Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glyxambi (empagliflozin / linagliptin) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A10BD19

Updated on site: 07-Oct-2017

Nafn lyfsGlyxambi
ATC-kóðiA10BD19
Efniempagliflozin / linagliptin
FramleiðandiBoehringer Ingelheim International GmbH

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Glyxambi 10 mg/5 mg filmuhúðaðar töflur

Glyxambi 25 mg/5 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Glyxambi 10 mg/5 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 10 mg empagliflozin og 5 mg linagliptin.

Glyxambi 25 mg/5 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 25 mg empagliflozin og 5 mg linagliptin.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Glyxambi 10 mg/5 mg filmuhúðaðar töflur

Fölgular, ávalar þríhyrndar, flatar filmuhúðaðar töflur með skáskornum brúnum. Önnur hliðin er ígreypt með fyrirtækismerki Boehringer Ingelheim og hin með „10/5“ (stærð töflu: 8 mm).

Glyxambi 25 mg/5 mg filmuhúðaðar töflur

Fölbleikar, ávalar þríhyrndar, flatar filmuhúðaðar töflur með skáskornum brúnum. Önnur hliðin er ígreypt með fyrirtækismerki Boehringer Ingelheim og hin með „25/5“ (stærð töflu: 8 mm).

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Glyxambi, föst skammtasamsetning empagliflozins og linagliptins, er ætlað fyrir fullorðna 18 ára og eldri með sykursýki af tegund 2:

til að bæta blóðsykursstjórnun þegar metformin og/eða súlfonýlúrealyf og einn af stökum þáttum Glyxambi veita ekki fullnægjandi blóðsykursstjórnun

þegar sjúklingur fær nú þegar meðferð með frjálsri samsetningu empagliflozins og linagliptins.

(Sjá upplýsingar um gögn sem liggja fyrir um samsetningar sem hafa verið rannsakaðar í köflum 4.2, 4.4, 4.5 og 5.1)

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður upphafsskammtur er 1 filmuhúðuð tafla með Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozin auk 5 mg linagliptins) einu sinni á dag.

Fyrir sjúklinga sem þola þennan upphafsskammt og þurfa frekari blóðsykurstjórn má auka skammtinn í 1 filmuhúðaða töflu af Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozin auk 5 mg linagliptins) einu sinni á dag.

Þegar Glyxambi er notað ásamt súlfónýlúrealyfi eða með insúlíni má íhuga að gefa minni skammt af súlfónýlúrealyfi eða insúlíni til að minnka hættuna á blóðsykursfalli (sjá kafla 4.4, 4.5 og 4.8).

Sjúklingar sem skipta úr empagliflozini (annaðhvort 10 mg eða 25 mg skammtur á dag) og linagliptini (5 mg skammtur á dag) yfir í Glyxambi ættu að fá sama daglega skammt af empagliflozini og linagliptini í föstu skammtasamsetningunni eins og með stökum töflum. Halda skal áfram með skammtinn af metformini.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Vegna verkunarháttar empagliflozins leiðir skert nýrnastarfsemi til minni blóðsykurstjórnandi verkunar þess (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Ekki þarf að aðlaga skammta fyrir sjúklinga með áætlaðan gaukulsíunarhraða (eGFR) ≥ 60 ml/mín./1,73 m2 eða kreatínínúthreinsun (CrCl) ≥ 60 ml/mín.

Ekki skal hefja meðferð með Glyxambi hjá sjúklingum sem eru með eGFR < 60 ml/mín./1,73 m2 eða kreatínínúthreinsun < 60 ml/mín.

Hjá sjúklingum sem þola Glyxambi en eGRF er stöðugt undir 60 ml/mín./1,73 m2 eða kreatínínúthreinsun er stöðugt undir 60 ml/mín., skal aðlaga skammt Glyxambi að eða halda honum óbreyttum sem 10 mg empagliflozin auk 5 mg linagliptins einu sinni á sólarhring.

Hætta skal meðferð þegar eGRF er stöðugt undir 45 ml/mín./1,73 m2 eða kreatínínúthreinsun stöðugt undir 45 ml/mín. (sjá kafla 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2).

Ekki skal nota Glyxambi hjá sjúklingum sem eru með nýrnasjúkdóm á lokastigi eða sjúklingum í skilun, þar sem ekki er gert ráð fyrir að empagliflozin skili árangri fyrir slíka sjúklinga (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammta fyrir sjúklinga með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi.

Útsetning fyrir empagliflozini er meiri hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi og takmörkuð reynsla er af meðferð slíkra sjúklinga (sjá kafla 5.2). Því er Glyxambi ekki ráðlagt fyrir þennan sjúklingahóp.

Aldraðir

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta eftir aldri. Hins vegar skal taka tillit til nýrnastarfsemi og hættu á blóðrúmmálsskerðingu hjá öldruðum sjúklingum (sjá kafla 4.4 og 4.8). Ekki er ráðlagt að hefja meðferð með Glyxambi hjá sjúklingum 75 ára og eldri vegna mjög takmarkaðrar reynslu af meðferð slíkra sjúklinga (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Glyxambi hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Glyxambi töflur eru til inntöku og þær má taka með eða án fæðu hvenær dagsins sem er með reglulegu millibili. Töflurnar á að gleypa heilar með vatni. Ef skammtur gleymist og 12 klst. eða meira eru að næsta skammti á að taka skammtinn um leið og sjúklingurinn man eftir því. Taka skal næsta skammt á venjulegum tíma. Ef skammtur gleymist og minna en 12 klst. eru að næsta skammti skal sleppa

skammtinum og taka næsta skammt á venjulegum tíma. Ekki á að taka tvo skammta til að bæta upp fyrir skammt sem gleymist.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverjum hemli samflutningspróteins natríumglúkósa (SGLT2-hemli), öðrum hemli dípeptídýl-peptídasa-4 (DPP4-hemli) eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Glyxambi á ekki að nota hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1.

Ketónblóðsýring af völdum sykursýki

Glyxambi á ekki að nota til meðferðar við ketónblóðsýringu af völdum sykursýki.

Í mjög sjaldgæfum tilfellum hefur verið tilkynnt um ketónblóðsýringu af völdum sykursýki í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu þar á meðal lífshættuleg tilvik hjá sjúklingum sem fengu meðferð með SGLT2-hemlum þ. á m. empagliflozini. Í þó nokkrum þessara tilfella voru einkennin ódæmigerð með aðeins miðlungs hækkun á blóðsykursgildum, undir 14 mmól/l (250 mg/dl). Ekki er vitað hvort stærri skammtar af empagliflozini auka líkur á ketónblóðsýringu.

Hafa verður í huga hættuna á ketónblóðsýringu ef ósértæk einkenni koma fram, svo sem ógleði, uppköst, lystarleysi, kviðverkur, mikill þorsti, öndunarerfiðleikar, ringlun, óvenjuleg þreyta eða syfja. Prófa skal tafarlaust fyrir ketónblóðsýringu ef þessi einkenni koma fram, óháð blóðsykursgildum.

Hjá sjúklingum með grun um eða greiningu á ketónblóðsýringu ætti tafarlaust að hætta meðferð með empagliflozini.

Gera skal hlé á meðferð hjá sjúklingum sem eru lagðir inn á sjúkrahús vegna meiri háttar skurðaðgerða eða alvarlegra og bráðra veikinda. Í báðum tilfellum má hefja meðferð með empagliflozini á ný þegar ástand sjúklings er orðið stöðugt.

Áður en meðferð er hafin með empagliflozini skal íhuga þætti í sjúkrasögu sjúklingsins sem gætu aukið hættu á ketónblóðsýringu.

Þeir sem gætu verið í aukinni hættu á ketónblóðsýringu eru meðal annars sjúklingar með takmarkaða betafrumuvirkni (t.d. sjúklingar með sykursýki af tegund 2 með lítið magn C-peptíða eða mótefnatengd sykursýki hjá fullorðnum (latent autoimmune diabetes in adults) eða sjúklingar með sögu um brisbólgu), sjúklingar með sjúkdóma sem leiða til takmarkaðrar matarneyslu og mikillar ofþornunar, sjúklingar þar sem insúlínskammtur hefur verið minnkaður og sjúklingar með aukna þörf á insúlíni vegna skyndilegra veikinda, skurðaðgerðar eða misnotkunar á áfengi. Gæta skal varúðar við notkun SGLT2-hemla hjá þessum sjúklingum.

Ekki er ráðlagt að hefja aftur meðferð með SGLT2-hemli hjá sjúklingum sem áður hafa fengið ketónblóðsýringu á meðan þeir undirgengust meðferð með SGLT2-hemli, nema að kennsl hafi verið borin á annan skýran áhættuþátt og hann lagfærður.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun empagliflozins hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1 og ekki á að nota empagliflozin til meðferðar á sjúklingum með sykursýki af tegund 1. Takmörkuð gögn úr klínískum rannsóknum benda til þess að ketónblóðsýring sé algeng þegar sjúklingar með sykursýki af tegund 1 fá meðferð með SGLT2-hemlum.

Notkun með lyfjum sem valda blóðsykursfalli

Empagliflozin og linagliptin sýndu álíka tíðni blóðsykursfalls og lyfleysa þegar þau voru notuð ein og sér eða ásamt öðrum sykursýkislyfjum sem ekki er talið að valdi blóðsykursfalli (s.s. metformin, thiazolidinedion lyf). Tíðni blóðsykursfalls var aukin með báðum lyfjunum þegar þau voru notuð ásamt sykursýkislyfjum sem vitað er að valda blóðsykursfalli (s.s. súlfónýlúrealyfjum og/eða insúlíni) (sjá kafla 4.8).

Engar upplýsingar liggja fyrir um hættu á blóðsykursfalli þegar Glyxambi er notað ásamt insúlíni og/eða súlfónýlúrealyfi. Engu að síður skal gæta varúðar þegar Glyxambi er notað ásamt sykursýkislyfjum. Íhuga má að minnka skammt súlfonýlúrealyfs eða insúlíns (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Bráð brisbólga

Notkun DPP-4 hemla (dípeptidýl peptidasa-4) hefur verið tengd hættu á bráðri brisbólgu. Eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið tilkynnt um bráða brisbólgu hjá sjúklingum sem nota linagliptin. Fræða skal sjúklinga um dæmigerð einkenni bráðrar brisbólgu.

Ef grunur er um brisbólgu skal hætta meðferð með Glyxambi; ef bráð brisbólga er staðfest skal ekki hefja meðferð með Glyxambi að nýju. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með sögu um brisbólgu.

Eftirlit með nýrnastarfsemi

Vegna verkunarháttar empagliflozins er blóðsykurstjórnandi verkunin háð nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2, 5.1 og 5.2). Því er ráðlagt að meta nýrnastarfsemi:

Áður en meðferð með Glyxambi er hafin og reglulega meðan á meðferð stendur, þ.e. í það minnsta árlega.

Áður en meðferð er hafin samhliða öðru lyfi sem gæti haft neikvæð áhrif á nýrnastarfsemi.

Notkun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með eGFR undir 60 ml/mín./1,73 m2 eða kreatínínúthreinsun < 60 ml/mín. gæti þurft að aðlaga skammta Glyxambi eða stöðva meðferð (sjá upplýsingar í kafla 4.2). Hætta skal meðferð með Glyxambi hjá sjúklingum sem eru stöðugt með eGRF undir 45 ml/mín./1,73 m2 eða ef kreatínínúthreinsun er stöðugt undir 45 ml/mín. Ekki skal nota Glyxambi hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi eða sjúklingum í skilun, þar sem ekki er gert ráð fyrir að empagliflozin skili árangri fyrir slíka sjúklinga (sjá kafla 5.2).

Notkun hjá sjúklingum í hættu á blóðrúmmálsskerðingu

Lítils háttar lækkun á blóðþrýstingi getur komið fram vegna verkunarháttar SGLT2-hemla sem er þvagaukning vegna osmósu í kjölfar sykurmigu (sjá kafla 5.1). Því ber að gæta varúðar hjá sjúklingum sem gætu verið í hættu ef til blóðþrýstingsfalls kæmi vegna empagliflozins, svo sem sjúklingum með þekktan hjarta- og æðasjúkdóm, sjúklingum á blóðþrýstingslækkandi meðferð (t.d. með tíazíð- eða hávirkniþvagræsilyfi, sjá einnig kafla 4.5) með sögu um lágþrýsting eða sjúklingum 75 ára og eldri.

Þegar um sjúkdóma er að ræða sem geta leitt til vökvataps (t.d. sjúkdóma í meltingarvegi) er ráðlagt að hafa náið eftirlit með vökvamagni (t.d. með líkamsskoðun, blóðþrýstingsmælingum og rannsóknarstofuprófum, þ.m.t. á blóðkornaskilum) og blóðsaltajafnvægi hjá sjúklingum sem fá empagliflozin. Íhuga skal að gera tímabundið hlé á meðferð með Glyxambi þar til vökvatap hefur verið bætt upp.

Þvagfærasýkingar

Í klínískum rannsóknum með Glyxambi var heildartíðni þvagfærasýkinga svipuð hjá sjúklingum sem fengu Glyxambi og þeim sem fengu empagliflozin eða linagliptin. Tíðnin var sambærileg tíðni þvagfærasýkinga með empagliflozini í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8).

Samkvæmt samantektargreiningu á tvíblindum 18 til 24 vikna löngum samanburðarrannsóknum með lyfleysu var heildartíðni aukaverkanatilkynninga um þvagfærasýkingu svipuð hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 25 mg af empagliflozini og þeim sem fengu lyfleysu en hærri hjá þeim sem fengu meðferð með 10 mg af empagliflozini (sjá kafla 4.8). Tíðni þvagfærasýkingar með fylgikvillum (þ.m.t. alvarlegra þvagfærasýkinga, nýrnaskjóðubólgu eða þvagsýklasótt) var svipuð hjá sjúklingum sem fengu meðferð með empagliflozini og þeim sem fengu lyfleysu. Ekki var tilkynnt um nýrnaskjóðubólgu eða þvagsýklasótt í klínískum rannsóknum með sjúklingum sem fengu Glyxambi. Engu að síður skal íhuga að gera tímabundið hlé á meðferð með Glyxambi hjá sjúklingum með þvagfærasýkingu ásamt fylgikvillum.

Aflimun neðri útlima

Í yfirstandandi klínískum langtímarannsóknum með öðrum SGLT2-hemli hefur sést aukin tíðni á aflimun neðri útlima (oftast táar). Ekki er vitað hvort þessi verkun er tengd öllum lyfjaflokknum. Eins og við á um alla sjúklinga með sykursýki er mikilvægt að upplýsa sjúklinga um reglulega fyrirbyggjandi umhirðu fóta.

Lifrarskaði

Í klínískum rannsóknum á empagliflozini hefur verið tilkynnt um lifrarskaða. Hins vegar hafa orsakatengsl milli empagliflozins og lifrarskaða ekki verið staðfest.

Hjartabilun

Reynsla af empagliflozini í NYHA (New York Heart Association) flokki I-II er takmörkuð og engin reynsla úr klínískum rannsóknum liggur fyrir um empagliflozin í NYHA-flokki III-IV. Í EMPA-REG OUTCOME rannsókninni voru 10,1% sjúklinganna með hjartabilun við upphaf rannsóknar. Fækkun dauðsfalla af völdum hjarta-og æðasjúkdóma hjá þessum sjúklingum var í samræmi við heildarþýði rannsóknarinnar.

Þvagrannsóknir

Vegna verkunarháttar empagliflozins mælist glúkósi í þvagi sjúklinga sem nota Glyxambi.

Hækkuð blóðkornaskil

Hækkun blóðkornaskila kom fram við meðferð með empagliflozini (sjá kafla 4.8).

Aldraðir

Tilkynnt var um meiri hættu á aukaverkunum vegna blóðrúmmálsskerðingar hjá sjúklingum 75 ára og eldri sem fengu meðferð með empagliflozini, sérstaklega 25 mg/dag (sjá kafla 4.8). Því skal hafa sérstakt eftirlit með vökvainntöku þeirra ef um er að ræða samhliða gjöf með lyfi sem getur valdið blóðrúmmálsskerðingu (t.d. þvagræsilyfi, ACE-hemlum). Takmörkuð reynsla er af meðferð sjúklinga eldri en 75 ára og engin reynsla er af meðferð sjúklinga 85 ára og eldri með Glyxambi. Ekki er ráðlagt að hefja meðferð með Glyxambi hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2).

Blöðrusóttarlíki

Eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið tilkynnt um blöðrusóttarlíki hjá sjúklingum sem taka linagliptin. Ef grunur er um blöðrusóttarlíki skal hætta meðferð með Glyxambi.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á milliverkunum með Glyxambi og öðrum lyfjum en slíkar rannsóknir hafa hins vegar verið gerðar með hvoru virka innihaldsefninu fyrir sig. Samkvæmt niðurstöðum rannsókna á lyfjahvörfum er ekki ráðlagt að aðlaga skammta Glyxambi þegar það er gefið samhliða algengum lyfjum, að undanskildum þeim sem talin eru upp hér að neðan.

Milliverkanir lyfhrifa

Insúlín og súlfónýlúrealyf

Insúlín og súlfónýlúrealyf geta aukið hættu á blóðsykursfalli. Þess vegna gæti þurft að minnka skammt insúlíns eða súlfónýlúrealyfja til að draga úr hættu á blóðsykursfalli við notkun ásamt Glyxambi (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.8).

Þvagræsilyf

Empagliflozin getur aukið þvagræsandi áhrif tíazíð- og hávirkniþvagræsilyfja og getur aukið hættu á vessaþurrð og lágþrýstingi (sjá kafla 4.4).

Milliverkanir lyfjahvarfa

Áhrif annarra lyfja á empagliflozin

Empagliflozin skilst aðallega út í óbreyttu formi. Lítill hluti þess umbrotnar fyrir tilstilli

úridín 5‘-dífosfóglúkúrónýltransferasa (UGT); þess vegna er ekki gert ráð fyrir að UGT-hemlar hafi klínískt marktæk áhrif á empagliflozin (sjá kafla 5.2). Áhrif UGT-virkjunar á empagliflozin hafa ekki verið rannsökuð. Forðast skal gjöf samhliða lyfjum sem virkja UGT-ensím vegna hættu á minni verkun empagliflozins.

Gjöf empagliflozins samhliða próbenesíði, sem er hemill UGT-ensíma og OAT3, olli 26% aukningu á hámarksþéttni empagliflozins í plasma (Cmax) og 53% aukningu á flatarmáli undir blóðþéttniferli (AUC). Þessar breytingar voru ekki álitnar klínískt mikilvægar.

Rannsókn á milliverkunum gemfibrozils, sem er in vitro hemill OAT3 og OATP1B1/1B3 flutningspróteina, leiddi í ljós að Cmax empagliflozins jókst um 15% og AUC um 59% í kjölfar samhliða gjafar. Þessar breytingar voru ekki álitnar klínískt mikilvægar.

Hömlun OATP1B1/1B3 flutningspróteina við samhliða gjöf rifampisíns leiddi til 75% aukningar á Cmax og 35% aukningar á AUC fyrir empagliflozin. Þessar breytingar voru ekki álitnar klínískt mikilvægar.

Rannsóknir á milliverkunum benda til þess að lyfjahvörf empagliflozins verði ekki fyrir áhrifum af samhliða gjöf metformins, glimepirids, pioglitazons, sitagliptins, linagliptins, warfarins, verapamils, ramiprils, simvastatins, torasemids og hydrochlorothiazids.

Áhrif empagliflozins á önnur lyf

Rannsóknir á milliverkunum sem gerðar voru hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum benda til þess að empagliflozin hafi ekki klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf metformins, glimepirids, pioglitazons, sitagliptins, linagliptins, simvastatins, warfarins, ramiprils, digoxins, þvagræsilyfja og getnaðarvarnarlyfja til inntöku.

Áhrif annarra lyfja á linagliptin

Samhliða gjöf rifampicins minnkaði útsetningu fyrir linagliptini um 40%, sem bendir til þess að verkun linagliptins gæti verið minni þegar það er gefið ásamt öflugum virki P-glýkópróteins (P-gp) eða cýtókróm 450 (CYP) ísóensíms CYP3A4, sérstaklega við langtímagjöf (sjá kafla 5.2). Gjöf samhliða öðrum öflugum virkjum P-gp og CYP3A4, eins og carbamazepin, phenobarbital og phenytoin hefur ekki verið rannsökuð.

Samhliða gjöf staks 5 mg skammts til inntöku af linagliptini og margra 200 mg skammta til inntöku af ritonaviri, sem er öflugur hemill P-glýkópróteins og CYP3A4, jók AUC u.þ.b. tvöfalt og Cmax þrefalt fyrir linagliptin. Þéttni óbundins lyfs, sem er yfirleitt minni en 1% af meðferðarskammti linagliptins, jókst 4-5 falt eftir samhliða gjöf rítónavírs. Eftirlíking af plasmaþéttni linagliptins við jafnvægi með og án ritonavirs benti til þess að aukning á útsetningu muni ekki tengjast aukinni uppsöfnun. Þessar breytingar á lyfjahvörfum linagliptins voru ekki taldar klínískt mikilvægar. Þess vegna er ekki búist við klínískt mikilvægum milliverkunum við aðra P-glýkóprótein/CYP3A4 hemla.

Rannsóknir á milliverkunum sem gerðar voru hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum benda til þess að lyfjahvörf linagliptins verði ekki fyrir áhrifum af samhliða gjöf metformins og glibenclamids.

Áhrif linagliptins á önnur lyf

Linagliptin er vægur samkeppnishemill og vægur til í meðallagi öflugur verkunarhemill

CYP ísóensíms CYP3A4, en hamlar ekki önnur CYP ísóensím. Það er ekki virkir CYP ísóensíma. Linagliptin er hvarfefni P-glýkópróteins og hamlar í litlum mæli flutning digoxins sem verður fyrir tilstuðlan P-glýkópróteins.

Linagliptin hafði engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf metformins, glibenclamids, simvastatins, pioglitazons, warfarins, digoxins, empagliflozins eða getnaðarvarnarlyfja til inntöku og sýndi merki in vivo um litla tilhneigingu til lyfjamilliverkana við hvarfefni CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp og lífræn katjóna flutningsprótein (OCT (organic cationic transporter)).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Áhrif Glyxambi á meðgöngu, brjóstagjöf og frjósemi eru ekki þekkt. Verkun tengd einstökum virkum innihaldsefnum er lýst hér að neðan.

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun empagliflozins og linagliptins á meðgöngu.

Dýrarannsóknir sýna að empagliflozin og linagliptin fara yfir fylgju á seinni hluta meðgöngu en benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á þroska snemma á fósturvísiskeiði með empagliflozini eða linagliptini (sjá kafla 5.3). Dýrarannsóknir með empagliflozini hafa sýnt fram á skaðleg áhrif á þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3). Til öryggis ætti að forðast notkun Glyxambi á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Engin gögn liggja fyrir um útskilnað empagliflozins og linagliptins í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi forklínískar upplýsingar varðandi dýr sýna að empagliflozin og linagliptin skiljast út í móðurmjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Konur sem hafa barn á brjósti eiga ekki að nota Glyxambi.

Frjósemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á áhrifum Glyxambi eða einstakra virkra innihaldsefna á frjósemi hjá mönnum. Forklínískar rannsóknir með empagliflozini og linagliptini sem stökum þáttum benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Glyxambi hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Ráðleggja skal sjúklingum að gera varúðarráðstafanir til að forðast blóðsykursfall við akstur og notkun véla, sérstaklega þegar

Glyxambi er notað ásamt öðrum sykursýkislyfjum sem geta valdið blóðsykursfalli (s.s. insúlíni og hliðstæðum, súlfónýlúrealyfjum).

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengasta aukaverkunin var þvagfærasýking (7,5% með Glyxambi 10 mg empagliflozin / 5 mg linagliptin og 8,5% með Glyxambi 25 mg empagliflozin / 5 mg linagliptin) (sjá Lýsingu á völdum aukaverkunum). Alvarlegustu aukaverkanirnar voru ketónblóðsýring (< 0,1%), brisbólga (0,2%), ofnæmi (0,6%) og blóðsykursfall (2,4%) (sjá kafla 4.4).

Almennt var öryggi Glyxambi í samræmi við öryggi einstakra virkra innihaldsefna (empagliflozins og linagliptins). Engar aðrar aukaverkanir sáust með Glyxambi.

Aukaverkanirnar í töflunni hér að neðan (sjá töflu 1) eru taldar upp eftir líffæraflokki og byggðar á samantekt á öryggi einlyfjameðferðar með empagliflozini og linagliptini. Upplýsingar um aukaverkanir sem ekki hafa verið tilkynntar í klínískum rannsóknum á Glyxambi eru byggðar á reynslu með empagliflozini og linagliptini. Nánar er fjallað um aukaverkanir sem eru merktar með stjörnu (*) í kaflanum „Lýsing á völdum aukaverkunum“ fyrir neðan.

Tafla yfir aukaverkanir

Tíðni er flokkuð sem mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 1

Aukaverkanir

 

 

 

 

 

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og

Algengar

Þvagfærasýking1,*

sníkjudýra

 

 

 

 

 

Algengar

Hvítsveppasýking í leggöngum, skapa-

 

 

 

og leggangabólga, húfubólga og önnur

 

 

Algengar

sýking í kynfærum1,*

 

 

 

Nefkoksbólga2

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar

Ofnæmi2

 

 

Sjaldgæfar

Ofnæmisbjúgur3, ofsakláði3,4

Efnaskipti og næring

Algengar

Blóðsykursfall (við notkun ásamt

 

 

 

súlfónýlúrealyfi eða insúlíni)*

 

 

Algengar

Þorsti

 

 

Mjög sjaldgæfar

Ketónblóðsýring af völdum sykursýki4,#

Öndunarfæri, brjósthol og

Algengar

Hósti2

miðmæti

 

 

 

Meltingarfæri

Sjaldgæfar

Brisbólga2

 

 

Mjög sjaldgæfar

Sár í munni3

Húð og undirhúð

Algengar

Kláði1

 

 

Algengar

Útbrot3,4

 

 

Tíðni ekki þekkt

Blöðrusóttarlíki3

Æðar

 

Sjaldgæfar

Blóðrúmmálsskerðing1,*

Nýru og þvagfæri

Algengar

Aukin þvaglát1,*

 

 

Sjaldgæfar

Þvaglátstregða1

Rannsóknaniðurstöður

Algengar

Hækkun amýlasa2

 

 

Algengar

Hækkun lípasa2

 

 

Sjaldgæfar

Hækkun blóðkornaskila1,5

 

 

Sjaldgæfar

Hækkun lípíða í blóði1,6

 

 

Sjaldgæfar

Hækkað kreatínín í blóði/minnkaður

 

 

 

gaukulsíunarhraði1,*

1samkvæmt reynslu af empagliflozini

2samkvæmt reynslu af linagliptini

3samkvæmt reynslu eftir markaðssetningu linagliptins

4samkvæmt reynslu eftir markaðssetningu empagliflozins

5Meðalbreytingar á blóðkornaskilum frá grunngildi voru 3,3% og 4,2% fyrir Glyxambi 10 mg/5 mg og 25 mg/5 mg miðað við 0,2% fyrir lyfleysu. Í klínískri rannsókn með empagliflozini gengu gildi blóðkornaskila aftur að grunngildi eftir eftirfylgni í 30 daga frá stöðvun meðferðar.

6Meðalprósentuhækkanir frá grunngildum fyrir Glyxambi 10 mg/5 mg og 25 mg/5 mg miðað við lyfleysu voru

heildarkólestról 3,2% og 4,6% miðað við 0,5%; HDL-kólestról 8,5% og 6,2% miðað við 0,4%; LDL-kólestról 5,8% og 11,0% miðað við 3,3%; tríglýseríð -0,5% og 3,3% miðað við 6,4%.

#sjá kafla 4.4

Lýsing á völdum aukaverkunum

Blóðsykursfall

Í sameinuðum klínískum rannsóknum á Glyxambi með sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og ófullnægjandi blóðsykurstjórn með metformini sem grunnmeðferð var tíðni blóðsykurfalls 2,4%. Tíðni staðfests blóðsykurfalls var lág (< 1,5%). Enginn marktækur munur var á tíðni hjá sjúklingum sem fengu mismunandi styrkleika af Glyxambi og þeim sem fengu meðferð með empagliflozini eða linagliptini.

Einn sjúklingur sem fékk Glyxambi fékk staðfest (samkvæmt skilgreiningu rannsakanda) alvarlegt blóðsykursfall (skilgreint sem tilvik sem krefst aðstoðar) í samanburðarrannsóknum með virku lyfi eða lyfleysu (heildartíðni 0,1%).

Samkvæmt reynslu af empagliflozini og linagliptini er gert ráð fyrir aukinni hættu á blóðsykursfalli við samhliða meðferð með insúlíni og/eða súlfónýlúrealyfi (sjá kafla 4.4 og upplýsingar hér að neðan)

Blóðsykursfall með empagliflozini

Tíðni blóðsykursfalls fór eftir grunnmeðferð í hverri rannsókn fyrir sig og var svipuð með empagliflozini og lyfleysu sem einlyfjameðferð, sem viðbót við metformin og sem viðbót við pioglitazon +/- metformin. Tíðni sjúklinga með blóðsykursfall var hærri hjá sjúklingum sem fengu meðferð með empagliflozini samanborið við lyfleysu þegar það var gefið til viðbótar metformini og súlfónýlúrealyfi (10 mg af empagliflozini: 16,1%, 25 mg af empagliflozini: 11,5%, lyfleysa: 8,4%), til viðbótar grunninsúlíni +/- metformin og +/- súlfónýlúrealyf (10 mg af empagliflozini: 19,5%, 25 mg af empagliflozini: 28,4%, lyfleysa: 20,6% á fyrstu 18 vikum meðferðar þegar ekki var hægt að aðlaga insúlínskammt; 10 mg og 25 mg af empagliflozini: 36,1%, lyfleysa: 35,3% í rannsókninni sem stóð yfir í 78 vikur), og til viðbótar insúlíni sem gefið er oft á dag með eða án metformins (10 mg af empagliflozini: 39,8%, 25 mg af empagliflozini: 41,3%, lyfleysa: 37,2% á fyrstu 18 vikum meðferðar þegar ekki var hægt að aðlaga insúlínskammt; 10 mg af empagliflozini: 51,1%, 25 mg af empagliflozini: 57,7%, lyfleysa: 58% í rannsókninni sem stóð yfir í 52 vikur).

Alvarlegt blóðsykursfall með empagliflozini (tilvik sem krefjast aðstoðar)

Tíðni sjúklinga með alvarlegt blóðsykursfall var lág (< 1%) og svipuð fyrir empagliflozin og lyfleysu sem meðferð með einu lyfi, sem viðbót við metformin +/- súlfónýlúrealyf og sem viðbót við pioglitazon +/- metformin.

Tíðni sjúklinga með alvarlegt blóðsykursfall var meiri á meðal sjúklinga sem fengu meðferð með empagliflozini samanborið við lyfleysu þegar það var gefið til viðbótar grunninsúlíni +/- metformin og +/- súlfónýlúrealyf (10 mg af empagliflozini: 0%, 25 mg af empagliflozini: 1,3%, lyfleysa: 0% á fyrstu 18 vikum meðferðar þegar ekki var hægt að aðlaga insúlínskammt; 10 mg af empagliflozini: 0%,

25 mg af empagliflozini: 1,3%, lyfleysa: 0% í rannsókninni sem stóð yfir í 78 vikur) og til viðbótar insúlíni sem gefið er oft á dag með eða án metformins (10 mg af empagliflozini: 1,6%, 25 mg af empagliflozini: 0,5%, lyfleysa: 1,6% á fyrstu 18 vikum meðferðar þegar ekki var hægt að aðlaga insúlínskammt og í rannsókninni sem stóð yfir í 52 vikur).

Blóðsykursfall með linagliptini

Algengasta aukaverkunin í klínískum rannsóknum með linagliptini var blóðsykursfall sem sást í þriggja lyfja samsetningunni, linagliptin ásamt metformini og súlfonýlúrealyfi (22,9% samanborið við 14,8% með lyfleysu).

Blóðsykursfall í samanburðarrannsóknum með lyfleysu (10,9%; N= 471) var vægt (80%; N= 384), í meðallagi (16,6%; N= 78) eða alvarlegt (1,9%; N= 9).

Þvagfærasýking

Íklínískum rannsóknum með Glyxambi var engin marktækur munur á tíðni þvagfærasýkinga hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5%) og þeim sem fengu meðferð með empagliflozini eða linagliptini. Tíðnin var sambærileg við tíðni í klínískum rannsóknum með empagliflozini (sjá einnig kafla 4.4).

Írannsóknum með empagliflozini var heildartíðni þvagfærasýkinga svipuð hjá sjúklingum sem fengu 25 mg af empagliflozini og þeim sem fengu lyfleysu (7,0% og 7,2%) og hærri hjá sjúklingum sem fengu 10 mg af empagliflozini (8,8%). Rétt eins og með lyfleysu var tilkynnt oftar um þvagfærasýkingu hjá sjúklingum sem fengu empagliflozin með sögu um langvinna eða endurtekna þvagfærasýkingu. Alvarleiki þvagfærasýkinga var svipaður og með lyfleysu fyrir tilkynningar um væg, í meðallagi alvarleg og alvarleg tilvik. Oftar var greint frá þvagfærasýkingu hjá konum sem fengu empagliflozin samanborið við lyfleysu, en ekki hjá körlum.

Hvítsveppasýking í leggöngum, skapa- og leggangabólga, húfubólga og önnur sýking í kynfærum

Íklínískum rannsóknum með Glyxambi var oftar tilkynnt um kynfærasýkingar hjá sjúklingum sem fengu Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5%) en þeim sem fengu meðferð með linagliptini en sjaldnar en þeim sem fengu empagliflozin. Tíðni fyrir Glyxambi hefur í heildina verið sambærileg tíðni í klínískum rannsóknum með empagliflozini.

Írannsóknum með empagliflozini var oftar greint frá hvítsveppasýkingu í leggöngum, skapa- og leggangabólgu og öðrum sýkingum í kynfærum fyrir 10 mg af empagliflozini (4,0%) og 25 mg af empagliflozini (3,9%) samanborið við lyfleysu (1,0%). Oftar var greint frá slíkum sýkingum með empagliflozini samanborið við lyfleysu hjá konum og var munurinn á tíðni ekki eins áberandi hjá körlum. Sýkingar í kynfærum voru vægar eða miðlungsalvarlegar, engar voru alvarlegar.

Aukin þvaglát

Íklínískum rannsóknum með Glyxambi var oftar tilkynnt um aukin þvaglát hjá sjúklingum sem fengu Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4%) en þeim sem fengu meðferð með linagliptini og tíðnin var svipuð hjá þeim sem fengu empagliflozin. Tíðni fyrir Glyxambi hefur í heildina verið sambærileg tíðni í klínískum rannsóknum með empagliflozini.

Íklínískum rannsóknum með empagliflozini sáust aukin þvaglát (þ.m.t. fyrirframskilgreindu hugtökin óeðlilega tíð þvaglát, ofsamiga og næturmiga) oftar hjá sjúklingum sem fengu empagliflozin (10 mg af empagliflozini: 3,5%, 25 mg af empagliflozini: 3,3%) samanborið við þá sem fengu lyfleysu (1,4%).

Aukning þvagláta var yfirleitt væg eða miðlungsmikil. Tíðni tilkynninga um næturmigu var sambærileg fyrir lyfleysu og empagliflozin (< 1%).

Blóðrúmmálsskerðing

Íklínískum rannsóknum með Glyxambi var engin marktækur munur á tíðni rúmmálsskerðingar hjá sjúklingum sem fengu Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8%) og þeim sem fengu meðferð með empagliflozini eða linagliptini. Tíðnin var sambærileg við tíðni í klínískum rannsóknum með empagliflozini.

Íklínískum rannsóknum með empagliflozini var heildartíðni blóðrúmmálsskerðingar (þ.m.t. fyrirframskilgreindu hugtökin lækkaður blóðþrýstingur (sólarhringsmæling), lækkaður slagbilsþrýstingur, vessaþurrð, lágþrýstingur, blóðþurrð, réttstöðuþrýstingsfall og yfirlið) svipuð hjá sjúklingum sem hlutu meðferð með empagliflozini (10 mg af empagliflozini: 0,6%, 25 mg af empagliflozini: 0,4%) og lyfleysu (0,3%). Tíðni blóðrúmmálsskerðingar var hærri hjá sjúklingum 75 ára og eldri sem fengu meðferð með 10 mg af empagliflozini (2,3%) eða 25 mg af empagliflozini (4,3%) samanborið við þá sem fengu lyfleysu (2,1%).

Hækkað kreatínín í blóði/minnkaður gaukulsíunarhraði

Í klínískum rannsóknum með Glyxambi hefur tíðni sjúklinga með hækkað kreatínín í blóði (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) og lækkaðan gaukulsíunarhraða (Glyxambi

25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) verið sambærileg við tilkynningar úr klínískum rannsóknum með empagliflozini.

Heildartíðni sjúklinga með hækkað kreatínín í blóði og minnkaðan gaukulsíunarhraða var svipuð hjá þeim sem fengu empagliflozin og lyfleysu (hækkað kreatínín í blóði: empagliflozin 10 mg 0,6%, empagliflozin 25 mg 0,1%, lyfleysa 0,5%; minnkaður gaukulsíunarhraði: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, lyfleysa 0,3%).

Aldraðir

Í klínískum rannsóknum voru nítján 75 ára sjúklingar eða eldri meðhöndlaðir með Glyxambi. Enginn sjúklingur var eldri en 85 ára. Ekki var munur á öryggi Glyxambi hjá öldruðum. Samkvæmt reynslu af empagliflozini gætu aldraðir sjúklingar átt aukna hættu á rúmmálsskerðingu (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.2).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Einkenni

Íklínískum samanburðarrannsóknum komu engar eiturverkanir fram við staka allt að 800 mg skammta af empagliflozini (jafngildir 32-földum ráðlögðum hámarksskammti á sólarhring) hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og marga daglega skammta af allt að 100 mg af empagliflozini (jafngildir 4-földum ráðlögðum hámarksskammti á sólarhring) hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Empagliflozin jók útskilnað glúkósa með þvagi, sem leiddi til aukins þvagmagns. Aukningin sem sást á þvagmagni var ekki skammtaháð. Engin reynsla er af stærri skömmtum en 800 mg hjá mönnum.

Íklínískum samanburðarrannsóknum á heilbrigðum einstaklingum þoldust stakir skammtar af allt að 600 mg af linagliptini (jafngildir 120-földum ráðlögðum skammti) almennt vel. Engin reynsla er af skömmtum stærri en 600 mg hjá mönnum.

Meðferð

Komi til ofskömmtunar er skynsamlegt að beita venjulegri stuðningsmeðferð t.d. fjarlægja lyf sem ekki hefur frásogast úr meltingarvegi, viðhafa klínískt eftirlit og grípa til klínískra aðgerða eins og þörf krefur.

Ekki hefur verið rannsakað hvort hægt sé að fjarlægja empagliflozin með blóðskilun. Ekki er búist við að hægt sé að fjarlægja linagliptin í marktæku magni með blóðskilun eða kviðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sykursýkislyf, blóðsykurslækkandi lyf til inntöku, í blöndum, ATC-flokkur: A10BD19

Verkunarháttur

Glyxambi sameinar tvö blóðsykurslækkandi lyf með verkunarhætti sem bæta hvorn annan upp til að bæta blóðsykurstjórn hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2: empagliflozin, hemill samflutningspróteins natríumglúkósa (SGLT2), og linagliptin, DPP-4-hemil.

Empagliflozin

Empagliflozin er afturkræfur, mjög öflugur (IC50 af 1,3 nmól) og sértækur samkeppnishemill SGLT2. Empagliflozin er ekki hemill annarra flutningspróteina glúkósa sem eru mikilvæg fyrir flutning glúkósa í útlæga vefi og er 5.000 sinnum sértækari fyrir SGLT2 en SGLT1, helsta flutningspróteininu sem sér um frásog glúkósa í þörmum.

SGLT2 er mikið tjáð í nýrum en tjáning þess er engin eða mjög lítil í öðrum vefjum. Þar sem það er helsta flutningspróteinið sér það um endurupptöku glúkósa í blóðrásina úr gaukulsíun. Hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og blóðsykurshækkun síast meira af glúkósa og endurupptaka er að sama skapi meiri.

Empagliflozin bætir blóðsykursstjórnun hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 með því að draga úr endurupptöku glúkósa í nýrum. Magn glúkósa sem hverfur á brott um nýru með þessum verkunarhætti, útskilnaði á glúkósa með þvagi (glucuretic mechanism), fer eftir þéttni glúkósa í blóði og gaukulsíunarhraða (GFR). Hömlun SGLT2 hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og blóðsykurshækkun leiðir til útskilnaðar umframglúkósa með þvagi. Að auki eykst útskilnaður natríums við upphaf meðferðar með empagliflozini sem veldur þvagaukningu vegna osmósu og minnkuðu blóðrúmmáli.

Hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 jókst útskilnaður glúkósa með þvagi strax eftir gjöf fyrsta skammts empagliflozins og var stöðugur yfir sólarhringstímabilið milli skammta. Aukinn útskilnaður glúkósa með þvagi var áfram til staðar í lok 4 vikna meðferðartímabilsins, að meðaltali um

78 g/sólarhring. Aukinn útskilnaður glúkósa með þvagi leiddi strax til lækkunar á plasmaþéttni glúkósa hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2.

Empagliflozin hefur áhrif til batnaðar á glúkósaþéttni, bæði fastandi og eftir máltíð. Þar sem verkunarháttur empagliflozins er óháður starfsemi betafrumna og ferli insúlíns er lítil hætta á blóðsykursfalli. Breyting til batnaðar sást varðandi staðgönguendapunkta fyrir starfsemi betafrumna með HOMA-β líkani fyrir mat á samvægi (Homeostasis Model Assessment-β). Auk þess veldur útskilnaður glúkósa með þvagi hitaeiningatapi, sem tengist minnkun líkamsfitu og þyngdartapi. Sykurmigunni sem fram kom með empagliflozini fylgdi þvagaukning, sem hugsanlega á þátt í miðlungsmikilli viðvarandi blóðþrýstingslækkun. Sykurmigan, natríummigan og þvagaukningin vegna osmósu sem fram kom með empagliflozini á hugsanlega þátt í breytingu til batnaðar hvað varðar hjarta- og æðakerfið.

Linagliptin

Linagliptin er hemill ensímsins DPP-4, sem er ensím sem á þátt í að gera incretin hormónin GLP-1 og GIP (glucagon-like peptide¬1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide) óvirk. Þessi hormón eru brotin hratt niður af ensíminu DPP-4. Bæði incretin hormónin taka þátt í lífeðlisfræðilegri stjórnun glúkósajafnvægis. Incretin hormónum er seytt við lág grunngildi allan daginn og gildin hækka strax eftir neyslu fæðu. GLP-1 og GIP auka myndun insúlíns og seytingu frá betafrumum í brisi þegar til staðar eru eðlileg og hækkuð gildi glúkósa í blóði. Jafnframt minnkar GLP-1 einnig seytingu glúkagons frá alfafrumum í brisi, sem dregur úr losun glúkósa úr lifur. Linagliptin hefur mikla en afturkræfa bindisækni í DPP-4 sem leiðir þannig til viðvarandi hækkunar og lengingar á virkum gildum incretin hormónanna. Linagliptin eykur, háð glúkósa, seytingu insúlíns og minnkar seytingu glúkagons sem veldur heildarbreytingu til batnaðar á glúkósajafnvægi. Linagliptin binst sértækt við DPP-4 og sýnir > 10.000 falda sértækni samanborið við DPP-8 eða DPP-9 virkni in vitro.

Verkun og öryggi

Alls 2.173 sjúklingar með sykursýki af tegund 2 og ófullnægjandi blóðsykurstjórn fengu meðferð í klínískum rannsóknum sem gerðar voru til að meta öryggi og verkun Glyxambi; 1.005 sjúklingar fengu Glyxambi 10 mg empagliflozin/5 mg linagliptin eða 25 mg empagliflozin/5 mg linagliptin. Sjúklingar fengu meðferð í allt að 24 eða 52 vikur í klínískum rannsóknum.

Glyxambi sem viðbót við metformin

Í þáttarannsókn fengu sjúklingar með ófullnægjandi stjórnun með metformini meðferð í 24 vikur með Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozini 10 mg, empagliflozini 25 mg eða linagliptini 5 mg. Meðferð með Glyxambi sýndi tölfræðilega marktæka breytingu til batnaðar á HbA1c og fastandi glúkósa í plasma (FPG) samanborið við linagliptin 5 mg og einnig samanborið við empagliflozin 10 mg eða 25 mg. Glyxambi sýndi einnig tölfræðilega marktæka breytingu til batnaðar á líkamsþyngd samanborið við linagliptin 5 mg.

Tafla 2 Virknibreytur í klínískri rannsókn með samanburði á Glyxambi og einstökum virkum innihaldsefnum sem viðbótarmeðferð hjá sjúklingum með ófullnægjandi stjórnun með metformini

 

 

Glyxambi

Glyxambi

Empagliflozin

Empagliflozin

Linagliptin

 

 

25 mg / 5 mg

10 mg / 5 mg

25 mg

10 mg

5 mg

Aðalendapunktur: HbA1c (%) – 24 vikur

 

 

 

 

Fjöldi sjúklinga í greiningu

Meðalgrunngildi (SE)

7,90 (0,07)

7,95 (0,07)

8,02 (0,07)

8,00 (0,08)

8,02 (0,08)

Breyting frá grunngildi eftir

 

 

 

 

 

24 vikur 1:

-1,19 (0,06)

-1,08 (0,06)

-0,62 (0,06)

-0,66 (0,06)

-0,70 (0,06)

-

aðlagað meðaltal2 (SE)

Samanburður miðað við

miðað við

miðað við

--

--

--

empagliflozin1:

25 mg

10 mg

 

 

 

-

aðlagað meðaltal2 (SE)

-0,58 (0,09)

-0,42 (0,09)

 

 

 

-

95,0% CI

-0,75, -0,41

-0,59, -0,25

 

 

 

-

p-gildi

< 0,0001

< 0,0001

 

 

 

Samanburður miðað við

 

 

--

--

--

linagliptin 5 mg1:

-0,50 (0,09)

-0,39 (0,09)

 

 

 

-

aðlagað meðaltal2 (SE)

-0,67, -0,32

-0,56, -0,21

 

 

 

-

95,0% CI

< 0,0001

< 0,0001

 

 

 

-

p-gildi

 

 

 

 

 

1Framsýn greining (LOCF) þar sem notast var við síðasta mat (fyrir blóðsykurslækkandi neyðarmeðferð)

2Meðaltal aðlagað að grunngildi og lagskiptingu

Íforskilgreindum undirhópi sjúklinga með grunngildi HbA1c hærra en eða jafnt og 8,5% var lækkun frá grunngildi HbA1c eftir 24 vikur með Glyxambi 25 mg/5 mg -1,8% (p< 0,0001 miðað við linagliptin 5 mg, 0< 0,001 miðað við empagliflozin 25 mg) og með Glyxambi 10 mg/5 mg -1,6% (p< 0,01 miðað við linagliptin 5 mg, ekki marktækt miðað við empagliflozin 10 mg).

Íheildina voru þau áhrif á lækkun HbA1c sem sáust eftir 24 vikur áfram til staðar eftir 52 vikur.

Empagliflozin hjá sjúklingum með ófullnægjandi stjórnun með metformini og linagliptini

Linagliptin 5 mg var í opinni rannsókn bætt við í 16 vikur hjá sjúklingum með ófullnægjandi stjórnun sem voru á skömmtum með metformini við hámarksþol. Sjúklingar sem höfðu ófullnægjandi stjórnun eftir þetta 16 vikna tímabil fengu tvíblinda meðferð með annaðhvort empagliflozini 10 mg, empagliflozini 25 mg eða lyfleysu í 24 vikur. Eftir þetta tvíblinda tímabil sýndi meðferð með bæði empagliflozini 10 mg og empagliflozini 25 mg tölfræðilega marktæka breytingu til batnaðar á HbA1c, FPG og líkamsþyngd samanborið við lyfleysu; allir sjúklingar héldu áfram meðferð með metformini og linagliptini 5 mg meðan á rannsókninni stóð. Tölfræðilega marktækt fleiri sjúklingar með grunngildi HbA1c ≥ 7,0% sem fengu báða skammtana af empagliflozini náðu markgildi HbA1c, < 7%, miðað við lyfleysu (sjá töflu 3). Eftir 24 vikna meðferð með empagliflozini sást lækkun á bæði slagbils- og þanbilsblóðþrýstingi, -2,6/-1,1 mmHg (ekki marktækt miðað við lyfleysu fyrir slagbils- og þanbilsþrýsting) fyrir empagliflozin 25 mg og -1,3/-0,1 mmHg (ekki marktækt miðað við lyfleysu fyrir slagbils- og þanbilsþrýsting) fyrir empagliflozin 10 mg.

Eftir 24 vikur var neyðarmeðferð veitt 4 (3,6%) sjúklingum sem fengu empagliflozin 25 mg og 2 (1,8%) sem fengu empagliflozin 10 mg, miðað við 13 (12,0%) sem fengu lyfleysu (allir sjúklingar fengu grunnmeðferð með metformini + linagliptin 5 mg).

Tafla 3 Virknibreytur í klínískri rannsókn með samanburði á empagliflozini og lyfleysu sem viðbótarmeðferð hjá sjúklingum með ófullnægjandi stjórnun með metformini og linagliptini 5 mg

 

Metformin + linagliptin 5 mg

 

 

Empagliflozin 10 mg1

Empagliflozin 25 mg1

Lyfleysa2

HbA1c (%) – 24 vikur 3

 

 

 

Fjöldi

Grunnlína (meðaltal)

7,97

7,97

7,96

Breyting frá grunnlínu

-0,65

-0,56

0,14

(aðlagað meðaltal)

 

 

 

Samanburður miðað við lyfleysu

-0,79

-0,70

 

(aðlagað meðaltal)

(-1,02, -0,55)

(-0,93, -0,46)

 

(95% CI)2

p< 0,0001

p< 0,0001

 

Líkamsþyngd-24 vikur 3

 

 

 

Fjöldi

Grunngildi (meðaltal) í kg

88,4

84,4

82,3

Breyting frá grunngildi (aðlagað

-3,1

-2,5

-0,3

meðaltal)

 

 

 

Samanburður miðað við lyfleysu

-2,8

-2,2

 

(aðlagað meðaltal) (95% CI)1

(-3,5, -2,1)

(-2,9, -1,5)

 

 

p< 0,0001

p< 0,0001

 

Sjúklingar (%) sem náðu

 

 

 

HbA1c < 7% með

 

 

 

grunnlínugildi HbA1c ≥ 7% -

 

 

 

24 vikur 4

 

 

 

Fjöldi

Sjúklingar (%) sem náðu A1C

37,0

32,7

17,0

< 7%

 

 

 

Samanburður miðað við lyfleysu

4,0

2,9

 

(líkindahlutfall) (95% CI)5

1,9, 8,7)

(1,4, 6,1)

 

1Sjúklingar sem slembiraðað var í hópa sem fengu empagliflozin 10 mg eða 25 mg fengu Glyxambi 10 mg/5 mg eða 25 mg/5 mg með grunnmeðferð með metformini

2Sjúklingar sem slembiraðað var í hóp sem fékk lyfleysu fengu lyfleysu auk linagliptins 5 mg með grunnmeðferð með metformini

3MMRM-líkan (mixed-effects models for repeated measurements) fyrir greiningu á heildarþýði (OC) inniheldur

grunngildi HbA1c, grunngildi eGFR (MDRD), landsvæði, meðferð við heimsókn og meðferð eftir samskiptum við heimsókn. Grunngildi er einnig gefið upp fyrir FPG. Grunngildi er einnig gefið upp fyrir þyngd.

4Ekki metið hvort um tölfræðilega marktæka breytingu var að ræða; ekki hluti af raðprófun fyrir aðra endapunkta

5Aðfallsgreining hlutfalla á heildarþýði (NCF) inniheldur grunngildi HbA1c, grunngildi eGFR (MDRD), landsvæði og meðferð; byggð á sjúklingum með HbA1c sem er 7% og hærra við grunnlínu

Í forskilgreindum undirhópi sjúklinga með grunngildi HbA1c hærra en eða jafnt og 8,5% var lækkun frá grunngildi HbA1c með empagliflozini 25 mg/linagliptini 5 mg -1,3% eftir 24 vikur (p< 0,0001 miðað við lyfleysu og linagliptin 5 mg) og með empagliflozini 10 mg/linagliptini 5 mg -1,3% eftir 24 vikur (p< 0,0001 miðað við lyfleysu og linagliptin 5 mg).

Linagliptin 5 mg hjá sjúklingum með ófullnægjandi stjórnun með metformini og empagliflozini 10 mg eða empagliflozini 25 mg

Empagliflozini 10 mg eða empagliflozini 25 mg var bætt við í opinni rannsókn í 16 vikur hjá sjúklingum með ófullnægjandi stjórnun sem voru á skömmtum með metformini við hámarksþol. Sjúklingar sem höfðu ófullnægjandi stjórnun eftir þetta 16 vikna tímabil fengu tvíblinda meðferð með annaðhvort linagliptini 5 mg eða lyfleysu í 24 vikur. Eftir þetta tvíblinda tímabil sýndi meðferð hjá báðum sjúklingahópunum (metformin + empagliflozin 10 mg og metformin + empagliflozin 25 mg) með linagliptini 5 mg tölfræðilega marktæka breytingu til batnaðar á HbA1c samanborið við lyfleysu; allir sjúklingar héldu áfram meðferð með metformini og empagliflozini meðan á rannsókninni stóð. Tölfræðilega marktækt fleiri sjúklingar með grunngildi HbA1c ≥ 7,0% sem fengu meðferð með linagliptini náðu markgildi HbA1c, < 7%, miðað við lyfleysu (sjá töflu 4).

Tafla 4 Virknibreytur í klínískum rannsóknum með samanburði á Glyxambi 10 mg/5 mg og empagliflozini 10 mg auk Glyxambi 25 mg/5 mg við empagliflozin 25 mg sem viðbótarmeðferð hjá sjúklingum með ófullnægjandi stjórnun með empagliflozini 10 mg/25 mg og metformini

 

Metformin +

 

Metformin +

 

 

empagliflozin 10 mg

empagliflozin 25 mg

 

Linagliptin 5 mg

 

Lyfleysa

Linagliptin 5 mg

 

Lyfleysa

HbA1c (%) – 24 vikur 1

 

 

 

 

 

 

Fjöldi

 

 

Grunnlína (meðaltal)

8,04

 

8,03

7,82

 

7,88

Breyting frá grunnlínu

-0,53

 

-0,21

-0,58

 

-0,10

(aðlagað meðaltal)

 

 

 

 

 

 

 

 

Samanburður miðað við lyfleysu

-0,32 (-0,52, -0,13)

 

 

-0,47 (-0,66, -0,28)

 

 

(aðlagað meðaltal) (95% CI)

p= 0,0013

 

 

p< 0,0001

 

 

Sjúklingar (%) sem náðu HbA1c

 

 

 

 

 

 

< 7% með grunnlínugildi HbA1c

 

 

 

 

 

 

≥ 7% - 24 vikur 2

 

 

 

 

 

 

Fjöldi

 

 

Sjúklingar (%) sem náðu HbA1c

25,9

 

10,9

36,0

 

15,0

< 7%

 

 

 

 

 

 

Samanburður miðað við lyfleysu

3,965 (1,771,

 

 

4,429 (2,097, 9,353)

 

 

(líkindahlutfall) (95% CI)3

8,876)

 

 

p< 0,0001

 

 

 

p= 0,0008

 

 

 

 

 

Sjúklingum sem slembiraðað var í hóp sem fékk linagliptin 5 mg fengu annaðhvort fastan skammt af töflum með Glyxambi 10 mg/25 mg og metformin eða fastan skammt af töflum með Glyxambi 25 mg/5 mg og metformin; sjúklingar sem slembiraðað var í lyfleysuhóp fengu lyfleysu og empagliflozin 10 mg og metformin eða lyfleysu og empagliflozin 25 mg og metformin

1MMRM-líkan fyrir greiningu á heildarþýði (OC) inniheldur grunngildi HbA1c, grunngildi eGFR (MDRD), landsvæði, heimsókn, meðferð og meðferð eftir samskiptum við heimsókn. Grunngildi er einnig gefið upp fyrir FPG.

2Ekki metið hvort um tölfræðilega marktæka breytingu var að ræða; ekki hluti af raðprófun fyrir aðra endapunkta

3Aðfallsgreining hlutfalla á heildarþýði (NCF) inniheldur grunngildi HbA1c, grunngildi eGFR (MDRD), landsvæði og meðferð; byggð á sjúklingum með HbA1c sem er 7% og hærra við grunnlínu

Öryggi með tilliti til hjarta- og æðakerfisins

Í tvíblindu EMPA-REG OUTCOME samanburðarrannsókninni með lyfleysu var gerður samanburður á sameinuðum upplýsingum fyrir 10 mg og 25 mg skammta af empagliflozini og lyfleysu sem voru gefin til viðbótar við hefðbundna meðferð hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og þekktan hjarta- og æðasjúkdóm. Alls voru 7.020 sjúklingar meðhöndlaðir (10 mg af empagliflozini: 2.345,

25 mg af empagliflozini: 2.342, lyfleysa: 2.333) og þeim fylgt eftir að miðgildi í 3,1 ár. Meðalaldurinn var 63 ár, meðalgildi HbA1c var 8,1% og 71,5% voru karlar. Við upphaf rannsóknar fengu 74% sjúklinga meðferð með metformini, 48% með insúlíni og 43% með súlfónýlúrealyfi. Um það bil helmingur sjúklinganna (52,2%) var með eGFR sem var 60-90 ml/mín./1,73 m2, 17,8% sem var

45-60 ml/mín./1,73 m2 og 7,7% sem var 30-45 ml/mín./1,73 m2.

Eftir 12 vikur sást bæting á aðlöguðu meðaltali (SE) HbA1c miðað við grunngildi upp á 0,11% (0,02) í lyfleysuhópnum og 0,65% (0,02) og 0,71% (0,02) hjá þeim sem fengu empagliflozin 10 eða 25 mg. Eftir fyrstu 12 vikurnar var blóðsykursstjórnun fínstillt óháð rannsóknarmeðferð. Því voru áhrifin veikari eftir 94 vikur, er aðlöguð meðalbæting (SE) á HbA1c var 0,08% (0,02) í lyfleysuhópnum og 0,50% (0,02) og 0,55% (0,02) hjá þeim sem fengu empagliflozin 10 eða 25 mg.

Empagliflozin sýndi yfirburði við að lækka samsetta aðalendapunktinn dauðsfall af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadrep sem ekki var banvænt eða slag sem ekki var banvænt, samanborið við lyfleysu. Meðferðaráhrifin stöfuðu af marktækri fækkun á dauðsföllum af völdum hjarta- og æðasjúkdóma en engar marktækar breytingar komu fram hvað varðar hjartadrep sem ekki var banvænt eða slag sem ekki var banvænt. Fækkun dauðsfalla af völdum hjarta- og æðasjúkdóma var sambærileg fyrir 10 mg og 25 mg af empagliflozini og var staðfest með bættri heildarlifun (sjá töflu 5).

Tafla 5 Meðferðaráhrif fyrir samsetta aðalendapunktinn, undirþættir hans og dánartíðnia

 

Lyfleysa

Empagliflozinb

Fjöldi

2.333

4.687

Tími fram að fyrsta tilviki dauðsfalls af völdum

282 (12,1)

490 (10,5)

CV, MI sem ekki var banvænt eða slags sem

ekki var banvænt (%)

 

 

Áhættuhlutfall samanborið við lyfleysu (95,02%

 

0,86 (0,74; 0,99)

CI)*

 

 

p-gildi fyrir yfirburði

 

0,0382

Fjöldi dauðsfalla af völdum CV (%)

137 (5,9)

172 (3,7)

Áhættuhlutfall samanborið við lyfleysu (95% CI)

 

0,62 (0,49; 0,77)

p-gildi

 

<0,0001

Fjöldi MI sem ekki voru banvæn (%)

121 (5,2)

213 (4,5)

Áhættuhlutfall samanborið við lyfleysu (95% CI)

 

0,87 (0,70; 1,09)

p-gildi

 

0,2189

Fjöldi slaga sem ekki voru banvæn (%)

60 (2,6)

150 (3,2)

Áhættuhlutfall samanborið við lyfleysu (95% CI)

 

1,24 (0,92; 1,67)

p-gildi

 

0,1638

Fjöldi dauðsfalla af öllum orsökum (%)

194 (8,3)

269 (5,7)

Áhættuhlutfall samanborið við lyfleysu (95% CI)

 

0,68 (0,57; 0,82)

p-gildi

 

<0,0001

Fjöldi dauðsfalla ekki af völdum CV (%)

57 (2,4)

97 (2,1)

Áhættuhlutfall samanborið við lyfleysu (95% CI)

 

0,84 (0,60; 1,16)

CV = hjarta- og æðasjúkdómur, MI = hjartadrep

 

 

aMeðferðarhópur (treated set, TS), þ.e. sjúklingar sem hafa fengið a.m.k. einn skammt af rannsóknarlyfinu

bSameinaðar upplýsingar fyrir 10 mg og 25 mg skammta af empagliflozini

* Þar sem gögn úr rannsókninni voru tekin með í bráðabirgðagreiningu var notað tvíhliða 95,02% öryggisbil sem samsvarar p-gildi sem er lægra en 0,0498 fyrir marktækni.

Í framsýnni, fyrirframskilgreindri safngreiningu óháðs aðila á hjarta- og æðatilvikum hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2, úr 19 klínískum rannsóknum á linagliptini með alls 9.459 sjúklingum, sýndi linagliptin ekki aukna hættu á hjarta- og æðasjúkdómum.

Virkni til að fyrirbyggja dauðsföll af völdum hjarta- og æðasjúkdóma hefur ekki verið endanlega staðfest hjá notendum DPP-4 hemla eða hjá sjúklingum af svarta kynþættinum, þar sem fjöldi einstaklinga úr þessum hópum í EMPA-REG OUTCOME rannsókninni var takmarkaður.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Glyxambi hjá öllum undirhópum barna með sykursýki af tegund 2 (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Tíðni og umfang frásogs empagliflozins og linagliptins í Glyxambi samsvara aðgengi empagliflozins og linagliptins þegar það er gefið í stökum töflum. Lyfjahvörf empagliflozins og linagliptins sem stakra þátta hafa verið rannsökuð ítarlega hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Lyfjahvörf voru almennt svipuð hjá heilbrigðum einstaklingum og hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2.

Glyxambi sýndi svipuð áhrif fæðu og einstök virk innihaldsefni. Því má taka Glyxambi með eða án matar.

Empagliflozin

Frásog

Eftir inntöku frásogaðist empagliflozin hratt með hámarksþéttni í plasma með miðgildinu tmax 1,5 klst. eftir inntöku. Þar á eftir lækkaði plasmaþéttni í tveimur fösum, með hröðum dreifingarfasa og tiltölulega hægum lokafasa. Meðalgildi flatarmáls undir blóðþéttniferli (AUC) og Cmax í plasma við jafnvægi var 1.870 nmól×klst. og 259 nmól/l með 10 mg af empaglifozini og 4.740 nmól×klst. og 687 nmól/l með 25 mg af empagliflozini einu sinni á sólarhring. Altæk útsetning fyrir empagliflozini jókst í réttu hlutfalli við skammta. Lyfjahvarfabreytur stakra skammta empagliflozins við jafnvægi voru svipaðar og bentu til línulegra lyfjahvarfa að því er varðar tíma.

Gjöf 25 mg empagliflozins eftir inntöku fituríkrar og hitaeiningaríkrar fæðu leiddi til örlítið minni útsetningar; AUC lækkaði um u.þ.b. 16% og Cmax um u.þ.b. 37% samanborið við gjöf á fastandi maga. Áhrif fæðu á lyfjahvörf empagliflozins voru ekki talin klínískt marktæk og því má gefa empagliflozin með eða án matar.

Dreifing

Sýnilegt dreifingarrúmmál við jafnvægi var áætlað 73,8 l á grundvelli lyfjahvarfagreiningar. Eftir að heilbrigðum sjálfboðaliðum var gefin [14C]-empagliflozinlausn til inntöku var binding við rauð blóðkorn 37% og próteinbinding í plasma 86%.

Umbrot

Engin af helstu umbrotsefnum empagliflozins fundust í plasma manna og þau umbrotsefni sem mest var af voru þrjár glúkúróníðsamtengingar (2-, 3- og 6-O-glúkúroníð). Altæk útsetning hvers umbrotsefnis fyrir sig var minni en 10% af öllum efnum tengdum lyfinu. In vitro rannsóknir benda til þess að umbrot empagliflozins hjá mönnum fari aðallega fram með glúkúróntengingu fyrir tilstilli úridín 5'-dífosfóglúkúrónýltransferasa UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 og UGT1A9.

Brotthvarf

Samkvæmt lyfjahvarfagreiningu var lokahelmingunartími sýnilegs brotthvarfs empagliflozins áætlaður 12,4 klst. og sýnileg úthreinsun eftir inntöku var 10,6 l/klst. Breytileiki milli einstaklinga og afgangsbreytileiki (residual variabilities) úthreinsunar empagliflozins eftir inntöku var 39,1% og 35,8%, talið í sömu röð. Plasmaþéttni empagliflozins náði jafnvægi eftir fimmta skammt með gjöf einu sinni á sólarhring. Uppsöfnun var allt að 22% við jafnvægi, að því er varðar flatarmál undir blóðþéttniferil (AUC) í plasma, sem er í samræmi við helmingunartímann.

Þegar heilbrigðir sjálfboðaliðar fengu [14C]-empagliflozinlausn til inntöku skildust u.þ.b. 96% af geislavirkni tengdri lyfinu út í hægðum (41%) eða þvagi (54%). Meirihluti geislavirkni tengdri lyfinu sem skildist út í hægðum var lyfið í óbreyttu formi og u.þ.b. helmingur geislavirkni tengdri lyfinu sem skildist út í þvagi var lyfið í óbreyttu formi.

Linagliptin

Frásog

Eftir inntöku á 5 mg skammti hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum eða sjúklingum frásogaðist linagliptin hratt og kom hámarksplasmaþéttni (miðgildi Tmax) fram 1,5 klst. eftir inntöku.

Við skömmtun með 5 mg linagliptini einu sinni á sólarhring næst jafnvægisþéttni í plasma eftir þriðja skammt. Plasma AUC fyrir linagliptin jókst um u.þ.b. 33% eftir 5 mg skammta við jafnvægi borið saman við fyrsta skammt. Breytileikastuðlar (coefficients of variation) hjá sama einstaklingi og milli einstaklinga fyrir AUC fyrir linagliptin voru lágir (12,6% og 28,5%, í sömu röð). Vegna þéttniháðrar bindingar linagliptins við DPP-4 eru lyfjahvörf linagliptins miðað við heildarútsetningu ekki línuleg; heildarplasma AUC fyrir linagliptin hækkar minna en í réttu hlutfalli við skammta en AUC fyrir óbundið eykst í grófum dráttum í réttu hlutfalli við skammta.

Nýting linagliptins er u.þ.b. 30%. Samhliða neysla fituríkrar fæðu með linagliptini lengdi tímann að

Cmax um 2 klst. og lækkaði Cmax um 15% en engin áhrif sáust á AUC0-72 klst. Ekki er búist við að breytingar á Cmax og Tmax hafi klínískt mikilvæg áhrif; því má gefa linagliptin með eða án fæðu.

AUCτ,ss og Cmax,ss í plasma fyrir linagliptin við jafnvægi var 153 nmól*klst./l og 12,9 nmól/l fyrir linagliptin 5 mg einu sinni á dag í 7 daga.

Dreifing

Vegna vefjabindingar er sýnilegt meðaldreifingarrúmmál við jafnvægi eftir stakan 5 mg skammt linagliptins í bláæð hjá heilbrigðum einstaklingum u.þ.b. 1.110 lítrar, sem bendir til þess að linagliptin dreifist í miklu magni til vefja. Binding linagliptins við plasmaprótein er háð þéttni, og fer minnkandi frá u.þ.b. 99% við 1 nmól/l í 75-89% við ≥ 30 nmól/l, sem endurspeglar mettun á bindingu við DPP-4 við hækkaða þéttni linagliptins. Við háa þéttni þegar DPP-4 er að fullu mettað var 70-80% af linagliptini bundið við önnur plasmaprótein en DPP-4 og því voru 30-20% óbundin í plasma.

Umbrot

Eftir inntöku á 10 mg skammti af [14C] linagliptini var u.þ.b. 5% af geislavirku lyfi skilið út í þvagi. Umbrot gegna litlu hlutverki við brotthvarf linagliptins. Eitt aðalumbrotsefni með hlutfallslega útsetningu 13,3% af linagliptini við jafnvægi var greint og reyndist vera lyfjafræðilega óvirkt og hefur því ekki áhrif á hömlunarvirkni linagliptins á DPP-4 í plasma.

Brotthvarf

Plasmaþéttni linagliptins minnkar í þremur stigum með löngum lokahelmingunartíma (lokahelmingunartími fyrir linagliptin er yfir 100 klst.), sem tengist aðallega mettaðri þéttri tengingu linagliptins við DPP-4 og stuðlar ekki að uppsöfnun á lyfinu. Virkur helmingunartími uppsöfnunar linagliptins, ákvarðaður eftir inntöku margra skammta af 5 mg linagliptini, er u.þ.b. 12 klst.

Eftir inntöku á [14C] linagliptini hjá heilbrigðum einstaklingum var u.þ.b. 85% af geislavirka lyfinu sem gefið var skilið út í hægðum (80%) eða þvagi (5%) innan 4 daga frá lyfjagjöf. Nýrnaúthreinsun við jafnvægi var u.þ.b. 70 ml/mín.

Skert nýrnastarfsemi

Empagliflozin

Hjá sjúklingum með væga, miðlungsmikla eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi

(eGFR < 30 til < 90 ml/mín./1,73 m2) og sjúklingum með nýrnabilun eða nýrnasjúkdóm á lokastigi hækkaði AUC empagliflozins um u.þ.b. 18%, 20%, 66% og 48%, talið í sömu röð, samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Hámarksþéttni empagliflozins í plasma var svipuð hjá einstaklingum með miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnabilun/nýrnasjúkdóm á lokastigi og hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Hámarksþéttni empagliflozins í plasma var u.þ.b. 20% hærri hjá einstaklingum með miðlungsmikla eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi en hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Þýðisgreining á lyfjahvörfum sýndi að sýnileg úthreinsun empagliflozins eftir inntöku minnkaði, með lækkun eGFR sem leiddi til aukinnar útsetningar fyrir lyfinu (sjá kafla 4.2).

Linagliptin

Opin fjölskammta rannsókn var gerð til að meta lyfjahvörf linagliptins (5 mg skammtur) hjá sjúklingum með mismikla langvinna nýrnabilun borið saman við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Rannsóknin tók til sjúklinga með nýrnabilun sem var flokkuð á grundvelli kreatínínúthreinsunar sem væg (50 til < 80 ml/mín.), í meðallagi mikil (30 til < 50 ml/mín.) og alvarleg (< 30 ml/mín.), sem og sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi (ESDR, End Stage Renal Disease) í blóðskilun. Til viðbótar voru sjúklingar með sykursýki af tegund 2 og alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (< 30 ml/mín.) bornir saman við sjúklinga með sykursýki af tegund 2 og eðlilega nýrnastarfsemi.

Við jafnvægisaðstæður var útsetning fyrir linagliptini hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi sambærileg við heilbrigða einstaklinga. Þegar um var að ræða í meðallagi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi sást nokkur aukning á útsetningu, u.þ.b. 1,7 föld samanborið við viðmið. Útsetning hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi var aukin u.þ.b. 1,4 falt borið saman við sjúklinga með sykursýki af tegund 2 með eðlilega nýrnastarfsemi. Forspá fyrir AUC við jafnvægi linagliptins hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi benti til sambærilegrar útsetningar og hjá sjúklingum með í meðallagi mikla og alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi. Að auki er ekki búist við brotthvarfi linagliptins í lækningalega mikilvægu magni með blóðskilun eða kviðskilun (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Empagliflozin

Hjá sjúklingum með væga, miðlungsmikla eða alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkun) hækkuðu meðalgildi AUC og Cmax fyrir empagliflozin (AUC um 23%, 47% og 75% og Cmax um 4%, 23% og 48%) samanborið við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Linagliptin

Hjá sjúklingum sem ekki höfðu sykursýki en voru með væga, í meðallagi mikla og alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (samkvæmt Child-Pugh flokkun) var meðal AUC og Cmax fyrir linagliptin svipað hjá heilbrigðum einstaklingum eftir gjöf margra 5 mg skammta af linagliptini.

Líkamsþyngdarstuðull

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta Glyxambi eftir líkamsþyngdarstuðli. Líkamsþyngdarstuðull hefur ekki klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf empagliflozins eða linagliptins samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum.

Kyn

Kyn hefur ekki klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf empagliflozins eða linagliptins samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum.

Kynþáttur

Enginn klínískt marktækur munur sást á lyfjahvörfum empagliflozins eða linagliptins samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum og sérstökum I. stigs rannsóknum.

Aldraðir

Aldur hafði ekki klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf empagliflozins eða linagliptins samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum. Aldraðir einstaklingar (65 til 80) höfðu sambærilega plasmaþéttni af linagliptini borið saman við yngri einstaklinga.

Börn

Empagliflozin

Í 1. stigs rannsókn á börnum voru lyfjahvörf og lyfhrif empagliflozins (5 mg, 10 mg og 25 mg) skoðuð hjá börnum og unglingum ≥ 10 til < 18 ára með sykursýki af tegund 2. Lyfjahvarfafræðileg og lyfhrifafræðileg svörun var í samræmi við það sem fram kom hjá fullorðnum einstaklingum.

Linagliptin

Í 2. stigs rannsókn á börnum voru lyfjahvörf og lyfhrif 1 mg og 5 mg linagliptins skoðuð hjá börnum og unglingum ≥ 10 til < 18 ára með sykursýki af tegund 2. Lyfjahvarfafræðileg og lyfhrifafræðileg svörun var í samræmi við það sem fram kom hjá fullorðnum einstaklingum. Linagliptin 5 mg reyndist betra en 1 mg með tilliti til lággildis DPP-4 hömlunar (72% miðað við 32%, p=0,0050) og fram kom tölulega meiri lækkun með tilliti til aðlagaðrar meðalbreytingar frá grunngildi HbA1c (-0,63% miðað við -0,48%, ekki marktækt). Vegna takmarkaðs gagnamengis skal túlka niðurstöðurnar varlega.

Milliverkanir við lyf

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á milliverkunum með Glyxambi og öðrum lyfjum en slíkar rannsóknir hafa hins vegar verið gerðar á hvoru virka innihaldsefninu fyrir sig.

In vitro mat á empagliflozini

Samkvæmt in vitro rannsóknum veldur empagliflozin ekki hömlun, óvirkjun eða virkjun CYP450- ísóforma. Empagliflozin hamlar ekki UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 eða UGT2B7. Lyfjamilliverkanir sem fela í sér helstu CYP450-og UGT-ísóform við empagliflozin og hvarfefni þessara ensíma sem gefin eru samhliða eru þess vegna taldar ólíklegar.

Upplýsingar úr in vitro rannsóknum benda til þess að aðalumbrotsleið empagliflozins í mönnum sé glúkúróntenging fyrir tilstilli úridín 5'-dífosfóglúkúrónýltransferasa UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 og UGT2B7.

Empagliflozin er hvarfefni upptökuflutningspróteinanna OAT3, OATP1B1 og OATP1B3 í mönnum, en ekki OAT1 (Organic Anion Transporter 1) og OCT2 (Organic Anion Transporter 2). Empagliflozin er hvarfefni P-glýkópróteins (P-gp) og viðnámspróteins brjóstakrabbameins (BCRP).

Empagliflozin hamlar ekki P-gp við notkun ráðlagðra skammta. Samkvæmt in vitro rannsóknum er talið ólíklegt að empagliflozin valdi milliverkunum við lyf sem eru hvarfefni P-gp. Gjöf digoxíns, sem er hvarfefni P-gp, samhliða empagliflozini leiddi til 6% aukningar á AUC og 14% aukningar á Cmax fyrir digoxin. Þessar breytingar voru ekki álitnar klínískt mikilvægar.

Empagliflozin hamlar ekki upptökuflutningspróteinum manna, svo sem OAT3, OATP1B1 og OATP1B3, in vitro í klínískt viðeigandi plasmaþéttni og því eru lyfjamilliverkanir við hvarfefni þessara upptökuflutningspróteina taldar ólíklegar.

In vitro mat á linagliptini

Linagliptin var hvarfefni OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- og OCTN2, sem bendir til mögulegrar upptöku í lifur fyrir tilstilli OATP8, upptöku í nýrum fyrir tilstilli OCT2, losun úr nýrum fyrir tilstilli OAT4, OCTN1 og OCTN2 og endurupptöku linagliptins in vivo. Linagliptin hamlaði virkni OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 og OATP2 örlítið eða lítið.

5.3Forklínískar upplýsingar

Almennar rannsóknir á eiturverkunum hjá rottum í allt að 13 vikur voru gerðar með samsetningunni empagliflozin og linagliptin.

Staðbundin svæði lifrarfrumudreps fundust

í samsetningarhópum við ≥ 15:30 mg/kg linagliptin:

empagliflozin (3,8-föld klínísk útsetning

fyrir linagliptini og 7,8-föld klínísk útsetning fyrir

empagliflozini) og auk þessi í hópnum sem fékk aðeins empagliflozin en ekki í samanburðarhópnum. Klínískt vægi þessara niðurstaðna er óljóst.

Við útsetningu sem var nægilega mikið umfram útsetningu hjá mönnum eftir meðferðarskammta olli samsetning empagliflozins og linagliptins ekki vanskapandi áhrifum og sýndi ekki eituráhrif á móður. Ekki sáust aukaverkanir á þroska nýrna eftir gjöf empagliflozins eingöngu, linagliptins eingöngu eða eftir gjöf lyfjanna saman.

Empagliflozin

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum á erfðaefni, frjósemi og þroska snemma á fósturvísisskeiði.

Ílangtímarannsóknum á eiturverkunum hjá nagdýrum og hundum sáust merki um eiturverkanir við útsetningu fyrir 10-földum meðferðarskammti af empagliflozini eða meira. Meirihluti eiturverkana var í samræmi við aukin lyfjafræðileg áhrif tengdum tapi á glúkósa með þvagi og blóðsaltaójafnvægi,

þ. á m. þyngdartap og minnkun líkamsfitu, aukin matarneysla, niðurgangur, vessaþurrð, lækkun glúkósa í sermi og aukning á öðrum breytum í sermi, sem endurspegla aukin umbrot próteina og nýmyndun glúkósa, breytingar tengdar þvagfærum, svo sem ofsamiga og sykurmiga, og smásæjar breytingar, þ. á m. steinefnaútfelling í nýra og sumum mjúkvefjum og æðavefjum. Smásæjar vísbendingar komu fram um áhrif óhóflegrar lyfjafræðilegrar verkunar á nýru hjá sumum tegundum, þ. á m. útvíkkun nýrnapípla og steinefnaútfelling í nýrnapíplum og nýrnaskjóðu með u.þ.b. 4-falda útsetningu (AUC) miðað við 25 mg meðferðarskammt af empagliflozini.

Ítveggja ára rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum jók empagliflozin ekki tíðni æxlismyndunar hjá kvenkyns rottum upp að stærsta skammtinum, 700 mg/kg/sólarhring, sem samsvarar u.þ.b. 72-faldri hámarksútsetningu (AUC) við meðferðarskammt empagliflozins. Hjá karlkyns rottum sáust meðferðartengdar góðkynja æðameinsemdir (blóðæðaæxli) í garnahengiseitlum við stærsta skammt, en ekki við 300 mg/kg/sólarhring, sem samsvarar u.þ.b. 26-faldri hámarksútsetningu við meðferðarskammt empagliflozins. Millifrumuæxli í eistum sáust oftar hjá rottum við

300 mg/kg/sólarhring og stærri skammta, en ekki við 100 mg/kg/sólarhring, sem samsvarar u.þ.b. 18-faldri hámarksútsetningu við meðferðarskammt empagliflozins. Bæði æxlin eru algeng hjá rottum en ólíklegt er að þau eigi við hjá mönnum.

Empagliflozin jók ekki tíðni æxlismyndunar hjá kvenkyns músum með skömmtum allt að

1.000 mg/kg/sólarhring, sem samsvarar u.þ.b. 62-faldri hámarksútsetningu við meðferðarskammt empagliflozins. Empagliflozin hafði í för með sér æxli í nýrum hjá karlkyns rottum við

1.000 mg/kg/sólarhring, en ekki við 300 mg/kg/sólarhring, sem samsvarar u.þ.b. 11-faldri hámarksútsetningu við meðferðarskammt empagliflozins. Verkunarháttur í tengslum við þessi æxli er háður náttúrulegri tilhneigingu karlkyns músa til meina í nýrum og umbrotsferli sem endurspeglar ekki umbrotsferli hjá mönnum. Æxli í nýrum hjá karlkyns músum eru ekki talin eiga við hjá mönnum.

Empagliflozin hafði engin skaðleg áhrif á frjósemi eða þroska snemma á fósturvísisskeiði við útsetningu umfram útsetningu við meðferðarskammta hjá mönnum. Empagliflozin hafði ekki vanskapandi áhrif þegar það var gefið á tímabili líffæramyndunar. Empagliflozin olli einnig bognum beinum í útlimum hjá rottum og aukinni tíðni fósturvísis-/fósturmissis hjá kanínum eingöngu við skammta sem höfðu eiturverkanir hjá móður.

Írannsóknum á eiturverkunum með empagliflozini fyrir og eftir fæðingu hjá rottum sást minnkuð þyngdaraukning hjá afkvæmum við útsetningu hjá móður sem er u.þ.b. 4-föld hámarksútsetning fyrir empagliflozini við meðferðarskammti. Engin slík áhrif sáust við altæka útsetningu sem jafngildir hámarksútsetningu fyrir empagliflozini við meðferðarskammt. Ekki er vitað hvort þessar niðurstöður hafi þýðingu fyrir menn.

Írannsókn á eiturverkunum hjá ungum rottum, þar sem empagliflozin var gefið frá 21. degi eftir fæðingu að 90. degi eftir fæðingu, sást óskaðleg, minniháttar til væg útvíkkun í nýrnapíplum og grindarholi, aðeins við 100 mg/kg/sólarhring, sem samsvarar u.þ.b. 11-földum hámarksskammti hjá

mönnum, 25 mg. Þessi áhrif sáust ekki 13 vikum eftir að hætt var að gefa lyfið.

Linagliptin

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum á erfðaefni, frjósemi og þroska snemma á fósturvísisskeiði.

Í langtímarannsóknum á eiturverkunum hjá nagdýrum og Cynomolgus öpum sáust merki um eiturverkanir við útsetningu sem var meiri en eftir 300-faldan meðferðarskammt linagliptins.

Lifur, nýru og meltingarvegur eru aðal marklíffæri eiturverkana hjá músum og rottum. Við meira en 1.500-falda meðferðarútsetningu sáust aukaverkanir á æxlunarfæri, skjaldkirtil og eitilfrumuvef hjá rottum. Öflug ofnæmislík viðbrögð sáust hjá hundum við meðalstóra skammta, sem einnig ollu breytingum á hjarta- og æðakerfi sem eru talin sértæk fyrir hunda. Lifur, nýru, magi, æxlunarfæri, hóstarkirtill, milta og eitlar voru marklíffæri eiturverkunar hjá Cyonomolgus öpum við meira en 450-falda meðferðarútsetningu. Við meira en 100-falda útsetningu fyrir menn kom erting í maga oftast fyrir hjá öpum.

Tveggja ára rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum lyfsins til inntöku hjá rottum og músum sýndu engin merki um krabbameinsvaldandi áhrif hjá rottum eða karlkyns músum. Marktækt hærri tíðni illkynja eitilæxla eingöngu hjá kvenkyns músum við hæsta skammt (> 200-föld útsetning fyrir menn) er ekki talin eiga við hjá mönnum. Samkvæmt þessum rannsóknum er ekki hætta á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá mönnum.

Linagliptin hafði engin skaðleg áhrif á frjósemi eða þroska snemma á fósturvísisskeiði við útsetningu sem var meira en 900-föld útsetning við meðferðarskammta. Linagliptin hafði ekki vanskapandi áhrif þegar það var gefið á tímabili líffæramyndunar. Linagliptin olli einnig örlítilli vaxtarskerðingu á beinamyndun í útlimum hjá rottum og aukinni tíðni fósturvísis-/fósturmissis hjá kanínum eingöngu við skammta sem höfðu eiturverkun hjá móður.

Í rannsóknum á eiturverkunum með linagliptini fyrir og eftir fæðingu hjá rottum sást minnkuð þyngdaraukning hjá afkvæmum við útsetningu móður fyrir u.þ.b. 1.500-faldri hámarksútsetningu við meðferðarskammt linagliptins. Engin slík áhrif sáust við altæka útsetningu sem jafngildir 49-faldri hámarksútsetningu við meðferðarskammt linagliptins.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Glyxambi 10 mg/5 mg filmuhúðaðar töflur

Töflukjarni

Mannitól (E421)

Forgelatíneruð sterkja (maís)

Maíssterkja

Copovidon (nafngildi K-gildis 28)

Crospovidon (tegund B)

Talkúm

Magnesíumsterat

Filmuhúð

Hýprómellósi 2910

Mannitól (E421)

Talkúm

Títantvíoxíð (E171)

Makrógól 6000

Gult járnoxíð (E172)

Glyxambi 25 mg/5 mg filmuhúðaðar töflur

Töflukjarni

Mannitól (E421)

Forgelatíneruð sterkja (maís)

Maíssterkja

Copovidon (nafngildi K-gildis 28)

Crospovidon (tegund B)

Talkúm

Magnesíumsterat

Filmuhúð

Hýprómellósi 2910

Mannitól (E421)

Talkúm

Títantvíoxíð (E171)

Makrógól 6000

Rautt járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Rifgataðar stakskammtaþynnur úr PVC/PVDC/áli.

Pakkningastærðir: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 og 100 x 1 filmuhúðuð tafla.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein Þýskaland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Glyxambi 10 mg/5 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/16/1146/001 (7 x 1 filmuhúðuð tafla)

EU/1/16/1146/002 (10 x 1 filmuhúðuð tafla)

EU/1/16/1146/003 (14 x 1 filmuhúðuð tafla)

EU/1/16/1146/004 (28 x 1 filmuhúðuð tafla)

EU/1/16/1146/005 (30 x 1 filmuhúðuð tafla)

EU/1/16/1146/006 (60 x 1 filmuhúðuð tafla)

EU/1/16/1146/007 (70 x 1 filmuhúðuð tafla)

EU/1/16/1146/008 (90 x 1 filmuhúðuð tafla)

EU/1/16/1146/009 (100 x 1 filmuhúðuð tafla)

Glyxambi 25 mg/5 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/16/1146/010 (7 x 1 filmuhúðuð tafla)

EU/1/16/1146/011 (10 x 1 filmuhúðuð tafla)

EU/1/16/1146/012 (14 x 1 filmuhúðuð tafla)

EU/1/16/1146/013 (28 x 1 filmuhúðuð tafla)

EU/1/16/1146/014 (30 x 1 filmuhúðuð tafla)

EU/1/16/1146/015 (60 x 1 filmuhúðuð tafla)

EU/1/16/1146/016 (70 x 1 filmuhúðuð tafla)

EU/1/16/1146/017 (90 x 1 filmuhúðuð tafla)

EU/1/16/1146/018 (100 x 1 filmuhúðuð tafla)

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: {DD. mánuður ÁÁÁÁ}.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar (www.lyfjastofnun.is).

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf