Herceptin (trastuzumab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XC03

1.HEITI LYFS

Herceptin 150 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Eitt hgl. inniheldur 150 mg af trastuzúmabi, mannaaðlöguðu (humanised) IgG1 einstofna mótefni sem framleitt er í spendýrafrumurækt (úr eggjastokkum kínverskra hamstra) og hreinsað með sækniskiljun og jónaskiptum, þar á meðal með sértækri veiruóvirkjun og brottnámi.

Blönduð Herceptin lausn inniheldur 21 mg/ml af trastuzúmabi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Hvítt til fölgult frostþurrkað duft.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Brjóstakrabbamein

Brjóstakrabbamein með meinvörpum

Herceptin er ætlað til meðferðar fullorðinna sjúklinga með HER2 jákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum:

-sem einlyfjameðferð hjá sjúklingum sem hafa fengið a.m.k. tvær lyfjameðferðir við brjóstakrabbameini með meinvörpum. Fyrri lyfjameðferðir verða að hafa innihaldið antracýklín og taxan nema að frábendingar séu fyrir þeim lyfjum. Hormónameðferð þarf einnig að hafa mistekist hjá sjúklingum með hormónajákvæðan sjúkdóm, að því tilskildu að frábendingar séu ekki til staðar fyrir þeirri meðferð.

-ásamt paclitaxeli til meðferðar hjá þeim sjúklingum sem ekki hafa fengið lyfjameðferð við brjóstakrabbameini með meinvörpum og antracýklín eru talin ónothæf.

-ásamt docetaxeli til meðferðar hjá þeim sjúklingum sem ekki hafa fengið lyfjameðferð við brjóstakrabbameini með meinvörpum.

-ásamt aromatasa hemli til meðferðar hjá sjúklingum eftir tíðahvörf sem eru með hormónajákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum sem hafa ekki áður verið meðhöndlaðir með trastuzúmabi.

Brjóstakrabbamein án meinvarpa

Herceptin er ætlað til meðferðar fullorðinna sjúklinga með HER2 jákvætt brjóstakrabbamein án meinvarpa:

-eftir skurðaðgerð, krabbameinslyfjameðferð (formeðferð eða viðbótarmeðferð) og geislameðferð (ef við á) (sjá kafla 5.1).

-eftir viðbótarkrabbameinslyfjameðferð með doxórúbicíni og cýklófosfamíði, samhliða meðferð með paclitaxeli eða docetaxeli.

-ásamt viðbótarkrabbameinslyfjameðferð með docetaxeli og carbóplatíni.

-ásamt forkrabbameinslyfjameðferð sem fylgt er eftir með viðbótar Herceptin meðferð, við staðbundnu langt gengnu brjóstakrabbameini (þ.m.t. með bólgu) eða æxlum > 2 cm í þvermál (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Herceptin á einungis að nota hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein með eða án meinvarpa sem annaðhvort yfirtjá HER2 í æxlinu eða hafa æxli með HER2 genamögnun sem hefur verið staðfest með nákvæmri og gildaðri greiningu (sjá kafla 4.4. og 5.1).

Magakrabbamein með meinvörpum (MGC, Metastatic Gastric Cancer)

Herceptin í samsetningu með capecitabíni eða 5-flúoróúracíli og cisplatíni er ætlað til meðferðar fullorðinna sjúklinga með HER2 jákvætt, kirtilkrabbamein í maga eða við mót maga og vélinda með meinvörpum sem hafa ekki áður fengið krabbameinsmeðferð við meinvörpum.

Herceptin á einungis að nota hjá sjúklingum með magakrabbamein með meinvörpum sem yfirtjá HER2 í æxlinu eins og skilgreint samkvæmt IHC2+ og staðfestandi SISH eða FISH niðurstöðu, eða með IHC3+ niðurstöðu. Nota skal nákvæma og gildaða prófunaraðferð (sjá kafla 4.4 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skylt er að framkvæma HER2 prófun áður en Herceptin meðferð er hafin (sjá kafla 4.4 og 5.1). Aðeins læknir með reynslu í gjöf æxlishemjandi lyfja á að hefja Herceptin meðferð (sjá kafla 4.4) og aðeins heilbrigðisstarfmenn eiga að gefa lyfið.

Mikilvægt er að aðgæta merkimiða lyfsins til að tryggja að sjúklingum sé gefið rétt lyfjaform (lyf til notkunar í æð eða lyf til notkunar í föstum skömmtum undir húð), samkvæmt ávísun. Herceptin til notkunar í æð er ekki ætlað til notkunar undir húð og á aðeins að gefa með innrennsli í æð.

Í MO22982-rannsókninni voru rannsökuð skipti úr meðferð með Herceptin í æð og Herceptin undir húð og öfugt, með skömmtun á þriggja vikna fresti (q3w) (sjá kafla 4.8).

Til að koma í veg fyrir mistök við lyfjagjöf er mikilvægt að aðgæta merkimiða á hettuglösum til að ganga úr skugga um að lyfið sem er blandað og gefið sé Herceptin (trastuzúmab) en ekki Kadcyla (trastuzúmab emtansín).

Skammtar

Brjóstakrabbamein með meinvörpum

Þriggja vikna áætlun

Ráðlagður upphafshleðsluskammtur er 8 mg/kg líkamsþyngdar. Ráðlagður viðhaldsskammtur á þriggja vikna fresti er 6 mg/kg líkamsþyngdar, gefinn í fyrsta sinn 3 vikum eftir hleðsluskammt.

Vikuáætlun

Ráðlagður upphafshleðsluskammtur af Herceptin er 4 mg/kg líkamsþyngdar. Ráðlagður vikulegur viðhaldsskammtur af Herceptin er 2 mg/kg líkamsþyngdar, gefinn í fyrsta sinn einni viku eftir hleðsluskammt.

Gjöf ásamt paclitaxeli eða docetaxeli

Í lykilrannsóknum (H0648g, M77001) var paclitaxel eða docetaxel gefið daginn eftir fyrsta skammt af Herceptin (sjá samantekt á eiginleikum lyfs varðandi skammt paclitaxels eða docetaxels) og strax eftir síðari skammta Herceptin ef fyrri skammtur af Herceptin þoldist vel.

Gjöf ásamt aromatasa hemli

Í lykilrannsókn (BO16216) var Herceptin og anastrozól gefið frá 1. degi. Engar takmarkanir voru á innbyrðis tímasetningu fyrir gjöf Herceptin og anastrozóls (sjá samantekt á eiginleikum lyfs varðandi skammt anastrozóls eða annarra aromatasa hemla).

Brjóstakrabbamein án meinvarpa

Þriggja vikna áætlun og vikuáætlun

Íþriggja vikna meðferð er ráðlagður upphafshleðsluskammtur af Herceptin er 8 mg/kg líkamsþyngdar. Ráðlagður viðhaldsskammtur af Herceptin á þriggja vikna fresti er 6 mg/kg líkamsþyngdar, gefinn í fyrsta sinn 3 vikum eftir hleðsluskammt.

Ívikumeðferð (upphaflegur hleðsluskammtur sem nemur 4 mg/kg fylgt eftir með 2 mg/kg í hverri viku) samhliða paclitaxeli, eftir krabbameinslyfjameðferð með doxórúbicíni og cýklófosfamíði.

Sjá skammta samsettrar lyfjameðferðar í kafla 5.1.

Magakrabbamein með meinvörpum

Þriggja vikna áætlun:

Ráðlagður upphafshleðsluskammtur er 8 mg/kg líkamsþyngdar. Ráðlagður viðhaldsskammtur á þriggja vikna fresti er 6 mg/kg líkamsþyngdar, gefinn í fyrsta sinn þremur vikum eftir hleðsluskammt.

Brjóstakrabbamein og magakrabbamein

Lengd meðferðar

Sjúklinga með brjóstakrabbamein með meinvörpum eða magakrabbamein með meinvörpum á að meðhöndla með Herceptin þar til sjúkdómurinn versnar.

Sjúklinga með brjóstakrabbamein án meinvarpa á að meðhöndla með Herceptin í 1 ár eða þar til sjúkdómurinn tekur sig upp aftur, hvort sem verður fyrr; ekki er ráðlagt að halda meðferð við brjóstakrabbameini án meinvarpa áfram lengur en í eitt ár (sjá kafla 5.1).

Minnkun skammta

Skammtar af Herceptin voru ekki minnkaðir meðan á klínískum rannsóknum stóð. Sjúklingar mega halda meðferð áfram þótt mergbæling af völdum lyfjameðferðar komi tímabundið fram en fylgjast skal gaumgæfilega með hvort daufkyrningafæð komi fram á þessum tíma. Vísað er til samantekar á eiginleikum lyfs fyrir paclitaxel, docetaxel eða arómatasa hemil varðandi upplýsingar um minnkun skammta eða seinkun þeirra.

Ef útfallsbrot vinstri slegils (LVEF) fellur um ≥ 10 prósentustig frá grunnlínu OG niður fyrir 50% á að bíða með meðferð og endurtaka mat á útfallsbroti vinstri slegils innan um það bil þriggja vikna. Ef útfallsbrot vinstri slegils er ekki orðið betra, eða hefur versnað, eða ef hjartabilun með einkennum hefur komið fram, á alvarlega að íhuga að hætta meðferð með Herceptin, nema að ávinningurinn fyrir sjúklinginn sé talinn meiri en áhættan. Öllum slíkum sjúklingum á að vísa í mat hjá hjartalækni og fylgja eftir.

Skömmtum sleppt

Ef sjúklingurinn hefur misst af Herceptin skammti í eina viku eða skemur á að gefa venjulegan viðhaldsskammt (vikuáætlun: 2 mg/kg; þriggja vikna áætlun: 6 mg/kg) eins fljótt og auðið er. Ekki á að bíða fram að næstu áætluðu lotu. Frekari viðhaldsskammta á að gefa 7 dögum síðar samkvæmt vikuáætlun eða 21 degi síðar samkvæmt þriggja vikna áætlun.

Ef sjúklingurinn hefur misst af Herceptin skammti í meira en eina viku á að gefa annan hleðsluskammt af Herceptin á um 90 mínútum (vikuáætlun: 4 mg/kg; þriggja vikna áætlun: 8 mg/kg) eins fljótt og auðið er. Frekari viðhaldsskammta af Herceptin (vikuáætlun: 2 mg/kg; þriggja vikna áætlun: 6 mg/kg) á að gefa 7 dögum síðar samkvæmt vikuáætlun eða 21 degi síðar samkvæmt þriggja vikna áætlun.

Sérstakir sjúklingahópar

Ekki hafa verið gerðar sérstakar rannsóknir á lyfjahvörfum hjá öldruðum eða sjúklingum með nýrna- eða lifrarbilun. Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum var sýnt fram á að aldur og skert nýrnastarfsemi höfðu ekki áhrif á móttækileika fyrir trastuzúmabi.

Börn

Engin viðeigandi not eru fyrir Herceptin hjá börnum.

Lyfjagjöf

Hleðsluskammt af Herceptin á að gefa sem innrennsli í bláæð á 90 mínútum. Á ekki að gefa hratt í bláæð eða sem stakan skammt (bolus). Heilbrigðisstarfsmaður sem er hæfur til að bregðast við bráðaofnæmi á að annast Herceptin innnrennsli í bláæð og búnaður til endurlífgunar verður að vera til staðar. Fylgjast skal með sjúklingum í a.m.k. sex klukkustunir eftir fyrsta innrennsli og í tvær klukkustundir frá því að síðari innrennsli hefjast. Fylgjast skal með einkennum eins og hita og hrolli og öðrum innrennslistengdum einkennum (sjá kafla 4.4 og 4.8). Hugsanlega er hægt að halda slíkum einkennum í skefjum með því að stöðva innrennslið tímabundið eða hægja á því. Innrennsli má hefja á ný þegar einkennin eru horfin.

Ef upphafshleðsluskammtur þolist vel, má gefa síðari skammta sem innrennsli á 30 mínútum.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun Herceptin til notkunar í æð fyrir gjöf.

Til að auka rekjanleika líffræðilegra lyfja ætti að skrá heiti og lotunúmer lyfsins sem gefið er í sjúkraskrá sjúklingsins.

Prófun á tjáningu HER2 verður að framkvæma á sérhæfðum rannsóknarstofum sem geta tryggt viðunandi vottun á prófunarferlinu (sjá kafla 5.1).

Engar upplýsingar úr klínískum rannsóknum eru fyrirliggjandi eins og er um sjúklinga sem fá endurmeðferð eftir að hafa fengið Herceptin áður sem viðbótarmeðferð.

Vanstarfsemi hjarta

Almenn íhugunarefni

Sjúklingar sem fá Herceptin eru í aukinni hættu á að fá hjartabilun (New York Heart Association [NYHA] flokkur II-IV) eða hjartavanstarfsemi án einkenna. Slík tilvik hafa komið fram hjá sjúklingum sem fá Herceptin meðferð eina sér eða ásamt paclitaxeli eða docetaxeli, sérstaklega eftir lyfjameðferð sem inniheldur antracýklín (doxorúbícín eða epirúbicín). Slík tilvik geta verið meðalsvæsin eða alvarleg og hafa tengst andláti (sjá kafla 4.8). Ennfremur á að gæta varúðar við meðhöndlun sjúklinga sem hafa einhverja áhættuþætti hjartasjúkdóms t.d. háþrýsting, staðfestan kransæðasjúkdóm, hjartabilun, útfallsbrot vinstri slegils (LVEF) <55%, háan aldur.

Alla þá sem eiga að fá Herceptin meðferð en sérstaklega þá sem áður hafa fengið antracýklín og cýclófosfamíð (AC) á að meta m.t.t. hjartasjúkdóms, þ.m.t. sögu og læknisskoðun, hjartalínurit, hjartaómun og/eða MUGA skönnun eða segulómun. Með eftirliti er hugsanlega hægt að bera kennsl á þá sjúklinga sem munu þróa með sér hjartavanstarfsemi. Endurtaka á hjartarannsóknir eins og gerðar eru við upphaf meðferðar á 3 mánaða fresti meðan á meðferð stendur og á 6 mánaða fresti frá því að meðferð er hætt og þar til 24 mánuðir eru liðnir frá því að sjúklingurinn fékk síðasta skammt af Herceptin. Gera skal áhættumat áður en ákveðið er að meðhöndla með Herceptin.

Þýðisgreining á öllum tiltækum gögnum um lyfjahvörf hefur sýnt að trastuzúmab getur haldist í blóðrásinni í allt að 7 mánuði eftir að Herceptin meðferð er hætt (sjá kafla 5.2). Sjúklingar sem fá antracýklín eftir að meðferð með Herceptin er hætt eru hugsanlega í aukinni hættu á hjartavanstarfsemi. Ef hægt er skulu læknar forðast meðferð sem byggir á antracýklíni í allt að 7 mánuði eftir að Herceptin meðferð er hætt. Ef antracýklín eru notuð skal fylgjast vandlega með hjartastarfsemi sjúklingsins.

Íhuga skal formlegt mat á hjartastarfsemi hjá sjúklingum þar sem talin er hætta á hjartakvillum eftir skimun við grunnlínu. Hafa skal frekara eftirlit með hjartastarfseminni hjá öllum sjúklingum meðan á meðferðinni stendur (t.d. á 12 vikna fresti). Eftirlit getur auðveldað að finna sjúklinga sem fá truflanir á hjartastarfsemi. Hjá sjúklingum sem fá einkennalausar truflanir á hjartastarfsemi getur tíðara eftirlit verið gagnlegt (t.d. á 6-8 vikna fresti). Við áframhaldandi skerðingu á starfsemi vinstri slegils hjá sjúklingi sem helst einkennalaus á læknirinn að íhuga að hætta meðferð ef enginn sjáanlegur ávinningur er af Herceptin meðferðinni.

Öryggi áframhaldandi notkunar eða endurmeðferðar með Herceptin hjá sjúklingum sem finna fyrir hjartavanstarfsemi hefur ekki verið rannsakað framsýnt. Ef útfallsbrot vinstri slegils (LVEF) fellur um ≥10 prósentustig frá grunnlínu OG niður fyrir 50% á að bíða með meðferð og endurtaka mat á útfallsbroti vinstri slegils innan um það bil þriggja vikna. Ef útfallsbrot vinstri slegils er ekki orðið betra, eða hefur versnað, eða ef hjartabilun með einkennum hefur komið fram, á alvarlega að íhuga að hætta meðferð með Herceptin, nema að ávinningurinn fyrir sjúklinginn sé talinn meiri en áhættan. Öllum slíkum sjúklingum á að vísa í mat hjá hjartalækni og fylgja eftir.

Ef einkenni hjartabilunar koma fram meðan á Herceptin meðferð stendur skal meðhöndla með hefðbundnum lyfjum við hjartabilun. Flestir sjúklingar sem þróuðu með sér hjartabilun eða einkennalausa hjartavanstarfsemi í aðalrannsóknunum sýndu bata með hefðbundinni meðferð við hjartabilun sem innihélt ACE-hemla, eða angíótensínviðtaka blokka ásamt beta-blokka. Langflestir sjúklingar með hjartaeinkenni og augljósan klínískan ávinning af Herceptin meðferð héldu áfram meðhöndlun með Herceptin án frekari klínískra hjartakvilla.

Brjóstakrabbamein með meinvörpum

Ekki ætti að gefa Herceptin og antracýklín samhliða í samsettri meðferð við brjóstakrabbameini með meinvörpum.

Sjúklingar með brjóstakrabbamein með meinvörpum sem hafa áður fengið antracýklín eru líka í hættu á að fá hjartavanstarfsemi með Herceptin meðferð, þó að hættan sé minni en við samhliða notkun Herceptin og antracýklína.

Brjóstakrabbamein án meinvarpa

Fyrir sjúklinga með brjóstakrabbamein án meinvarpa á að endurtaka mat á hjartastarfsemi, eins og framkvæmt er við grunnlínu, á þriggja mánaða fresti á meðan á meðferð stendur og á 6 mánaða fresti eftir að meðferð er hætt, þar til 24 mánuðir eru liðnir frá síðustu lyfjagjöf með Herceptin. Hjá sjúklingum sem fá krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur antracýklín er mælt með frekara eftirliti, sem ætti að fara fram árlega í allt að 5 ár frá síðustu lyfjagjöf með Herceptin eða lengur ef vart verður við viðvarandi minnkun á útfallsbroti vinstri slegils.

Útilokaðir frá þátttöku í klínískum lykilrannsóknum á notkun Herceptin sem viðbótarmeðferð (adjuvant) eða formeðferð (neoadjuvant) við brjóstakrabbameini án meinvarpa voru sjúklingar með sögu um hjartadrep (myocardial infarction), hjartaöng sem þarfnaðist læknismeðferðar, hjartabilun (NYHA flokkur II –IV) til staðar eða sögu um slíkt, útfallsbrot vinstri slegils (LVEF) <55%, annan hjartavöðvasjúkdóm, hjartsláttartruflanir sem þörfnuðust læknismeðferðar, klínískt mikilvægan lokusjúkdóm, vanmeðhöndlaðan háþrýsting (sjúklingar með háþrýsting sem meðhöndlaður var með hefðbundinni læknismeðferð voru gjaldgengir) og vökva í gollurshús sem hafði áhrif á blóðaflfræðilegar breytur og því er ekki hægt að ráðleggja meðferð hjá slíkum sjúklingum.

Viðbótarmeðferð

Ekki ætti að gefa Herceptín og antracýklín samhliða í samsettri viðbótarmeðferð.

Hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein án meinvarpa sást aukning á tíðni hjartakvilla með eða án einkenna þegar Herceptin var gefið eftir krabbameinslyfjameðferð sem innihélt antracýklín, borið saman við meðferð með docetaxeli og carboplatíni án antracýklíns, og var þetta meira áberandi þegar Herceptin var gefið samtímis taxönum en þegar lyfið var gefið á eftir taxönum. Óháð því hvaða meðferð var notuð komu flestir hjartakvillar með einkennum fram á fyrstu 18 mánuðunum. Í einni þriggja lykilrannsókna sem gerðar voru, með miðgildi lengdar eftirfylgni 5,5 ár (BCIRG006), sást samfelld aukning uppsafnaðrar tíðni hjartakvilla með einkennum og breytinga á útfallsbroti vinstri slegils (left ventricular ejection fraction; LVEF) hjá sjúklingum sem fengu Herceptin samtímis taxan- lyfi eftir meðferð með antracýklíni í allt að 2,37%, borið saman við u.þ.b. 1% í samanburðarhópunum tveimur (sem fengu annars vegar antracýklín ásamt cýklófosfamíði, fylgt eftir með taxani og hins vegar taxan, carbóplatín og Herceptin).

Meðal áhættuþátta fyrir hjartaáfalli sem komu í ljós í fjórum stórum rannsóknum á viðbótarmeðferð með Herceptin voru hár aldur (> 50 ár), lágt útfallsbrot vinstri slegils (<55%) í upphafi, fyrir eða eftir upphaf meðferðar með paclitaxeli, lækkun útfallsbrots vinstri slegils (LVEF) um 10-15 stig og fyrri eða samtímis meðferð með lyfjum við háþrýstingi. Hjá sjúklingum sem fengu Herceptin eftir að hafa lokið viðbótarmeðferð með krabbameinslyfjum tengdist áhætta á hjartavanstarfsemi stærri uppsöfnuðum skömmtum af antracýklíni sem gefnir voru fyrir upphaf meðferðar með Herceptin, ásamt líkamsþyngdarstuðli (BMI) > 25 kg/m2.

Formeðferð og viðbótarmeðferð

Hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein án meinvarpa sem þykja ákjósanlegir fyrir formeðferð og viðbótarmeðferð ætti eingöngu að nota Herceptin samhliða antracýklínum hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið lyfjameðferð áður og eingöngu með litlum skömmtum af antracýklínum, þ.e. hámarks uppsafnaðir skammtar: Doxórúbicín 180 mg/m2 eða epirúbicín 360 mg/m2.

Ef sjúklingar hafa áður fengið fulla meðferð með lágskammta antracýklínum og Herceptíni í formeðferð ætti ekki að gefa viðbótar frumueyðandi lyfjameðferð eftir skurðaðgerð. Við aðrar aðstæður á að taka ákvörðun um viðbótarmeðferð með frumudrepandi lyfjum út frá einstaklingsbundnum þáttum.

Reynsla af trastuzúmab lyfjagjöf samhliða lágskammta antracýklín lyfjagjöf er takmörkuð við tvær rannsóknir eins og er (M016432 og B022227).

Í lykilrannsókninni MO16432 var Herceptin gefið samhliða forkrabbameinslyfjameðferð sem samanstóð af þremur meðferðarlotum af doxórúbícíni (uppsafnaður skammtur 180 mg/m2).

Tíðni hjartavanstarfsemi með einkennum var 1,7% hjá Herceptin hópunum.

Lykilrannsóknin BO22227 var hönnuð til að sýna fram á að meðferð með Herceptin sem gefið er undir húð væri ekki lakari kostur en meðferð með Herceptin sem gefið er í æð, samkvæmt helstu sameiginlegu lyfjahvarfabreytum (lággildi þéttni trastuzúmabs (Ctrough) fyrir skammt í meðferðarlotu 8) og mælibreytum fyrir virkni (tíðni algerrar meinafræðilegrar svörunar (pathological complete response, pCR) við endanlega skurðaðgerð (definitive surgery)) (sjá kafla 5.1. í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Herceptin stungulyf til gjafar undir húð). Í lykilrannsókninni BO22227 var Herceptin gefið samtímis formeðferð með krabbameinslyfjum sem samanstóð af fjórum meðferðarlotum með epirúbicíni (uppsafnaður skammtur 300 mg/m2); miðgildislengd eftirfylgni var 40 mánuðir, tíðni hjartabilunar (congestive) var 0,0% hjá hópnum sem fékk Herceptin í æð.

Klínísk reynsla er takmörkuð hjá sjúklingum eldri en 65 ára.

Innrennslistengdar aukaverkanir og ofnæmi

Alvarlegar innrennslistengdar aukaverkanir af Herceptin innrennsli sem greint hefur verið frá eru m.a. mæði, lágþrýstingur, sog- eða blísturshljóð við öndun, háþrýstingur, berkjukrampi, ofanslegils hraðsláttarglöp, minnkuð súrefnismettun, bráðaofnæmi, andnauð, ofsakláði og ofsabjúgur (sjá

kafla 4.8). Nota má forlyfjagjöf (pre-medication) til að draga úr hættu á slíkum viðbrögðum. Flest þessara einkenna komu fram innan 2,5 klukkustunda frá því að fyrsta innrennsli hófst. Ef innrennslisviðbrögð koma fram skal hætta Herceptin innrennsli eða hægja á því og fylgjast með sjúklingunum þar til öll slík einkenni eru horfin (sjá kafla 4.2). Hægt er að meðhöndla slík einkenni með verkja- og hitastillandi lyfjum svo sem meperidíni eða paracetamóli eða andhistamíni svo sem dífenhýdramíni. Einkenni gengu til baka hjá flestum sjúklingum og fengu þeir síðar frekara Herceptin innrennsli. Alvarleg innrennslisviðbrögð hafa verið meðhöndluð með góðum árangri með stuðningsmeðferð eins og súrefni, beta-örvum og barksterum. Í sjaldgæfum tilvikum hafa þessi viðbrögð verið hluti af klínískri þróun sem hefur leitt til dauða sjúklings. Sjúklingar sem finna fyrir hvíldarmæði vegna fylgikvilla langt gengins æxlisvaxtar og annarra sjúkdóma geta verið í meiri hættu á lífshættulegum innrennslisviðbrögðum. Því á ekki að meðhöndla þessa sjúklinga með Herceptin (sjá kafla 4.3).

Þá hefur verið lýst versnandi ástandi í kjölfar upphafsbata sem og síðkomnum aukaverkunum með skyndilegri versnun líkamsástands. Dauðsföll hafa orðið innan nokkurra klukkustunda og allt að einni viku eftir innrennsli. Í einstaka tilvikum hafa sjúklingar fundið fyrir fyrstu innrennsliseinkennum og lungnaeinkennum meira en sex klukkustundum eftir að innrennsli Herceptin hófst. Vara skal sjúklinga við möguleika á slíkum síðkomnum einkennum og skal ráðleggja þeim að hafa samband við lækni ef þessi einkenni koma fram.

Lungnakvillar

Við notkun Herceptin hefur verið tilkynnt um alvarlega lungnakvilla eftir að lyfið kom á markað (sjá kafla 4.8). Þessir kvillar hafa einstaka sinnum verið lífshættulegir. Að auki hefur verið tilkynnt um millivefslungnasjúkdóm, þ.m.t. íferðir í lungum, brátt andnauðarheilkenni, lungnabólgu, bólgu í lungum (pneumonitits), fleiðruvökva, andnauð, bráðan lungnabjúg og skerta lungnastarfsemi. Meðal áhættuþátta sem tengjast millivefslungnasjúkdómi eru fyrri eða samtímis meðferð með öðrum æxlishemjandi meðferðum sem vitað er að tengjast þessum kvilla, svo sem meðferð með taxönum, gemcitabíni eða vinorelbíni og geislameðferð. Þessir kvillar geta komið fram sem hluti af viðbrögðum sem tengjast innrennsli eða komið fram síðar. Sjúklingar sem finna fyrir hvíldarmæði vegna fylgikvilla langt gengins æxlisvaxtar og annarra sjúkdóma geta verið í meiri hættu á að fá lungnakvilla. Því á ekki

að meðhöndla þessa sjúklinga með Herceptin (sjá kafla 4.3). Gæta skal varúðar vegna bólgu í lungum (pneumonitits), einkum hjá sjúklingum sem fá samtímis meðferð með taxani.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar formlegar rannsóknir á milliverkunum við önnur lyf. Ekki hafa sést neinar klínískt mikilvægar milliverkanir milli Herceptin og lyfja sem notuð voru samhliða í klínískum rannsóknum.

Áhrif trastuzúmabs á lyfjahvörf annarra æxlishemjandi lyfja

Gögn um lyfjahvörf úr rannsóknunum BO15935 og M77004, sem gerðar voru á konum með HER2 jákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum, bentu til þess að útsetning fyrir paclitaxeli og doxorubicini (og helstu niðurbrotsefnum þeirra: 6-α hýdroxýl-paclitaxel, POH og doxórúbicínóli, DOL) væri óbreytt í návist trastuzúmabs (8 mg/kg hleðsluskammtur í bláæð og síðan 6 mg/kg í bláæð á þriggja vikna fresti eða 4 mg/kg hleðsluskammtur í bláæð og síðan 2 mg/kg í bláæð einu sinni í viku).

Trastuzúmab gæti þó aukið heildarútsetningu fyrir einu niðurbrotsefni doxórúbicíns, (7-deoxý-13 díhýdró- doxórúbicínóns, D7D). Líffræðileg virkni D7D og klínísk áhrif aukningar á þessu niðurbrotsefni var óþekkt.

Gögn úr JP16003-rannsókninni, sem var einarma rannsókn þar sem allir þátttakendur fengu sömu skammta af Herceptin (4 mg/kg hleðsluskammt í bláæð og 2 mg/kg í bláæð í hverri viku) og docetaxeli (60 mg/m2 í bláæð), og gerð var á japönskum konum með HER2 jákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum, bentu til þess að samtímis gjöf Herceptin hefði engin áhrif á lyfjahvörf stakra skammta af docetaxeli. JP19959-rannsóknin var undirrannsókn BO18255-rannsóknarinnar (ToGA), sem gerð var á karlkyns og kvenkyns japönskum sjúklingum með langt gengið krabbamein í maga, til að rannsaka lyfjahvörf capecitabins og cisplatins við notkun með eða án Herceptin. Niðurstöður þessarar hlutrannsóknar bentu til þess að útsetning fyrir líffræðilega virkum niðurbrotsefnum capecitabins (t.d. 5-FU) breyttist ekki við samtímis notkun cisplatins eða samhliða notkun cisplatins og Herceptin. Þéttni capecitabins var þó meiri og helmingunartími þess lengri þegar lyfið var gefið samtímis Herceptin. Niðurstöðurnar benda einnig til þess að lyfjahvörf cisplatíns breytist ekki við samhliða notkun capecitabins eða samhliða notkun capecitabins og Herceptin.

Gögn um lyfjahvörf úr H4613g/GO01305 rannsókninni hjá sjúklingum með HER2-jákvætt krabbamein sem var með meinvörpum eða staðbundið, langt gengið og óskurðtækt gáfu til kynna að trastuzúmab hafði engin áhrif á lyfjahvörf carboplatíns.

Áhrif annarra æxlishemjandi lyfja á lyfjahvörf trastuzúmabs

Við samanburð á hermilíkani fyrir þéttni trastuzúmabs í sermi eftir meðferð með Herceptin einu sér (4 mg/kg hleðsluskammtur/2 mg/kg á viku fresti í bláæð) og mældri þéttni í sermi hjá japönskum konum með HER2 jákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum (JP16003-rannsóknin) sáust engar vísbendingar um áhrif samtímis gjafar docetaxels á lyfjahvörf trastuzumabs.

Samanburður á niðurstöðum varðandi lyfjahvörf úr tveimur II. stigs rannsóknum (BO15935 og M77004) og einni III. stigs rannsókn (H0648g), þar sem sjúklingar fengu samtímis Herceptin og paclitaxel, og tveimur II. stigs rannsóknum þar sem Herceptin var gefið eitt sér (W016229 og MO16982) hjá konum með HER2 jákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum, bendir til þess að einstök gildi og meðalgildi fyrir lágmarksþéttni trastuzúmabs í sermi væru breytileg bæði innan rannsókna og milli rannsókna, en engin skýr áhrif sáust af samtímis gjöf paclitaxels á lyfjahvörf trastuzumabs. Samanburður á gögnum um lyfjahvörf trastuzúmabs úr M77004 rannsókninni, þar sem konur með HER2 jákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum fengu samtímis meðferð með Herceptin, paclítaxeli og doxorúbicíni og gögnum um lyfjahvörf trastuzúmabs í rannsóknum þar sem Herceptin var gefið eitt sér (H0649g) eða ásamt antracýklíni og cýklófosfamíði eða paclitaxeli (H0648g rannsóknin), benti til þess að doxórúbicín og paclitaxel hefðu engin áhrif á lyfjahvörf trastuzúmabs.

Gögn um lyfjahvörf úr H4613g/GO01305 rannsókninni gáfu til kynna að carboplatín hafði engin áhrif á lyfjahvörf trastuzúmabs.

Samtímis gjöf anastrózóls virtist ekki hafa áhrif á lyfjahvörf trastuzúmabs.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með Herceptin stendur og í 7 mánuði eftir að meðferð er hætt (sjá kafla 5.2).

Meðganga

Rannsóknir á æxlun hafa verið gerðar hjá cynomolgus öpum í skömmtum sem eru allt að 25 faldir vikulegir viðhaldsskammtar handa mönnum miðað við 2 mg/kg af Herceptin í æð og hafa þær hvorki sýnt truflanir á frjósemi né skaðleg áhrif á fóstur. Flutningur trastuzúmabs um fylgju á fyrstu stigum (20. til 50. degi þungunar) og síðkomnum stigum fósturþroska (120. til 150. degi þungunar) kom fram. Ekki er vitað hvort Herceptin hafi áhrif á æxlunargetu. Þar sem dýratilraunir á æxlun endurspegla ekki alltaf svörun hjá mönnum skal forðast notkun Herceptin á meðgöngu nema mögulegt gagn fyrir móður vegi þyngra en möguleg hætta fyrir fóstur.

Eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið greint frá tilvikum um óeðlilegan vöxt nýrna hjá fóstrum og/eða skerta virkni nýrna í tengslum við legvatnsbrest, sum í tengslum við lífshættulega vanþroskun lungna hjá fóstrinu, hjá þunguðum konum sem fá Herceptin. Konum sem verða þungaðar skal greint frá hugsanlegum fósturskaða. Ef þunguð kona er á Herceptin meðferð eða ef kona verður þunguð meðan hún er á Herceptin meðferð eða innan 7 mánaða eftir að hún fær síðasta skammt af Herceptin er æskilegt að hún sé undir nánu eftirliti þverfaglegs teymis.

Brjóstagjöf

Rannsókn hjá mjólkandi cynomolgus öpum í skömmtum sem voru 25 sinnum hærri en vikulegir viðhaldsskammtar hjá mönnum sem námu 2 mg/kg af Herceptin í æð sýndu að trastuzúmab berst í mjólkina. Trastuzúmab í sermi apaunga var ekki tengt neinni aukaverkun tengdri vexti eða þroska frá fæðingu og að eins mánaðar aldri. Ekki er vitað hvort trastuzúmab berst í brjóstamjólk. Þar sem IgG1 úr mönnum berst í brjóstamjólk og ekki er vitað hvort lyfið veldur fósturskaða, eiga konur ekki að vera með barn á brjósti meðan á Herceptin meðferð stendur og ekki í 7 mánuði eftir síðasta skammt.

Frjósemi

Engin gögn liggja fyrir um áhrif á frjósemi.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Herceptin hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Sjúklingum sem finna fyrir einkennum sem tengjast innrennslinu (sjá kafla 4.4) skal þó ráðlagt að aka hvorki bíl né nota vélar fyrr en einkennin eru horfin.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Meðal alvarlegustu og/eða algengustu aukaverkana sem hingað til hafa verið tilkynntar við notkun Herceptin (í æð eða undir húð) eru hjartavanstarfsemi, innrennslistengd viðbrögð, eituráhrif á blóð (einkum daufkyrningafæð), sýkingar og aukaverkanir á öndunarfæri.

Tafla yfir aukaverkanir

Í þessum kafla eru notaðir eftirtaldir tíðniflokkar: mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til

< 1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan

fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar fyrst.

Í töflu 1 eru aukaverkanir sem hafa verið tilkynntar í tengslum við notkun Herceptin í bláæð eins sér eða ásamt krabbameinslyfjum í klínískum lykilrannsóknum og eftir markaðssetningu.

Allt sem talið er upp er byggt á hæsta prósentuhlutfalli sem sást í klínísku lykilrannsóknunum.

Tafla 1 Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um við notkun á Herceptin í æð einu sér eða ásamt krabbameinslyfjum í klínískum lykilrannsóknum (N=8386) og eftir markaðssetningu lyfsins

+ Aukaverkanir sem hafa verið tilkynntar í tengslum við dauðsföll.

1 Aukaverkanir sem tilkynntar er að stórum hluta í tengslum við innrennslistengd viðbrögð. Tiltekið hlutfall fyrir þessar aukaverkanir er ekki fyrirliggjandi.

* Kom fram eftir samhliða meðferð með taxan eftir antracyclín meðferð.

Lýsing á ákveðnum aukaverkunum

Skert hjartastarfsemi

Hjartabilun (congestive heart failure), (NYHA flokkur II – IV) er algeng aukaverkun sem tengist notkun Herceptin og hefur verið tengd dauðsföllum. Ummerki og einkenni hjartabilunar, svo sem mæði, mæði í hvíld, aukinn hósti, lungnabjúgur, þriðja hjartahljóð (S3 gallop) eða minnkað útfallsbrot slegils, hafa komið fram hjá sjúklingum sem fengu Herceptin (sjá kafla 4.4).

Í 3 lykilrannsóknum á gjöf Herceptin sem viðbótarmeðferð ásamt krabbameinslyfjameðferð var tíðni hjartakvilla af stigi 3/4 (einkum hjartabilun með einkennum) svipuð hjá sjúklingum sem eingöngu fengu krabbameinslyfjameðferð (þ.e. fengu ekki Herceptin) og hjá sjúklingum sem fengu Herceptin eftir meðferð með taxani (0,3-0,4%). Tíðnin var hæst hjá sjúklingum sem fengu Herceptin samtímis taxani (2,0%). Reynsla er takmörkuð af samhliða gjöf Herceptin og lágskammta antracyclína sem formeðferð (neoadjuvant) (sjá kafla 4.4).

Þegar Herceptin var gefið eftir lok viðbótarmeðferðar með krabbameinslyfjum sást hjartabilun í NYHA flokki III-IV hjá 0,6% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð í eitt ár, eftir eftirfylgni með 12 mánaða miðgildislengd. Eftir eftirfylgni með 8 ára miðgildislengd var tíðni alvarlegrar

hjartabilunar (NYHA flokkur III & IV) 0,8% og tíðni vægrar vanstarfsemi vinstri slegils, með eða án einkenna 4,6% hjá Herceptin 1 árs meðferðarhópnum í BO16348 rannsókninni.

Afturkræfni alvarlegrar hjartabilunar (skilgreind sem a.m.k. tvær mælingar í röð eftir tilvikið sem sýna LVEF gildi ≥50%) var greinileg hjá 71,4% sjúklinga sem fengu Herceptin. Sýnt var fram á afturkræfni vægrar vanstarfsemi vinstri slegils, með eða án einkenna, hjá 79,5% sjúklinga. U.þ.b. 17 % tilvika hjartakvilla komu fram eftir að meðferð með Herceptin lauk.

Í lykilrannsóknum á langt gengnu krabbameini og Herceptini í æð var tíðni hjartavanstarfsemi á bilinu 9 % - 12 % þegar Herceptin var gefið ásamt paclitaxel, samanborið við 1 % - 4 % þegar paclitaxel var gefið eitt sér. Tíðni fyrir einlyfjameðferð var 6 % - 9 %. Hæsta tíðni hjartavanstarfsemi kom fram hjá sjúklingum sem fengu Herceptin ásamt anthracyclín/cyclophosphamíð samhliða (27%) og var hún marktækt hærri en fyrir anthracyclín/cyclophosphamíð eitt sér (7 % - 10 %). Í síðari rannsókn með fyrirfram ákveðnu eftirliti með hjartastarfsemi, var tíðni hjartabilunar með einkennum 2,2 % hjá sjúklingum sem fengu Herceptin og docetaxel, samanborið við 0 % hjá sjúklingum sem fengu docetaxel eitt sér. Flestir sjúklinganna (79 %) sem fengu hjartavanstarfsemi í þessum rannsóknum urðu betri eftir hefðbundna meðferð við hjartabilun.

Innrennslisviðbrögð, ofnæmislík viðbrögð og ofnæmi

Áætlað er að u.þ.b. 40% sjúklinga sem meðhöndlaðir eru með Herceptin fái einhvers konar innrennslistengd viðbrögð. Flest þessara viðbragða eru hinsvegar væg til miðlungi alvarleg (NCI-CTC flokkunarkerfi) og koma yfirleitt fram snemma í meðferðinni, þ.e. við fyrsta, annað eða þriðja innrennsli, og tíðni þeirra minnkar við síðari innrennsli. Meðal þessara viðbragða eru hrollur, hiti, mæði, lágþrýstingur, hvæsandi öndunarhljóð, berkjukrampi, hraðsláttur, minnkuð súrefnismettun, andnauð, útbrot, ógleði, uppköst og höfuðverkur (sjá kafla 4.4). Tíðni innrennslistengdra viðbragða af öllum alvarleikastigum, var breytileg milli rannsókna og fór það eftir ábendingum, aðferðum við gagnasöfnun og hvort trastuzúmab var gefið samtímis krabbameinslyfjameðferð eða sem einlyfjameðferð.

Alvarleg bráðaofnæmisviðbrögð sem krefjast tafarlausra inngripa eru mjög sjaldgæf og koma yfirleitt fram við fyrsta eða annað innrennsli Herceptin (sjá kafla 4.4) og hafa tengst dauðsföllum.

Bráðaofnæmislík viðbrögð hafa sést í einstaka tilvikum.

Eituráhrif á blóð

Daufkyrningafæð með hita, hvítfrumnafæð, blóðleysi, blóðflagnafæð og daufkyrningafæð voru mjög algengar aukaverkanir. Tíðni prótrombínskorts í blóði er ekki þekkt. Hætta á daufkyrningafæð getur aukist lítillega þegar trastuzúmab er gefið ásamt docetaxeli eftir meðferð með antracýklíni.

Lungnakvillar

Alvarlegar aukaverkanir í lungum koma fram í tengslum við notkun Herceptin og hafa tengst dauðsföllum. Þessar aukaverkanir eru m.a.íferðir í lungum, brátt andnauðarheilkenni, lungnabólga, bólga í lungum (pneumonitits), fleiðruvökvi, andnauð, bráður lungnabjúgur og skert lungnastarfsemi (sjá kafla 4.4).

Upplýsingar um aðgerðir til að lágmarka áhættu sem eru í samræmi við „EU Risk Management Plan“ eru í kafla 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun.

Ónæmingargeta (immunogenicity)

Við formeðferð eða viðbótarmeðferð við brjóstakrabbameini án meinvarpa mynduðu 8,1 % (24/296) þeirra sjúklinga sem fengu Herceptin í æð mótefni gegn trastuzúmabi (án tillits til þess hvort slík mótefni voru til staðar við upphaf meðferðar). Hlutleysandi mótefni gegn trastuzúmabi greindust í sýnum sem tekin voru eftir upphaf meðferðar hjá 2 af 24 sjúklingum sem fengu Herceptin í æð.

Klínískt mikilvægi þessara mótefna er ekki þekkt, en þau virtust ekki hafa neikvæð áhrif á lyfjahvörf, virkni (metin sem alger meinafræðileg svörun (pathological Complete Response, [pCR])) eða öryggi metið sem tíðni viðbragða sem tengdust lyfjagjöf (administration related reactions (ARRs)) Herceptin til gjafar í æð.

Engin gögn liggja fyrir um ónæmingargetu við meðferð með Herceptin við krabbameini í maga.

Skipt um meðferð úr Herceptin í æð í Herceptin undir húð og öfugt

Í MO22982-rannsókninni voru rannsökuð skipti milli meðferðar með Herceptin í æð og meðferðar með Herceptin undir húð, með það að aðalmarkmiði að meta hvort sjúklingar vildu frekar fá trastuzúmab í æð eða undir húð. Í rannsókninni voru tveir hópar (annar fékk stungulyf undir húð úr hettuglasi en hinn fékk stungulyf undir húð úr lyfjagjafarbúnaði) rannsakaðir í tvískiptri víxlunarrannsókn, þar sem 488 sjúklingum var slembiraðað til að fá aðra hvora eftirtalinna raða af þriggja vikna meðferðarlotum með Herceptin (í æð [lotur 1-4]→ undir húð [lotur 5-8] eða undir húð [lotur 1-4]→ í æð [lotur 5-8]). Sjúklingar höfðu ýmist ekki áður fengið meðferð með Herceptin í æð (20,3%) eða höfðu áður fengið Herceptin í æð (79,7%). Fyrir lotur í æð→ undir húð (stungulyf undir húð úr hettuglasi og stungulyf undir húð úr lyfjagjafarbúnaði samanlagt) var tíðni aukaverkana (af öllum stigum) 53,8% fyrir skiptin (lotur 1-4) samanborið við 56,4% eftir skiptin (lotur 5-8). Fyrir lotur undir húð→ í æð (stungulyf undir húð úr hettuglasi og stungulyf undir húð úr lyfjagjafarbúnaði

samanlagt) var tíðni aukaverkana (af öllum stigum) 65,4% fyrir skiptin samanborið við 48,7% eftir skiptin.

Tíðni alvarlegra aukaverkana, aukaverkana af stigi 3 og meðferðarloka vegna aukaverkana var lág (<5%) fyrir skiptin (lotur 1-4) og svipuð tíðninni eftir skiptin (lotur 5-8). Ekki var tilkynnt um neinar aukaverkanir af stigi 4 eða 5.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V*.

4.9Ofskömmtun

Engar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun í klínískum rannsóknum hjá mönnum. Stakir skammtar af Herceptin einu sér sem eru stærri en 10 mg/kg hafa ekki verið gefnir í klínískum rannsóknum. Í klínískri rannsókn á sjúklingum með magakrabbamein með meinvörpum var 10 mg/kg viðhaldsskammtur á þriggja vikna fresti eftir gjöf 8 mg/kg upphafsskammts rannsakaður. Skammtar að þessu marki þoldust vel.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, einstofna mótefni, ATC flokkur: L01XC03

Trastuzúmab er raðbrigða manna IgG1 einstofna mótefni gegn manna húðþekjuvaxtarþáttaviðtaka 2 (HER2). Yfirtjáning á HER2 finnst í 20-30 % brjóstakrabbameina. Rannsóknir á tíðni HER2-jákvæðni hvað varðar magakrabbamein þegar notast var við vefjalitun (IHC) og FISH (fluorescence in situ hybridisation) eða CISH (chromogenic in situ hybridisation) hafa sýnt að HER2-jákvæðni er mjög breytileg, á bilinu 6,8% til 34,0% hvaða varðar IHC og 7,1% til 42,6% hvað varðar FISH. Rannsóknir benda til þess að hjá þeim sjúklingum með brjóstakrabbamein þar sem æxli tjá mikið af HER2 sé lifun án sjúkdómseinkenna styttri en hjá þeim sjúklingum með æxli sem yfirtjá ekki HER2. Sá hluti viðtakans sem er utan frumuhimnu (ECD, p105) getur losnað út í blóðið og er hægt að mæla hann í sermissýnum.

Verkunarháttur

Trastuzúmab binst með mikilli sækni og sértækni við utanfrumuhluta HER2 viðtakans nálægt frumuhimnunni. Binding trastuzúmabs við HER2 kemur í veg fyrir virkjun HER2 viðtakans og hindrar bindils/ hvata-óháða (ligand independent) boðmiðlun HER2. Fyrir vikið hefur verið sýnt fram á, bæði í in vitro prófunum og hjá dýrum, að trastuzúmab hamlar frumuskiptingu æxlisfruma í mönnum sem tjá mikið af HER2. Að auki er trastuzúmab öflugur milliliður mótefnaháðra frumu-milliliða frumudráps (ADCC). In vitro hefur verið sýnt fram á að trastuzúmab-milliliðað ADCC beiti sér fremur gegn krabbameinsfrumum með yfirtjáningu af HER2 en krabbameinsfrumum sem ekki tjá mikið af HER2.

Greining HER2 yfirtjáningar eða HER2 genamögnunar

Greining HER2 yfirtjáningar eða HER2 genamögnunar hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein

Herceptin á einungis að nota hjá sjúklingum sem hafa æxli sem yfirtjá HER2 eða hafa HER2 genamögnun sem ákvörðuð er með nákvæmri og gildaðri greiningu. HER2 yfirtjáningu á að mæla með vefjalitun (IHC) á föstum æxlum (sjá kafla 4.4). HER2 genamögnun á að mæla með FISH (fluorescence in situ hybridisation) eða CISH (chromogenic in situ hybridisation) á föstum æxlum. Sjúklingar eru ákjósanlegir fyrir Herceptin meðferð ef þeir yfirtjá HER2 eins og lýst er við stig 3+ skv. IHC eða fá jákvæða FISH eða CISH niðurstöðu.

Til þess að tryggja nákvæmar niðurstöður sem hægt er að fá aftur fram, verður að gera prófunina á sérhæfðum rannsóknarstofum sem geta tryggt vottun prófunaraðferðarinnar.

Ráðlagt stigakerfi til þess að meta IHC litamynstur er eins og fram kemur í töflu 2:

Tafla 2 Ráðlagt stigakerfi til þess að meta IHC litamynstur í brjóstakrabbameini

Almennt er FISH álitið jákvætt ef hlutfall fjölda HER2 genaeintaka í æxlisfrumu á móti fjölda eintaka af litningi 17 er meira eða sama sem 2, eða ef fleiri en 4 eintök af HER2 genum finnast í hverri æxlisfrumu ef ekki er notaður samanburður við litning 17.

Almennt er CISH álitið jákvætt ef fleiri en 5 eintök eru af HER2 geni í hverjum kjarna í meira en 50 % æxlisfruma.

Fyrir frekari upplýsingar um framkvæmd greininga og túlkun þeirra er vísað til fylgiseðla fyrir gilduð FISH og CISH greiningarpróf. Opinberar ráðleggingar um HER2 prófanir geta einnig átt við.

Ef aðrar aðferðir eru notaðar til þess að meta HER2 prótein eða genatjáningu á greiningin einungis að fara fram hjá rannsóknarstofum sem veita fullnægjandi fyrsta flokks þjónustu með gilduðum aðferðum. Slíkar aðferðir þurfa augljóslega að vera nákvæmar og nægilega ítarlegar til þess að sýna fram á yfirtjáningu á HER2 og þurfa að geta greint á milli miðlungs (samsvarandi 2+) og mikillar (samsvarandi 3+) yfirtjáningar HER2.

Greining HER2 yfirtjáningar eða HER2 genamögnunar hjá sjúklingum með magakrabbamein

HER2 yfirtjáningu eða HER2 genamögnun á aðeins að ákvarða með nákvæmri og gildaðri greiningu. Vefjalitun (IHC) er ráðlögð sem frumaðferð við prófun og í þeim tilvikum þar sem einnig er þörf á að meta HER2 genamögnun skal nota annaðhvort SISH (silver-enhanced in situ hybridization) eða FISH tækni. SISH tækni er þó ráðlögð til að hægt sé að meta æxlið vefja- og formfræðilega samhliða. Til að tryggja að prófunarferli séu gilduð og niðurstöður nákvæmar og endurtakanlegar verður HER2 prófun að fara fram á rannsóknastofu með þjálfuðu starfsfólki. Fara á í hvívetna eftir leiðbeiningum sem fylgja HER2 greiningarprófum varðandi aðferð við greiningu og túlkun á niðurstöðum.

ÍToGA (BO18255) rannsókninni voru sjúklingar með æxli sem voru annaðhvort IHC3+ eða FISH jákvæð skilgreindir sem HER2 jákvæðir og því með í rannsókninni. Á grundvelli niðurstaðna úr klínískum rannsóknum var ávinning einungis að finna hjá sjúklingum með hæsta stig HER2 prótein yfirtjáningu, skilgreint sem stig 3+ skv. IHC eða stig 2+ skv. IHC og með jákvæða FISH niðurstöðu.

Írannsókn þar sem bornar voru saman prófunaraðferðir (rannsókn D008548) kom fram hærri gráða samsvörunar (>95%) fyrir SISH og FISH tækni til ákvörðunar á HER2 genamögnun hjá sjúklingum með magakrabbamein.

HER2 yfirtjáningu á að mæla með vefjalitun (IHC) á föstum æxlum. HER2 genamögnun á að mæla með staðbundinni þáttapörun (ISH, in situ hybridisation) með annaðhvort SISH eða FISH á föstum æxlum.

Ráðlagt stigakerfi til að meta IHC litamynstur er eins og fram kemur í töflu 3:

Tafla 3 Ráðlagt stigakerfi til þess að meta IHC litamynstur í magakrabbameini

Almennt er SISH eða FISH álitið jákvætt ef hlutfall fjölda HER2 genaeintaka í æxlisfrumu á móti fjölda eintaka af litningi 17 er hærra en eða sama sem 2.

Klínísk verkun og öryggi

Brjóstakrabbamein með meinvörpum

Herceptin hefur verið notað í klínískum rannsóknum sem einlyfjameðferð hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum þar sem æxli yfirtjá HER2 og þar sem ein eða fleiri lyfjameðferð hafa ekki borið árangur (Herceptin eitt).

Herceptin hefur einnig verið notað í samsetningu með paclitaxeli eða docetaxeli til meðferðar hjá sjúklingum sem ekki hafa fengið lyfjameðferð gegn brjóstakrabbameini með meinvörpum. Sjúklingar sem áður höfðu fengið viðbótar lyfjameðferð byggða á antracýklíni voru meðhöndlaðir með paclitaxeli (175 mg/m2 innrennsli á 3 klukkustundum) með eða án Herceptin. Í lykilrannsókn með docetaxeli (100 mg/m2 í innrennsli á 1 klukkustund) með eða án Herceptin höfðu 60 % sjúklinganna fengið áður viðbótar lyfjameðferð byggða á antracýklíni. Sjúklingar voru meðhöndlaðir með Herceptin þar til sjúkdómurinn versnaði.

Ekki hefur verið rannsökuð virkni Herceptin í samsetningu með paclitaxeli hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið viðbótar antracýklín áður. Hins vegar hafði Herceptin ásamt docetaxeli virkni hjá sjúklingum, hvort sem þeir höfðu áður fengið viðbótar antracýklín eða ekki.

Við prófunaraðferð fyrir yfirtjáningu á HER2 sem er notuð til þess að ákvarða meðferðarhæfni sjúklinga í lykilrannsókn á Herceptin einlyfjameðferð og Herceptin ásamt paclitaxeli í klínískum rannsóknum var notuð vefjalitun (IHC) til að finna HER2 úr ákveðnum bút úr brjóstaæxlinu þar sem notuð voru einstofna nagdýramótefnin CB11 og 4D5. Æxlisvefirnir voru geymdir í formalíni eða Bouins festi (fixative). Þessar klínísku prófunartilraunir í rannsóknarskyni voru framkvæmdar í miðlægri rannsóknarstofu og notaður var kvarði 0 til 3+. Sjúklingar flokkaðir með litastig 2+ eða 3+ voru hafðir með en þeir sem höfðu litastig 0 eða 1+ voru útilokaðir. Meira en 70 % sjúklinga sem voru prófaðir sýndu 3+ yfirtjáningu. Niðurstöðurnar benda til þess að ávinningur sé meiri meðal sjúklinga með hærra stig HER2 yfirtjáningar (3+).

Aðal rannsóknaraðferðin til þess að ákvarða jákvætt HER2 í lykilrannsókn á docetaxeli, með eða án Herceptin, var vefjalitun. Minnihluti sjúklinga var rannsakaður með því að nota FISH (fluorescence in situ hybridisation). Í þessari rannsókn höfðu 87 % sjúklinga sem tóku þátt sjúkdóm sem var IHC3+ og 95 % sjúklinga sem tóku þátt höfðu sjúkdóm sem var IHC3+ og/eða FISH-jákvæður.

Vikuleg skömmtun fyrir brjóstakrabbamein með meinvörpum

Niðurstöður á virkni úr rannsóknum einlyfjameðferðar og samsettrar meðferðar eru teknar saman í töflu 4:

Tafla 4 Niðurstöður varðandi virkni úr rannsóknum á einlyfjameðferð og samsettri meðferð

TTP = tími að versnun; „ne“ þýðir að ekki var hægt að meta eða ekki var komið að því

1.Rannsókn H0649g: IHC3+ hlutmengi

2.Rannsókn H0648g: IHC3+ hlutmengi

3.Rannsókn M77001: Fullt greiningarmengi (meðferð áætluð (intent to treat)), 24 mánaða niðurstöður

Samsett meðferð með Herceptin og anastrozóli

Herceptin hefur verið rannsakað í samsetningu með anastrozóli sem fyrsta meðferð hjá sjúklingum eftir tíðahvörf við brjóstakrabbameini með meinvörpum með hárri HER2 tjáningu sem er hormónajákvætt (þ.e. estrógen-viðtaka (ER) og/eða prógesterón-viðtaka (PR)). Gildi fyrir lifun án versnunar tvöfaldaðist í hópnum sem fékk Herceptin ásamt anastrozóli samanborið við anastrozól (4,8 mánuðir á móti 2,4 mánuðum). Önnur mæligildi sem sýndu framfarir hjá hópnum sem fékk samsetta meðferð voru fyrir heildarsvörun (16,5 % á móti 6,7 %); klínískt ávinningshlutfall (42,7 % á móti 27,9 %); tíma að versnun (4,8 mánuðir á móti 2,4 mánuðum). Ekki var hægt að sjá mun á tíma

fram að svörun og lengd svörunar á milli þessara hópa. Miðgildi fyrir heildarlifun jókst um 4,6 mánuði hjá sjúklingum sem fengu samsetta meðferð. Munurinn var ekki tölfræðilega martækur en hins vegar skipti um helmingur sjúklingana í hópnum sem fékk anastrozól eitt sér yfir á meðferðina sem innihélt einnig Herceptin eftir versnun sjúkdómsins.

Þriggja vikna skömmtun fyrir brjóstakrabbamein með meinvörpum

Niðurstöður á virkni úr rannsóknum á einlyfjameðferð án samanburðar og samsettri meðferð án samanburðar eru teknar saman í töflu 5:

Tafla 5 Niðurstöður varðandi virkni úr rannsóknum á einlyfjameðferð og samsettri meðferð án samanburðar

1.Rannsókn WO16229: hleðsluskammtur 8 mg/kg, fylgt eftir með 6 mg/kg 3 vikna áætlun

2.Rannsókn MO16982: hleðsluskammtur 6 mg/kg á viku x 3; fylgt eftir með 6 mg/kg 3 vikna áætlun

3.Rannsókn BO15935

4.Rannsókn MO16419

Staðsetning versnunar

Tíðni versnunar í lifur lækkaði marktækt hjá sjúklingum sem fengu samsetta meðferð með Hercepin og paclitaxel, borið saman við þá sem einungis fengu meðferð með paclitaxeli (21,8% borið saman við 45,7%; p=0,004). Fleiri sjúklingum sem fengu meðferð með Herceptin og paclitaxeli versnaði í miðtaugakerfi en þeim sem einungis fengu meðferð með paclitaxeli (12,6% borið saman við 6,5%; p=0,377).

Brjóstakrabbamein án meinvarpa (viðbótarmeðferð)

Brjóstakrabbamein án meinvarpa er skilgreint sem fyrsta stigs ífarandi krabbamein í brjósti án meinvarpa.

Sem viðbótarmeðferð var Herceptin rannsakað í 4 stórum fjölsetra, slembiröðuðum rannsóknum:

-BO16348 rannsóknin var hönnuð til þess að bera eins árs og tveggja ára meðferð með skömmtum á þriggja vikna fresti af Herceptin saman við eftirlit með sjúklingum með HER2 jákvætt brjóstakrabbamein án meinvarpa eftir skurðaðgerð, viðurkennda lyfjameðferð og geislameðferð (ef við átti). Að auki var tveggja ára meðferð með Herceptin borin saman við eins árs meðferð með Herceptin. Sjúklingum í Herceptin hópnum var gefinn hleðsluskammtur í upphafi sem nam 8 mg/kg, fylgt eftir með 6 mg/kg á þriggja vikna fresti í eitt eða tvö ár.

-NSABP B-31 og NCCTG N9831 rannsóknirnar, en niðurstöður þeirra voru greindar sameiginlega, voru hannaðar til þess að rannsaka klínískt notagildi Herceptin meðferðar samhliða paclitaxeli eftir AC krabbameinslyfjameðferð, að auki voru áhrif þess að bæta Herceptin meðferð við á eftir AC→P krabbameinslyfjameðferð hjá sjúklingum með HER2-jákvætt brjóstakrabbamein án meinvarpa rannsökuð í NCCTG N9831 rannsókninni.

-BCIRG 006 rannsóknin var hönnuð til þess að rannsaka áhrif Herceptin meðferðar samhliða docetaxeli, annaðhvort eftir AC krabbameinslyfjameðferð eða samhliða docetaxeli og carboplatíni hjá sjúklingum með HER2-jákvætt brjóstakrabbamein án meinvarpa, eftir skurðaðgerð.

Brjóstakrabbamein án meinvarpa í HERA rannsókninni var afmarkað við skurðtækt, fyrsta stigs, ífarandi, kirtilkrabbamein í brjósti, með jákvæða eitla í holhönd eða neikvæða eitla í holhönd ef æxli eru að minnsta kosti 1 cm í þvermál.

Ísameiginlegri greiningu niðurstaðna úr NSABP B-31 og NCCTG N9831 rannsóknunum var brjóstakrabbamein án meinvarpa afmarkað við konur með skurðtækt brjóstakrabbamein með mikilli áhættu, skilgreint sem HER2-jákvætt og með jákvæða eitla í holhönd eða sem HER2-jákvætt með neikvæða eitla í holhönd og einkenni mikillar áhættu (æxlisstærð > 1 cm og ER-neikvætt eða æxlisstærð > 2 cm, óháð hormónastöðu).

ÍBCIRG 006 rannsókninni var HER2-jákvætt brjóstakrabbamein án meinvarpa skilgreint sem annaðhvort sjúklingar með jákvæða eitla eða sjúklingar með neikvæða eitla en í mikilli áhættu, með neikvæða (pN0) eitlastöðu og a.m.k. 1 eftirtalinna þátta: æxlisstærð meiri en 2 cm, estrógen viðtaka og prógesteron viðtaka neikvætt, vefjafræðileg og/eða kjarnastigun 2-3, eða aldur < 35 ára).

Niðurstöður á virkni úr BO16348 rannsókninni, eftir eftirfylgni að miðgildislengd 12 mánuðir* og 8 ár** koma fram í töflu 6:

Tafla 6 Niðurstöður varðandi virkni úr BO16348 rannsókninni

*Sameiginlega aðalmælibreytan lifun án sjúkdóms eftir 1 ár, borið saman við eftirlit, náði fyrir fram skilgreindum tölfræðilegum mörkum

**Lokagreining (þ.m.t. víxlun 52% sjúklinga úr hópnum sem var undir eftirliti yfir í hópinn sem fékk Herceptin)

***Misræmi er í heildarfjölda vegna lítils fjölda sjúklinga sem var slembiraðað eftir lokadagsetningu fyrir greiningu á eftirfylgni að miðgildislengd 12 mánuðir

Niðurstöður varðandi virkni úr áfangagreiningu á virkni náðu fyrir fram skilgreindum tölfræðilegum mörkum fyrir samanburð á 1 árs meðferð með Herceptin og eingöngu eftirliti. Eftir eftirfylgni að miðgildislengd 12 mánuðir var áhættuhlutfall fyrir lifun án sjúkdóms 0,54 (95% öryggismörk 0,44; 0,67), sem sýnir afgerandi ávinning sem nemur 7,6 af hundraði (85,8 % á móti 78,2 %) hvað varðar lifun án sjúkdóms í 2 ár, Herceptin hópnum í hag.

Lokagreining var framkvæmd eftir eftirfylgni að miðgildislengd 8 ár og sýndi hún að meðferð með Herceptin í 1 ár tengist 24% minnkun á áhættu, borið saman við eftirlit eingöngu (áhættuhlutfall=0,76; 95% öryggismörk 0,67; 0,86). Það sýnir afgerandi ávinning sem nemur 6,4 af hundraði hvað varðar lifun án sjúkdóms í 8 ár, Herceptin hópnum í hag.

Í lokagreiningunni kom ekki í ljós ávinningur af því að lengja meðferð með Herceptin í tvö ár, umfram meðferð í 1 ár [áhættuhlutfall fyrir lifun án sjúkdóms hjá þýðinu sem ætlunin var að meðhöndla, fyrir 2 ár borið saman við 1 ár=0,99 (95% öryggismörk: 0,87; 1,13), p-gildi=0,90 og áhættuhlutfall fyrir

heildarlifun=0,98 (0,83; 1,15); p-gildi=0,78]. Tíðni hjartavanstarfsemi án einkenna var aukin hjá hópnum sem fékk meðferð í 2 ár (8,1%, borið saman við 4,6% hjá hópnum sem fékk meðferð í 1 ár). Fleiri sjúklingar fengu a.m.k. eina 3. eða 4, stigs aukaverkun í hópnum sem fékk meðferð í 2 ár (20,4%) en í hópnum sem fékk meðferð í 1 ár (16,3%).

Í NSABP B-31 og NCCTG N9831 rannsóknunum var Herceptin gefið samhliða paclitaxeli, eftir AC krabbameinslyfjameðferð.

Doxorúbicín og cýklófosfamíð voru gefin samtímis sem hér segir:

-doxorúbicín með inndælingu í bláæð, 60 mg/m2, 4 lotur á 3 vikna fresti.

-cýklófosfamíð í bláæð, 600 mg/m2 á 30 mínútum, 4 lotur á 3 vikna fresti. Paclitaxel var gefið ásamt Herceptini sem hér segir:

-paclitaxel í bláæð - 80 mg/m2 sem samfellt innrennsli í bláæð, gefið vikulega í 12 vikur

eða

-paclitaxel í bláæð - 175 mg/m2 sem samfellt innrennsli í bláæð, gefið á 3 vikna fresti í 4 lotum (á fyrsta degi hverrar lotu)

Niðurstöður varðandi virkni, úr sameiginlegri greiningu NSABP B-31 og NCCTG 9831 rannsóknanna á þeim tíma sem endanleg greining var gerð á lifun án sjúkdóms*, eru dregnar saman í töflu 7. Miðgildislengd eftirfylgni var 1,8 ár fyrir sjúklinga í AC→P hóp og 2,0 ár fyrir sjúklinga í AC→PH hóp:

Tafla 7 Samantekt á niðurstöðum varðandi virkni úr sameiginlegri greiningu NSABP B-31 og NCCTG 9831 rannsóknanna á þeim tíma sem endanleg greining var gerð á lifun án sjúkdóms*

A: doxorúbicín; C: cýklófosfamíð; P: paclitaxel; H: trastúzumab

*Eftir eftirfylgni að miðgildislengd 1,8 ár fyrir sjúklinga í AC→P hópnum og 2,0 ár fyrir sjúklinga í AC→PH hópnum

**p-gildi fyrir heildarlifun fór ekki yfir fyrir fram skilgreind tölfræðileg mörk fyrir samanburð á AC→PH og AC→P

Fyrir aðalendapunkt, lifun án sjúkdóms, olli viðbót Herceptin við meðferð með paclitaxeli 52% minnkun á hættu á endurkomu sjúkdóms. Áhættuhlutfallið samsvarar raunhækkun um 11,8 prósentustig (87,2 % á móti 75,4 %) í 3 ára lifun án sjúkdóms, AC→PH (Herceptin) hópnum í vil. Greining á lifun án sjúkdóms, við uppfærslu niðurstaðna varðandi öryggi eftir eftirfylgni að miðgildislengd 3,5-3,8 ár, staðfesti þá stærðargráðu ávinnings sem sást í lokagreiningu á lifun án sjúkdóms. Þrátt fyrir að skipt hafi verið yfir í Herceptin í samanburðarhópnum olli viðbót Herceptin við meðferð með paclitaxeli 52% minnkun á hættu á endurupptöku sjúkdóms. Viðbót Herceptin við meðferð með paclitaxeli olli einnig 37% minnkun á dánarlíkum.

Fyrir fram ákveðin lokagreining á heildarlifun úr sameiginlegri greiningu NSABP B-31 og NCCTG N9831 rannsóknanna var gerð þegar 707 dauðsföll höfðu orðið (miðgildislengd eftirfylgni 8,3 ár fyrir sjúklinga í AC→PH hópnum). Meðferð með AC→PH leiddi til tölfræðilega marktæks ávinnings í heildarlifun borið saman við AC→P (lagskipt áhættuhlutfall=0,64; 95% öryggismörk [0,55; 0,74]; log- rank p-gildi <0,0001). Eftir 8 ár var lifunartíðni metin 86,9% í AC→PH hópnum og 79,4% í AC→P hópnum, sem er heildarávinningur sem nemur 7,4% (95% öryggismörk 4,9%; 10,0%).

Niðurstöður úr lokagreiningu á heildarlifun úr sameiginlegri greiningu NSABP B-31 og NCCTG N9831 rannsóknanna eru teknar saman í töflu 8 hér fyrir neðan:

Tafla 8 Lokagreining á heildarlifun úr sameiginlegri greiningu NSABP B-31 og NCCTG N9831 rannsóknanna

Greining á lifun án sjúkdóms var framkvæmd við lokagreiningu á heildarlifun úr samanlagðri greiningu á rannsóknun um NSABP B-31 og NCCTG N9831. Uppfærðar rannsóknarniðurstöður á lifun án sjúkdóms (lagskipt áhættuhlutfall= 0,61; 95% öryggismörk [0,54, 0,69]) sýndu svipaðan ávinning á lifun án sjúkdóms í samanburði við upphaflegu greininguna á lifun án sjúkdóms, þrátt fyrir að 24,8% sjúklinga í AC→P hópnum hafi færst yfir í Herceptin hóp. Eftir 8 ár var lifunartíðni án sjúkdóms metin 77,2% (95% öryggishlutfall: 75,4, 79,1) í AC→PH hópnum, sem er heildarávinningur sem nemur 11,8% í samanburði við AC→P hópinn.

Í BCIRG 006 rannsókninni var Herceptin gefið annaðhvort samhliða docetaxeli, eftir AC krabbameinslyfjameðferð (AC→DH) eða samhliða docetaxeli og carbóplatíni (DCarbH).

Docetaxel var gefið sem hér segir:

-docetaxel í bláæð – 100 mg/m2 sem innrennsli í bláæð á 1 klukkustund, gefið á 3 vikna fresti í 4 lotum (á 2. degi fyrstu docetaxel lotu, síðan á 1. degi í síðari lotum)

eða

-docetaxel í bláæð - 75 mg/m2 sem innrennsli í bláæð á 1 klukkustund, gefið á 3 vikna fresti í 6 lotum (á 2. degi fyrstu lotu, síðan á 1. degi í síðari lotum)

sem fylgt var eftir af:

-carbóplatín – markgildi AUC = 6 mg/ml/mín, gefið með innrennsli í bláæð á 30- 60 mínútum, endurtekið á 3 vikna fresti, alls sex lotur

Herceptin var gefið vikulega ásamt krabbameinslyfjameðferð og síðan á þriggja vikna fresti, alls í 52 vikur.

Niðurstöður varðandi virkni úr BCIRG 006 rannsókninni eru teknar saman í töflum 9 og 10. Miðgildislengd eftirfylgni var 2,9 ár í AC→D hópnum og 3,0 ár í AC→DH og DCarbH hópunum.

Tafla 9 Yfirlit yfir niðurstöður varðandi virkni í BCIRG 006 rannsókninni AC→D versus AC→DH

AC→D = doxórúbicín ásamt cýklófosfamíði, fylgt eftir af docetaxeli; AC→DH = doxórúbicín ásamt cýklófosfamíði, fylgt eftir af docetaxeli ásamt trastúzumabi; CI = öryggismörk

Tafla 10 Yfirlit yfir niðurstöður varðandi virkni í BCIRG 006 rannsókninni AC→D á móti DCarbH

AC→D = doxórúbicín ásamt cýklófosfamíði, fylgt eftir af docetaxeli; DCarbH = docetaxel, carbóplatín og trastúzumab; CI = öryggismörk

Fyrir aðalendapunkt í BCIRG 006 rannsókninni, lifun án sjúkdóms, samsvarar áhættuhlutfallið raunhækkun um 5,8 prósentustig (86,7 % á móti 80,9 %) í 3 ára lifun án sjúkdóms, AC→DH (Herceptin) hópnum í vil og um 4,6 prósentustig (85,5 % á móti 80,9 %) DCarbH (Herceptin) hópnum í vil, borið saman við AC→D.

Í BCIRG 006 rannsókninni höfðu 213 af 1075 sjúklingum í DCarbH (TCH) hópnum , 221 af 1074 sjúklingum í AC DH (AC TH) hópnum og 217 af 1073 sjúklingum í AC→D (AC T) hópnum Karnofsky færnistig ≤90 (annaðhvort 80 eða 90). Enginn ávinningur varðandi lifun án sjúkdóms sást hjá þessum undirhópi sjúklinga (áhættuhlutfall = 1,16, 95% CI [0,73; 1,83] fyrir DCarbH (TCH) borið saman við AC D (AC T); áhættuhlutfall 0,97, 95% CI [0,60, 1,55] fyrir AC DH (AC TH) borið saman við AC D).

Að auki var gerð könnunargreining á niðurstöðum úr tengdu klínísku rannsóknunum NSABP B- 31/NCCTG N9831* og BCIRG006 sem tekur saman tilfelli um lifun án sjúkdóms og hjartatilfelli með einkennum, niðurstöður er að finna í töflu 11:

Tafla 11 Niðurstöður sameiginlegrar könnunargreiningar á klínísku rannsóknunum NSABP B-

31/NCCTG N9831* og BCIRG006 þar sem tekin eru saman tilfelli um lifun án sjúkdóms og hjartatilfelli með einkennum

A: Doxórúbisín; C: Cýklófosfamíð; P: Paclitaxel; D: Docetaxel; Carb: Carboplatín; H: Trastúzumab CI= öryggismörk

* Á þeim tíma sem endanleg greining var gerð á lifun án sjúkdóms. Miðgildislengd eftirfylgni var 1,8 ár fyrir sjúklinga í AC→P hópnum og 2,0 ár fyrir sjúklinga í AC→PH hópnum

**Miðgildi fyrir langtíma eftirfylgni á sameiginlegri greiningu á klínískum rannsóknum var 8,3 ár (á bilinu: 0,1 to 12,1) fyrir AC→PH hópinn og 7,9 ár (á bilinu: 0,0 til 12,2) fyrir AC→P hópinn. Miðgildi fyrir langtíma eftirfylgni fyrir BCIRG 006 rannsóknina var 10,3 ár bæði í AC→D hópi (á bilinu: 0,0 til 12,6) og DcarbH hópi (á bilinu: 0,0 til 13,1), og var 10,4 ár (á bilinu: 0,0 til 12,7) í AC→DH hópnum

Brjóstakrabbamein án meinvarpa (formeðferð-viðbótarmeðferð)

Enn sem komið er eru engar tiltækar niðurstöður sem bera saman verkun Herceptin ásamt krabbameinslyfjameðferð sem viðbótarmeðferð og Herceptin ásamt krabbameinslyfjameðferð í formeðferð/viðbótarmeðferð.

MO16432 rannsóknin beindist að formeðferð og viðbótarmeðferð og var slembiröðuð fjölsetra rannsókn, hönnuð til að rannsaka klíníska verkun samtímis gjafar Herceptin og formeðferðar sem innihélt bæði antracýklín og taxan fylgt eftir með viðbótarmeðferð með Herceptin í allt að 1 árs samtals meðferðarlengd. Inn í rannsóknina voru teknir sjúklingar með nýlega greint staðbundið langt gengið brjóstakrabbamein (Stig III) eða brjóstakrabbamein með bólgu án meinvarpa. Sjúklingum með HER2+ æxli var slembiraðað til að fá annaðhvort formeðferð ásamt formeðferð og viðbótarmeðferð með Herceptin, eða eingöngu forlyfjameðferð.

Í MO16432 rannsókninni var Herceptin (8 mg/kg hleðsluskammtur, fylgt eftir með 6 mg/kg viðhaldsskammti á 3ja vikna fresti) gefið ásamt 10 lotum af formeðferð með krabbameinslyfjum.

Lyfjagjöf var sem hér segir:

Doxórúbisín 60 mg/m2 ásamt paclitaxel 150 mg/m2 gefið í 3 lotur með 3 vikna millibili,

sem var fylgt eftir með

Paclitaxel 175 mg/m2 gefið í 4 lotur með 3 vikna millibili,

sem var fylgt eftir með

CMF á degi 1 og 8 í 3 lotur með 4 vikna millibili

sem eftir skurðaðgerð var fylgt eftir með

meðferðarlotum af viðbótarmeðferð með Herceptin, (bætt við til að ljúka 1 árs meðferð)á

Niðurstöður MO16432 rannsóknarinnar varðandi virkni eru teknar saman í töflu 12. Miðgildislengd eftirfylgni í hópnum sem fékk Herceptin var 3,8 ár.

Tafla 12 Niðurstöður varðandi virkni úr MO16432 rannsókninni

* Skilgreint sem ekkert ífarandi krabbamein í eitlum í brjósti eða holhönd

Áætlaður var 13 prósentustiga (65 % borið saman við 52 %) ávinningur Herceptin í vil varðandi 3ja ára lifun án sjúkdómstilvika.

Magakrabbamein með meinvörpum

Herceptin hefur verið rannsakað í einni slembiraðaðri, opinni fasa III rannsókn ToGA (BO18255) ásamt krabbameinslyfjameðferð á móti krabbameinslyfjameðferð einni sér

Krabbameinslyfjameðferð var gefin sem hér segir:

-capecitabín – 1000 mg/m2 til inntöku tvisvar á dag í 14 daga á 3 vikna fresti í 6 lotum (frá kvöldi 1. dags til morguns 15. dags í hverri lotu)

eða

-5-flúoróúracíl í bláæð - 800 mg/m2/dag sem samfellt innrennsli í bláæð í 5 daga, gefið á 3 vikna fresti í 6 lotum (á 1. degi til 5. dags í hverri lotu)

Með hvoru um sig var gefið:

-cisplatín - 80 mg/m2 á 3 vikna fresti í 6 lotum á 1. degi hverrar lotu.

Yfirlit yfir virkniniðurstöður úr BO18225 rannsókninni er að finna í töflu 13:

Tafla 13 Niðurstöður varðandi virkni úr BO18225 rannsókninni

FP+H: Flúorópýrímidín/cisplatín + Herceptin

FP: Flúorópýrímidín/cisplatín

a Líkindahlutfall

Til þátttöku í rannsókninni voru skráðir sjúklingar sem höfðu ekki áður fengið meðferð við HER2-jákvæðu, óskurðtæku kirtilkrabbameini í maga eða á mótum maga og vélinda, sem var langt gengið staðbundið eða þrálátt og/eða með meinvörpum og ekki móttækilegt fyrir lækningarlegri meðferð. Aðalendapunktur var heildarlifun sem skilgreind var sem tíminn frá dagsetningu slembiröðunar fram að andláti af hvaða orsök sem var. Þegar greiningin var gerð höfðu dáið samtals 349 sjúklingar sem hafði verið slembiraðað; 182 sjúklingar (62,8 %) í samanburðarhópi og

167 sjúklingar (56,8 %) í meðferðarhópi. Meirihluti dauðsfalla stafaði af atvikum í tengslum við undirliggjandi krabbameinið.

Frekari greiningar á undirhópum gefa til kynna að jákvæð meðferðaráhrif takmarkast við markæxli með hærri gildi HER2 próteins (IHC 2+/FISH+ eða IHC 3+). Miðgildis heildarlifun hópsins með mikla HER2 tjáningu var 11,8 mánuðir á móti 16 mánuðum, áhættuhlutfall 0,65 (95 % CI 0,51-0,83) og miðgildislifun án versnunar var 5,5 mánuðir á móti 7,6 mánuðum, áhættuhlutfall 0,64 (95 %

CI 0,51-0,79) hjá hópnum á flúorópýrímídíni gagnvart þeim sem fengu flúorópýrímídín+Herceptin. Hvað varðar heildarlifun var áhættuhlutfallið 0,75 (95% bil milli vikmarka 0,51-1,11) hjá hópnum á IHC 2+/FISH+ og áhættuhlutfallið var 0,58 (95% CI 0,41-0,81) hjá IHC 3+/FISH+ hópnum.

Í könnunargreiningu á undirhópum sem gerð var á ToGA (BO18255) rannsókninni var ekki sýnilegur neinn ávinningur á heildarlifun af því að bæta Herceptin við hjá sjúklingum með sjúkdóm sem var ECOG PS 2 við grunnlínu [HR 0,96 (95% CI 0,51-1,79)], ekki mælanlegur [HR 1,78 (95%

CI 0.87-3,66)] og langt genginn staðbundið [HR 1,20 (95% CI 0,29-4,97)].

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Herceptin hjá einum eða fleiri undirhópum barna við brjósta- og magakrabbameini (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf trastuzúmabs voru metin með greiningu á þýðislíkani fyrir lyfjahvörf þar sem notuð voru samsöfnuð gögn frá 1.582 einstaklingum, þ.m.t. sjúklingum með HER2-jákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum (metastatic breast cancer, MBC), brjóstakrabbamein án meinvarpa (early breast cancer, EBC), langt gengið magakrabbamein (advanced gastric cancer, AGC) eða aðrar tegundir krabbameina, auk heilbrigðra sjálfboðaliða, sem fengu Herceptin í æð í 18 I., II. og III. stigs rannsóknum. Tveggja hólfa líkan með samhliða línulegu og ólínulegu brotthvarfi úr miðlæga hólfinu lýsti ferli þéttni trastuzúmabs með tíma. Vegna ólínulegs brotthvarfs jókst heildarúthreinsun með minnkandi þéttni. Því er ekki hægt að ákvarða fast gildi fyrir helmingunartíma trastuzúmabs.

Helmingunartíminn (t1/2) minnkar með minnkandi þéttni innan hvers skammtabils (sjá töflu 16). Lyfjahvarfabreytur (t.d. úthreinsun (clearance, CL) og dreifingarrúmmál innhólfs (central compartment volume,Vc) og spáð útsetning fyrir þýðið við jafnvægi (Cmin, Cmax and AUC) voru svipaðar hjá sjúklingum með MBC og EBC. Línuleg úthreinsun var 0,136 l/dag fyrir MBC,

0,112 l/dag fyrir EBC og 0,176 l/dag fyrir AGC. Breytur fyrir ólínulegt brotthvarf voru 8,81 mg/dag fyrir hámarkshraða brotthvarfs (Vmax) og 8,92 µg/ml fyrir Michaelis-Menten fasta (Km) hjá sjúklingum með MBC, EBC og AGC. Rúmmál miðlæga hólfsins var 2,62 l hjá sjúklingum með MBC og EBC en 3,63 l hjá sjúklingum með AGC. Auk upprunalegrar æxlisgerðar voru líkamsþyngd og þéttni aspartat amínótransferasa og albúmíns í sermi greind sem tölfræðilega marktækar skýribreytur (covariates) sem hefðu áhrif á útsetningu fyrir trastuzúmabi, í endanlegu þýðislíkani fyrir lyfjahvörf. Stærðargráða áhrifa þessara skýribreyta á útsetningu fyrir trastuzúmabi bendir þó til þess að ólíklegt sé að þær hafi áhrif á þéttni trastuzúmabs sem skipta máli klínískt.

Spáð útsetningargildi fyrir þýðið (miðgildi með 5. – 95. hundraðshlutabili (percentile)) og lyfjahvarfabreytur (Cmax og Cmin) við þéttni sem skiptir máli klínískt hjá sjúklingum með MBC, EBC og AGC sem fá meðferð samkvæmt samþykktum q1w og q3w skömmtunaráætlunum eru sýnd í töflu 14 (meðferðarlota 1), töflu 15 (við jafnvægi) og töflu 16 (lyfjahvarfabreytur) hér fyrir neðan.

Tafla 14 Spáð þýðisgildi fyrir útsetningu í meðferðarlotu 1 (miðgildi með 5. – 95. hundraðshlutabili) hjá sjúklingum með MBC, EBC og AGC sem fá Herceptin í æð samkvæmt mismunandi skömmtunaráætlunum

Tafla 15 Spáð þýðisgildi fyrir útsetningu við jafnvægi (miðgildi með 5. – 95. hundraðshlutabili) hjá sjúklingum með MBC, EBC og AGC sem fá Herceptin í æð samkvæmt mismunandi skömmtunaráætlunum

*Cmin,ss – Cmin við jafnvægi **Cmax,ss = Cmax við jafnvægi

*** tími að 90% af jafnvægisgildi

Tafla 16 Spáð þýðisgildi fyrir lyfjahvarfabreytur við jafnvægi hjá sjúklingum með MBC, EBC og AGC sem fá Herceptin í æð samkvæmt mismunandi skömmtunaráætlunum

Útskolun trastuzúmabs

Útskolunartími trastuzúmabs var metinn með þýðislíkani fyrir lyfjahvörf eftir gjöf lyfsins í æð q1w eða q3w. Niðurstöður hermunarinnar benda til þess að a.m.k. 95% sjúklinganna muni ná þéttni

<1 μg/ml (u.þ.b. 3% af spáðu Cmin,ss-gildi fyrir þýðið, eða u.þ.b. 97% útskolun) eftir 7 mánuði.

HER2 ECD sem losna út í blóðrásina

Könnunargreining á skýribreytum, sem upplýsingar lágu aðeins fyrir um hjá undirhópi sjúklinga, benti til þess að hjá þeim sjúklingum þar sem meira af HER2-ECD losnaði út í blóðrásina væri ólínuleg úthreinsun hraðari (lægra Km) (P 0,001). Fylgni var milli magns mótefnavaka sem losnaði út í blóðrásina og gilda SGOT/ASAT; hugsanlegt er að skýra megi hluta áhrifa mótefnavaka sem losnaði út í blóðrásina á úthreinsun með gildum SGOT/ASAT.

Við upphaf rannsóknar var magn HER2 ECD sem losnaði hjá sjúklingum með MGC sambærilegt við það magn sem losnaði hjá sjúklingum með MBC og EBC og ekki komu fram nein augljós áhrif á útskilnað trastuzumab.

5.3Forklínískar upplýsingar

Engin merki bráðrar eða fjölskammtaháðrar eitrunar komu fram í rannsóknum sem stóðu í allt að sex mánuði. Ekki komu heldur fram merki um eituráhrif á æxlun í rannsóknum á vansköpunaráhrifum, frjósemi kvenna eða gulbúseitrun/fylgjuflutningi seint á meðgöngu. Herceptin hefur ekki eituráhrif á erfðaefni. Rannsókn á trehalósa, aðalhjálparefnis lyfjaformsins sýndi ekki nein eituráhrif.

Ekki hafa verið gerðar langtíma rannsóknir hjá dýrum til að komast að því hvort Herceptin hafi krabbameinsvaldandi áhrif eða til þess að ákvarða áhrif þess á frjósemi karla.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

L-histidín hýdróklóríð einhýdrat L-histidín

α,α-trehalosi díhýdrat pólýsorbat 20

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda lyfinu saman við né þynna það með öðrum lyfjum en þeim sem nefnd eru í kafla 6.6.

Ekki má þynna þetta lyf með glúkósalausnum þar sem þær valda samsöfnun próteina.

6.3Geymsluþol

4 ár.

Eftir blöndum með sæfðu vatni fyrir stungulyf er blandaða lausnin eðlis- og efnafræðilega stöðug í 48 klukkustundir við 2-8°C. Fleygja skal allri blandaðri afgangslausn.

Herceptin innrennslislausnir í bláæð eru eðlis- og efnafræðilega stöðugar í pólývínýlklóríð-, pólýetýlen- eða pólýprópýlenpokum sem innihalda natríumklóríð 9 mg/ml (0,9 %) lausn fyrir stungulyf í 24 klukkustundir við hita sem ekki er hærri en 30°C.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði á að nota blandaða lausn og Herceptin innrennslislausn tafarlaust. Lyfið er ekki ætlað til geymslu eftir blöndun og þynningu nema það hafi verið gert undir eftirliti og við vottaðar, sæfðar aðstæður. Ef lyfið er ekki notað tafarlaust, eru geymslutími við notkun og geymsluaðstæður á ábyrgð notanda.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C).

Geymsluskilyrði eftir að pakkning lyfsins hefur verið rofin, sjá kafla 6.3 og 6.6.

6.5Gerð íláts og innihald

Herceptin hettuglas:

Eitt 15 ml glært hettuglas af glergerð I með bútýl gúmmítappa klæddum flúoro-resín þynnu, sem inniheldur 150 mg af trastuzúmabi.

Hver askja inniheldur eitt hettuglas.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Viðhafa skal smitgát. Innihald úr hverju hettuglasi með Herceptin er blandað með 7,2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf (fylgir ekki). Forðast skal að nota aðra leysa til blöndunar.

Úr þessu verða 7,4 ml af lausn til að nota í einum skammti, sem inniheldur um 21 mg/ml af trastuzúmabi og er sýrustigið um 6,0. Umframrúmmál sem nemur 4 % tryggir að fá má 150 mg skammt úr hverju hettuglasi eins og merkimiði segir til um.

Við blöndunina skal fara varlega með Herceptin. Ef of mikil froða myndast við blöndunina eða blönduð lausn er hrist, getur verið erfitt að ná því magni af Herceptin sem þarf úr hettuglasinu.

Blönduð lausn má ekki frjósa.

Leiðbeiningar um blöndun:

1)Dælið hægt 7,2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf í hettuglasið með frostþurrkuðu Herceptin með sæfðri nál og beinið bununni á frostþurrkaðan klumpinn.

2)Snúið hettuglasinu varlega til þess að blandist betur. HRISTIÐ EKKI!

Ekki er óvanalegt að lítils háttar froða myndist við blöndunina. Láta skal hettuglasið standa óhreyft í um 5 mínútur. Þegar búið er að blanda verður Herceptin litlaus eða fölgul, gegnsæ lausn og á hún að vera laus við sjáanlegar smáagnir.

Ákvarðið rúmmál þeirrar lausnar sem þarf:

á grundvelli hleðsluskammts sem nemur 4 mg af trastuzúmabi/kg líkamsþyngdar eða eftirfylgjandi vikulegs skammts sem nemur 2 mg af trastuzúmabi/kg líkamsþyngdar:

Rúmmál (ml) = Líkamsþyngd (kg) x skammtur (4 mg/kg fyrir hleðslu eða 2 mg/kg fyrir viðhald) 21 (mg/ml þykkni af blandaðri lausn)

á grundvelli hleðsluskammts sem nemur 8 mg af trastuzúmabi/kg líkamsþyngdar, eða eftirfylgjandi 3 vikna skammts sem nemur 6 mg af trastazúmabi/kg líkamsþyngdar:

Rúmmál (ml) = Líkamsþyngd (kg) x skammtur (8 mg/kg fyrir hleðslu eða 6 mg/kg fyrir viðhald) 21 (mg/ml þykkni af blandaðri lausn)

Draga skal upp viðeigandi magn lausnar úr hettuglasinu og bæta því í innrennslispoka með 250 ml af 0,9 % natríumklóríðlausn. Ekki á að nota það með glúkósalausnum (sjá kafla 6.2). Hvolfa á pokanum varlega við blöndun lausnarinnar til þess að forðast froðumyndun. Þegar búið er að útbúa innrennslið á að gefa það tafarlaust. Ef þynningin er gerð við smitgát má geyma lausnina í 24 klukkustundir (ekki má geyma það yfir 30°C).

Stungulyf skal skoða m.t.t. agna og upplitunar áður en þau eru gefin.

Herceptin er einnota þar sem lyfið inniheldur ekki rotvörn. Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Ekki hefur orðið vart við ósamrýmanleika milli Herceptin og poka úr pólývínýlklóríði, pólýetýleni eða pólýprópýleni.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/00/145/001.

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 28 ágúst 2000

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 28. ágúst 2010

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Herceptin 600 mg stungulyf, lausn í hettuglasi.

2. INNIHALDSLÝSING

Eitt 5 ml hettuglas inniheldur 600 mg af trastuzúmabi, mannaaðlöguðu (humanised) IgG1 einstofna mótefni sem framleitt er í spendýrafrumurækt (úr eggjastokkum kínverskra hamstra) og hreinsað með sækniskiljun og jónaskiptum, þar á meðal með sértækri veiruóvirkjun og brottnámi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn.

Tær eða ópallýsandi lausn, litlaus eða gulleit.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Brjóstakrabbamein

Brjóstakrabbamein með meinvörpum

Herceptin er ætlað til meðferðar fullorðinna sjúklinga með HER2 jákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum:

-sem einlyfjameðferð hjá sjúklingum sem hafa fengið a.m.k. tvær lyfjameðferðir við brjóstakrabbameini með meinvörpum. Fyrri lyfjameðferðir verða að hafa innihaldið antracýklín og taxan nema að frábendingar séu fyrir þeim lyfjum. Hormónameðferð þarf einnig að hafa mistekist hjá sjúklingum með hormónajákvæðan sjúkdóm, að því tilskildu að frábendingar séu ekki til staðar fyrir þeirri meðferð.

-ásamt paclitaxeli til meðferðar hjá þeim sjúklingum sem ekki hafa fengið lyfjameðferð við brjóstakrabbameini með meinvörpum og antracýklín eru talin ónothæf.

-ásamt docetaxeli til meðferðar hjá þeim sjúklingum sem ekki hafa fengið lyfjameðferð við brjóstakrabbameini með meinvörpum.

-ásamt aromatasa hemli til meðferðar hjá sjúklingum eftir tíðahvörf sem eru með hormónajákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum sem hafa ekki áður verið meðhöndlaðir með trastuzúmabi.

Brjóstakrabbamein án meinvarpa

Herceptin er ætlað til meðferðar fullorðinna sjúklinga með HER2 jákvætt brjóstakrabbamein án meinvarpa:

-eftir skurðaðgerð, krabbameinslyfjameðferð (formeðferð eða viðbótarmeðferð) og geislameðferð (ef við á) (sjá kafla 5.1).

-eftir viðbótarkrabbameinslyfjameðferð með doxórúbicíni og cýklófosfamíði, samhliða meðferð með paclitaxeli eða docetaxeli.

-ásamt viðbótarkrabbameinslyfjameðferð með docetaxeli og carbóplatíni.

-ásamt forkrabbameinslyfjameðferð sem fylgt er eftir með viðbótar Herceptin meðferð, við staðbundnu langt gengnu brjóstakrabbameini (þ.m.t. með bólgu) eða æxlum > 2 cm í þvermál (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Herceptin á einungis að nota hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein með eða án meinvarpa sem annaðhvort yfirtjá HER2 í æxlinu eða hafa æxli með HER2 genamögnun sem hefur verið staðfest með nákvæmri og gildaðri greiningu (sjá kafla 4.4. og 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skylt er að framkvæma HER2 prófun áður en Herceptin meðferð er hafin (sjá kafla 4.4 og 5.1). Aðeins læknir með reynslu í gjöf æxlishemjandi lyfja á að hefja Herceptin meðferð (sjá kafla 4.4) og aðeins heilbrigðisstarfsmenn eiga að gefa lyfið.

Mikilvægt er að aðgæta merkimiða lyfsins til að tryggja að sjúklingum sé gefið rétt lyfjaform (lyf til notkunar í æð eða lyf til notkunar í föstum skömmtum undir húð), samkvæmt ávísun. Herceptin til notkunar undir húð er ekki ætlað til notkunar í æð og á aðeins að gefa með inndælingu undir húð.

Í MO22982-rannsókninni voru rannsökuð skipti úr meðferð með Herceptin í æð og Herceptin undir húð og öfugt, með skömmtun á þriggja vikna fresti (q3w) (sjá kafla 4.8).

Til að koma í veg fyrir mistök við lyfjagjöf er mikilvægt að aðgæta merkimiða á hettuglösum til að ganga úr skugga um að lyfið sem er blandað og gefið sé Herceptin (trastuzúmab) en ekki Kadcyla (trastuzúmab emtansín).

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Herceptin til gjafar undir húð er 600 mg, án tillits til líkamsþyngdar sjúklingsins. Ekki er nauðsynlegt að gefa hleðsluskammt. Gefa á þennan skammt undir húð á 2 – 5 mínútum á þriggja vikna fresti.

Í lykilrannsókn (BO22227) var Herceptin gefið undir húð sem formeðferð eða viðbótarmeðferð hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein án meinvarpa. Krabbameinslyfjameðferð fyrir skurðaðgerð innihélt docetaxel (75 mg/m²) sem fylgt var eftir með FEC (5FU, epirúbicín og cýklófosfamíð) í venjulegum skömmtum.

Sjá skammta samsettrar lyfjameðferðar í kafla 5.1.

Lengd meðferðar

Sjúklinga með brjóstakrabbamein með meinvörpum á að meðhöndla með Herceptin þar til sjúkdómurinn versnar. Sjúklinga með brjóstakrabbamein án meinvarpa á að meðhöndla með Herceptin í 1 ár eða þar til sjúkdómurinn tekur sig upp aftur, hvort sem verður fyrr; ekki er ráðlagt að halda meðferð við brjóstakrabbameini án meinvarpa áfram lengur en í eitt ár (sjá kafla 5.1).

Minnkun skammta

Skammtar af Herceptin voru ekki minnkaðir meðan á klínískum rannsóknum stóð. Sjúklingar mega halda meðferð áfram þótt mergbæling af völdum lyfjameðferðar komi tímabundið fram en fylgjast skal gaumgæfilega með hvort daufkyrningafæð komi fram á þessum tíma. Vísað er til samantekar á eiginleikum lyfs fyrir paclitaxel, docetaxel eða arómatasa hemil varðandi upplýsingar um minnkun skammta eða seinkun þeirra.

Ef útfallsbrot vinstri slegils (LVEF) fellur um ≥10 prósentustig frá grunnlínu OG niður fyrir 50 % á að bíða með meðferð og endurtaka mat á útfallsbroti vinstri slegils innan um það bil þriggja vikna. Ef útfallsbrot vinstri slegils er ekki orðið betra eða hefur versnað eða ef hjartabilun með einkennum hefur

komið fram, á alvarlega að íhuga að hætta meðferð með Herceptin, nema að ávinningurinn fyrir sjúklinginn sé talinn meiri en áhættan. Öllum slíkum sjúklingum á að vísa í mat hjá hjartalækni og fylgja eftir.

Skömmtum sleppt

Ef sjúklingurinn missir af Herceptin skammti undir húð er ráðlagt að gefa næsta 600 mg skammt (þ.e. skammtinn sem gleymdist) eins fljótt og kostur er. Tíminn milli gjafa síðari skammta af Herceptin undir húð ætti ekki að vera skemmri en þrjár vikur.

Sérstakir sjúklingahópar

Ekki hafa verið gerðar sérstakar rannsóknir á lyfjahvörfum hjá öldruðum eða sjúklingum með nýrna- eða lifrarbilun. Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum var sýnt fram á að aldur og skert nýrnastarfsemi höfðu ekki áhrif á móttækileika fyrir trastuzúmabi.

Börn

Engin viðeigandi not eru fyrir Herceptin hjá börnum.

Lyfjagjöf

Gefa á 600 mg skammt með inndælingu undir húð á 2-5 mínútum á þriggja vikna fresti. Velja á stungustaði til skiptis á hægra og vinstra læri. Nýjan skammt skal gefa a.m.k. 2,5 cm frá fyrri stungustað og aldrei á svæðum þar sem húðin er rauð, marin, aum eða hörð. Meðan á meðferð með Herceptin skömmtum undir húð stendur á að leitast við að velja aðra stungustaði til að gefa önnur lyf til notkunar undir húð. Fylgjast skal með sjúklingum í sex klukkustundir eftir fyrstu inndælingu og í tvær klukkustundir eftir síðari inndælingar, með tilliti til einkenna um viðbrögð sem tengjast lyfjagjöfinni (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Sjá leiðbeiningar um notkun og meðhöndlun Herceptin skammta undir húð í kafla 6.6.

Til að auka rekjanleika líffræðilegra lyfja ætti að skrá heiti og lotunúmer lyfsins sem gefið er í sjúkraskrá sjúklingsins.

Prófun á tjáningu HER2 verður að framkvæma á sérhæfðum rannsóknarstofum sem geta tryggt viðunandi vottun á prófunarferlinu (sjá kafla 5.1).

Engar upplýsingar úr klínískum rannsóknum eru fyrirliggjandi eins og er um sjúklinga sem fá endurmeðferð eftir að hafa fengið Herceptin áður sem viðbótarmeðferð.

Vanstarfsemi hjarta

Almenn íhugunarefni

Sjúklingar sem fá Herceptin eru í aukinni hættu á að fá hjartabilun (New York Heart Association [NYHA] flokkur II-IV) eða hjartavanstarfsemi án einkenna. Slík tilvik hafa komið fram hjá sjúklingum sem fá Herceptin meðferð eina sér eða ásamt paclitaxeli eða docetaxeli, sérstaklega eftir lyfjameðferð sem inniheldur antracýklín (doxorúbícín eða epirúbicín). Slík tilvik geta verið meðalsvæsin eða alvarleg og hafa tengst andláti (sjá kafla 4.8). Ennfremur á að gæta varúðar við meðhöndlun sjúklinga sem hafa einhverja áhættuþætti hjartasjúkdóms t.d. háþrýsting, staðfestan kransæðasjúkdóm, hjartabilun, útfallsbrot vinstri slegils (LVEF) <55%, háan aldur.

Alla þá sem eiga að fá Herceptin meðferð en sérstaklega þá sem áður hafa fengið antracýklín og cýclófosfamíð (AC) á að meta m.t.t. hjartasjúkdóms, þ.m.t. sögu og læknisskoðun, hjartalínurit, hjartaómun og/eða MUGA skönnun eða segulómun. Með eftirliti er hugsanlega hægt að bera kennsl á þá sjúklinga sem munu þróa með sér hjartavanstarfsemi. Endurtaka á hjartarannsóknir eins og gerðar eru við upphaf meðferðar á 3 mánaða fresti meðan á meðferð stendur og á 6 mánaða fresti frá því að meðferð er hætt og þar til 24 mánuðir eru liðnir frá því að sjúklingurinn fékk síðasta skammt af Herceptin. Gera skal áhættumat áður en ákveðið er að meðhöndla með Herceptin.

Þýðisgreining á öllum tiltækum gögnum um lyfjahvörf hefur sýnt að trastuzúmab getur haldist í blóðrásinni í allt að 7 mánuði eftir að Herceptin meðferð er hætt (sjá kafla 5.2). Sjúklingar sem fá antracýklín eftir að meðferð með Herceptin er hætt eru hugsanlega í aukinni hættu á hjartavanstarfsemi. Ef hægt er skulu læknar forðast meðferð sem byggir á antracýklíni í allt að

7 mánuði eftir að Herceptin meðferð er hætt. Ef antracýklín eru notuð skal fylgjast vandlega með hjartastarfsemi sjúklingsins.

Íhuga skal formlegt mat á hjartastarfsemi hjá sjúklingum þar sem talin er hætta á hjartakvillum eftir skimun við grunnlínu. Hafa skal frekara eftirlit með hjartastarfseminni hjá öllum sjúklingum meðan á meðferðinni stendur (t.d. á 12 vikna fresti). Eftirlit getur auðveldað að finna sjúklinga sem fá truflanir á hjartastarfsemi. Hjá sjúklingum sem fá einkennalausar truflanir á hjartastarfsemi getur tíðara eftirlit verið gagnlegt (t.d. á 6-8 vikna fresti). Við áframhaldandi skerðingu á starfsemi vinstri slegils hjá sjúklingi sem helst einkennalaus á læknirinn að íhuga að hætta meðferð ef enginn sjáanlegur ávinningur er af Herceptin meðferðinni.

Öryggi áframhaldandi notkunar eða endurmeðferðar með Herceptin hjá sjúklingum sem finna fyrir hjartavanstarfsem hefur ekki verið rannsakað framsýnt. Ef útfallsbrot vinstri slegils (LVEF) fellur um ≥10 prósentustig frá grunnlínu OG niður fyrir 50 % á að bíða með meðferð og endurtaka mat á útfallsbroti vinstri slegils innan um það bil þriggja vikna. Ef útfallsbrot vinstri slegils er ekki orðið betra, eða hefur versnað, eða ef hjartabilun með einkennum hefur komið fram á alvarlega að íhuga að hætta meðferð með Herceptin, nema að ávinningurinn fyrir sjúklinginn sé talinn meiri en áhættan. Öllum slíkum sjúklingum á að vísa í mat hjá hjartalækni og fylgja eftir.

Ef einkenni hjartabilunar koma fram meðan á Herceptin meðferð stendur skal meðhöndla með hefðbundnum lyfjum við hjartabilun. Flestir sjúklingar sem þróuðu með sér hjartabilun eða einkennalausa hjartavanstarfsemi í aðalrannsóknunum sýndu bata með hefðbundinni meðferð við hjartabilun sem innihélt ACE-hemla, eða angíótensínviðtaka blokka ásamt beta-blokka. Langflestir sjúklingar með hjartaeinkenni og augljósan klínískan ávinning af Herceptin meðferð héldu áfram meðhöndlun með Herceptin án frekari klínískra hjartakvilla.

Brjóstakrabbamein með meinvörpum

Ekki ætti að gefa Herceptin og antracýklín samhliða í samsettri meðferð við brjóstakrabbameini með meinvörpum.

Sjúklingar með brjóstakrabbamein með meinvörpum sem hafa áður fengið antracýklín eru líka í hættu á að fá hjartavanstarfsemi með Herceptin meðferð, þó að hættan sé minni en við samhliða notkun Herceptin og antracýklína.

Brjóstakrabbamein án meinvarpa

Fyrir sjúklinga með brjóstakrabbamein án meinvarpa á að endurtaka mat á hjartastarfsemi, eins og framkvæmt er við grunnlínu, á þriggja mánaða fresti á meðan á meðferð stendur og á 6 mánaða fresti eftir að meðferð er hætt, þar til 24 mánuðir eru liðnir frá síðustu lyfjagjöf með Herceptin. Hjá sjúklingum sem fá krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur antracýklín er mælt með frekara eftirliti, sem ætti að fara fram árlega í allt að 5 ár frá síðustu lyfjagjöf með Herceptin eða lengur ef vart verður við viðvarandi minnkun á útfallsbroti vinstri slegils.

Útilokaðir frá þátttöku í klínískum lykilrannsóknum á notkun Herceptin sem viðbótarmeðferð (adjuvant) eða formeðferð (neoadjuvant) við brjóstakrabbameini án meinvarpa voru sjúklingar með sögu um hjartadrep (myocardial infarction), hjartaöng sem þarfnaðist læknismeðferðar, hjartabilun (NYHA flokkur II –IV) til staðar eða sögu um slíkt, útfallsbrot vinstri slegils (LVEF) <55%, annan hjartavöðvasjúkdóm, hjartsláttartruflanir sem þörfnuðust læknismeðferðar, klínískt mikilvægan lokusjúkdóm, vanmeðhöndlaðan háþrýsting (sjúklingar með háþrýsting sem meðhöndlaður var með hefðbundinni læknismeðferð voru gjaldgengir) og vökva í gollurshús sem hafði áhrif á blóðaflfræðilegar breytur og því er ekki hægt að ráðleggja meðferð hjá slíkum sjúklingum.

Viðbótarmeðferð

Ekki ætti að gefa Herceptín og antracýklín samhliða í samsettri viðbótarmeðferð.

Hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein án meinvarpa sást aukning á tíðni hjartakvilla með eða án einkenna þegar Herceptin var gefið í æð eftir krabbameinslyfjameðferð sem innihélt antracýklín, borið saman við meðferð með docetaxeli og carboplatíni án antracýklíns, og var þetta meira áberandi þegar Herceptin var gefið í æð samtímis taxönum en þegar lyfið var gefið á eftir taxönum. Óháð því hvaða meðferð var notuð komu flestir hjartakvillar með einkennum fram á fyrstu 18 mánuðunum. Í einni þriggja lykilrannsókna sem gerðar voru, með miðgildi lengdar eftirfylgni 5,5 ár (BCIRG006), sást samfelld aukning uppsafnaðrar tíðni hjartakvilla með einkennum og breytinga á útfallsbroti vinstri slegils (left ventricular ejection fraction; LVEF) (allt að 2,37%) hjá sjúklingum sem fengu Herceptin samtímis taxan-lyfi eftir meðferð með antracýklíni, borið saman við u.þ.b. 1% í samanburðarhópunum tveimur (sem fengu annars vegar antracýklín ásamt cýklófosfamíði, fylgt eftir með taxani og hins vegar taxan, carbóplatín og Herceptin).

Meðal áhættuþátta fyrir hjartaáfalli sem komu í ljós í fjórum stórum rannsóknum á viðbótarmeðferð með Herceptin voru hár aldur (> 50 ár), lágt útfallsbrot vinstri slegils (<55%) í upphafi, fyrir eða eftir upphaf meðferðar með paclitaxeli, lækkun útfallsbrots vinstri slegils (LVEF) um 10-15 stig og fyrri eða samtímis meðferð með lyfjum við háþrýstingi. Hjá sjúklingum sem fengu Herceptin eftir að hafa lokið viðbótarmeðferð með krabbameinslyfjum tengdist áhætta á hjartavanstarfsemi stærri uppsöfnuðum skömmtum af antracýklíni sem gefnir voru fyrir upphaf meðferðar með Herceptin, ásamt líkamsþyngdarstuðli (BMI) > 25 kg/m2.

Formeðferð og viðbótarmeðferð

Hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein án meinvarpa sem þykja ákjósanlegir fyrir formeðferð og viðbótarmeðferð ætti eingöngu að nota Herceptin samhliða antracýklínum hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið lyfjameðferð áður og eingöngu með litlum skömmtum af antracýklínum, þ.e. hámarks uppsafnaðir skammtar af doxórúbicíni 180 mg/m2 eða epirúbicíni 360 mg/m2).

Ef sjúklingar hafa áður fengið fulla meðferð með lágskammta antracýklínum og Herceptíni í formeðferð ætti ekki að gefa viðbótar frumueyðandi lyfjameðferð eftir skurðaðgerð. Við aðrar aðstæður á að taka ákvörðun um viðbótarmeðferð með frumudrepandi lyfjum út frá einstaklingsbundnum þáttum.

Reynsla af trastuzúmab lyfjagjöf samhliða lágskammta antracýklín lyfjagjöf er takmörkuð við tvær rannsóknir eins og er, (MO16432 og BO22227).

Ílykilrannsókninni MO16432 var Herceptin gefið samhliða forkrabbameinslyfjameðferð sem samanstóð af þremur meðferðarlotum af doxórúbícíni (uppsafnaður skammtur 180 mg/m2). Tíðni hjartavanstarfsemi með einkennum var 1,7% hjá Herceptin hópunum.

Ílykilrannsókninni BO22227 var Herceptin gefið samtímis formeðferð með krabbameinslyfjum sem samanstóð af fjórum meðferðarlotum með epirúbicíni (uppsafnaður skammtur 300 mg/m2); miðgildislengd eftirfylgni var 40 mánuðir, tíðni hjartabilunar (congestive) var 0,0% hjá hópnum sem fékk Herceptin í æð. Hjá sjúklingum með minni líkamsþyngd (<59 kg, léttasti fjórðungur sjúklinga)

tengdist sú fasta skammtastærð sem notuð var við gjöf Herceptin undir húð ekki aukinni hættu á aukaverkunum á hjarta eða marktækri lækkun LVEF.

Klínísk reynsla er takmörkuð hjá sjúklingum eldri en 65 ára.

Viðbrögð sem tengjast lyfjagjöf

Þekkt er að viðbrögð sem tengjast lyfjagjöfinni koma fyrir við notkun Herceptin undir húð. Nota má lyfjaforgjöf til að draga úr hættu á því að viðbrögð sem tengjast lyfjagjöfinni komi fram.

Þó ekki hafi verið tilkynnt um alvarleg viðbrögð sem tengjast lyfjagjöf, þ.m.t. mæði, lágþrýsting, sog- eða blísturshljóð við öndun, berkjukrampa, hraðslátt, minnkaða súrefnismettun og öndunarerfiðleika, í klínískum rannsóknum á notkun Herceptin undir húð, ber að gæta varúðar þar sem slík einkenni hafa komið fram við notkun lyfsins í æð. Fylgjast á með sjúklingum með tilliti til viðbragða sem tengjast lyfjagjöf í sex klukkustundir eftir fyrstu inndælingu og í tvær klukkustundir eftir síðari inndælingar. Hægt er að meðhöndla slík einkenni með verkja- og hitastillandi lyfjum svo sem meperidíni eða paracetamóli eða andhistamíni svo sem dífenhýdramíni. Alvarleg viðbrögð við gjöf Herceptin í æð hafa verið meðhöndluð með góðum árangri með stuðningsmeðferð eins og súrefni, beta-örvum og barksterum. Í sjaldgæfum tilvikum hafa þessi viðbrögð verið hluti af klínískri þróun sem hefur leitt til dauða sjúklings. Sjúklingar sem finna fyrir hvíldarmæði vegna fylgikvilla langt gengins æxlisvaxtar og annarra sjúkdóma geta verið í meiri hættu á lífshættulegum viðbrögðum við lyfjagjöf. Því á ekki að meðhöndla þessa sjúklinga með Herceptin (sjá kafla 4.3).

Lungnakvillar

Gæta skal varúðar við notkun Herceptin undir húð, þar sem tilkynnt hefur verið um alvarlega lungnakvilla við notkun lyfsins í æð eftir að það kom á markað (sjá kafla 4.8). Þessir kvillar hafa einstaka sinnum leitt til dauða og geta komið fram sem hluti af viðbrögðum sem tengjast innrennsli eða koma fram síðar. Að auki hefur verið tilkynnt um millivefslungnasjúkdóm, þ.m.t. íferðir í lungum, brátt andnauðarheilkenni, lungnabólgu, bólgu í lungum (pneumonitits), fleiðruvökva, andnauð, bráðan lungnabjúg og skerta lungnastarfsemi. Meðal áhættuþátta sem tengjast millivefslungnasjúkdómi eru fyrri eða samtímis meðferð með öðrum æxlishemjandi meðferðum sem vitað er að tengjast þessum kvilla, svo sem meðferð með taxönum, gemcitabíni eða vinorelbíni og geislameðferð. Sjúklingar sem finna fyrir hvíldarmæði vegna fylgikvilla langt gengins æxlisvaxtar og annarra sjúkdóma geta verið í meiri hættu á að fá lungnakvilla. Því á ekki að meðhöndla þessa sjúklinga með Herceptin (sjá

kafla 4.3). Gæta skal varúðar vegna bólgu í lungum (pneumonitits), einkum hjá sjúklingum sem fá samtímis meðferð með taxani.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar formlegar rannsóknir á milliverkunum við önnur lyf. Ekki hafa sést neinar klínískt mikilvægar milliverkanir milli Herceptin og lyfja sem notuð voru samhliða í klínískum rannsóknum.

Áhrif trastuzúmabs á lyfjahvörf annarra æxlishemjandi lyfja

Gögn um lyfjahvörf úr rannsóknunum BO15935 og M77004, sem gerðar voru á konum með HER2 jákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum, bentu til þess að útsetning fyrir paclitaxeli og doxorubicini (og helstu niðurbrotsefnum þeirra: 6-α hýdroxýl-paclitaxel, POH og doxórúbicínóli, DOL) væri óbreytt í návist trastuzúmabs (8 mg/kg hleðsluskammtur í bláæð og síðan 6 mg/kg í bláæð á þriggja vikna fresti eða 4 mg/kg hleðsluskammtur í bláæð og síðan 2 mg/kg í bláæð einu sinni í viku).

Trastuzúmab gæti þó aukið heildarútsetningu fyrir einu niðurbrotsefni doxórúbicíns, (7-deoxý-13 díhýdró- doxórúbicínóns, D7D). Líffræðileg virkni D7D og klínísk áhrif aukningar á þessu niðurbrotsefni var óþekkt.

Gögn úr JP16003-rannsókninni, sem var einarma rannsókn þar sem allir þátttakendur fengu sömu skammta af Herceptin (4 mg/kg hleðsluskammt í bláæð og 2 mg/kg í bláæð í hverri viku) og

docetaxeli (60 mg/m2 í bláæð), og gerð var á japönskum konum með HER2 jákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum, bentu til þess að samtímis gjöf Herceptin hefði engin áhrif á lyfjahvörf stakra skammta af docetaxeli. JP19959-rannsóknin var undirrannsókn BO18255-rannsóknarinnar (ToGA), sem gerð var á karlkyns og kvenkyns japönskum sjúklingum með langt gengið krabbamein í maga, til að rannsaka lyfjahvörf capecitabins og cisplatins við notkun með eða án Herceptin. Niðurstöður þessarar hlutrannsóknar bentu til þess að útsetning fyrir líffræðilega virkum niðurbrotsefnum capecitabins (t.d. 5-FU) breyttist ekki við samtímis notkun cisplatins eða samhliða notkun cisplatins og Herceptin. Þéttni capecitabins var þó meiri og helmingunartími þess lengri þegar lyfið var gefið samtímis Herceptin. Niðurstöðurnar benda einnig til þess að lyfjahvörf cisplatíns breytist ekki við samhliða notkun capecitabins eða samhliða notkun capecitabins og Herceptin.

Gögn um lyfjahvörf úr H4613g/GO01305 rannsókninni hjá sjúklingum með HER2-jákvætt krabbamein sem var með meinvörpum eða staðbundið, langt gengið og óskurðtækt gáfu til kynna að trastuzúmab hafði engin áhrif á lyfjahvörf carboplatíns.

Áhrif annarra æxlishemjandi lyfja á lyfjahvörf trastuzúmabs

Við samanburð á hermilíkani fyrir þéttni trastuzúmabs í sermi eftir meðferð með Herceptin einu sér (4 mg/kg hleðsluskammtur/2 mg/kg á viku fresti í bláæð) og mældri þéttni í sermi hjá japönskum konum með HER2 jákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum (JP16003-rannsóknin) sáust engar vísbendingar um áhrif samtímis gjafar docetaxels á lyfjahvörf trastuzumabs.

Samanburður á niðurstöðum varðandi lyfjahvörf úr tveimur II. stigs rannsóknum (BO15935 og M77004) og einni III. stigs rannsókn (H0648g), þar sem sjúklingar fengu samtímis Herceptin og paclitaxel, og tveimur II. stigs rannsóknum þar sem Herceptin var gefið eitt sér (W016229 og MO16982) hjá konum með HER2 jákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum, bendir til þess að einstök gildi og meðalgildi fyrir lágmarksþéttni trastuzúmabs í sermi væru breytileg bæði innan rannsókna og milli rannsókna, en engin skýr áhrif sáust af samtímis gjöf paclitaxels á lyfjahvörf trastuzumabs. Samanburður á gögnum um lyfjahvörf trastuzúmabs úr M77004 rannsókninni, þar sem konur með HER2 jákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum fengu samtímis meðferð með Herceptin, paclítaxeli og doxorúbicíni og gögnum um lyfjahvörf trastuzúmabs í rannsóknum þar sem Herceptin var gefið eitt sér (H0649g) eða ásamt antracýklíni og cýklófosfamíði eða paclitaxeli (H0648g rannsóknin), benti til þess að doxórúbicín og paclitaxel hefðu engin áhrif á lyfjahvörf trastuzúmabs.

Gögn um lyfjahvörf úr H4613g/GO01305 rannsókninni gáfu til kynna að carboplatín hafði engin áhrif á lyfjahvörf trastuzúmabs.

Samtímis gjöf anastrózóls virtist ekki hafa áhrif á lyfjahvörf trastuzúmabs.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri / Getnaðarvarnir

Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með Herceptin stendur og í 7 mánuði eftir að meðferð er hætt (sjá kafla 5.2).

Meðganga

Rannsóknir á æxlun hafa verið gerðar hjá cynomolgus öpum í skömmtum sem eru allt að 25 faldir vikulegir viðhaldsskammtar handa mönnum miðað við 2 mg/kg af Herceptin í æð og hafa þær hvorki sýnt truflanir á frjósemi né skaðleg áhrif á fóstur. Flutningur trastuzúmabs um fylgju á fyrstu stigum (20. til 50. degi þungunar) og síðkomnum stigum fósturþroska (120. til 150. degi þungunar) kom fram. Ekki er vitað hvort Herceptin hafi áhrif á æxlunargetu. Þar sem dýratilraunir á æxlun endurspegla ekki alltaf svörun hjá mönnum skal forðast notkun Herceptin á meðgöngu nema mögulegt gagn fyrir móður vegi þyngra en möguleg hætta fyrir fóstur.

Eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið greint frá tilvikum um óeðlilegan vöxt nýrna hjá fóstrum og/eða skerta virkni nýrna í tengslum við legvatnsbrest, sum í tengslum við lífshættulega vanþroskun

lungna hjá fóstrinu, hjá þunguðum konum sem fá Herceptin. Konum sem verða þungaðar skal greint frá hugsanlegum fósturskaða. Ef þunguð kona er á Herceptin meðferð eða ef kona verður þunguð meðan hún er á Herceptin meðferð eða innan 7 mánaða eftir að hún fær síðasta skammt af Herceptin er æskilegt að hún sé undir nánu eftirliti þverfaglegs teymis.

Brjóstagjöf

Rannsókn hjá mjólkandi cynomolgus öpum í skömmtum sem voru 25 sinnum hærri en vikulegir viðhaldsskammtar hjá mönnum sem námu 2 mg/kg af Herceptin í æð sýndu að trastuzúmab berst í mjólkina. Trastuzúmab í sermi apaunga var ekki tengt neinni aukaverkun tengdri vexti eða þroska frá fæðingu og að eins mánaðar aldri. Ekki er vitað hvort trastuzúmab berst í brjóstamjólk. Þar sem IgG1 úr mönnum berst í brjóstamjólk og ekki er vitað hvort lyfið veldur fósturskaða, eiga konur ekki að vera með barn á brjósti meðan á Herceptin meðferð stendur og ekki í 7 mánuði eftir síðasta skammt.

Frjósemi

Engin gögn liggja fyrir um áhrif á frjósemi.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Herceptin hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Sjúklingum sem finna fyrir einkennum sem tengjast innrennslinu (sjá kafla 4.4) skal þó ráðlagt að aka hvorki bíl né nota vélar fyrr en einkennin eru horfin.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Meðal alvarlegustu og/eða algengustu aukaverkana sem hingað til hafa verið tilkynntar við notkun Herceptin (í æð eða undir húð) eru hjartavanstarfsemi, innrennslistengd viðbrögð, eituráhrif á blóð (einkum daufkyrningafæð), sýkingar og aukaverkanir á öndunarfæri.

Öryggissnið Herceptins gefið undir húð (metið hjá 298 sjúklingum sem fengu lyfið í æð og 297 sjúklingum sem fengu lyfið undir húð) í lykilrannsókninni á brjóstakrabbameini án meinvarpa var svipað og áður þekkt öryggissnið lyfsins gefið í æð.

Alvarlegar aukaverkanir (skilgreindar samkvæmt viðmiðum bandarísku krabbameinsstofnunarinnar (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE gráða ≥3) útgáfa 3.0) voru jafn algengar við notkun beggja lyfjaforma Herceptin (52,3% hjá þeim sem fengu lyfið í æð og 53,5 % hjá þeim sem fengu lyfið undir húð).

Tíðni tilkynninga sumra aukaverkana var hærri hjá þeim sem fengu lyfið undir húð:

●Alvarlegar aukaverkanir (sem flestar komu í ljós vegna innlagnar á sjúkrahús eða framlengingar sjúkrahúsvistar): 14,1 % hjá þeim sem fengu lyfið í æð og 21,5 % hjá þeim sem fengu lyfið undir húð. Mismunur á tíðni alvarlegra aukaverkana milli lyfjaformanna var aðallega vegna sýkinga með eða án daufkyrningafæðar (4,4 % samanborið við 8,1 %) og hjartasjúkdóma (0,7 % samanborið við 1,7 %).

●Sýkingar í sárum eftir skurðaðgerðir (svæsnar og/eða alvarlegar): 1,7 % hjá þeim sem fengu lyfið í æð samanborið við 3,0 % hjá þeim sem fengu lyfið undir húð.

●Viðbrögð sem tengjast lyfjagjöf: 37,2 % hjá þeim sem fengu lyfið í æð og 47,8 % hjá þeim sem fengu lyfið undir húð, meðan á meðferðinni stóð;

●Háþrýstingur: 4,7 % hjá þeim sem fengu lyfið í æð og 9,8 % hjá þeim sem fengu lyfið undir húð.

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf lyfsins í æð

Í þessum kafla eru notaðir eftirtaldir tíðniflokkar: mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til

< 1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan

fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar fyrst.

Í töflu 1 eru aukaverkanir sem hafa verið tilkynntar í tengslum við notkun Herceptin í bláæð, eins sér eða ásamt krabbameinslyfjum, í klínískum lykilrannsóknum og eftir markaðssetningu.

Allt sem talið er upp er byggt á hæsta prósentuhlutfalli sem sást í klínísku lykilrannsóknunum.

Tafla 1: Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um við notkun á Herceptin í æð einu sér eða ásamt krabbameinslyfjum, í klínískum lykilrannsóknum (N=8386) og eftir markaðssetningu lyfsins

+ Aukaverkanir sem hafa verið tilkynntar í tengslum við dauðsföll.

1 Aukaverkanir sem tilkynntar er að stórum hluta í tengslum við innrennslistengd viðbrögð. Tiltekið hlutfall fyrir þessar aukaverkanir er ekki fyrirliggjandi.

* Kom fram eftir samhliða meðferð með taxan eftir antracyclín meðferð.

Lýsing á ákveðnum aukaverkunum

Skert hjartastarfsemi

Hjartabilun (congestive heart failure (NYHA flokkur II-IV)) er algeng aukaverkun af Herceptin. Hún hefur tengst dauðsföllum. Ummerki og einkenni hjartabilunar, svo sem mæði, mæði í hvíld, aukinn hósti, lungnabjúgur, þriðja hjartahljóð (S3 gallop) eða minnkað útfallsbrot slegils, hafa komið fram hjá sjúklingum sem fengu Herceptin (sjá kafla 4.4).

Í 3 lykilrannsóknum með Herceptin viðbótarmeðferð (adjuvant therapy) sem var gefin í æð ásamt krabbameinslyfjameðferð, hjá sjúklingum með brjóstakrabbameini án meinvarpa var tíðni hjartabilunar af gráðu 3/4 (einkum hjartabilun með einkennum) svipuð hjá sjúklingum sem fengu bara krabbameinslyfjameðferð (þ.e. fengu ekki Herceptin) og hjá sjúklingum sem fengu Herceptin á eftir taxan (0,3-0,4 %). Tíðnin var hæst hjá sjúklingum sem fengu Herceptin samhliða taxan (2,0 %). Reynsla er takmörkuð af samhliða gjöf Herceptin og lágskammta antracyclína sem formeðferð (neoadjuvant) (sjá kafla 4.4).

Þegar Herceptin var gefið eftir lok viðbótarmeðferðar með krabbameinslyfjum sást hjartabilun í NYHA flokki III-IV hjá 0,6% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð í eitt ár, eftir eftirfylgni með 12 mánaða miðgildislengd. Eftir eftirfylgni með 8 ára miðgildislengd var tíðni alvarlegrar

hjartabilunar (NYHA flokkur III & IV) 0,8% og tíðni vægrar vanstarfsemi vinstri slegils, með eða án einkenna 4,6% hjá Herceptin 1 árs meðferðarhópnum í BO16348 rannsókninni.

Afturkræfni alvarlegrar hjartabilunar (skilgreind sem a.m.k. tvær mælingar í röð eftir tilvikið sem sýna LVEF gildi ≥50%) var greinileg hjá 71,4% sjúklinga sem fengu Herceptin. Sýnt var fram á afturkræfni vægrar vanstarfsemi vinstri slegils, með eða án einkenna, hjá 79,5% sjúklinga. U.þ.b. 17 % tilvika hjartakvilla komu fram eftir að meðferð með Herceptin lauk.

Í lykilrannsóknum á langt gengnu krabbameini og Herceptini í æð var tíðni hjartavanstarfsemi á bilinu 9 % - 12 % þegar Herceptin var gefið ásamt paclitaxel, samanborið við 1 % - 4 % þegar paclitaxel var gefið eitt sér. Tíðni fyrir einlyfjameðferð var 6 % - 9 %. Hæsta tíðni hjartavanstarfsemi kom fram hjá sjúklingum sem fengu Herceptin ásamt anthracyclín/cyclophosphamíð samhliða (27%) og var hún marktækt hærri en fyrir anthracyclín/cyclophosphamíð eitt sér (7 % - 10 %). Í síðari rannsókn með fyrirfram ákveðnu eftirliti með hjartastarfsemi, var tíðni hjartabilunnar með einkennum 2,2 % hjá sjúklingum sem fengu Herceptin og docetaxel, samanborið við 0 % hjá sjúklingum sem fengu docetaxel eitt sér. Flestir sjúklinganna (79 %) sem fengu hjartavanstarfsemi í þessum rannsóknum urðu betri eftir hefðbundna meðferð við hjartabilun.

Viðbrögð sem tengjast lyfjagjöfinni

Viðbrögð sem tengjast lyfjagjöf/ofnæmisviðbrögð, svo sem kuldahrollur og/eða hiti, mæði, lágþrýstingur, hvæsandi öndunarhljóð, berkjukrampi, hraðsláttur, minnkuð súrefnismettun, andnauð, útbrot, ógleði, uppköst og höfuðverkur, komu fram í klínískum rannsóknum á Herceptin (sjá

kafla 4.4). Tíðni viðbragða sem tengdust lyfjagjöf, af öllum alvarleikastigum, var breytileg milli rannsókna og fór það eftir ábendingum, aðferðum við gagnasöfnun og hvort trastuzúmab var gefið samtímis krabbameinslyfjameðferð eða sem einlyfjameðferð.

Bráðaofnæmislík viðbrögð hafa sést í einstaka tilvikum.

Eituráhrif á blóð

Daufkyrningafæð með hita, hvítfrumnafæð, blóðleysi, blóðflagnafæð og daufkyrningafæð voru mjög algengar aukaverkanir. Tíðni prótrombínskorts í blóði er ekki þekkt. Hætta á daufkyrningafæð getur aukist lítillega þegar trastuzúmab er gefið ásamt docetaxeli eftir meðferð með antracýklíni.

Lungnakvillar

Alvarlegar aukaverkanir í lungum koma fram í tengslum við notkun Herceptin og hafa tengst dauðsföllum. Þessar aukaverkanir eru m.a. íferðir í lungum, brátt andnauðarheilkenni, lungnabólga, bólga í lungum (pneumonitits), fleiðruvökvi, andnauð, bráður lungnabjúgur og skert lungnastarfsemi (sjá kafla 4.4).

Lýsing valinna aukaverkana við gjöf lyfsins undir húð

Viðbrögð sem tengjast lyfjagjöf

Í lykilrannsókninni var tíðni viðbragða sem tengdust lyfjagjöf 37,2 % hjá þeim sem fengu Herceptin í æð og 47,8 % hjá þeim sem fengu Herceptin undir húð; tilkynnt var um alvarlegar aukaverkanir af stigi 3 hjá 2,0 % þeirra sem fengu Herceptin í æð og 1,7 % þeirra sem fengu Herceptin undir húð meðan á meðferðinni stóð; engar aukaverkanir af stigi 4 eða 5 sáust. Öll alvarleg viðbrögð sem tengdust gjöf Herceptin undir húð komu fram þegar docetaxel var gefið samtímis. Algengasta alvarlega aukaverkunin var lyfjaofnæmi.

Meðal almennra aukaverkana voru ofnæmi, lágþrýstingur, hraðsláttur, hósti og mæði. Meðal staðbundinna aukaverkana voru hörundsroði, kláði, bjúgur, útbrot og verkur á stungustað.

Sýkingar

Tíðni alvarlegra sýkinga (af NCI CTCAE stigi ≥3) var 5,0 % hjá þeim sem fengu Herceptin í æð og 7,1 % hjá þeim sem fengu Herceptin undir húð.

Tíðni aukaverkana sem voru alvarlegar sýkingar (sem flestar komu í ljós vegna innlagnar á sjúkrahús eða framlengingar sjúkrahúsvistar) var 4,4 % hjá þeim sem fengu Herceptin í æð og 8,1 % hjá þeim sem fengu Herceptin undir húð. Munurinn milli lyfjaforma kom aðallega í ljós við viðbótarmeðferð (einlyfjameðferð) og var einkum vegna sýkinga í sárum eftir skurðaðgerðir, en einnig vegna ýmissa annarra sýkinga svo sem sýkinga í öndunarvegi, bráðrar nýra- og skjóðubólgu (pyelonephritis) og blóðsýkinga. Allar aukaverkanir gengu til baka innan að meðaltali 13 daga hjá þeim sem fengu Herceptin í æð og að meðaltali innan 17 daga hjá þeim sem fengu Herceptin undir húð.

Háþrýstingur

Í lykilrannsókninni BO22227 var tilkynnt um háþrýsting af öllum alvarleikastigum hjá meira en tvöfalt fleiri sjúklingum sem fengu Herceptin undir húð (4,7 % hjá þeim sem fengu Herceptin í æð, borið saman við 9,8 % hjá þeim sem fengu Herceptin undir húð), og var hann einnig alvarlegur (NCI CTCAE stig ≥3) hjá hærra hlutfalli sjúklinganna; <1 % hjá þeim sem fengu Herceptin í æð, borið

saman við 2,0 % hjá þeim sem fengu Herceptin undir húð. Allir nema einn þeirra sjúklinga sem tilkynntu um alvarlegan háþrýsting höfðu sögu um háþrýsting áður en þeir hófu þátttöku í rannsókninni. Sum alvarleg tilvik háþrýstings urðu þann dag sem inndæling var gefin.

Ónæmingargeta

Við formeðferð eða viðbótarmeðferð við brjóstakrabbameini án meinvarpa mynduðu 8,1 % (24/296) þeirra sjúklinga sem fengu Herceptin í æð og 14,9 % sjúklinga (44/295) sem fengu Herceptin undir húð mótefni gegn trastuzúmabi (án tillits til þess hvort slík mótefni voru til staðar við upphaf rannsóknarinnar). Hlutleysandi mótefni gegn trastuzúmabi greindust í sýnum sem tekin voru eftir upphaf meðferðar hjá 2 af 24 sjúklingum sem fengu Herceptin í æð og 4 af 44 sjúklingum sem fengu Herceptin undir húð. 20,0% sjúklinga sem fengu Herceptin undir húð mynduðu mótefni gegn hjálparefninu hýalúrónídasa (rHuPH20).

Klínískt mikilvægi þessara mótefna er ekki þekkt, en þau virtust ekki hafa neikvæð áhrif á lyfjahvörf, virkni (metin sem alger meinafræðileg svörun (pathological Complete Response, [pCR])) eða öryggi metið sem tíðni viðbragða sem tengdust lyfjagjöf (administration related reactions (ARRs)) Herceptin til gjafar í æð eða Herceptin til gjafar undir húð.

Upplýsingar um aðgerðir til að lágmarka áhættu sem eru í samræmi við áætlun um áhættustjórnun (EU Risk Management Plan) eru í kafla 4.4.

Skipt um meðferð úr Herceptin í æð í Herceptin undir húð og öfugt

Í MO22982-rannsókninni voru rannsökuð skipti milli meðferðar með Herceptin í æð og meðferðar með Herceptin undir húð, með það að aðalmarkmiði að meta hvort sjúklingar vildu frekar fá trastuzúmab í æð eða undir húð. Í rannsókninni voru tveir hópar (annar fékk stungulyf undir húð úr hettuglasi en hinn fékk stungulyf undir húð úr lyfjagjafarbúnaði) rannsakaðir í tvískiptri víxlunarrannsókn, þar sem 488 sjúklingum var slembiraðað til að fá aðra hvora eftirtalinna raða af þriggja vikna meðferðarlotum með Herceptin (í æð [lotur 1-4]→ undir húð [lotur 5-8] eða undir húð [lotur 1-4]→ í æð [lotur 5-8]). Sjúklingar höfðu ýmist ekki áður fengið meðferð með Herceptin í æð (20,3%) eða höfðu áður fengið Herceptin í æð (79,7%). Fyrir lotur í æð→ undir húð (stungulyf undir húð úr hettuglasi og stungulyf undir húð úr lyfjagjafarbúnaði samanlagt) var tíðni aukaverkana (af öllum stigum) 53,8% fyrir skiptin (lotur 1-4) samanborið við 56,4% eftir skiptin (lotur 5-8). Fyrir lotur undir húð→ í æð (stungulyf undir húð úr hettuglasi og stungulyf undir húð úr lyfjagjafarbúnaði samanlagt) var tíðni aukaverkana (af öllum stigum) 65,4% fyrir skiptin samanborið við 48,7% eftir skiptin.

Tíðni alvarlegra aukaverkana, aukaverkana af stigi 3 og meðferðarloka vegna aukaverkana var lág (<5%) fyrir skiptin (lotur 1-4) og svipuð tíðninni eftir skiptin (lotur 5-8). Ekki var tilkynnt um neinar aukaverkanir af stigi 4 eða 5.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V*.

4.9 Ofskömmtun

Stakir skammtar, allt að 960 mg, af Herceptin til gjafar undir húð einu sér hafa verið gefnir án þess að tilkynnt hafi verið um skaðleg áhrif.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, einstofna mótefni, ATC flokkur: L01XC03

Herceptin til gjafar undir húð inniheldur manna hýalúrónídasa sem framleiddur er með erfðatækni (rHuPH20), en það er ensím sem notað er til að auka dreifingu og frásog lyfja sem gefin eru samtímis undir húð.

Trastuzúmab er raðbrigða manna IgG1 einstofna mótefni gegn manna húðþekjuvaxtarþáttaviðtaka 2 (HER2). Yfirtjáning á HER2 finnst í 20-30 % brjóstakrabbameina. Rannsóknir benda til þess að hjá þeim sjúklingum með brjóstakrabbamein þar sem æxli tjá mikið af HER2 sé lifun án sjúkdómseinkenna styttri en hjá þeim sjúklingum með æxli sem yfirtjá ekki HER2. Sá hluti viðtakans sem er utan frumuhimnu (ECD, p105) getur losnað út í blóðið og er hægt að mæla hann í sermissýnum.

Verkunarháttur

Trastuzúmab binst með mikilli sækni og sértækni við utanfrumuhluta HER2 viðtakans nálægt frumuhimnunni. Binding trastuzúmabs við HER2 kemur í veg fyrir virkjun HER2 viðtakans og hindrar bindils/ hvata-óháða (ligand independent) boðmiðlun HER2. Fyrir vikið hefur verið sýnt fram á, bæði í in vitro prófunum og hjá dýrum, að trastuzúmab hamlar frumuskiptingu æxlisfruma í mönnum sem tjá mikið af HER2. Að auki er trastuzúmab öflugur milliliður mótefnaháðra frumu-milliliða frumudráps (ADCC). In vitro hefur verið sýnt fram á að trastuzúmab-milliliðað ADCC beiti sér fremur gegn krabbameinsfrumum með yfirtjáningu af HER2 en krabbameinsfrumum sem ekki tjá mikið af HER2.

Greining HER2 yfirtjáningar eða HER2 genamögnunar

Greining HER2 yfirtjáningar eða HER2 genamögnunar hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein

Herceptin á einungis að nota hjá sjúklingum sem hafa æxli sem yfirtjá HER2 eða hafa HER2 genamögnun sem ákvörðuð er með nákvæmri og gildaðri greiningu. HER2 yfirtjáningu á að mæla með vefjalitun (IHC) á föstum æxlum (sjá kafla 4.4). HER2 genamögnun á að mæla með FISH (fluorescence in situ hybridisation) eða CISH (chromogenic in situ hybridisation) á föstum æxlum. Sjúklingar eru ákjósanlegir fyrir Herceptin meðferð ef þeir yfirtjá HER2 eins og lýst er við stig 3+ skv. IHC eða fá jákvæða FISH eða CISH niðurstöðu.

Til þess að tryggja nákvæmar niðurstöður sem hægt er að fá aftur fram, verður að gera prófunina á sérhæfðum rannsóknarstofum sem geta tryggt vottun prófunaraðferðarinnar.

Ráðlagt stigakerfi til þess að meta IHC litamynstur er eins og fram kemur í töflu 2:

Tafla 2: Ráðlagt stigunarkerfi til að meta IHC litamynstur

Almennt er FISH álitið jákvætt ef hlutfall fjölda HER2 genaeintaka í æxlisfrumu á móti fjölda eintaka af litningi 17 er meira eða sama sem 2, eða ef fleiri en 4 eintök af HER2 genum finnast í hverri æxlisfrumu ef ekki er notaður samanburður við litning 17.

Almennt er CISH álitið jákvætt ef fleiri en 5 eintök eru af HER2 geni í hverjum kjarna í meira en 50 % æxlisfruma.

Fyrir frekari upplýsingar um framkvæmd greininga og túlkun þeirra er vísað til fylgiseðla fyrir gilduð FISH og CISH greiningarpróf. Opinberar ráðleggingar um HER2 prófanir geta einnig átt við.

Ef aðrar aðferðir eru notaðar til þess að meta HER2 prótein eða genatjáningu á greiningin einungis að fara fram hjá rannsóknarstofum sem veita fullnægjandi fyrsta flokks þjónustu með gilduðum aðferðum. Slíkar aðferðir þurfa augljóslega að vera nákvæmar og nægilega ítarlegar til þess að sýna fram á yfirtjáningu á HER2 og þurfa að geta greint á milli miðlungs (samsvarandi 2+) og mikillar (samsvarandi 3+) yfirtjáningar HER2.

Klínísk verkun og öryggi

Brjóstakrabbamein með meinvörpum

Innrennslislyf

Herceptin hefur verið notað í klínískum rannsóknum sem einlyfjameðferð hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum þar sem æxli yfirtjá HER2 og þar sem ein eða fleiri lyfjameðferð hafa ekki borið árangur (Herceptin eitt).

Herceptin hefur einnig verið notað í samsetningu með paclitaxeli eða docetaxeli til meðferðar hjá sjúklingum sem ekki hafa fengið lyfjameðferð gegn brjóstakrabbameini með meinvörpum. Sjúklingar sem áður höfðu fengið viðbótar lyfjameðferð byggða á antracýklíni voru meðhöndlaðir með paclitaxeli (175 mg/m2 innrennsli á 3 klukkustundum) með eða án Herceptin. Í lykilrannsókn með docetaxeli (100 mg/m2 í innrennsli á 1 klukkustund) með eða án Herceptin höfðu 60 % sjúklinganna fengið áður viðbótar lyfjameðferð byggða á antracýklíni. Sjúklingar voru meðhöndlaðir með Herceptin þar til sjúkdómurinn versnaði.

Virkni Herceptins hefur ekki verið rannsökuð í samsetningu með paclitaxeli hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið viðbótar antracýklín áður. Hins vegar hafði Herceptin ásamt docetaxeli virkni hjá sjúklingum, hvort sem þeir höfðu áður fengið viðbótar antracýklín eða ekki.

Við prófunaraðferð fyrir yfirtjáningu á HER2 sem er notuð til þess að ákvarða meðferðarhæfni sjúklinga í lykilrannsókn á Herceptin einlyfjameðferð og Herceptin ásamt paclitaxeli í klínískum rannsóknum var notuð vefjalitun (IHC) til að finna HER2 úr ákveðnum bút úr brjóstaæxlinu þar sem notuð voru einstofna nagdýramótefnin CB11 og 4D5. Æxlisvefirnir voru geymdir í formalíni eða Bouins festi (fixative). Þessar klínísku prófunartilraunir í rannsóknarskyni voru framkvæmdar í miðlægri rannsóknarstofu og notaður var kvarði 0 til 3+. Sjúklingar flokkaðir með litastig 2+ eða 3+ voru hafðir með en þeir sem höfðu litastig 0 eða 1+ voru útilokaðir. Meira en 70 % sjúklinga sem voru prófaðir sýndu 3+ yfirtjáningu. Niðurstöðurnar benda til þess að ávinningur sé meiri meðal sjúklinga með hærra stig HER2 yfirtjáningar (3+).

Aðal rannsóknaraðferðin til þess að ákvarða jákvætt HER2 í lykilrannsókn á docetaxeli, með eða án Herceptin, var vefjalitun. Minnihluti sjúklinga var rannsakaður með því að nota merkingu með flúrljómun (fluorescence in situ hybridization, FISH). Í þessari rannsókn höfðu 87 % sjúklinga sem tóku þátt sjúkdóm sem var IHC3+ og 95 % sjúklinga sem tóku þátt höfðu sjúkdóm sem var IHC3+ og/eða FISH-jákvæður.

Vikuleg skömmtun fyrir brjóstakrabbamein með meinvörpum

Niðurstöður á virkni úr rannsóknum einlyfjameðferðar og samsettrar meðferðar eru teknar saman í Töflu 3:

Tafla 3: Niðurstöður varðandi virkni úr rannsóknum á einlyfjameðferð og samsettri meðferð

TTP = tími að versnun; „ne“ þýðir að ekki var hægt að meta eða ekki var komið að því

1.Rannsókn H0649g: IHC3+ hlutmengi

2.Rannsókn H0648g: IHC3+ hlutmengi

3.Rannsókn M77001: Fullt greiningarmengi (meðferð áætluð (intent to treat)), 24 mánaða niðurstöður

Samsett meðferð með Herceptin og anastrozóli

Herceptin hefur verið rannsakað í samsetningu með anastrozóli sem fyrsta meðferð hjá sjúklingum eftir tíðahvörf við brjóstakrabbameini með meinvörpum með HER2 oftjáningu sem er hormónajákvætt (þ.e. estrógen-viðtaka (ER) og/eða prógesterón-viðtaka (PR)). Gildi fyrir lifun án versnunar tvöfaldaðist í hópnum sem fékk Herceptin ásamt anastrozóli samanborið við anastrozól (4,8 mánuðir á móti 2,4 mánuðum). Önnur mæligildi sem sýndu framfarir hjá hópnum sem fékk samsetta meðferð voru fyrir heildarsvörun (16,5 % á móti 6,7 %); klínískt ávinningshlutfall (42,7 % á móti 27,9 %); tíma að versnun (4,8 mánuðir á móti 2,4 mánuðum). Ekki var hægt að sjá mun á tíma fram að svörun og lengd svörunar á milli þessara hópa. Miðgildi fyrir heildarlifun jókst um 4,6 mánuði hjá sjúklingum sem fengu samsetta meðferð. Munurinn var ekki tölfræðilega martækur en hins vegar skipti um helmingur sjúklingana í hópnum sem fékk anastrozól eitt sér yfir á meðferðina sem innihélt einnig Herceptin eftir versnun sjúkdómsins.

Þriggja vikna skömmtun fyrir brjóstakrabbamein með meinvörpum

Niðurstöður á virkni úr rannsóknum á einlyfjameðferð án samanburðar og samsettri meðferð án samanburðar eru teknar saman í töflu 4:

Tafla 4: Niðurstöður varðandi virkni úr rannsóknum á einlyfjameðferð og samsettri meðferð án samanburðar

1.Rannsókn WO16229: hleðsluskammtur 8 mg/kg, fylgt eftir með 6 mg/kg 3 vikna áætlun

2.Rannsókn MO16982: hleðsluskammtur 6 mg/kg á viku x 3; fylgt eftir með 6 mg/kg 3 vikna áætlun

3.Rannsókn BO15935

4.Rannsókn MO16419

Staðsetning versnunar

Tíðni versnunar í lifur lækkaði marktækt hjá sjúklingum sem fengu samsetta meðferð með Hercepin og paclitaxel, borið saman við þá sem einungis fengu meðferð með paclitaxeli (21,8% borið saman við 45,7%; p=0,004). Fleiri sjúklingum sem fengu meðferð með Herceptin og paclitaxeli versnaði í miðtaugakerfi en þeim sem einungis fengu meðferð með paclitaxeli (12,6% borið saman við 6,5%; p=0,377).

Brjóstakrabbamein án meinvarpa (viðbótarmeðferð)

Innrennslislyf

Brjóstakrabbamein án meinvarpa er skilgreint sem fyrsta stigs ífarandi krabbamein í brjósti án meinvarpa. Herceptin var rannsakað sem viðbótarmeðferð í 4 stórum fjölsetra, slembiröðuðum rannsóknum:

-BO16348 rannsóknin var hönnuð til þess að bera eins árs og tveggja ára meðferð með skömmtum á þriggja vikna fresti af Herceptin saman við eftirlit með sjúklingum með HER2 jákvætt brjóstakrabbamein án meinvarpa eftir skurðaðgerð, viðurkennda lyfjameðferð og geislameðferð (ef við átti). Að auki var tveggja ára meðferð með Herceptin borin saman við eins árs meðferð með Herceptin. Sjúklingum í Herceptin hópnum var gefinn hleðsluskammtur í upphafi sem nam 8 mg/kg, fylgt eftir með 6 mg/kg á þriggja vikna fresti í eitt eða tvö ár.

-NSABP B-31 og NCCTG N9831 rannsóknirnar, en niðurstöður þeirra voru greindar sameiginlega, voru hannaðar til þess að rannsaka klínískt notagildi Herceptin meðferðar samhliða paclitaxeli eftir AC krabbameinslyfjameðferð, að auki voru áhrif þess að bæta Herceptin meðferð við á eftir AC→P krabbameinslyfjameðferð hjá sjúklingum með HER2-jákvætt brjóstakrabbamein án meinvarpa eftir skurðaðgerð rannsökuð í NCCTG N9831 rannsókninni.

-BCIRG 006 rannsóknin var hönnuð til þess að rannsaka áhrif Herceptin meðferðar samhliða docetaxeli, annaðhvort eftir AC krabbameinslyfjameðferð eða samhliða docetaxeli og carboplatíni hjá sjúklingum með HER2-jákvætt brjóstakrabbamein án meinvarpa, eftir skurðaðgerð.

Brjóstakrabbamein án meinvarpa í BO16348 rannsókninni var afmarkað við skurðtækt, fyrsta stigs, ífarandi, kirtilkrabbamein í brjósti, með jákvæða eitla í holhönd eða neikvæða eitla í holhönd ef æxli eru að minnsta kosti 1 cm í þvermál.

Ísameiginlegri greiningu niðurstaðna úr NSABP B-31 og NCCTG N9831 rannsóknunum var brjóstakrabbamein án meinvarpa afmarkað við konur með skurðtækt brjóstakrabbamein með mikilli áhættu, skilgreint sem HER2-jákvætt og með jákvæða eitla í holhönd eða sem HER2-jákvætt með neikvæða eitla í holhönd og einkenni mikillar áhættu (æxlisstærð > 1 cm og ER-neikvætt eða æxlisstærð > 2 cm, óháð hormónastöðu).

ÍBCIRG 006 rannsókninni var HER2-jákvætt brjóstakrabbamein án meinvarpa skilgreint sem annaðhvort sjúklingar með jákvæða eitla eða sjúklingar með neikvæða eitla en í mikilli áhættu, með neikvæða (pN0) eitlastöðu og a.m.k. 1 eftirtalinna þátta: æxlisstærð meiri en 2 cm, estrógen viðtaka og prógesteron viðtaka neikvætt, vefjafræðileg og/eða kjarnastigun 2-3, eða aldur < 35 ára).

Niðurstöður á virkni úr BO16348 rannsókninni eftir eftirfylgni að miðgildislengd 12 mánuðir* eða 8 ár** koma fram í töflu 5:

Tafla 5: Niðurstöður varðandi virkni úr BO16348 rannsókninni

*Sameiginlega aðalmælibreytan lifun án sjúkdóms eftir 1 ár, borið saman við eftirlit, náði fyrir fram skilgreindum tölfræðilegum mörkum

**Lokagreining (þ.m.t. víxlun 52% sjúklinga úr hópnum sem var undir eftirliti yfir í hópinn sem fékk Herceptin)

***Misræmi er í heildarfjölda vegna lítils fjölda sjúklinga sem var slembiraðað eftir lokadagsetningu fyrir greiningu á eftirfylgni að miðgildislengd 12 mánuðir

Niðurstöður varðandi virkni úr áfangagreiningu á virkni náðu fyrir fram skilgreindum tölfræðilegum mörkum fyrir samanburð á 1 árs meðferð með Herceptin og eingöngu eftirliti. Eftir eftirfylgni að miðgildislengd 12 mánuðir var áhættuhlutfall fyrir lifun án sjúkdóms 0,54 (95% öryggismörk 0,44; 0,67), sem sýnir afgerandi ávinning sem nemur 7,6 af hundraði (85,8 % á móti 78,2 %) hvað varðar lifun án sjúkdóms í 2 ár, Herceptin hópnum í hag.

Lokagreining var framkvæmd eftir eftirfylgni að miðgildislengd 8 ár og sýndi hún að meðferð með Herceptin í 1 ár tengist 24% minnkun á áhættu, borið saman við eftirlit eingöngu (áhættuhlutfall=0,76; 95% öryggismörk 0,67; 0,86). Það sýnir afgerandi ávinning sem nemur 6,4 af hundraði hvað varðar lifun án sjúkdóms í 8 ár, hópnum sem fékk meðferð með Herceptin í 1 ár í hag.

Í lokagreiningunni kom ekki í ljós ávinningur af því að lengja meðferð með Herceptin í tvö ár, umfram meðferð í 1 ár [áhættuhlutfall fyrir lifun án sjúkdóms hjá þýðinu sem ætlunin var að meðhöndla, fyrir 2 ár borið saman við 1 ár=0,99 (95% öryggismörk: 0,87; 1,13), p-gildi=0,90 og áhættuhlutfall fyrir

heildarlifun=0,98 (0,83; 1,15); p-gildi=0,78]. Tíðni hjartavanstarfsemi án einkenna var aukin hjá hópnum sem fékk meðferð í 2 ár (8,1%, borið saman við 4,6% hjá hópnum sem fékk meðferð í 1 ár). Fleiri sjúklingar fengu a.m.k. eina 3. eða 4, stigs aukaverkun í hópnum sem fékk meðferð í 2 ár (20,4%) en í hópnum sem fékk meðferð í 1 ár (16,3%).

Í NSABP B-31 og NCCTG N9831 rannsóknunum var Herceptin gefið samhliða paclitaxeli, eftir AC krabbameinslyfjameðferð.

Doxorúbicín og cýklófosfamíð voru gefin samtímis sem hér segir:

-doxorúbicín með inndælingu í bláæð, 60 mg/m2, 4 lotur á 3 vikna fresti.

-cýklófosfamíð í bláæð, 600 mg/m2 á 30 mínútum, 4 lotur á 3 vikna fresti. Paclitaxel var gefið ásamt Herceptini sem hér segir:

-paclitaxel í bláæð - 80 mg/m2 sem samfellt innrennsli í bláæð, gefið vikulega í 12 vikur

eða

-paclitaxel í bláæð - 175 mg/m2 sem samfellt innrennsli í bláæð, gefið á 3 vikna fresti í 4 lotum (á fyrsta degi hverrar lotu)

Niðurstöður varðandi virkni, úr sameiginlegri greiningu NSABP B-31 og NCCTG 9831 rannsóknanna á þeim tíma sem endanleg greining var gerð á lifun án sjúkdóms*, eru dregnar saman í töflu 6. Miðgildislengd eftirfylgni var 1,8 ár fyrir sjúklinga í AC→P hóp og 2,0 ár fyrir sjúklinga í AC→PH hóp:

Tafla 6: Samantekt á niðurstöðum varðandi virkni úr sameiginlegri greiningu NSABP B-31 og NCCTG N9831 rannsóknanna á þeim tíma sem endanleg greining var gerð á lifun án sjúkdóms*

A: doxorúbicín; C: cýklófosfamíð; P: paclitaxel; H: trastúzumab

* Eftir eftirfylgni að miðgildislengd 1,8 ár fyrir sjúklinga í AC→P hópnum og 2,0 ár fyrir sjúklinga í AC→PH hópnum

**p-gildi fyrir heildarlifun fór ekki yfir fyrir fram skilgreind tölfræðileg mörk fyrir samanburð á AC→PH og AC→P

Fyrir aðalendapunkt, lifun án sjúkdóms, olli viðbót Herceptin við meðferð með paclitaxeli 52% minnkun á hættu á endurkomu sjúkdóms. Áhættuhlutfallið samsvarar raunhækkun um 11,8 prósentustig (87,2 % á móti 75,4 %) í 3 ára lifun án sjúkdóms, AC→PH (Herceptin) hópnum í vil. Greining á lifun án sjúkdóms, við uppfærslu niðurstaðna varðandi öryggi eftir eftirfylgni að miðgildislengd 3,5-3,8 ár, staðfesti þá stærðargráðu ávinnings sem sást í lokagreiningu á lifun án sjúkdóms. Þrátt fyrir að skipt hafi verið yfir í Herceptin í samanburðarhópnum olli viðbót Herceptin við meðferð með paclitaxeli 52% minnkun á hættu á endurupptöku sjúkdóms. Viðbót Herceptin við meðferð með paclitaxeli olli einnig 37% minnkun á dánarlíkum.

Fyrir fram ákveðin lokagreining á heildarlifun úr sameiginlegri greiningu NSABP B-31 og NCCTG N9831 rannsóknanna var gerð þegar 707 dauðsföll höfðu orðið (miðgildislengd eftirfylgni 8,3 ár fyrir sjúklinga í AC→PH hópnum). Meðferð með AC→PH leiddi til tölfræðilega marktæks ávinnings í heildarlifun borið saman við AC→P (lagskipt áhættuhlutfall=0,64; 95% öryggismörk [0,55; 0,74]; log- rank p-gildi <0,0001). Eftir 8 ár var lifunartíðni metin 86,9% í AC→PH hópnum og 79,4% í AC→P hópnum, sem er heildarávinningur sem nemur 7,4% (95% öryggismörk 4,9%; 10,0%).

Niðurstöður úr lokagreiningu á heildarlifun úr sameiginlegri greiningu NSABP B-31 og NCCTG N9831 rannsóknanna eru teknar saman í töflu 7 hér fyrir neðan:

Tafla 7: Lokagreining á heildarlifun úr sameiginlegri greiningu NSABP B-31 og NCCTG N9831 rannsóknanna

Greining á lifun án sjúkdóms var framkvæmd við lokagreiningu á heildarlifun úr samanlagðri greiningu á rannsóknun um NSABP B-31 og NCCTG N9831. Uppfærðar rannsóknarniðurstöður á lifun án sjúkdóms (lagskipt áhættuhlutfall= 0,61; 95% öryggismörk [0,54, 0,69]) sýndu svipaðan ávinning á lifun án sjúkdóms í samanburði við upphaflegu greininguna á lifun án sjúkdóms, þrátt fyrir að 24,8% sjúklinga í AC→P hópnum hafi færst yfir í Herceptin hóp. Eftir 8 ár var lifunartíðni án sjúkdóms metin 77,2% (95% öryggishlutfall: 75,4, 79,1) í AC→PH hópnum, sem er heildarávinningur sem nemur 11,8% í samanburði við AC→P hópinn.

Í BCIRG 006 rannsókninni var Herceptin gefið annaðhvort samhliða docetaxeli, eftir AC krabbameinslyfjameðferð (AC→DH) eða samhliða docetaxeli og carbóplatíni (DCarbH).

Docetaxel var gefið sem hér segir:

-docetaxel í bláæð – 100 mg/m2 sem innrennsli í bláæð á 1 klukkustund, gefið á 3 vikna fresti í 4 lotum (á 2. degi fyrstu docetaxel lotu, síðan á 1. degi í síðari lotum)

eða

-docetaxel í bláæð - 75 mg/m2 sem innrennsli í bláæð á 1 klukkustund, gefið á 3 vikna fresti í 6 lotum (á 2. degi fyrstu lotu, síðan á 1. degi í síðari lotum)

sem fylgt var eftir af:

-carbóplatín – markgildi AUC = 6 mg/ml/mín, gefið með innrennsli í æð á 30-60 mínútum, endurtekið á 3 vikna fresti, alls sex lotur

Herceptin var gefið vikulega ásamt krabbameinslyfjameðferð og síðan á þriggja vikna fresti, alls í 52 vikur.

Niðurstöður varðandi virkni úr BCIRG 006 rannsókninni eru teknar saman í töflum 8 og 9. Miðgildislengd eftirfylgni var 2,9 ár í AC→D hópnum og 3,0 ár í AC→DH og DCarbH hópunum.

Tafla 8: Yfirlit yfir niðurstöður varðandi virkni í BCIRG 006 rannsókninni AC→D versus AC→DH