Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ilaris (canakinumab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L04AC08

Updated on site: 07-Oct-2017

Nafn lyfsIlaris
ATC-kóðiL04AC08
Efnicanakinumab
FramleiðandiNovartis Europharm Ltd

1.HEITI LYFS

Ilaris 150 mg stungulyfsstofn, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Eitt hettuglas inniheldur 150 mg af canakinumabi*.

Eftir blöndun inniheldur hver ml af lausn 150 mg af canakinumabi.

* mannlegt einstofna mótefni framleitt í mergæxlis Sp2/0 frumum úr músum, með raðbrigða DNA erfðatækni

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyfsstofn, lausn.

Stungulyfsstofninn er hvítur.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Lotubundin hitaheilkenni (periodic fever syndromes)

Ilaris er ætlað til meðferðar við eftirfarandi lotubundnum hitaheilkennum með sjálfsbólgu (autoinflammatory periodic fever syndromes) hjá fullorðnum, unglingum og börnum 2 ára og eldri:

CAPS heilkenni (cryopyrin-associated periodic syndromes)

Ilaris er ætlað til meðferðar við CAPS heilkennum (cryopyrin-associated periodic syndromes) þ. á m.:

Muckle-Wells heilkenni (Muckle-Wells syndrome (MWS)),

Nýbura fjölkerfa bólgusjúkdómur (neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID)) / langvinnt ungbarna taugakerfis, húðar og liða heilkenni (chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome (CINCA)),

Alvarlegum gerðum af ættlægu kulda sjálfsbólgu heilkenni (familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS)) / ættlægum kulda ofsakláða (familial cold urticaria (FCU)) sem birtast með einkennum umfram útbrot og ofsakláða af völdum kulda.

TRAPS heilkenni (tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome)

Ilaris er ætlað til meðferðar við TRAPS heilkenni (tumour necrosis factor (TNF) receptor associated periodic syndrome).

HIDS heilkenni (hyperimmunoglobulin D syndrome)/MKD (mevalonate kinase deficiency)

Ilaris er ætlað til meðferðar við HIDS heilkenni (hyperimmunoglobulin D syndrome)/MKD (mevalonate kinase deficiency).

Arfgeng Miðjarðarhafssótt (familial Mediterranean fever - FMF)

Ilaris er ætlað til meðferðar við arfgengri Miðjarðarhafssótt (FMF). Ilaris á að gefa ásamt colchicini, ef við á.

Ilaris er einnig ætlað til meðferðar við:

Stillssjúkdómi

Ilaris er ætlað til meðferðar við virkum Stillssjúkdómi þar með talið Stillssjúkdómi hjá fullorðnum (adult-onset Still‘s disease [AOSD]) og sjálfvakinni, fjölkerfa barnaliðagigt hjá sjúklingum 2 ára og eldri sem ekki hafa svarað á fullnægjandi hátt fyrri meðferð með bólgueyðandi verkjalyfjum (NSAID) og altækum barksterum. Gefa má Ilaris eitt sér eða ásamt metotrexati.

Þvagsýrugigt (gouty arthritis)

Ilaris er ætlað til einkennabundinnar meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með tíð þvagsýrugigtarköst (að minnsta kosti 3 köst á síðustu 12 mánuðum) þegar frábending er fyrir notkun bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) og colchicins, þau þolast ekki eða veita ekki nægjanlega svörun, og þegar endurteknar meðferðarlotur með sterum eiga ekki við (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Hjá þeim sem eru með CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF og Stillssjúkdóm skal meðferð hafin af lækni með sérþekkingu og reynslu af greiningu og meðferð viðkomandi ábendingar og skal hann einnig hafa eftirlit með henni.

Hjá þeim sem eru með þvagsýrugigt skal læknirinn vera með reynslu af notkun líftæknilyfja og Ilaris skal gefið af heilbrigðisstarfsmanni.

Eftir viðeigandi þjálfun í notkun réttrar inndælingartækni, geta sjúklingar eða umönnunaraðilar þeirra gefið Ilaris inndælingu, ef læknirinn telur það viðeigandi og hefur eftirlit með sjúklingnum eftir því sem þörf er á (sjá kafla 6.6).

Skammtar

CAPS: Fullorðnir, unglingar og börn 2 ára og eldri

Ráðlagður upphafsskammtur af Ilaris fyrir sjúklinga með CAPS er:

Fullorðnir, unglingar og börn ≥ 4 ára:

150 mg fyrir sjúklinga sem eru > 40 kg

2 mg/kg fyrir sjúklinga sem eru ≥ 15 kg og ≤ 40 kg

4 mg/kg fyrir sjúklinga sem eru ≥ 7,5 kg og < 15 kg

Börn 2 til < 4 ára:

4 mg/kg fyrir sjúklinga sem eru ≥ 7,5 kg

Þessi skammtur er gefinn á átta vikna fresti í einu lagi með inndælingu undir húð.

Ef fullnægjandi klínísk svörun (útbrot og önnur almenn bólgueinkenni eru horfin) hefur ekki náðst 7 dögum eftir upphaf meðferðar hjá sjúklingum sem fengu upphafsskammt sem var 150 mg eða

2 mg/kg, má íhuga að gefa annan skammt af Ilaris, 150 mg eða 2 mg/kg. Náist fullnægjandi meðferðarsvörun eftir það skal gefa stærri skammtana, 300 mg eða 4 mg/kg á 8 vikna fresti. Ef fullnægjandi klínísk svörun hefur ekki náðst 7 dögum eftir skammtastækkun má íhuga að gefa þriðja skammtinn af Ilaris, 300 mg eða 4 mg/kg. Ef fullnægjandi meðferðarsvörun næst eftir það skal íhuga að halda meðferð áfram með hærri meðferðaráætluninni 600 mg eða 8 mg/kg á 8 vikna fresti, samkvæmt klínísku mati hjá hverjum og einum sjúklingi.

Hjá sjúklingum sem fá upphafsskammt sem er 4 mg/kg og fullnægjandi klínísk svörun hefur ekki náðst 7 dögum eftir að meðferð hefst, má íhuga að gefa annan 4 mg/kg skammt af Ilaris. Ef fullnægjandi meðferðarsvörun næst eftir það, skal íhuga að halda meðferð áfram með hærri meðferðaráætluninni, 8 mg/kg á 8 vikna fresti, samkvæmt klínísku mati hjá hverjum og einum sjúklingi.

Klínísk reynsla af tíðari skömmtum en á 4 vikna fresti eða af skömmtum sem eru stærri en 600 mg eða 8 mg/kg er takmörkuð.

CAPS hjá fullorðnum og börnum 4 ára

CAPS hjá börnum 2-< 4 ára eða

15 kg

börnum 4 ára 7,5 kg og < 15 kg

150 mg eða 2 mg/kg

4 mg/kg

Fullnægjandi klínísk

 

 

Fullnægjandi klínísk

svörun eftir 7 daga?

 

 

svörun eftir 7 daga?

 

Nei

 

 

 

Nei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viðhaldsskammtur

 

Íhuga má

Viðhaldsskammtur:

 

 

Íhuga má

 

 

 

 

4 mg/kg á 8 vikna

 

viðbótarskammt

150 mg eða 2 mg/kg

 

viðbótarskammt

 

 

 

 

fresti

 

4 mg/kg

á 8 vikna fresti

 

150 mg eða 2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ef meðferðarsvörun er

Fullnægjandi klínísk svörun eftir

 

fullnægjandi eftir 7 daga,

 

viðhaldsskammtur:

7 daga?

 

 

8 mg/kg á 8 vikna fresti

 

 

 

 

 

Nei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viðhaldsskammtur:

 

 

Íhuga má 300 mg eða

 

 

300 mg eða 4 mg/kg á

 

 

4 mg/kg

 

 

8 vikna fresti

 

 

viðbótarskammt

 

 

 

 

 

 

 

 

Ef meðferðarsvörun er fullnægjandi eftir 7 daga, viðhaldsskammtur:

600 mg eða 8 mg/kg á 8 vikna fresti

TRAPS, HIDS/MKD og FMF: Fullorðnir, unglingar og börn 2 ára og eldri

Ráðlagður upphafsskammtur Ilaris hjá sjúklingum með TRAPS, HIDS/MKD og FMF:

150 mg hjá sjúklingum sem vega > 40 kg

2 mg/kg hjá sjúklingum sem vega ≥ 7,5 kg og ≤ 40 kg

Þetta er gefið á 4 vikna fresti sem stakur skammtur með inndælingu undir húð.

Ef fullnægjandi klínískri svörun hefur ekki verið náð 7 dögum eftir að meðferð hófst má íhuga annan 150 mg eða 2 mg/kg skammt af Ilaris. Ef full meðferðarsvörun næst eftir það skal gefa stærri skammtinn 300 mg (eða 4 mg/kg hjá sjúklingum sem vega ≤ 40 kg) á 4 vikna fresti.

Ef klínískur bati kemur ekki fram á læknirinn sem sér um meðferðina að endurmeta áframhaldandi meðferð með Ilaris.

Sjúklingar með TRAPS, HIDS/MKD og FMF sem vega > 40 kg

150 mg

Fullnægjandi klínísk svörun eftir 7 daga?

 

Nei

 

 

 

 

Viðhaldsskammtur:

 

Íhuga má 150 mg

150 mg á 4 vikna

 

viðbótarskammt

fresti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar með TRAPS, HIDS/MKD og FMF sem vega 7,5 kg og ≤ 40 kg

2 mg/kg

Fullnægjandi klínísk svörun eftir 7 daga?

 

Nei

 

 

 

Viðhaldsskammtur:

 

Íhuga má 2 mg/kg

2 mg/kg á 4 vikna

 

viðbótarskammt

fresti

 

 

 

 

 

Ef meðferðarsvörun er fullnægjandi, viðhaldsskammtur: 300 mg á 4 vikna fresti

Ef meðferðarsvörun er fullnægjandi, viðhaldsskammtur:

4 mg/kg á 4 vikna fresti

Stillssjúkdómur (Stillssjúkdómur hjá fullorðnum og sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt)

Ráðlagður skammtur af Ilaris fyrir sjúklinga með Stillssjúkdóm (Stillssjúkdómur hjá fullorðnum og sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt) sem eru ≥ 7,5 kg, er 4 mg/kg (allt að hámarki 300 mg), gefinn á fjögurra vikna fresti með inndælingu undir húð. Meðferðarlæknirinn skal endurskoða áframhaldandi meðferð með Ilaris hjá sjúklingum sem ekki sýna klínísk batamerki.

Þvagsýrugigt

Hefja skal meðferð við þvagsýrudreyra (hyperuricaemia) með viðeigandi þvagsýrulækkandi meðferð eða aðlaga meðferð þannig að sem bestur árangur náist. Nota skal Ilaris sem meðferð eftir þörfum við þvagsýrugigtarköstum.

Ráðlagður skammtur af Ilaris handa fullorðnum sjúklingum með þvagsýrugigt er 150 mg, gefinn undir húð, sem stakur skammtur meðan á kasti stendur. Til að ná hámarksverkun skal gefa Ilaris eins fljótt og hægt er eftir að þvagsýrugigtarkast hefst.

Sjúklinga, sem ekki svara upphafsmeðferð, á ekki að meðhöndla aftur með Ilaris. Hjá sjúklingum sem svara meðferð og þurfa á endurtekinni meðferð að halda, eiga að líða að minnsta kosti 12 vikur þangað til gefa má annan skammt af Ilaris (sjá kafla 5.2).

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD og FMF

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Ilaris hjá sjúklingum yngri en 2 ára með CAPS, TRAPS, HIDS/MKD og FMF. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í köflum 4.8, 5.1 og 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Ilaris hjá sjúklingum yngri en 2 ára með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt. Ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta.

Þvagsýrugigt

Notkun Ilaris á ekki við hjá börnum við ábendingunni þvagsýrugigt.

Aldraðir

Ekki þarf að aðlaga skammta.

Skert lifrarstarfsemi

Ilaris hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Hins vegar er klínísk reynsla hjá slíkum sjúklingum takmörkuð.

Lyfjagjöf

Til notkunar undir húð.

Heppilegir stungustaðir eru: Efri hluti læris, kviður, upphandleggur eða rasskinnar. Ráðlagt er að velja mismunandi stungustað við hverja inndælingu til að forðast eymsli. Forðast á skaddaða húð og svæði sem eru marin eða þakin útbrotum. Forðast skal inndælingu í örvef þar sem það getur valdið ófullnægjandi útsetningu fyrir Ilaris.

Hvert hettuglas með Ilaris er einnota fyrir einn og sama sjúkling og inniheldur stakan skammt.

Sjá leiðbeiningar um notkun og meðhöndlun blandaðrar lausnar í kafla 6.6.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Virkar, alvarlegar sýkingar (sjá kafla 4.4).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sýkingar

Ilaris tengist aukinni tíðni alvarlegra sýkinga. Því á að fylgjast náið með sjúklingum með tilliti til merkja og einkenna um sýkingu á meðan meðferð með Ilaris stendur yfir og eftir að henni lýkur. Læknar skulu gæta varúðar þegar þeir gefa Ilaris sjúklingum með sýkingar, sögu um endurteknar sýkingar eða undirliggjandi sjúkdóma sem geta útsett þá fyrir sýkingum.

Meðferð við CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF og Stillssjúkdómi (Stillssjúkdómur hjá fullorðnum og sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt)

Hvorki má hefja meðferð með Ilaris né halda henni áfram hjá sjúklingum með virka sýkingu sem þarfnast læknismeðferðar.

Meðferð við þvagsýrugigt

Ekki má gefa Ilaris meðan virk sýking er til staðar.

Ekki er mælt með samhliða notkun Ilaris og TNF-hemla, þar sem hún gæti aukið hættu á alvarlegum sýkingum (sjá kafla 4.5).

Greint hefur verið frá einstökum tilvikum óvenjulegra sýkinga eða tækifærissýkinga (þ.m.t. ýrumyglu (aspergillosis), ódæmigerðri mýkóbakteríusýkingu, ristli) meðan á meðferð með Ilaris stóð. Ekki er hægt að útiloka að um orsakasamhengi við Ilaris sé að ræða.

Hjá u.þ.b. 12% CAPS sjúklinga sem prófaðir voru með PPD (purified protein derivative) húðprófi í klínískum rannsóknum, var niðurstaðan jákvæð í endurteknum prófum, þegar þeir voru á meðferð með Ilaris, án klínískra einkenna um dulda eða virka berklasýkingu.

Ekki er þekkt hvort notkun interleukín-1 (IL-1) hemla svo sem Ilaris auki hættuna á endurvirkjun berkla. Áður en meðferð hefst á að rannsaka alla sjúklinga, bæði með tilliti til virkrar og dulinnar berklasýkingar. Hjá fullorðnum sjúklingum sérstaklega, á þetta mat að fela í sér nákvæma sjúkrasögu. Viðeigandi skimunarrannsóknir (t.d. tuberculin húðpróf, interferon gamma próf (interferon gamma release assay) og röntgenmynd af lungum) skal gera hjá öllum sjúklingum (staðbundnar leiðbeiningar geta átt við). Fylgjast á náið með einkennum berkla meðan á meðferð með Ilaris stendur og eftir að henni lýkur. Ráðleggja skal öllum sjúklingum að leita til læknis ef einkenni sem benda til berkla (t.d. viðvarandi hósti, þyngdartap, lítillega hækkaður líkamshiti) gera vart við sig meðan á meðferð með Ilaris stendur. Ef PPD próf verður jákvætt eftir að hafa verið neikvætt, sérstaklega hjá sjúklingum í áhættuhópi, skal íhuga notkun annarra aðferða til skimunar fyrir berklasýkingu.

Daufkyrningafæð og hvítkornafæð

Daufkyrningafæð (heildarfjöldi daufkyrninga (absolute neutrophil count) [ANC] < 1.5 x 109/l) og hvítkornafæð hafa komið fram við notkun lyfja sem hamla IL-1, þ.á m. Ilaris. Ekki á að hefja meðferð með Ilaris hjá sjúklingum með daufkyrningafæð eða hvítkornafæð. Mælt er með því að fjöldi hvítra blóðkorna, þar með talið daufkyrninga, sé metinn áður en meðferð er hafin og aftur eftir 1 til

2 mánuði. Við langvinna eða endurtekna meðferð er einnig ráðlagt að meta fjölda hvítra blóðkorna reglulega meðan á meðferðinni stendur. Fái sjúklingur daufkyrningafæð eða hvítkornafæð á að fylgjast náið með fjölda hvítra blóðkorna og íhuga að hætta meðferðinni.

Illkynja sjúkdómar

Greint hefur verið frá illkynja sjúkdómum hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með Ilaris. Hættan á tilkomu illkynja sjúkdóma í tengslum við meðferð með mótefni gegn interleukíni (IL)-1 er óþekkt.

Ofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum af völdum Ilaris meðferðar. Meirihluti þessara tilvika var ekki alvarlegur. Meðan á klínískum rannsóknum stóð, hjá yfir 2.600 sjúklingum, komu hvorki bráðaofnæmislík viðbrögð né bráðaofnæmisviðbrögð fram. Þó er ekki hægt að útiloka hættuna á alvarlegum ofnæmisviðbrögðum, þar sem þau eru ekki óalgeng af próteinum til inndælingar (sjá kafla 4.3).

Lifrarstarfsemi

Tímabundin tilvik hækkunar transamínasa eða bilirubíns, án einkenna, hafa komið fram hjá sjúklingum í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8).

Bólusetningar

Engin gögn liggja fyrir um hættuna á smiti af völdum lifandi (veiklaðs) bóluefnis hjá sjúklingum sem fá Ilaris. Því má ekki gefa lifandi bóluefni samhliða meðferð með Ilaris nema ávinningur sé greinilega meiri en áhættan (sjá kafla 4.5).

Áður en meðferð með Ilaris er hafin er ráðlagt að jafnt fullorðnir sem börn fái allar bólusetningar eins og við á, þar á meðal pneumókokka bóluefni og inflúensubóluefni (sjá kafla 4.5).

Stökkbreyting á NLRP3 erfðavísinum hjá sjúklingum með CAPS

Klínísk reynsla hjá sjúklingum með CAPS, sem ekki hafa staðfesta stökkbreytingu á NLRP3 erfðavísinum, er takmörkuð.

Stórátfrumuvirkjunarheilkenni (macrophage activation syndrome) hjá sjúklingum með Stillssjúkdóm Stórátfrumuvirkjunarheilkenni er þekktur lífshættulegur sjúkdómur sem getur komið fram hjá sjúklingum með gigtarsjúkdóma, einkum Stillssjúkdóm. Ef fram kemur stórátfrumuvirkjunarheilkenni, eða ef grunur er um slíkt, skal hefja mat og meðferð eins fljótt og hægt er. Læknar skulu vera vakandi fyrir einkennum sýkingar eða versnun Stillssjúkdóms, því þekkt er að slíkt getur stuðlað að stórátfrumuvirkjunarheilkenni. Samkvæmt reynslu úr klínískum rannsóknum virðist Ilaris ekki auka tíðni stórátfrumuvirkjunarheilkennis hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt, en ekki er hægt að draga endanlega ályktun.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Milliverkanir milli Ilaris og annarra lyfja hafa ekki verið rannsakaðar með formlegum rannsóknum.

Aukin tíðni alvarlegra sýkinga hefur verið sett í samband við gjöf annars IL-1 hemils í samsettri meðferð með TNF hemlum. Ekki er mælt með notkun Ilaris ásamt TNF hemlum þar sem slík notkun getur aukið líkur á alvarlegum sýkingum.

Tjáning CYP450 lifrarensíma getur verið bæld af cýtókínunum sem örva langvinna bólgu, svo sem interleukín-1 beta (IL-1 beta). Því getur tjáning CYP450 aukist þegar meðferð með öflugum cýtókínhemlum, svo sem canakinumabi, er hafin. Þetta hefur klíníska þýðingu fyrir CYP450 hvarfefni með þröngan lækningalegan stuðul þar sem aðlaga þarf skammta einstaklingsbundið. Við upphaf meðferðar með canakinumabi hjá sjúklingum sem eru á meðferð með þessari tegund lyfja þarf að fylgjast með meðferðarsvörun eða styrk virka efnisins og aðlaga skammta lyfsins einstaklingsbundið eins og þörf krefur.

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif lifandi bólusetningar á sjúklinga sem eru á meðferð með Ilaris eða hvort lifandi bóluefni valdi því að þeir smiti aðra. Því má ekki gefa lifandi bóluefni samhliða Ilaris nema ávinningur sé greinilega meiri en áhættan. Sé þörf á bólusetningu með lifandi bóluefni eftir að meðferð með Ilaris er hafin er mælt með því að láta líða að minnsta kosti 3 mánuði frá síðustu Ilaris sprautu og að þeirri næstu (sjá kafla 4.4).

Niðurstöður rannsóknar hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum sýndi að stakur 300 mg skammtur af Ilaris hafði ekki áhrif á innleiðslu mótefnasvörunar og hversu lengi hún varði eftir bólusetningu með inflúensubóluefni eða bóluefni gegn meningókokkum sem byggist á sykurtengdu próteini.

Niðurstöður 56-vikna, opinnar rannsóknar hjá sjúklingum 4 ára og yngri með CAPS sýndi að allir sjúklingar sem fengu hefðbundnar barnabólusetningar með dauðum bóluefnum mynduðu verndandi mótefnamagn.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri / Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Konur skulu nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með Ilaris stendur og í allt að 3 mánuði eftir síðasta skammt.

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun canakinumabs hjá þunguðum konum. Dýrarannsóknir benda ekki til neinna beinna eða óbeinna skaðlegra áhrifa m.t.t. eiturverkana á æxlun (sjá kafla 5.3). Áhættan fyrir fóstrið/móðurina er óþekkt. Konur sem eru þungaðar eða hafa í hyggju að verða þungaðar eiga því einungis að fá meðferð eftir ítarlegt ávinnings/áhættumat.

Dýrarannsóknir benda til þess að canakinumab fari yfir fylgju og sé greinanlegt í fóstrinu. Engar upplýsingar liggja fyrir hjá mönnum en þar sem canakinumab er ónæmisglóbúlín af flokki G (IgG1) er búist við að það fari yfir fylgju hjá mönnum. Klínísk áhrif þessa eru ekki þekkt. Hinsvegar er notkun lifandi bóluefna hjá nýburum sem hafa verið útsettir fyrir canakinumabi á meðgöngu ekki ráðlögð í 16 vikur eftir síðasta skammt af Ilaris sem móðirin fékk fyrir barnsfæðingu. Konum sem fá meðferð með canakinumabi á meðgöngu skal bent á að upplýsa viðkomandi heilbrigðisstarfsfólk áður en nýburinn fær bólusetningu af einhverju tagi.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort canakinumab útskilst í brjóstamjólk. Ákvörðun um hvort hafa eigi barn á brjósti meðan á Ilaris meðferð stendur á því aðeins að taka eftir ítarlegt ávinnings/áhættumat.

Dýrarannsóknir hafa sýnt að nagdýramótefni gegn IL-1 beta hjá nagdýrum barst til músarunga á spena og hafði engin óæskileg áhrif á þroska þeirra (sjá kafla 5.3).

Frjósemi

Formlegar rannsóknir á mögulegum áhrifum Ilaris á frjósemi manna hafa ekki verið gerðar. Canakinumab hafði engin áhrif á frjósemisþætti karlkyns marmoset apa (C. jacchus). Nagdýramótefni gegn IL-1 beta hjá nagdýrum hafði engin óæskileg áhrif á frjósemi hjá karlkyns eða kvenkyns músum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Ilaris hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Meðferð með Ilaris getur valdið sundli/svima eða máttleysi (sjá kafla 4.8). Sjúklingar sem finna fyrir slíkum einkennum meðan á meðferð með Ilaris stendur eiga að bíða þar til þau hverfa alveg áður en þeir aka eða nota vélar.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á þáttum er varða öryggi lyfsins

Yfir 2.600 einstaklingar, þ.m.t. um það bil 480 börn (á aldrinum 2 til 17 ára) hafa fengið meðferð með Ilaris í íhlutandi rannsóknum hjá sjúklingum með CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt, þvagsýrugigt eða aðra IL-1 beta miðlaða sjúkdóma og heilbrigðir sjálfboðaliðar. Alvarlegar sýkingar hafa komið fram. Algengustu aukaverkanirnar voru sýkingar, einkum í efri hluta öndunarvegar. Engin áhrif á tegund eða tíðni aukaverkana komu fram við meðferð til lengri tíma.

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum hjá sjúklingum á meðferð með Ilaris (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Greint hefur verið frá tækifærissýkingum hjá sjúklingum á meðferð með Ilaris (sjá kafla 4.4).

CAPS

Alls hafa 211 börn og fullorðnir sjúklingar með CAPS (þ.m.t. FCAS/FCU, MWS, og NOMID/CINCA) fengið Ilaris í klínískum íhlutandi rannsóknum. Öryggi Ilaris samanborið við lyfleysu var rannsakað í III. stigs lykilrannsókn sem samanstóð af 8 vikna, opnu tímabili (I. hluti), 24 vikna lyfjalausu tímabili (withdrawal period) slembiraðaðrar, tvíblindrar samanburðarrannsóknar

með lyfleysu (II. hluti) og 16-vikna opnu tímabili á Ilaris meðferð (III. hluti). Allir sjúklingarnir fengu meðferð með Ilaris 150 mg undir húð eða 2 mg/kg ef líkamsþyngd var ≥ 15 kg og ≤ 40 kg.

TRAPS, HIDS/MKD, FMF

Alls fengu 169 fullorðnir og börn 2 ára og eldri með TRAPS, HIDS/MKD og FMF Ilaris í einni III. stigs klínískri lykilrannsókn. Öryggi Ilaris var borið saman við lyfleysu í rannsókninni sem

samanstóð af 12 vikna skimunartímabili (I. hluti) og 16 vikna slembuðu, tvíblindu, meðferðartímabili með samanburði við lyfleysu (II. hluti). Sjúklingarnir sem fengu Ilaris fengu 150 mg undir húð eða

2 mg/kg ef líkamsþyngd var ≤ 40 kg (sjá kafla 5.1).

Stillssjúkdómur

Alls hafa 324 sjúklingar á aldrinum 2 til < 20 ára með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt fengið Ilaris í klínískum íhlutandi rannsóknum, þar með talið 293 sjúklingar á aldrinum 2 til < 16 ára, 21 sjúklingur á aldrinum 16 til < 18 ára og 10 sjúklingar á aldrinum 18 til < 20 ára. Öryggi Ilaris samanborið við lyfleysu var rannsakað í tveimur III. stigs lykilrannsóknum (sjá kafla 5.1).

Þvagsýrugigt

Fleiri en 700 sjúklingar með þvagsýrugigt hafa fengið meðferð með Ilaris, í skömmtum á bilinu 10 mg til 300 mg, í slembuðum, tvíblindum rannsóknum með samanburði við virkt lyf, sem stóðu yfir í allt að 24 vikur. Fleiri en 250 sjúklingar hafa fengið meðferð með ráðlögðum skammti, 150 mg, í II. og III. stigs rannsóknum (sjá kafla 5.1).

Aukaverkanir teknar saman í töflu

Aukaverkanir eru taldar upp samkvæmt MedDRA líffærakerfa- og tíðniflokkun. Innan líffæraflokka eru aukaverkanirnar flokkaðar eftir tíðni, þær algengustu fyrst. Tíðniflokkar eru skilgreindir á eftirfarandi máta: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til

< 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1 Listi yfir aukaverkanir í tengslum við CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt og þvagsýrugigt

MedDRA

Allar ábendingar:

Líffæraflokkun

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt,

 

þvagsýrugigt

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög algengar

Sýkingar í öndunarvegi (þ.m.t. lungnabólga, berkjubólga, inflúensa, veirusýking,

 

skútabólga, nefslímubólga, kokbólga, hálskirtlabólga, nefkoksbólga, sýking í efri

 

öndunarvegi)

 

Eyrnabólga

 

Húðbeðsbólga

 

Maga- og garnabólga

 

Þvagfærasýking

Algengar

Hvítsveppasýking í sköpum og leggöngum

Taugakerfi

 

Algengar

Sundl/svimi

Meltingarfæri

 

Mjög algengar

Verkur ofarlega í kvið1

Sjaldgæfar

Maga-vélindabakflæðissjúkdómur2

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar

Viðbrögð á stungustað

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar

Liðverkir1

Algengar

Verkir í stoðkerfi1

 

Bakverkur2

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar

Þreyta/þróttleysi2

Rannsóknaniðurstöður

Mjög algengar

Minnkuð úthreinsun kreatíníns um nýru1,3

 

Próteinmiga1,4

 

Hvítfrumnafæð1,5

Algengar

Daufkyrningafæð5

Sjaldgæfar

Blóðflagnafæð5

1 Hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt

2 Hjá sjúklingum með þvagsýrugigt

3 Byggt á áætlaðri kreatínínúthreinsun, flestar voru tímabundnar

4 Flest tilvikin gáfu til kynna skammvinnt snefilmagn að 1+ á prófstrimli fyrir próteini í þvagi 5 Sjá frekari upplýsingar hér á eftir

Hjá undirhóp ungmenna á aldrinum 16 til 20 ára (n=31) með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt var öryggi Ilaris í samræmi við það sem kom fram hjá sjúklingum yngri en 16 ára með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt. Búist er við að öryggi sjúklinga með Stillssjúkdóm hjá fullorðnum sé svipað og hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt samkvæmt birtum heimildum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Langtímaupplýsingar og óeðlilegar rannsóknaniðurstöður hjá sjúklingum með CAPS

Meðan á klínískum rannsóknum með Ilaris, hjá sjúklingum með CAPS, stóð reyndust meðalgildi hækka fyrir blóðrauða og lækka fyrir hvít blóðkorn, daufkyrninga og blóðflögur.

Hækkanir á transamínösum hafa mjög sjaldan átt sér stað hjá sjúklingum með CAPS.

Væg, einkennalaus hækkun á bilirubíni í sermi hefur átt sér stað hjá sjúklingum með CAPS, sem voru á meðferð með Ilaris, án samhliða hækkunar á transamínösum.

Í opnum langtímarannsóknum þar sem skammtar voru stækkaðir, var oftar greint frá sýkingum (maga- og þarmabólgu, öndunarfærasýkingu og sýkingu í efri hluta öndunarvegar), uppköstum og sundli, hjá hópnum sem fékk 600 mg eða 8 mg/kg, en hópum sem fengu aðra skammta.

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður hjá sjúklingum með TRAPS, HIDS/MKD og FMF Daufkyrningar

Þótt ≥ 2. stigs fækkun daufkyrninga hafi komið fram hjá 6,5% sjúklinga (algengt) og 1. stigs fækkun hafi komið fram hjá 9,5% sjúklinga var hún yfirleitt tímabundin og daufkyrningatengd sýking hefur ekki verið tilgreind sem aukaverkun.

Blóðflögur

Þótt fækkun blóðflagna (≥ 2. stigs) hafi komið fram hjá 0,6% sjúklinga hefur blæðing ekki verið tilgreind sem aukaverkun. Væg og tímabundin 1. stigs fækkun blóðflagna kom fram hjá 15,9% sjúklinga án blæðingatengdra aukaverkana.

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt Blóðmeinafræði

Íheildarrannsóknarferlinu varðandi sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt var greint frá tímabundinni fækkun hvítra blóðkorna niður í ≤ 0,8 x lægstu eðlileg mörk (LLN) hjá 33 sjúklingum (16,5%).

Íheildarrannsóknarferlinu varðandi sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt var greint frá tímabundinni minnkun heildarfjölda daufkyrninga niður í færri en 1 x 109/l hjá 12 sjúklingum (6,0%).

Íheildarrannsóknarferlinu varðandi sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt kom fram tímabundin fækkun blóðflagna (< lægstu eðlileg mörk) hjá 19 sjúklingum (9,5%).

ALT/AST

Í heildarrannsóknarferlinu varðandi sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt var greint frá háum gildum ALT og/eða AST > 3 x hæstu eðlileg mörk (ULN) hjá 19 sjúklingum (9,5%).

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður hjá sjúklingum með þvagsýrugigt Blóðmeinafræði

Greint var frá fækkun hvítra blóðkorna niður í ≤ 0,8 x lægstu eðlileg mörk (LLN) hjá 6,7% sjúklinga sem fengu meðferð með Ilaris samanborið við 1,4% þeirra sem fengu meðferð með triamcinolon acetoníði. Greint var frá fækkun heildarfjölda daufkyrninga (ANC) niður í innan við 1 x 109/l hjá 2% sjúklinga í samanburðarrannsóknunum. Einnig komu fram einstök tilvik þar sem heildarfjöldi daufkyrninga var < 0,5 x 109/l (sjá kafla 4.4).

Væg (< lægstu eðlileg mörk (LLN) og > 75 x 109/l) og tímabundin fækkun blóðflagna kom oftar fram (12,7%) hjá sjúklingum með þvagsýrugigt sem fengu Ilaris í klínískum samanburðarrannsóknum með samanburði við virkt lyf en hjá þeim sem fengu samanburðarlyfið (7,7%).

Þvagsýra

Aukning á magni þvagsýru (0,7 mg/dl eftir 12 vikur og 0,5 mg/dl eftir 24 vikur) kom fram eftir meðferð með Ilaris í samanburðarrannsóknum á þvagsýrugigt. Í annarri rannsókn, hjá sjúklingum sem voru að byrja á þvagsýrulækkandi meðferð, kom ekki fram aukning á þvagsýru. Aukning þvagsýru kom ekki fram í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum sem voru með liðbólgur af öðrum toga en þvagsýrugigt (sjá kafla 4.5 og 5.1).

ALT/AST

Hækkun meðaltals og miðgildis alanín transamínasa (ALT) um 3,0 ein./l og 2,0 ein./l, tilgreint í sömu röð, og meðaltals og miðgildis aspartat transamínasa (AST) um 2,7 ein./l og 2,0 ein./l, tilgreint í sömu röð, frá upphafi rannsóknarinnar og þar til henni lauk, kom fram hjá hópunum sem fengu meðferð með Ilaris samanborið við hópinn (hópana) sem fengu meðferð með triamcinolon acetoníði, hins vegar var tíðni klínískt marktækra breytinga (≥ 3 x hæstu eðlileg mörk) meiri hjá sjúklingum sem fengu meðferð með triamcinolon acetoníði (2,5% fyrir bæði AST og ALT) en hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Ilaris (1,6% fyrir ALT og 0,8% fyrir AST).

Þríglýseríðar

Í klínískum rannsóknum á þvagsýrugigt, með samanburði við virkt lyf, var aukning þríglýseríða að meðaltali 33,5 mg/dl hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Ilaris samanborið við lítillega minnkun um -3,1 mg/dl hjá þeim sem fengu triamcinolon acetoníð. Aukning þríglýseríða, > 5 x hæstu eðlileg mörk (ULN), kom fram hjá 2,4% sjúklinga sem fengu Ilaris og 0,7% þeirra sem fengu triamcinolon acetoníð. Klínískt mikilvægi þessara niðurstaðna er ekki þekkt.

Langtímaupplýsingar úr áhorfsrannsókn

Samtals 243 sjúklingar með CAPS (85 börn á aldrinum ≥ 2 til ≤ 17 ára og 158 fullorðnir sjúklingar ≥ 18 ára) fengu meðferð með Ilaris við reglubundna klíníska notkun í langtímaskráningarrannsókn (meðallengd útsetningar fyrir Ilaris var 3,8 ár). Upplýsingar um öryggi Ilaris sem komu fram í kjölfar langtímameðferðar við þessar aðstæður voru í samræmi við það sem komið hefur fram í íhlutandi rannsóknum hjá sjúklingum með CAPS.

Börn

Alls voru 80 börn með CAPS (2-17 ára) sem fengu canakinumab í íhlutandi rannsóknunum. Á heildina litið var enginn klínískt mikilvægur munur á öryggi og þoli fyrir Ilaris hjá börnum samanborið við CAPS hópinn í heild (sem í voru bæði fullorðnir sjúklingar og börn, N=211), þ.m.t. heildartíðni og alvarleiki sýkinga. Sýkingar í efri hluta öndunarvegar voru algengasta skráða aukaverkunin.

Að auki var lagt mat á 6 börn yngri en 2 ára í lítilli, opinni klínískri rannsókn. Öryggi Ilaris virtist svipað og hjá sjúklingum 2 ára og eldri.

Í 16 vikna rannsókn fengu 102 sjúklingar (2-17 ára) með TRAPS, HIDS/MKD og FMF canakinumab. Á heildina litið var enginn klínískt þýðingarmikill munur á öryggi og þoli canakinumabs hjá börnum og öðru þýði.

Aldraðir

Enginn marktækur munur á öryggi hefur komið fram hjá sjúklingum ≥ 65 ára.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Reynsla af ofskömmtun sem greint hefur verið frá er takmörkuð. Í fyrstu klínískum rannsóknum fengu sjúklingar og heilbrigðir sjálfboðaliðar skammta sem voru allt að 10 mg/kg, í bláæð eða undir húð, án vísbendinga um bráða eitrun.

Eigi ofskömmtun sér stað er mælt með því að fylgjast með sjúklingi með tilliti til einkenna aukaverkana og viðeigandi meðferð við einkennum hafin tafarlaust.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til ónæmisbælingar, interleukín hemlar, ATC-flokkur: L04AC08

Verkunarháttur

Canakinumab er fullkomlega mannlegt einstofna mótefni gegn manna interleukíni-1 beta (IL-1 beta) af IgG1/κ ísógerð. Canakinumab binst sértækt, með mikilli sækni, við manna IL- beta og kemur í veg fyrir líffræðilega verkun manna IL-1 beta með því að blokka tengingu þess við IL-1 viðtaka og koma þannig í veg fyrir IL-1 beta örvaða virkjun erfðavísa og myndun bólgumiðla.

Lyfhrif

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD og FMF

Í klínískum rannsóknum sýna sjúklingar með CAPS, TRAPS, HIDS/MKD og FMF sem hafa offramleiðslu IL- beta sem ekki hefur náðst stjórn á, skjóta og viðvarandi svörun við meðferð með canakinumabi, þ.e. há gildi rannsóknarniðurstaðna viðmiðunarþátta eins og CRP og SAA (amylóíð A í sermi), mikill fjöldi daufkyrninga og blóðflagna, og fjöldi hvítra blóðkorna varð fljótt aftur eðlilegur.

Stillssjúkdómur (Stillssjúkdómur hjá fullorðnum og sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt)

Stillssjúkdómur hjá fullorðnum og sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt eru alvarlegir sjálfsofnæmisbólgusjúkdómar (autoinflammatory diseases), sem kvikna vegna meðfædds ónæmis fyrir tilstilli bólguhvetjandi (pro-inflammatory) cýtókína, fyrst og fremst IL-beta.

Algeng einkenni Stillssjúkdóms hjá fullorðnum og sjálfvakinnar fjölkerfa barnaliðagigtar eru hiti, útbrot, lifrar- og miltisstækkun, eitlastækkanir, fjölhálubólga (polyserositis) og liðbólgur. Meðferð með canakinumabi leiddi til hraðrar og viðvarandi breytingar til batnaðar á bæði einkennum frá liðum og altækum einkennum sjálfvakinnar fjölkerfa barnaliðagigtar ásamt marktækri fækkun bólginna liða, skjótri hitalækkun og fækkun bráðastigspróteina (acute phase reactants) hjá meirihluta sjúklinga (sjá kaflann „Verkun og öryggi“).

Þvagsýrugigt

Þvagsýrugigtarkast orsakast af úrat (monosodium urate monohydrate) kristöllum í liðum og vefjum umhverfis þá, sem valda því að stórátfrumurnar fara að mynda IL-1 beta fyrir tilstilli „NALP3 bólguflóka (inflammasome)“ fléttunnar. Virkjun stórátfrumna og samfarandi offramleiðsla á IL-1 beta veldur bráðri, sársaukafullri bólgusvörun. Aðrir þættir sem virkja náttúrulega ónæmiskerfið, svo sem innrænir örvar (endogenous agonists) toll-líkra viðtaka, geta átt þátt í virkjun umritunar á IL-1 beta geninu, sem veldur þvagsýrugigtarkasti. Eftir meðferð með canakinumabi dregur fljótt úr bólguvísunum CRP eða SAA og einkennum bráðrar bólgu (t.d. verkjum, þrota, roða) í viðkomandi lið.

Verkun og öryggi

CAPS

Sýnt hefur verið fram á öryggi og verkun Ilaris hjá sjúklingum með CAPS á mismunandi alvarlegu stigi og með mismunandi svipgerðir (þ.m.t. FCAS/FCU, MWS, og NOMID/CINCA). Aðeins sjúklingar með staðfesta NLRP3 stökkbreytingu voru teknir inn í lykilrannsóknina.

Í I/II. stigs rannsókninni, hafði Ilaris skjóta verkun, en einkenni hurfu eða voru klínískt marktækt í rénun innan sólarhrings frá gjöf lyfsins. Rannsóknaniðurstöður s.s. há CRP og SAA gildi, aukinn fjöldi daufkyrninga og blóðflagna náðu hratt eðlilegum gildum, innan nokkurra daga frá inndælingu Ilaris.

Lykilrannsóknin samanstóð af 48-vikna fjölsetra rannsókn í þremur hlutum, þ.e. 8-vikna, opnu tímabili (I. hluti), 24-vikna lyfjalausu tímabili slembiraðaðrar, tvíblindrar samanburðarrannsóknar með lyfleysu (II. hluti) og 16-vikna opnu tímabili (III. hluti). Markmið meðferðarinnar var að meta verkun, öryggi og þol fyrir Ilaris (150 mg eða 2 mg/kg á 8 vikna fresti) hjá sjúklingum með CAPS.

I. hluti: Hjá 97% sjúklinga náðist fullkomin svörun við Ilaris, bæði klínískt og samkvæmt líffræðilegum mæligildum (skilgreind sem annars vegar heildarmat læknis á að sjálfsofnæmisbólgur og húðsjúkdómur ≤ í lágmarki og hins vegar að CRP eða SAA gildi

< 10 mg/l), innan 7 daga frá upphafi meðferðar. Marktækur bati átti sér stað skv. klínísku mati læknis á virkni sjálfsofnæmisbólgusjúkdóms: heildarmati á virkni sjálfsofnæmisbólgusjúkdóms, mati á húðsjúkdómi (ofsakláða), liðverkjum, vöðvaverkjum, höfuðverk/mígreni, augnslímhúðarbólgu, þreytu/lasleika, mati á öðrum tengdum einkennum og mati sjúklings á einkennum.

II. hluti: Á lyfjalausa tímabilinu í lykilrannsókninni var aðalendapunkturinn skilgreindur sem sá hluti sjúklinga sem fengu bakslag/versnun: versnun átti sér ekki stað hjá neinum sjúklinganna (0%) sem fengu Ilaris skv. slembiröðun, samanborið við 81% sjúklinganna sem fengu lyfleysu skv. slembiröðun.

III. hluti: Sjúklingar sem fengu lyfleysu í II. hluta og versnuðu náðu aftur og viðhéldu klínískri svörun og ónæmisfræðilegri svörun eftir að þeir fengu Ilaris í opinni framhalds rannsókn.

Tafla 2 Samantekt á virkni í III. stigs rannsókn, lykilrannsókn með samanburði við lyfleysu

ályfjalausu tímabili (II. hluti)

III.stigs rannsókn, lykilrannsókn með samanburði við lyfleysu á lyfjalausu tímabili (II. hluti)

 

Ilaris

Lyfleysa

 

 

N=15

N=16

p-gildi

 

n(%)

n(%)

 

Aðalendapunktur (einkenni versna)

 

 

 

Hlutfall sjúklinga með versnun einkenna í

0 (0%)

13 (81%)

< 0,001

II. hluta

 

 

 

Bólguvísar*

 

 

 

CRP (C-reactive protein) mg/l

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

< 0,001

SAA (Serum amyloid A) mg/l

2,27 (-0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* meðalbreyting (miðgildi) frá upphafi II. hluta

 

 

 

Gerðar voru tvær opnar, III. stigs langtímarannsóknir án samanburðar. Önnur rannsóknin var gerð á öryggi, þoli og verkun canakinumabs hjá sjúklingum með CAPS. Heildartímalengd meðferðar var á bilinu 6 mánuðir til 2 ár. Hin rannsóknin var opin rannsókn á canakinumabi sem gerð var til að meta verkun og öryggi hjá japönskum CAPS sjúklingum í 24 vikur, með framlengingarfasa í allt að

48 vikur. Meginmarkmiðið var að greina hve stórt hlutfall sjúklinga var án bakslags eftir 24 vikur, að meðtöldum þeim sjúklingum sem skammtar voru stækkaðir hjá.

Í samanlagðri greiningu á verkun í þessum tveimur rannsóknum náðu 65,6% sjúklinga, sem ekki höfðu fengið meðferð með canakinumabi áður, fullnægjandi svörun af 150 mg eða 2 mg/kg og 85,2% sjúklinga náðu fullnægjandi svörun af einhverjum skammti. Af sjúklingunum sem fengu 600 mg eða 8 mg/kg (eða jafnvel meira), náðu 43,8% fullnægjandi svörun. Færri sjúklingar á aldrinum 2 til

< 4 ára náðu fullnægjandi svörun (57,1%) en eldri börn og fullorðnir sjúklingar. Af sjúklingunum sem náðu fullnægjandi svörun, var svörunin viðvarandi, án bakslags hjá 89,3%.

Reynsla m.t.t. einstakra sjúklinga sem náðu fullnægjandi svörun eftir að skammtar voru stækkaðir í 600 mg (8 mg/kg) á 8 vikna fresti bendir til þess að stærri skammtur geti gagnast sjúklingum sem ná ekki fullnægjandi svörun eða viðvarandi svörun af ráðlögðum skömmtum (150 mg eða 2 mg/kg fyrir sjúklinga ≥ 15 kg og ≤ 40 kg). Stærri skammtar voru oftar gefnir sjúklingum á aldrinum 2 til < 4 ára og sjúklingum með NOMID/CINCA einkenni samanborið við FCAS eða MWS.

Gerð var 6 ára áhorfsrannsókn til að gefa upplýsingar um langtímaöryggi og –verkun Ilaris meðferðar hjá börnum og fullorðnum með CAPS við reglubundna klíníska notkun. Rannsóknin tók til

243 sjúklinga með CAPS (þar með talið 85 sjúklinga yngri en 18 ára). Sjúkdómsvirkni var flokkuð sem ekki til staðar eða væg/miðlungsmikil hjá meira en 90% sjúklinga á öllum tímapunktum rannsóknarinnar eftir upphafsgildi, og miðgildi sermisfræðilegra merkja um bólgu (CRP og SAA) voru eðlileg (< 10 mg/lítra) á öllum tímapunktum eftir upphafsgildi. Þrátt fyrir að breyta þyrfti skammti hjá um það bil 22% sjúklinga sem fengu Ilaris var aðeins lítið hlutfall sjúklinga (1,2%) sem hætti meðferð með Ilaris vegna skorts á meðferðaráhrifum.

Börn

Íhlutandi CAPS rannsóknirnar á Ilaris tóku í heild til 80 barna á aldursbilinu 2 til 17 ára (u.þ.b. helmingur þeirra fékk meðferð skv.mg/kg). Í heild var enginn klínískt mikilvægur munur á virkni, öryggi og þoli fyrir Ilaris hjá börnum samanborið við CAPS heildarhópinn. Hjá meirihluta barna dró úr klínískum einkennum og gildi bólguvísa (t.d. SAA og CRP) lækkuðu.

Gerð var 56-vikna opin rannsókn til að meta verkun, öryggi og hversu vel Ilaris þoldist hjá börnum með CAPS ≤ 4 ára. Lagt var mat á sautján sjúklinga (þar með talið 6 sjúklinga yngri en 2 ára) með því að nota upphafsskammta á bilinu 2-8 mg/kg eftir þyngd sjúklingsins. Með rannsókninni var einnig lagt mat á áhrif canakinumabs á myndun mótefna gegn hefðbundnum barnabóluefnum. Enginn munur á öryggi og verkun kom fram hjá sjúklingum yngri en 2 ára samanborið við sjúklinga 2 ára og eldri. Allir sjúklingar sem fengu hefðbundnar barnabólusetningar með dauðum bóluefnum (N=7) mynduðu verndandi mótefnamagn.

TRAPS, HIDS/MKD og FMF

Sýnt var fram á verkun og öryggi Ilaris við meðferð á TRAPS, HIDS/MKD og FMF í stakri III. stigs lykilrannsókn, í fjórum hlutum (N2301) sem samanstóð af þremur hópum með mismunandi sjúkdóma.

-I. hluti: Sjúklingar í hverjum sjúkdómahóp 2 ára og eldri tóku þátt í 12 vikna skimunartímabili þar sem þeir voru metnir með tilliti til tíma þar til sjúkdómur blossar upp.

-II. hluti: Sjúklingar með sjúkdóm sem hafði blossað upp var slembiraðað í 16 vikna tvíblint samanburðarmeðferðartímabil með lyfleysu og fengu annaðhvort 150 mg Ilaris (2 mg/kg fyrir sjúklinga sem vega ≤ 40 kg) undir húð eða lyfleysu á 4 vikna fresti. Sjúklingar > 28 daga og < 2 ára fengu að fara beint í opinn hóp í II. hluta rannsóknarinnar án slembivals (og voru útilokaðir frá aðalverkunargreiningu).

-III. hluti: Sjúklingum sem luku 16 vikna meðferð og voru taldir hafa svarað meðferð var slembiraðað á ný í 24 vikna, tvíblint tímabil (withdrawal period) þar sem þeir fengu annaðhvort Ilaris 150 mg (2 mg/kg fyrir sjúklinga sem vega ≤ 40 kg) undir húð eða lyfleysu á 8 vikna fresti.

-IV. hluti: Allir sjúklingar í III. hluta sem fengu Ilaris voru taldir hæfir til að taka þátt í 72 vikna opnu framlengdu meðferðartímabili.

Alls tóku 185 sjúklingar 28 daga og eldri þátt og alls 181 sjúklingi 2 ára og eldri var slembiraðað í II. hluta rannsóknarinnar.

Aðalendapunktur verkunar slembaða meðferðartímabilsins (II. hluti) var hlutfall þeirra sem svöruðu innan hvers hóps og hjöðnun varð á köstum samkvæmt kvarða (index disease flare) dag 15 og sjúkdómur blossaði ekki upp að nýju það sem eftir var 16 vikna meðferðartímabilsins (skilgreint sem full svörun). Hjöðnun á köstum samkvæmt kvarða var skilgreint sem PGA (Physician’s Global Assessment) á sjúkdómsvirkniskor < 2 (lítilsháttar eða enginn sjúkdómur) og CRP innan eðlilegra marka (≤ 10 mg/l) eða minnkun ≥ 70% miðað við upphafsgildi. Nýtt kast var skilgreint sem PGA skor ≥ 2 (vægur, meðalmikill eða verulegur sjúkdómur) og CRP ≥ 30 mg/l. Aðrir endapunktar sem allir byggjast á niðurstöðum eftir 16 vikur (lok II. hluta) tóku til hlutfalls sjúklinga sem náðu PGA skori

< 2, hlutfalls sjúklinga með ónæmisfræðilegt sjúkdómshlé (skilgreint sem CRP ≤ 10 mg/l) og hlutfalls sjúklinga þar sem SAA gildi hafði færst í eðlilegt horf (skilgreint sem SAA ≤ 10 mg/l).

Varðandi aðalendapunkt verkunar sýndi Ilaris yfirburði miðað við lyfleysu í öllum þremur sjúkdómahópunum. Ilaris hafði einnig yfirburði varðandi verkun miðað við lyfleysu fyrir aðra endapunkta PGA < 2 og CRP ≤ 10 mg/l hjá öllum þremur hópunum. Hjá hærra hlutfalli sjúklinga hafði SAA færst í eðlilegt horf (≤ 10 mg/l) í viku 16 með Ilaris meðferð miðað við lyfleysu hjá öllum þremur hópunum, með tölfræðilega marktækum mun hjá sjúklingum með TRAPS (sjá töflu 3 með rannsóknaniðurstöðum hér á eftir).

Tafla 3 Samantekt á verkun í III. stigs slembaðri lykilrannsókn, meðferðartímabil með samanburði við lyfleysu (II. hluti)

III. stigs slembuð lykilrannsókn, meðferðartímabil með samanburði við lyfleysu (II. hluti)

Ilaris

Lyfleysa

 

n/N (%)

n/N (%)

p-gildi

Aðalendapunktur (sjúkdómskast) – Hlutfall sjúklinga þar sem hjöðnun varð á köstum samkvæmt kvarða (index disease flare) dag 15 og sjúkdómur blossaði ekki upp að nýju það sem eftir var 16 vikna meðferðartímabilsins

FMF

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

< 0,0001*

HIDS/MKD

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

TRAPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Aukaendapunktar (merki um sjúkdóm og bólgu)

 

 

PGA (Physician Global Assessment) < 2

 

 

 

FMF

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

< 0,0001**

HIDS/MKD

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

TRAPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

CRP (C-reactive protein) ≤ 10 mg/l

 

 

 

FMF

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

< 0,0001**

HIDS/MKD

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0,0010**

TRAPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0,0149**

SAA (amylóíð A í sermi) ≤ 10 mg/l

 

 

 

FMF

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKD

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

TRAPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n=fjöldi sjúklinga sem svara; N=fjöldi sjúklinga sem hægt er að meta

*vísar til tölfræðilegs marktækis (einhliða) við 0,025 gildi byggt á Fisher exact prófi

**vísar til tölfræðilegs marktækis (einhliða) við 0,025 gildi byggt á líkani með aðfallsgreiningu hlutfalla fyrir meðferðarhóp og upphafsgildi PGA, CRP eða SAA, sem skýribreytur fyrir hvern hóp

Skammtaaukning

Í II. hluta rannsóknarinnar fengu sjúklingar á meðferð með Ilaris sem voru með þráláta sjúkdómsvirkni 150 mg (eða 2 mg/kg fyrir sjúklinga sem vega ≤ 40 kg) til viðbótar fyrsta mánuðinn. Þennan viðbótarskammt mátti gefa strax 7 dögum eftir fyrsta meðferðarskammt. Allir sjúklingar sem fengu skammtaaukningu héldu áfram á auknum 300 mg skammti (eða 4 mg/kg fyrir sjúklinga sem vega ≤ 40 kg) á 4 vikna fresti.

Hjá sjúklingum með ófullnægjandi svörun eftir fyrsta skammt kom fram í könnunargreiningu á aðalendapunkti að skammtaaukning fyrsta mánuðinn í 300 mg (eða 4 mg/kg) á 4 vikna fresti bætti enn frekar stjórn á köstum, dró úr sjúkdómsvirkni og CRP og SAA gildi færðust í eðlileg horf.

Börn:

Tveir sjúklingar, > 28 daga en < 2 ára, með HIDS/MKD sem ekki var slembiraðað tóku þátt í rannsókninni og fengu canakinumab. Hjá öðrum sjúklingnum var hjöðnun á köstum samkvæmt kvarða (index flare) dag 15 eftir að hafa fengið einn stakan skammt af canakinumabi 2 mg/kg en meðferð var hætt eftir þennan fyrsta skammt vegna alvarlegra aukaverkana (blóðfrumnafæð og lifrarbilun). Við upphaf rannsóknarinnar var þessi sjúklingur með sögu um sjálfvakta blóðflagnafæð (immune thrombocytopenic purpura) og virkan sjúkdóm afbrigðilegrar lifrarstarfsemi. Hinn sjúklingurinn fékk 2 mg/kg upphafsskammt af canakinumabi og 2 mg/kg í viku 3 til viðbótar og skammtur var aukinn í

viku 5 og fékk sjúklingur 4 mg/kg á 4 vikna fresti til loka II. hluta rannsóknarinnar. Hjöðnun sjúkdómskasta var náð í viku 5 og engin ný köst komu fram til loka II. hluta rannsóknarinnar (vika 16).

Stillssjúkdómur

Sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt

Lagt var mat á verkun Ilaris til meðferðar við virkri sjálfvakinni fjölkerfa barnaliðagigt í tveimur lykilrannsóknum (G2305 og G2301). Sjúklingarnir sem teknir voru inn í rannsóknina voru á aldrinum 2 til < 20 ára (meðalaldur 8,5 ár og meðaltími sem sjúklingarnir höfðu verið með sjúkdóminn var

3,5 ár við grunnlínu) og voru með virkan sjúkdóm, skilgreint sem ≥ 2 liðir með virkri liðbólgu, hiti og hækkað CRP.

Rannsókn G2305

Rannsókn G2305 var slembuð, tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð yfir í 4 vikur þar sem lagt var mat á skammtímaverkun Ilaris hjá 84 sjúklingum sem var slembiraðað þannig að þeir fengu stakan 4 mg/kg (allt að 300 mg) skammt af Ilaris eða lyfleysu. Meginmarkmið var að meta hlutfall sjúklinga á 15. degi sem náði að minnsta kosti 30% bætingu samkvæmt svörunarviðmiðum varðandi börn sem félag bandarískra gigtarlækna hefur sett fram ( the paediatric American College of Rheumatology (ACR)) sem voru aðlöguð þannig að ekki var tekið tillit til hita. Meðferð með Ilaris hafði bætt svörun samkvæmt öllum ACR fyrir börn á 15. og 29. degi, samanborið við lyfleysu

(tafla 4).

Tafla 4 Svörun samkvæmt ACR fyrir börn og staða sjúkdóms á 15. og 29. degi

 

Dagur 15

 

 

Dagur 29

 

Ilaris

Lyfleysa

Ilaris

Lyfleysa

 

N=43

N=41

N=43

N=41

ACR30

84%

10%

81%

10%

ACR50

67%

5%

79%

5%

ACR70

61%

2%

67%

2%

ACR90

42%

0%

47%

2%

ACR100

33%

0%

33%

2%

Óvirkur sjúkdómur

33%

0%

30%

0%

Meðferðarmunur fyrir öll ACR skor var marktækur (p ≤ 0,0001)

Niðurstöður fyrir þætti aðlagaðs ACR fyrir börn sem fól í sér altæka þætti og liðbólguþætti, voru í samræmi við heildarniðurstöður ACR svörunar. Á 15. degi var miðgildi breytinga frá grunnlínu varðandi fjölda liða með virka liðbólgu -67% og takmarkaða hreyfigetu -73% fyrir Ilaris (N=43), samanborið við miðgildi breytingar sem var 0% og 0% fyrir lyfleysu, talið í sömu röð, (N=41). Meðalbreyting á verkjaskori sjúklings (0-100 mm sjónrænn mælikvarði (visual analogue scale) á 15. degi var -50,0 mm fyrir Ilaris (N=43) samanborið við +4,5 mm fyrir lyfleysu (N=25). Hjá sjúklingum á meðferð með Ilaris var meðalbreyting á verkjaskori í samræmi (consistent) á 29. degi.

Rannsókn G2301

Rannsókn G2301 var slembuð, tvíblind, fráhvarfsrannsókn með samanburði við lyfleysu á forvörn með Ilaris til að koma í veg fyrir að sjúkdómurinn blossi upp. Rannsóknin samanstóð af tveimur hlutum með tveimur óháðum aðalendapunktum (árangursríkri niðurtröppun stera og tíma fram að því að sjúkdómurinn blossar upp). Í I. hluta (opinn) voru 177 sjúklingar skráðir til þátttöku og fengu

4 mg/kg (allt að 300 mg) af Ilaris sem var gefið á 4 vikna fresti í allt að 32 vikur. Sjúklingar í II. hluta (tvíblindur) fengu annaðhvort Ilaris 4 mg/kg eða lyfleysu á 4 vikna fresti þar til komið höfðu fram

37 tilvik þess að sjúkdómurinn blossaði upp.

Minnkun barksteraskammta:

Af þeim samtals 128 sjúklingum sem voru á meðferð með barksterum. þegar þeir hófu þátttöku í

I. hluta, reyndu 92 að minnka skammta barkstera. Fimmtíu og sjö (62%) af þeim 92 sjúklingum sem reyndu að minnka skammtanna tókst að minnka barksteraskammtinn og 42 (46%) hættu á meðferð með barksterum.

Tími fram að því að sjúkdómurinn blossar upp:

Sjúklingar á meðferð með Ilaris í II. hluta voru í 64% minni hættu á að sjúkdómurinn blossaði upp samanborið við þá sem fengu lyfleysu (áhættuhlutfall 0,36; 95% CI: 0,17 til 0,75; p=0,0032). Á eftirlitstímanum (í allt að 80 vikur) blossaði sjúkdómurinn ekki upp hjá 63 af þeim 100 sjúklingum sem hófu þátttöku í II. hluta, hvort sem þeir fengu lyfleysu eða canakinumab.

Heilsutengdar niðurstöður og niðurstöður varðandi lífsgæði í rannsóknum G2305 og G2301

Meðferð með Ilaris leiddi til klínískt marktækrar bætingar á líkamlegri færni og lífsgæðum. Í rannsókn G2305 var bæting samkvæmt CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire) með aðferð minnstu kvaðrata 0,69 fyrir Ilaris samanborið við lyfleysu sem þýðir 3,6 faldur lágmarksmunur af klínísku mikilvægi sem er 0,19 (p=0,0002). Miðgildi bætingar frá grunnlínu til loka I. hluta í rannsókn

G2301 var 0,88 (79%). Greint var frá tölfræðilega marktækri bætingu samkvæmt skori „Child Health

Questionnaire-PF50“ fyrir Ilaris samanborið við lyfleysu í rannsókn G2305 (líkamleg P=0,0012; sálfélagsleg vellíðan p=0,0017).

Heildargreining (pooled analysis) á verkun

Niðurstöður varðandi fyrstu 12 vikur meðferðar með Ilaris úr rannsóknum G2305, G2301 og framhaldsrannsókninni voru teknar saman til að meta varanleika verkunar. Þessar niðurstöður sýndu álíka bætingu frá grunnlínu fram að 12. viku á svörun samkvæmt aðlöguðu ACR fyrir börn og hlutum þess og kom fram í samanburðarrannsókninni með lyfleysu (G2305). Á 12. viku voru aðlöguðu barna ACR30, 50, 70, 90 og 100: 70%, 69%, 49% og 30%, talið í sömu röð, og 28% sjúklinganna voru með óvirkan sjúkdóm (N=178).

Verkunin sem kom fram í rannsóknum G2305 og G2301 var viðvarandi í opinni langtímaframhaldsrannsókn sem enn stendur yfir (upplýsingar liggja fyrir eftir eftirfylgni að miðgildi 49 vikur). Í þessari rannsókn minnkuðu 25 sjúklingar, sem voru með öfluga ACR svörun í að minnsta kosti 5 mánuði, skammtinn af Ilaris í 2 mg/kg á 4 vikna fresti og héldu barna ACR100 svörun þann tíma sem minni skammturinn var gefinn (miðgildi 32 vikur, 8-124 vikur).

Niðurstöður úr klínískum rannsóknum, þrátt fyrir að þær séu takmarkaðar, benda til þess að sjúklingar sem ekki svara meðferð með tocilizumabi eða anakinra geti svarað meðferð með canakinumabi.

Sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt hjá ungmennum og Stillssjúkdómur hjá fullorðnum

Verkun Ilaris hjá undirhóp ungmenna á aldrinum 16 til 20 ára með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt var í samræmi við verkun sem kom fram hjá sjúklingum yngri en 16 ára. Búist er við að verkun sé svipuð hjá sjúklingum með Stillssjúkdóm hjá fullorðnum og hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt, samkvæmt birtum heimildum.

Þvagsýrugigt

Sýnt var fram á verkun Ilaris í meðferð við bráðum þvagsýrugigtarköstum í tveimur fjölsetra, slembuðum, tvíblindum rannsóknum með samanburði við virkt lyf, hjá sjúklingum með tíð þvagsýrugigtarköst (≥ 3 köst á síðustu 12 mánuðum), sem ekki gátu notað bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) eða colchicin (vegna frábendinga, óþols eða verkunarbrests). Rannsóknirnar stóðu í 12 vikur og var fylgt eftir með 12 vikna tvíblindri framhaldsrannsókn. Samtals fengu 225 sjúklingar meðferð með Ilaris 150 mg undir húð og 229 sjúklingar fengu meðferð með triamcinolon acetoníði 40 mg í vöðva við upphaf rannsóknarinnar og eftir það þegar þeir fengu nýtt kast. Meðalfjöldi þvagsýrugigtarkasta á undangengnum 12 mánuðum var 6,5. Yfir 85% sjúklinganna voru með samhliða sjúkdóm, þar með talið háþrýsting (60%), sykursýki (15%), blóðþurrðarhjartasjúkdóm (12%) og ≥ 3. stigs langvinnan nýrnasjúkdóm (25%). Hjá u.þ.b. einum þriðja sjúklinganna (76 [33,8%] í hópnum sem fékk Ilaris og 84 [36,7%] í hópnum sem fékk triamcinolon acetoníð) var skráð

að þeir gætu hvorki notað (óþol, frábending eða skortur á svörun) bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) né colchicin. Greint var frá samhliða þvagsýrulækkandi meðferð hjá 42% sjúklinga við upphaf rannsóknar.

Samsettu aðalendapunktarnir voru: (i) styrkleikastig þvagsýrugigtarverkja (sjónrænn mælikvarði (VAS (visual analogue scale))) 72 klst. eftir skammt og (ii) tími fram að fyrsta nýja þvagsýrugigtarkasti.

Hjá heildarrannsóknarþýðinu var styrkleikastig verkja tölfræðilega marktækt lægra eftir 72 klst. hjá þeim sem fengu Ilaris 150 mg samanborið þá sem fengu triamcinolon acetoníð. Ilaris dró einnig úr hættu á síðari köstum (sjá töflu 5).

Niðurstöður varðandi verkun hjá undirhópi sjúklinga, sem gátu hvorki notað bólgueyðandi gigtarlyf né colchicin og voru á þvagsýrulækkandi meðferð, sem ekki höfðu haft gagn af þvagsýrulækkandi meðferð eða máttu ekki fá þvagsýrulækkandi meðferð vegna frábendingar (N=101), voru í samræmi við niðurstöður varðandi heildarrannsóknarþýðið og munur var tölfræðilega marktækur, samanborið við triamcinolon acetoníð, á styrkleikastigi verkja eftir 72 klst. (-10,2 mm, p=0,0208) og minnkun hættu á síðari köstum (áhættuhlutfall 0,39, p=0,0047 eftir 24 vikur).

Niðurstöður varðandi verkun hjá þrengri undirhópi sem takmarkaðist við þá sem voru á þvagsýrulækkandi meðferð (N=62), eru sýndar í töflu 5. Meðferð með Ilaris dró úr verkum og hættu á síðari köstum hjá sjúklingum á þvagsýrulækkandi meðferð, sem hvorki gátu notað bólgueyðandi gigtarlyf né colchicin, þó að munurinn sem fram kom á meðferðinni, samanborið við meðferð með triamcinolon acetoníði, væri ekki eins áberandi og hjá heildarrannsóknarþýðinu.

Tafla 5 Verkun hjá heildarrannsóknarþýðinu og hjá undirhópi sjúklinga á þvagsýrulækkandi meðferð, sem hvorki gátu notað bólgueyðandi gigtarlyf né colchicin

Endapunktar verkunar

Heildarrannsóknarþýði;

Þeir sem hvorki gátu notað

 

N=454

bólgueyðandi gigtarlyf né

 

 

colchicin; á

 

 

þvagsýrulækkandi meðferð

 

 

N=62

Meðferð við þvagsýrugigtarköstum, metin eftir styrkleikastigi verkja (sjónrænum mælikvarða á verki (visual analogue scale (VAS))) eftir 72 klst.

Áætlaður munur samanborið við

-10,7

-3,8

triamcinolon acetoníð, samkvæmt

 

 

meðaltali minnstu kvaðrata

 

 

Öryggisbil

(-15,4; -6,0)

(-16,7; 9,1)

p-gildi, 1-hliða

p < 0,0001*

p=0,2798

Minnkun hættu á síðari þvagsýrugigtarköstum metin eftir tímalengd fram að fyrsta nýja kasti

 

(24 vikur)

 

Áhættuhlutfall miðað við triamcinolon

0,44

0,71

acetoníð

 

 

Öryggisbil

(0,32; 0,60)

(0,29; 1,77)

p-gildi, 1-hliða

p < 0,0001*

p=0,2337

* Sýnir marktækt p-gildi ≤ 0,025

 

 

Niðurstöður varðandi öryggi sýndu aukna tíðni aukaverkana canakinumabs samanborið við triamcinolon acetoníð, þar sem 66% samanborið við 53% sjúklinga greindu frá einhverri aukaverkun og 20% samanborið við 10% sjúklinga greindu frá sýkingu sem aukaverkun á 24 vikum.

Aldraðir

Á heildina litið var verkun, öryggi og þol Ilaris hjá öldruðum sjúklingum ≥ 65 ára sambærilegt og hjá sjúklingum < 65 ára.

Sjúklingar á þvagsýrulækkandi meðferð

Í klínískum rannsóknum hefur Ilaris verið gefið á öruggan máta ásamt þvagsýrulækkandi meðferð. Hjá heildarrannsóknarþýðinu var meðferðarmunur ekki eins áberandi hjá sjúklingum á þvagsýrulækkandi meðferð, bæði með tilliti til minnkunar verkja og minnkunar hættu á síðari þvagsýrugigtarköstum, samanborið við sjúklinga sem ekki voru á þvagsýrulækkandi meðferð.

Ónæmismyndun

Mótefni gegn Ilaris komu fram hjá um það bil 1,5% sjúklinga sem fengu meðferð með Ilaris við CAPS, um það bil 3% sjúklinga sem fengu meðferð með Ilaris við sjálfvakinni fjölkerfa barnaliðagigt og um það bil 2% sjúklinga sem fengu meðferð með Ilaris við þvagsýrugigt. Engin hlutleysandi mótefni greindust. Ekkert augljóst samband kom fram milli myndunar mótefna og klínískrar svörunar eða aukaverkana.

Engin mótefni gegn Ilaris komu fram hjá sjúklingum með TRAPS, HIDS/MKD og FMF sem fengu 150 mg og 300 mg skammta í 16 vikna meðferð.

Börn

Markaðsleyfishafi hefur lokið fjórum rannsóknaráætlunum hjá börnum (Paediatric Investigation Plans) fyrir Ilaris (vegna CAPS, sjálfvaktrar fjölkerfa barnaliðagigtar, FMF – HIDS/MKD og TRAPS). Þessar lyfjaupplýsingar hafa verið uppfærðar til þess að ná yfir niðurstöður rannsókna með Ilaris hjá börnum.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Ilaris hjá öllum undirhópum barna við þvagsýrugigt (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

CAPS

Frásog

Hámarksþéttni canakinumabs í sermi (Cmax) náðist u.þ.b. 7 dögum eftir gjöf eins 150 mg skammts undir húð, hjá fullorðnum CAPS sjúklingum. Endanlegur helmingunartími var að meðaltali 26 dagar. Meðalgildi Cmax og AUCinf, eftir stakan 150 mg skammt undir húð, hjá dæmigerðum fullorðnum sjúklingi með CAPS (70 kg) voru 15,9 µg/ml og 708 µg*sólarhring/ml. Heildaraðgengi canakinumabs sem gefið var undir húð var áætlað 66%. Mæligildi útsetningar fyrir lyfinu (svo sem AUC og Cmax) jukust hlutfallslega miðað við skammt á skammtabilinu 0,30 mg til 10,0 mg/kg þegar lyfið var gefið með innrennsli í bláæð og á bilinu 150 mg til 600 mg þegar lyfið var gefið með inndælingu undir húð.

Áætluð gildi fyrir útsetningu við jafnvægi (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) eftir gjöf 150 mg undir húð (eða 2 mg/kg, tilgreint í sömu röð) á 8 vikna fresti voru lítillega hærri í þyngdarflokknum 40-70 kg

(6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*sólarhring/ml) en í þyngdarflokkunum < 40 kg (4,0 µg/ml,

19,9 µg/ml, 566 µg*sólarhring/ml) og > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*sólarhring/ml). Áætlað uppsöfnunarhlutfall var 1,3-falt eftir 6 mánaða gjöf 150 mg af canakinumabi undir húð á 8 vikna fresti.

Dreifing

Canakinumab binst IL-1 beta í sermi. Dreifingarrúmmál canakinumabs var mismunandi eftir líkamsþyngd. Áætlað var að það væri 6,2 lítrar hjá CAPS sjúklingi sem er 70 kg að þyngd.

Brotthvarf

Úthreinsun (apparant clearance) (CL/F) canakinumabs eykst eftir því sem líkamsþyngd er meiri. Hún var áætluð 0,17 l/dag hjá CAPS sjúklingi sem er 70 kg að þyngd og 0,11 l/dag hjá sjúklingi með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt sem er 33 kg. Eftir að tekið hafði verið tillit til mismunandi líkamsþyngdar, kom ekki fram neinn klínískt marktækur munur á lyfjahvörfum canakinumabs milli sjúklinga með CAPS og sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt.

Ekkert benti til hraðari úthreinsunar eða tímaháðri breytingu á lyfjahvörfum canakinumabs eftir gjöf endurtekinna skammta. Enginn munur kom fram á lyfjahvörfum m.t.t. kyns eða aldurs, eftir að leiðrétt var fyrir líkamsþyngd.

TRAPS, HIDS/MKD og FMF

Aðgengi hjá sjúklingum með TRAPS, HIDS/MKD og FMF hefur ekki verið ákvarðað á óháðan hátt. Greinileg úthreinsun (CL/F) hjá sjúklingum með TRAPS, HIDS/MKD og FMF sem vega 55 kg (0,14 l/dag) var sambærileg og hjá sjúklingum með CAPS sem vega 70 kg (0,17 l/dag). Greinilegt dreifingarrúmmál (V/F) var 4,96 l við 55 kg líkamsþyngd.

Eftir endurtekna gjöf canakinumabs 150 mg á 4 vikna fresti undir húð var áætluð lágmarksþéttni canakinumabs í viku 16 (Cmin) 15,4 ± 6,6 g/ml. Áætlað AUCtau við jafnvægi var

636,7 ± 260,2 μg*dag/ml.

Stillssjúkdómur (Stillssjúkdómur hjá fullorðnum og sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt)

Aðgengi hefur ekki verið ákvarðað eitt og sér hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt. Úthreinsun á hvert kg líkamsþyngdar (CL/F á hvert kg) var sambærileg milli sjúklinga með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt og CAPS (0,004 l/dag á hvert kg). Dreifingarrúmmál (apparent volume of distribution) á hvert kg (V/F á hvert kg) var 0,14 l/kg.

Eftir endurtekna gjöf 4 mg/kg á 4 vikna fresti var uppsöfnunarhlutfall canakinumabs 1,6-falt hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt. Jafnvægi náðist eftir 110 daga. Heildar áætlað

meðaltal (±staðalfrávik) fyrir Cmin,ss var 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml fyrir Cmax,ss og 696,1±326,5 μg*sólarhring/ml fyrir AUC,ss,4w.

AUCss4w var 692 µg*dag/ml í aldurshópnum 2-3 ára, 615 µg*dag/ml í aldurshópnum 4-5 ára,

707 µg*dag/ml í aldurshópnum 6-11 ára og 742 µg*dag/ml í aldurshópnum 12-19 ára. Þegar lagskipt

var eftir þyngd kom fram lægra (30-40%) miðgildi útsetningar fyrir Cmin,ss (11,4 samanborið við 19 µg/ml) og AUCss (594 samanborið við 880 µg*sólarhring/ml) hjá lægri þyngdarflokkunum

(≤ 40 kg) samanborið við hærri þyngdarflokkinn (> 40 kg).

Á grundvelli þýðisgreiningar skv. lyfjahvarfalíkani voru lyfjahvörf canakinumabs hjá ungmennum á aldrinum 16 til 20 ára með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt svipuð og hjá sjúklingum yngri en 16 ára. Áætluð útsetning fyrir canakinumabi við jafnvægi við skammtinn 4 mg/kg (hámark 300 mg) hjá sjúklingum eldri en 20 ára var sambærileg og hjá sjúklingum yngri en 20 ára með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt.

Sjúklingar með þvagsýrugigt

Aðgengi hefur ekki verið ákvarðað eitt og sér hjá sjúklingum með þvagsýrugigt. Úthreinsun á hvert kg líkamsþyngdar (CL/F á hvert kg) var sambærileg milli sjúklinga með þvagsýrugigt og CAPS

(0,004 l/sólarhring/kg). Meðalútsetning hjá dæmigerðum sjúklingi með þvagsýrugigt (93 kg), eftir stakan 150 mg skammt undir húð (Cmax: 10,8 µg/ml og AUCinf: 495 µg*sólarhring/ml), var minni en hjá dæmigerðum 70 kg sjúklingi með CAPS (15,9 µg/ml og 708 µg*sólarhring/ml). Þetta er í samræmi við það sem komið hefur fram varðandi aukningu á CL/F eftir því sem líkamsþyngd er meiri.

Áætlað uppsöfnunarhlutfall var 1,1-falt eftir gjöf 150 mg af canakinumabi undir húð á 12 vikna fresti.

Börn

Hjá börnum 4 ára og eldri náðist hámarksþéttni canakinumabs 2 til 7 dögum (Tmax) eftir gjöf eins skammts af 150 mg eða 2 mg/kg af canakinumabi, undir húð. Endanlegur helmingunartími var á bilinu 22,9 til 25,7 dagar, sem er sambærilegt við þá lyfjahvarfafræðilegu eiginleika sem fram koma hjá fullorðnum. Á grundvelli þýðisgreiningar skv. lyfjahvarfalíkani voru lyfjahvörf canakinumabs hjá börnum á aldrinum 2 til < 4 ára svipuð og hjá sjúklingum 4 ára og eldri. Frásogshraði eftir gjöf undir húð var talinn minnka með aldri og virtist vera mestur hjá yngstu sjúklingunum. Í samræmi við það var Tmax styttri (3,6 dagar) hjá yngri sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt (2-3 ára) samanborið við eldri sjúklinga með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt (12-19 ára; Tmax 6 dagar). Aðgengi (AUCss) breyttist ekki.

Viðbótarlyfjahvarfagreining sýndi að lyfjahvörf canakinumabs hjá 6 börnum yngri en 2 ára með CAPS voru svipuð og lyfjahvörf hjá börnum á aldrinum 2-4 ára. Á grundvelli þýðisgreiningar skv. lyfjahvarfalíkani var áætluð útsetning eftir 2 mg/kg skammt sambærileg í öllum aldurshópum barna með CAPS, en var um það bil 40% minni hjá mjög léttum börnum (t.d. 10 kg) en hjá fullorðnum sjúklingum (150 mg skammtur). Þetta er í samræmi við meiri útsetningu sem fram kom hjá þyngri sjúklingum með CAPS.

Við TRAPS, HIDS/MKD og FMF voru útsetningarbreytur (lágþéttni) sambærilegar hjá öllum aldurshópum 2 til < 20 ára eftir gjöf canakinumabs 2 mg/kg á 4 vikna fresti undir húð.

Lyfjahvörf eru svipuð hjá börnum með CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF og sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt.

Aldraðir

Byggt á úthreinsun og dreifingarrúmmáli, var enginn munur á lyfjahvörfum hjá öldruðum sjúklingum og fullorðnum sjúklingum < 65 ára.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn á grundvelli kross-viðbragða, endurtekinna skammta, eiturverkana á ónæmiskerfið, æxlunar og ungviðis, samkvæmt rannsóknum á canakinumabi og nagdýramótefni gegn IL-1 beta hjá nagdýrum.

Þar sem canakinumab binst IL-beta hjá marmoset öpum (C. jacchus) og mönnum með svipaðri sækni, hefur öryggi canakinumabs verið rannsakað hjá marmoset öpum. Engar óæskilegar aukaverkanir hafa sést af canakinumabi eftir gjöf þess tvisvar í viku, hjá marmoset öpum, í allt að 26 vikur og í rannsókn á eiturverkunum á fósturvísis- og fósturþroska hjá þunguðum marmoset öpum. Plasmaþéttni sem þolist vel hjá dýrum er hærri en að minnsta kosti 42-föld (Cmax) og 78-föld (Cavg) plasmaþéttni hjá börnum með CAPS (líkamsþyngd 10 kg) sem fá meðferð með klínískum skömmtum af canakinumabi, allt að 8 mg/kg undir húð á 8 vikna fresti. Plasmaþéttni sem þolist vel hjá dýrum er meiri en að minnsta kosti 62-föld (Cmax) og 104-föld (Cavg) plasmaþéttni hjá börnum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt, sem fengu meðferð með allt að 4 mg/kg skammti sem gefinn var undir húð á 4 vikna fresti. Að auki greindust engin mótefni gegn canakinumabi í þessum rannsóknum. Sýnt var fram á ósértæk kross-viðbrögð í vefjum þegar canakinumab var borið að mannavefjum.

Formlegar rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum canakinumabs hafa ekki farið fram.

Írannsókn á fósturvísis- og fósturþroska hjá marmoset öpum hafði canakinumab engar eiturverkanir á móður eða fósturvísi og engin skaðleg áhrif á fóstur þegar það var gefið á líffæramyndunarskeiði.

Íheildarrannsóknum á æxlun og ungum hjá músum komu engar óæskilegar aukaverkanir fram af völdum nagdýramótefnis gegn IL-1 beta nagdýra. Nagdýramótefni gegn IL-1 beta hafði ekki aukaverkanir á fósturvöxt eða vöxt eftir got þegar það var gefið áfram út síðari hluta meðgöngutíma, got og meðan ungar voru á spena (sjá kafla 4.6). Sá stóri skammtur sem notaður var í þessum rannsóknum var stærri en virkur hámarksskammtur m.t.t. IL-1 beta bælingar og virkni.

Rannsókn á eiturverkunum á ónæmiskerfið hjá músum með nagdýramótefni gegn IL-1 beta nagdýra sýndi að það að koma í veg fyrir virkni IL-1 beta hefur engin áhrif á ónæmisþætti og olli ekki skerðingu á ónæmissvörun hjá músum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Súkrósi

L-histidín

L-histidín hýdróklóríð einhýdrat

Pólýsorbat 80

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

3 ár.

Eftir blöndun skal út frá örverufræðilegu sjónarmiði nota lyfið án tafar. Ef það er ekki notað tafarlaust er geymslutími og aðstæður fyrir notkun á ábyrgð notandans og ættu almennt ekki að vera umfram

24 klukkustundir við 2°C - 8°C.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

150 mg af stungulyfsstofni í hettuglasi (gler af gerð I) með tappa (húðað klóróbútýlgúmmí) og hettu sem smellt er af (ál).

Pakkningar innihalda 1 hettuglas, fjölpakkningar innihalda 4 (4x1) hettuglös.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Ilaris 150 mg stungulyfsstofn, lausn er í einnota hettuglösum til stakrar notkunar. Farga skal öllum leifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Leiðbeiningar fyrir blöndun

Að viðhafðri smitgát er hvert hettuglas af Ilaris blandað við stofuhita (að jafnaði 15°C til 25°C) með því að dæla 1 ml af vatni fyrir stungulyf með 1 ml sprautu og 18 G x 2 tommu (50 mm) nál. Hvirflið hettuglasinu rólega í 45° halla í u.þ.b. 1 mínútu og látið standa í u.þ.b. 5 mínútur. Hvolfið því næst hettuglasinu tíu sinnum. Forðist að snerta gúmmítappann með fingrunum ef mögulegt er. Látið standa í u.þ.b. 15 mínútur við stofuhita til þess að ná tærri eða örlítið skýjaðri lausn. Hristið ekki. Ekki má nota lyfið ef agnir eru til staðar í lausninni.

Sláið laust á hlið hettuglassins til þess að fjarlægja allan vökva af tappanum. Lausnin ætti að vera laus við sýnilegar agnir og tær eða örlítið skýjuð. Lausnin á að vera litlaus eða hugsanlega með örlitlum brún-gulum blæ. Ef lausnin er greinilega brún á ekki að nota hana. Ef lausnin er ekki notuð strax að lokinni blöndun skal geyma hana við 2°C til 8°C og nota innan 24 klukkustunda.

Leiðbeiningar um lyfjagjöf

Dragið gætilega upp það rúmmál sem nota skal samkvæmt þeim skammti sem á að gefa (0,1 ml til 1 ml) og gefið með inndælingu undir húð með 27 G x 0,5 tommu (13 mm) nál.

Förgun

Sjúklingum eða umönnunaraðilum þeirra á að leiðbeina um viðeigandi aðferðir við förgun á hettuglösunum, sprautum og nálum í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/564/001-002

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 23. október 2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 19. júní 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

1. HEITI LYFS

Ilaris 150 mg stungulyfsstofn og leysir, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Eitt hettuglas inniheldur 150 mg af canakinumabi*.

Eftir blöndun inniheldur hver ml af lausn 150 mg af canakinumabi.

* mannlegt einstofna mótefni framleitt í mergæxlis Sp2/0 frumum úr músum, með raðbrigða DNA erfðatækni

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Stungulyfsstofninn er hvítur.

Leysirinn er tær og litlaus.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Lotubundin hitaheilkenni (periodic fever syndromes)

Ilaris er ætlað til meðferðar við eftirfarandi lotubundnum hitaheilkennum með sjálfsbólgu (autoinflammatory periodic fever syndromes) hjá fullorðnum, unglingum og börnum 2 ára og eldri:

CAPS heilkenni (cryopyrin-associated periodic syndromes)

Ilaris er ætlað til meðferðar við CAPS heilkennum (cryopyrin-associated periodic syndromes) þ. á m.:

Muckle-Wells heilkenni (Muckle-Wells syndrome (MWS)),

Nýbura fjölkerfa bólgusjúkdómur (neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID)) / langvinnt ungbarna taugakerfis, húðar og liða heilkenni (chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome (CINCA)),

Alvarlegum gerðum af ættlægu kulda sjálfsbólgu heilkenni (familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS)) / ættlægum kulda ofsakláða (familial cold urticaria (FCU)) sem birtast með einkennum umfram útbrot og ofsakláða af völdum kulda.

TRAPS heilkenni (tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome)

Ilaris er ætlað til meðferðar við TRAPS heilkenni (tumour necrosis factor (TNF) receptor associated periodic syndrome).

HIDS heilkenni (hyperimmunoglobulin D syndrome)/MKD (mevalonate kinase deficiency)

Ilaris er ætlað til meðferðar við HIDS heilkenni (hyperimmunoglobulin D syndrome)/MKD (mevalonate kinase deficiency).

Arfgeng Miðjarðarhafssótt (familial Mediterranean fever - FMF)

Ilaris er ætlað til meðferðar við arfgengri Miðjarðarhafssótt (FMF). Ilaris á að gefa ásamt colchicini, ef við á.

Ilaris er einnig ætlað til meðferðar við:

Stillssjúkdómi

Ilaris er ætlað til meðferðar við virkum Stillssjúkdómi þar með talið Stillssjúkdómi hjá fullorðnum (adult-onset Still‘s disease [AOSD]) og sjálfvakinni, fjölkerfa barnaliðagigt hjá sjúklingum 2 ára og eldri sem ekki hafa svarað á fullnægjandi hátt fyrri meðferð með bólgueyðandi verkjalyfjum (NSAID) og altækum barksterum. Gefa má Ilaris eitt sér eða ásamt metotrexati.

Þvagsýrugigt (gouty arthritis)

Ilaris er ætlað til einkennabundinnar meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með tíð þvagsýrugigtarköst (að minnsta kosti 3 köst á síðustu 12 mánuðum) þegar frábending er fyrir notkun bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) og colchicins, þau þolast ekki eða veita ekki nægjanlega svörun, og þegar endurteknar meðferðarlotur með sterum eiga ekki við (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hjá þeim sem eru með CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF og Stillssjúkdóm skal meðferð hafin af lækni með sérþekkingu og reynslu af greiningu og meðferð viðkomandi ábendingar og skal hann einnig hafa eftirlit með henni.

Hjá þeim sem eru með þvagsýrugigt skal læknirinn vera með reynslu af notkun líftæknilyfja og Ilaris skal gefið af heilbrigðisstarfsmanni.

Eftir viðeigandi þjálfun í notkun réttrar inndælingartækni, geta sjúklingar eða umönnunaraðilar þeirra gefið Ilaris inndælingu, ef læknirinn telur það viðeigandi og hefur eftirlit með sjúklingnum eftir því sem þörf er á (sjá kafla 6.6).

Skammtar

CAPS: Fullorðnir, unglingar og börn 2 ára og eldri

Ráðlagður upphafsskammtur af Ilaris fyrir sjúklinga með CAPS er:

Fullorðnir, unglingar og börn ≥ 4 ára:

150 mg fyrir sjúklinga sem eru > 40 kg

2 mg/kg fyrir sjúklinga sem eru ≥ 15 kg og ≤ 40 kg

4 mg/kg fyrir sjúklinga sem eru ≥ 7,5 kg og < 15 kg

Börn 2 til < 4 ára:

4 mg/kg fyrir sjúklinga sem eru ≥ 7,5 kg

Þessi skammtur er gefinn á átta vikna fresti í einu lagi með inndælingu undir húð.

Ef fullnægjandi klínísk svörun (útbrot og önnur almenn bólgueinkenni eru horfin) hefur ekki náðst 7 dögum eftir upphaf meðferðar hjá sjúklingum sem fengu upphafsskammt sem var 150 mg eða

2 mg/kg, má íhuga að gefa annan skammt af Ilaris, 150 mg eða 2 mg/kg. Náist fullnægjandi meðferðarsvörun eftir það skal gefa stærri skammtana, 300 mg eða 4 mg/kg á 8 vikna fresti. Ef fullnægjandi klínísk svörun hefur ekki náðst 7 dögum eftir skammtastækkun má íhuga að gefa þriðja skammtinn af Ilaris, 300 mg eða 4 mg/kg. Ef fullnægjandi meðferðarsvörun næst eftir það skal íhuga að halda meðferð áfram með hærri meðferðaráætluninni 600 mg eða 8 mg/kg á 8 vikna fresti, samkvæmt klínísku mati hjá hverjum og einum sjúklingi.

Hjá sjúklingum sem fá upphafsskammt sem er 4 mg/kg og fullnægjandi klínísk svörun hefur ekki náðst 7 dögum eftir að meðferð hefst, má íhuga að gefa annan 4 mg/kg skammt af Ilaris. Ef fullnægjandi meðferðarsvörun næst eftir það, skal íhuga að halda meðferð áfram með hærri meðferðaráætluninni, 8 mg/kg á 8 vikna fresti, samkvæmt klínísku mati hjá hverjum og einum sjúklingi.

Klínísk reynsla af tíðari skömmtum en á 4 vikna fresti eða af skömmtum sem eru stærri en 600 mg eða 8 mg/kg er takmörkuð.

CAPS hjá fullorðnum og börnum 4 ára

CAPS hjá börnum 2-< 4 ára eða

15 kg

börnum 4 ára 7,5 kg og < 15 kg

150 mg eða 2 mg/kg

4 mg/kg

Fullnægjandi klínísk

 

 

Fullnægjandi klínísk

svörun eftir 7 daga?

 

 

svörun eftir 7 daga?

 

Nei

 

 

 

Nei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viðhaldsskammtur

 

Íhuga má

Viðhaldsskammtur:

 

 

Íhuga má

 

 

 

 

4 mg/kg á 8 vikna

 

viðbótarskammt

150 mg eða 2 mg/kg

 

viðbótarskammt

 

 

 

 

fresti

 

4 mg/kg

á 8 vikna fresti

 

150 mg eða 2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ef meðferðarsvörun er

Fullnægjandi klínísk svörun eftir

 

fullnægjandi eftir 7 daga,

 

viðhaldsskammtur:

7 daga?

 

 

8 mg/kg á 8 vikna fresti

 

 

 

 

 

Nei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viðhaldsskammtur:

 

 

Íhuga má 300 mg eða

 

 

300 mg eða 4 mg/kg á

 

 

4 mg/kg

 

 

8 vikna fresti

 

 

viðbótarskammt

 

 

 

 

 

 

 

 

Ef meðferðarsvörun er fullnægjandi eftir 7 daga, viðhaldsskammtur:

600 mg eða 8 mg/kg á 8 vikna fresti

TRAPS, HIDS/MKD og FMF: Fullorðnir, unglingar og börn 2 ára og eldri

Ráðlagður upphafsskammtur Ilaris hjá sjúklingum með TRAPS, HIDS/MKD og FMF:

150 mg hjá sjúklingum sem vega > 40 kg

2 mg/kg hjá sjúklingum sem vega ≥ 7,5 kg og ≤ 40 kg

Þetta er gefið á 4 vikna fresti sem stakur skammtur með inndælingu undir húð.

Ef fullnægjandi klínískri svörun hefur ekki verið náð 7 dögum eftir að meðferð hófst má íhuga annan 150 mg eða 2 mg/kg skammt af Ilaris. Ef full meðferðarsvörun næst eftir það skal gefa stærri skammtinn 300 mg (eða 4 mg/kg hjá sjúklingum sem vega ≤ 40 kg) á 4 vikna fresti.

Ef klínískur bati kemur ekki fram á læknirinn sem sér um meðferðina að endurmeta áframhaldandi meðferð með Ilaris.

Sjúklingar með TRAPS, HIDS/MKD og FMF sem vega > 40 kg

150 mg

Fullnægjandi klínísk svörun eftir 7 daga?

 

Nei

 

 

 

 

Viðhaldsskammtur:

 

Íhuga má 150 mg

150 mg á 4 vikna

 

viðbótarskammt

fresti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar með TRAPS, HIDS/MKD og FMF sem vega 7,5 kg og ≤ 40 kg

2 mg/kg

Fullnægjandi klínísk svörun eftir 7 daga?

 

Nei

 

 

 

Viðhaldsskammtur:

 

Íhuga má 2 mg/kg

2 mg/kg á 4 vikna

 

viðbótarskammt

fresti

 

 

 

 

 

Ef meðferðarsvörun er fullnægjandi, viðhaldsskammtur: 300 mg á 4 vikna fresti

Ef meðferðarsvörun er fullnægjandi, viðhaldsskammtur:

4 mg/kg á 4 vikna fresti

Stillssjúkdómur (Stillssjúkdómur hjá fullorðnum og sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt)

Ráðlagður skammtur af Ilaris fyrir sjúklinga með Stillssjúkdóm (Stillssjúkdómur hjá fullorðnum og sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt) sem eru ≥ 7,5 kg, er 4 mg/kg (allt að hámarki 300 mg), gefinn á fjögurra vikna fresti með inndælingu undir húð. Meðferðarlæknirinn skal endurskoða áframhaldandi meðferð með Ilaris hjá sjúklingum sem ekki sýna klínísk batamerki.

Þvagsýrugigt

Hefja skal meðferð við þvagsýrudreyra (hyperuricaemia) með viðeigandi þvagsýrulækkandi meðferð eða aðlaga meðferð þannig að sem bestur árangur náist. Nota skal Ilaris sem meðferð eftir þörfum við þvagsýrugigtarköstum.

Ráðlagður skammtur af Ilaris handa fullorðnum sjúklingum með þvagsýrugigt er 150 mg, gefinn undir húð, sem stakur skammtur meðan á kasti stendur. Til að ná hámarksverkun skal gefa Ilaris eins fljótt og hægt er eftir að þvagsýrugigtarkast hefst.

Sjúklinga, sem ekki svara upphafsmeðferð, á ekki að meðhöndla aftur með Ilaris. Hjá sjúklingum sem svara meðferð og þurfa á endurtekinni meðferð að halda, eiga að líða að minnsta kosti 12 vikur þangað til gefa má annan skammt af Ilaris (sjá kafla 5.2).

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD og FMF

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Ilaris hjá sjúklingum yngri en 2 ára með CAPS, TRAPS, HIDS/MKD og FMF. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í köflum 4.8, 5.1 og 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Ilaris hjá sjúklingum yngri en 2 ára með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt. Ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta.

Þvagsýrugigt

Notkun Ilaris á ekki við hjá börnum við ábendingunni þvagsýrugigt.

Aldraðir

Ekki þarf að aðlaga skammta.

Skert lifrarstarfsemi

Ilaris hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Hins vegar er klínísk reynsla hjá slíkum sjúklingum takmörkuð.

Lyfjagjöf

Til notkunar undir húð.

Heppilegir stungustaðir eru: Efri hluti læris, kviður, upphandleggur eða rasskinnar. Ráðlagt er að velja mismunandi stungustað við hverja inndælingu til að forðast eymsli. Forðast á skaddaða húð og svæði sem eru marin eða þakin útbrotum. Forðast skal inndælingu í örvef þar sem það getur valdið ófullnægjandi útsetningu fyrir Ilaris.

Hvert hettuglas með Ilaris er einnota fyrir einn og sama sjúkling og inniheldur stakan skammt.

Sjá leiðbeiningar um notkun og meðhöndlun blandaðrar lausnar í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Virkar, alvarlegar sýkingar (sjá kafla 4.4).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sýkingar

Ilaris tengist aukinni tíðni alvarlegra sýkinga. Því á að fylgjast náið með sjúklingum með tilliti til merkja og einkenna um sýkingu á meðan meðferð með Ilaris stendur yfir og eftir að henni lýkur. Læknar skulu gæta varúðar þegar þeir gefa Ilaris sjúklingum með sýkingar, sögu um endurteknar sýkingar eða undirliggjandi sjúkdóma sem geta útsett þá fyrir sýkingum.

Meðferð við CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF og Stillssjúkdómi (Stillssjúkdómur hjá fullorðnum og sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt)

Hvorki má hefja meðferð með Ilaris né halda henni áfram hjá sjúklingum með virka sýkingu sem þarfnast læknismeðferðar.

Meðferð við þvagsýrugigt

Ekki má gefa Ilaris meðan virk sýking er til staðar.

Ekki er mælt með samhliða notkun Ilaris og TNF-hemla, þar sem hún gæti aukið hættu á alvarlegum sýkingum (sjá kafla 4.5).

Greint hefur verið frá einstökum tilvikum óvenjulegra sýkinga eða tækifærissýkinga (þ.m.t. ýrumyglu (aspergillosis), ódæmigerðri mýkóbakteríusýkingu, ristli) meðan á meðferð með Ilaris stóð. Ekki er hægt að útiloka að um orsakasamhengi við Ilaris sé að ræða.

Hjá u.þ.b. 12% CAPS sjúklinga sem prófaðir voru með PPD (purified protein derivative) húðprófi í klínískum rannsóknum, var niðurstaðan jákvæð í endurteknum prófum, þegar þeir voru á meðferð með Ilaris, án klínískra einkenna um dulda eða virka berklasýkingu.

Ekki er þekkt hvort notkun interleukín-1 (IL-1) hemla svo sem Ilaris auki hættuna á endurvirkjun berkla. Áður en meðferð hefst á að rannsaka alla sjúklinga, bæði með tilliti til virkrar og dulinnar berklasýkingar. Hjá fullorðnum sjúklingum sérstaklega, á þetta mat að fela í sér nákvæma sjúkrasögu. Viðeigandi skimunarrannsóknir (t.d. tuberculin húðpróf, interferon gamma próf (interferon gamma release assay) og röntgenmynd af lungum) skal gera hjá öllum sjúklingum (staðbundnar leiðbeiningar geta átt við). Fylgjast á náið með einkennum berkla meðan á meðferð með Ilaris stendur og eftir að henni lýkur. Ráðleggja skal öllum sjúklingum að leita til læknis ef einkenni sem benda til berkla (t.d. viðvarandi hósti, þyngdartap, lítillega hækkaður líkamshiti) gera vart við sig meðan á meðferð með Ilaris stendur. Ef PPD próf verður jákvætt eftir að hafa verið neikvætt, sérstaklega hjá sjúklingum í áhættuhópi, skal íhuga notkun annarra aðferða til skimunar fyrir berklasýkingu.

Daufkyrningafæð og hvítkornafæð

Daufkyrningafæð (heildarfjöldi daufkyrninga (absolute neutrophil count) [ANC] < 1.5 x 109/l) og hvítkornafæð hafa komið fram við notkun lyfja sem hamla IL-1, þ.á m. Ilaris. Ekki á að hefja meðferð með Ilaris hjá sjúklingum með daufkyrningafæð eða hvítkornafæð. Mælt er með því að fjöldi hvítra blóðkorna, þar með talið daufkyrninga, sé metinn áður en meðferð er hafin og aftur eftir 1 til

2 mánuði. Við langvinna eða endurtekna meðferð er einnig ráðlagt að meta fjölda hvítra blóðkorna reglulega meðan á meðferðinni stendur. Fái sjúklingur daufkyrningafæð eða hvítkornafæð á að fylgjast náið með fjölda hvítra blóðkorna og íhuga að hætta meðferðinni.

Illkynja sjúkdómar

Greint hefur verið frá illkynja sjúkdómum hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með Ilaris. Hættan á tilkomu illkynja sjúkdóma í tengslum við meðferð með mótefni gegn interleukíni (IL)-1 er óþekkt.

Ofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum af völdum Ilaris meðferðar. Meirihluti þessara tilvika var ekki alvarlegur. Meðan á klínískum rannsóknum stóð, hjá yfir 2.600 sjúklingum, komu hvorki bráðaofnæmislík viðbrögð né bráðaofnæmisviðbrögð fram. Þó er ekki hægt að útiloka hættuna á alvarlegum ofnæmisviðbrögðum, þar sem þau eru ekki óalgeng af próteinum til inndælingar (sjá kafla 4.3).

Lifrarstarfsemi

Tímabundin tilvik hækkunar transamínasa eða bilirubíns, án einkenna, hafa komið fram hjá sjúklingum í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8).

Bólusetningar

Engin gögn liggja fyrir um hættuna á smiti af völdum lifandi (veiklaðs) bóluefnis hjá sjúklingum sem fá Ilaris. Því má ekki gefa lifandi bóluefni samhliða meðferð með Ilaris nema ávinningur sé greinilega meiri en áhættan (sjá kafla 4.5).

Áður en meðferð með Ilaris er hafin er ráðlagt að jafnt fullorðnir sem börn fái allar bólusetningar eins og við á, þar á meðal pneumókokka bóluefni og inflúensubóluefni (sjá kafla 4.5).

Stökkbreyting á NLRP3 erfðavísinum hjá sjúklingum með CAPS

Klínísk reynsla hjá sjúklingum með CAPS, sem ekki hafa staðfesta stökkbreytingu á NLRP3 erfðavísinum, er takmörkuð.

Stórátfrumuvirkjunarheilkenni (macrophage activation syndrome) hjá sjúklingum með Stillssjúkdóm Stórátfrumuvirkjunarheilkenni er þekktur lífshættulegur sjúkdómur sem getur komið fram hjá sjúklingum með gigtarsjúkdóma, einkum Stillssjúkdóm. Ef fram kemur stórátfrumuvirkjunarheilkenni, eða ef grunur er um slíkt, skal hefja mat og meðferð eins fljótt og hægt er. Læknar skulu vera vakandi fyrir einkennum sýkingar eða versnun Stillssjúkdóms, því þekkt er að slíkt getur stuðlað að stórátfrumuvirkjunarheilkenni. Samkvæmt reynslu úr klínískum rannsóknum virðist Ilaris ekki auka tíðni stórátfrumuvirkjunarheilkennis hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt, en ekki er hægt að draga endanlega ályktun.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Milliverkanir milli Ilaris og annarra lyfja hafa ekki verið rannsakaðar með formlegum rannsóknum.

Aukin tíðni alvarlegra sýkinga hefur verið sett í samband við gjöf annars IL-1 hemils í samsettri meðferð með TNF hemlum. Ekki er mælt með notkun Ilaris ásamt TNF hemlum þar sem slík notkun getur aukið líkur á alvarlegum sýkingum.

Tjáning CYP450 lifrarensíma getur verið bæld af cýtókínunum sem örva langvinna bólgu, svo sem interleukín-1 beta (IL-1 beta). Því getur tjáning CYP450 aukist þegar meðferð með öflugum cýtókínhemlum, svo sem canakinumabi, er hafin. Þetta hefur klíníska þýðingu fyrir CYP450 hvarfefni með þröngan lækningalegan stuðul þar sem aðlaga þarf skammta einstaklingsbundið. Við upphaf meðferðar með canakinumabi hjá sjúklingum sem eru á meðferð með þessari tegund lyfja þarf að fylgjast með meðferðarsvörun eða styrk virka efnisins og aðlaga skammta lyfsins einstaklingsbundið eins og þörf krefur.

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif lifandi bólusetningar á sjúklinga sem eru á meðferð með Ilaris eða hvort lifandi bóluefni valdi því að þeir smiti aðra. Því má ekki gefa lifandi bóluefni samhliða Ilaris nema ávinningur sé greinilega meiri en áhættan. Sé þörf á bólusetningu með lifandi bóluefni eftir að meðferð með Ilaris er hafin er mælt með því að láta líða að minnsta kosti 3 mánuði frá síðustu Ilaris sprautu og að þeirri næstu (sjá kafla 4.4).

Niðurstöður rannsóknar hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum sýndi að stakur 300 mg skammtur af Ilaris hafði ekki áhrif á innleiðslu mótefnasvörunar og hversu lengi hún varði eftir bólusetningu með inflúensubóluefni eða bóluefni gegn meningókokkum sem byggist á sykurtengdu próteini.

Niðurstöður 56-vikna, opinnar rannsóknar hjá sjúklingum 4 ára og yngri með CAPS sýndi að allir sjúklingar sem fengu hefðbundnar barnabólusetningar með dauðum bóluefnum mynduðu verndandi mótefnamagn.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri / Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Konur skulu nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með Ilaris stendur og í allt að 3 mánuði eftir síðasta skammt.

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun canakinumabs hjá þunguðum konum. Dýrarannsóknir benda ekki til neinna beinna eða óbeinna skaðlegra áhrifa m.t.t. eiturverkana á æxlun (sjá kafla 5.3). Áhættan fyrir fóstrið/móðurina er óþekkt. Konur sem eru þungaðar eða hafa í hyggju að verða þungaðar eiga því einungis að fá meðferð eftir ítarlegt ávinnings/áhættumat.

Dýrarannsóknir benda til þess að canakinumab fari yfir fylgju og sé greinanlegt í fóstrinu. Engar upplýsingar liggja fyrir hjá mönnum en þar sem canakinumab er ónæmisglóbúlín af flokki G (IgG1) er búist við að það fari yfir fylgju hjá mönnum. Klínísk áhrif þessa eru ekki þekkt. Hinsvegar er notkun lifandi bóluefna hjá nýburum sem hafa verið útsettir fyrir canakinumabi á meðgöngu ekki ráðlögð í 16 vikur eftir síðasta skammt af Ilaris sem móðirin fékk fyrir barnsfæðingu. Konum sem fá meðferð með canakinumabi á meðgöngu skal bent á að upplýsa viðkomandi heilbrigðisstarfsfólk áður en nýburinn fær bólusetningu af einhverju tagi.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort canakinumab útskilst í brjóstamjólk. Ákvörðun um hvort hafa eigi barn á brjósti meðan á Ilaris meðferð stendur á því aðeins að taka eftir ítarlegt ávinnings/áhættumat.

Dýrarannsóknir hafa sýnt að nagdýramótefni gegn IL-1 beta hjá nagdýrum barst til músarunga á spena og hafði engin óæskileg áhrif á þroska þeirra (sjá kafla 5.3).

Frjósemi

Formlegar rannsóknir á mögulegum áhrifum Ilaris á frjósemi manna hafa ekki verið gerðar. Canakinumab hafði engin áhrif á frjósemisþætti karlkyns marmoset apa (C. jacchus). Nagdýramótefni gegn IL-1 beta hjá nagdýrum hafði engin óæskileg áhrif á frjósemi hjá karlkyns eða kvenkyns músum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Ilaris hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Meðferð með Ilaris getur valdið sundli/svima eða máttleysi (sjá kafla 4.8). Sjúklingar sem finna fyrir slíkum einkennum meðan á meðferð með Ilaris stendur eiga að bíða þar til þau hverfa alveg áður en þeir aka eða nota vélar.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á þáttum er varða öryggi lyfsins

Yfir 2.600 einstaklingar, þ.m.t. um það bil 480 börn (á aldrinum 2 til 17 ára) hafa fengið meðferð með Ilaris í íhlutandi rannsóknum hjá sjúklingum með CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt, þvagsýrugigt eða aðra IL-1 beta miðlaða sjúkdóma og heilbrigðir sjálfboðaliðar. Alvarlegar sýkingar hafa komið fram. Algengustu aukaverkanirnar voru sýkingar, einkum í efri hluta öndunarvegar. Engin áhrif á tegund eða tíðni aukaverkana komu fram við meðferð til lengri tíma.

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum hjá sjúklingum á meðferð með Ilaris (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Greint hefur verið frá tækifærissýkingum hjá sjúklingum á meðferð með Ilaris (sjá kafla 4.4).

CAPS

Alls hafa 211 börn og fullorðnir sjúklingar með CAPS (þ.m.t. FCAS/FCU, MWS, og NOMID/CINCA) fengið Ilaris í klínískum íhlutandi rannsóknum. Öryggi Ilaris samanborið við lyfleysu var rannsakað í III. stigs lykilrannsókn sem samanstóð af 8 vikna, opnu tímabili (I. hluti), 24 vikna lyfjalausu tímabili (withdrawal period) slembiraðaðrar, tvíblindrar samanburðarrannsóknar

með lyfleysu (II. hluti) og 16-vikna opnu tímabili á Ilaris meðferð (III. hluti). Allir sjúklingarnir fengu meðferð með Ilaris 150 mg undir húð eða 2 mg/kg ef líkamsþyngd var ≥ 15 kg og ≤ 40 kg.

TRAPS, HIDS/MKD, FMF

Alls fengu 169 fullorðnir og börn 2 ára og eldri með TRAPS, HIDS/MKD og FMF Ilaris í einni III. stigs klínískri lykilrannsókn. Öryggi Ilaris var borið saman við lyfleysu í rannsókninni sem

samanstóð af 12 vikna skimunartímabili (I. hluti) og 16 vikna slembuðu, tvíblindu, meðferðartímabili með samanburði við lyfleysu (II. hluti). Sjúklingarnir sem fengu Ilaris fengu 150 mg undir húð eða

2 mg/kg ef líkamsþyngd var ≤ 40 kg (sjá kafla 5.1).

Stillssjúkdómur

Alls hafa 324 sjúklingar á aldrinum 2 til < 20 ára með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt fengið Ilaris í klínískum íhlutandi rannsóknum, þar með talið 293 sjúklingar á aldrinum 2 til < 16 ára, 21 sjúklingur á aldrinum 16 til < 18 ára og 10 sjúklingar á aldrinum 18 til < 20 ára. Öryggi Ilaris samanborið við lyfleysu var rannsakað í tveimur III. stigs lykilrannsóknum (sjá kafla 5.1).

Þvagsýrugigt

Fleiri en 700 sjúklingar með þvagsýrugigt hafa fengið meðferð með Ilaris, í skömmtum á bilinu 10 mg til 300 mg, í slembuðum, tvíblindum rannsóknum með samanburði við virkt lyf, sem stóðu yfir í allt að 24 vikur. Fleiri en 250 sjúklingar hafa fengið meðferð með ráðlögðum skammti, 150 mg, í II. og III. stigs rannsóknum (sjá kafla 5.1).

Aukaverkanir teknar saman í töflu

Aukaverkanir eru taldar upp samkvæmt MedDRA líffærakerfa- og tíðniflokkun. Innan líffæraflokka eru aukaverkanirnar flokkaðar eftir tíðni, þær algengustu fyrst. Tíðniflokkar eru skilgreindir á eftirfarandi máta: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til

< 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1 Listi yfir aukaverkanir í tengslum við CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt og þvagsýrugigt

MedDRA

Allar ábendingar:

Líffæraflokkun

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt,

 

þvagsýrugigt

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög algengar

Sýkingar í öndunarvegi (þ.m.t. lungnabólga, berkjubólga, inflúensa, veirusýking,

 

skútabólga, nefslímubólga, kokbólga, hálskirtlabólga, nefkoksbólga, sýking í efri

 

öndunarvegi)

 

Eyrnabólga

 

Húðbeðsbólga

 

Maga- og garnabólga

 

Þvagfærasýking

Algengar

Hvítsveppasýking í sköpum og leggöngum

Taugakerfi

 

Algengar

Sundl/svimi

Meltingarfæri

 

Mjög algengar

Verkur ofarlega í kvið1

Sjaldgæfar

Maga-vélindabakflæðissjúkdómur2

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar

Viðbrögð á stungustað

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar

Liðverkir1

Algengar

Verkir í stoðkerfi1

 

Bakverkur2

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar

Þreyta/þróttleysi2

Rannsóknaniðurstöður

Mjög algengar

Minnkuð úthreinsun kreatíníns um nýru1,3

 

Próteinmiga1,4

 

Hvítfrumnafæð1,5

Algengar

Daufkyrningafæð5

Sjaldgæfar

Blóðflagnafæð5

1 Hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt

2 Hjá sjúklingum með þvagsýrugigt

3 Byggt á áætlaðri kreatínínúthreinsun, flestar voru tímabundnar

4 Flest tilvikin gáfu til kynna skammvinnt snefilmagn að 1+ á prófstrimli fyrir próteini í þvagi 5 Sjá frekari upplýsingar hér á eftir

Hjá undirhóp ungmenna á aldrinum 16 til 20 ára (n=31) með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt var öryggi Ilaris í samræmi við það sem kom fram hjá sjúklingum yngri en 16 ára með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt. Búist er við að öryggi sjúklinga með Stillssjúkdóm hjá fullorðnum sé svipað og hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt samkvæmt birtum heimildum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Langtímaupplýsingar og óeðlilegar rannsóknaniðurstöður hjá sjúklingum með CAPS

Meðan á klínískum rannsóknum með Ilaris, hjá sjúklingum með CAPS, stóð reyndust meðalgildi hækka fyrir blóðrauða og lækka fyrir hvít blóðkorn, daufkyrninga og blóðflögur.

Hækkanir á transamínösum hafa mjög sjaldan átt sér stað hjá sjúklingum með CAPS.

Væg, einkennalaus hækkun á bilirubíni í sermi hefur átt sér stað hjá sjúklingum með CAPS, sem voru á meðferð með Ilaris, án samhliða hækkunar á transamínösum.

Í opnum langtímarannsóknum þar sem skammtar voru stækkaðir, var oftar greint frá sýkingum (maga- og þarmabólgu, öndunarfærasýkingu og sýkingu í efri hluta öndunarvegar), uppköstum og sundli, hjá hópnum sem fékk 600 mg eða 8 mg/kg, en hópum sem fengu aðra skammta.

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður hjá sjúklingum með TRAPS, HIDS/MKD og FMF Daufkyrningar

Þótt ≥ 2. stigs fækkun daufkyrninga hafi komið fram hjá 6,5% sjúklinga (algengt) og 1. stigs fækkun hafi komið fram hjá 9,5% sjúklinga var hún yfirleitt tímabundin og daufkyrningatengd sýking hefur ekki verið tilgreind sem aukaverkun.

Blóðflögur

Þótt fækkun blóðflagna (≥ 2. stigs) hafi komið fram hjá 0,6% sjúklinga hefur blæðing ekki verið tilgreind sem aukaverkun. Væg og tímabundin 1. stigs fækkun blóðflagna kom fram hjá 15,9% sjúklinga án blæðingatengdra aukaverkana.

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt Blóðmeinafræði

Íheildarrannsóknarferlinu varðandi sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt var greint frá tímabundinni fækkun hvítra blóðkorna niður í ≤ 0,8 x lægstu eðlileg mörk (LLN) hjá 33 sjúklingum (16,5%).

Íheildarrannsóknarferlinu varðandi sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt var greint frá tímabundinni minnkun heildarfjölda daufkyrninga niður í færri en 1 x 109/l hjá 12 sjúklingum (6,0%).

Íheildarrannsóknarferlinu varðandi sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt kom fram tímabundin fækkun blóðflagna (< lægstu eðlileg mörk) hjá 19 sjúklingum (9,5%).

ALT/AST

Í heildarrannsóknarferlinu varðandi sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt var greint frá háum gildum ALT og/eða AST > 3 x hæstu eðlileg mörk (ULN) hjá 19 sjúklingum (9,5%).

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður hjá sjúklingum með þvagsýrugigt Blóðmeinafræði

Greint var frá fækkun hvítra blóðkorna niður í ≤ 0,8 x lægstu eðlileg mörk (LLN) hjá 6,7% sjúklinga sem fengu meðferð með Ilaris samanborið við 1,4% þeirra sem fengu meðferð með triamcinolon acetoníði. Greint var frá fækkun heildarfjölda daufkyrninga (ANC) niður í innan við 1 x 109/l hjá 2% sjúklinga í samanburðarrannsóknunum. Einnig komu fram einstök tilvik þar sem heildarfjöldi daufkyrninga var < 0,5 x 109/l (sjá kafla 4.4).

Væg (< lægstu eðlileg mörk (LLN) og > 75 x 109/l) og tímabundin fækkun blóðflagna kom oftar fram (12,7%) hjá sjúklingum með þvagsýrugigt sem fengu Ilaris í klínískum samanburðarrannsóknum með samanburði við virkt lyf en hjá þeim sem fengu samanburðarlyfið (7,7%).

Þvagsýra

Aukning á magni þvagsýru (0,7 mg/dl eftir 12 vikur og 0,5 mg/dl eftir 24 vikur) kom fram eftir meðferð með Ilaris í samanburðarrannsóknum á þvagsýrugigt. Í annarri rannsókn, hjá sjúklingum sem voru að byrja á þvagsýrulækkandi meðferð, kom ekki fram aukning á þvagsýru. Aukning þvagsýru kom ekki fram í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum sem voru með liðbólgur af öðrum toga en þvagsýrugigt (sjá kafla 4.5 og 5.1).

ALT/AST

Hækkun meðaltals og miðgildis alanín transamínasa (ALT) um 3,0 ein./l og 2,0 ein./l, tilgreint í sömu röð, og meðaltals og miðgildis aspartat transamínasa (AST) um 2,7 ein./l og 2,0 ein./l, tilgreint í sömu röð, frá upphafi rannsóknarinnar og þar til henni lauk, kom fram hjá hópunum sem fengu meðferð með Ilaris samanborið við hópinn (hópana) sem fengu meðferð með triamcinolon acetoníði, hins vegar var tíðni klínískt marktækra breytinga (≥ 3 x hæstu eðlileg mörk) meiri hjá sjúklingum sem fengu meðferð með triamcinolon acetoníði (2,5% fyrir bæði AST og ALT) en hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Ilaris (1,6% fyrir ALT og 0,8% fyrir AST).

Þríglýseríðar

Í klínískum rannsóknum á þvagsýrugigt, með samanburði við virkt lyf, var aukning þríglýseríða að meðaltali 33,5 mg/dl hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Ilaris samanborið við lítillega minnkun um -3,1 mg/dl hjá þeim sem fengu triamcinolon acetoníð. Aukning þríglýseríða, > 5 x hæstu eðlileg mörk (ULN), kom fram hjá 2,4% sjúklinga sem fengu Ilaris og 0,7% þeirra sem fengu triamcinolon acetoníð. Klínískt mikilvægi þessara niðurstaðna er ekki þekkt.

Langtímaupplýsingar úr áhorfsrannsókn

Samtals 243 sjúklingar með CAPS (85 börn á aldrinum ≥ 2 til ≤ 17 ára og 158 fullorðnir sjúklingar ≥ 18 ára) fengu meðferð með Ilaris við reglubundna klíníska notkun í langtímaskráningarrannsókn (meðallengd útsetningar fyrir Ilaris var 3,8 ár). Upplýsingar um öryggi Ilaris sem komu fram í kjölfar langtímameðferðar við þessar aðstæður voru í samræmi við það sem komið hefur fram í íhlutandi rannsóknum hjá sjúklingum með CAPS.

Börn

Alls voru 80 börn með CAPS (2-17 ára) sem fengu canakinumab í íhlutandi rannsóknunum. Á heildina litið var enginn klínískt mikilvægur munur á öryggi og þoli fyrir Ilaris hjá börnum samanborið við CAPS hópinn í heild (sem í voru bæði fullorðnir sjúklingar og börn, N=211), þ.m.t. heildartíðni og alvarleiki sýkinga. Sýkingar í efri hluta öndunarvegar voru algengasta skráða aukaverkunin.

Að auki var lagt mat á 6 börn yngri en 2 ára í lítilli, opinni klínískri rannsókn. Öryggi Ilaris virtist svipað og hjá sjúklingum 2 ára og eldri.

Í 16 vikna rannsókn fengu 102 sjúklingar (2-17 ára) með TRAPS, HIDS/MKD og FMF canakinumab. Á heildina litið var enginn klínískt þýðingarmikill munur á öryggi og þoli canakinumabs hjá börnum og öðru þýði.

Aldraðir

Enginn marktækur munur á öryggi hefur komið fram hjá sjúklingum ≥ 65 ára.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Reynsla af ofskömmtun sem greint hefur verið frá er takmörkuð. Í fyrstu klínískum rannsóknum fengu sjúklingar og heilbrigðir sjálfboðaliðar skammta sem voru allt að 10 mg/kg, í bláæð eða undir húð, án vísbendinga um bráða eitrun.

Eigi ofskömmtun sér stað er mælt með því að fylgjast með sjúklingi með tilliti til einkenna aukaverkana og viðeigandi meðferð við einkennum hafin tafarlaust.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til ónæmisbælingar, interleukín hemlar, ATC-flokkur: L04AC08

Verkunarháttur

Canakinumab er fullkomlega mannlegt einstofna mótefni gegn manna interleukíni-1 beta (IL-1 beta) af IgG1/κ ísógerð. Canakinumab binst sértækt, með mikilli sækni, við manna IL- beta og kemur í veg fyrir líffræðilega verkun manna IL-1 beta með því að blokka tengingu þess við IL-1 viðtaka og koma þannig í veg fyrir IL-1 beta örvaða virkjun erfðavísa og myndun bólgumiðla.

Lyfhrif

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD og FMF

Í klínískum rannsóknum sýna sjúklingar með CAPS, TRAPS, HIDS/MKD og FMF sem hafa offramleiðslu IL- beta sem ekki hefur náðst stjórn á, skjóta og viðvarandi svörun við meðferð með canakinumabi, þ.e. há gildi rannsóknarniðurstaðna viðmiðunarþátta eins og CRP og SAA (amylóíð A í sermi), mikill fjöldi daufkyrninga og blóðflagna, og fjöldi hvítra blóðkorna varð fljótt aftur eðlilegur.

Stillssjúkdómur (Stillssjúkdómur hjá fullorðnum og sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt)

Stillssjúkdómur hjá fullorðnum og sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt eru alvarlegir sjálfsofnæmisbólgusjúkdómar (autoinflammatory diseases), sem kvikna vegna meðfædds ónæmis fyrir tilstilli bólguhvetjandi (pro-inflammatory) cýtókína, fyrst og fremst IL-beta.

Algeng einkenni Stillssjúkdóms hjá fullorðnum og sjálfvakinnar fjölkerfa barnaliðagigtar eru hiti, útbrot, lifrar- og miltisstækkun, eitlastækkanir, fjölhálubólga (polyserositis) og liðbólgur. Meðferð með canakinumabi leiddi til hraðrar og viðvarandi breytingar til batnaðar á bæði einkennum frá liðum og altækum einkennum sjálfvakinnar fjölkerfa barnaliðagigtar ásamt marktækri fækkun bólginna liða, skjótri hitalækkun og fækkun bráðastigspróteina (acute phase reactants) hjá meirihluta sjúklinga (sjá kaflann „Verkun og öryggi“).

Þvagsýrugigt

Þvagsýrugigtarkast orsakast af úrat (monosodium urate monohydrate) kristöllum í liðum og vefjum umhverfis þá, sem valda því að stórátfrumurnar fara að mynda IL-1 beta fyrir tilstilli „NALP3 bólguflóka (inflammasome)“ fléttunnar. Virkjun stórátfrumna og samfarandi offramleiðsla á IL-1 beta veldur bráðri, sársaukafullri bólgusvörun. Aðrir þættir sem virkja náttúrulega ónæmiskerfið, svo sem innrænir örvar (endogenous agonists) toll-líkra viðtaka, geta átt þátt í virkjun umritunar á IL-1 beta geninu, sem veldur þvagsýrugigtarkasti. Eftir meðferð með canakinumabi dregur fljótt úr bólguvísunum CRP eða SAA og einkennum bráðrar bólgu (t.d. verkjum, þrota, roða) í viðkomandi lið.

Verkun og öryggi

CAPS

Sýnt hefur verið fram á öryggi og verkun Ilaris hjá sjúklingum með CAPS á mismunandi alvarlegu stigi og með mismunandi svipgerðir (þ.m.t. FCAS/FCU, MWS, og NOMID/CINCA). Aðeins sjúklingar með staðfesta NLRP3 stökkbreytingu voru teknir inn í lykilrannsóknina.

Í I/II. stigs rannsókninni, hafði Ilaris skjóta verkun, en einkenni hurfu eða voru klínískt marktækt í rénun innan sólarhrings frá gjöf lyfsins. Rannsóknaniðurstöður s.s. há CRP og SAA gildi, aukinn fjöldi daufkyrninga og blóðflagna náðu hratt eðlilegum gildum, innan nokkurra daga frá inndælingu Ilaris.

Lykilrannsóknin samanstóð af 48-vikna fjölsetra rannsókn í þremur hlutum, þ.e. 8-vikna, opnu tímabili (I. hluti), 24-vikna lyfjalausu tímabili slembiraðaðrar, tvíblindrar samanburðarrannsóknar með lyfleysu (II. hluti) og 16-vikna opnu tímabili (III. hluti). Markmið meðferðarinnar var að meta verkun, öryggi og þol fyrir Ilaris (150 mg eða 2 mg/kg á 8 vikna fresti) hjá sjúklingum með CAPS.

I. hluti: Hjá 97% sjúklinga náðist fullkomin svörun við Ilaris, bæði klínískt og samkvæmt líffræðilegum mæligildum (skilgreind sem annars vegar heildarmat læknis á að sjálfsofnæmisbólgur og húðsjúkdómur ≤ í lágmarki og hins vegar að CRP eða SAA gildi

< 10 mg/l), innan 7 daga frá upphafi meðferðar. Marktækur bati átti sér stað skv. klínísku mati læknis á virkni sjálfsofnæmisbólgusjúkdóms: heildarmati á virkni sjálfsofnæmisbólgusjúkdóms, mati á húðsjúkdómi (ofsakláða), liðverkjum, vöðvaverkjum, höfuðverk/mígreni, augnslímhúðarbólgu, þreytu/lasleika, mati á öðrum tengdum einkennum og mati sjúklings á einkennum.

II. hluti: Á lyfjalausa tímabilinu í lykilrannsókninni var aðalendapunkturinn skilgreindur sem sá hluti sjúklinga sem fengu bakslag/versnun: versnun átti sér ekki stað hjá neinum sjúklinganna (0%) sem fengu Ilaris skv. slembiröðun, samanborið við 81% sjúklinganna sem fengu lyfleysu skv. slembiröðun.

III. hluti: Sjúklingar sem fengu lyfleysu í II. hluta og versnuðu náðu aftur og viðhéldu klínískri svörun og ónæmisfræðilegri svörun eftir að þeir fengu Ilaris í opinni framhalds rannsókn.

Tafla 2 Samantekt á virkni í III. stigs rannsókn, lykilrannsókn með samanburði við lyfleysu

ályfjalausu tímabili (II. hluti)

III.stigs rannsókn, lykilrannsókn með samanburði við lyfleysu á lyfjalausu tímabili (II. hluti)

 

Ilaris

Lyfleysa

 

 

N=15

N=16

p-gildi

 

n(%)

n(%)

 

Aðalendapunktur (einkenni versna)

 

 

 

Hlutfall sjúklinga með versnun einkenna í

0 (0%)

13 (81%)

< 0,001

II. hluta

 

 

 

Bólguvísar*

 

 

 

CRP (C-reactive protein) mg/l

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

< 0,001

SAA (Serum amyloid A) mg/l

2,27 (-0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* meðalbreyting (miðgildi) frá upphafi II. hluta

 

 

 

Gerðar voru tvær opnar, III. stigs langtímarannsóknir án samanburðar. Önnur rannsóknin var gerð á öryggi, þoli og verkun canakinumabs hjá sjúklingum með CAPS. Heildartímalengd meðferðar var á bilinu 6 mánuðir til 2 ár. Hin rannsóknin var opin rannsókn á canakinumabi sem gerð var til að meta verkun og öryggi hjá japönskum CAPS sjúklingum í 24 vikur, með framlengingarfasa í allt að

48 vikur. Meginmarkmiðið var að greina hve stórt hlutfall sjúklinga var án bakslags eftir 24 vikur, að meðtöldum þeim sjúklingum sem skammtar voru stækkaðir hjá.

Í samanlagðri greiningu á verkun í þessum tveimur rannsóknum náðu 65,6% sjúklinga, sem ekki höfðu fengið meðferð með canakinumabi áður, fullnægjandi svörun af 150 mg eða 2 mg/kg og 85,2% sjúklinga náðu fullnægjandi svörun af einhverjum skammti. Af sjúklingunum sem fengu 600 mg eða 8 mg/kg (eða jafnvel meira), náðu 43,8% fullnægjandi svörun. Færri sjúklingar á aldrinum 2 til

< 4 ára náðu fullnægjandi svörun (57,1%) en eldri börn og fullorðnir sjúklingar. Af sjúklingunum sem náðu fullnægjandi svörun, var svörunin viðvarandi, án bakslags hjá 89,3%.

Reynsla m.t.t. einstakra sjúklinga sem náðu fullnægjandi svörun eftir að skammtar voru stækkaðir í 600 mg (8 mg/kg) á 8 vikna fresti bendir til þess að stærri skammtur geti gagnast sjúklingum sem ná ekki fullnægjandi svörun eða viðvarandi svörun af ráðlögðum skömmtum (150 mg eða 2 mg/kg fyrir sjúklinga ≥ 15 kg og ≤ 40 kg). Stærri skammtar voru oftar gefnir sjúklingum á aldrinum 2 til < 4 ára og sjúklingum með NOMID/CINCA einkenni samanborið við FCAS eða MWS.

Gerð var 6 ára áhorfsrannsókn til að gefa upplýsingar um langtímaöryggi og –verkun Ilaris meðferðar hjá börnum og fullorðnum með CAPS við reglubundna klíníska notkun. Rannsóknin tók til

243 sjúklinga með CAPS (þar með talið 85 sjúklinga yngri en 18 ára). Sjúkdómsvirkni var flokkuð sem ekki til staðar eða væg/miðlungsmikil hjá meira en 90% sjúklinga á öllum tímapunktum rannsóknarinnar eftir upphafsgildi, og miðgildi sermisfræðilegra merkja um bólgu (CRP og SAA) voru eðlileg (< 10 mg/lítra) á öllum tímapunktum eftir upphafsgildi. Þrátt fyrir að breyta þyrfti skammti hjá um það bil 22% sjúklinga sem fengu Ilaris var aðeins lítið hlutfall sjúklinga (1,2%) sem hætti meðferð með Ilaris vegna skorts á meðferðaráhrifum.

Börn

Íhlutandi CAPS rannsóknirnar á Ilaris tóku í heild til 80 barna á aldursbilinu 2 til 17 ára (u.þ.b. helmingur þeirra fékk meðferð skv.mg/kg). Í heild var enginn klínískt mikilvægur munur á virkni, öryggi og þoli fyrir Ilaris hjá börnum samanborið við CAPS heildarhópinn. Hjá meirihluta barna dró úr klínískum einkennum og gildi bólguvísa (t.d. SAA og CRP) lækkuðu.

Gerð var 56-vikna opin rannsókn til að meta verkun, öryggi og hversu vel Ilaris þoldist hjá börnum með CAPS ≤ 4 ára. Lagt var mat á sautján sjúklinga (þar með talið 6 sjúklinga yngri en 2 ára) með því að nota upphafsskammta á bilinu 2-8 mg/kg eftir þyngd sjúklingsins. Með rannsókninni var einnig lagt mat á áhrif canakinumabs á myndun mótefna gegn hefðbundnum barnabóluefnum. Enginn munur á öryggi og verkun kom fram hjá sjúklingum yngri en 2 ára samanborið við sjúklinga 2 ára og eldri. Allir sjúklingar sem fengu hefðbundnar barnabólusetningar með dauðum bóluefnum (N=7) mynduðu verndandi mótefnamagn.

TRAPS, HIDS/MKD og FMF

Sýnt var fram á verkun og öryggi Ilaris við meðferð á TRAPS, HIDS/MKD og FMF í stakri III. stigs lykilrannsókn, í fjórum hlutum (N2301) sem samanstóð af þremur hópum með mismunandi sjúkdóma.

-I. hluti: Sjúklingar í hverjum sjúkdómahóp 2 ára og eldri tóku þátt í 12 vikna skimunartímabili þar sem þeir voru metnir með tilliti til tíma þar til sjúkdómur blossar upp.

-II. hluti: Sjúklingar með sjúkdóm sem hafði blossað upp var slembiraðað í 16 vikna tvíblint samanburðarmeðferðartímabil með lyfleysu og fengu annaðhvort 150 mg Ilaris (2 mg/kg fyrir sjúklinga sem vega ≤ 40 kg) undir húð eða lyfleysu á 4 vikna fresti. Sjúklingar > 28 daga og < 2 ára fengu að fara beint í opinn hóp í II. hluta rannsóknarinnar án slembivals (og voru útilokaðir frá aðalverkunargreiningu).

-III. hluti: Sjúklingum sem luku 16 vikna meðferð og voru taldir hafa svarað meðferð var slembiraðað á ný í 24 vikna, tvíblint tímabil (withdrawal period) þar sem þeir fengu annaðhvort Ilaris 150 mg (2 mg/kg fyrir sjúklinga sem vega ≤ 40 kg) undir húð eða lyfleysu á 8 vikna fresti.

-IV. hluti: Allir sjúklingar í III. hluta sem fengu Ilaris voru taldir hæfir til að taka þátt í 72 vikna opnu framlengdu meðferðartímabili.

Alls tóku 185 sjúklingar 28 daga og eldri þátt og alls 181 sjúklingi 2 ára og eldri var slembiraðað í II. hluta rannsóknarinnar.

Aðalendapunktur verkunar slembaða meðferðartímabilsins (II. hluti) var hlutfall þeirra sem svöruðu innan hvers hóps og hjöðnun varð á köstum samkvæmt kvarða (index disease flare) dag 15 og sjúkdómur blossaði ekki upp að nýju það sem eftir var 16 vikna meðferðartímabilsins (skilgreint sem full svörun). Hjöðnun á köstum samkvæmt kvarða var skilgreint sem PGA (Physician’s Global

Assessment) á sjúkdómsvirkniskor < 2 (lítilsháttar eða enginn sjúkdómur) og CRP innan eðlilegra marka (≤ 10 mg/l) eða minnkun ≥ 70% miðað við upphafsgildi. Nýtt kast var skilgreint sem PGA skor

≥ 2 (vægur, meðalmikill eða verulegur sjúkdómur) og CRP ≥ 30 mg/l. Aðrir endapunktar sem allir byggjast á niðurstöðum eftir 16 vikur (lok II. hluta) tóku til hlutfalls sjúklinga sem náðu PGA skori

< 2, hlutfalls sjúklinga með ónæmisfræðilegt sjúkdómshlé (skilgreint sem CRP ≤ 10 mg/l) og hlutfalls sjúklinga þar sem SAA gildi hafði færst í eðlilegt horf (skilgreint sem SAA ≤ 10 mg/l).

Varðandi aðalendapunkt verkunar sýndi Ilaris yfirburði miðað við lyfleysu í öllum þremur sjúkdómahópunum. Ilaris hafði einnig yfirburði varðandi verkun miðað við lyfleysu fyrir aðra endapunkta PGA < 2 og CRP ≤ 10 mg/l hjá öllum þremur hópunum. Hjá hærra hlutfalli sjúklinga hafði SAA færst í eðlilegt horf (≤ 10 mg/l) í viku 16 með Ilaris meðferð miðað við lyfleysu hjá öllum þremur hópunum, með tölfræðilega marktækum mun hjá sjúklingum með TRAPS (sjá töflu 3 með rannsóknaniðurstöðum hér á eftir).

Tafla 3 Samantekt á verkun í III. stigs slembaðri lykilrannsókn, meðferðartímabil með samanburði við lyfleysu (II. hluti)

III. stigs slembuð lykilrannsókn, meðferðartímabil með samanburði við lyfleysu (II. hluti)

Ilaris

Lyfleysa

 

n/N (%)

n/N (%)

p-gildi

Aðalendapunktur (sjúkdómskast) – Hlutfall sjúklinga þar sem hjöðnun varð á köstum samkvæmt kvarða (index disease flare) dag 15 og sjúkdómur blossaði ekki upp að nýju það sem eftir var 16 vikna meðferðartímabilsins

FMF

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

< 0,0001*

HIDS/MKD

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

TRAPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Aukaendapunktar (merki um sjúkdóm og bólgu)

 

 

PGA (Physician Global Assessment) < 2

 

 

 

FMF

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

< 0,0001**

HIDS/MKD

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

TRAPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

CRP (C-reactive protein) ≤ 10 mg/l

 

 

 

FMF

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

< 0,0001**

HIDS/MKD

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0,0010**

TRAPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0,0149**

SAA (amylóíð A í sermi) ≤ 10 mg/l

 

 

 

FMF

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKD

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

TRAPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n=fjöldi sjúklinga sem svara; N=fjöldi sjúklinga sem hægt er að meta

*vísar til tölfræðilegs marktækis (einhliða) við 0,025 gildi byggt á Fisher exact prófi

**vísar til tölfræðilegs marktækis (einhliða) við 0,025 gildi byggt á líkani með aðfallsgreiningu hlutfalla fyrir meðferðarhóp og upphafsgildi PGA, CRP eða SAA, sem skýribreytur fyrir hvern hóp

Skammtaaukning

Í II. hluta rannsóknarinnar fengu sjúklingar á meðferð með Ilaris sem voru með þráláta sjúkdómsvirkni 150 mg (eða 2 mg/kg fyrir sjúklinga sem vega ≤ 40 kg) til viðbótar fyrsta mánuðinn. Þennan viðbótarskammt mátti gefa strax 7 dögum eftir fyrsta meðferðarskammt. Allir sjúklingar sem fengu skammtaaukningu héldu áfram á auknum 300 mg skammti (eða 4 mg/kg fyrir sjúklinga sem vega ≤ 40 kg) á 4 vikna fresti.

Hjá sjúklingum með ófullnægjandi svörun eftir fyrsta skammt kom fram í könnunargreiningu á aðalendapunkti að skammtaaukning fyrsta mánuðinn í 300 mg (eða 4 mg/kg) á 4 vikna fresti bætti enn frekar stjórn á köstum, dró úr sjúkdómsvirkni og CRP og SAA gildi færðust í eðlileg horf.

Börn:

Tveir sjúklingar, > 28 daga en < 2 ára, með HIDS/MKD sem ekki var slembiraðað tóku þátt í rannsókninni og fengu canakinumab. Hjá öðrum sjúklingnum var hjöðnun á köstum samkvæmt kvarða (index flare) dag 15 eftir að hafa fengið einn stakan skammt af canakinumabi 2 mg/kg en meðferð var hætt eftir þennan fyrsta skammt vegna alvarlegra aukaverkana (blóðfrumnafæð og lifrarbilun). Við upphaf rannsóknarinnar var þessi sjúklingur með sögu um sjálfvakta blóðflagnafæð (immune thrombocytopenic purpura) og virkan sjúkdóm afbrigðilegrar lifrarstarfsemi. Hinn sjúklingurinn fékk 2 mg/kg upphafsskammt af canakinumabi og 2 mg/kg í viku 3 til viðbótar og skammtur var aukinn í

viku 5 og fékk sjúklingur 4 mg/kg á 4 vikna fresti til loka II. hluta rannsóknarinnar. Hjöðnun sjúkdómskasta var náð í viku 5 og engin ný köst komu fram til loka II. hluta rannsóknarinnar (vika 16).

Stillssjúkdómur

Sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt

Lagt var mat á verkun Ilaris til meðferðar við virkri sjálfvakinni fjölkerfa barnaliðagigt í tveimur lykilrannsóknum (G2305 og G2301). Sjúklingarnir sem teknir voru inn í rannsóknina voru á aldrinum 2 til < 20 ára (meðalaldur 8,5 ár og meðaltími sem sjúklingarnir höfðu verið með sjúkdóminn var

3,5 ár við grunnlínu) og voru með virkan sjúkdóm, skilgreint sem ≥ 2 liðir með virkri liðbólgu, hiti og hækkað CRP.

Rannsókn G2305

Rannsókn G2305 var slembuð, tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð yfir í 4 vikur þar sem lagt var mat á skammtímaverkun Ilaris hjá 84 sjúklingum sem var slembiraðað þannig að þeir fengu stakan 4 mg/kg (allt að 300 mg) skammt af Ilaris eða lyfleysu. Meginmarkmið var að meta hlutfall sjúklinga á 15. degi sem náði að minnsta kosti 30% bætingu samkvæmt svörunarviðmiðum varðandi börn sem félag bandarískra gigtarlækna hefur sett fram ( the paediatric American College of Rheumatology (ACR)) sem voru aðlöguð þannig að ekki var tekið tillit til hita. Meðferð með Ilaris hafði bætt svörun samkvæmt öllum ACR fyrir börn á 15. og 29. degi, samanborið við lyfleysu

(tafla 4).

Tafla 4 Svörun samkvæmt ACR fyrir börn og staða sjúkdóms á 15. og 29. degi

 

Dagur 15

 

 

Dagur 29

 

Ilaris

Lyfleysa

Ilaris

Lyfleysa

 

N=43

N=41

N=43

N=41

ACR30

84%

10%

81%

10%

ACR50

67%

5%

79%

5%

ACR70

61%

2%

67%

2%

ACR90

42%

0%

47%

2%

ACR100

33%

0%

33%

2%

Óvirkur sjúkdómur

33%

0%

30%

0%

Meðferðarmunur fyrir öll ACR skor var marktækur (p ≤ 0,0001)

Niðurstöður fyrir þætti aðlagaðs ACR fyrir börn sem fól í sér altæka þætti og liðbólguþætti, voru í samræmi við heildarniðurstöður ACR svörunar. Á 15. degi var miðgildi breytinga frá grunnlínu varðandi fjölda liða með virka liðbólgu -67% og takmarkaða hreyfigetu -73% fyrir Ilaris (N=43), samanborið við miðgildi breytingar sem var 0% og 0% fyrir lyfleysu, talið í sömu röð, (N=41). Meðalbreyting á verkjaskori sjúklings (0-100 mm sjónrænn mælikvarði (visual analogue scale) á 15. degi var -50,0 mm fyrir Ilaris (N=43) samanborið við +4,5 mm fyrir lyfleysu (N=25). Hjá sjúklingum á meðferð með Ilaris var meðalbreyting á verkjaskori í samræmi (consistent) á 29. degi.

Rannsókn G2301

Rannsókn G2301 var slembuð, tvíblind, fráhvarfsrannsókn með samanburði við lyfleysu á forvörn með Ilaris til að koma í veg fyrir að sjúkdómurinn blossi upp. Rannsóknin samanstóð af tveimur hlutum með tveimur óháðum aðalendapunktum (árangursríkri niðurtröppun stera og tíma fram að því að sjúkdómurinn blossar upp). Í I. hluta (opinn) voru 177 sjúklingar skráðir til þátttöku og fengu

4 mg/kg (allt að 300 mg) af Ilaris sem var gefið á 4 vikna fresti í allt að 32 vikur. Sjúklingar í II. hluta (tvíblindur) fengu annaðhvort Ilaris 4 mg/kg eða lyfleysu á 4 vikna fresti þar til komið höfðu fram

37 tilvik þess að sjúkdómurinn blossaði upp.

Minnkun barksteraskammta:

Af þeim samtals 128 sjúklingum sem voru á meðferð með barksterum. þegar þeir hófu þátttöku í

I. hluta, reyndu 92 að minnka skammta barkstera. Fimmtíu og sjö (62%) af þeim 92 sjúklingum sem reyndu að minnka skammtanna tókst að minnka barksteraskammtinn og 42 (46%) hættu á meðferð með barksterum.

Tími fram að því að sjúkdómurinn blossar upp:

Sjúklingar á meðferð með Ilaris í II. hluta voru í 64% minni hættu á að sjúkdómurinn blossaði upp samanborið við þá sem fengu lyfleysu (áhættuhlutfall 0,36; 95% CI: 0,17 til 0,75; p=0,0032). Á eftirlitstímanum (í allt að 80 vikur) blossaði sjúkdómurinn ekki upp hjá 63 af þeim 100 sjúklingum sem hófu þátttöku í II. hluta, hvort sem þeir fengu lyfleysu eða canakinumab.

Heilsutengdar niðurstöður og niðurstöður varðandi lífsgæði í rannsóknum G2305 og G2301

Meðferð með Ilaris leiddi til klínískt marktækrar bætingar á líkamlegri færni og lífsgæðum. Í rannsókn G2305 var bæting samkvæmt CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire) með aðferð minnstu kvaðrata 0,69 fyrir Ilaris samanborið við lyfleysu sem þýðir 3,6 faldur lágmarksmunur af klínísku mikilvægi sem er 0,19 (p=0,0002). Miðgildi bætingar frá grunnlínu til loka I. hluta í rannsókn

G2301 var 0,88 (79%). Greint var frá tölfræðilega marktækri bætingu samkvæmt skori „Child Health Questionnaire-PF50“ fyrir Ilaris samanborið við lyfleysu í rannsókn G2305 (líkamleg P=0,0012; sálfélagsleg vellíðan p=0,0017).

Heildargreining (pooled analysis) á verkun

Niðurstöður varðandi fyrstu 12 vikur meðferðar með Ilaris úr rannsóknum G2305, G2301 og framhaldsrannsókninni voru teknar saman til að meta varanleika verkunar. Þessar niðurstöður sýndu álíka bætingu frá grunnlínu fram að 12. viku á svörun samkvæmt aðlöguðu ACR fyrir börn og hlutum þess og kom fram í samanburðarrannsókninni með lyfleysu (G2305). Á 12. viku voru aðlöguðu barna ACR30, 50, 70, 90 og 100: 70%, 69%, 49% og 30%, talið í sömu röð, og 28% sjúklinganna voru með óvirkan sjúkdóm (N=178).

Verkunin sem kom fram í rannsóknum G2305 og G2301 var viðvarandi í opinni langtímaframhaldsrannsókn sem enn stendur yfir (upplýsingar liggja fyrir eftir eftirfylgni að miðgildi 49 vikur). Í þessari rannsókn minnkuðu 25 sjúklingar, sem voru með öfluga ACR svörun í að minnsta kosti 5 mánuði, skammtinn af Ilaris í 2 mg/kg á 4 vikna fresti og héldu barna ACR100 svörun þann tíma sem minni skammturinn var gefinn (miðgildi 32 vikur, 8-124 vikur).

Niðurstöður úr klínískum rannsóknum, þrátt fyrir að þær séu takmarkaðar, benda til þess að sjúklingar sem ekki svara meðferð með tocilizumabi eða anakinra geti svarað meðferð með canakinumabi.

Sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt hjá ungmennum og Stillssjúkdómur hjá fullorðnum

Verkun Ilaris hjá undirhóp ungmenna á aldrinum 16 til 20 ára með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt var í samræmi við verkun sem kom fram hjá sjúklingum yngri en 16 ára. Búist er við að verkun sé svipuð hjá sjúklingum með Stillssjúkdóm hjá fullorðnum og hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt, samkvæmt birtum heimildum.

Þvagsýrugigt

Sýnt var fram á verkun Ilaris í meðferð við bráðum þvagsýrugigtarköstum í tveimur fjölsetra, slembuðum, tvíblindum rannsóknum með samanburði við virkt lyf, hjá sjúklingum með tíð þvagsýrugigtarköst (≥ 3 köst á síðustu 12 mánuðum), sem ekki gátu notað bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) eða colchicin (vegna frábendinga, óþols eða verkunarbrests). Rannsóknirnar stóðu í 12 vikur og var fylgt eftir með 12 vikna tvíblindri framhaldsrannsókn. Samtals fengu 225 sjúklingar meðferð með Ilaris 150 mg undir húð og 229 sjúklingar fengu meðferð með triamcinolon acetoníði 40 mg í vöðva við upphaf rannsóknarinnar og eftir það þegar þeir fengu nýtt kast. Meðalfjöldi þvagsýrugigtarkasta á undangengnum 12 mánuðum var 6,5. Yfir 85% sjúklinganna voru með samhliða sjúkdóm, þar með talið háþrýsting (60%), sykursýki (15%), blóðþurrðarhjartasjúkdóm (12%) og ≥ 3. stigs langvinnan nýrnasjúkdóm (25%). Hjá u.þ.b. einum þriðja sjúklinganna (76 [33,8%] í hópnum sem fékk Ilaris og 84 [36,7%] í hópnum sem fékk triamcinolon acetoníð) var skráð

að þeir gætu hvorki notað (óþol, frábending eða skortur á svörun) bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) né colchicin. Greint var frá samhliða þvagsýrulækkandi meðferð hjá 42% sjúklinga við upphaf rannsóknar.

Samsettu aðalendapunktarnir voru: (i) styrkleikastig þvagsýrugigtarverkja (sjónrænn mælikvarði (VAS (visual analogue scale))) 72 klst. eftir skammt og (ii) tími fram að fyrsta nýja þvagsýrugigtarkasti.

Hjá heildarrannsóknarþýðinu var styrkleikastig verkja tölfræðilega marktækt lægra eftir 72 klst. hjá þeim sem fengu Ilaris 150 mg samanborið þá sem fengu triamcinolon acetoníð. Ilaris dró einnig úr hættu á síðari köstum (sjá töflu 5).

Niðurstöður varðandi verkun hjá undirhópi sjúklinga, sem gátu hvorki notað bólgueyðandi gigtarlyf né colchicin og voru á þvagsýrulækkandi meðferð, sem ekki höfðu haft gagn af þvagsýrulækkandi meðferð eða máttu ekki fá þvagsýrulækkandi meðferð vegna frábendingar (N=101), voru í samræmi við niðurstöður varðandi heildarrannsóknarþýðið og munur var tölfræðilega marktækur, samanborið við triamcinolon acetoníð, á styrkleikastigi verkja eftir 72 klst. (-10,2 mm, p=0,0208) og minnkun hættu á síðari köstum (áhættuhlutfall 0,39, p=0,0047 eftir 24 vikur).

Niðurstöður varðandi verkun hjá þrengri undirhópi sem takmarkaðist við þá sem voru á þvagsýrulækkandi meðferð (N=62), eru sýndar í töflu 5. Meðferð með Ilaris dró úr verkum og hættu á síðari köstum hjá sjúklingum á þvagsýrulækkandi meðferð, sem hvorki gátu notað bólgueyðandi gigtarlyf né colchicin, þó að munurinn sem fram kom á meðferðinni, samanborið við meðferð með triamcinolon acetoníði, væri ekki eins áberandi og hjá heildarrannsóknarþýðinu.

Tafla 5 Verkun hjá heildarrannsóknarþýðinu og hjá undirhópi sjúklinga á þvagsýrulækkandi meðferð, sem hvorki gátu notað bólgueyðandi gigtarlyf né colchicin

Endapunktar verkunar

Heildarrannsóknarþýði;

Þeir sem hvorki gátu notað

 

N=454

bólgueyðandi gigtarlyf né

 

 

colchicin; á

 

 

þvagsýrulækkandi meðferð

 

 

N=62

Meðferð við þvagsýrugigtarköstum, metin eftir styrkleikastigi verkja (sjónrænum mælikvarða á verki (visual analogue scale (VAS))) eftir 72 klst.

Áætlaður munur samanborið við

-10,7

-3,8

triamcinolon acetoníð, samkvæmt

 

 

meðaltali minnstu kvaðrata

 

 

Öryggisbil

(-15,4; -6,0)

(-16,7; 9,1)

p-gildi, 1-hliða

p < 0,0001*

p=0,2798

Minnkun hættu á síðari þvagsýrugigtarköstum metin eftir tímalengd fram að fyrsta nýja kasti

 

(24 vikur)

 

Áhættuhlutfall miðað við triamcinolon

0,44

0,71

acetoníð

 

 

Öryggisbil

(0,32; 0,60)

(0,29; 1,77)

p-gildi, 1-hliða

p < 0,0001*

p=0,2337

* Sýnir marktækt p-gildi ≤ 0,025

 

 

Niðurstöður varðandi öryggi sýndu aukna tíðni aukaverkana canakinumabs samanborið við triamcinolon acetoníð, þar sem 66% samanborið við 53% sjúklinga greindu frá einhverri aukaverkun og 20% samanborið við 10% sjúklinga greindu frá sýkingu sem aukaverkun á 24 vikum.

Aldraðir

Á heildina litið var verkun, öryggi og þol Ilaris hjá öldruðum sjúklingum ≥ 65 ára sambærilegt og hjá sjúklingum < 65 ára.

Sjúklingar á þvagsýrulækkandi meðferð

Í klínískum rannsóknum hefur Ilaris verið gefið á öruggan máta ásamt þvagsýrulækkandi meðferð. Hjá heildarrannsóknarþýðinu var meðferðarmunur ekki eins áberandi hjá sjúklingum á þvagsýrulækkandi meðferð, bæði með tilliti til minnkunar verkja og minnkunar hættu á síðari þvagsýrugigtarköstum, samanborið við sjúklinga sem ekki voru á þvagsýrulækkandi meðferð.

Ónæmismyndun

Mótefni gegn Ilaris komu fram hjá um það bil 1,5% sjúklinga sem fengu meðferð með Ilaris við CAPS, um það bil 3% sjúklinga sem fengu meðferð með Ilaris við sjálfvakinni fjölkerfa barnaliðagigt og um það bil 2% sjúklinga sem fengu meðferð með Ilaris við þvagsýrugigt. Engin hlutleysandi mótefni greindust. Ekkert augljóst samband kom fram milli myndunar mótefna og klínískrar svörunar eða aukaverkana.

Engin mótefni gegn Ilaris komu fram hjá sjúklingum með TRAPS, HIDS/MKD og FMF sem fengu 150 mg og 300 mg skammta í 16 vikna meðferð.

Börn

Markaðsleyfishafi hefur lokið fjórum rannsóknaráætlunum hjá börnum (Paediatric Investigation Plans) fyrir Ilaris (vegna CAPS, sjálfvaktrar fjölkerfa barnaliðagigtar, FMF – HIDS/MKD og TRAPS). Þessar lyfjaupplýsingar hafa verið uppfærðar til þess að ná yfir niðurstöður rannsókna með Ilaris hjá börnum.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Ilaris hjá öllum undirhópum barna við þvagsýrugigt (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

CAPS

Frásog

Hámarksþéttni canakinumabs í sermi (Cmax) náðist u.þ.b. 7 dögum eftir gjöf eins 150 mg skammts undir húð, hjá fullorðnum CAPS sjúklingum. Endanlegur helmingunartími var að meðaltali 26 dagar. Meðalgildi Cmax og AUCinf, eftir stakan 150 mg skammt undir húð, hjá dæmigerðum fullorðnum sjúklingi með CAPS (70 kg) voru 15,9 µg/ml og 708 µg*sólarhring/ml. Heildaraðgengi canakinumabs sem gefið var undir húð var áætlað 66%. Mæligildi útsetningar fyrir lyfinu (svo sem AUC og Cmax) jukust hlutfallslega miðað við skammt á skammtabilinu 0,30 mg til 10,0 mg/kg þegar lyfið var gefið með innrennsli í bláæð og á bilinu 150 mg til 600 mg þegar lyfið var gefið með inndælingu undir húð.

Áætluð gildi fyrir útsetningu við jafnvægi (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) eftir gjöf 150 mg undir húð (eða 2 mg/kg, tilgreint í sömu röð) á 8 vikna fresti voru lítillega hærri í þyngdarflokknum 40-70 kg

(6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*sólarhring/ml) en í þyngdarflokkunum < 40 kg (4,0 µg/ml,

19,9 µg/ml, 566 µg*sólarhring/ml) og > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*sólarhring/ml). Áætlað uppsöfnunarhlutfall var 1,3-falt eftir 6 mánaða gjöf 150 mg af canakinumabi undir húð á 8 vikna fresti.

Dreifing

Canakinumab binst IL-1 beta í sermi. Dreifingarrúmmál canakinumabs var mismunandi eftir líkamsþyngd. Áætlað var að það væri 6,2 lítrar hjá CAPS sjúklingi sem er 70 kg að þyngd.

Brotthvarf

Úthreinsun (apparant clearance) (CL/F) canakinumabs eykst eftir því sem líkamsþyngd er meiri. Hún var áætluð 0,17 l/dag hjá CAPS sjúklingi sem er 70 kg að þyngd og 0,11 l/dag hjá sjúklingi með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt sem er 33 kg. Eftir að tekið hafði verið tillit til mismunandi líkamsþyngdar, kom ekki fram neinn klínískt marktækur munur á lyfjahvörfum canakinumabs milli sjúklinga með CAPS og sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt.

Ekkert benti til hraðari úthreinsunar eða tímaháðri breytingu á lyfjahvörfum canakinumabs eftir gjöf endurtekinna skammta. Enginn munur kom fram á lyfjahvörfum m.t.t. kyns eða aldurs, eftir að leiðrétt var fyrir líkamsþyngd.

TRAPS, HIDS/MKD og FMF

Aðgengi hjá sjúklingum með TRAPS, HIDS/MKD og FMF hefur ekki verið ákvarðað á óháðan hátt. Greinileg úthreinsun (CL/F) hjá sjúklingum með TRAPS, HIDS/MKD og FMF sem vega 55 kg (0,14 l/dag) var sambærileg og hjá sjúklingum með CAPS sem vega 70 kg (0,17 l/dag). Greinilegt dreifingarrúmmál (V/F) var 4,96 l við 55 kg líkamsþyngd.

Eftir endurtekna gjöf canakinumabs 150 mg á 4 vikna fresti undir húð var áætluð lágmarksþéttni canakinumabs í viku 16 (Cmin) 15,4 ± 6,6 g/ml. Áætlað AUCtau við jafnvægi var

636,7 ± 260,2 μg*dag/ml.

Stillssjúkdómur (Stillssjúkdómur hjá fullorðnum og sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt)

Aðgengi hefur ekki verið ákvarðað eitt og sér hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt. Úthreinsun á hvert kg líkamsþyngdar (CL/F á hvert kg) var sambærileg milli sjúklinga með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt og CAPS (0,004 l/dag á hvert kg). Dreifingarrúmmál (apparent volume of distribution) á hvert kg (V/F á hvert kg) var 0,14 l/kg.

Eftir endurtekna gjöf 4 mg/kg á 4 vikna fresti var uppsöfnunarhlutfall canakinumabs 1,6-falt hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt. Jafnvægi náðist eftir 110 daga. Heildar áætlað

meðaltal (±staðalfrávik) fyrir Cmin,ss var 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml fyrir Cmax,ss og 696,1±326,5 μg*sólarhring/ml fyrir AUC,ss,4w.

AUCss4w var 692 µg*dag/ml í aldurshópnum 2-3 ára, 615 µg*dag/ml í aldurshópnum 4-5 ára,

707 µg*dag/ml í aldurshópnum 6-11 ára og 742 µg*dag/ml í aldurshópnum 12-19 ára. Þegar lagskipt

var eftir þyngd kom fram lægra (30-40%) miðgildi útsetningar fyrir Cmin,ss (11,4 samanborið við 19 µg/ml) og AUCss (594 samanborið við 880 µg*sólarhring/ml) hjá lægri þyngdarflokkunum

(≤ 40 kg) samanborið við hærri þyngdarflokkinn (> 40 kg).

Á grundvelli þýðisgreiningar skv. lyfjahvarfalíkani voru lyfjahvörf canakinumabs hjá ungmennum á aldrinum 16 til 20 ára með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt svipuð og hjá sjúklingum yngri en 16 ára. Áætluð útsetning fyrir canakinumabi við jafnvægi við skammtinn 4 mg/kg (hámark 300 mg) hjá sjúklingum eldri en 20 ára var sambærileg og hjá sjúklingum yngri en 20 ára með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt.

Sjúklingar með þvagsýrugigt

Aðgengi hefur ekki verið ákvarðað eitt og sér hjá sjúklingum með þvagsýrugigt. Úthreinsun á hvert kg líkamsþyngdar (CL/F á hvert kg) var sambærileg milli sjúklinga með þvagsýrugigt og CAPS

(0,004 l/sólarhring/kg). Meðalútsetning hjá dæmigerðum sjúklingi með þvagsýrugigt (93 kg), eftir stakan 150 mg skammt undir húð (Cmax: 10,8 µg/ml og AUCinf: 495 µg*sólarhring/ml), var minni en hjá dæmigerðum 70 kg sjúklingi með CAPS (15,9 µg/ml og 708 µg*sólarhring/ml). Þetta er í samræmi við það sem komið hefur fram varðandi aukningu á CL/F eftir því sem líkamsþyngd er meiri.

Áætlað uppsöfnunarhlutfall var 1,1-falt eftir gjöf 150 mg af canakinumabi undir húð á 12 vikna fresti.

Börn

Hjá börnum 4 ára og eldri náðist hámarksþéttni canakinumabs 2 til 7 dögum (Tmax) eftir gjöf eins skammts af 150 mg eða 2 mg/kg af canakinumabi, undir húð. Endanlegur helmingunartími var á bilinu 22,9 til 25,7 dagar, sem er sambærilegt við þá lyfjahvarfafræðilegu eiginleika sem fram koma hjá fullorðnum. Á grundvelli þýðisgreiningar skv. lyfjahvarfalíkani voru lyfjahvörf canakinumabs hjá börnum á aldrinum 2 til < 4 ára svipuð og hjá sjúklingum 4 ára og eldri. Frásogshraði eftir gjöf undir húð var talinn minnka með aldri og virtist vera mestur hjá yngstu sjúklingunum. Í samræmi við það var Tmax styttri (3,6 dagar) hjá yngri sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt (2-3 ára) samanborið við eldri sjúklinga með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt (12-19 ára; Tmax 6 dagar). Aðgengi (AUCss) breyttist ekki.

Viðbótarlyfjahvarfagreining sýndi að lyfjahvörf canakinumabs hjá 6 börnum yngri en 2 ára með CAPS voru svipuð og lyfjahvörf hjá börnum á aldrinum 2-4 ára. Á grundvelli þýðisgreiningar skv. lyfjahvarfalíkani var áætluð útsetning eftir 2 mg/kg skammt sambærileg í öllum aldurshópum barna með CAPS, en var um það bil 40% minni hjá mjög léttum börnum (t.d. 10 kg) en hjá fullorðnum sjúklingum (150 mg skammtur). Þetta er í samræmi við meiri útsetningu sem fram kom hjá þyngri sjúklingum með CAPS.

Við TRAPS, HIDS/MKD og FMF voru útsetningarbreytur (lágþéttni) sambærilegar hjá öllum aldurshópum 2 til < 20 ára eftir gjöf canakinumabs 2 mg/kg á 4 vikna fresti undir húð.

Lyfjahvörf eru svipuð hjá börnum með CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF og sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt.

Aldraðir

Byggt á úthreinsun og dreifingarrúmmáli, var enginn munur á lyfjahvörfum hjá öldruðum sjúklingum og fullorðnum sjúklingum < 65 ára.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn á grundvelli kross-viðbragða, endurtekinna skammta, eiturverkana á ónæmiskerfið, æxlunar og ungviðis, samkvæmt rannsóknum á canakinumabi og nagdýramótefni gegn IL-1 beta hjá nagdýrum.

Þar sem canakinumab binst IL-beta hjá marmoset öpum (C. jacchus) og mönnum með svipaðri sækni, hefur öryggi canakinumabs verið rannsakað hjá marmoset öpum. Engar óæskilegar aukaverkanir hafa sést af canakinumabi eftir gjöf þess tvisvar í viku, hjá marmoset öpum, í allt að 26 vikur og í rannsókn á eiturverkunum á fósturvísis- og fósturþroska hjá þunguðum marmoset öpum. Plasmaþéttni sem þolist vel hjá dýrum er hærri en að minnsta kosti 42-föld (Cmax) og 78-föld (Cavg) plasmaþéttni hjá börnum með CAPS (líkamsþyngd 10 kg) sem fá meðferð með klínískum skömmtum af canakinumabi, allt að 8 mg/kg undir húð á 8 vikna fresti. Plasmaþéttni sem þolist vel hjá dýrum er meiri en að minnsta kosti 62-föld (Cmax) og 104-föld (Cavg) plasmaþéttni hjá börnum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt, sem fengu meðferð með allt að 4 mg/kg skammti sem gefinn var undir húð á 4 vikna fresti. Að auki greindust engin mótefni gegn canakinumabi í þessum rannsóknum. Sýnt var fram á ósértæk kross-viðbrögð í vefjum þegar canakinumab var borið að mannavefjum.

Formlegar rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum canakinumabs hafa ekki farið fram.

Írannsókn á fósturvísis- og fósturþroska hjá marmoset öpum hafði canakinumab engar eiturverkanir á móður eða fósturvísi og engin skaðleg áhrif á fóstur þegar það var gefið á líffæramyndunarskeiði.

Íheildarrannsóknum á æxlun og ungum hjá músum komu engar óæskilegar aukaverkanir fram af völdum nagdýramótefnis gegn IL-1 beta nagdýra. Nagdýramótefni gegn IL-1 beta hafði ekki aukaverkanir á fósturvöxt eða vöxt eftir got þegar það var gefið áfram út síðari hluta meðgöngutíma, got og meðan ungar voru á spena (sjá kafla 4.6). Sá stóri skammtur sem notaður var í þessum rannsóknum var stærri en virkur hámarksskammtur m.t.t. IL-1 beta bælingar og virkni.

Rannsókn á eiturverkunum á ónæmiskerfið hjá músum með nagdýramótefni gegn IL-1 beta nagdýra sýndi að það að koma í veg fyrir virkni IL-1 beta hefur engin áhrif á ónæmisþætti og olli ekki skerðingu á ónæmissvörun hjá músum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Stungulyfsstofn, lausn:

Súkrósi

L-histidín

L-histidín hýdróklóríð einhýdrat

Pólýsorbat 80

Leysir:

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

Eftir blöndun skal út frá örverufræðilegu sjónarmiði nota lyfið án tafar. Ef það er ekki notað tafarlaust er geymslutími og aðstæður fyrir notkun á ábyrgð notandans og ættu almennt ekki að vera umfram

24 klukkustundir við 2°C - 8°C.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Stungulyfsstofn: 150 mg af stungulyfsstofni í 6 ml hettuglasi (gler af gerð I) með tappa (húðað klóróbútýlgúmmí) og hettu sem smellt er af (ál/plast diskur).

Leysir: 5 ml af vatni fyrir stungulyf í 6 ml hettuglasi (gler af gerð I) með tappa (flúorofjölliðu húðað klóróbútýlgúmmí) og hettu sem smellt er af (ál/plast diskur).

Eitt Ilaris inndælingarsett inniheldur 1 hettuglas með stungulyfsstofni, lausn, 1 hettuglas með leysi, eina 1 ml sprautu til inndælingar, 1 öryggisnál, 2 millistykki fyrir hettuglös og 4 hreinsiþurrkur.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Ilaris 150 mg stungulyfsstofn og leysir, lausn er í einnota hettuglösum til stakrar notkunar. Notið einungis það sem fylgir með Ilaris inndælingarsettinu. Farga skal öllum leifum, sprautum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Leiðbeiningar fyrir blöndun

Að viðhafðri smitgát eru millistykkin fyrir hettuglösin fest á hettuglösin með Ilaris og leysinum. Dælið 1 ml af lofti ofan í hettuglasið með leysinum og dragið síðan 1 ml af vatni fyrir stungulyf upp úr hettuglasinu með leysinum með því að nota sprautuna sem fylgir settinu. Leysið upp innihald hettuglasins með Ilaris við stofuhita (að jafnaði 15°C til 25°C) með því að dæla í það hægt 1 ml af vatni fyrir stungulyf sem dreginn var upp úr hettuglasinu með leysinum. Hvirflið hettuglasinu rólega í 45° halla í u.þ.b. 1 mínútu og látið standa í u.þ.b. 5 mínútur. Hvolfið því næst hettuglasinu tíu sinnum. Látið standa í u.þ.b. 15 mínútur við stofuhita. Hristið ekki. Ekki má nota lyfið ef agnir eru til staðar í lausninni.

Sláið laust á hlið hettuglassins til þess að fjarlægja allan vökva af tappanum. Lausnin ætti að vera laus við sýnilegar agnir og ekki skýjuð. Lausnin á að vera litlaus eða hugsanlega með örlitlum brún-gulum blæ. Ef lausnin er greinilega brún á ekki að nota hana. Ef lausnin er ekki notuð strax að lokinni blöndun skal geyma hana við 2°C til 8°C og nota innan 24 klukkustunda.

Leiðbeiningar um lyfjagjöf

Dragið gætilega upp það rúmmál sem nota skal samkvæmt þeim skammti sem á að gefa (0,1 ml til 1 ml) og gefið með inndælingu undir húð með öryggisnálinni sem fylgir settinu.

Förgun

Farga skal því sem eftir verður í hettuglösunum strax eftir inndælingu. Sjúklingum eða umönnunaraðilum þeirra á að leiðbeina um viðeigandi aðferðir við förgun á hettuglösunum, sprautum og nálum í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/564/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 23. október 2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 19. júní 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

1. HEITI LYFS

Ilaris 150 mg/ml stungulyf, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Eitt hettuglas inniheldur 150 mg af canakinumabi*.

Hver ml af lausn inniheldur 150 mg af canakinumabi.

* mannlegt einstofna mótefni framleitt í mergæxlis Sp2/0 frumum úr músum, með raðbrigða DNA erfðatækni

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn.

Lausnin er tær til ópallýsandi og litlaus eða örlítið brúngul.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Lotubundin hitaheilkenni (periodic fever syndromes)

Ilaris er ætlað til meðferðar við eftirfarandi lotubundnum hitaheilkennum með sjálfsbólgu (autoinflammatory periodic fever syndromes) hjá fullorðnum, unglingum og börnum 2 ára og eldri:

CAPS heilkenni (cryopyrin-associated periodic syndromes)

Ilaris er ætlað til meðferðar við CAPS heilkennum (cryopyrin-associated periodic syndromes) þ. á m.:

Muckle-Wells heilkenni (Muckle-Wells syndrome (MWS)),

Nýbura fjölkerfa bólgusjúkdómur (neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID)) / langvinnt ungbarna taugakerfis, húðar og liða heilkenni (chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome (CINCA)),

Alvarlegum gerðum af ættlægu kulda sjálfsbólgu heilkenni (familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS)) / ættlægum kulda ofsakláða (familial cold urticaria (FCU)) sem birtast með einkennum umfram útbrot og ofsakláða af völdum kulda.

TRAPS heilkenni (tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome)

Ilaris er ætlað til meðferðar við TRAPS heilkenni (tumour necrosis factor (TNF) receptor associated periodic syndrome).

HIDS heilkenni (hyperimmunoglobulin D syndrome)/MKD (mevalonate kinase deficiency)

Ilaris er ætlað til meðferðar við HIDS heilkenni (hyperimmunoglobulin D syndrome)/MKD (mevalonate kinase deficiency).

Arfgeng Miðjarðarhafssótt (familial Mediterranean fever - FMF)

Ilaris er ætlað til meðferðar við arfgengri Miðjarðarhafssótt (FMF). Ilaris á að gefa ásamt colchicini, ef við á.

Ilaris er einnig ætlað til meðferðar við:

Stillssjúkdómi

Ilaris er ætlað til meðferðar við virkum Stillssjúkdómi þar með talið Stillssjúkdómi hjá fullorðnum (adult-onset Still‘s disease [AOSD]) og sjálfvakinni, fjölkerfa barnaliðagigt hjá sjúklingum 2 ára og eldri sem ekki hafa svarað á fullnægjandi hátt fyrri meðferð með bólgueyðandi verkjalyfjum (NSAID) og altækum barksterum. Gefa má Ilaris eitt sér eða ásamt metotrexati.

Þvagsýrugigt (gouty arthritis)

Ilaris er ætlað til einkennabundinnar meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með tíð þvagsýrugigtarköst (að minnsta kosti 3 köst á síðustu 12 mánuðum) þegar frábending er fyrir notkun bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) og colchicins, þau þolast ekki eða veita ekki nægjanlega svörun, og þegar endurteknar meðferðarlotur með sterum eiga ekki við (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hjá þeim sem eru með CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF og Stillssjúkdóm skal meðferð hafin af lækni með sérþekkingu og reynslu af greiningu og meðferð viðkomandi ábendingar og skal hann einnig hafa eftirlit með henni.

Hjá þeim sem eru með þvagsýrugigt skal læknirinn vera með reynslu af notkun líftæknilyfja og Ilaris skal gefið af heilbrigðisstarfsmanni.

Eftir viðeigandi þjálfun í notkun réttrar inndælingartækni, geta sjúklingar eða umönnunaraðilar þeirra gefið Ilaris inndælingu, ef læknirinn telur það viðeigandi og hefur eftirlit með sjúklingnum eftir því sem þörf er á (sjá kafla 6.6).

Skammtar

CAPS: Fullorðnir, unglingar og börn 2 ára og eldri

Ráðlagður upphafsskammtur af Ilaris fyrir sjúklinga með CAPS er:

Fullorðnir, unglingar og börn ≥ 4 ára:

150 mg fyrir sjúklinga sem eru > 40 kg

2 mg/kg fyrir sjúklinga sem eru ≥ 15 kg og ≤ 40 kg

4 mg/kg fyrir sjúklinga sem eru ≥ 7,5 kg og < 15 kg

Börn 2 til < 4 ára:

4 mg/kg fyrir sjúklinga sem eru ≥ 7,5 kg

Þessi skammtur er gefinn á átta vikna fresti í einu lagi með inndælingu undir húð.

Ef fullnægjandi klínísk svörun (útbrot og önnur almenn bólgueinkenni eru horfin) hefur ekki náðst 7 dögum eftir upphaf meðferðar hjá sjúklingum sem fengu upphafsskammt sem var 150 mg eða

2 mg/kg, má íhuga að gefa annan skammt af Ilaris, 150 mg eða 2 mg/kg. Náist fullnægjandi meðferðarsvörun eftir það skal gefa stærri skammtana, 300 mg eða 4 mg/kg á 8 vikna fresti. Ef fullnægjandi klínísk svörun hefur ekki náðst 7 dögum eftir skammtastækkun má íhuga að gefa þriðja skammtinn af Ilaris, 300 mg eða 4 mg/kg. Ef fullnægjandi meðferðarsvörun næst eftir það skal íhuga að halda meðferð áfram með hærri meðferðaráætluninni 600 mg eða 8 mg/kg á 8 vikna fresti, samkvæmt klínísku mati hjá hverjum og einum sjúklingi.

Hjá sjúklingum sem fá upphafsskammt sem er 4 mg/kg og fullnægjandi klínísk svörun hefur ekki náðst 7 dögum eftir að meðferð hefst, má íhuga að gefa annan 4 mg/kg skammt af Ilaris. Ef fullnægjandi meðferðarsvörun næst eftir það, skal íhuga að halda meðferð áfram með hærri meðferðaráætluninni, 8 mg/kg á 8 vikna fresti, samkvæmt klínísku mati hjá hverjum og einum sjúklingi.

Klínísk reynsla af tíðari skömmtum en á 4 vikna fresti eða af skömmtum sem eru stærri en 600 mg eða 8 mg/kg er takmörkuð.

CAPS hjá fullorðnum og börnum 4 ára

CAPS hjá börnum 2-< 4 ára eða

15 kg

börnum 4 ára 7,5 kg og < 15 kg

150 mg eða 2 mg/kg

4 mg/kg

Fullnægjandi klínísk

 

 

Fullnægjandi klínísk

svörun eftir 7 daga?

 

 

svörun eftir 7 daga?

 

Nei

 

 

 

Nei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viðhaldsskammtur

 

Íhuga má

Viðhaldsskammtur:

 

 

Íhuga má

 

 

 

 

4 mg/kg á 8 vikna

 

viðbótarskammt

150 mg eða 2 mg/kg

 

viðbótarskammt

 

 

 

 

fresti

 

4 mg/kg

á 8 vikna fresti

 

150 mg eða 2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ef meðferðarsvörun er

Fullnægjandi klínísk svörun eftir

 

fullnægjandi eftir 7 daga,

 

viðhaldsskammtur:

7 daga?

 

 

8 mg/kg á 8 vikna fresti

 

 

 

 

 

Nei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viðhaldsskammtur:

 

 

Íhuga má 300 mg eða

 

 

300 mg eða 4 mg/kg á

 

 

4 mg/kg

 

 

8 vikna fresti

 

 

viðbótarskammt

 

 

 

 

 

 

 

 

Ef meðferðarsvörun er fullnægjandi eftir 7 daga, viðhaldsskammtur:

600 mg eða 8 mg/kg á 8 vikna fresti

TRAPS, HIDS/MKD og FMF: Fullorðnir, unglingar og börn 2 ára og eldri

Ráðlagður upphafsskammtur Ilaris hjá sjúklingum með TRAPS, HIDS/MKD og FMF:

150 mg hjá sjúklingum sem vega > 40 kg

2 mg/kg hjá sjúklingum sem vega ≥ 7,5 kg og ≤ 40 kg

Þetta er gefið á 4 vikna fresti sem stakur skammtur með inndælingu undir húð.

Ef fullnægjandi klínískri svörun hefur ekki verið náð 7 dögum eftir að meðferð hófst má íhuga annan 150 mg eða 2 mg/kg skammt af Ilaris. Ef full meðferðarsvörun næst eftir það skal gefa stærri skammtinn 300 mg (eða 4 mg/kg hjá sjúklingum sem vega ≤ 40 kg) á 4 vikna fresti.

Ef klínískur bati kemur ekki fram á læknirinn sem sér um meðferðina að endurmeta áframhaldandi meðferð með Ilaris.

Sjúklingar með TRAPS, HIDS/MKD og FMF sem vega > 40 kg

150 mg

Fullnægjandi klínísk svörun eftir 7 daga?

 

Nei

 

 

 

 

Viðhaldsskammtur:

 

Íhuga má 150 mg

150 mg á 4 vikna

 

viðbótarskammt

fresti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar með TRAPS, HIDS/MKD og FMF sem vega 7,5 kg og ≤ 40 kg

2 mg/kg

Fullnægjandi klínísk svörun eftir 7 daga?

 

Nei

 

 

 

Viðhaldsskammtur:

 

Íhuga má 2 mg/kg

2 mg/kg á 4 vikna

 

viðbótarskammt

fresti

 

 

 

 

 

Ef meðferðarsvörun er fullnægjandi, viðhaldsskammtur: 300 mg á 4 vikna fresti

Ef meðferðarsvörun er fullnægjandi, viðhaldsskammtur:

4 mg/kg á 4 vikna fresti

Stillssjúkdómur (Stillssjúkdómur hjá fullorðnum og sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt)

Ráðlagður skammtur af Ilaris fyrir sjúklinga með Stillssjúkdóm (Stillssjúkdómur hjá fullorðnum og sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt) sem eru ≥ 7,5 kg, er 4 mg/kg (allt að hámarki 300 mg), gefinn á fjögurra vikna fresti með inndælingu undir húð. Meðferðarlæknirinn skal endurskoða áframhaldandi meðferð með Ilaris hjá sjúklingum sem ekki sýna klínísk batamerki.

Þvagsýrugigt

Hefja skal meðferð við þvagsýrudreyra (hyperuricaemia) með viðeigandi þvagsýrulækkandi meðferð eða aðlaga meðferð þannig að sem bestur árangur náist. Nota skal Ilaris sem meðferð eftir þörfum við þvagsýrugigtarköstum.

Ráðlagður skammtur af Ilaris handa fullorðnum sjúklingum með þvagsýrugigt er 150 mg, gefinn undir húð, sem stakur skammtur meðan á kasti stendur. Til að ná hámarksverkun skal gefa Ilaris eins fljótt og hægt er eftir að þvagsýrugigtarkast hefst.

Sjúklinga, sem ekki svara upphafsmeðferð, á ekki að meðhöndla aftur með Ilaris. Hjá sjúklingum sem svara meðferð og þurfa á endurtekinni meðferð að halda, eiga að líða að minnsta kosti 12 vikur þangað til gefa má annan skammt af Ilaris (sjá kafla 5.2).

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD og FMF

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Ilaris hjá sjúklingum yngri en 2 ára með CAPS, TRAPS, HIDS/MKD og FMF. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í köflum 4.8, 5.1 og 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Ilaris hjá sjúklingum yngri en 2 ára með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt. Ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta.

Þvagsýrugigt

Notkun Ilaris á ekki við hjá börnum við ábendingunni þvagsýrugigt.

Aldraðir

Ekki þarf að aðlaga skammta.

Skert lifrarstarfsemi

Ilaris hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Hins vegar er klínísk reynsla hjá slíkum sjúklingum takmörkuð.

Lyfjagjöf

Til notkunar undir húð.

Heppilegir stungustaðir eru: Efri hluti læris, kviður, upphandleggur eða rasskinnar. Ráðlagt er að velja mismunandi stungustað við hverja inndælingu til að forðast eymsli. Forðast á skaddaða húð og svæði sem eru marin eða þakin útbrotum. Forðast skal inndælingu í örvef þar sem það getur valdið ófullnægjandi útsetningu fyrir Ilaris.

Hvert hettuglas með Ilaris er einnota fyrir einn og sama sjúkling og inniheldur stakan skammt.

Sjá leiðbeiningar um notkun og meðhöndlun blandaðrar lausnar í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Virkar, alvarlegar sýkingar (sjá kafla 4.4).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sýkingar

Ilaris tengist aukinni tíðni alvarlegra sýkinga. Því á að fylgjast náið með sjúklingum með tilliti til merkja og einkenna um sýkingu á meðan meðferð með Ilaris stendur yfir og eftir að henni lýkur. Læknar skulu gæta varúðar þegar þeir gefa Ilaris sjúklingum með sýkingar, sögu um endurteknar sýkingar eða undirliggjandi sjúkdóma sem geta útsett þá fyrir sýkingum.

Meðferð við CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF og Stillssjúkdómi (Stillssjúkdómur hjá fullorðnum og sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt)

Hvorki má hefja meðferð með Ilaris né halda henni áfram hjá sjúklingum með virka sýkingu sem þarfnast læknismeðferðar.

Meðferð við þvagsýrugigt

Ekki má gefa Ilaris meðan virk sýking er til staðar.

Ekki er mælt með samhliða notkun Ilaris og TNF-hemla, þar sem hún gæti aukið hættu á alvarlegum sýkingum (sjá kafla 4.5).

Greint hefur verið frá einstökum tilvikum óvenjulegra sýkinga eða tækifærissýkinga (þ.m.t. ýrumyglu (aspergillosis), ódæmigerðri mýkóbakteríusýkingu, ristli) meðan á meðferð með Ilaris stóð. Ekki er hægt að útiloka að um orsakasamhengi við Ilaris sé að ræða.

Hjá u.þ.b. 12% CAPS sjúklinga sem prófaðir voru með PPD (purified protein derivative) húðprófi í klínískum rannsóknum, var niðurstaðan jákvæð í endurteknum prófum, þegar þeir voru á meðferð með Ilaris, án klínískra einkenna um dulda eða virka berklasýkingu.

Ekki er þekkt hvort notkun interleukín-1 (IL-1) hemla svo sem Ilaris auki hættuna á endurvirkjun berkla. Áður en meðferð hefst á að rannsaka alla sjúklinga, bæði með tilliti til virkrar og dulinnar berklasýkingar. Hjá fullorðnum sjúklingum sérstaklega, á þetta mat að fela í sér nákvæma sjúkrasögu. Viðeigandi skimunarrannsóknir (t.d. tuberculin húðpróf, interferon gamma próf (interferon gamma release assay) og röntgenmynd af lungum) skal gera hjá öllum sjúklingum (staðbundnar leiðbeiningar geta átt við). Fylgjast á náið með einkennum berkla meðan á meðferð með Ilaris stendur og eftir að henni lýkur. Ráðleggja skal öllum sjúklingum að leita til læknis ef einkenni sem benda til berkla (t.d. viðvarandi hósti, þyngdartap, lítillega hækkaður líkamshiti) gera vart við sig meðan á meðferð með Ilaris stendur. Ef PPD próf verður jákvætt eftir að hafa verið neikvætt, sérstaklega hjá sjúklingum í áhættuhópi, skal íhuga notkun annarra aðferða til skimunar fyrir berklasýkingu.

Daufkyrningafæð og hvítkornafæð

Daufkyrningafæð (heildarfjöldi daufkyrninga (absolute neutrophil count) [ANC] < 1.5 x 109/l) og hvítkornafæð hafa komið fram við notkun lyfja sem hamla IL-1, þ.á m. Ilaris. Ekki á að hefja meðferð með Ilaris hjá sjúklingum með daufkyrningafæð eða hvítkornafæð. Mælt er með því að fjöldi hvítra blóðkorna, þar með talið daufkyrninga, sé metinn áður en meðferð er hafin og aftur eftir 1 til

2 mánuði. Við langvinna eða endurtekna meðferð er einnig ráðlagt að meta fjölda hvítra blóðkorna reglulega meðan á meðferðinni stendur. Fái sjúklingur daufkyrningafæð eða hvítkornafæð á að fylgjast náið með fjölda hvítra blóðkorna og íhuga að hætta meðferðinni.

Illkynja sjúkdómar

Greint hefur verið frá illkynja sjúkdómum hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með Ilaris. Hættan á tilkomu illkynja sjúkdóma í tengslum við meðferð með mótefni gegn interleukíni (IL)-1 er óþekkt.

Ofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum af völdum Ilaris meðferðar. Meirihluti þessara tilvika var ekki alvarlegur. Meðan á klínískum rannsóknum stóð, hjá yfir 2.600 sjúklingum, komu hvorki bráðaofnæmislík viðbrögð né bráðaofnæmisviðbrögð fram. Þó er ekki hægt að útiloka hættuna á alvarlegum ofnæmisviðbrögðum, þar sem þau eru ekki óalgeng af próteinum til inndælingar (sjá kafla 4.3).

Lifrarstarfsemi

Tímabundin tilvik hækkunar transamínasa eða bilirubíns, án einkenna, hafa komið fram hjá sjúklingum í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8).

Bólusetningar

Engin gögn liggja fyrir um hættuna á smiti af völdum lifandi (veiklaðs) bóluefnis hjá sjúklingum sem fá Ilaris. Því má ekki gefa lifandi bóluefni samhliða meðferð með Ilaris nema ávinningur sé greinilega meiri en áhættan (sjá kafla 4.5).

Áður en meðferð með Ilaris er hafin er ráðlagt að jafnt fullorðnir sem börn fái allar bólusetningar eins og við á, þar á meðal pneumókokka bóluefni og inflúensubóluefni (sjá kafla 4.5).

Stökkbreyting á NLRP3 erfðavísinum hjá sjúklingum með CAPS

Klínísk reynsla hjá sjúklingum með CAPS, sem ekki hafa staðfesta stökkbreytingu á NLRP3 erfðavísinum, er takmörkuð.

Stórátfrumuvirkjunarheilkenni (macrophage activation syndrome) hjá sjúklingum með Stillssjúkdóm Stórátfrumuvirkjunarheilkenni er þekktur lífshættulegur sjúkdómur sem getur komið fram hjá sjúklingum með gigtarsjúkdóma, einkum Stillssjúkdóm. Ef fram kemur stórátfrumuvirkjunarheilkenni, eða ef grunur er um slíkt, skal hefja mat og meðferð eins fljótt og hægt er. Læknar skulu vera vakandi fyrir einkennum sýkingar eða versnun Stillssjúkdóms, því þekkt er að slíkt getur stuðlað að stórátfrumuvirkjunarheilkenni. Samkvæmt reynslu úr klínískum rannsóknum virðist Ilaris ekki auka tíðni stórátfrumuvirkjunarheilkennis hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt, en ekki er hægt að draga endanlega ályktun.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Milliverkanir milli Ilaris og annarra lyfja hafa ekki verið rannsakaðar með formlegum rannsóknum.

Aukin tíðni alvarlegra sýkinga hefur verið sett í samband við gjöf annars IL-1 hemils í samsettri meðferð með TNF hemlum. Ekki er mælt með notkun Ilaris ásamt TNF hemlum þar sem slík notkun getur aukið líkur á alvarlegum sýkingum.

Tjáning CYP450 lifrarensíma getur verið bæld af cýtókínunum sem örva langvinna bólgu, svo sem interleukín-1 beta (IL-1 beta). Því getur tjáning CYP450 aukist þegar meðferð með öflugum cýtókínhemlum, svo sem canakinumabi, er hafin. Þetta hefur klíníska þýðingu fyrir CYP450 hvarfefni með þröngan lækningalegan stuðul þar sem aðlaga þarf skammta einstaklingsbundið. Við upphaf meðferðar með canakinumabi hjá sjúklingum sem eru á meðferð með þessari tegund lyfja þarf að fylgjast með meðferðarsvörun eða styrk virka efnisins og aðlaga skammta lyfsins einstaklingsbundið eins og þörf krefur.

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif lifandi bólusetningar á sjúklinga sem eru á meðferð með Ilaris eða hvort lifandi bóluefni valdi því að þeir smiti aðra. Því má ekki gefa lifandi bóluefni samhliða Ilaris nema ávinningur sé greinilega meiri en áhættan. Sé þörf á bólusetningu með lifandi bóluefni eftir að meðferð með Ilaris er hafin er mælt með því að láta líða að minnsta kosti 3 mánuði frá síðustu Ilaris sprautu og að þeirri næstu (sjá kafla 4.4).

Niðurstöður rannsóknar hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum sýndi að stakur 300 mg skammtur af Ilaris hafði ekki áhrif á innleiðslu mótefnasvörunar og hversu lengi hún varði eftir bólusetningu með inflúensubóluefni eða bóluefni gegn meningókokkum sem byggist á sykurtengdu próteini.

Niðurstöður 56-vikna, opinnar rannsóknar hjá sjúklingum 4 ára og yngri með CAPS sýndi að allir sjúklingar sem fengu hefðbundnar barnabólusetningar með dauðum bóluefnum mynduðu verndandi mótefnamagn.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri / Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Konur skulu nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með Ilaris stendur og í allt að 3 mánuði eftir síðasta skammt.

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun canakinumabs hjá þunguðum konum. Dýrarannsóknir benda ekki til neinna beinna eða óbeinna skaðlegra áhrifa m.t.t. eiturverkana á æxlun (sjá kafla 5.3). Áhættan fyrir fóstrið/móðurina er óþekkt. Konur sem eru þungaðar eða hafa í hyggju að verða þungaðar eiga því einungis að fá meðferð eftir ítarlegt ávinnings/áhættumat.

Dýrarannsóknir benda til þess að canakinumab fari yfir fylgju og sé greinanlegt í fóstrinu. Engar upplýsingar liggja fyrir hjá mönnum en þar sem canakinumab er ónæmisglóbúlín af flokki G (IgG1) er búist við að það fari yfir fylgju hjá mönnum. Klínísk áhrif þessa eru ekki þekkt. Hinsvegar er notkun lifandi bóluefna hjá nýburum sem hafa verið útsettir fyrir canakinumabi á meðgöngu ekki ráðlögð í 16 vikur eftir síðasta skammt af Ilaris sem móðirin fékk fyrir barnsfæðingu. Konum sem fá meðferð með canakinumabi á meðgöngu skal bent á að upplýsa viðkomandi heilbrigðisstarfsfólk áður en nýburinn fær bólusetningu af einhverju tagi.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort canakinumab útskilst í brjóstamjólk. Ákvörðun um hvort hafa eigi barn á brjósti meðan á Ilaris meðferð stendur á því aðeins að taka eftir ítarlegt ávinnings/áhættumat.

Dýrarannsóknir hafa sýnt að nagdýramótefni gegn IL-1 beta hjá nagdýrum barst til músarunga á spena og hafði engin óæskileg áhrif á þroska þeirra (sjá kafla 5.3).

Frjósemi

Formlegar rannsóknir á mögulegum áhrifum Ilaris á frjósemi manna hafa ekki verið gerðar. Canakinumab hafði engin áhrif á frjósemisþætti karlkyns marmoset apa (C. jacchus). Nagdýramótefni gegn IL-1 beta hjá nagdýrum hafði engin óæskileg áhrif á frjósemi hjá karlkyns eða kvenkyns músum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Ilaris hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Meðferð með Ilaris getur valdið sundli/svima eða máttleysi (sjá kafla 4.8). Sjúklingar sem finna fyrir slíkum einkennum meðan á meðferð með Ilaris stendur eiga að bíða þar til þau hverfa alveg áður en þeir aka eða nota vélar.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á þáttum er varða öryggi lyfsins

Yfir 2.600 einstaklingar, þ.m.t. um það bil 480 börn (á aldrinum 2 til 17 ára) hafa fengið meðferð með Ilaris í íhlutandi rannsóknum hjá sjúklingum með CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt, þvagsýrugigt eða aðra IL-1 beta miðlaða sjúkdóma og heilbrigðir sjálfboðaliðar. Alvarlegar sýkingar hafa komið fram. Algengustu aukaverkanirnar voru sýkingar, einkum í efri hluta öndunarvegar. Engin áhrif á tegund eða tíðni aukaverkana komu fram við meðferð til lengri tíma.

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum hjá sjúklingum á meðferð með Ilaris (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Greint hefur verið frá tækifærissýkingum hjá sjúklingum á meðferð með Ilaris (sjá kafla 4.4).

CAPS

Alls hafa 211 börn og fullorðnir sjúklingar með CAPS (þ.m.t. FCAS/FCU, MWS, og NOMID/CINCA) fengið Ilaris í klínískum íhlutandi rannsóknum. Öryggi Ilaris samanborið við lyfleysu var rannsakað í III. stigs lykilrannsókn sem samanstóð af 8 vikna, opnu tímabili (I. hluti), 24 vikna lyfjalausu tímabili (withdrawal period) slembiraðaðrar, tvíblindrar samanburðarrannsóknar

með lyfleysu (II. hluti) og 16-vikna opnu tímabili á Ilaris meðferð (III. hluti). Allir sjúklingarnir fengu meðferð með Ilaris 150 mg undir húð eða 2 mg/kg ef líkamsþyngd var ≥ 15 kg og ≤ 40 kg.

TRAPS, HIDS/MKD, FMF

Alls fengu 169 fullorðnir og börn 2 ára og eldri með TRAPS, HIDS/MKD og FMF Ilaris í einni III. stigs klínískri lykilrannsókn. Öryggi Ilaris var borið saman við lyfleysu í rannsókninni sem

samanstóð af 12 vikna skimunartímabili (I. hluti) og 16 vikna slembuðu, tvíblindu, meðferðartímabili með samanburði við lyfleysu (II. hluti). Sjúklingarnir sem fengu Ilaris fengu 150 mg undir húð eða

2 mg/kg ef líkamsþyngd var ≤ 40 kg (sjá kafla 5.1).

Stillssjúkdómur

Alls hafa 324 sjúklingar á aldrinum 2 til < 20 ára með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt fengið Ilaris í klínískum íhlutandi rannsóknum, þar með talið 293 sjúklingar á aldrinum 2 til < 16 ára, 21 sjúklingur á aldrinum 16 til < 18 ára og 10 sjúklingar á aldrinum 18 til < 20 ára. Öryggi Ilaris samanborið við lyfleysu var rannsakað í tveimur III. stigs lykilrannsóknum (sjá kafla 5.1).

Þvagsýrugigt

Fleiri en 700 sjúklingar með þvagsýrugigt hafa fengið meðferð með Ilaris, í skömmtum á bilinu 10 mg til 300 mg, í slembuðum, tvíblindum rannsóknum með samanburði við virkt lyf, sem stóðu yfir í allt að 24 vikur. Fleiri en 250 sjúklingar hafa fengið meðferð með ráðlögðum skammti, 150 mg, í II. og III. stigs rannsóknum (sjá kafla 5.1).

Aukaverkanir teknar saman í töflu

Aukaverkanir eru taldar upp samkvæmt MedDRA líffærakerfa- og tíðniflokkun. Innan líffæraflokka eru aukaverkanirnar flokkaðar eftir tíðni, þær algengustu fyrst. Tíðniflokkar eru skilgreindir á eftirfarandi máta: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til

< 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1 Listi yfir aukaverkanir í tengslum við CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt og þvagsýrugigt

MedDRA

Allar ábendingar:

Líffæraflokkun

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt,

 

þvagsýrugigt

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög algengar

Sýkingar í öndunarvegi (þ.m.t. lungnabólga, berkjubólga, inflúensa, veirusýking,

 

skútabólga, nefslímubólga, kokbólga, hálskirtlabólga, nefkoksbólga, sýking í efri

 

öndunarvegi)

 

Eyrnabólga

 

Húðbeðsbólga

 

Maga- og garnabólga

 

Þvagfærasýking

Algengar

Hvítsveppasýking í sköpum og leggöngum

Taugakerfi

 

Algengar

Sundl/svimi

Meltingarfæri

 

Mjög algengar

Verkur ofarlega í kvið1

Sjaldgæfar

Maga-vélindabakflæðissjúkdómur2

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar

Viðbrögð á stungustað

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar

Liðverkir1

Algengar

Verkir í stoðkerfi1

 

Bakverkur2

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar

Þreyta/þróttleysi2

Rannsóknaniðurstöður

Mjög algengar

Minnkuð úthreinsun kreatíníns um nýru1,3

 

Próteinmiga1,4

 

Hvítfrumnafæð1,5

Algengar

Daufkyrningafæð5

Sjaldgæfar

Blóðflagnafæð5

1 Hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt

2 Hjá sjúklingum með þvagsýrugigt

3 Byggt á áætlaðri kreatínínúthreinsun, flestar voru tímabundnar

4 Flest tilvikin gáfu til kynna skammvinnt snefilmagn að 1+ á prófstrimli fyrir próteini í þvagi 5 Sjá frekari upplýsingar hér á eftir

Hjá undirhóp ungmenna á aldrinum 16 til 20 ára (n=31) með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt var öryggi Ilaris í samræmi við það sem kom fram hjá sjúklingum yngri en 16 ára með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt. Búist er við að öryggi sjúklinga með Stillssjúkdóm hjá fullorðnum sé svipað og hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt samkvæmt birtum heimildum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Langtímaupplýsingar og óeðlilegar rannsóknaniðurstöður hjá sjúklingum með CAPS

Meðan á klínískum rannsóknum með Ilaris, hjá sjúklingum með CAPS, stóð reyndust meðalgildi hækka fyrir blóðrauða og lækka fyrir hvít blóðkorn, daufkyrninga og blóðflögur.

Hækkanir á transamínösum hafa mjög sjaldan átt sér stað hjá sjúklingum með CAPS.

Væg, einkennalaus hækkun á bilirubíni í sermi hefur átt sér stað hjá sjúklingum með CAPS, sem voru á meðferð með Ilaris, án samhliða hækkunar á transamínösum.

Í opnum langtímarannsóknum þar sem skammtar voru stækkaðir, var oftar greint frá sýkingum (maga- og þarmabólgu, öndunarfærasýkingu og sýkingu í efri hluta öndunarvegar), uppköstum og sundli, hjá hópnum sem fékk 600 mg eða 8 mg/kg, en hópum sem fengu aðra skammta.

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður hjá sjúklingum með TRAPS, HIDS/MKD og FMF Daufkyrningar

Þótt ≥ 2. stigs fækkun daufkyrninga hafi komið fram hjá 6,5% sjúklinga (algengt) og 1. stigs fækkun hafi komið fram hjá 9,5% sjúklinga var hún yfirleitt tímabundin og daufkyrningatengd sýking hefur ekki verið tilgreind sem aukaverkun.

Blóðflögur

Þótt fækkun blóðflagna (≥ 2. stigs) hafi komið fram hjá 0,6% sjúklinga hefur blæðing ekki verið tilgreind sem aukaverkun. Væg og tímabundin 1. stigs fækkun blóðflagna kom fram hjá 15,9% sjúklinga án blæðingatengdra aukaverkana.

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt Blóðmeinafræði

Íheildarrannsóknarferlinu varðandi sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt var greint frá tímabundinni fækkun hvítra blóðkorna niður í ≤ 0,8 x lægstu eðlileg mörk (LLN) hjá 33 sjúklingum (16,5%).

Íheildarrannsóknarferlinu varðandi sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt var greint frá tímabundinni minnkun heildarfjölda daufkyrninga niður í færri en 1 x 109/l hjá 12 sjúklingum (6,0%).

Íheildarrannsóknarferlinu varðandi sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt kom fram tímabundin fækkun blóðflagna (< lægstu eðlileg mörk) hjá 19 sjúklingum (9,5%).

ALT/AST

Í heildarrannsóknarferlinu varðandi sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt var greint frá háum gildum ALT og/eða AST > 3 x hæstu eðlileg mörk (ULN) hjá 19 sjúklingum (9,5%).

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður hjá sjúklingum með þvagsýrugigt Blóðmeinafræði

Greint var frá fækkun hvítra blóðkorna niður í ≤ 0,8 x lægstu eðlileg mörk (LLN) hjá 6,7% sjúklinga sem fengu meðferð með Ilaris samanborið við 1,4% þeirra sem fengu meðferð með triamcinolon acetoníði. Greint var frá fækkun heildarfjölda daufkyrninga (ANC) niður í innan við 1 x 109/l hjá 2% sjúklinga í samanburðarrannsóknunum. Einnig komu fram einstök tilvik þar sem heildarfjöldi daufkyrninga var < 0,5 x 109/l (sjá kafla 4.4).

Væg (< lægstu eðlileg mörk (LLN) og > 75 x 109/l) og tímabundin fækkun blóðflagna kom oftar fram (12,7%) hjá sjúklingum með þvagsýrugigt sem fengu Ilaris í klínískum samanburðarrannsóknum með samanburði við virkt lyf en hjá þeim sem fengu samanburðarlyfið (7,7%).

Þvagsýra

Aukning á magni þvagsýru (0,7 mg/dl eftir 12 vikur og 0,5 mg/dl eftir 24 vikur) kom fram eftir meðferð með Ilaris í samanburðarrannsóknum á þvagsýrugigt. Í annarri rannsókn, hjá sjúklingum sem voru að byrja á þvagsýrulækkandi meðferð, kom ekki fram aukning á þvagsýru. Aukning þvagsýru kom ekki fram í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum sem voru með liðbólgur af öðrum toga en þvagsýrugigt (sjá kafla 4.5 og 5.1).

ALT/AST

Hækkun meðaltals og miðgildis alanín transamínasa (ALT) um 3,0 ein./l og 2,0 ein./l, tilgreint í sömu röð, og meðaltals og miðgildis aspartat transamínasa (AST) um 2,7 ein./l og 2,0 ein./l, tilgreint í sömu röð, frá upphafi rannsóknarinnar og þar til henni lauk, kom fram hjá hópunum sem fengu meðferð með Ilaris samanborið við hópinn (hópana) sem fengu meðferð með triamcinolon acetoníði, hins vegar var tíðni klínískt marktækra breytinga (≥ 3 x hæstu eðlileg mörk) meiri hjá sjúklingum sem fengu meðferð með triamcinolon acetoníði (2,5% fyrir bæði AST og ALT) en hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Ilaris (1,6% fyrir ALT og 0,8% fyrir AST).

Þríglýseríðar

Í klínískum rannsóknum á þvagsýrugigt, með samanburði við virkt lyf, var aukning þríglýseríða að meðaltali 33,5 mg/dl hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Ilaris samanborið við lítillega minnkun um -3,1 mg/dl hjá þeim sem fengu triamcinolon acetoníð. Aukning þríglýseríða, > 5 x hæstu eðlileg mörk (ULN), kom fram hjá 2,4% sjúklinga sem fengu Ilaris og 0,7% þeirra sem fengu triamcinolon acetoníð. Klínískt mikilvægi þessara niðurstaðna er ekki þekkt.

Langtímaupplýsingar úr áhorfsrannsókn

Samtals 243 sjúklingar með CAPS (85 börn á aldrinum ≥ 2 til ≤ 17 ára og 158 fullorðnir sjúklingar ≥ 18 ára) fengu meðferð með Ilaris við reglubundna klíníska notkun í langtímaskráningarrannsókn (meðallengd útsetningar fyrir Ilaris var 3,8 ár). Upplýsingar um öryggi Ilaris sem komu fram í kjölfar langtímameðferðar við þessar aðstæður voru í samræmi við það sem komið hefur fram í íhlutandi rannsóknum hjá sjúklingum með CAPS.

Börn

Alls voru 80 börn með CAPS (2-17 ára) sem fengu canakinumab í íhlutandi rannsóknunum. Á heildina litið var enginn klínískt mikilvægur munur á öryggi og þoli fyrir Ilaris hjá börnum samanborið við CAPS hópinn í heild (sem í voru bæði fullorðnir sjúklingar og börn, N=211), þ.m.t. heildartíðni og alvarleiki sýkinga. Sýkingar í efri hluta öndunarvegar voru algengasta skráða aukaverkunin.

Að auki var lagt mat á 6 börn yngri en 2 ára í lítilli, opinni klínískri rannsókn. Öryggi Ilaris virtist svipað og hjá sjúklingum 2 ára og eldri.

Í 16 vikna rannsókn fengu 102 sjúklingar (2-17 ára) með TRAPS, HIDS/MKD og FMF canakinumab. Á heildina litið var enginn klínískt þýðingarmikill munur á öryggi og þoli canakinumabs hjá börnum og öðru þýði.

Aldraðir

Enginn marktækur munur á öryggi hefur komið fram hjá sjúklingum ≥ 65 ára.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Reynsla af ofskömmtun sem greint hefur verið frá er takmörkuð. Í fyrstu klínískum rannsóknum fengu sjúklingar og heilbrigðir sjálfboðaliðar skammta sem voru allt að 10 mg/kg, í bláæð eða undir húð, án vísbendinga um bráða eitrun.

Eigi ofskömmtun sér stað er mælt með því að fylgjast með sjúklingi með tilliti til einkenna aukaverkana og viðeigandi meðferð við einkennum hafin tafarlaust.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til ónæmisbælingar, interleukín hemlar, ATC-flokkur: L04AC08

Verkunarháttur

Canakinumab er fullkomlega mannlegt einstofna mótefni gegn manna interleukíni-1 beta (IL-1 beta) af IgG1/κ ísógerð. Canakinumab binst sértækt, með mikilli sækni, við manna IL- beta og kemur í veg fyrir líffræðilega verkun manna IL-1 beta með því að blokka tengingu þess við IL-1 viðtaka og koma þannig í veg fyrir IL-1 beta örvaða virkjun erfðavísa og myndun bólgumiðla.

Lyfhrif

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD og FMF

Í klínískum rannsóknum sýna sjúklingar með CAPS, TRAPS, HIDS/MKD og FMF sem hafa offramleiðslu IL- beta sem ekki hefur náðst stjórn á, skjóta og viðvarandi svörun við meðferð með canakinumabi, þ.e. há gildi rannsóknarniðurstaðna viðmiðunarþátta eins og CRP og SAA (amylóíð A í sermi), mikill fjöldi daufkyrninga og blóðflagna, og fjöldi hvítra blóðkorna varð fljótt aftur eðlilegur.

Stillssjúkdómur (Stillssjúkdómur hjá fullorðnum og sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt)

Stillssjúkdómur hjá fullorðnum og sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt eru alvarlegir sjálfsofnæmisbólgusjúkdómar (autoinflammatory diseases), sem kvikna vegna meðfædds ónæmis fyrir tilstilli bólguhvetjandi (pro-inflammatory) cýtókína, fyrst og fremst IL-beta.

Algeng einkenni Stillssjúkdóms hjá fullorðnum og sjálfvakinnar fjölkerfa barnaliðagigtar eru hiti, útbrot, lifrar- og miltisstækkun, eitlastækkanir, fjölhálubólga (polyserositis) og liðbólgur. Meðferð með canakinumabi leiddi til hraðrar og viðvarandi breytingar til batnaðar á bæði einkennum frá liðum og altækum einkennum sjálfvakinnar fjölkerfa barnaliðagigtar ásamt marktækri fækkun bólginna liða, skjótri hitalækkun og fækkun bráðastigspróteina (acute phase reactants) hjá meirihluta sjúklinga (sjá kaflann „Verkun og öryggi“).

Þvagsýrugigt

Þvagsýrugigtarkast orsakast af úrat (monosodium urate monohydrate) kristöllum í liðum og vefjum umhverfis þá, sem valda því að stórátfrumurnar fara að mynda IL-1 beta fyrir tilstilli „NALP3 bólguflóka (inflammasome)“ fléttunnar. Virkjun stórátfrumna og samfarandi offramleiðsla á IL-1 beta veldur bráðri, sársaukafullri bólgusvörun. Aðrir þættir sem virkja náttúrulega ónæmiskerfið, svo sem innrænir örvar (endogenous agonists) toll-líkra viðtaka, geta átt þátt í virkjun umritunar á IL-1 beta geninu, sem veldur þvagsýrugigtarkasti. Eftir meðferð með canakinumabi dregur fljótt úr bólguvísunum CRP eða SAA og einkennum bráðrar bólgu (t.d. verkjum, þrota, roða) í viðkomandi lið.

Verkun og öryggi

CAPS

Sýnt hefur verið fram á öryggi og verkun Ilaris hjá sjúklingum með CAPS á mismunandi alvarlegu stigi og með mismunandi svipgerðir (þ.m.t. FCAS/FCU, MWS, og NOMID/CINCA). Aðeins sjúklingar með staðfesta NLRP3 stökkbreytingu voru teknir inn í lykilrannsóknina.

Í I/II. stigs rannsókninni, hafði Ilaris skjóta verkun, en einkenni hurfu eða voru klínískt marktækt í rénun innan sólarhrings frá gjöf lyfsins. Rannsóknaniðurstöður s.s. há CRP og SAA gildi, aukinn fjöldi daufkyrninga og blóðflagna náðu hratt eðlilegum gildum, innan nokkurra daga frá inndælingu Ilaris.

Lykilrannsóknin samanstóð af 48-vikna fjölsetra rannsókn í þremur hlutum, þ.e. 8-vikna, opnu tímabili (I. hluti), 24-vikna lyfjalausu tímabili slembiraðaðrar, tvíblindrar samanburðarrannsóknar með lyfleysu (II. hluti) og 16-vikna opnu tímabili (III. hluti). Markmið meðferðarinnar var að meta verkun, öryggi og þol fyrir Ilaris (150 mg eða 2 mg/kg á 8 vikna fresti) hjá sjúklingum með CAPS.

I. hluti: Hjá 97% sjúklinga náðist fullkomin svörun við Ilaris, bæði klínískt og samkvæmt líffræðilegum mæligildum (skilgreind sem annars vegar heildarmat læknis á að sjálfsofnæmisbólgur og húðsjúkdómur ≤ í lágmarki og hins vegar að CRP eða SAA gildi

< 10 mg/l), innan 7 daga frá upphafi meðferðar. Marktækur bati átti sér stað skv. klínísku mati læknis á virkni sjálfsofnæmisbólgusjúkdóms: heildarmati á virkni sjálfsofnæmisbólgusjúkdóms, mati á húðsjúkdómi (ofsakláða), liðverkjum, vöðvaverkjum, höfuðverk/mígreni, augnslímhúðarbólgu, þreytu/lasleika, mati á öðrum tengdum einkennum og mati sjúklings á einkennum.

II. hluti: Á lyfjalausa tímabilinu í lykilrannsókninni var aðalendapunkturinn skilgreindur sem sá hluti sjúklinga sem fengu bakslag/versnun: versnun átti sér ekki stað hjá neinum sjúklinganna (0%) sem fengu Ilaris skv. slembiröðun, samanborið við 81% sjúklinganna sem fengu lyfleysu skv. slembiröðun.

III. hluti: Sjúklingar sem fengu lyfleysu í II. hluta og versnuðu náðu aftur og viðhéldu klínískri svörun og ónæmisfræðilegri svörun eftir að þeir fengu Ilaris í opinni framhalds rannsókn.

Tafla 2 Samantekt á virkni í III. stigs rannsókn, lykilrannsókn með samanburði við lyfleysu

ályfjalausu tímabili (II. hluti)

III.stigs rannsókn, lykilrannsókn með samanburði við lyfleysu á lyfjalausu tímabili (II. hluti)

 

Ilaris

Lyfleysa

 

 

N=15

N=16

p-gildi

 

n(%)

n(%)

 

Aðalendapunktur (einkenni versna)

 

 

 

Hlutfall sjúklinga með versnun einkenna í

0 (0%)

13 (81%)

< 0,001

II. hluta

 

 

 

Bólguvísar*

 

 

 

CRP (C-reactive protein) mg/l

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

< 0,001

SAA (Serum amyloid A) mg/l

2,27 (-0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* meðalbreyting (miðgildi) frá upphafi II. hluta

 

 

 

Gerðar voru tvær opnar, III. stigs langtímarannsóknir án samanburðar. Önnur rannsóknin var gerð á öryggi, þoli og verkun canakinumabs hjá sjúklingum með CAPS. Heildartímalengd meðferðar var á bilinu 6 mánuðir til 2 ár. Hin rannsóknin var opin rannsókn á canakinumabi sem gerð var til að meta verkun og öryggi hjá japönskum CAPS sjúklingum í 24 vikur, með framlengingarfasa í allt að

48 vikur. Meginmarkmiðið var að greina hve stórt hlutfall sjúklinga var án bakslags eftir 24 vikur, að meðtöldum þeim sjúklingum sem skammtar voru stækkaðir hjá.

Í samanlagðri greiningu á verkun í þessum tveimur rannsóknum náðu 65,6% sjúklinga, sem ekki höfðu fengið meðferð með canakinumabi áður, fullnægjandi svörun af 150 mg eða 2 mg/kg og 85,2% sjúklinga náðu fullnægjandi svörun af einhverjum skammti. Af sjúklingunum sem fengu 600 mg eða 8 mg/kg (eða jafnvel meira), náðu 43,8% fullnægjandi svörun. Færri sjúklingar á aldrinum 2 til

< 4 ára náðu fullnægjandi svörun (57,1%) en eldri börn og fullorðnir sjúklingar. Af sjúklingunum sem náðu fullnægjandi svörun, var svörunin viðvarandi, án bakslags hjá 89,3%.

Reynsla m.t.t. einstakra sjúklinga sem náðu fullnægjandi svörun eftir að skammtar voru stækkaðir í 600 mg (8 mg/kg) á 8 vikna fresti bendir til þess að stærri skammtur geti gagnast sjúklingum sem ná ekki fullnægjandi svörun eða viðvarandi svörun af ráðlögðum skömmtum (150 mg eða 2 mg/kg fyrir sjúklinga ≥ 15 kg og ≤ 40 kg). Stærri skammtar voru oftar gefnir sjúklingum á aldrinum 2 til < 4 ára og sjúklingum með NOMID/CINCA einkenni samanborið við FCAS eða MWS.

Gerð var 6 ára áhorfsrannsókn til að gefa upplýsingar um langtímaöryggi og –verkun Ilaris meðferðar hjá börnum og fullorðnum með CAPS við reglubundna klíníska notkun. Rannsóknin tók til

243 sjúklinga með CAPS (þar með talið 85 sjúklinga yngri en 18 ára). Sjúkdómsvirkni var flokkuð sem ekki til staðar eða væg/miðlungsmikil hjá meira en 90% sjúklinga á öllum tímapunktum rannsóknarinnar eftir upphafsgildi, og miðgildi sermisfræðilegra merkja um bólgu (CRP og SAA) voru eðlileg (< 10 mg/lítra) á öllum tímapunktum eftir upphafsgildi. Þrátt fyrir að breyta þyrfti skammti hjá um það bil 22% sjúklinga sem fengu Ilaris var aðeins lítið hlutfall sjúklinga (1,2%) sem hætti meðferð með Ilaris vegna skorts á meðferðaráhrifum.

Börn

Íhlutandi CAPS rannsóknirnar á Ilaris tóku í heild til 80 barna á aldursbilinu 2 til 17 ára (u.þ.b. helmingur þeirra fékk meðferð skv.mg/kg). Í heild var enginn klínískt mikilvægur munur á virkni, öryggi og þoli fyrir Ilaris hjá börnum samanborið við CAPS heildarhópinn. Hjá meirihluta barna dró úr klínískum einkennum og gildi bólguvísa (t.d. SAA og CRP) lækkuðu.

Gerð var 56-vikna opin rannsókn til að meta verkun, öryggi og hversu vel Ilaris þoldist hjá börnum með CAPS ≤ 4 ára. Lagt var mat á sautján sjúklinga (þar með talið 6 sjúklinga yngri en 2 ára) með því að nota upphafsskammta á bilinu 2-8 mg/kg eftir þyngd sjúklingsins. Með rannsókninni var einnig lagt mat á áhrif canakinumabs á myndun mótefna gegn hefðbundnum barnabóluefnum. Enginn munur á öryggi og verkun kom fram hjá sjúklingum yngri en 2 ára samanborið við sjúklinga 2 ára og eldri. Allir sjúklingar sem fengu hefðbundnar barnabólusetningar með dauðum bóluefnum (N=7) mynduðu verndandi mótefnamagn.

TRAPS, HIDS/MKD og FMF

Sýnt var fram á verkun og öryggi Ilaris við meðferð á TRAPS, HIDS/MKD og FMF í stakri III. stigs lykilrannsókn, í fjórum hlutum (N2301) sem samanstóð af þremur hópum með mismunandi sjúkdóma.

-I. hluti: Sjúklingar í hverjum sjúkdómahóp 2 ára og eldri tóku þátt í 12 vikna skimunartímabili þar sem þeir voru metnir með tilliti til tíma þar til sjúkdómur blossar upp.

-II. hluti: Sjúklingar með sjúkdóm sem hafði blossað upp var slembiraðað í 16 vikna tvíblint samanburðarmeðferðartímabil með lyfleysu og fengu annaðhvort 150 mg Ilaris (2 mg/kg fyrir sjúklinga sem vega ≤ 40 kg) undir húð eða lyfleysu á 4 vikna fresti. Sjúklingar > 28 daga og < 2 ára fengu að fara beint í opinn hóp í II. hluta rannsóknarinnar án slembivals (og voru útilokaðir frá aðalverkunargreiningu).

-III. hluti: Sjúklingum sem luku 16 vikna meðferð og voru taldir hafa svarað meðferð var slembiraðað á ný í 24 vikna, tvíblint tímabil (withdrawal period) þar sem þeir fengu annaðhvort Ilaris 150 mg (2 mg/kg fyrir sjúklinga sem vega ≤ 40 kg) undir húð eða lyfleysu á 8 vikna fresti.

-IV. hluti: Allir sjúklingar í III. hluta sem fengu Ilaris voru taldir hæfir til að taka þátt í 72 vikna opnu framlengdu meðferðartímabili.

Alls tóku 185 sjúklingar 28 daga og eldri þátt og alls 181 sjúklingi 2 ára og eldri var slembiraðað í II. hluta rannsóknarinnar.

Aðalendapunktur verkunar slembaða meðferðartímabilsins (II. hluti) var hlutfall þeirra sem svöruðu innan hvers hóps og hjöðnun varð á köstum samkvæmt kvarða (index disease flare) dag 15 og sjúkdómur blossaði ekki upp að nýju það sem eftir var 16 vikna meðferðartímabilsins (skilgreint sem full svörun). Hjöðnun á köstum samkvæmt kvarða var skilgreint sem PGA (Physician’s Global

Assessment) á sjúkdómsvirkniskor < 2 (lítilsháttar eða enginn sjúkdómur) og CRP innan eðlilegra marka (≤ 10 mg/l) eða minnkun ≥ 70% miðað við upphafsgildi. Nýtt kast var skilgreint sem PGA skor

≥ 2 (vægur, meðalmikill eða verulegur sjúkdómur) og CRP ≥ 30 mg/l. Aðrir endapunktar sem allir byggjast á niðurstöðum eftir 16 vikur (lok II. hluta) tóku til hlutfalls sjúklinga sem náðu PGA skori

< 2, hlutfalls sjúklinga með ónæmisfræðilegt sjúkdómshlé (skilgreint sem CRP ≤ 10 mg/l) og hlutfalls sjúklinga þar sem SAA gildi hafði færst í eðlilegt horf (skilgreint sem SAA ≤ 10 mg/l).

Varðandi aðalendapunkt verkunar sýndi Ilaris yfirburði miðað við lyfleysu í öllum þremur sjúkdómahópunum. Ilaris hafði einnig yfirburði varðandi verkun miðað við lyfleysu fyrir aðra endapunkta PGA < 2 og CRP ≤ 10 mg/l hjá öllum þremur hópunum. Hjá hærra hlutfalli sjúklinga hafði SAA færst í eðlilegt horf (≤ 10 mg/l) í viku 16 með Ilaris meðferð miðað við lyfleysu hjá öllum þremur hópunum, með tölfræðilega marktækum mun hjá sjúklingum með TRAPS (sjá töflu 3 með rannsóknaniðurstöðum hér á eftir).

Tafla 3 Samantekt á verkun í III. stigs slembaðri lykilrannsókn, meðferðartímabil með samanburði við lyfleysu (II. hluti)

III. stigs slembuð lykilrannsókn, meðferðartímabil með samanburði við lyfleysu (II. hluti)

Ilaris

Lyfleysa

 

n/N (%)

n/N (%)

p-gildi

Aðalendapunktur (sjúkdómskast) – Hlutfall sjúklinga þar sem hjöðnun varð á köstum samkvæmt kvarða (index disease flare) dag 15 og sjúkdómur blossaði ekki upp að nýju það sem eftir var 16 vikna meðferðartímabilsins

FMF

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

< 0,0001*

HIDS/MKD

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

TRAPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Aukaendapunktar (merki um sjúkdóm og bólgu)

 

 

PGA (Physician Global Assessment) < 2

 

 

 

FMF

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

< 0,0001**

HIDS/MKD

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

TRAPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

CRP (C-reactive protein) ≤ 10 mg/l

 

 

 

FMF

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

< 0,0001**

HIDS/MKD

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0,0010**

TRAPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0,0149**

SAA (amylóíð A í sermi) ≤ 10 mg/l

 

 

 

FMF

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKD

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

TRAPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n=fjöldi sjúklinga sem svara; N=fjöldi sjúklinga sem hægt er að meta

*vísar til tölfræðilegs marktækis (einhliða) við 0,025 gildi byggt á Fisher exact prófi

**vísar til tölfræðilegs marktækis (einhliða) við 0,025 gildi byggt á líkani með aðfallsgreiningu hlutfalla fyrir meðferðarhóp og upphafsgildi PGA, CRP eða SAA, sem skýribreytur fyrir hvern hóp

Skammtaaukning

Í II. hluta rannsóknarinnar fengu sjúklingar á meðferð með Ilaris sem voru með þráláta sjúkdómsvirkni 150 mg (eða 2 mg/kg fyrir sjúklinga sem vega ≤ 40 kg) til viðbótar fyrsta mánuðinn. Þennan viðbótarskammt mátti gefa strax 7 dögum eftir fyrsta meðferðarskammt. Allir sjúklingar sem fengu skammtaaukningu héldu áfram á auknum 300 mg skammti (eða 4 mg/kg fyrir sjúklinga sem vega ≤ 40 kg) á 4 vikna fresti.

Hjá sjúklingum með ófullnægjandi svörun eftir fyrsta skammt kom fram í könnunargreiningu á aðalendapunkti að skammtaaukning fyrsta mánuðinn í 300 mg (eða 4 mg/kg) á 4 vikna fresti bætti enn frekar stjórn á köstum, dró úr sjúkdómsvirkni og CRP og SAA gildi færðust í eðlileg horf.

Börn:

Tveir sjúklingar, > 28 daga en < 2 ára, með HIDS/MKD sem ekki var slembiraðað tóku þátt í rannsókninni og fengu canakinumab. Hjá öðrum sjúklingnum var hjöðnun á köstum samkvæmt kvarða (index flare) dag 15 eftir að hafa fengið einn stakan skammt af canakinumabi 2 mg/kg en meðferð var hætt eftir þennan fyrsta skammt vegna alvarlegra aukaverkana (blóðfrumnafæð og lifrarbilun). Við upphaf rannsóknarinnar var þessi sjúklingur með sögu um sjálfvakta blóðflagnafæð (immune thrombocytopenic purpura) og virkan sjúkdóm afbrigðilegrar lifrarstarfsemi. Hinn sjúklingurinn fékk 2 mg/kg upphafsskammt af canakinumabi og 2 mg/kg í viku 3 til viðbótar og skammtur var aukinn í viku 5 og fékk sjúklingur 4 mg/kg á 4 vikna fresti til loka II. hluta rannsóknarinnar. Hjöðnun sjúkdómskasta var náð í viku 5 og engin ný köst komu fram til loka II. hluta rannsóknarinnar

(vika 16).

Stillssjúkdómur

Sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt

Lagt var mat á verkun Ilaris til meðferðar við virkri sjálfvakinni fjölkerfa barnaliðagigt í tveimur lykilrannsóknum (G2305 og G2301). Sjúklingarnir sem teknir voru inn í rannsóknina voru á aldrinum 2 til < 20 ára (meðalaldur 8,5 ár og meðaltími sem sjúklingarnir höfðu verið með sjúkdóminn var

3,5 ár við grunnlínu) og voru með virkan sjúkdóm, skilgreint sem ≥ 2 liðir með virkri liðbólgu, hiti og hækkað CRP.

Rannsókn G2305

Rannsókn G2305 var slembuð, tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð yfir í 4 vikur þar sem lagt var mat á skammtímaverkun Ilaris hjá 84 sjúklingum sem var slembiraðað þannig að þeir fengu stakan 4 mg/kg (allt að 300 mg) skammt af Ilaris eða lyfleysu. Meginmarkmið var að meta hlutfall sjúklinga á 15. degi sem náði að minnsta kosti 30% bætingu samkvæmt svörunarviðmiðum varðandi börn sem félag bandarískra gigtarlækna hefur sett fram ( the paediatric American College of Rheumatology (ACR)) sem voru aðlöguð þannig að ekki var tekið tillit til hita. Meðferð með Ilaris hafði bætt svörun samkvæmt öllum ACR fyrir börn á 15. og 29. degi, samanborið við lyfleysu

(tafla 4).

Tafla 4 Svörun samkvæmt ACR fyrir börn og staða sjúkdóms á 15. og 29. degi

 

Dagur 15

 

 

Dagur 29

 

Ilaris

Lyfleysa

Ilaris

Lyfleysa

 

N=43

N=41

N=43

N=41

ACR30

84%

10%

81%

10%

ACR50

67%

5%

79%

5%

ACR70

61%

2%

67%

2%

ACR90

42%

0%

47%

2%

ACR100

33%

0%

33%

2%

Óvirkur sjúkdómur

33%

0%

30%

0%

Meðferðarmunur fyrir öll ACR skor var marktækur (p ≤ 0,0001)

Niðurstöður fyrir þætti aðlagaðs ACR fyrir börn sem fól í sér altæka þætti og liðbólguþætti, voru í samræmi við heildarniðurstöður ACR svörunar. Á 15. degi var miðgildi breytinga frá grunnlínu varðandi fjölda liða með virka liðbólgu -67% og takmarkaða hreyfigetu -73% fyrir Ilaris (N=43), samanborið við miðgildi breytingar sem var 0% og 0% fyrir lyfleysu, talið í sömu röð, (N=41). Meðalbreyting á verkjaskori sjúklings (0-100 mm sjónrænn mælikvarði (visual analogue scale) á 15. degi var -50,0 mm fyrir Ilaris (N=43) samanborið við +4,5 mm fyrir lyfleysu (N=25). Hjá sjúklingum á meðferð með Ilaris var meðalbreyting á verkjaskori í samræmi (consistent) á 29. degi.

Rannsókn G2301

Rannsókn G2301 var slembuð, tvíblind, fráhvarfsrannsókn með samanburði við lyfleysu á forvörn með Ilaris til að koma í veg fyrir að sjúkdómurinn blossi upp. Rannsóknin samanstóð af tveimur hlutum með tveimur óháðum aðalendapunktum (árangursríkri niðurtröppun stera og tíma fram að því að sjúkdómurinn blossar upp). Í I. hluta (opinn) voru 177 sjúklingar skráðir til þátttöku og fengu

4 mg/kg (allt að 300 mg) af Ilaris sem var gefið á 4 vikna fresti í allt að 32 vikur. Sjúklingar í II. hluta (tvíblindur) fengu annaðhvort Ilaris 4 mg/kg eða lyfleysu á 4 vikna fresti þar til komið höfðu fram

37 tilvik þess að sjúkdómurinn blossaði upp.

Minnkun barksteraskammta:

Af þeim samtals 128 sjúklingum sem voru á meðferð með barksterum. þegar þeir hófu þátttöku í

I. hluta, reyndu 92 að minnka skammta barkstera. Fimmtíu og sjö (62%) af þeim 92 sjúklingum sem reyndu að minnka skammtanna tókst að minnka barksteraskammtinn og 42 (46%) hættu á meðferð með barksterum.

Tími fram að því að sjúkdómurinn blossar upp:

Sjúklingar á meðferð með Ilaris í II. hluta voru í 64% minni hættu á að sjúkdómurinn blossaði upp samanborið við þá sem fengu lyfleysu (áhættuhlutfall 0,36; 95% CI: 0,17 til 0,75; p=0,0032). Á eftirlitstímanum (í allt að 80 vikur) blossaði sjúkdómurinn ekki upp hjá 63 af þeim 100 sjúklingum sem hófu þátttöku í II. hluta, hvort sem þeir fengu lyfleysu eða canakinumab.

Heilsutengdar niðurstöður og niðurstöður varðandi lífsgæði í rannsóknum G2305 og G2301

Meðferð með Ilaris leiddi til klínískt marktækrar bætingar á líkamlegri færni og lífsgæðum. Í rannsókn G2305 var bæting samkvæmt CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire) með aðferð minnstu kvaðrata 0,69 fyrir Ilaris samanborið við lyfleysu sem þýðir 3,6 faldur lágmarksmunur af klínísku mikilvægi sem er 0,19 (p=0,0002). Miðgildi bætingar frá grunnlínu til loka I. hluta í rannsókn

G2301 var 0,88 (79%). Greint var frá tölfræðilega marktækri bætingu samkvæmt skori „Child Health Questionnaire-PF50“ fyrir Ilaris samanborið við lyfleysu í rannsókn G2305 (líkamleg P=0,0012; sálfélagsleg vellíðan p=0,0017).

Heildargreining (pooled analysis) á verkun

Niðurstöður varðandi fyrstu 12 vikur meðferðar með Ilaris úr rannsóknum G2305, G2301 og framhaldsrannsókninni voru teknar saman til að meta varanleika verkunar. Þessar niðurstöður sýndu álíka bætingu frá grunnlínu fram að 12. viku á svörun samkvæmt aðlöguðu ACR fyrir börn og hlutum þess og kom fram í samanburðarrannsókninni með lyfleysu (G2305). Á 12. viku voru aðlöguðu barna ACR30, 50, 70, 90 og 100: 70%, 69%, 49% og 30%, talið í sömu röð, og 28% sjúklinganna voru með óvirkan sjúkdóm (N=178).

Verkunin sem kom fram í rannsóknum G2305 og G2301 var viðvarandi í opinni langtímaframhaldsrannsókn sem enn stendur yfir (upplýsingar liggja fyrir eftir eftirfylgni að miðgildi 49 vikur). Í þessari rannsókn minnkuðu 25 sjúklingar, sem voru með öfluga ACR svörun í að minnsta kosti 5 mánuði, skammtinn af Ilaris í 2 mg/kg á 4 vikna fresti og héldu barna ACR100 svörun þann tíma sem minni skammturinn var gefinn (miðgildi 32 vikur, 8-124 vikur).

Niðurstöður úr klínískum rannsóknum, þrátt fyrir að þær séu takmarkaðar, benda til þess að sjúklingar sem ekki svara meðferð með tocilizumabi eða anakinra geti svarað meðferð með canakinumabi.

Sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt hjá ungmennum og Stillssjúkdómur hjá fullorðnum

Verkun Ilaris hjá undirhóp ungmenna á aldrinum 16 til 20 ára með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt var í samræmi við verkun sem kom fram hjá sjúklingum yngri en 16 ára. Búist er við að verkun sé svipuð hjá sjúklingum með Stillssjúkdóm hjá fullorðnum og hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt, samkvæmt birtum heimildum.

Þvagsýrugigt

Sýnt var fram á verkun Ilaris í meðferð við bráðum þvagsýrugigtarköstum í tveimur fjölsetra, slembuðum, tvíblindum rannsóknum með samanburði við virkt lyf, hjá sjúklingum með tíð þvagsýrugigtarköst (≥ 3 köst á síðustu 12 mánuðum), sem ekki gátu notað bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) eða colchicin (vegna frábendinga, óþols eða verkunarbrests). Rannsóknirnar stóðu í 12 vikur og var fylgt eftir með 12 vikna tvíblindri framhaldsrannsókn. Samtals fengu 225 sjúklingar meðferð með Ilaris 150 mg undir húð og 229 sjúklingar fengu meðferð með triamcinolon acetoníði 40 mg í vöðva við upphaf rannsóknarinnar og eftir það þegar þeir fengu nýtt kast. Meðalfjöldi þvagsýrugigtarkasta á undangengnum 12 mánuðum var 6,5. Yfir 85% sjúklinganna voru með samhliða sjúkdóm, þar með talið háþrýsting (60%), sykursýki (15%), blóðþurrðarhjartasjúkdóm (12%) og ≥ 3. stigs langvinnan nýrnasjúkdóm (25%). Hjá u.þ.b. einum þriðja sjúklinganna (76 [33,8%] í hópnum sem fékk Ilaris og 84 [36,7%] í hópnum sem fékk triamcinolon acetoníð) var skráð að þeir gætu hvorki notað (óþol, frábending eða skortur á svörun) bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) né colchicin. Greint var frá samhliða þvagsýrulækkandi meðferð hjá 42% sjúklinga við upphaf rannsóknar.

Samsettu aðalendapunktarnir voru: (i) styrkleikastig þvagsýrugigtarverkja (sjónrænn mælikvarði (VAS (visual analogue scale))) 72 klst. eftir skammt og (ii) tími fram að fyrsta nýja þvagsýrugigtarkasti.

Hjá heildarrannsóknarþýðinu var styrkleikastig verkja tölfræðilega marktækt lægra eftir 72 klst. hjá þeim sem fengu Ilaris 150 mg samanborið þá sem fengu triamcinolon acetoníð. Ilaris dró einnig úr hættu á síðari köstum (sjá töflu 5).

Niðurstöður varðandi verkun hjá undirhópi sjúklinga, sem gátu hvorki notað bólgueyðandi gigtarlyf né colchicin og voru á þvagsýrulækkandi meðferð, sem ekki höfðu haft gagn af þvagsýrulækkandi meðferð eða máttu ekki fá þvagsýrulækkandi meðferð vegna frábendingar (N=101), voru í samræmi við niðurstöður varðandi heildarrannsóknarþýðið og munur var tölfræðilega marktækur, samanborið við triamcinolon acetoníð, á styrkleikastigi verkja eftir 72 klst. (-10,2 mm, p=0,0208) og minnkun hættu á síðari köstum (áhættuhlutfall 0,39, p=0,0047 eftir 24 vikur).

Niðurstöður varðandi verkun hjá þrengri undirhópi sem takmarkaðist við þá sem voru á þvagsýrulækkandi meðferð (N=62), eru sýndar í töflu 5. Meðferð með Ilaris dró úr verkum og hættu á síðari köstum hjá sjúklingum á þvagsýrulækkandi meðferð, sem hvorki gátu notað bólgueyðandi gigtarlyf né colchicin, þó að munurinn sem fram kom á meðferðinni, samanborið við meðferð með triamcinolon acetoníði, væri ekki eins áberandi og hjá heildarrannsóknarþýðinu.

Tafla 5 Verkun hjá heildarrannsóknarþýðinu og hjá undirhópi sjúklinga á þvagsýrulækkandi meðferð, sem hvorki gátu notað bólgueyðandi gigtarlyf né colchicin

Endapunktar verkunar

Heildarrannsóknarþýði;

Þeir sem hvorki gátu notað

 

N=454

bólgueyðandi gigtarlyf né

 

 

colchicin; á

 

 

þvagsýrulækkandi meðferð

 

 

N=62

Meðferð við þvagsýrugigtarköstum, metin eftir styrkleikastigi verkja (sjónrænum mælikvarða á verki (visual analogue scale (VAS))) eftir 72 klst.

Áætlaður munur samanborið við

-10,7

-3,8

triamcinolon acetoníð, samkvæmt

 

 

meðaltali minnstu kvaðrata

 

 

Öryggisbil

(-15,4; -6,0)

(-16,7; 9,1)

p-gildi, 1-hliða

p < 0,0001*

p=0,2798

Minnkun hættu á síðari þvagsýrugigtarköstum metin eftir tímalengd fram að fyrsta nýja kasti

 

(24 vikur)

 

Áhættuhlutfall miðað við triamcinolon

0,44

0,71

acetoníð

 

 

Öryggisbil

(0,32; 0,60)

(0,29; 1,77)

p-gildi, 1-hliða

p < 0,0001*

p=0,2337

* Sýnir marktækt p-gildi ≤ 0,025

 

 

Niðurstöður varðandi öryggi sýndu aukna tíðni aukaverkana canakinumabs samanborið við triamcinolon acetoníð, þar sem 66% samanborið við 53% sjúklinga greindu frá einhverri aukaverkun og 20% samanborið við 10% sjúklinga greindu frá sýkingu sem aukaverkun á 24 vikum.

Aldraðir

Á heildina litið var verkun, öryggi og þol Ilaris hjá öldruðum sjúklingum ≥ 65 ára sambærilegt og hjá sjúklingum < 65 ára.

Sjúklingar á þvagsýrulækkandi meðferð

Í klínískum rannsóknum hefur Ilaris verið gefið á öruggan máta ásamt þvagsýrulækkandi meðferð. Hjá heildarrannsóknarþýðinu var meðferðarmunur ekki eins áberandi hjá sjúklingum á þvagsýrulækkandi meðferð, bæði með tilliti til minnkunar verkja og minnkunar hættu á síðari þvagsýrugigtarköstum, samanborið við sjúklinga sem ekki voru á þvagsýrulækkandi meðferð.

Ónæmismyndun

Mótefni gegn Ilaris komu fram hjá um það bil 1,5% sjúklinga sem fengu meðferð með Ilaris við CAPS, um það bil 3% sjúklinga sem fengu meðferð með Ilaris við sjálfvakinni fjölkerfa barnaliðagigt og um það bil 2% sjúklinga sem fengu meðferð með Ilaris við þvagsýrugigt. Engin hlutleysandi mótefni greindust. Ekkert augljóst samband kom fram milli myndunar mótefna og klínískrar svörunar eða aukaverkana.

Engin mótefni gegn Ilaris komu fram hjá sjúklingum með TRAPS, HIDS/MKD og FMF sem fengu 150 mg og 300 mg skammta í 16 vikna meðferð.

Börn

Markaðsleyfishafi hefur lokið fjórum rannsóknaráætlunum hjá börnum (Paediatric Investigation Plans) fyrir Ilaris (vegna CAPS, sjálfvaktrar fjölkerfa barnaliðagigtar, FMF – HIDS/MKD og TRAPS). Þessar lyfjaupplýsingar hafa verið uppfærðar til þess að ná yfir niðurstöður rannsókna með Ilaris hjá börnum.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Ilaris hjá öllum undirhópum barna við þvagsýrugigt (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

CAPS

Frásog

Hámarksþéttni canakinumabs í sermi (Cmax) náðist u.þ.b. 7 dögum eftir gjöf eins 150 mg skammts undir húð, hjá fullorðnum CAPS sjúklingum. Endanlegur helmingunartími var að meðaltali 26 dagar. Meðalgildi Cmax og AUCinf, eftir stakan 150 mg skammt undir húð, hjá dæmigerðum fullorðnum sjúklingi með CAPS (70 kg) voru 15,9 µg/ml og 708 µg*sólarhring/ml. Heildaraðgengi canakinumabs sem gefið var undir húð var áætlað 66%. Mæligildi útsetningar fyrir lyfinu (svo sem AUC og Cmax) jukust hlutfallslega miðað við skammt á skammtabilinu 0,30 mg til 10,0 mg/kg þegar lyfið var gefið með innrennsli í bláæð og á bilinu 150 mg til 600 mg þegar lyfið var gefið með inndælingu undir húð.

Áætluð gildi fyrir útsetningu við jafnvægi (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) eftir gjöf 150 mg undir húð (eða 2 mg/kg, tilgreint í sömu röð) á 8 vikna fresti voru lítillega hærri í þyngdarflokknum 40-70 kg

(6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*sólarhring/ml) en í þyngdarflokkunum < 40 kg (4,0 µg/ml,

19,9 µg/ml, 566 µg*sólarhring/ml) og > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*sólarhring/ml). Áætlað uppsöfnunarhlutfall var 1,3-falt eftir 6 mánaða gjöf 150 mg af canakinumabi undir húð á 8 vikna fresti.

Dreifing

Canakinumab binst IL-1 beta í sermi. Dreifingarrúmmál canakinumabs var mismunandi eftir líkamsþyngd. Áætlað var að það væri 6,2 lítrar hjá CAPS sjúklingi sem er 70 kg að þyngd.

Brotthvarf

Úthreinsun (apparant clearance) (CL/F) canakinumabs eykst eftir því sem líkamsþyngd er meiri. Hún var áætluð 0,17 l/dag hjá CAPS sjúklingi sem er 70 kg að þyngd og 0,11 l/dag hjá sjúklingi með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt sem er 33 kg. Eftir að tekið hafði verið tillit til mismunandi líkamsþyngdar, kom ekki fram neinn klínískt marktækur munur á lyfjahvörfum canakinumabs milli sjúklinga með CAPS og sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt.

Ekkert benti til hraðari úthreinsunar eða tímaháðri breytingu á lyfjahvörfum canakinumabs eftir gjöf endurtekinna skammta. Enginn munur kom fram á lyfjahvörfum m.t.t. kyns eða aldurs, eftir að leiðrétt var fyrir líkamsþyngd.

TRAPS, HIDS/MKD og FMF

Aðgengi hjá sjúklingum með TRAPS, HIDS/MKD og FMF hefur ekki verið ákvarðað á óháðan hátt. Greinileg úthreinsun (CL/F) hjá sjúklingum með TRAPS, HIDS/MKD og FMF sem vega 55 kg (0,14 l/dag) var sambærileg og hjá sjúklingum með CAPS sem vega 70 kg (0,17 l/dag). Greinilegt dreifingarrúmmál (V/F) var 4,96 l við 55 kg líkamsþyngd.

Eftir endurtekna gjöf canakinumabs 150 mg á 4 vikna fresti undir húð var áætluð lágmarksþéttni canakinumabs í viku 16 (Cmin) 15,4 ± 6,6 g/ml. Áætlað AUCtau við jafnvægi var

636,7 ± 260,2 μg*dag/ml.

Stillssjúkdómur (Stillssjúkdómur hjá fullorðnum og sjálfvakin fjölkerfa barnaliðagigt)

Aðgengi hefur ekki verið ákvarðað eitt og sér hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt. Úthreinsun á hvert kg líkamsþyngdar (CL/F á hvert kg) var sambærileg milli sjúklinga með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt og CAPS (0,004 l/dag á hvert kg). Dreifingarrúmmál (apparent volume of distribution) á hvert kg (V/F á hvert kg) var 0,14 l/kg.

Eftir endurtekna gjöf 4 mg/kg á 4 vikna fresti var uppsöfnunarhlutfall canakinumabs 1,6-falt hjá sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt. Jafnvægi náðist eftir 110 daga. Heildar áætlað

meðaltal (±staðalfrávik) fyrir Cmin,ss var 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml fyrir Cmax,ss og 696,1±326,5 μg*sólarhring/ml fyrir AUC,ss,4w.

AUCss4w var 692 µg*dag/ml í aldurshópnum 2-3 ára, 615 µg*dag/ml í aldurshópnum 4-5 ára,

707 µg*dag/ml í aldurshópnum 6-11 ára og 742 µg*dag/ml í aldurshópnum 12-19 ára. Þegar lagskipt

var eftir þyngd kom fram lægra (30-40%) miðgildi útsetningar fyrir Cmin,ss (11,4 samanborið við 19 µg/ml) og AUCss (594 samanborið við 880 µg*sólarhring/ml) hjá lægri þyngdarflokkunum

(≤ 40 kg) samanborið við hærri þyngdarflokkinn (> 40 kg).

Á grundvelli þýðisgreiningar skv. lyfjahvarfalíkani voru lyfjahvörf canakinumabs hjá ungmennum á aldrinum 16 til 20 ára með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt svipuð og hjá sjúklingum yngri en 16 ára. Áætluð útsetning fyrir canakinumabi við jafnvægi við skammtinn 4 mg/kg (hámark 300 mg) hjá sjúklingum eldri en 20 ára var sambærileg og hjá sjúklingum yngri en 20 ára með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt.

Sjúklingar með þvagsýrugigt

Aðgengi hefur ekki verið ákvarðað eitt og sér hjá sjúklingum með þvagsýrugigt. Úthreinsun á hvert kg líkamsþyngdar (CL/F á hvert kg) var sambærileg milli sjúklinga með þvagsýrugigt og CAPS

(0,004 l/sólarhring/kg). Meðalútsetning hjá dæmigerðum sjúklingi með þvagsýrugigt (93 kg), eftir stakan 150 mg skammt undir húð (Cmax: 10,8 µg/ml og AUCinf: 495 µg*sólarhring/ml), var minni en hjá dæmigerðum 70 kg sjúklingi með CAPS (15,9 µg/ml og 708 µg*sólarhring/ml). Þetta er í samræmi við það sem komið hefur fram varðandi aukningu á CL/F eftir því sem líkamsþyngd er meiri.

Áætlað uppsöfnunarhlutfall var 1,1-falt eftir gjöf 150 mg af canakinumabi undir húð á 12 vikna fresti.

Börn

Hjá börnum 4 ára og eldri náðist hámarksþéttni canakinumabs 2 til 7 dögum (Tmax) eftir gjöf eins skammts af 150 mg eða 2 mg/kg af canakinumabi, undir húð. Endanlegur helmingunartími var á bilinu 22,9 til 25,7 dagar, sem er sambærilegt við þá lyfjahvarfafræðilegu eiginleika sem fram koma hjá fullorðnum. Á grundvelli þýðisgreiningar skv. lyfjahvarfalíkani voru lyfjahvörf canakinumabs hjá börnum á aldrinum 2 til < 4 ára svipuð og hjá sjúklingum 4 ára og eldri. Frásogshraði eftir gjöf undir húð var talinn minnka með aldri og virtist vera mestur hjá yngstu sjúklingunum. Í samræmi við það var Tmax styttri (3,6 dagar) hjá yngri sjúklingum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt (2-3 ára) samanborið við eldri sjúklinga með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt (12-19 ára; Tmax 6 dagar). Aðgengi (AUCss) breyttist ekki.

Viðbótarlyfjahvarfagreining sýndi að lyfjahvörf canakinumabs hjá 6 börnum yngri en 2 ára með CAPS voru svipuð og lyfjahvörf hjá börnum á aldrinum 2-4 ára. Á grundvelli þýðisgreiningar skv. lyfjahvarfalíkani var áætluð útsetning eftir 2 mg/kg skammt sambærileg í öllum aldurshópum barna með CAPS, en var um það bil 40% minni hjá mjög léttum börnum (t.d. 10 kg) en hjá fullorðnum sjúklingum (150 mg skammtur). Þetta er í samræmi við meiri útsetningu sem fram kom hjá þyngri sjúklingum með CAPS.

Við TRAPS, HIDS/MKD og FMF voru útsetningarbreytur (lágþéttni) sambærilegar hjá öllum aldurshópum 2 til < 20 ára eftir gjöf canakinumabs 2 mg/kg á 4 vikna fresti undir húð.

Lyfjahvörf eru svipuð hjá börnum með CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF og sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt.

Aldraðir

Byggt á úthreinsun og dreifingarrúmmáli, var enginn munur á lyfjahvörfum hjá öldruðum sjúklingum og fullorðnum sjúklingum < 65 ára.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn á grundvelli kross-viðbragða, endurtekinna skammta, eiturverkana á ónæmiskerfið, æxlunar og ungviðis, samkvæmt rannsóknum á canakinumabi og nagdýramótefni gegn IL-1 beta hjá nagdýrum.

Þar sem canakinumab binst IL-beta hjá marmoset öpum (C. jacchus) og mönnum með svipaðri sækni, hefur öryggi canakinumabs verið rannsakað hjá marmoset öpum. Engar óæskilegar aukaverkanir hafa sést af canakinumabi eftir gjöf þess tvisvar í viku, hjá marmoset öpum, í allt að 26 vikur og í rannsókn á eiturverkunum á fósturvísis- og fósturþroska hjá þunguðum marmoset öpum. Plasmaþéttni sem þolist vel hjá dýrum er hærri en að minnsta kosti 42-föld (Cmax) og 78-föld (Cavg) plasmaþéttni hjá börnum með CAPS (líkamsþyngd 10 kg) sem fá meðferð með klínískum skömmtum af canakinumabi, allt að 8 mg/kg undir húð á 8 vikna fresti. Plasmaþéttni sem þolist vel hjá dýrum er meiri en að minnsta kosti 62-föld (Cmax) og 104-föld (Cavg) plasmaþéttni hjá börnum með sjálfvakta fjölkerfa barnaliðagigt, sem fengu meðferð með allt að 4 mg/kg skammti sem gefinn var undir húð á 4 vikna fresti. Að auki greindust engin mótefni gegn canakinumabi í þessum rannsóknum. Sýnt var fram á ósértæk kross-viðbrögð í vefjum þegar canakinumab var borið að mannavefjum.

Formlegar rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum canakinumabs hafa ekki farið fram.

Írannsókn á fósturvísis- og fósturþroska hjá marmoset öpum hafði canakinumab engar eiturverkanir á móður eða fósturvísi og engin skaðleg áhrif á fóstur þegar það var gefið á líffæramyndunarskeiði.

Íheildarrannsóknum á æxlun og ungum hjá músum komu engar óæskilegar aukaverkanir fram af völdum nagdýramótefnis gegn IL-1 beta nagdýra. Nagdýramótefni gegn IL-1 beta hafði ekki aukaverkanir á fósturvöxt eða vöxt eftir got þegar það var gefið áfram út síðari hluta meðgöngutíma, got og meðan ungar voru á spena (sjá kafla 4.6). Sá stóri skammtur sem notaður var í þessum rannsóknum var stærri en virkur hámarksskammtur m.t.t. IL-1 beta bælingar og virkni.

Rannsókn á eiturverkunum á ónæmiskerfið hjá músum með nagdýramótefni gegn IL-1 beta nagdýra sýndi að það að koma í veg fyrir virkni IL-1 beta hefur engin áhrif á ónæmisþætti og olli ekki skerðingu á ónæmissvörun hjá músum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mannitól

L-histidín

L-histidín hýdróklóríð einhýdrat

Pólýsorbat 80

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Út frá örverufræðilegu sjónarmiði á að nota lyfið án tafar eftir opnun.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

1 ml af stungulyfi, lausn í hettuglasi (gler af gerð I) með tappa (lagskipt klóróbútýlgúmmí) og hettu sem smellt er af (ál).

Pakkningar innihalda 1 hettuglas.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Ilaris 150 mg/ml stungulyf, lausn er í einnota hettuglösum til stakrar notkunar. Farga skal öllum leifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Leiðbeiningar um lyfjagjöf

Látið hettuglasið ná stofuhita fyrir inndælingu. Lausnin á að vera nánast án sjáanlegra agna, tær til ópallýsandi. Lausnin á að vera litlaus en getur verið með örlitlum brúngulum blæ. 18 G eða

21 G x 2 tommu nál er notuð (eða sambærileg nál sem er á markaði) og 1 ml sprauta. Dragið gætilega upp það rúmmál sem nota skal samkvæmt þeim skammti sem á að gefa. Þegar það magn sem þarf hefur verið dregið upp á að setja tappann aftur á og taka nálina úr sprautunni og festa síðan á

27 G x 0,5 tommu nál (eða sambærilega nál sem er á markaði) til þess að dæla lausninni tafarlaust undir húð.

Förgun

Hettuglasið er einnota. Afgangslausn á að fleygja tafarlaust eftir inndælingu. Sjúklingum eða umönnunaraðilum þeirra á að leiðbeina um viðeigandi aðferðir við förgun á hettuglösunum, sprautum og nálum í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/564/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 23. október 2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 19. júní 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf