55; 0,85) og hjá sjúklingum 65 ára og eldri var 0,95 (95% CI 0,76; 1,19).

Mynd 2: Kaplan-Meier kúrva fyrir heildarlifun eftir meðferðarhópi í LUX-Lung 8

Ávinningi í lifun án versnunar sjúkdóms fylgdi minni einkenni tengd sjúkdómi og lengri tími að versnun (deterioration) (sjá töflu 11).

Tafla 11: Útkoma einkenna fyrir GIOTRIF miðað við erlotinib í rannsókninni LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

 

Hósti

Mæði

Verkur

% sjúklinga með

43% á móti 35%;

51% á móti 44%;

40% á móti 39%;

betri útkomua, c

p=0,0294

p=0,0605

p=0,7752

Lenging tíma að

4,5 á móti 3,7

2,6 á móti 1,9

2,5 á móti 2,4

versnun (mánuðir)b, c

Áhættuhlutfall 0,89;

Áhættuhlutfall 0,79;

Áhættuhlutfall 0,99;

 

p=0,2562

p=0,0078

p=0,8690

agildi birt fyrir GIOTRIF miðað við erlotinib, p-gildi byggt á aðfallsgreiningu

bp-gildi fyrir tíma að versnun byggt á lagskiptri log-rank prófun

cp-gidi voru ekki aðlöguð að margföldun

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun á EGFR-neikvæð æxli.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á lyfinu hjá öllum undirhópum barna við lungnakrabbameini sem er ekki af smáfrumugerð (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Eftir að GIOTRIF var gefið til inntöku náði afatinib Cmax u.þ.b. 2 til 5 klst. eftir töku skammts. Cmax og AUC0-∞ gildi hækkuðu örlítið meira en í hlutfalli við skammt á bilinu frá 20 mg til 50 mg af GIOTRIF. Altæk útsetning fyrir afatinibi minnkar um 50% (Cmax) og 39% (AUC0-∞) þegar það er gefið með fituríkri máltíð samanborið við gjöf á fastandi maga. Á grundvelli upplýsinga um lyfjahvörf sem fengust úr klínískum rannsóknum á ýmsum krabbameinstegundum, sást 26% meðallækkun á AUCτ,ss þegar fæðu var neytt 3 klst. fyrir eða 1 klst. eftir töku GIOTRIF. Þess vegna má ekki neyta fæðu í að minnsta kosti 3 klst. fyrir og 1 klst. eftir töku GIOTRIF (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Dreifing

In vitro er binding afatinibs við plasmaprótein úr mönnum u.þ.b. 95%. Afatinib binst próteinum bæði með ósamgildum tengjum (hefðbundin próteinbinding) og samgildum tengjum.

Umbrot

In vivo skipta ensímhvötuð umbrot óverulegu máli varðandi afatinib. Meirihluti umbrotsefna afatinibs í blóðrás voru bundin próteinum með samgildum tengingum.

Brotthvarf

Hjá mönnum er útskilnaður afatinibs aðallega með hægðum. Eftir gjöf mixtúru, lausnar með 15 mg af afatinibi fundust 85,4% af skammti í hægðum og 4,3% í þvagi. Áttatíu og átta prósent af skammtinum sem fannst var móðurlyfið afatinib. Virkur helmingunartími brotthvarfs afatinibs er u.þ.b. 37 klst. Því náðist stöðug plasmaþéttni afatinibs innan 8 daga með endurteknum skömmtum afatinibs sem leiddi til uppsöfnunar sem var 2,77-föld (AUC0-∞) og 2,11-föld (Cmax). Áætlaður lokahelmingunartími hjá sjúklingum sem fengu afatinib í meira en 6 mánuði var 334 klst.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Minna en 5% staks skammts af afatinibi skilst út með nýrum. Útsetning fyrir afatinibi hjá einstaklingum með skerta nýrnastarfsemi var borin saman við heilbrigða sjálfboðaliða eftir stakan

40 mg skammt af GIOTRIF. Einstaklingar með miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi (n=8; eGFR 30- 59 ml/mín./1,73 m² samkvæmt MDRD-jöfnu [Modification of Diet in Renal Disease]) voru með 101% (Cmax) og 122% (AUC0-tz) útsetningu samanborið við heilbrigða einstaklinga. Einstaklingar með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (n=8; eGFR 15-29 ml/mín./1,73 m², samkvæmt MDRD-jöfnu) voru með 122% (Cmax) og 150% (AUC0-tz) útsetningu samanborið við heilbrigða einstaklinga. Á grundvelli þessarar rannsóknar og þýðisgreiningar á lyfjahvörfum byggða á gögnum úr klínískum lyfjarannsóknum á ýmsum krabbameinstegundum þarf ekki að breyta upphafsskammti sjúklinga með vægt (eGFR 60-89 ml/mín./1,73 m²), miðlungsmikið (eGFR 30-59 ml/mín./1,73 m²) eða alvarlega (eGFR 15-29 ml/mín./1,73 m²) skerta nýrnastarfsemi, en hafa skal eftirlit með sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (sjá „Þýðisgreining á lyfjahvörfum hjá sérstökum sjúklingahópum“ að neðan og kafla 4.2). GIOTRIF hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með eGFR

<15 ml/mín./1,73 m² eða sjúklingum í skilun.

Skert lifrarstarfsemi

Afatinib skilst aðallega út með galli/hægðum. Hjá einstaklingum með vægt (Child Pugh A) eða miðlungsmikið (Child Pugh B) skerta lifrarstarfsemi var útsetning svipuð eftir gjöf staks 50 mg skammts af GIOTRIF samanborið við heilbrigða sjálfboðaliða. Þetta er í samræmi við þýðisgreiningu á lyfjahvörfum úr klínískum rannsóknum á ýmsum æxlistegundum (sjá „Þýðisgreining á lyfjahvörfum hjá sérstökum sjúklingahópum“ hér fyrir neðan). Ekki virðist þörf á að aðlaga upphafsskammt hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2). Lyfjahvörf afatinibs hafa ekki verið rannsökuð hjá einstaklingum með verulega lifrarvanstarfsemi (Child Pugh C) (sjá kafla 4.4).

Þýðisgreining á lyfjahvörfum hjá sérstökum sjúklingahópum

Þýðisgreining á lyfjahvörfum var gerð hjá 927 krabbameinssjúklingum (764 með lungnakrabbamein sem var ekki af smáfrumugerð) sem fengu einlyfjameðferð með GIOTRIF. Ekki var álitið að aðlaga þyrfti skammta vegna eftirtaldra skýribreyta.

Aldur

Engin marktæk áhrif aldurs (aldursbil: 28 ár - 87 ár) á lyfjahvörf afatinibs komu í ljós.

Líkamsþyngd

Plasmaútsetning (AUCτ,ss) jókst um 26% hjá 42 kg sjúklingi (2,5. hundraðshlutamark) og minnkaði um 22% hjá 95 kg sjúklingi (97,5. hundraðshlutamark) miðað við sjúkling sem vegur 62 kg (miðgildi líkamsþyngdar allra sjúklinganna).

Kyn

Útsetning í plasma var 15% meiri hjá konum (AUCτ,ss, leiðrétt fyrir líkamsþyngd) en körlum.

Kynþáttur

Kynþáttur hafði engin áhrif á lyfjahvörf afatinibs samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum, þ.m.t sjúklingar af asískum, hvítum og svörtum kynstofnum. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um fólk af svörtum kynstofnum.

Skert nýrnastarfsemi

Útsetning fyrir afatinibi jókst miðlungsmikið þegar kreatínínúthreinsun var minni (reiknuð kreatínínúthreinsun samkvæmt Cockcroft Gault), þ.e. hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun

60 ml/mín. eða 30 ml/mín. jókst útsetning (AUCτ,ss) fyrir afatinibi um 13% og 42%, talið í sömu röð, og minnkaði um 6% og 20% hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun 90 ml/mín. eða 120 ml/mín.,

talið í sömu röð, samanborið við sjúklinga með kreatínínúthreinsun 79 ml/mín. (miðgildi kreatínínúthreinsunar hjá öllum sjúklingunum sem greiningin tók til).

Skert lifrarstarfsemi

Vægt til miðlungsmikið skert lifrarstarfsemi hjá sjúklingum, greind útfrá óeðlilegum niðurstöðum á lifrarprófum, tengdist ekki verulegum breytingum á útsetningu fyrir afatinibi. Takmarkaðar upplýsingar voru fyrirliggjandi um vægt til miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi.

Aðrir þættir hjá sjúklingum/eðlisþættir

Aðrir þættir/eðlisþættir hjá sjúklingum sem höfðu veruleg áhrif á útsetningu fyrir afatinibi voru: færni samkvæmt ECOG, gildi laktatdehýdrógenasa, gildi alkalísks fosfatasa og heildarpróteins. Umfang einstakra áhrifa þessara skýribreyta voru ekki talin hafa klíníska þýðingu. Saga um reykingar, áfengisneysla (takmarkaðar upplýsingar) eða meinvörp í lifur hafði ekki veruleg áhrif á lyfjahvörf afatinibs.

Aðrar upplýsingar um milliverkanir lyfja

Milliverkanir við flutningskerfi lyfja

In vitro upplýsingar bentu til þess að ólíklegt væri að milliverkanir lyfja við afatinib yrðu vegna hömlunar OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 og OCT3 flutningspróteina.

Milliverkanir við cýtókróm P450 (CYP) ensím

Hjá mönnum kom í ljós að ensímhvötuð umbrot gegna óverulegu hlutverki í umbrotum afatinibs. Um það bil 2% skammts af afatinibi voru umbrotin af FMO3 og CYP3A4-háð N-afmetýlering var of lítil til að hægt væri að greina hana. Afatinib hamlar hvorki né örvar CYP ensím. Þess vegna er ólíklegt að lyfið milliverki við önnur lyf sem hafa áhrif á eða eru umbrotin af CYP ensímum.

Áhrif UDP-glúkúrónósýltransferasa 1A1 (UGT1A1) hömlunar á afatinib

In vitro upplýsingar benda til þess að ólíklegt sé að milliverkanir lyfja við afatinib verði vegna hömlunar á UGT1A1.

5.3Forklínískar upplýsingar

Gjöf staks skammt til inntöku hjá músum og rottum benti til þess að litlir möguleikar væru á bráðum eiturverkunum af völdum afatinibs. Í rannsóknum með endurtekna skammta í allt að 26 vikur hjá rottum eða 52 vikur hjá smágrísum komu aðaláhrifin fram á húð (breytingar á húð, rýrnun húðþekju og hársekksbólga hjá rottum), í meltingarvegi (niðurgangur, fleiður í maga, rýrnun húðþekju hjá rottum og smágrísum) og nýrum (nýrnavörtudrep (papillary necrosis) hjá rottum). Háð niðurstöðu komu þessar breytingar fram við útsetningu sem var undir, innan marka eða yfir viðeigandi klínískri þéttni. Hjá báðum tegundunum kom auk þess fram rýrnun húðþekju í ýmsum líffærum vegna lyfhrifa.

Eiturverkanir á æxlun

Á grundvelli verkunarháttar geta öll lyf sem hafa áhrif á EGFR, þ.m.t. GIOTRIF, haft skaðleg áhrif á fóstur. Rannsóknir á þroska fósturvísis-fósturs sem gerðar voru á afatinibi leiddu ekki í ljós vísbendingar um vansköpun. Altæk heildarútsetning (AUC) var í þessum tilvikum örlítið meiri (2,2-falt hjá rottum) eða minni (0,3-falt hjá rottum) samanborið við þéttni hjá sjúklingum.

Geislamerkt afatinib sem gefið var rottum til inntöku á 11. degi mjólkurmyndunar skildist út í brjóstamjólkinni.

Rannsókn á frjósemi hjá karlkyns og kvenkyns rottum eftir hámarksskammta sem þoldust leiddi ekki í ljós marktæk áhrif á frjósemi. Altæk heildarútsetning (AUC0-24) hjá karlkyns og kvenkyns rottum var á sama bili eða minni en kom fram hjá sjúklingum (1,3-föld og 0,51-föld, talið í sömu röð).

Rannsókn á frjósemi hjá karlkyns og kvenkyns rottum eftir hámarksskammta sem þoldust leiddi ekki í ljós marktæk áhrif á þroska fyrir og eftir got. Mesta altæka heildarútsetning (AUC0-24) hjá kvenkyns rottum var minni en kom fram hjá sjúklingum (0,23-falt).

Ljóseiturhrif

Gerð var in vitro 3T3 rannsókn sem sýndi að afatinib getur valdið ljóseiturhrifum.

Krabbameinsvaldandi áhrif

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir með GIOTRIF með tilliti til krabbameinsvaldandi áhrifa.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Laktósaeinhýdrat Örkristallaður sellulósi (E460) Vatnsfrí kísilkvoða (E551) Krospóvídón tegund A Magnesíumsterat (E470b)

Filmuhúð

GIOTRIF 20 mg filmuhúðaðar töflur

Hýprómellósi (E464)

Makrógól 400

Títantvíoxíð (E171)

Talkúm (E553b)

Pólýsorbat 80 (E433)

GIOTRIF 30, 40 og 50 mg filmuhúðaðar töflur

Hýprómellósi (E464)

Makrógól 400

Títantvíoxíð (E171)

Talkúm (E553b)

Pólýsorbat 80 (E433)

Indígókarmín (E132) álhýdroxíð

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka og ljósi.

6.5Gerð íláts og innihald

PVC/PVDC rifgötuð stakskammtaþynna. Hver þynna er pökkuð ásamt poka með þurrkefni í fóðraðan álpoka og inniheldur 7 x 1 filmuhúðaða töflu. Pakkningastærðir með 7 x 1, 14 x 1 eða

28 x 1 filmuhúðaðri töflu.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein Þýskaland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

GIOTRIF 20 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/13/879/001

EU/1/13/879/002

EU/1/13/879/003

GIOTRIF 30 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/13/879/004

EU/1/13/879/005

EU/1/13/879/006

GIOTRIF 40 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/13/879/007

EU/1/13/879/008

EU/1/13/879/009

GIOTRIF 50 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/13/879/010

EU/1/13/879/011

EU/1/13/879/012

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 25. september 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar http://www.lyfjastofnun.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf