Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Iclusig (ponatinib) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE24

Updated on site: 07-Oct-2017

Nafn lyfsIclusig
ATC-kóðiL01XE24
Efniponatinib
FramleiðandiAriad Pharma Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Iclusig 15 mg filmuhúðaðar töflur.

Iclusig 30 mg filmuhúðaðar töflur.

Iclusig 45 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Iclusig 15 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 15 mg pónatíníb (sem hýdróklóríð).

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 40 mg af laktósaeinhýdrati.

Iclusig 30 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 30 mg pónatíníb (sem hýdróklóríð).

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 80 mg af laktósaeinhýdrati.

Iclusig 45 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 45 mg pónatíníb (sem hýdróklóríð).

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 120 mg af laktósaeinhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Iclusig 15 mg filmuhúðaðar töflur

Hvít, tvíkúpt, kringlótt, filmuhúðuð tafla sem er u.þ.b. 6 mm í þvermál, þrykkt með „A5“ á annarri hliðinni.

Iclusig 30 mg filmuhúðaðar töflur

Hvít, tvíkúpt, kringlótt, filmuhúðuð tafla sem er u.þ.b. 8 mm í þvermál, þrykkt með „C7“ á annarri hliðinni.

Iclusig 45 mg filmuhúðaðar töflur

Hvít, tvíkúpt, kringlótt, filmuhúðuð tafla sem er u.þ.b. 9 mm í þvermál, þrykkt með „AP4“ á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Iclusig er ætlað til meðferðar fullorðinna sjúklinga með

langvinnt kyrningahvítblæði, CML (Chronic Myeloid Leukemia), í stöðugum fasa, hröðunarfasa eða bráðafasa, sem eru með ónæmi fyrir dasatíníbi eða nílótíníbi; sem þola ekki dasatíníb eða nílótíníb og ekki er viðeigandi í klínísku tilliti að fái síðari meðferð með ímatíníbi; eða sem eru með T315I stökkbreytingu.

Fíladelfíulitningsjákvætt, brátt eitilfrumuhvítblæði, Ph+ ALL (Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia), sem eru með ónæmi fyrir dasatíníbi; sem þola ekki dasatíníb og ekki er viðeigandi í klínísku tilliti að fái síðari meðferð með ímatíníbi; eða eru með T315I stökkbreytingu.

Sjá kafla 4.2 varðandi mat á ástandi hjarta- og æðakerfis áður en meðferð hefst og kafla 4.4 varðandi aðstæður þegar íhuga mætti annan meðferðarvalkost.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir sem hefur reynslu af sjúkdómsgreiningu og meðferð sjúklinga með hvítblæði á að sjá um að hefja meðferðina. Veita má stuðning við blóðhag, á borð við blóðflagnagjöf og blóðmyndandi vaxtarþætti, meðan á meðferð stendur, ef klínískt tilefni er til.

Áður en meðferð með pónatíníbi hefst ber að meta ástand hjarta- og æðakerfisins hjá sjúklingnum, þ.m.t. með því að athuga sögu sjúklingsins og framkvæma læknisskoðun, og meðhöndla á virkan hátt áhættuþætti sem tengjast hjarta- og æðakerfinu. Halda skal áfram að fylgjast með ástandi hjarta- og æðakerfisins og veita sem allra besta lækninga- og stuðningsmeðferð gegn sjúkdómum sem hafa áhrif á áhættu fyrir hjarta- og æðakerfið svo lengi sem meðferð með pónatíníbi varir.

Skammtar

Ráðlagður upphafsskammtur er 45 mg af pónatíníbi einu sinni á sólarhring. Til að gefa hinn hefðbundna 45 mg skammt einu sinni á sólarhring er 45 mg filmuhúðuð tafla fáanleg. Halda ber meðferðinni áfram meðan sjúklingur sýnir ekki merki um versnun sjúkdómsins eða óásættanlegar eiturverkanir.

Fylgjast ber með svörun hjá sjúklingum í samræmi við hefðbundnar klínískar leiðbeiningar.

Íhuga skal að hætta að nota pónatíníb ef fullkomin blóðsvörun hefur ekki náðst eftir 3 mánuði (90 daga).

Hætta á stíflum í slagæðum er líklega skammtaháð. Íhuga ætti að lækka skammt Iclusig í 15 mg hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa sem hafa náð meiriháttar frumuerfðafræðilegri svörun, að teknu tilliti til eftirfarandi þátta hjá hverjum sjúklingi fyrir sig: áhættu fyrir hjarta- og æðakerfið, aukaverkanir af meðferð með pónatíníbi, tíma fram að frumuerfðafræðilegri svörun og mæligildum BCR-ABL-umrita (sjá kafla 4.4 og 5.1). Ef skammtur er lækkaður er mælt með að fylgjast náið með svörun.

Meðferð eiturverkana

Íhuga ber að aðlaga skammtinn eða gera hlé á skammtagjöf til að ráða bót á eiturverkunum, hvort sem þær tengjast blóðfrumum eða ekki. Ef fram koma alvarlegar aukaverkanir skal hætta meðferð.

Hjá sjúklingum, þar sem tekst að ráða bót á aukaverkunum eða draga úr alvarleika þeirra, má íhuga að hefja meðferð með Iclusig á ný og auka skammtinn smátt og smátt upp í þann dagskammt sem var notaður áður en aukaverkunin kom fram, ef það samræmist klínísku mati.

Til að gefa 30 mg eða 15 mg skammt á sólarhring eru 15 mg og 30 mg filmuhúðaðar töflur fáanlegar.

Mergbæling

Í töflu 1 er gefið yfirlit yfir skammtabreytingar til að bregðast við daufkyrningafæð (heildarfjöldi daufkyrninga, ANC* < 1,0 x 109/l) og blóðflagnafæð (blóðflögur < 50 x 109/l) sem tengjast ekki hvítblæðinu sjálfu.

Tafla 1

Skammtabreytingar vegna mergbælingar

 

 

 

Fyrsta tilvik:

 

 

 

• Gerið hlé á meðferð með Iclusig og byrjið hana aftur með

 

 

 

upphaflegum 45 mg skammti eftir að ANC hefur jafnað sig

 

 

 

í ≥ 1,5 x 109/l og blóðflögur í ≥ 75 x 109/l.

ANC* < 1,0 x 109/l

 

Annað tilvik:

eða

 

 

• Gerið hlé á meðferð með Iclusig og byrjið hana aftur með

 

30 mg skammti eftir að ANC hefur jafnað sig í ≥ 1,5 x 109/l og

blóðflögur < 50 x 10

/l

blóðflögur í ≥ 75 x 109/l.

 

 

 

Þriðja tilvik:

 

 

 

• Gerið hlé á meðferð með Iclusig og byrjið hana aftur með

 

 

 

15 mg skammti eftir að ANC hefur jafnað sig í ≥ 1,5 x 109/l og

 

 

 

blóðflögur í ≥ 75 x 109/l.

*ANC = Absolute Neutrophil Count, þ.e.a.s. heildarfjöldi daufkyrninga.

Stífla í slagæðum og bláæðasegarek

Rjúfa skal meðferð með Iclusig tafarlaust hjá sjúklingi ef grunur leikur á stíflu í slagæð eða bláæðasegareki. Mat á ávinningi-áhættu skal haft að leiðarljósi þegar ákveðið er hvort hefja eigi meðferð með Iclusig á ný (sjá kafla 4.4 og 4.8) eftir að stíflan hefur hjaðnað.

Háþrýstingur getur stuðlað að hættu á stífluegamyndun í slagæðum. Rjúfa ber meðferð með Iclusig tímabundið ef ekki hefur tekist að hafa hemil á háþrýstingi með lyfjum.

Brisbólga

Í töflu 2 eru taldar upp ráðlagðar skammtabreytingar vegna aukaverkana á bris.

Tafla 2

Skammtabreytingar vegna brisbólgu og hækkunar á lípasa/amýlasa

2. stigs brisbólga og/eða

 

einkennalaus hækkun á

Haldið áfram að nota Iclusig í sama skammti.

lípasa/amýlasa

 

 

 

Þegar hækkunar verður vart við notkun á 45 mg:

 

 

Gerið hlé á meðferð með Iclusig og byrjið hana aftur með

 

 

30 mg skammti eftir einkenni hafa hjaðnað niður á ≤ 1 stig

Einkennalaus 3. eða 4. stigs

(< 1,5 x IULN).

Þegar hækkun endurtekur sig við notkun á 30 mg:

hækkun á lípasa/amýlasa

Gerið hlé á meðferð með Iclusig og byrjið hana aftur með

(> 2,0 x IULN*) eingöngu

15 mg skammti eftir að einkenni hafa hjaðnað niður á ≤ 1 stig

 

 

 

 

(< 1,5 x IULN).

 

 

Þegar hækkun endurtekur sig við notkun á 15 mg:

 

 

Íhugið að hætta að nota Iclusig.

 

 

Þegar bólgan kemur fram við notkun á 45 mg:

 

 

Gerið hlé á meðferð með Iclusig og byrjið hana aftur með

 

 

30 mg skammti eftir að einkenni hafa hjaðnað niður á < 2 stig

3. stigs brisbólga

Þegar bólgan endurtekur sig við notkun á 30 mg:

Gerið hlé á meðferð með Iclusig og byrjið hana aftur með

 

 

15 mg skammti eftir að einkenni hafa hjaðnað niður á

 

 

< 2 stig.

 

 

Þegar bólgan endurtekur sig við notkun á 15 mg:

 

 

Íhugið að hætta að nota Iclusig.

4. stigs brisbólga

Hættið að nota Iclusig.

*IULN = Institution Upper Limit of Normal, þ.e. eðlileg efri mörk hjá stofnuninni.

Eiturverkanir á lifur

Nauðsynlegt getur verið að gera hlé á eða stöðva skammta eins og lýst er í töflu 3.

Tafla 3

Ráðlagðar skammtabreytingar vegna eiturverkana á lifur

Hækkun lifrartransamínasa > 3 × ULN*

Tilvik við 45 mg:

Langvarandi 2. stigs (lengri

Gerið hlé á meðferð með Iclusig og fylgist með

lifrarstarfsemi

en 7 dagar)

 

Haldið áfram meðferð með Iclusig 30 mg skammti

3. stigs eða hærri

eftir að einkenni hafa hjaðnað niður ≤ 1°stig

(< 3 × ULN), eða hafa náð stigi fyrir meðferð

 

 

Tilvik við 30 mg:

 

 

Gerið hlé á meðferð með Iclusig og haldið áfram

 

 

meðferð með 15 mg skammti eftir að einkenni hafa

 

 

hjaðnað niður ≤ 1°stig, eða hafa náð stigi fyrir

 

 

meðferð

 

 

Tilvik við 15 mg:

 

 

Hættið notkun Iclusig

Hækkun á AST eða ALT ≥ 3 ULN

Hættið notkun Iclusig

samhliða hækkun gallrauða > 2 × ULN

 

og alkalísks fosfatasa < 2 × ULN

 

*ULN = Efri viðmiðunarmörk rannsóknarstofunnar

Aldraðir sjúklingar

Af þeim 449 sjúklingum sem tóku þátt í klínískri rannsókn á Iclusig voru 155 (35%) ≥ 65 ára. Samanborið við sjúklinga < 65 ára eru eldri sjúklingar líklegri til að fá aukaverkanir.

Skert lifrarstarfsemi

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi mega fá ráðlagðan upphafsskammt. Ráðlagt er að gæta varúðar þegar Iclusig er gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Útskilnaður um nýru er ekki ein af helstu útskilnaðarleiðunum fyrir pónatíníb. Iclusig hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Óhætt ætti að vera að gefa sjúklingum með áætlaða kreatínínúthreinsun ≥ 50 ml/mín. Iclusig án þess að aðlaga skammtinn. Mælt er með að gæta varúðar þegar Iclusig er gefið sjúklingum með áætlaða kreatínínúthreinsun < 50 ml/mín. eða nýrnasjúkdóm á lokastigi.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Iclusig hjá sjúklingum yngri en 18ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Kyngja skal töflunum heilum. Sjúklingar mega ekki mylja töflurnar eða leysa þær upp. Nota má Iclusig með eða án matar.

Benda skal sjúklingum á að kyngja ekki þurrkhylkinu sem er að finna í lyfjaglasinu.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mikilvægar aukaverkanir

Mergbæling

Iclusig hefur í för með sér alvarlega blóðflagnafæð, daufkyrningafæð og blóðleysi (3. eða 4. stigs skv. aukaverkanaflokkun Krabbameinsstofnunar Bandaríkjanna [National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events]). Hjá flestum sjúklingum með blóðflagnafæð, blóðleysi eða daufkyrningafæð af 3. eða 4. stigi komu þau einkenni fram á fyrstu þremur mánuðum meðferðarinnar. Tíðni þessara aukaverkana er meiri hjá sjúklingum með CML í hröðunarfasa eða CML í bráðafasa/Ph+ ALL en með CML í stöðugum fasa. Mæla ber blóðhag á 2 vikna fresti fyrstu

3 mánuðina og síðan á mánaðarfresti eða eftir því sem klínískt tilefni er til. Mergbæling gat venjulega gengið til baka og yfirleitt tókst að ráða bót á henni með því að fresta meðferð með Iclusig tímabundið eða lækka skammtinn (sjá kafla 4.2).

Stífla í slagæðum

Segamyndun og stíflur í slag- og bláæðum, þ.m.t. banvænt hjartadrep, heilablóðfall, sjónuslagæðarstíflun, sem í sumum tilvikum tengist varanlegri sjónskerðingu eða sjóntapi, þrengsli í stórum slagæðum heilans, alvarlegur æðasjúkdómur í útlimum, nýraslagæðarþröng (tengd versnandi háþrýstingi, óstöðugum háþrýstingi eða háþrýstingi sem meðferð hefur lítil áhrif á) og þörf á bráðum enduræðunaraðgerðum hafa komið fram hjá sjúklingum sem fá meðferð með Iclusig. Vart varð við framangreind meintilvik hjá sjúklingum með og án áhættuþátta sem tengjast hjarta- og æðakerfinu, þ.m.t. sjúklingum 50 ára eða yngri. Stífla í slagæðum var algengari eftir því sem aldur sjúklings var hærri og hjá sjúklingum með sögu um blóðþurrð, háþrýsting, sykursýki eða fitudreyra.

Hætta á tilvikum slagæðarstíflu í æðum eru líklega skammtaháð (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Ífasa 2 rannsókninni (með eftirfylgni í að minnsta kosti 48 mánuði) hafa stíflur í slagæðum komið fram hjá 23% sjúklinga (tíðni sem varð vart á meðferðartíma). Hjá sumum sjúklingum varð vart við fleiri en eina tegund meintilvika. Hjá sjúklingum á meðferð með Iclusig komu slagæðastíflur fram í hjartaæðum hjá 13% sjúklinga, í heilaæðum hjá 9% sjúklinga og í útlimaæðum hjá 9% sjúklinga (tíðni sem varð vart á meðferðartíma).

Ífasa 2 rannsókninni hafa alvarlegar stíflur í slagæðum komið fram hjá 19% sjúklinga (tíðni sem varð vart á meðferðartíma). Hjá sjúklingum á meðferð með Iclusig komu alvarlegar slagæðastíflur fram í

hjartaæðum hjá 9% sjúklinga, í heilaæðum hjá 7% sjúklinga og í útlimaæðum hjá 7% sjúklinga (tíðni sem varð vart á meðferðartíma) (sjá kafla 4.8).

Miðgildi tíma fram að fyrstu slagæðastíflu í hjartaæðum voru 329 dagar, fram að fyrstu slagæðastíflu í heilaæðum 537 dagar og fram að fyrstu slagæðastíflu í útlimaæðum 481 dagur.

Ekki skal nota Iclusig handa sjúklingum sem eru með sögu um hjartadrep, hafa farið í enduræðunaraðgerð áður eða fengið heilablóðfall, nema hugsanlegur ávinningur meðferðar vegi þyngra en hugsanleg áhætta (sjá kafla 4.2 og 4.8). Hjá slíkum sjúklingum skal einnig íhuga aðra meðferðarvalkosti áður en meðferð með pónatíníbi er hafin.

Áður en meðferð með pónatíníbi hefst ber að meta ástand hjarta- og æðakerfisins hjá sjúklingnum, þ.m.t. með því að athuga sögu sjúklingsins og framkvæma læknisskoðun, og meðhöndla á virkan hátt áhættuþætti sem tengjast hjarta- og æðakerfinu. Halda skal áfram að fylgjast með ástandi hjarta- og æðakerfisins og veita sem allra besta lækninga- og stuðningsmeðferð gegn sjúkdómum sem hafa áhrif á áhættu fyrir hjarta- og æðakerfið svo lengi sem meðferð með pónatíníbi varir.

Fylgjast skal með vísbendingum um slagæðastíflu og ef vart verður við sjónskerðingu eða þokusýn skal framkvæma augnskoðun (þ.m.t. augnspeglun). Rjúfa skal meðferð með Iclusig tafarlaust ef slagæð stíflast. Mat á ávinningi-áhættu skal haft að leiðarljósi þegar ákveðið er hvort hefja eigi meðferð með Iclusig á ný (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Bláæðasegarek

Í fasa 2 rannsókninni (með eftirfylgni í að minnsta kosti 48 mánuði) kom bláæðasegarek fram hjá 6% sjúklinga (tíðni sem varð vart á meðferðartíma). Alvarlegt bláæðasegarek kom fram hjá 5% sjúklinga (tíðni sem varð vart á meðferðartíma) (sjá kafla 4.8).

Fylgjast skal með vísbendingum um segarek. Rjúfa skal meðferð með Iclusig tafarlaust ef segarek kemur fram. Mat á ávinningi-áhættu skal haft að leiðarljósi þegar ákveðið er hvort hefja eigi meðferð með Iclusig á ný (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Sjónubláæðarstíflur hafa komið fram hjá sjúklingum sem fá meðferð með Iclusig, og í sumum tilfellum hafa þær leitt til varanlegrar sjónskerðingar eða sjónmissis. Ef vart verður við sjónskerðingu eða þokusýn skal framkvæma augnskoðun (þ.m.t. augnspeglun).

Háþrýstingur

Háþrýstingur getur stuðlað að hættu á segamyndun í slagæðum, þ. á m. nýraslagæðarþröng. Meðan á meðferð með Iclusig stendur skal fylgjast með og meðhöndla blóðþrýsting í hverri læknisheimsókn og meðhöndla ber háþrýsting niður í eðlilegt gildi. Rjúfa ber meðferð með Iclusig tímabundið ef ekki hefur tekist að hafa hemil á háþrýstingi með lyfjum (sjá kafla 4.2).

Ef um er að ræða marktækt versnandi eða óstöðugan háþrýsting eða háþrýsting sem meðferð hefur lítil áhrif á skal stöðva meðferð og hugsanlega leggja mat á hvort nýraslagæðarþröng sé til staðar.

Hjá sjúklingum á meðferð með Iclusig komu ný tilvik um háþrýsting (þ.m.t. háþrýstingskreppa) fram á meðferðartíma. Grípa getur þurft til bráðra klínískra inngripa til að meðhöndla sjúklinga gegn háþrýstingi sem hefur í för með sér ringlun, höfuðverk, brjóstverk eða mæði.

Hjartabilun með vökvasöfnun

Banvæn og alvarleg hjartabilun eða starfstruflun í vinstri slegli kom fram hjá sjúklingum á meðferð með Iclusig, þ.m.t. meintilvik sem tengdust fyrri stíflum í æðum. Fylgjast ber með einkennum sem samsvara hjartabilun hjá sjúklingum og meðhöndla þá eftir því sem klínískt tilefni er til, þ.m.t. með því að gera hlé á meðferð með Iclusig. Íhuga skal að hætta að nota pónatíníb handa sjúklingum sem fá alvarlega hjartabilun (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Brisbólga og lípasi í sermi

Iclusig hefur í för með sér brisbólgu. Tíðni brisbólgu er meiri fyrstu 2 mánuði notkunar. Mæla þarf lípasa í sermi á 2 vikna fresti fyrstu 2 mánuðina og síðan með reglulegu millibili upp frá því. Nauðsynlegt getur verið að gera hlé á skammtagjöf eða lækka skammtinn. Ef kviðeinkenna verður vart samfara lípasahækkunum ber að fresta meðferð með Iclusig og meta hvort vísbendingar séu um brisbólgu hjá sjúklingum (sjá kafla 4.2). Mælt er með að gæta varúðar hjá sjúklingum með sögu um brisbólgu eða misnotkun áfengis. Veita ber sjúklingum með alvarlega eða mjög alvarlega þríglýseríðahækkun í blóði viðeigandi meðferð til að draga úr hættu á brisbólgu.

Eiturverkun á lifur

Iclusig getur leitt til hækkunar á alanínamínótransferasa (ALT), aspartatamínótransferasa (AST), gallrauða og alkalískum fosfatasa. Oftast kom eiturverkun á lifur fyrst fram á fyrsta ári meðferðar. Lifrarbilun (þ.m.t. dauðsföll af hennar völdum) hefur komið fram. Framkvæma ber lifrarpróf áður en meðferð hefst og síðan með reglulegu millibili, eftir því sem klínískt tilefni er til.

Blæðingar

Alvarlegar blæðingar, þ.m.t. dauðsföll, hafa komið fram hjá sjúklingum á meðferð með Iclusig. Nýgengi alvarlegra blæðingaáfalla var hærra hjá sjúklingum með CML í hröðunarfasa, CML í bráðafasa og Ph+ ALL. Af alvarlegum blæðingaáföllum af 3./4. stigi voru tilkynningar algengastar um blæðingar í meltingarvegi og innanbastsblæðingar. Flest blæðingaáföll, en þó ekki öll, komu fram hjá sjúklingum með blóðflagnafæð á 3./4. stigi. Komi fram alvarleg eða veruleg blæðing ber að gera hlé á meðferð með Iclusig og meta stöðuna.

Endurvirkjun á lifrarbólgu B

Endurvirkjun lifrarbólgu B veirusýkingar (HBV) hefur komið fram hjá sjúklingum bera í sér veiruna þegar þeim hafa verið gefnir BCR-ABL týrosínkínasahemlar. Sum tilvik enduðu með bráðri lifrarbilun eða svæsinni lifrarbólgu sem leiddi til lifrarígræðslu eða dauða.

Prófa á fyrir lifrarbólgu B veirusýkingu áður en meðferð með Iclusig er hafin. Leita skal álits sérfræðings í lifrarsjúkdómum og meðferð lifrarbólgu B áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum sem greinast sermisjákvæðir við lifrarbólgu B (að meðtöldum þeim sem eru með virkan sjúkdóm) og hjá þeim sem greinast með lifrarbólgu B veirusýkingu meðan á meðferð stendur. Hjá sjúklingum sem bera lifrarbólgu B veiru og þurfa á meðferð með Iclusig að halda skal fylgjast náið með einkennum virkrar lifrabólgu B sýkingar, yfir allt meðferðartímabilið og í nokkra mánuði eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 4.8).

Lyfjamilliverkanir

Gæta ber varúðar við samtímis notkun Iclusig og miðlungsöflugra og öflugra CYP3A hemla og miðlungsöflugra og öflugra CYP3A virkja (sjá kafla 4.5).

Gæta skal varúðar varðandi samtímis gjöf pónatíníbs og segavarnarlyfja hjá sjúklingum sem gætu verið í áhættuhópum fyrir blæðingaáföll (sjá „Mergbæling“ og „Blæðingar“). Ekki hafa verið gerðar formlegar rannsóknir á samtímis notkun pónatíníbs og segavarnarlyfja.

Lenging á QT-bili

Möguleikar á að Iclusig valdi lengingu á QT-bili voru metnir hjá 39 sjúklingum með hvítblæði og ekki varð vart við neina klínískt marktæka lengingu á QT-bili (sjá kafla 5.1). Hins vegar hefur engin ítarleg QT-rannsókn farið fram. Því er ekki unnt að útiloka klínískt marktæk áhrif á QT-bilið.

Sérstakir hópar

Skert lifrarstarfsemi

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi mega fá ráðlagðan upphafsskammt. Ráðlagt er að gæta varúðar þegar Iclusig er gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Mælt er með að gæta varúðar þegar Iclusig er gefið sjúklingum með áætlaða kreatínínúthreinsun < 50 ml/mín. eða nýrnasjúkdóm á lokastigi (sjá kafla 4.2).

Laktósi

Lyfið inniheldur laktósaeinhýdrat. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lyf sem geta aukið þéttni pónatíníbs í sermi

CYP3A-hemlar

Umbrot pónatíníbs fara fram fyrir tilstilli CYP3A4.

Þegar stakur 15 mg skammtur af Iclusig til inntöku var gefinn samtímis ketókónazóli (400 mg á sólarhring), sem er öflugur CYP3A-hemill, varð vart við nokkra aukningu á útsetningu fyrir pónatíníbi í líkamanum. AUC0-∞ fyrir pónatíníb hækkaði um 78% og Cmax um 47% samanborið við þegar pónatíníb var gefið eitt sér.

Gæta ber varúðar og íhuga að minnka upphafsskammt Iclusig í 30 mg við samtímis notkun öflugra CYP3A-hemla, á borð við klaritrómýcín, indínavír, ítrakónazól, ketókónazól, nefazódón, nelfínavír, rítónavír, saquínavír, telitrómýcín, tróleandómýcín, voríkónazól og greipaldinsafa.

Lyf sem geta lækkað þéttni pónatíníbs í sermi

CYP3A-virkjar

Samtímis notkun staks 45 mg skammts af Iclusig og rífampicíns (600 mg á dag), öflugs CYP3A- virkja, hjá 19 heilbrigðum sjálfboðaliðum lækkaði AUC0-∞ og Cmax fyrir pónatíníb um 62% annars vegar og 42% hins vegar samanborið við þegar pónatíníb var gefið eingöngu.

Forðast skal samtímis notkun öflugs CYP3A4-virkja, á borð við karbamazepín, fenóbarbital, fenýtóín, rífabútín, rífampicín og jóhannesarjurt, og pónatíníbs og leita annarrar meðferðar en CYP3A4-virkja, nema ávinningurinn sé meiri en hugsanleg áhætta af vanskömmtun pónatíníbs.

Lyf sem geta breytt sermisþéttni sinni af völdum pónatíníbs

Hvarfefni flutningspróteina

Pónatíníb er P-gp og BCRP hemill in vitro. Þess vegna gæti pónatíníb hækkað plasmaþéttni P-gp hvarfefna sem gefin eru samtímis (á borð við digoxín, dabígatran, kolcicín, pravastatín) eða

BCRP hvarfefna (á borð við metótrexat, rósúvastatín, súlfasalazín) og gæti aukið meðferðaráhrif þeirra og aukaverkanir af þeim. Mælt er með nánu klínísku eftirliti þegar pónatíníb er gefið samtímis þessum lyfjum.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri / getnaðarvarnir fyrir karla og konur

Ráðleggja ber konum á barneignaraldri sem fá meðferð með Iclusig að verða ekki þungaðar og ráðleggja ber körlum sem fá meðferð með Iclusig að feðra ekki barn meðan á meðferð stendur. Nota á örugga getnaðarvörn allan meðferðartímann. Ekki er vitað hvort pónatíníb hefur áhrif á virkni hormónagetnaðarvarna. Nota skal aðra eða viðbótar getnaðarvörn.

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun Iclusig á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Eingöngu má nota Iclusig á meðgöngu þegar brýna nauðsyn ber til. Ef lyfið er notað á meðgöngu er nauðsynlegt að upplýsa sjúklinginn um hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort Iclusig skilst út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfhrif og eiturefnafræði geta ekki útilokað hugsanlegan útskilnað í brjóstamjólk. Stöðva á brjóstagjöf meðan á meðferð með Iclusig stendur.

Frjósemi

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um áhrif pónatíníbs á frjósemi hjá mönnum. Í rottum hefur meðferð með pónatíníbi sýnt fram á áhrif á frjósemi kvendýra en ekki á frjósemi karldýra (sjá kafla 5.3). Klínískt mikilvægi þessara niðurstaðna fyrir frjósemi hjá mönnum er óþekkt.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Iclusig hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Aukaverkanir á borð við svefndrunga, sundl og óskýra sjón hafa tengst Iclusig. Því ber að mæla með að gæta varúðar við akstur og stjórnun véla.

4.8Aukaverkanir

Yfirlit yfir öryggi

Þær aukaverkanir sem lýst er í þessum kafla greindust í einsarma, opinni, alþjóðlegri, fjölsetra rannsókn á 449 sjúklingum með langvinnt kyrningahvítblæði (CML) og Fíladelfíulitningsjákvætt, brátt eitilfrumuhvítblæði (Ph+ ALL), sem voru ónæmir fyrir eða þoldu ekki fyrri meðferð með týrósínkínasahemlum (TKI), þ.m.t. sjúklingum með BCR-ABL T315I stökkbreytingu. Allir sjúklingarnir fengu 45 mg af Iclusig einu sinni á sólarhring. Skammtaaðlögun í 30 mg einu sinni á sólarhring eða 15 mg einu sinni á sólarhring var heimiluð til að ráða bót á eiturverkunum af meðferð. Eftir um það bil tveggja ára eftirfylgni var auk þess öllum sjúklingum sem enn voru að taka skammtinn 45 mg á dag ráðlagt að minnka skammta, jafnvel þó engar aukaverkanir hafi komið fram, til að bregðast við endurteknum tilfellum æðastíflu sem komu fram í klínísku rannsókninni. Á þeim tíma sem skýrslu var skilað höfðu allir áframhaldandi sjúklingar fengið eftirfylgni að lágmarki í

48 mánuði. Miðgildi meðferðartíma með Iclusig var 32,2 mánuðir hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa, 19,4 mánuðir hjá sjúklingum með CML í hröðunarfasa og 2,9 mánuðir hjá sjúklingum með CML í bráðafasa/Ph+ ALL. Miðgildi skammta var 29 mg/dag hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa, eða 64% af þeim 45 mg skammti sem gert var ráð fyrir að nota; miðgildi skammta var hærra þegar um lengra genginn sjúkdóm var að ræða (34 mg/dag hjá sjúklingum með CML í hröðunarfasa og 44 mg/dag hjá sjúklingum með CML í bráðafasa/Ph+ ALL).

Algengustu alvarlegu aukaverkanirnar >2% (tíðni sem varð vart á meðferðartíma) voru lungnabólga (7,1%), brisbólga (5,8%), sótthiti (5,0%), kviðverkir (5,0%), hjartadrep (4,0%), gáttatif (4,0%), slagæðastíflur í útlimaæðum (3,8%), blóðleysi (3,6%), hjartaöng (3,3%), fækkun blóðflagna (3,1%), daufkyrningafæð með sótthita (2,9%), háþrýstingur (2,7%), hjartabilun (2,4%), heilaáfall (2,4%), kransæðasjúkdómur (2,4%), sýklasótt (2,2%) og lípasahækkun (2,0%).

Hjá sjúklingum á meðferð með Iclusig komu alvarlegar slagæðastíflur fram í hjartaæðum hjá

9% sjúklinga, í heilaæðum hjá 7% sjúklinga og í útlimaæðum hjá 7% sjúklinga (tíðni sem varð vart á meðferðartíma). Alvarlegar bláæðastíflur komu fram hjá 5 % sjúklinga (tíðni sem varð vart á meðferðartíma).

Hjá sjúklingum á meðferð með Iclusig komu slagæðastíflur fram í hjartaæðum hjá 13% sjúklinga, í heilaæðum hjá 9% sjúklinga og í útlimaæðum hjá 9% sjúklinga (tíðni sem varð vart á meðferðartíma). Í heildina hafa slagæðastíflur komið fram hjá 23% sjúklinga á meðferð með Iclusig í fasa 2 rannsókninni, og þar af hafa þessar aukaverkanir verið alvarlegar hjá 19% sjúklinga. Hjá sumum sjúklingum varð vart við fleiri en eina tegund meintilvika.

Bláæðasegarek kom fram hjá 6% sjúklinga (tíðni sem varð vart á meðferðartíma). Tíðni segareks er hærri hjá sjúklingum með Ph+ ALL eða CML í bráðafasa heldur en hjá sjúklingum með CML í hröðunarfasa eða CML í stöðugum fasa. Engin dauðsföll hlutust af stíflum í bláæð.

Tíðni þess að hætta þyrfti meðferð vegna meðferðartengdra aukaverkana var 17% í CML í stöðugum fasa, 11% í CML í hröðunarfasa, 15% í CML í bráðafasa og 9% hjá sjúklingum með Ph+ ALL.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá öllum sjúklingum með langvinnt kyrningahvítblæði (CML) og Fíladelfíulitningsjákvætt, brátt eitilfrumuhvítblæði (Ph+ ALL) eru taldar upp í töflu 4. Tíðniflokkar eru mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 4 Aukaverkanir sem komu fram hjá sjúklingum með CML og Ph+ ALL – tíðni byggist á nýgengi aukaverkana sem varð vart á meðferðartíma

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

Sýkingar af völdum sýkla og

Mjög algengar

sýking í efri öndunarvegum

 

lungnabólga, sýklasótt, hárslíðursbólga,

sníkjudýra

Algengar

húðbeðsbólga

 

 

 

Mjög algengar

blóðleysi, fækkun blóðflagna, fækkun

 

daufkyrninga

Blóð og eitlar

 

 

blóðfrumnafæð, daufkyrningafæð með

 

Algengar

sótthita, fækkun hvítra blóðkorna, fækkun

 

 

eitilfrumna

Innkirtlar

Algengar

skjaldvakabrestur

 

Mjög algengar

minnkuð matarlyst

 

 

vessaþurrð, vökvasöfnun, kalsíumlækkun í

 

 

blóði, blóðsykurshækkun, þvagsýruhækkun í

Efnaskipti og næring

Algengar

blóði, fosfatslækkun í blóði,

 

 

þríglýseríðahækkun í blóði, kalíumlækkun í

 

 

blóði, þyngdartap, blóðnatríumlækkun

 

Sjaldgæfar

æxlislýsuheilkenni

Geðræn vandamál

Mjög algengar

svefnleysi

 

Mjög algengar

höfuðverkur, sundl

 

 

heilaáfall, heiladrep, úttaugakvilli,

 

Algengar

svefndrungi, mígreni, aukið skynnæmi,

Taugakerfi

minnkað skynnæmi, náladofi, skammvinnt

 

 

 

blóðþurrðarkast

 

Sjaldgæfar

þrengsli í heilaæð, heilablæðing,

 

innankúpublæðing

 

 

 

Algengar

óskýr sjón, augnþurrkur, bjúgur umhverfis

 

augu, bjúgur í augnlokum, tárubólga

Augu

 

 

segamyndun í sjónubláæð, stífla í

 

Sjaldgæfar

sjónubláæð, stífla í sjónuslagæð,

 

 

sjónskerðing

 

 

hjartabilun, hjartadrep, hjartabilun með

 

 

vökvasöfnun, kransæðasjúkdómur,

 

Algengar

hjartaöng, vökvi í gollurshúsi, gáttatif,

 

 

lækkað útfallsbrot, bráður

Hjarta

 

kransæðasjúkdómur, gáttaflökt

 

 

hjartablóðþurrð, hjartaóþægindi,

 

Sjaldgæfar

blóðþurrðarkvilli í hjartavöðva,

 

slagæðakrampi kransæða, starfstruflun í

 

 

 

 

vinstri slegli

Flokkun eftir líffærum

 

Tíðni

Aukaverkanir

 

 

Mjög algengar

háþrýstingur

 

 

 

stíflusjúkdómur í slagæðum útlima,

 

 

Algengar

blóðþurrð í útlimum, slagæðaþrengsli í

Æðar

 

útlimum, heltiköst, segamyndun í djúplægri

 

 

 

 

bláæð, hitakóf, andlitsroði

 

 

 

 

 

 

léleg blóðrás í útlimum, miltisdrep, segarek í

 

 

Sjaldgæfar

bláæðum, segamyndun í bláæðum,

 

 

 

háþrýstingskreppa, nýraslagæðarþröng

Öndunarfæri, brjósthol og

 

Mjög algengar

mæði, hósti

 

 

segarek í lungum, fleiðruvökvi, blóðnasir,

miðmæti

 

Algengar

 

raddtruflun, lungnaháþrýstingur

 

 

 

 

 

Mjög algengar

kviðverkir, niðurgangur, uppköst,

 

 

hægðatregða, ógleði, lípasahækkun

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

brisbólga, hækkaður amýlasi í blóði,

 

Algengar

vélindabakflæði, munnbólga,

 

 

 

 

meltingartruflanir, þaninn kviður,

 

 

 

 

 

 

kviðóþægindi, munnþurrkur, magablæðing

 

 

Mjög algengar

hækkaður alanínamínótransferasi, hækkaður

 

 

aspartatamínótransferasi

 

 

 

Lifur og gall

 

 

hækkaður gallrauði í blóði, hækkaður

 

Algengar

alkalískur fosfatasi í blóði, hækkaður

 

 

 

 

 

gammaglútamýltransferasi

 

 

Sjaldgæfar

eiturverkanir á lifur, lifrarbilun, gula

 

 

Mjög algengar

útbrot, húðþurrkur

 

 

 

klæjandi útbrot, útbrot með húðflögnun,

Húð og undirhúð

 

 

hörundsroði, skalli, kláði, húðflögnun,

 

Algengar

nætursviti, óhófleg svitamyndun,

 

 

 

 

 

depilblæðingar, blóðhlaup, verkir í húð,

 

 

 

skinnflagningsbólga, siggmein, oflitun húðar

 

 

Mjög algengar

beinverkir, liðverkir, vöðvaverkir, verkir í

Stoðkerfi og stoðvefur

 

útlim, bakverkir, vöðvakrampar

 

 

 

Algengar

stoðkerfisverkir, hálsverkir, brjóstverkir frá

 

 

 

 

stoðkerfi

 

 

 

Æxlunarfæri og brjóst

 

Algengar

stinningartruflanir

 

 

Mjög algengar

þreyta, þróttleysi, bjúgur í útlimum, sótthiti,

Almennar aukaverkanir og

 

verkir

 

 

 

 

kuldahrollur, flensulík veikindi, brjóstverkir

aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

Algengar

ótengdir hjartanu, áþreifanlegur hnúður,

 

 

 

 

 

andlitsbjúgur

Lýsing á völdum aukaverkunum

 

 

Æðastífla (sjá kafla 4.2 og 4.4)

Komið hefur fram alvarleg æðastífla hjá sjúklingum sem fá meðferð með Iclusig, þ.m.t. tilvik í hjarta- og æðakerfi, heilaæðum og útlimaæðum og segamyndun í bláæðum. Vart varð við framangreind meintilvik hjá sjúklingum með og án áhættuþátta sem tengjast hjarta- og æðakerfi, þ.m.t. sjúklingum 50 ára eða yngri. Tilvik slagæðastíflu urðu algengari eftir því sem aldur sjúklings var hærri og hjá sjúklingum með sögu um blóðþurrð, háþrýsting, sykursýki eða fitudreyra.

Mergbæling

Tilkynningar um mergbælingu voru algengar hjá öllum sjúklingahópum. Tíðni 3. eða 4. stigs blóðflagnafæðar, daufkyrningafæðar og blóðleysis var hærri hjá sjúklingum með CML í hröðunarfasa og CML í bráðafasa /Ph+ ALL en hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa (sjá töflu 5). Tilkynnt var um mergbælingu jafnt hjá sjúklingum sem voru með eðlileg mæligildi frá rannsóknarstofu í upphafi meðferðar og sjúklingum sem voru þegar með óeðlileg mæligildi áður en meðferð hófst.

Sjaldgæft var að meðferð væri stöðvuð vegna mergbælingar (blóðflagnafæð 4%, daufkyrningafæð og blóðleysi <1% hvort).

Endurvirkjun á lifrarbólgu B

Í tengslum við BCR-ABL týrosínkínasahemla hefur verið greint frá endurvirkjun lifrarbólgu B. Sum tilvik enduðu í bráðri lifrarbilun eða svæsinni lifrarbólgu sem leiddi til lifrarígræðslu eða dauða (sjá kafla 4.4).

Tafla 5 Nýgengi 3./4. stigs* frávika í rannsóknarstofuprófum sem skipta máli í klínísku tilliti og komu fyrir hjá ≥ 2% sjúklinga í hvaða sjúklingahópi sem er úr fasa 2 rannsókninni (N=449): Lágmarkseftirfylgni í 48 mánuði fyrir alla sjúklinga

Próf á rannsóknarstofu

Allir

CML í

CML í

CML í

 

sjúklingar

stöðugum

hröðunarfasa

bráðafasa/Ph+ ALL

 

(N=449)

fasa

(N=85)

(N=94)

 

(%)

(N=270)

(%)

(%)

 

 

(%)

 

 

Blóðmeinafræði

 

 

 

 

Blóðflagnafæð

 

 

 

 

 

Daufkyrningafæð

Hvítkornafæð

Blóðleysi (lækkaður blóðrauði)

Eitilfrumnafæð

Lífefnafræði

 

 

 

 

Lípasahækkun

Fosfórlækkun

Glúkósahækkun

ALT-hækkun

Natríumlækkun

AST-hækkun

Amýlasahækkun

Kalíumlækkun

< 1

Kalíumhækkun

Hækkun á alkalískum fosfatasa

Gallrauði

< 1

Kalsíumlækkun

< 1

ALT=alanínamínótransferasi, AST=aspartatamínótransferasi.

* Tilkynningar byggðar á útgáfu 4.0 af aukaverkanaflokkun Krabbameinsstofnunar Bandaríkjanna (NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Tilkynnt var um einstök tilvik um óviljandi ofskömmtun Iclusig í klínískum rannsóknum. Stakir 165 mg skammtar og áætlaðir 540 mg skammtar hjá tveimur sjúklingum leiddu ekki til neinna aukaverkana sem máli skipta í klínísku tilliti. Margir skammtar af 90 mg á sólarhring í 12 daga hjá sjúklingi leiddu til lungnabólgu, almenns bólgusvars í líkamanum, gáttatifs og einkennalausrar, miðlungsalvarlegrar vökvasöfnunar í gollurshúsi. Gert var hlé á meðferð, aukaverkanirnar hjöðnuðu og síðan var byrjað að nota Iclusig aftur í 45 mg skammti einu sinni á sólarhring. Komi til ofskömmtunar Iclusig ber að fylgjast með sjúklingnum og veita viðeigandi stuðningsmeðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: æxlishemjandi lyf, próteinkínasahemlar, ATC flokkur: L01XE24

Pónatíníb er öflugur hemill gegn öllum afbrigðum af BCR-ABL með uppbyggingarþáttum, þ.m.t. kolefnis-kolefnis þrítengi, sem skapa háa bindisækni í óstökkbreytt BCR-ABL og stökkbreyttar gerðir af ABL-kínasanum. Pónatíníb hamlar týrósínkínasavirkni ABL með IC50 gildinu 0,4 nM og T315I-stökkbreytts ABL með IC50 gildinu 2,0 nM. Í frumuprófum gat pónatíníb yfirstigið ónæmi fyrir ímatíníbi, dasatíníbi og nílótíníbi af völdum stökkbreytinga á kínasahneppi BCR-ABL. Í forklínískum rannsóknum á stökkbreytandi áhrifum var skorið úr um að 40 nM séu sú pónatíníbþéttni sem nægir til að hamla lífvæni frumna sem tjá öll prófuð BCR-ABL stökkbrigði um > 50% (þ.m.t. T315I) og hefta tilkomu stökkbreyttra klóna. Í frumuprófi með hröðuðum stökkbreytandi áhrifum (cell-based accelerated mutagenesis assay) fannst engin stökkbreyting á BCR-ABL sem gat leitt til ónæmis fyrir 40 nM pónatíníbþéttni. Pónatíníb olli æxlisminnkun og lengdri lifun hjá músum sem báru æxli sem tjá óstökkbreytt eða T315I-stökkbreytt BCR-ABL. Við 30 mg eða hærri skammta er lágstyrkur pónatíníbs þegar stöðugu ástandi hefur verið náð í plasma venjulega hærri en 21 ng/ml (40 nM). Við 15 mg eða hærri skammta sást ≥ 50% lækkun á fosfórun sem líkist CRK (CRKL), sem gefur til kynna BCR-ABL hömlun, í einkjarna frumum í almennu blóðrásinni hjá 32 af 34 sjúklingum (94%). Pónatíníb hamlar virkni annarra kínasa sem máli skipta í klínísku tilliti með IC50 gildum undir 20 nM og hefur sýnt frumuvirkni gegn RET, FLT3, og KIT og meðlimum FGFR, PDGFR og

VEGFR fjölskyldnanna af kínösum.

Verkun og öryggi

Öryggi og verkun Iclusig hjá sjúklingum með langvinnt kyrningahvítblæði (CML) og Fíladelfíulitningsjákvætt, brátt eitilfrumuhvítblæði (Ph+ ALL) sem voru ónæmir fyrir eða þoldu ekki undangengna meðferð með týrósínkínasahemlum (TKI) var metið í einsarma, opinni, alþjóðlegri, fjölsetra rannsókn. Öllum sjúklingum voru gefin 45 mg af Iclusig einu sinni á sólarhring með möguleika á að stiglækka skammtinn og gera hlé á meðferð en hefja síðan skammtagjöf á ný og stighækka skammtinn. Sjúklingum var skipað í einn af sex rannsóknarhópum miðað við sjúkdómsfasa (CML í stöðugum fasa; CML í hröðunarfasa; eða CML í bráðafasa/Ph+ ALL), ónæmi eða óþol fyrir dasatíníbi eða nílótíníbi og hvort T315I-stökkbreyting var fyrir hendi. Rannsóknin er enn yfirstandandi.

Ónæmi hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa var skilgreint sem skortur á að ná annaðhvort fullkominni blóðsvörun (eftir að hámarki 3 mánuði), minni háttar frumuerfðafræðilegri svörun (eftir að hámarki 6 mánuði) eða meiriháttar frumuerfðafræðilegri svörun (eftir að hámarki 12 mánuði) meðan þeir notuðu dasatíníb eða nílótíníb. Sjúklingar með CML í stöðugum fasa, þar sem vart varð við tap á svörun eða fram kom stökkbreyting á kínasahneppi án fullkominnar frumuerfðafræðilegrar svörunar eða CML versnaði í hröðunarfasa eða bráðafasa einhvern tíma meðan þeir notuðu dasatíníb eða nílótíníb, voru einnig taldir hafa myndað ónæmi. Ónæmi hjá sjúklingum með CML í hröðunarfasa og CML í bráðafasa/Ph+ ALL var skilgreint sem skortur á að ná annaðhvort meiriháttar blóðsvörun (CML í hröðunarfasa eftir að hámarki 3 mánuði, CML í bráðafasa/Ph+ ALL eftir að hámarki

1 mánuð), tap á meiriháttar blóðsvörun (einhvern tíma) eða tilkoma stökkbreytingar á kínasahneppi án meiriháttar blóðsvörunar meðan þeir notuðu dasatíníb eða nílótíníb.

Óþol var skilgreint sem stöðvun meðferðar með dasatíníbi eða nílótíníbi vegna eiturverkana, þrátt fyrir kjörmeðferð, þegar ekki var fyrir hendi fullkomin frumuerfðafræðileg svörun hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa eða meiriháttar blóðsvörun hjá sjúklingum með CML í hröðunarfasa, CML í bráðafasa eða Ph+ ALL.

Aðalendapunktur til að meta verkun hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa var meiriháttar frumuerfðafræðileg svörun, sem fól í sér bæði fullkomna svörun og hlutasvörun af því tagi. Aukaendapunktar til að meta verkun hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa voru fullkomin blóðsvörun og meiriháttar sameindasvörun.

Aðalendapunktur til að meta verkun hjá sjúklingum með CML í hröðunarfasa og CML í bráðafasa/Ph+ ALL var meiriháttar blóðsvörun, skilgreind annaðhvort sem fullkomin blóðsvörun eða engar vísbendingar um hvítblæði. Aukaendapunktar til að meta verkun í CML í hröðunarfasa og CML í bráðafasa/Ph+ ALL voru meiriháttar frumuerfðafræðileg svörun og meiriháttar sameindasvörun.

Auk þess voru notaðir eftirfarandi aukaendapunktar til að meta verkun hjá öllum sjúklingum: staðfest meiriháttar frumuerfðafræðileg svörun, tími fram að svörun, tímalengd svörunar, lifun án versnunar og heildarlifun. Einnig voru gerðar post-hoc greiningar til að meta tengsl skammvinnrar meiriháttar frumuerfðafræðilegrar svörunar (MCyR) og meiriháttar sameindasvörunar (MMR) við lifun án versnunar sjúkdóms og heildarlifun, viðhald svörunar (meiriháttar frumuerfðafræðileg svörun og meiriháttar sameindasvörun) eftir skammtaminnkun og lifun án versnunar sjúkdóms og heildarlifun með tilliti til slagæðastíflu.

Í rannsóknina voru skráðir 449 sjúklingar og þar af voru 444 gjaldgengir til greiningar: 267 sjúklingar með CML í stöðugum fasa (hópur með ónæmi/óþol: n=203, hópur með T315I: n=64); 83 sjúklingar með CML í hröðunarfasa (hópur með ónæmi/óþol: n=65; hópur með T315I: n=18); 62 sjúklingar með CML í bráðafasa (hópur með ónæmi/óþol: n=38; hópur með T315I: n=24) og 32 sjúklingar með Ph+ ALL (hópur með ónæmi/óþol: n=10, hópur með T315I: n=22). Meiriháttar eða betri frumuerfðafræðileg svörun (meiriháttar frumuerfðafræðileg svörun, meiriháttar sameindasvörun eða fullkomin sameindasvörun) við fyrri notkun dasatíníbs eða nílótíníbs náðist aðeins hjá 26% sjúklinga með CML í stöðugum fasa og meiriháttar eða betri blóðsvörun (meiriháttar blóðsvörun, meiriháttar frumuerfðafræðileg svörun, meiriháttar sameindasvörun eða fullkomin sameindasvörun) við fyrri meðferð náðist aðeins hjá 21% sjúklinga með CML í hröðunarfasa og 24% sjúklinga með CML í bráðafasa /Ph+ ALL. Lýðfræðilegum sérkennum þátttakenda við upphaf rannsóknarinnar er lýst í töflu 6 hér fyrir neðan.

Tafla 6

Lýðfræðilegar upplýsingar og sérkenni sjúkdómsins

 

 

 

Sérkenni sjúklinga við innskráningu

Öryggisþýði samtals

 

N=449

 

 

Aldur

 

 

 

Miðgildi, ár (dreifisvið)

59 (18-94)

Kyn, n (%)

 

 

 

Karlkyn

 

(53%)

Kynþáttur, n (%)

 

 

Af asískum uppruna

59 (13%)

Svartur kynstofn

(6%)

Hvítur kynstofn

(78%)

Aðrir

 

(3%)

Færnismat skv. ECOG-skala, n (%)

 

 

ECOG = 0 eða 1

(92%)

Sjúkdómssaga

 

 

Miðgildi tíma frá greiningu fram að fyrsta skammti, ár

 

 

(dreifisvið)

6,09 (0,33-28,47)

Fjöldi með ónæmi fyrir fyrri TKI-meðferða *, n (%)

(88%)

Fjöldi fyrri TKI-meðferða, n (%)

 

 

 

(7%)

 

(35%)

≥ 3

 

(58%)

BCR-ABL stökkbreyting greind við innskráningu, n (%)b

 

 

Engin

 

(44%)

 

(43%)

≥ 2

 

54 (12%)

a* af 472 sjúklingum sem tilkynntu um fyrri meðferð með týrósínkínasahemlunum (TKI) dasatíníbi eða nílótíníbi.

b Af sjúklingunum með eina eða fleiri BCR-ABL kínasahneppisstökkbreytingu greinda við innskráningu, 37 einstakar stökkbreytingar greindust.

Alls voru 55% sjúklinga með eina eða fleiri BCR-ABL kínasahneppisstökkbreytingu við innskráningu og þær algengustu voru: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) og E359V (4%). Hjá 67% sjúklinga með CML í stöðugum fasa í hópnum með ónæmi/óþol greindust engar stökkbreytingar við innskráningu í rannsóknina.

Yfirlit yfir verkunarniðurstöður er að finna í töflu 7, töflu 8 og töflu 9.

Tafla 7

Verkun Iclusig hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa og ónæmi eða óþol

 

 

Heildin

Með ónæmi eða óþol

 

 

(N=267)

Hópur með

Hópur með

 

 

 

ónæmi/óþol

T315I

 

 

 

(N=203)

(N=64)

Frumuerfðafræðileg svörun

 

 

 

Meiriháttar svöruna

 

 

 

í %

 

55%

51%

70%

(95% öryggisbil, CI)

(50-62)

(44-58)

(58-81)

Fullkomin svörun

 

 

 

í %

 

46%

40%

66%

(95% öryggisbil, CI)

(40-52)

(33-47)

(53-77)

Meiriháttar

 

 

 

 

sameindasvörunb í %

39%

34%

58%

(95% öryggisbil, CI)

(33-46)

(27-40)

(45-70)

a Aðalendapunktur hjá rannsóknarhópum með CML í stöðugum fasa var meiriháttar frumuerfðafræðileg svörun, sem felur í sér bæði fullkomna svörun (engar greinanlegar Ph+ frumur) og hlutasvörun (1% til 35% Ph+ frumur) af því tagi.

b Mæld í almennu blóðrásinni. Skilgreind sem ≤0,1% hlutfall af BCR-ABL á móti ABL-umritum á alþjóðlega skalanum (International Scale, IS) (þ.e. ≤0,1% BCR-ABLIS; sjúklingar verða að vera með b2a2/b3a2 (p210) umrit) í almennu blóðrásinni mælt með rauntíma polýmerasakeðjuverkun

(qRT PCR).

Lokadagur gagna fyrir gagnagrunn, 3. ágúst 2015

Sjúklingar með CML í stöðugum fasa sem fengu færri meðferðir með týrósínkínasahemlum (TKI) náðu hærri frumuerfðafræðilegum svörunum, blóðsvörunum og sameindasvörunum. Af sjúklingum með CML í stöðugum fasa náðu 75% (12/16) sem höfðu fengið eina TKI-meðferð, 68% (66/97) sem höfðu fengið tvær, 44% (63/142) sem höfðu fengið þrjár og 58% (7/12) sem höfðu fengið fjórar meiriháttar frumuerfðafræðilegri svörun meðan þeir tóku Iclusig.

Af þeim sjúklingum með CML í stöðugum fasa sem greindust ekki með neina stökkbreytingu við innskráningu náðu 49% (66/136) meiriháttar frumuerfðafræðilegri svörun.

Meiriháttar frumuerfðafræðileg svörun náðist eftir meðferð með Iclusig gegn öllum BCR-ABL stökkbreytingum sem greindust við innskráningu hjá fleiri en einum sjúklingi með CML í stöðugum fasa.

Hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa sem náðu meiriháttar frumuerfðafræðilegri svörun var miðgildi tímans fram að henni 2,8 mánuðir (dreifisvið: 1,6 til 11,3 mánuðir) og hjá sjúklingum sem náðu meiriháttar sameindasvörun var miðgildi tímans fram að henni 5,5 mánuðir (dreifisvið: 1,8 til 47,0 mánuðir). Á þeim tíma sem uppfærðri skýrslu var skilað, þegar allir áframhaldandi sjúklingar höfðu fengið eftirfylgni að lágmarki í 48 mánuði, hafði miðgildi tímalengdar meiriháttar frumuerfðafræðilegrar svörunar og meiriháttar sameindasvörunar enn ekki náðst. Miðað við Kaplan-Meier mat er áætlað að 82% (95% öryggisbil, CI: [74%-88%]) sjúklinga með CML í stöðugum fasa (miðgildi meðferðarlengdar: 32,2 mánuðir) sem náðu meiriháttar frumuerfðafræðilegri svörun haldi þeirri svörun eftir 48 mánuði og 61% (95% öryggisbil, CI: [51%-79%]) sjúklinga með CML í stöðugum fasa sem náðu meiriháttar sameindasvörun haldi enn þeirri svörun eftir 36 mánuði.

Við lágmarkseftirfylgni, sem var 48 mánuðir, breyttist sjúkdómur 3,4% sjúklinga (9/267) með CML í stöðugum fasa yfir í CML í hröðunarfasa eða CML í bráðafasa.

Hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa sem náðu meiriháttar frumuerfðafræðilegri svörun eða meiriháttar sameindasvörun á fyrsta ári meðferðar var marktæk aukning á lifun án versnunar sjúkdóms og heildarlifun í samanburði við þá sjúklinga sem náðu ekki ofangreindum árangri. Meiriháttar frumuerfðafræðileg svörun eftir þriggja mánaða meðferð var með sterka og tölfræðilega marktæka fylgni við lifun án versnunar sjúkdóms og heildarlifun (p<0,0001 annars vegar og p=0,0025 hins vegar). Tölfræðilega marktæk fylgni var milli lifunar án versnunar sjúkdóms og heildarlifunar þegar

meiriháttar frumuerfðafræðileg svörun var til staðar eftir 12 mánaða meðferð (p=0,0008 annars vegar og p=0,0214 hins vegar).

Tafla 8 Verkun Iclusig hjá sjúklingum með langt genginn CML sjúkdóm og ónæmi eða óþol

 

CML í hröðunarfasa

CML í bráðafasa

 

Heildin

Með ónæmi eða

Heildin

Með ónæmi eða

 

(N=83)

óþol

 

(N=62)

óþol

 

 

 

Hópur

 

Hópur

 

Hópur

 

Hópur

 

 

með

 

með

 

með

 

með

 

 

ónæmi/ó

 

T315I

 

ónæmi/ó

 

T315I

 

 

þol

 

(N=18)

 

þol

 

(N=24)

 

 

(N=65)

 

 

 

(N=38)

 

 

Blóðsvörunartíðni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meiriháttar blóðsvöruna

 

 

 

 

 

 

 

 

í %

57%

57%

 

56%

31%

32%

 

29%

(95% öryggisbil, CI)

(45-68)

(44-69)

 

(31-79)

(20-44)

(18-49)

 

(13-51)

Fullkomin blóðsvörunb

 

 

 

 

 

 

 

 

í %

51%

49%

 

56%

21%

24%

 

17%

(95% öryggisbil, CI)

(39-62)

(37-62)

 

(31-79)

(12-33)

(11-40)

 

(5-37)

Meiriháttar

 

 

 

 

 

 

 

 

frumuerfðafræðileg svörunc

 

 

 

 

 

 

 

 

í %

39%

34%

 

56%

23%

18%

 

29%

(95% öryggisbil, CI)

(28-50)

(23-47)

 

(31-79)

(13-35)

(8-34)

 

(13-51)

a Aðalendapunktur fyrir rannsóknarhópa með CML í hröðunarfasa og CML í bráðafasa/Ph+ ALL var meiriháttar blóðsvörun, sem felur bæði í sér fullkomna blóðsvörun og engar vísbendingar um hvítblæði.

b Fullkomin blóðsvörun: Hvít blóðkorn ≤ eðlilegum efri mörkum stofnunar, heildarfjöldi daufkyrninga ≥1000/mm3, blóðflögur ≥100.000/mm3, engar kímfrumur eða formerglingar í almennu blóðrásinni, beinmergskímfrumur ≤5%, merglingar plús millimerglingar í almennu blóðrásinni <5%, basófílar <5% í almennu blóðrásinni. Engin einkenni annars staðar en í beinmerg (þ.m.t. engin lifrarstækkun eða miltisstækkun).

c Meiriháttar frumuerfðafræðileg svörun felur bæði í sér fullkomna svörun (engar greinanlegar Ph+ frumur) og hlutasvörun (1% til 35% Ph+ frumur) af því tagi.

Lokadagur gagna fyrir gagnagrunn, 3. ágúst 2015

Tafla 9 Verkun Iclusig hjá sjúklingum með Ph+ ALL og ónæmi eða óþol

 

Heildin

Með ónæmi eða óþol

 

(N=32)

Hópur með

Hópur með

 

 

ónæmi/óþol

T315I

 

 

(N=10)

(N=22)

Blóðsvörunartíðni

 

 

 

 

 

 

 

Meiriháttar blóðsvöruna

 

 

 

í %

41%

50%

36%

(95% öryggisbil, CI)

(24-59)

(19-81)

(17-59)

Fullkomin blóðsvörunb

 

 

 

í %

34%

40%

32%

(95% öryggisbil, CI)

(19-53)

(12-74)

(14-55)

Meiriháttar

 

 

 

frumuerfðafræðileg svörunc

 

 

 

í %

47%

60%

41%

(95% öryggisbil, CI)

(29-65)

(26-88)

(21-64)

a Aðalendapunktur fyrir rannsóknarhópa með CML í hröðunarfasa og CML í bráðafasa/Ph+ ALL var meiriháttar blóðsvörun, sem felur bæði í sér fullkomna blóðsvörun og engar vísbendingar um hvítblæði.

b Fullkomin blóðsvörun: Hvít blóðkorn ≤ eðlilegum efri mörkum stofnunar, heildarfjöldi daufkyrninga ≥1000/mm3, blóðflögur ≥100.000/mm3, engar kímfrumur eða formerglingar í almennu blóðrásinni, beinmergskímfrumur ≤5%, merglingar plús millimerglingar í almennu blóðrásinni <5%, basófílar <5% í almennu blóðrásinni. Engin einkenni annars staðar en í beinmerg (þ.m.t. engin lifrarstækkun eða miltisstækkun).

c Meiriháttar frumuerfðafræðileg svörun felur bæði í sér fullkomna svörun (engar greinanlegar Ph+ frumur) og hlutasvörun (1% til 35% Ph+ frumur) af því tagi.

Lokadagur gagna fyrir gagnagrunn, 3. ágúst 2015

Miðgildi tímans fram að meiriháttar blóðsvörun hjá sjúklingum var 0,7 mánuðir (dreifisvið: 0,4 til 5,8 mánuðir) í CML í hröðunarfasa, 1,0 mánuður (dreifisvið 0,4 til 3,7 mánuðir) í CML í bráðafasa og

0,7 mánuðir (dreifisvið: 0,4 til 5,5 mánuðir) í Ph+ ALL. Á þeim tíma sem uppfærðri skýrslu var skilað, þegar allir áframhaldandi sjúklingar höfðu fengið eftirfylgni að lágmarki í 48 mánuði, var áætlað miðgildi tímalengdar meiriháttar blóðsvörunar hjá sjúklingum 12,9 mánuðir (dreifisvið: 1,2 til

52+ mánuðir) í CML í hröðunarfasa (miðgildi meðferðarlengdar: 19,4 mánuðir), 6,0 mánuðir (dreifisvið 1,8 til 47,4+ mánuðir) í CML í bráðafasa (miðgildi meðferðarlengdar: 2,9 mánuðir) og 3,2 mánuðir (dreifisvið: 1,8 til 12,8+ mánuðir) í Ph+ ALL (miðgildi meðferðarlengdar: 2,7 mánuðir).

Hjá öllum sjúklingum í fasa 2 rannsókninni benti sambandið milli skammta og öryggis til þess að aukning sé marktæk á ≥ 3. stigs aukaverkunum (hjartabilun, segamyndun í slagæðum, háþrýstingi, blóðflagnafæð, brisbólgu, daufkyrningafæð, útbrotum, ALT-hækkun, AST-hækkun, lípasahækkun, mergbælingu, liðverkir) á skammtabilinu 15 til 45 mg einu sinni á dag.

Greining á sambandinu milli skammta og öryggis í fasa 2 rannsókninni, eftir leiðréttingu fyrir skýribreytum, sýndi að heildarskammtur tengist á marktækan hátt aukinni hættu á æðastíflum, með líkindahlutfalli sem nemur u.þ.b. 1,6 fyrir hverja 15 mg aukningu. Þar að auki gefa niðurstöður úr lógístískum aðhvarfsgreiningum (tvíundargreiningum) á upplýsingum frá sjúklingum í fasa 1 rannsókninni til kynna samband milli almennrar útsetningar (AUC) og segamyndunartilvika í slagæðum. Því er búist við að lækkun á skammti dragi úr hættu á stíflum í æðum. Hins vegar benti greiningin til þess að áhrif hærri skammta kunni að viðhaldast eftir að notkun þeirra er hætt, þannig að allt að nokkrir mánuðir geti liðið áður en skammtalækkun skilar sér í minnkaðri áhættu. Aðrar skýribreytur sem sýna tölfræðilega marktækt samband við stíflumyndun í æðum í þessari greiningu eru heilsufarssaga um blóðþurrð og aldur.

Skammtalækkun hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa

Ífasa 2 rannsókninni var ráðlagt að lækka skammta í kjölfar aukaverkana. Þar að auki voru nýjar ráðleggingar innleiddar í þessa rannsókn í október 2013 um að lækka skammtinn framvirkt hjá öllum sjúklingum með CML í stöðugum fasa, þótt engar aukaverkanir væru fyrir hendi, í þeim tilgangi að draga úr hættu á stíflum í æðum.

Íeftirfylgni sem var að lágmarki 48 mánuðir, og um það bil tveimur árum eftir að mælt var með skammtaminnkun, voru 110 sjúklingar með CML í stöðugum fasa enn til staðar. Meirihluti þessara sjúklinga (75% sjúklinga, 82/110) voru sagðir hafa fengið 15 mg í síðasta skammti sem gefinn var, 22% sjúklinga (24/110) höfðu fengið 30 mg og 4% sjúklinga (4/110) höfðu fengið 45 mg.

Öryggi

Í fasa 2 rannsókninni náðu 86 sjúklingar með CML í stöðugum fasa meiriháttar frumuerfðafræðilegri svörun við notkun á 45 mg skammti og 45 sjúklingar með CML í stöðugum fasa náðu meiriháttar frumuerfðafræðilegri svörun eftir skammtalækkun niður í 30 mg, aðallega vegna aukaverkana. Stíflur í æðum komu fram hjá 44 af þessum 131 sjúklingi. Flest þessara tilvika komu fram við notkun á skammti sem skilaði meiriháttar frumuerfðafræðilegri svörun hjá sjúklingnum; færri tilvik komu fram eftir skammtalækkun.

Tafla 10 Fyrstu stíflur í æðum hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa sem náðu meiriháttar frumuerfðafræðilegri svörun við notkun á 45 mg eða 30 mg (upplýsingar sem náð var í hinn 7. apríl 2014)

 

Nýlegasti skammtur áður en fyrsta stífla í æð kom fram

 

45 mg

30 mg

15 mg

Náðu meiriháttar

frumuerfðafræðilegri svörun á

45 mg (N=86)

 

 

 

Náðu meiriháttar

frumuerfðafræðilegri svörun á

30 mg (N=45)

 

 

 

Miðgildi tíma fram að fyrstu slagæðastíflu í hjartaæðum voru 329 dagar, fram að fyrstu slagæðastíflu í heilaæðum 537 dagar og fram að fyrstu slagæðastíflu í útlimaæðum 481 dagur. Eftir að búið var að aðlaga fyrir útsetningu var tíðni fyrstu slagæðastíflu hæst á fyrstu tveimur árum eftirfylgni og minnkaði með minnkandi dagsskammti (eftir að búið var að mæla með skammtaminnkun). Einnig geta aðrir þættir en skammtastærðir haft áhrif á hættu á slagæðastíflu.

Verkun

Úr fasa 2 rannsókninni liggja fyrir bráðabirgðaniðurstöður um varðveislu svörunar (meiriháttar frumuerfðafræðilegrar svörunar og meiriháttar sameindasvörunar) hjá öllum sjúklingum með CML í stöðugum fasa sem gengust undir skammtalækkun af einhverjum orsökum. Tafla 11 sýnir þessar upplýsingar um sjúklinga sem náðu meiriháttar frumuerfðafræðilegri svörun og meiriháttar sameindasvörun við notkun á 45 mg. Svipaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga sem náðu framangreindum árangri við notkun á 30 mg.

Meirihluti sjúklinga sem gengust undir skammtalækkun varðveittu svörunina (meiriháttar frumuerfðafræðilega svörun og meiriháttar sameindasvörun) allan eftirfylgnitímann sem upplýsingar liggja fyrir um á þessari stundu. Á grundvelli einstaklingsbundins mats á ávinningi/áhættu var skammturinn ekkert lækkaður hjá hluta sjúklinga.

Tafla 11 Svörun viðhaldið hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa, sem náðu meiriháttar frumuerfðafræðilegri svörun eða meiriháttar sameindasvörun á 45 mg skammti (upplýsingar sem náð var í þann 3. ágúst 2015)

 

Meiriháttar

Meiriháttar sameindasvörun

 

frumuerfðafræðilegri svörun

 

náð

 

náð á 45 mg (N=86)

á 45 mg (N=63)

 

 

Meiriháttar

 

 

 

 

frumuerfðafræði

 

Meiriháttar

 

Fjöldi

lega svörun

Fjöldi

sameindasvörun

 

sjúklinga

viðhaldið

sjúklinga

viðhaldið

Engin skammtaminnkun

13 (68%)

11 (61%)

Skammtaminnkun aðeins

13 (93%)

3 (60%)

niður í 30 mg

 

 

 

 

≥ 3 mánaða

10 (91%)

2 (67%)

skammtaminnkun í 30 mg

 

 

 

 

≥ 6 mánaða

9 (90%)

2 (67%)

skammtaminnkun í 30 mg

 

 

 

 

≥ 12 mánaða

7 (88%)

2 (67%)

skammtaminnkun í 30 mg

 

 

 

 

≥ 18 mánaða

6 (86%)

2 (100%)

skammtaminnkun í 30 mg

 

 

 

 

≥ 24 mánaða

1 (100%)

--

--

skammtaminnkun í 30 mg

 

 

 

 

≥ 36 mánaða

1 (100%)

--

--

skammtaminnkun í 30 mg

 

 

 

 

Hvers kyns

52 (98%)

36 (90%)

skammtaminnkun í 15 mg

 

 

 

 

≥ 3 mánaða

50 (100%)

36 (92%)

skammtaminnkun í 15 mg

 

 

 

 

≥ 6 mánaða

47 (100%)

35 (95%)

skammtaminnkun í 15 mg

 

 

 

 

≥ 12 mánaða

42 (100%)

31 (97%)

skammtaminnkun í 15 mg

 

 

 

 

≥18 mánaða

35 (100%)

26 (100%)

skammtaminnkun í 15 mg

 

 

 

 

≥ 24 mánaða

5 (100%)

3 (100%)

skammtaminnkun í 15 mg

 

 

 

 

≥ 36 mánaða

2 (100%)

--

--

skammtaminnkun í 15 mg

 

 

 

 

Virkni Iclusig gegn hvítblæði var einnig metin í I. stigs rannsókn með hækkandi skömmtum þar sem þátttakendur voru 65 sjúklingar með CML og Ph+ ALL; rannsóknin er enn yfirstandandi. Af

43 sjúklingum með CML í stöðugum fasa náði 31 sjúklingur meiriháttar frumuerfðafræðilegri svörun þegar miðgildi eftirfylgnitíma var 42,5 mánuðir (dreifisvið: 1,7 til 59,1 mánuðir). Þegar skýrslu var skilað var meiriháttar frumuefnafræðileg svörun fyrir hendi hjá 22 sjúklingum með CML í stöðugum fasa (miðgildi tímalengdar svörunarinnar hafði ekki verið náð).

Raflífeðlisfræði hjartans

Möguleg lengingaráhrif Iclusig á QT-bilið voru metin hjá 39 sjúklingum með hvítblæði sem fengu 30 mg, 45 mg eða 60 mg af Iclusig einu sinni á sólarhring. Röð af hjartarafritum var tekin í þríriti við upphaf rannsóknarinnar og þegar jafnvægi var náð til að meta áhrif pónatíníbs á QT-bilin. Engra klínískt marktækra breytinga varð vart á meðal QTc-bilinu (þ.e. > 20 ms) í rannsókninni frá upphafi hennar. Þar að auki sýna lyfjahvarfa- og lyfhrifalíkön engin tengsl milli útsetningar og verkunar og áætluð meðalbreyting QTcF var –6,4 ms (efra öryggisbil –0,9 ms) við Cmax hjá hópnum sem fékk

60 mg.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Iclusig hjá börnum frá fæðingu til innan við 1 árs með CML og Ph+ ALL. Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Iclusig hjá sjúklingum á barnsaldri frá 1 árs til innan við 18 ára með CML og Ph+ ALL (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Hámarksþéttni pónatíníbs kemur fram u.þ.b. 4 klst. eftir að lyfið er gefið til inntöku. Innan þess skammtabils sem skiptir máli í klínísku tilliti og metið var hjá sjúklingum (15 mg til 60 mg) reyndist pónatíníb valda skammtaháðri hækkun bæði á Cmax og AUC. Þegar jafnvægi er náð við notkun 45 mg af pónatíníbi á sólarhring voru rúmfræðileg útsetningarmeðaltöl (frávikshlutföll, CV%) Cmax 77 ng/ml (50%) og AUC(0-τ) 1296 ng•klst./ml (48%). Eftir hvort sem er fituríka eða fitusnauða máltíð reyndist útsetning fyrir pónatíníbi (Cmax og AUC) ekkert öðru vísi en á fastandi maga. Gefa má Iclusig með eða án matar. Samtímis notkun Iclusig og öflugs hemils magasýruseytingar olli smávægilegri lækkun á Cmax pónatíníbs án þess að minnka AUC0-∞.

Dreifing

Pónatíníb binst í miklum mæli (> 99%) við plasmaprótein in vitro. Blóð-/plasmahlutfall pónatíníbs er 0,96. Ekki er um fráhrindingu pónatíníbs að ræða við samtímis notkun íbúprófens, nifedipíns, própranólóls, salisýlsýru eða warfaríns. Þegar notaðir eru 45 mg dagskammtar er rúmfræðilegt meðaltal (CV%) sýnilegs dreifingarrúmmáls í jafnvægi 1101 lítri (94%) sem bendir til þess að pónatíníb dreifist í miklum mæli utan æða í líkamanum. Rannsóknir in vitro bentu til þess að pónatíníb sé annaðhvort ekki hvarfefni eða veikt hvarfefni bæði fyrir P-glýkóprótein og BCRP (brjóstakrabbameinsónæmisprótein). Pónatíníb er ekki hvarfefni fyrir lífrænu anjónaflutningsfjölpeptíðin OATP1B1 og OATP1B3 og lífræna katjónaflutningspróteinið OCT-1 úr mönnum.

Umbrot

Pónatíníb umbrotnar í óvirka karboxýlsýru fyrir tilstilli esterasa og/eða amídasa og umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4 í N-desmetýl umbrotsefni sem er fjórfalt óvirkara en pónatíníb. Af mæligildum pónatíníbs í blóðrásinni má rekja 58% til karboxýlsýru og 2% til N-desmetýl umbrotsefnisins.

Við meðferðarþéttni í sermi blokkaði pónatíníb ekki OATP1B1 eða OATP1B3, OCT1 eða OCT2, lífrænu anjónaflutningspróteinin OAT1 eða OAT3 eða útflutningspumpu gallsalts (BSEP) in vitro. Því er ólíklegt að klínískra lyfjamilliverkana verði vart vegna pónatíníbmiðlaðrar blokkunar gegn hvarfefnum þessara flutningspróteina. Rannsóknir in vitro benda til þess að klínískar lyfjamilliverkanir af völdum pónatíníbmiðlaðrar blokkunar gegn umbrotum hvarfefna fyrir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A eða CYP2D6 séu ólíklegar.

Rannsókn in vitro í lifrarfrumum úr mönnum benti til þess að klínískar lyfjamilliverkanir af völdum pónatíníbmiðlaðrar örvunar á umbrotum hvarfefna fyrir CYP1A2, CYP2B6 eða CYP3A séu jafnframt ólíklegar.

Brotthvarf

Eftir stakan og margendurtekna 45 mg skammta af Iclusig var lokahelmingunartími brotthvarfs pónatíníbs 22 klst. og jafnvægi næst venjulega innan 1 viku af samfelldri skammtagjöf. Þegar skammtur er gefinn einu sinni á sólarhring hækkar plasmaútsetning fyrir pónatíníbi u.þ.b. 1,5-falt milli fyrsta skammtsins og stöðugs ástands. Þó að útsetning fyrir pónatíníbi í plasma hafi aukist upp í jafnvægisástand með samfelldri skammtagjöf segir þýðisgreining á lyfjahvörfum fyrir um takmarkaða aukningu á sýnilegri úthreinsun innan fyrstu tveggja viknanna af samfelldri inntöku lyfsins, en það er þó ekki talið skipta máli í klínísku tilliti. Brotthvarf pónatíníbs fer aðallega fram með saur. Eftir að tekinn er inn stakur skammtur af [14C]-merktu pónatíníbi endurheimtast u.þ.b. 87% af geislavirka skammtinum í saur og u.þ.b. 5% í þvagi. Af skammtinum sem gefinn var skiluðu 24% sér sem óbreytt pónatíníb í saur og < 1% í þvagi en afgangurinn af skammtinum skilaði sér í formi umbrotsefna.

Skert nýrnastarfsemi

Iclusig hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Þó að útskilnaður í nýrum sé ekki ein af helstu útskilnaðarleiðunum fyrir pónatíníb hefur ekki verið skorið úr um hvort miðlungsalvarlega eða alvarlega skert nýrnastarfsemi geti haft áhrif á brotthvarf í lifur (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Sjúklingum með vægt, miðlungs eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi og heilbrigðum sjálfboðaliðum með eðlilega lifrarstarfsemi var gefinn stakur skammtur með 30 mg af pónatíníbi. Cmax pónatíníbs var sambærilegt hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi og sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með miðlungs og alvarlega skerta lifrarstarfsemi voru Cmax og AUC0-∞ pónatíníbs lægri og helmingunartími útskilnaðar pónatíníbs úr plasma lengri hjá sjúklingum með vægt, miðlungs eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi en hjá sjálfboðaliðum með eðlilega lifrarstarfsemi, þó munurinn hafi ekki verið klínískt marktækur.

Niðurstöður in vitro rannsókna sýndu ekki fram á neinn mun á bindingu við plasmaprótein í plasmasýnum heilbrigðra einstaklinga miðað við einstaklinga með skerta lifrarstarfsemi (vægt, miðlungs eða alvarlega skerta). Í samanburði við heilbrigða sjálfboðaliða með eðlilega lifrarstarfsemi kom enginn stórvægilegur munur á PK pónatíníbs hjá sjúklingum með mismikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Ekki er þörf á að minnka upphafsskammt Iclusig hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Ráðlagt er að gæta varúðar þegar Iclusig er gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Iclusig hefur ekki verið rannsakað í yfir 30 mg skömmtum hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (Childs-Pugh flokkur A, B og C).

Innrænir þættir sem hafa áhrif á lyfjahvörf pónatíníbs

Engar rannsóknir hafa verið gerðar gagngert til að meta áhrif kyns, aldurs, kynþáttar og líkamsþyngdar á lyfjahvörf pónatíníbs. Samþætt þýðisgreining á lyfjahvörfum sem lokið var fyrir pónatíníb bendir til þess að aldur geti haft forspárgildi varðandi breytileika á sýnilegri úthreinsun pónatíníbs til inntöku.

Kyn, kynþáttur og líkamsþyngd reyndust ekki hafa forspárgildi varðandi útskýringar á breytileika milli einstaklinga á lyfjahvörfum pónatíníbs.

5.3Forklínískar upplýsingar

Iclusig hefur verið metið í rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, eiturverkunum á æxlun, ljóseiturverkunum og krabbameinsvaldandi áhrifum.

Pónatíníb reyndist ekki valda eiturverkunum á erfðaefni þegar það var metið í hefðbundnum kerfum in vitro og in vivo.

Aukaverkanir sem ekki komu fram í klínískum rannsóknum en sáust hjá dýrum við skömmtun sem er svipuð meðferðarskömmtun og skipta hugsanlega máli við klíníska notkun eru útlistaðar hér fyrir neðan.

Örmögnunar líffæra ónæmiskerfisins varð vart í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá rottum og cynomolgus öpum. Áhrifin reyndust geta gengið til baka eftir að meðferðinni var hætt.

Fram komu ofvaxtar-/vanvaxtarbreytingar á brjóskfrumum í vaxtarlínum í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá rottum.

Hjá rottum fundust bólgubreytingar sem höfðu í för með sér hækkuð mæligildi daufkyrninga, einkyrninga, eósínófíla og fíbrínógens í forhúðar- og snípkirtlum eftir langvarandi skömmtun.

Húðbreytinga í formi hrúðra, siggmeina eða hörundsroða varð vart í rannsóknum á eiturverkunum hjá cynomolgus öpum. Þurr, flagnandi húð sást í rannsóknum á eiturverkunum hjá rottum.

Í rannsókn á rottum varð vart við dreifðan glærubjúg með daufkyrningaíferð og ofvaxtarbreytingar í þekjuvef augasteins, sem benda til vægra ljóseitrunarviðbragða hjá dýrum sem fengu 5 og 10 mg/kg af pónatíníbi.

Hjá cynomolgus öpum varð vart við hjartaóhljóð í slagbili án nokkurra fylgibreytinga, hvorki sem sjást með berum augum né í smásjá, hjá einstökum dýrum sem fengu 5 og 45 mg/kg í rannsókninni á eiturverkunum eftir stakan skammt og við notkun á 1, 2,5 og 5 mg/kg í 4 vikna rannsókninni á eiturverkunum eftir endurtekna skammta. Ekki er vitað hvort þessi niðurstaða skiptir máli í klínísku tilliti.

Hjá cynomolgus öpum sást skjaldbúsrýrnun í skjaldkirtli, sem hafði í flestum tilvikum í för með sér lækkun á T3-gildum og tilhneigingu til hækkunar á TSH-gildum í 4 vikna rannsókninni á eiturverkunum eftir endurtekna skammta.

Pónatíníbtengdar smásjárbreytingar á eggjastokkum (aukin eggbúslokun) og eistum (óveruleg kímfrumuhrörnun) hjá dýrum sem fengu 5 mg/kg af pónatíníbi sáust í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá cynomolgus öpum.

Pónatíníb í 3, 10 og 30 mg/kg skömmtum framkallaði hækkanir á þvagmagni og saltaútskilnaði og olli minnkaðri magatæmingu í rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi hjá rottum.

Hjá rottum komu fram eiturverkanir á fósturvísi-fóstur í formi fósturmissis eftir hreiðrun, lækkaðrar líkamsþyngdar fósturs og margs konar breytinga á mjúkvefjum og beinagrind þegar notaðir voru skammtar sem ollu eiturverkunum hjá móður. Jafnframt komu fram margs konar breytingar á mjúkvefjum og beinagrind hjá fóstrum þegar notaðir voru skammtar sem ekki ollu eiturverkunum hjá móður.

Í rannsókn á frjósemi hjá karlkyns og kvenkyns rottum kom fram lækkun á frjósemisbreytum í kvenkyns rottum, í skömmtum sem jafngiltu klínískri útsetningu hjá mönnum. Fram komu vísbendingar um dauða fósturvísa fyrir og eftir hreiðrun og því kann pónatíníb að skerða frjósemi kvendýra. Engin áhrif komu fram á frjósemisbreytur í karlkyns rottum. Klínískt mikilvægi þessara niðurstaðna fyrir frjósemi hjá mönnum er óþekkt.

Hjá rottuungum varð vart við dauðsföll sem tengdust áhrifum á ónæmiskerfið við meðferð með 3 mg/kg/dag og vart varð við skerta þyngdaraukningu við skammta sem námu 0,75, 1,5 og

3 mg/kg/dag á meðferðartímabilunum áður en ungarnir voru vandir af spena og fyrst eftir að þeir voru vandir af spena. Pónatíníb hafði ekki neikvæð áhrif á mikilvægar þroskabreytur í rannsókninni á eiturverkunum á rottuunga.

Í tveggja ára rannsókn á krabbameinsvaldandi eiginleikum í karlkyns og kvenkyns rottum sýndi gjöf pónatíníbs um munn á 0,05; 0,1 og 0,2 mg/kg/dag hjá karldýrum og 0,2 og 0,4 mg/kg/dag hjá kvendýrum ekki fram á neina æxlismyndun. Við skammt upp á 0,8 mg/kg/dag hjá kvendýrum reyndist útsetning í plasma almennt lægri eða jafngild útsetningu í mönnum í skömmtum á bilinu 15 mg til

45 mg á dag. Tölfræðilega marktæk fjölgun tilvika af flöguþekjukrabbameini í snípkirtli kom fram við þá skammtastærð. Klínískt mikilvægi þessara niðurstaðna fyrir frjósemi hjá mönnum er óþekkt.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Laktósaeinhýdrat. Örkristallaður sellulósi. Natríumsterkjuglýkólat. Vatnsfrí kísilkvoða. Magnesíumsterat.

Töfluhúð

Talk.

Makrógól 4000.

Pólý(vínýlalkóhól).

Títantvíoxíð (E171).

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegu íláti til varnar gegn ljósi.

Lyfjaglasið inniheldur eitt innsiglað hylki með þurrkefni sem byggir á sameindasíun. Geymið hylkið í lyfjaglasinu.

6.5Gerð íláts og innihald

Iclusig 15 mg filmuhúðaðar töflur

Lyfjaglös úr háþéttnipólýetýleni (HDPE) með skrúfloki, sem innihalda annaðhvort 30,

60 eða 180 filmuhúðaðar töflur, ásamt einu plasthylki með þurrkefni sem byggir á sameindasíun.

Iclusig 30 mg filmuhúðaðar töflur

Lyfjaglös úr háþéttnipólýetýleni (HDPE) með skrúfloki, sem innihalda 30 filmuhúðaðar töflur, ásamt einu plasthylki með þurrkefni sem byggir á sameindasíun.

Iclusig 45 mg filmuhúðaðar töflur

Lyfjaglös úr háþéttnipólýetýleni (HDPE) með skrúfloki, sem innihalda annaðhvort

30 eða 90 filmuhúðaðar töflur, ásamt einu plasthylki með þurrkefni sem byggir á sameindasíun.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

Meðhöndlun

Benda skal sjúklingum á að kyngja ekki þurrkhylkinu sem er að finna í lyfjaglasinu.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Incyte Biosciences UK Ltd.

Riverbridge House

Guildford Road

Leatherhead

Surrey KT22 9AD

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Iclusig 15 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/13/839/001

EU/1/13/839/002

EU/1/13/839/005

Iclusig 30 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/13/839/006

Iclusig 45 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/13/839/003

EU/1/13/839/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 1 júlí 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef.http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf