Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Inflectra (infliximab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L04AB02

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsInflectra
ATC-kóðiL04AB02
Efniinfliximab
FramleiðandiHospira UK Limited

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Inflectra 100 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Eitt Inflectra hettuglas inniheldur 100 mg af infliximabi*. Eftir blöndun inniheldur hver ml 10 mg af infliximabi.

* Infliximab er blendings manna-músa IgGl einstofna mótefni sem er myndað í músa blendingsæxlisfrumum með DNA samrunaerfðatækni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Stofninn er hvítur.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Iktsýki

Ábendingar fyrir Inflectra gefið samhliða metotrexati eru að draga úr merkjum og einkennum og bæta jafnframt líkamlegt ástand hjá:

fullorðnum sjúklingum með virkan sjúkdóm þegar svörun við öðrum gigtarlyfjum sem draga úr sjúkdómseinkennum (sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum - DMARDs), þar með talið metotrexat, hefur ekki verið fullnægjandi.

fullorðnum sjúklingum með alvarlegan, virkan og versnandi sjúkdóm sem hafa ekki áður verið meðhöndlaðir með metotrexati eða öðrum gigtarlyfjum (sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum).

Hjá þessum hópi sjúklinga hefur verið sýnt fram á með röntgenmyndum að það hægist á framvindu liðskemmda (sjá kafla 5.1).

Crohns sjúkdómur hjá fullorðnum Ábendingar fyrir Inflectra eru:

meðferð við miðlungs virkum eða mjög virkum Crohns sjúkdómi hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa ekki svarað þrátt fyrir fullnægjandi barkstera- og/eða ónæmisbælandi lyfjameðferð; eða hjá sjúklingum sem ekki þola þá meðferð eða slík meðferð er ekki viðeigandi af læknisfræðilegum ástæðum.

meðferð við fistilmyndandi, virkum Crohns sjúkdómi hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa ekki svarað þrátt fyrir fullnægjandi hefðbundna lyfjameðferð (þar með talið sýklalyf, afrennsli (drainage) og ónæmisbælandi lyfjameðferð).

Crohns sjúkdómur hjá börnum

Ábendingar fyrir Inflectra eru meðferð við alvarlegum virkum Crohns sjúkdómi hjá börnum og unglingum 6 til 17 ára sem hafa ekki svarað hefðbundinni meðferð þar með talið með barksterum, ónæmismótandi lyfjameðferð og næringarmeðferð; eða hjá sjúklingum sem ekki þola eða eru með

frábendingar fyrir þannig meðferðum. Infliximab hefur eingöngu verið rannsakað í samsettri meðferð með hefðbundinni ónæmisbælandi meðferð.

Sáraristilbólga

Inflectra er ætlað til meðferðar við miðlungs virkri eða mjög virkri sáraristilbólgu (ulcerative colitis) hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa ekki fengið nægilega góða svörun við hefðbundinni meðferð (að meðtöldum barksterum og 6-merkaptópúríni (6-MP) eða azatíópríni (AZA) og hjá sjúklingum sem ekki þola þá meðferð eða slík meðferð er ekki viðeigandi af læknisfræðilegum ástæðum.

Sáraristilbólga hjá börnum

Inflectra er ætlað til meðferðar við mjög virkri sáraristilbólgu (ulcerative colitis) hjá börnum og unglingum á aldrinum 6 til 17 ára sem hafa ekki fengið nægilega góða svörun við hefðbundinni meðferð að meðtöldum barksterum og 6-merkaptópúríni (6-MP) eða azatíópríni (AZA) og hjá sjúklingum sem ekki þola þá meðferð eða slík meðferð er ekki viðeigandi af læknisfræðilegum ástæðum.

Hryggikt

Ábending fyrir Inflectra er meðferð við alvarlegri, virkri hryggikt hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa ekki svarað hefðbundinni meðferð á fullnægjandi hátt.

Sóraliðagigt

Ábending fyrir Inflectra er meðferð við virkri og framsækinni sóraliðagigt hjá fullorðnum sjúklingum, þegar ekki hefur fengist fullnægjandi svörun við fyrri sjúkdómstemprandi gigtarlyfjameðferð. Inflectra á að gefa

í samsettri meðferð með metotrexati

eða eitt og sér hjá sjúklingum sem þola ekki metotrexat eða hjá sjúklingum sem eiga ekki að nota metotrexat vegna frábendinga.

Sýnt hefur verið fram á að infliximab eykur hreyfigetu sjúklinga með sóraliðagigt og dregur úr framgangi skemmda í útlægum liðum samkvæmt röntgenmyndum af sjúklingum sem hafa samhverfa fjölliðagigt sem er undirtegund af sjúkdómnum (sjá kafla 5.1).

Psoriasis

Ábending fyrir Inflectra er meðferð við miðlungs alvarlegum eða alvarlegum skellupsoriasis hjá fullorðnum sjúklingum sem svara ekki, mega ekki fá eða þola ekki aðra meðferð sem tekur til alls líkamans, þar með talið ciklósporín, metotrexat og psoralen útfjólubláir geislar af gerð A (PUVA) (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Inflectra meðferð á að hefja og vera undir eftirliti sérhæfðs læknis sem hefur reynslu í greiningu og meðferð iktsýki, bólgusjúkdóma í ristli, hryggiktar, sóraliðagigtar og psoriasis. Inflectra á að gefa í bláæð. Gjöf Inflectra innrennslis á að vera í höndum hæfs heilbrigðisstarfsfólks sem er þjálfað í að taka eftir vandamálum í tengslum við innrennsli. Afhenda skal sjúklingum sem eru í meðferð með Inflectra, fylgiseðil og öryggiskort.

Meðan á meðferð með Inflectra stendur, ætti að vanda sérstaklega skömmtun annarra lyfja sem notuð eru samtímis t.d. barkstera og ónæmisbælandi lyfja.

Skammtar

Fullorðnir (≥ 18 ára)

Iktsýki

3 mg/kg gefið sem innrennsli í bláæð fylgt eftir með 3 mg/kg viðbótar innrennslisskammti, 2 og 6 vikum eftir fyrsta innrennslið, síðan 8. hverja viku þar á eftir.

Gefa verður Inflectra með metotrexati.

Fyrirliggjandi upplýsingar benda til að klínísk svörun náist yfirleitt innan 12 vikna meðferðar. Ef svörun sjúklings er ófullnægjandi eða gengur til baka að þeim tíma liðnum, má hugsanlega auka skammtinn um u.þ.b. 1,5 mg/kg í þrepum að hámarki 7,5 mg/kg á 8 vikna fresti. Annar hugsanlegur kostur er að gefa 3 mg/kg á allt að fjögurra vikna fresti. Náist fullnægjandi svörun á sjúklingurinn að halda áfram á sömu skömmtum eða skammtatíðni. Endurskoða ætti vandlega hvort meðferð skuli haldið áfram hjá sjúklingum sem ekki sýna ávinning af meðferð fyrstu 12 vikur meðferðar eða eftir að skömmtum hefur verið breytt.

Miðlungs virkur eða mjög virkur Crohns sjúkdómur

5 mg/kg gefið sem innrennsli í æð og síðan 5 mg/kg í innrennsli 2 vikum eftir fyrstu gjöfina. Ef sjúklingur sýnir ekki svörun eftir 2 skammta, á ekki að gefa áframhaldandi meðferð með infliximabi. Fyrirliggjandi upplýsingar styðja ekki frekari meðferð með infliximabi hjá þeim sjúklingum sem svara ekki meðferð innan 6 vikna frá fyrsta innrennsli.

Hjá sjúklingum sem svara meðferðinni eru eftirfarandi valkostir á meðferðarúrræði:

Viðhaldsmeðferð: Viðbótar innrennsli af 5 mg/kg 6 vikum eftir upphafsskammt, fylgt eftir með innrennsli 8. hverja viku eða

Endurtekin gjöf: Innrennsli af 5 mg/kg ef merki og einkenni sjúkdómsins taka sig upp (sjá „Endurtekin gjöf“ að neðan og kafla 4.4).

Þótt samanburðarniðurstöður vanti benda takmarkaðar upplýsingar til þess að sumir sjúklingar sem svöruðu 5 mg/kg í upphafi en hættu svo að sýna svörun við meðferðinni, geti aftur sýnt svörun ef skammturinn er aukinn (sjá kafla 5.1). Íhuga skal vandlega hvort halda eigi áfram meðferð hjá sjúklingum sem sýna engan árangur af meðferð eftir að skömmtum hefur verið breytt.

Fistilmyndandi, virkur Crohns sjúkdómur

5 mg/kg gefin með innrennsli í bláæð og síðan 5 mg/kg skammtur gefinn aftur sem innrennsli 2 og

6 vikum eftir fyrsta innrennsli. Ef sjúklingur svarar ekki meðferðinni eftir þessa 3 skammta, ætti ekki að gefa viðbótar meðferð með infliximabi.

Hjá sjúklingum sem svara meðferðinni eru eftirfarandi meðferðarúrræði:

Viðhaldsskammtur:Viðbótar innrennsli af 5 mg/kg 8 hverja viku eða

Endurtekin gjöf: Innrennsli af 5 mg/kg ef merki og einkenni sjúkdómsins taka sig upp og síðan 5 mg/kg á átta vikna fresti (sjá „endurtekin gjöf“ að neðan og kafla 4.4).

Þótt samanburðarniðurstöður vanti benda takmarkaðar upplýsingar til þess að sumir sjúklingar sem svöruðu 5 mg/kg í upphafi en hættu svo að sýna svörun við meðferðinni, geti aftur sýnt svörun ef skammturinn er aukinn (sjá kafla 5.1). Vandlega skal íhuga hvort halda eigi áfram meðferð hjá sjúklingum sem sýna engan árangur af meðferð eftir að skömmtum hefur verið breytt.

Varðandi Crohns sjúkdóm, er takmörkuð reynsla af endurtekinni gjöf ef merki og einkenni sjúkdómsins taka sig upp og samanburðargögn vantar um hag/áhættu á þessum valkostum á áframhaldandi meðferð.

Sáraristilbólga

5 mg/kg gefin sem innrennsli í bláæð og fylgt eftir með viðbótar 5 mg/kg innrennsliskammti 2 og 6 vikum eftir fyrsta innrennslið, síðan 8. hverja viku.

Fyrirliggjandi upplýsingar benda til þess að klínísk svörun náist yfirleitt innan 14 vikna frá upphafi meðferðar, þ.e. með þremur skömmtum. Taka á áframhaldandi meðferð til rækilegrar endurskoðunar hjá sjúklingum þar sem engar vísbendingar um meðferðarávinning koma fram innan þess tíma.

Hryggikt

5 mg/kg gefið sem innrennsli í bláæð fylgt eftir með viðbótar 5 mg/kg innrennslisskammti 2 og

6 vikum eftir fyrsta innrennsli, síðan 6. til 8. hverja viku. Ef sjúklingur svarar ekki meðferðinni eftir 6 vikur (þ.e. eftir 2 skammta), skal ekki gefa viðbótarmeðferð með infliximabi.

Sóraliðagigt

5 mg/kg gefin sem innrennsli í bláæð og fylgt eftir með viðbótar 5 mg/kg innrennslisskammti 2 og 6 vikum eftir fyrsta innrennsli, síðan 8. hverja viku.

Psoriasis

5 mg/kg gefin sem innrennsli í bláæð og fylgt eftir með viðbótar 5 mg/kg innrennslisskammti 2 og

6 vikum eftir fyrsta innrennsli, síðan 8. hverja viku. Ef sjúklingur sýnir enga svörun eftir 14 vikur (þ.e. eftir 4 skammta), skal ekki gefa viðbótarmeðferð með infliximabi.

Endurtekin gjöf við Crohns sjúkdómi og iktsýki

Ef merki og einkenni sjúkdómsins taka sig upp að nýju, má gefa infliximab aftur innan 16 vikna frá síðasta innrennsli. Í klínískum rannsóknum hafa síðkomin ofnæmisviðbrögð verið sjaldgæf og hafa komið fram eftir styttra en 1 árs infliximab meðferðarhlé (sjá kafla 4.4 og 4.8). Öryggi og verkun við endurtekna gjöf eftir meira en 16 vikna infliximab meðferðarhlé hefur ekki verið staðfest. Þetta á bæði við um sjúklinga með Crohns sjúkdóm og iktsýki.

Endurtekin gjöf við sáraristilbólgu

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun endurtekinna meðferða annarra en 8. hverja viku (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Endurtekin gjöf við hryggikt

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun endurtekinna meðferða annarra en 6. til 8. hverja viku (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Endurtekin gjöf við sóraliðagigt

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun endurtekinna meðferða annarra en 8. hverja viku (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Endurtekin gjöf við psoriasis

Takmörkuð reynsla af endurmeðferð með einum stökum skammti af infliximab við psoriasis eftir 20 vikna hlé bendir til minnkaðrar verkunar og hærri tíðni vægra eða miðlungs mikilla innrennslisviðbragða samanborið við byrjunarmeðferð (sjá kafla 5.1).

Takmörkuð reynsla á endurmeðferð, eftir að sjúkdómurinn blossar upp aftur og meðferð er hafin á ný með innleiðsluskömmtum, bendir til hærri tíðni innrennslistengdra viðbragða, m.a. alvarlegra, samanborið við viðhaldsmeðferð á átta vikna fresti (sjá kafla 4.8).

Endurtekin gjöf (allar ábendingar)

Ef truflun hefur orðið á viðhaldsmeðferð, þannig að nauðsynlegt er að hefja meðferð aftur, eru innleiðsluskammtar ekki ráðlagðir (sjá kafla 4.8). Í þeim tilvikum er ráðlagt að byrja með stakan skammt af Inflectra sem fylgt er eftir með ráðlögðum viðhaldsskammti eins og lýst er hér að ofan.

Aldraðir (≥ 65 ára)

Sértækar rannsóknir á Inflectra hjá öldruðum hafa ekki farið fram. Í klínískum rannsóknum kom hvorki fram verulegur aldurstengdur munur á úthreinsun né dreifingu. Ekki er þörf á að breyta skömmtum (sjá kafla 5.2). Sjá kafla 4.4 og 4.8 fyrir frekari upplýsingar um öryggi Inflectra hjá öldruðum.

Skert nýrna- og/eða lifrarstarfsemi

Ekki hafa farið fram rannsóknir á þessum sjúklingahópum. Ekki er hægt að ráðleggja skammta (sjá kafla 5.2).

Börn

Crohns sjúkdómur (6 til 17 ára)

5 mg/kg gefið sem innrennsli í bláæð og síðan 5 mg/kg skammtur gefinn aftur sem innrennsli 2 og 6 vikum eftir fyrsta innrennsli, síðan á 8 vikna fresti. Fyrirliggjandi upplýsingar styðja ekki frekari

meðferð með infliximabi hjá börnum og unglingum sem svara ekki meðferð innan 10 vikna frá fyrsta innrennsli (sjá kafla 5.1).

Hjá sumum sjúklingum getur þurft að hafa styttra á milli lyfjagjafa til að viðhalda klínískri svörun, en hjá öðrum getur nægt að hafa lengra á milli lyfjagjafa. Hjá sjúklingum þar sem tímalengd á milli lyfjagjafa hefur verið stytt niður í minna en 8 vikur getur verið aukin hætta á aukaverkunum. Íhuga skal vandlega hvort halda eigi áfram meðferð með styttra á milli lyfjagjafa hjá þeim sjúklingum sem sýna engar vísbendingar um viðbótarárangur af meðferð eftir að tíma milli lyfjagjafa hefur verið breytt.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Inflectra hjá börnum yngri en 6 ára með Crohns sjúkdóm. Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfjahvörf eru tilgreindar í kafla 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta handa börnum yngri en 6 ára á grundvelli þeirra.

Sáraristilbólga (6 til 17 ára)

5 mg/kg gefið sem innrennsli í bláæð og síðan 5 mg/kg skammtur gefinn aftur sem innrennsli 2 og 6 vikum eftir fyrsta innrennsli, síðan á 8 vikna fresti. Fyrirliggjandi upplýsingar styðja ekki frekari meðferð með infliximabi hjá börnum og unglingum sem svara ekki meðferð innan 8 vikna frá fyrsta innrennsli (sjá kafla 5.1).

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Inflectra hjá börnum yngri en 6 ára með sáraristilbólgu. Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfjahvörf eru tilgreindar í kafla 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta handa börnum yngri en 6 ára á grundvelli þeirra.

Psoriasis

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Inflectra hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára við ábendingunni psoriasis. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Liðagigt hjá börnum (juvenile idiopathic arthritis), psoriasisliðagigt og hryggikt

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Inflectra hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára við ábendingunni liðagigt hjá börnum, psoriasisliðagigt og hryggikt. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Barnaiktsýki (juvenile rheumatoid arthritis)

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Inflectra hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára við ábendingunni barnaiktsýki. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 4.8 og 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Skert nýrna- og/eða lifrarstarfsemi

Ekki hafa farið fram rannsóknir á þessum sjúklingahópum. Ekki er hægt að ráðleggja skammta (sjá kafla 5.2).

Lyfjagjöf

Inflectra á að gefa í bláæð á 2 klst. Fylgjast skal með öllum sjúklingum sem fá Inflectra í að minnsta kosti 1-2 klukkustundir eftir innrennslisgjöfina, vegna hættu á bráðum innrennslistengdum viðbrögðum. Tæki og lyf til bráðaaðgerða, s.s. adrenalín, andhistamín, barksterar og barkarenna, verða að vera tiltæk. Það má formeðhöndla sjúklinga með andhistamíni, hýdrókortisóni og/eða parasetamóli og hægja má á innrennslishraðanum til að draga úr hættu á innrennslistengdum viðbrögðum, einkum ef innrennslistengd viðbrögð hafa komið fyrir áður (sjá kafla 4.4).

Styttur innrennslistími fyrir ábendingar hjá fullorðnum

Hjá vandlega völdum fullorðnum sjúklingum sem hafa þolað að minnsta kosti 3 fyrstu 2-klst. innrennslisgjafirnar af Inflectra (innleiðslufasa) og eru á viðhaldsmeðferð, má íhuga að gefa síðari innrennslisgjafir á að lágmarki 1 klst. Ef innrennslisviðbrögð koma fram í tengslum við styttan innrennslistíma, má íhuga að gefa innrennslið hægar við síðari innrennslisgjafir, ef meðferð skal haldið áfram. Styttur innrennslistími skammta sem eru > 6 mg/kg hefur ekki verið rannsakaður (sjá kafla 4.8).

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Sjúklingar með sögu um ofnæmi fyrir infliximabi (sjá kafla 4.8), ofnæmi fyrir öðrum músapróteinum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Sjúklingar með berkla eða aðrar alvarlegar sýkingar eins og blóðsýkingu, ígerð og tækifærissýkingar (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með miðlungs alvarlegan til alvarlega hjartabilun (NYHA flokkur III/IV) (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Til þess að bæta rekjanleika lífefnalyfja, skal skrá greinilega vörumerki (sérlyfjaheiti) og lotunúmer lyfsins sem gefið er, í sjúkraskrá sjúklingsins.

Innrennslistengd viðbrögð og ofnæmi

Bráð innrennslistengd viðbrögð, þ. á m. ofnæmislost, og síðkomin ofnæmisviðbrögð hafa tengst gjöf infliximabs (sjá kafla 4.8).

Bráð innrennslistengd viðbrögð þar með talið bráðaofnæmi geta komið fram meðan á innrennsli stendur (innan sekúndna) eða innan nokkurra klukkustunda. Ef bráð innrennslistengd viðbrögð koma fram verður að stöðva innrennslið strax. Neyðarútbúnaður eins og adrenalín, andhistamín, barksterar og barkarenna verða að vera til staðar. Hægt er að formeðhöndla sjúklingana með t.d. andhistamíni, hýdrókortisóni og/eða parasetamóli til að koma í veg fyrir vægar og skammvinnar aukaverkanir. Mótefni gegn infliximabi geta myndast og hafa verið tengd við aukna tíðni innrennslistengdra viðbragða. Alvarleg ofnæmisviðbrögð voru lítill hluti innrennslistengdu verkananna. Einnig hafa sést tengsl á milli myndunar mótefna gegn infliximabi og styttingar tímans sem svörun varði. Tengsl eru á milli samtímis gjafar ónæmisbælandi lyfja og minni myndunar mótefna gegn infliximabi og lækkunar á tíðni innrennslistengdra viðbragða. Áhrif sem samtímis ónæmisbælandi meðferð hafði var skilvirkari hjá sjúklingum sem voru í tímabundinni meðferð en hjá sjúklingum í viðhaldsmeðferð. Sjúklingar sem hætta á ónæmisbælandi lyfjum fyrir eða meðan á meðferð með infliximabi stendur eru í meiri hættu að mynda þessi mótefni. Ekki er alltaf hægt að finna þessi mótefni í sermi. Ef til alvarlegra viðbragða kemur, ætti að grípa til meðferðar eftir einkennum og stöðva frekari gjöf Inflectra (sjá kafla 4.8).

Í klínískum rannsóknum hefur verið tilkynnt um síðkomin ofnæmisviðbrögð. Fyrirliggjandi upplýsingar benda til þess að hætta á síðkomnu ofnæmi aukist eftir því sem Inflectra meðferðarhlé er lengra. Ráðleggja skal sjúklingum að leita sér læknishjálpar strax ef þeir verða fyrir síðkomnum aukaverkunum (sjá kafla 4.8). Ef sjúklingar eru endurmeðhöndlaðir eftir langan tíma, er nauðsynlegt að fylgjast vel með merkjum og einkennum síðkomins ofnæmis.

Sýkingar

Fylgjast skal náið með sjúklingum m.t.t. sýkinga að berklum meðtöldum fyrir, á meðan og eftir meðferð með Inflectra. Þar sem brotthvarf infliximabs getur tekið allt að sex mánuði, ætti að fylgjast með sjúklingunum í þann tíma. Frekari meðferð með Inflectra má ekki fara fram ef sjúklingur fær alvarlega sýkingu eða blóðsýkingu.

Gæta skal varúðar þegar hugleiða á meðferð með Inflectra hjá sjúklingum með langvinna sýkingu eða sögu um endurteknar sýkingar, m.a. samhliða ónæmisbælandi meðferð. Upplýsa á sjúklinga um mögulega áhættuþætti sýkinga og þeir ættu að forðast þá eins og við á.

TNFα veldur bólgum og temprar ónæmissvörun frumnanna. Rannsóknargögn hafa sýnt að TNFα er nauðsynlegt til að halda innanfrumusýkingum í skefjum. Klínísk reynsla sýnir að varnir einstakra sjúklinga gegn sýkingum sem meðhöndlaðir eru með infliximabi skerðast.

Tekið skal fram að bæling á TNFα getur dulið einkenni sýkingar eins og hita. Það hefur úrslitaþýðingu að bera snemma kennsl á klínísk einkenni um ódæmigerðar (atypical) alvarlegar sýkingar og á klínísk einkenni um dæmigerðar mjög sjaldgæfar og óvenjulegar sýkingar svo að sem minnstar tafir verði á greiningu og meðferð.

Sjúklingar sem fá TNF-hemla eru næmari fyrir alvarlegum sýkingum.

Berklar, bakteríusýkingar, m.a. blóðsýking og lungnabólga, ífarandi sveppa-, veiru- og aðrar tækifærissýkingar hafa sést hjá sjúklingum meðhöndluðum með infliximabi. Sumar þessar sýkingar hafa leitt til dauða. Algengustu tækifærissýkingarnar sem greint hefur verið frá þar sem dánartíðni er > 5% eru m.a. lungnabólga af völdum Pneumocystis jiroveci, hvítsveppasýking, súrheysveiki (listeriosis) og ýrumygla (aspergillosis).

Fylgjast skal náið með sjúklingum sem fá nýja sýkingu meðan á meðferð með Inflectra stendur og gera þarf nákvæmt greiningarmat á þeim. Ef sjúklingur fær nýja alvarlega sýkingu eða blóðsýkingu skal hætta gjöf Inflectra og hefja viðeigandi sýkla- eða sveppalyfjameðferð þar til náðst hefur stjórn á sýkingunni.

Berklar

Greint hefur verið frá virkum berklum hjá sjúklingum sem fengu infliximab. Í flestum tilvikum var þó um berkla utan lungna að ræða, sem voru annað hvort staðbundnir eða dreifðir.

Áður en meðferð með Inflectra hefst, verður að meta alla sjúklinga m.t.t. virkra og óvirkra („duldra“) berkla. Matið ætti að fela í sér nákvæma sjúkrasögu þar sem fram kemur hvort sjúklingur hefur haft berkla eða umgengist fólk með berkla og fyrri og/eða yfirstandandi ónæmisbælandi lyfjameðferð. Framkvæma ætti viðeigandi rannsókn hjá öllum sjúklingum, þ.e. húðberklapróf og röntgenmynd af lungum (samkvæmt ráðleggingum á hverjum stað). Mælt er með að niðurstaða þessara prófa sé skráð á öryggiskort sjúklings. Þeir læknar sem ávísa lyfinu eru minntir á hættu á fölskum neikvæðum niðurstöðum berklahúðprófs sérstaklega hjá þeim sjúklingum sem eru alvarlega veikir eða ónæmisbældir.

Ef virkir berklar eru greindir á ekki að byrja Inflectra meðferð (sjá kafla 4.3).

Ef grunur leikur á duldum (latent) berklum, skal leita álits læknis með sérþekkingu á berklameðferð. Í eftirtöldum tilvikum skal íhuga mjög vandlega ávinning/áhættu sjúklings af Inflectra meðferð.

Ef óvirkir („duldir”) berklar eru greindir ætti að hefja meðferð við þeim, berklameðferð, áður en meðferð með Inflectra er hafin og í samræmi við ráðleggingar á hverjum stað.

Hjá sjúklingum sem hafa marga eða mikilvæga áhættuþætti berkla og neikvætt próf fyrir duldum berklum, skal íhuga berklameðferð áður en meðferð með Inflectra er hafin.

Notkun meðferðar gegn berklum skal einnig íhuga áður en meðferð með Inflectra er hafin hjá sjúklingum sem hafa sögu um dulda eða virka berkla þegar ekki er hægt að staðfesta að þeir hafi fengið fullnægjandi meðferð.

Greint hefur verið frá nokkrum tilfellum um virka berkla hjá sjúklingum sem fengu meðferð með infliximabi og eftir meðferð við duldum berklum.

Ráðleggja skal öllum sjúklingum að leita ráða hjá lækni ef merki/einkenni sem minna á berkla koma í ljós (t.d. stöðugur hósti, rýrnun/þyngdartap, hitavella) meðan á Inflectra meðferð stendur og eftir að henni lýkur.

Ífarandi sveppasýkingar

Hjá sjúklingum sem fá Inflectra skal íhuga að um ífarandi sveppasýkingar gæti verið að ræða, svo sem ýrumyglu (aspergillosis), hvítsveppasýkingu, lungnabólgu af völdum Pneumocystis jiroveci, váfumyglu (histoplasmosis), þekjumyglu (coccidioidomycosis) eða sprotamyglu (blastomycosis), ef þeir verða alvarlega veikir og leita skal álits hjá lækni með sérfræðiþekkingu á greiningu og meðferð ífarandi sveppasýkinga strax á fyrstu stigum rannsókna á þessum sjúklingum.

Ífarandi sveppasýkingar geta komið fram sem dreifður frekar en staðbundinn sjúkdómur og mótefnavaka- og mótefnapróf geta reynst neikvæð hjá sumum sjúklingum með virka sýkingu. Íhuga skal viðeigandi sveppalyfjameðferð til reynslu meðan á greiningu stendur og taka skal tillit bæði til hættu á alvarlegri sveppasýkingu og áhættu sveppalyfjameðferðar.

Hjá sjúklingum sem hafa búið á eða ferðast til svæða þar sem ífarandi sveppasýkingar svo sem váfumygla (histoplasmosis), þekjumygla (coccidioidomycosis) eða sprotamygla (blastomycosis) eru landlægar, ætti að íhuga vandlega ávinning og áhættu meðferðar með Inflectra áður en meðferð með Inflectra er hafin.

Fistilmyndandi Crohns sjúkdómur

Sjúklingar með fistilmyndandi Crohns sjúkdóm með bráða graftarfistla ættu ekki að byrja á Inflectra meðferð fyrr en uppspretta hugsanlegrar sýkingar, einkum ígerðar, hefur verið útilokuð (sjá kafla 4.3).

Endurvirkjun lifrarbólgu B (HBV)

Endurvirkjun lifrarbólgu B hefur komið fyrir hjá sjúklingum sem eru langvinnir berar veirunnar og nota TNF-hemla, þ.m.t. infliximab. Sum tilvik hafa verið banvæn.

Sjúklinga á að prófa fyrir lifrarbólgu B sýkingu áður en meðferð með Inflectra er hafin. Mælt er með að sjúklingar sem greinast með lifrarbólgu B sýkingu leiti ráða hjá lækni með sérfræðiþekkingu í meðferð á lifrarbólgu B. Fylgjast skal náið með HBV berum sem þurfa meðferð með Inflectra, hvað varðar merki og einkenni virkrar HBV sýkingar, allan meðferðartímann og í nokkra mánuði eftir að meðferð lýkur. Ekki liggja fyrir nægilega miklar upplýsingar um meðferð sjúklinga sem eru

HBV berar, með veirulyfjum samhliða meðferð með TNF-hemlum, til að hindra endurvirkjun HBV. Eigi endurvirkjun HBV sér stað skal hætta meðferð með Inflectra og hefja viðeigandi veirulyfjameðferð og stuðningsmeðferð eftir því sem við á.

Lifrar- og gallsjúkdómar

Tilvik gulu og lifrarbólgu án sýkingar, sum með einkennum sjálfsnæmis lifrarbólgu hafa komið fram eftir að infliximab var markaðssett. Einangruð tilvik lifrarbilunar sem leiddu til lifrarígræðslu eða dauða hafa komið fram. Sjúklinga með einkenni eða merki um truflanir á lifrarstarfsemi skal meta með tilliti til lifrarskaða. Ef gula og/eða ALT hækkun ≥ 5 sinnum efri eðlileg mörk kemur fram, skal hætta notkun Inflectra og gera ítarlega rannsókn á frávikinu.

Samhliða gjöf TNF-alfa-hemla og anakinra

Alvarlegar sýkingar og daufkyrningafæð sáust í klínískum rannsóknum við samtímis notkun anakinra og annars TNFα-hemla, etanercepts, án aukningar á klínískum ávinningi samanborið við etanercept eitt sér. Vegna eðlis aukaverkana sem sáust við samsetningu etanercepts og anakinra meðferða, geta svipuð eituráhrif einnig komið fram við samsetningu anakinra og annarra TNFα-hemla. Því er ekki mælt með samsetningu Inflectra og anakinra.

Samhliða gjöf TNF-alfa-hemla og abatacepts

Í klínískum rannsóknum hefur samhliða gjöf TNF-hemla og abatacepts verið tengd aukinni hættu á sýkingum, m.a. alvarlegum sýkingum, samanborið við TNF-hemla eina og sér, án klínísks ávinnings. Ekki er ráðlagt að gefa Inflectra og abatacept saman.

Notkun samhliða öðrum lífefnalyfjum

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun infliximabs samhliða öðrum lífefnalyfjum sem notuð eru til meðferðar við sömu sjúkdómum og infliximab. Samhliða notkun infliximabs með þessum lífefnalyfjum er ekki ráðlögð þar sem hugsanlega er aukin hætta á sýkingum og öðrum mögulegum lyfjafræðilegum milliverkunum.

Skipt á milli líffræðilegra sjúkdómstemprandi gigtarlyfja

Gæta skal varúðar og halda áfram að fylgjast með sjúklingunum þegar skipt er frá einu lífefnalyfi til annars, þar sem skörun á lífvirkni getur aukið ennfrekar hættu á aukaverkunum, þ.m.t. sýkingum.

Lifandi bóluefni/sýkingavaldar ætlaðir til meðferðar (therapeutic infectious agents)

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um svörun við bólusetningu með lifandi bóluefnum eða smit vegna lifandi bóluefna hjá sjúklingum sem fá and-TNF meðferð. Notkun lifandi bóluefna getur leitt til klínískra sýkinga, þ.m.t. útbreiðslu sýkinga. Gjöf lifandi bóluefna samhliða Inflectra er ekki ráðlögð.

Greint hefur verið frá banvænum tilvikum vegna dreifðrar Bacillus Calmette-Guérin (BCG) sýkingar í kjölfar BCG bólusetningar eftir fæðingu hjá ungbörnum sem úttsett eru fyrir infliximabi í móðurkviði. Ráðlagt er að bíða í a.m.k. sex mánuði eftir fæðingu uns lifandi bóluefni er gefið ungbörnum sem hafa verið útsett fyrir infliximabi í móðurkviði (sjá kafla 4.6).

Önnur notkun sýkingavalda sem ætlaðir eru til meðferðar svo sem veiktra baktería (t.d. BCG ídreypingarvökva fyrir þvagblöðru til meðferðar við krabbameini) getur leitt til klínískra sýkinga, þ.m.t. útbreiðslu sýkinga. Ráðlegt er að gefa ekki sýkingavalda ætlaða til meðferðar samhliða Inflectra.

Sjálfsnæmisferli

Hlutfallslegur skortur á TNFα sem verður vegna and-TNFα meðferðarinnar, getur sett af stað sjálfsnæmisferli. Ef sjúklingar fá einkenni sem minnir á heilkenni rauðra úlfa eftir meðferð með Inflectra og eru jákvæðir fyrir mótefnum gegn tví-strengja DNA, verður að stöðva frekari meðferð með Inflectra (sjá kafla 4.8).

Taugasjúkdómar

Notkun TNF-hemla, m.a. infliximab, hefur verið tengd tilvikum nýtilkominna eða versnandi klínískra einkenna og/eða niðurstöðum úr myndgreiningu um afmýlandi kvilla í miðtaugakerfi, þar með talið heila- og mænusigg og útlægan afmýlandi sjúkdóm, þar með talið Guillain-Barré heilkenni. Hjá sjúklingum sem eru með afmýlandi kvilla fyrir eða nýtilkominn, skal íhuga vandlega ávinning og áhættu af and-TNF meðferð áður en meðferðin hefst. Hugsanlega þarf að hætta meðferð með Inflectra ef þessar raskanir koma fram.

Illkynja sjúkdómar og eitilfrumumein

Ísamanburðarhluta klínískra rannsókna á TNF-hemlum, hafa fleiri tilfelli illkynja breytinga fundist þar með talið eitilæxli meðal sjúklinga sem fá TNF-hemla en hjá sjúklingum í samanburðarhópi. Meðan á klínískum rannsóknum á öllum samþykktum ábendingum stóð var tíðni eitilæxla hjá sjúklingum sem fengu infliximab meðferð hærri en vænta má hjá almennu þýði, en tilvik eitilæxla voru mjög sjaldgæf. Eftir markaðssetningu var greint frá hvítblæði hjá sjúklingum sem fengu TNF- hemla. Aukin grunnáhætta er á eitilæxlum og hvítblæði hjá sjúklingum með iktsýki með langvarandi, mjög virkan bólgusjúkdóm sem gerir áhættumat flóknara.

Íklínískri rannsókn til að meta notkun infliximabs hjá sjúklingum með miðlungs alvarlegan eða alvarlegan langvinnan teppusjúkdóm í lungum (COPD), var tilkynnt um fleiri illkynja sjúkdóma meðal sjúklinga sem fengu infliximab meðferð samanborið við viðmiðunarsjúklinga. Allir sjúklingarnir voru með sögu um miklar reykingar. Gæta skal varúðar þegar íhuga á meðferð hjá sjúklingum í aukinni hættu á illkynja sjúkdómi af völdum mikilla reykinga.

Miðað við núverandi þekkingu er ekki hægt að útiloka hættu á myndun eitilæxla eða annarra illkynja sjúkdóma hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með TNF-hemli (sjá kafla 4.8). Gæta skal varúðar

þegar gefa á sjúklingum sem hafa sögu um illkynja sjúkdóma TNF-blokkandi meðferð eða þegar íhuga á áframhaldandi meðferð hjá sjúklingum með illkynja sjúkdóma.

Einnig skal gæta varúðar hjá sjúklingum með psoriasis og sjúkrasögu um yfirgripsmikla ónæmisbælandi meðferð eða langvinna PUVA meðferð.

Greint hefur verið frá illkynja sjúkdómum, þar á meðal banvænum hjá börnum, unglingum og ungu fólki (allt að 22 ára) sem fengu TNF-hemla (upphafsmeðferð ≤ 18 ára) þar með talin meðferð með infliximabi eftir markaðssetningu. Um það bil helmingur tilvikanna voru eitilæxli. Hin tilvikin voru ýmsir illkynja sjúkdómar m.a. sjaldgæfir illkynja sjúkdómar sem vanalega tengjast ónæmisbælingu. Ekki er hægt að útiloka áhættu fyrir myndun illkynja sjúkdóma hjá sjúklingum sem fá TNF-hemla.

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá T-frumu eitilæxli í lifur og milta (hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL)) hjá sjúklingum sem hafa verið meðhöndlaðir með TNF-hemlum, þar á meðal infliximab. Þessi sjaldgæfa tegund T-frumu eitilæxlis hefur mjög hraðan sjúkdómsgang og er yfirleitt banvæn. Næstum allir þessir sjúklingar höfðu verið á samhliða meðferð með AZA eða 6-MP eða verið í slíkri meðferð rétt áður en infliximab meðferð hófst . Meirihluti infliximab tilfella áttu sér stað hjá sjúklingum með Crohns sjúkdóm eða sáraristilbólgu og flestir þeirra voru unglingsstrákar eða ungir karlmenn.. Íhuga ætti því vandlega mögulega áhættu tengda samsetningu AZA eða 6-MP og infliximabs. Ekki er hægt að útiloka hættu á myndun T-frumu eitilæxlis í lifur og milta hjá sjúklingum sem fá meðferð með Inflectra (sjá kafla 4.8).

Greint hefur verið frá sortuæxli og bjálkakrabbameini (Merkel cell carcinoma) hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með TNF-hemlum, þ.m.t. infliximabi (sjá kafla 4.8). Ráðlagt er að framkvæma húðskoðun reglulega, einkum hjá sjúklingum sem eru með áhættuþætti fyrir húðkrabbameini.

Í afturskyggnri hóprannsókn á þýði þar sem gögn frá sænskum sjúkrakrám voru notuð kom fram aukin tíðni leghálskrabbameins hjá konum með iktsýki sem fengu infliximab borið saman við þýði sem ekki höfðu fengið lífefnalyf eða almenning, þ.m.t. þær sem voru yfir 60 ára. Reglubundin skimun ætti að vera haldið áfram hjá konum sem fá Inflectra, þ.m.t. þeim sem eru yfir 60 ára.

Allir sjúklingar með sáraristilbólgu sem eru í aukinni hættu á misvexti (dysplasia) eða ristilkrabbameini (t.d. sjúklingar með langvinna sáraristilbólgu eða frumkomna, herslismyndandi gallrásabólgu (sclerosing cholangitis)) eða með fyrri sögu um misvöxt eða ristilkrabbamein eiga að gangast undir kembirannsókn á misvexti með reglulegu millibili fyrir meðferð og allan tímann meðan sjúkdómurinn varir. Þetta mat á að taka til ristilspeglunar og vefsýnatöku í samræmi við gildandi leiðbeiningar. Miðað við núverandi upplýsingar er ekki vitað hvort infliximab meðferð hefur áhrif á hættuna á að fram komi misvöxtur eða ristilkrabbamein (sjá kafla 4.8).

Þar sem ekki hefur verið gengið úr skugga um hugsanlega aukna hættu á krabbameinsmyndun hjá sjúklingum með nýgreindan misvöxt sem fá infliximab, verður að endurskoða gaumgæfilega áhættu og ávinning fyrir hvern sjúkling um sig og og íhuga á að stöðva meðferð.

Hjartabilun

Nota verður Inflectra með varúð hjá sjúklingum með væga hjartabilun (NYHA flokkur I/II). Meðan á meðferð stendur skal fylgjast náið með ástandi sjúklinga og hætta skal meðferð með Inflectra ef í ljós koma hjá sjúklingum ný einkenni hjartabilunar eða ef einkenni hjartabilunar versna (sjá kafla 4.3 og 4.8)

Áhrif á blóð

Greint hefur verið frá blóðfrumufæð, hvítfrumufæð, daufkyrningafæð og blóðflagnafæð hjá sjúklingum sem fengu TNF-hemla, þ.m.t. infliximab. Benda skal sjúklingum á að leita tafarlaust læknis við merki og einkenni blóðsjúkdóma (t.d. viðvarandi hiti, mar, blæðing, fölvi). Ef mjög óeðlileg blóðgildi hafa verið staðfest þarf hugsanlega að hætta meðferð með Inflectra.

Annað

Takmörkuð reynsla er á öryggi infliximab meðferðar hjá sjúklingum sem hafa gengist undir skurðaðgerðir, m.a. liðskipti. Taka verður tillit til hins langa helmingunartíma infliximabs ef skurðaðgerð er fyrirhuguð. Fylgjast verður náið með sjúklingi sem þarf á skurðaðgerð að halda, með tilliti til sýkinga og grípa skal til viðeigandi aðgerða.

Ef sjúklingur svarar ekki meðferð við Crohns sjúkdómi gæti það bent til fastra trefjaþrenginga (fixed fibrotic stricture) sem geta þarfnast skurðaðgerðar. Engar vísbendingar benda til að infliximab valdi versnun á né valdi trefjaþrengingum.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (≥ 65 ára)

Tíðni alvarlegra sýkinga hjá sjúklingum sem fengu infliximab var hærri hjá þeim sem voru 65 ára og eldri en hjá þeim sem voru yngri en 65 ára. Sumar þeirra leiddu til dauða. Hafa skal sérstaklega í huga hættuna á sýkingu við meðferð hjá öldruðum (sjá kafla 4.8)

Börn

Sýkingar

Í klínískum rannsóknum hefur verið greint frá hærra hlutfalli sýkinga hjá börnum samanborið við hjá fullorðnum sjúklingum (sjá kafla 4.8).

Bólusetningar

Ef þess er kostur er ráðlagt að börn hafi fengið allar þær bólusetningar sem eru í samræmi við gildandi viðmiðunarreglur áður en meðferð með Inflectra hefst.

Illkynja sjúkdómar og eitilfrumumein

Greint hefur verið frá illkynja sjúkdómum, sumum banvænum, hjá börnum, unglingum og ungu fólki (allt að 22 ára) sem fengu TNF-hemla (upphafsmeðferð ≤ 18 ára) þar með talin meðferð með infliximabi, eftir markaðssetningu. Um það bil helmingur tilvikanna voru eitilæxli. Hin tilvikin voru ýmsir illkynja sjúkdómar m.a. mjög sjaldgæfir illkynja sjúkdómar sem vanalega tengjast ónæmisbælingu. Ekki er hægt að útiloka hættu á myndun illkynja sjúkdóma hjá börnum og unglingum sem fá TNF-hemla.

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá T-frumu eitilæxli í lifur og milta (hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL)) hjá sjúklingum sem hafa verið meðhöndlaðir með TNF-hemlum, þar á meðal infliximabi. Þessi sjaldgæfa tegund T-frumu eitilæxlis hefur mjög hraðan sjúkdómsgang og er yfirleitt banvæn. Næstum allir þessir sjúklingar höfðu verið á samhliða meðferð með AZA eða 6-MP eða verið í slíkri meðferð rétt áður en infliximab meðferð hófst . Íhuga ætti því vandlega mögulega áhættu tengda samsetningu AZA eða 6-MP og infliximabs. Ekki er hægt að útiloka hættu á myndun T-frumu eitilæxlis í lifur og milta hjá sjúklingum sem fá meðferð með Inflectra (sjá kafla 4.8).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum.

Rannsóknir á sjúklingum með iktsýki, sóraliðagigt og sjúklingum með Crohns sjúkdóm gefa til kynna að samtímis notkun metotrexats og annarra ónæmisbælandi lyfja dragi úr myndun mótefna gegn infliximabi og auki styrk infliximabs í plasma. En niðurstöðurnar eru óljósar vegna takmarkana á aðferðinni við að greina infliximab og mótefni þess í sermi.

Barksterar virðast ekki hafa klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf infliximabs.

Samsett meðferð með Inflectra og öðrum lífefnalyfjum sem notuð eru til meðferðar við sömu sjúkdómum og Inflectra, þ.m.t. anakinra og abatacept, er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.4).

Mælt er gegn því að lifandi bóluefni séu gefin samtímis Inflectra. Það er einnig mælt gegn því að gefa ungbörnum sem hafa verið útsett fyrir imfliximabi í móðurkviði lifandi bóluefni í a.m.k. 6 mánuði eftir fæðingu (sjá kafla 4.4).

Ekki skal gefa sýkingavalda sem ætlaðir eru til meðferðar samhliða Inflectra (sjá kafla 4.4).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota öruggar getnaðarvarnir til að koma í veg fyrir þungun og nota getnaðarvörnina að minnsta kosti í 6 mánuði eftir að Inflectra meðferð lýkur.

Meðganga

Upplýsingum var safnað með framsýnum hætti frá miðlungs mörgum (u.þ.b. 450) meðgöngum með þekktri útkomu, þar sem infliximab hafði verið notað, að meðtöldum takmörkuðum fjölda (u.þ.b. 230) þar sem lyfið hafði verið gefið fyrstu þrjá mánuði meðgöngunnar og bendir ekkert til óvæntra áhrifa á útkomu meðgöngunnar. Vegna blokkunar lyfsins á TNFα gæti infliximab sem er gefið á meðgöngu haft áhrif á eðlilega ónæmissvörun nýburans. Í eiturverkanarannsókn á músum, þar sem notað var hliðstætt mótefni sem hemur sérhæft virkni TNFα í músum, komu ekki fram neinar vísbendingar um eiturverkanir á móður, fóstur eða vansköpun fósturs (sjá kafla 5.3).

Klínísk reynsla sem er fyrir hendi er of takmörkuð til að útiloka áhættu og því er ekki mælt með gjöf infliximabs á meðgöngu.

Infliximab fer yfir fylgju og hefur greinst í sermi hjá ungbörnum í allt að 6 mánuði eftir fæðingu. Eftir útsetningu fyrir infliximabi í móðurkviði geta ungbörn verið í aukinni hættu á að fá sýkingu þ.m.t. alvarlega dreifða sýkingu sem getur orðið banvæn. Ekki er ráðlagt að gefa börnum sem hafa verið útsett fyrir infliximabi í móðurkviði lifandi bóluefni (t.d. BCG bóluefni) fyrr en a.m.k. 6 mánuðuðum eftir fæðingu (sjá kafla 4.4 og 4.5). Einnig hefur verið greint frá tilvikum kyrningaþurrðar (sjá kafla 4.8).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort infliximab skilst út í brjóstamjólk eða frásogast almennt eftir að barninu hefur verið gefið brjóst. Þar sem mannaimmúnóglóbúlín skiljast út í brjóstamjólk, mega konur ekki að hafa barn á brjósti í að minnsta kosti 6 mánuði eftir að meðferð með Inflectra lýkur.

Frjósemi

Ónógar forklínískar upplýsingar eru fyrir hendi til þess að hægt sé að draga ályktanir um áhrif infliximabs á frjósemi og æxlun (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Inflectra getur haft lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Sundl getur komið fram eftir gjöf Inflectra (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengasta aukaverkunin sem greint var frá í klínískum rannsóknum var sýking í efri öndunarvegi sem kom fram hjá 25,3% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með infliximabi samanborið við 16,5% hjá samanburðarhópi. Alvarlegustu aukaverkanirnar sem tengdust notkun TNF-hemla sem greint var frá hjá infliximab voru m.a. endurvirkjun HBV, hjartabilun, alvarlegar sýkingar (m.a. sýklasótt, tækifærissýkingar og berklar), sermissótt (síðkomin ofnæmisviðbrögð), áhrif á blóð, rauðir úlfar/heilkenni sem líkist rauðum úlfum, afmýlandi sjúkdómar, lifrar- og gallsjúkdómar, eitilæxli, T-frumu eitilæxli í lifur og milta, hvítblæði, bjálkakrabbamein, sortuæxli, illkynja sjúkdómar hjá börnum, sarklíki/viðbrögð sem líkjast sarklíki, ígerð í görnum eða ígerð við endaþarm (Crohns sjúkdómur) og alvarleg innrennslisviðbrögð (sjá kafla 4.4).

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 1 eru þær aukaverkanir taldar upp sem eru byggjast á klínískum rannsóknum ásamt aukaverkunum sem greint var frá eftir markaðssetningu, þar sem sumar reyndust banvænar. Aukaverkunum er raðað upp eftir líffærakerfum og tíðni: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100, < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000,< 1/100); mjög sjaldgæfar ≥ 1/10.000, < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir

(< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og frá reynslu eftir markaðssetningu

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög algengar:

Veirusýkingar (t.d. inflúensa, herpesveirusýkingar)

Algengar:

 

Bakteríusýkingar (t.d. sýklasótt, húðbeðsbólga, ígerð)

Sjaldgæfar:

 

Berklar, sveppasýkingar (t.d. hvítsveppasýking)

Mjög sjaldgæfar:

Heilahimnubólga, tækifærissýkingar (t.d. ífarandi

 

 

sveppasýkingar lungnabólga af völdum Pneumocystis

 

 

jiroveci, váfumygla, ýrumygla, þekjumygla, sætumygla,

 

 

sprotamygla , bakteríusýkingar ódæmigerðar

 

 

mykóbakteríusýkingar, súrheysveiki (listeriosis),

 

 

salmónellusýking og veirusýkingar

 

 

cytomegaloveirusýkingar ), sníklasýkingar, endurvirkjun

 

 

lifrarbólgu B

Ekki þekkt:

 

Gegnumbrotssýking af völdum bóluefna (eftir útsetningu fyrir

 

 

infliximabi í móðurkviði)*.

Æxli góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Mjög sjaldgæfar:

Eitilæxli, eitilæxli sem ekki er af Hodgkins gerð, Hodgkins

 

 

sjúkdómur, hvítblæði, sortuæxli, leghálskrabbamein.

Tíðni ekki þekkt:

T-frumu eitilæxli í lifur og milta (hepatosplenic T-cell

 

 

lymphoma) (einkum hjá unglingum og yngri fullorðnum

 

 

einstaklingum með Crohns sjúkdóm og sáraristilbólgu),

 

 

bjálkakrabbamein (Merkel cell carcinoma)

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

Algengar:

 

Daufkyrningafæð, hvítfrumnafæð, blóðleysi, eitlastækkanir.

Sjaldgæfar:

 

Blóðflagnafæð, eitilfrumnafæð, eitilfrumnafjölgun í blóði

Mjög sjaldgæfar:

Kyrningaþurrð (þ.m.t. ungbörn sem eru útsett fyrir infliximabi

 

 

í móðurkviði), blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun,

 

 

blóðfrumnafæð, blóðlýsublóðleysi, blóðflagnafæðarpurpuri af

 

 

óþekktum orsökum

Ónæmiskerfi

 

 

Algengar:

 

Ofnæmiseinkenni í öndunarfærum

Sjaldgæfar:

 

Bráðaofnæmisviðbrögð, heilkenni sem líkist rauðum úlfum,

 

 

sermissótt eða sermissóttarlík viðbrögð

Mjög sjaldgæfar

Bráðaofnæmislost, æðabólga, viðbrögð sem líkjast sarklíki

 

 

Geðræn vandamál

 

Algengar:

 

Þunglyndi, svefnleysi

Sjaldgæfar:

 

Minnisleysi, æsingur, ringlun, svefnhöfgi, taugaveiklun

Mjög sjaldgæfar:

Sinnuleysi (apathy)

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Algengar:

Svimi, sundl, minnkað húðskyn, náladofi

Sjaldgæfar:

Flog, taugakvilli

Mjög sjaldgæfar:

Þverrofsmænubólga (transverse myelitis), afmýlandi

 

sjúkdómar í miðtaugakerfi (sjúkdómur sem líkist MS-

 

sjúkdómi og sjóntaugarbólga), útlægir afmýlandi sjúkdómar

 

(t.d. Guillain-Barré heilkenni, langvinnur afmýlandi fjöltauga

 

bólgusjúkdómur og fjölhreiðra hreyfitaugakvilli)

Augu

 

Algengar:

Tárubólga

Sjaldgæfar:

Glærubólga, bjúgur umhverfis augu, vogrís

Mjög sjaldgæfar:

Innri augnknattarbólga

Tíðni ekki þekkt:

Tímabundið sjóntap sem kemur fram meðan á innrennslisgjöf

 

stendur eða innan 2 klukkustunda eftir innrennslisgjöf

Hjarta

 

Algengar:

Hraðtaktur, hjartsláttarónot

Sjaldgæfar:

Hjartabilun (nýtilkomin eða versnandi), hjartsláttaróregla,

 

yfirlið, hægtaktur

Mjög sjaldgæfar:

Blámi, gollurshússvökvi

Tíðni ekki þekkt:

Blóðþurrð í hjarta/hjartadrep

Æðar

 

Algengar:

Lágþrýstingur, háþrýstingur, flekkblæðingar, hitakóf,

 

andlitsroði

Sjaldgæfar:

Blóðþurrð í útlimum, segabláæðabólga, margúll

Mjög sjaldgæfar:

Blóðrásarbilun (circulatory failure), depilblæðingar,

 

æðakrampi

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Mjög algengar:

Sýking í efri öndunarvegi, skútabólga

Algengar:

Sýking í neðri öndunarvegi (t.d. berkjubólga, lungnabólga),

 

mæði, blóðnasir

Sjaldgæfar:

Lungnabjúgur, berkjukrampi, brjósthimnubólga, vökvasöfnun

 

í fleiðru

Mjög sjaldgæfar:

Millivefslungnabólga, (þ.m.t. mjög ágengur sjúkdómur,

 

bandvefsmyndun í lungum og lungnabólga)

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Kviðverkir, ógleði

Algengar:

Maga- og þarmablæðingar, niðurgangur, meltingartruflanir,

 

bakflæði, hægðatregða

Sjaldgæfar:

Gat í þörmum, þarmaþrengingar, sarpbólga, brisbólga

 

varabólga (cheilitis)

Lifur og gall

 

Algengar:

Óeðlileg lifrarstarfsemi, hækkun lifrartransamínasa

Sjaldgæfar:

Lifrarbólga, lifrarfrumuskemmdir, gallblöðrubólga

Mjög sjaldgæfar:

Sjálfsofnæmislifrarbólga, gula

Tíðni ekki þekkt:

Lifrarbilun

 

 

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Nýtilkomin eða versnandi tilvik psoriasis m.a. psoriasis með

 

graftarbólum (aðallega í lófum og á iljum), ofsakláði, útbrot,

 

kláði, ofsviti, þurr húð, húðbólga vegna sveppasýkingar, exem,

 

hárlos

Sjaldgæfar:

Húðblöðrur, sveppasýking í nöglum, flasa, rósroði, totuæxli í

 

húð (skin papilloma), ofvöxtur í hornlagi húðþekju, mislitun á

 

húð/dökknun húðar

Mjög sjaldgæfar:

Drep í húðþekju (toxic epidermal necrolysis), Stevens-Johnson

 

heilkenni, regnbogaroðasótt (erythema multiforme), kýlasótt

Tíðni ekki þekkt:

Versnandi einkenni húð- og vöðvabólgu (dermatomyositis)

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar:

Liðverkir, vöðvaverkir, bakverkir

Nýru og þvagfæri

 

Algengar:

Þvagfærasýking

Sjaldgæfar:

Nýrna- og skjóðubólga

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar:

Leggangabólga

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Innrennslistengd viðbrögð, verkur

Algengar:

Brjóstverkur, þreyta, hiti, viðbrögð á stungustað, kuldahrollur,

 

bjúgur

Sjaldgæfar:

Sár gróa seint

Mjög sjaldgæfar:

Hnúðaskemmd

Rannsóknaniðurstöður

 

Sjaldgæfar:

Sjálfsmótefni til staðar

Mjög sjaldgæfar:

Afbrigðilegir komplementþættir

 

 

*þ.m.t. nautagripaberklar (dreifð BCG sýking), sjá kafla 4.4.

Innrennslistengd viðbrögð

Innrennslistengd viðbrögð voru skilgreind í klínískum rannsóknum sem hvers konar aukaverkun sem kom fram meðan á innrennslinu stendur eða innan 1 klukkustundar eftir innrennsli. Í III. stigs klínískri rannsókn komu innrennslistengd viðbrögð fram hjá 18% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með infliximabi meðan á innrennsli stóð, miðað við 5% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Í heildina komu innrennslistengd viðbrögð fram hjá fleiri sjúklingum sem fengu infliximab einlyfjameðferð en sjúklingum sem fengu infliximab ásamt ónæmistemprandi lyfi. Um 3% sjúklinga hættu meðferðinni vegna innrennslistengdra viðbragða og allir sjúklingar náðu sér með eða án lyfjameðferðar. Af þeim sjúklingum sem fengu infliximab og fengu innrennslistengd viðbrögð meðan á innleiðslufasa stóð, til og með 6. viku, fengu 27% innrennslistengd viðbrögð meðan á viðhaldsfasa stóð, frá 7. viku til og með 54. viku. Af þeim sjúklingum sem fengu ekki innrennslistengd viðbrögð meðan á innleiðslufasa stóð, fengu 9% innrennslisviðbrögð meðan á viðhaldsfasa stóð.

Íklínískri rannsókn hjá sjúklingum með iktsýki (ASPIRE), áttu 3 fyrstu innrennslisgjafirnar að vera gefnar á 2 klst. Stytta mátti síðari innrennsli í minnst 40 mínútur hjá sjúklingum sem fengu ekki alvarleg innrennslisviðbrögð. Í þessari rannsókn fengu 66% sjúklinganna (686 af 1.040) að minnsta kosti einu sinni innrennsli á skemmri tíma, sem stóð yfir í 90 mínútur eða skemur og 44% sjúklinganna (454 af 1.040) fengu að minnsta kosti einu sinni innrennsli á 60 mínútum eða skemmri tíma. Af þeim sjúklingum sem voru í infliximab meðferðarhópnum og fengu að minnsta kosti einu sinni innrennsli á skemmri tíma, fengu 15% sjúklinganna viðbrögð sem tengdust innrennslinu og 0,4% sjúklinganna fengu alvarleg viðbrögð sem tengdust innrennslinu.

Íklínískri rannsókn hjá sjúklingum með Crohns sjúkdóm (SONIC) komu fram tilfelli af innrennslistengdum viðbrögðum hjá 16,6% (27/163) sjúklinga sem fengu infliximab einlyfjameðferð, hjá 5% (9/179) sjúklinga sem fengu infliximab ásamt AZA og hjá 5,6% (9/161) sjúklinga sem fengu AZA einlyfjameðferð. Ein alvarleg innrennslisviðbrögð (< 1%) komu fram hjá sjúklingi á infliximab einlyfjameðferð.

Eftir markaðssetningu lyfsins hafa komið fram tilfelli af bráðaofnæmisviðbrögðum, þar með töldum barkakýlis-/kokbjúg og alvarlegum berkjukrampa og flogakasti sem tengist gjöf infliximabs (sjá kafla 4.4). Greint hefur verið frá tímabundnum sjónmissi sem kom fram meðan á innrennsli stóð eða innan 2 klukkustunda eftir innrennsli infliximabs. Einnig hefur verið greint frá tilvikum (sumum banvænum) blóðþurrðar í hjarta/hjartadreps og hjartsláttaróreglu, sumum á svipuðum tíma og innrennsli infliximabs.

Innrennslistengd viðbrögð eftir endurtekna gjöf infliximabs

Klínísk rannsókn á sjúklingum með miðlungs alvarlegan eða alvarlegan psoriasis var gerð til að meta verkun og öryggi langtíma viðhaldsmeðferðar miðað við endurmeðferð með innleiðsluskömmtum infliximabs (að hámarki fjögur innrennsli í viku 0, 2, 6 og 14) eftir að sjúkdómurinn blossaði upp aftur. Engin ónæmisbælandi meðferð var gefin samhliða. 4% sjúklinga (8/219) sem fengu endurmeðferð fengu alvarleg innrennslistengd viðbrögð og < 1% (1/222) þeirra sem fengu viðhaldsmeðferð. Flest alvarlegu innrennslistengdu viðbrögðin komu fram meðan á öðru innrennsli stóð, í 2. viku. 35-231 dagur var á milli síðasta viðhaldsskammts og fyrsta innleiðsluskammts. Einkennin voru m.a., þó ekki eingöngu, andnauð, ofsakláði, andlitsbjúgur og lágþrýstingur. Í öllum tilvikum var infliximab meðferð hætt og/eða önnur meðferð hafin og einkennin gengu algjörlega til baka.

Síðkomið ofnæmi

Í klínískum rannsóknum hafa síðkomin ofnæmisviðbrögð verið sjaldgæf og hafa komið fram eftir infliximab meðferðarhlé sem eru styttri en 1 ár. Í psoriasis rannsóknunum kom síðkomið ofnæmi fram snemma á meðferðartímabilinu. Einkenni voru m.a. vöðvaþrautir og/eða liðverkir með hita og/eða útbrotum. Sumir sjúklingar fengu kláða, bjúg í andlit, hendur eða varir, kyngingartregðu, ofsakláða, særindi í háls og höfuðverk.

Upplýsingar um tíðni síðkominna ofnæmisviðbragða eftir infliximab meðferðarhlé sem er lengra en 1 ár eru ófullnægjandi en takmarkaðar upplýsingar úr klínískum rannsóknum gefa til kynna aukna hættu á síðkomnu ofnæmi eftir því sem infliximab meðferðarhlé er lengra (sjá kafla 4.4).

Í eins árs klínískri rannsókn á endurteknu innrennsli hjá sjúklingum með Crohns sjúkdóm (ACCENT I rannsókn), var tíðni sermissóttarlíkra verkana 2,4%.

Mótefnamyndun

Sjúklingar sem mynduðu mótefni gegn infliximabi voru líklegri (um það bil 2-3 sinnum) til að fá innrennslistengd viðbrögð. Samtímis notkun ónæmisbælandi lyfja virtist lækka tíðni innrennslitengdra viðbragða.

Í klínískum rannsóknum þar sem notaður var einn og margir skammtar af infliximabi á bilinu frá 1 til 20 mg/kg, var vart við mótefni gegn infliximabi hjá 14% sjúkinga sem voru í einhvers konar ónæmisbælandi meðferð og hjá 24% sjúklinga sem voru ekki í ónæmisbælandi meðferð. Hjá sjúklingum með iktsýki sem fengu ráðlagðan skammt í áframhaldandi meðferð ásamt metotrexati, mynduðu 8% sjúklinga mótefni gegn infliximabi. Hjá sjúklingum með sóraliðagigt sem fengu 5 mg/kg með eða án metotrexats, mynduðu 15% sjúklinganna mótefni (mótefni kom fram hjá 4% sjúklinga sem fengu metotrexat og hjá 26% sjúklinga sem höfðu ekki fengið metotrexat í byrjun). Hjá sjúklingum með Crohns sjúkdóm sem fengu viðhaldsmeðferð komu fram mótefni gegn infliximabi hjá 3,3% sjúklinga sem fengu ónæmisbælandi lyf og hjá 13,3% sjúklinga sem fengu ekki ónæmisbælandi lyf. Tíðni mótefnamyndunar var 2-3 sinnum hærri hjá sjúklingum í tímabundinni meðferð. Vegna aðferðafræðilegra annmarka, útilokar neikvætt mótefnapróf ekki að mótefni gegn infliximabi séu til staðar. Hjá sumum sjúklingum sem þróuðu háan títra af mótefni gegn infliximabi, kom fram vísbending um minnkaða verkun. Hjá psoriasis sjúklingum sem fengu meðferð með infliximabi sem viðhaldsmeðferð án þess að fá samtímis ónæmisbælandi lyf, mynduðu um 28% mótefni gegn infliximabi (sjá kafla 4.4: „Innrennslistengd viðbrögð og ofnæmi“).

Sýkingar

Berklar, bakteríusýkingar, m.a. blóðsýkingar og lungnabólga, ífarandi sveppa-, veiru- og aðrar tækifærissýkingar hafa komið fram hjá sjúklingum sem fá infliximab. Sumar þessara sýkinga hafa leitt til dauða. Algengustu tækifærissýkingarnar sem greint hefur verið frá þar sem dánartíðni er > 5% eru m.a lungnabólga af völdum Pneumocystis jiroveci, hvítsveppasýking, súrheysveiki (listeriosis) og ýrumygla (aspergillosis) (sjá kafla 4.4).

Íklínískum rannsóknum voru 36% sjúklinga, sem meðhöndlaðir voru með infliximabi, meðhöndlaðir við sýkingum miðað við 25% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Íklínískum rannsóknum á iktsýki var tíðni alvarlegra sýkinga, að meðtalinni lungnabólgu, hærri hjá sjúklingum á meðferð með infliximabi ásamt metotrexati, en hjá sjúklingum sem fengu metotrexat eitt sér sérstaklega í skömmtum sem nema 6 mg/kg af infliximabi eða meira (sjá kafla 4.4).

Ískýrslum um tilkynntar aukaverkanir eftir markaðssetningu lyfsins eru sýkingar algengasta alvarlega aukaverkunin. Sum tilfellin hafa leitt til dauða. Næstum 50% af tilkynntum dauðsföllum hafa tengst sýkingum. Tilkynnt hafa verið tilfelli berkla, stundum banvænna, þar á meðal dreifberkla og berkla með staðsetningu utan lungna (sjá kafla 4.4).

Illkynja sjúkdómar og eitilfrumumein (með fjölgun eitilfrumna)

Íklínískum rannsóknum á infliximabi þar sem 5.780 sjúklingar fengu meðferð, sem jafngildir 5.494 sjúklingaárum, komu fram 5 tilfelli eitilæxla og 26 önnur illkynja æxli sem ekki voru eitilæxli

miðað við engin eitilæxli og 1 æxli sem ekki var eitilæxli sem fundust hjá 1.600 sjúklingum sem fengu lyfleysu sem jafngildir 941 sjúklingaárum.

Ílangtíma klínískum eftirfylgnirannsóknum á öryggi infliximab í allt að 5 ár, sem jafngildir

6.234 sjúklingaárum (3.210 sjúklingar), var greint frá 5 tilvikum eitilæxla og 38 tilvikum æxla sem ekki voru eitilæxli.

Eftir markaðssetningu hefur einnig verið greint frá tilfellum illkynja sjúkdóma, þ.á.m. eitilæxli (sjá kafla 4.4).

Íklínískri rannsókn á sjúklingum með miðlungs alvarlegan eða alvarlegan teppusjúkdóm í lungum sem annað hvort reyktu eða höfðu reykt, voru 157 fullorðnir sjúklingar meðhöndlaðir með infliximabi í skömmtum sem voru svipaðir þeim sem notaðir eru við iktsýki og Crohns sjúkdómi. Níu af þessum sjúklingum mynduðu illkynja sjúkdóma, þar með talið 1 eitilæxli. Miðgildi fyrir eftirfylgnitímabilið var 0,8 ár (tíðni 5,7% [95% CI 2,65-10,6%]). Ein tilkynning um illkynja sjúkdóm barst úr hópi

77 samanburðarsjúklinga (miðgildi eftirfylgnitímabils var 0,8 ár; tíðni 1,3% [95% CI 0,03-7,0%]). Meirihluti illkynja sjúkdóma mynduðust í lungum eða höfði og hálsi.

Íafturskyggnri hóprannsókn á þýði kom fram aukin tíðni leghálskrabbameins hjá konum með iktsýki sem fengu infliximab borið saman við þýði sem ekki höfðu fengið lífefnalyf eða almenning, þ.m.t. þær sem voru yfir 60 ára (sjá kafla 4.4).

Eftir markaðssetningu hefur einnig verið greint frá T-frumu eitilæxli í lifur og milta (hepatosplenic T- cell lymphoma) hjá sjúklingum sem fengið hafa infliximab og mestmegnis hjá þeim sem höfðu Crohns sjúkdóm og sáraristilbólgu, flestir þeirra voru unglingsstrákar eða ungir karlmenn (sjá

kafla 4.4).

Hjartabilun

Í II. stigs rannsókn sem gerð var með því markmiði að meta infliximab m.t.t. hjartabilunar (CHF), kom fram hærri tíðni dauðsfalla vegna versnunar á hjartabilun hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með infliximabi, einkum hjá þeim sem fengu skammt sem var hærri en 10 mg/kg (þ.e.a.s. tvisvar sinnum samþykktur hámarksskammtur). Í þessari rannsókn voru 150 sjúklingar með hjartabilun af flokki NYHA III/IV (vinstri sleglaútkastsbrot ≤ 35%) meðhöndlaðir með 3 innrennslum af infliximabi

5 mg/kg, 10 mg/kg, eða lyfleysu í 6 vikur. Í viku 38, höfðu 9 af 101 sjúklingi meðhöndluðum með

infliximab dáið (2 sjúklingar sem fengu 5 mg/kg og 7 sjúklingar sem fengu 10 mg/kg) miðað við eitt dauðsfall af 49 sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Eftir markaðssetningu hafa borist tilkynningar um versnun á hjartabilun, með og án þekktra orsakaþátta, hjá sjúklingum sem taka infliximab. Einnig hafa borist tilkynningar um hjartabilun sem ekki var til staðar áður, þar á meðal hjartabilun hjá sjúklingum án þekkts fyrirliggjandi hjarta- og æðasjúkdóms. Nokkrir þessara sjúklinga hafa verið yngri en 50 ára.

Lifur og gall

Í klínískum rannsóknum hafa sést vægar eða miðlungs miklar hækkanir á ALT og AST hjá sjúklingum sem fá infliximab án þess að það versni í alvarlegan lifrarskaða. ALT hækkun ≥ 5 sinnum eðlileg efri mörk hefur sést (sjá töflu 2). Hækkanir á amínótransferasa sáust (ALT oftar en AST) hjá stærri hluta þeirra sjúklinga sem fengu infliximab en hjá samanburðarhópi, bæði þegar infliximab var gefið sem einlyfja meðferð og þegar það var notað ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum. Flest amínótransferasa frávikin voru skammvinn; þó upplifðu einhverjir sjúklingar langvinnari hækkanir. Almennt voru sjúklingar sem fengu hækkanir á ALT og AST einkennalausir og frávikin minnkuðu eða gengu til baka hvort sem infliximab meðferð var haldið áfram eða ekki, eða breytingar gerðar á samhliða meðferð. Eftir að lyfið kom á markað, hefur verið tilkynnt um tilvik gulu og lifrarbólgu, sum með séreinkennum sjálfsnæmis lifrarbólgu, hjá sjúklingum sem fá infliximab (sjá kafla 4.4).

Tafla 2

Hlutfall sjúklinga með aukna ALT virkni í klínískum rannsóknum

Sjúkdómur

Fjöldi sjúklinga3

Miðgildi eftirfylgni

≥ 3 sinnum eðlileg

≥ 5 sinnum eðlileg

 

 

 

(vikur)4

 

efri mörk

efri mörk

 

lyfleysa

Inflixi-

lyfleysa

Inflixi-

lyfleysa

Inflixi-

lyfleysa

Inflixi-

 

 

mab

 

mab

 

mab

 

mab

Iktsýki1

1.087

58,1

58,3

3,2%

3,9%

0,8%

0,9%

Crohns

1.034

53,7

54,0

2,2%

4,9%

0,0%

1,5%

sjúkdómur2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Crohns

N/A

N/A

53,0

N/A

4,4%

N/A

1,5%

sjúkdómur hjá

 

 

 

 

 

 

 

 

börnum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sáraristilbólga

30,1

30,8

1,2%

2,5%

0,4%

0,6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sáraristilbólga

N/A

N/A

49,4

N/A

6,7%

N/A

1,7%

hjá börnum

 

 

 

 

 

 

 

 

Hryggikt

24,1

101,9

0,0%

9,5%

0,0%

3,6%

Sóraliðagigt

18,1

39,1

0,0%

6,8%

0,0%

2,1%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skellupsoriasi

1.175

16,1

50,1

0,4%

7,7%

0,0%

3,4%

s

 

 

 

 

 

 

 

 

1Lyfleysusjúklingar fengu metotrexat en infliximabsjúklingar fengu bæði nfliximab og metotrexat.

2Lyfleysusjúklingar í tveimur III. stigs rannsóknum á Crohns sjúkdómi, ACCENT I and ACCENT II fengu 5 mg/kg infliximab sem upphafsskammt og lyfleysu í viðhaldsfasa. Þeir sjúklingar sem valdir voru með

slembivali í viðhaldshópinn með lyfleysu og skiptu síðan yfir í infliximab eru taldir með í infliximabhópnum í ALT greiningunni. Í III. stigs b-rannsókn á Crohns sjúkdómi, SONIC, fengu lyfleysusjúklingar virkt samanburðarlyf, AZA 2,5 mg/kg/dag til viðbótar við infliximab lyfleysu innrennslisgjafir.

3Fjöldi sjúklinga þar sem ALT var metið.

4Miðgildi eftirfylgni byggt á meðhöndluðum sjúklingum.

Kjarnamótefni (ANA)/And-tví-strengja DNA (dsDNA) mótefni: Um það bil helmingur sjúklinga, sem meðhöndlaðir voru með infliximabi í klínískum rannsóknum og voru ANA neikvæðir í byrjun mynduðu jákvætt ANA meðan á rannsókninni stóð samanborið við um það bil einn fimmta sjúklinga sem fengu lyfleysu. And-ds DNA mótefni fannst nýlega hjá 17% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með infliximabi samanborið við 0% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu. Við síðasta mat voru 57% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með infliximabi áfram and-dsDNA jákvæðir. Tilkynningar um rauða úlfa og einkenni lík rauðum úlfum eru enn sjaldgæfar (sjá kafla 4.4).

Börn

Sjúklingar með barnaiktsýki (juvenile rheumatoid arthritis)

Infliximab var rannsakað í klínískri rannsókn hjá 120 sjúklingum sem voru með virka barnaiktsýki (aldursbil: 4-17 ára) þrátt fyrir metotrexat meðferð. Sjúklingarnir fengu 3 eða 6 mg/kg af infliximabi samkvæmt 3-skammta upphafsmeðferðaráætlun (viku 0, 2, 6 eða viku 14, 16, 20 í áðurnefndri röð) og í kjölfarið viðhaldsmeðferð á 8 vikna fresti, ásamt metotrexati.

Viðbrögð tengd innrennsli

Viðbrögð tengd innrennsli komu fram hjá 35% sjúklinga með barnaiktsýki sem fengu 3 mg/kg í samanburði við 17,5% sjúklinganna sem fengu 6 mg/kg. Í 3 mg/kg- infliximab hópnum fengu 4 af 60 sjúklingum alvarleg viðbrögð tengd innrennsli og hjá 3 sjúklingum var greint frá hugsanlegu bráðaofnæmi (2 tilvikanna voru meðal alvarlegu viðbragðanna sem tengdust innrennsli). Í 6 mg/kg hópnum fengu 2 af 57 sjúklingum alvarleg viðbrögð sem tengdust innrennsli, einn þeirra var hugsanlega með bráðaofnæmi (sjá kafla 4.4).

Mótefnamyndun

38% sjúklinganna sem fengu 3 mg/kg mynduðu mótefni gegn infliximabi í samanburði við 12% sjúklinga sem fengu 6 mg/kg. Mótefnatíter var greinilega hærri hjá þeim sem fengu 3 mg/kg í samanburði við þá sem voru í 6 mg/kg hópnum.

Sýkingar

Sýkingar komu fram hjá 68% (41/60) barnanna sem fengu 3 mg/kg í 52 vikur, 65% (37/57) barnanna sem fengu infliximab 6 mg/kg í 38 vikur og 47% (28/60) barnanna sem fengu lyfleysu í 14 vikur (sjá kafla 4.4).

Börn með Crohns sjúkdóm

Í REACH rannsókninni (sjá kafla 5.1) var oftar greint frá eftirfarandi aukaverkunum hjá börnum með Crohns sjúkdóm en hjá fullorðnum með Crohns sjúkdóm: blóðleysi (10,7%), blóði í hægðum (9,7%), hvítfrumnafæð (8,7%), húðroða (8,7%), veirusýkingu (7,8%), daufkyrningafæð (6,8%), beinbroti (6,8%), bakteríusýkingu (5,8%) og ofnæmisviðbrögðum í öndunarvegi (5,8%). Aðrar hugsanlegar aukaverkanir koma fram hér að neðan.

Viðbrögð tengd innrennsli

Í REACH rannsókninni fengu 17,5% sjúklinga sem valdir höfðu verið með slembivali, 1 eða fleiri viðbrögð sem tengdust innrennsli. Engar þeirra reyndust alvarlegar og 2 sjúklingar í REACH fengu bráðaofnæmi sem ekki var alvarlegt.

Mótefnamyndun

3 börn (2,9%) mynduðu mótefni gegn infliximabi.

Sýkingar

Í REACH rannsókninni var greint frá sýkingum hjá 56,3% sjúklinga sem valdir höfðu verið með slembivali og höfðu fengið infliximab. Oftar var greint frá sýkingum hjá þeim sem fengu innrennsli á 8 vikna fresti (73,6%) en þeim sem fengu innrennsli á 12 vikna fresti (38%), en greint var frá alvarlegum sýkingum hjá 3 af þeim sem fengu viðhaldsmeðferð á 8 vikna fresti og hjá 4 af þeim sem fengu viðhaldsmeðferð á 12 vikna fresti. Algengasta sýkingin sem greint var frá var sýking í efri öndunarvegi og kokbólga, algengasta alvarlega sýkingin sem greint var frá var ígerð. Greint var frá þremur tilvikum lungnabólgu (1 alvarlegt) og tveimur tilvikum af ristli (herpes zoster) (hvorugt alvarlegt).

Sáraristilbólga hjá börnum

Í heildina var greint frá svipuðum aukaverkunum í rannsókn á sáraristilbólgu hjá börnum (C0168T72) og í rannsóknum á sáraristilbólgu hjá fullorðnum (ACT 1 and ACT 2). Í rannsókn C0168T72 voru algengustu aukaverkanirnar sýking í efri öndunarvegi, kokbólga, kviðverkur, hiti og höfuðverkur.

Algengasta aukaverkunin var versnun sáraristilbólgu, en tíðni hennar var hærri hjá sjúklingum sem fengu meðferð á 12 vikna fresti en hjá þeim sem fengu meðferð á 8 vikna fresti.

Aukaverkanir tengdar innrennsli

Í heild fengu 8 (13,3%) af 60 sjúklingum sem fengu meðferð, eina eða fleiri innrennslistengdar aukaverkanir, þar af 4 af 22 sjúklingum (18,2%) sem fengu viðhaldsmeðferð á 8 vikna fresti og 3 af 23 sjúklingum (13,0%) sem fengu viðhaldsmeðferð á 12 vikna fresti. Ekki var greint frá neinum alvarlegum innrennslistengdum aukaverkunum. Allar innrennslistengdar aukaverkanir voru vægar eða miðlungsmiklar.

Mótefnamyndun

Mótefni gegn infliximabi greindust hjá 4 sjúklingum (7,7%) í 54. viku.

Sýkingar

Greint var frá sýkingum hjá 31 (51,7%) af 60 sjúklingum sem fengu meðferð í rannsókn C0168T72 og 22 (36,7%) þurftu meðferð með sýklalyfjum til inntöku eða innrennslis. Hlutfall sjúklinga með sýkingar í rannsókn C0168T72 var svipað og í rannsókn á Crohns sjúkdómi (REACH) en hærra en hlutfallið í rannsóknum á sáraristilbólgu hjá fullorðnum (ACT 1 and ACT 2). Alls var tíðni sýkinga í rannsókn C0168T72 13/22 (59%) í hópnum sem fékk viðhaldsmeðferð á 8 vikna fresti og 14/23 (60,9%) í hópnum sem fékk viðhaldsmeðferð á 12 vikna fresti. Algengustu öndunarfærasýkingar sem greint var frá voru sýking í efri öndunarvegi (7/60 [12%]) og kokbólga (5/60 [8%]). Greint var frá alvarlegum sýkingum hjá 12% (7/60) allra sjúklinga sem fengu meðferð.

Í þessari rannsókn voru fleiri sjúklingar í 12 til 17 ára hópnum (45/60 [75,0%]) en í 6 til 11 ára hópnum (15/60 [25,0%]). Enda þótt of fáir sjúklingar séu í hvorum undirhóp til að hægt sé að draga óyggjandi ályktanir varðandi áhrif aldurs á öryggi, var hlutfall sjúklinga sem fengu alvarlegar aukaverkanir og hættu meðferð vegna alvarlegra aukaverkana hærra hjá yngri aldurshópnum en hjá eldri aldurshópnum. Enda þótt hlutfall sjúklinga með sýkingar hafi verið hærra hjá yngri aldurshópnum var hlutfall sjúklinga með alvarlegar sýkingar svipað hjá báðum aldurshópum. Í heildina var hlutfall aukaverkana og innrennslistengdra aukaverkana svipað í báðum aldurshópunum, 6 til 11 ára og 12 til 17 ára.

Reynsla eftir markaðssetningu

Alvarlegar aukaverkanir infliximabs hjá börnum eftir markaðssetningu lyfsins eru T-frumu eitilæxli í lifur og milta (hepatosplenic T-cell lymphoma), tímabundin breyting á lifrarensímum, einkenni sem líkjast rauðum úlfum og jákvætt sjálfsmótefni (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Viðbótarupplýsingar um sérstaka sjúklingahópa

Aldraðir (≥ 65 ára)

Í klínískum rannsóknum á iktsýki hjá sjúklingum sem fengu infliximab ásamt metotrexati var tíðni alvarlegra sýkinga hjá sjúklingum 65 ára og eldri hærri (11,3%) en hjá þeim sem voru yngri en 65 ára (4,6%). Hjá sjúklingum sem fengu metotrexat eitt sér var tíðni alvarlegra sýkinga 5,2% hjá sjúklingum 65 ára og eldri samanborið við 2,7% hjá sjúklingum yngri en 65 ára (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun. Allt að 20 mg/kg hafa verið gefin í einum skammti án eiturverkana.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: ónæmisbælandi lyf, TNF-alfa-hemlar (tumor necrosis factor alpha), ATC-flokkur: L04AB02.

Inflectra er samheitalíftæknilyf. Ítarlegar upplýsingar eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Verkunarháttur

Infliximab er manna-músa einstofna blendingsmótefni sem binst með mikilli sækni bæði við uppleysanlegt form TNFα og himnuform en ekki við lymphotoxin α (TNFß).

Lyfhrif

Infliximab blokkar virkni TNFα á ýmsum sviðum í in vitro lífgreiningum. Infliximab kom í veg fyrir sjúkdóm hjá erfðabreyttum músum, sem vegna síbirtingar á manna TNFα þróa með sér fjölliðagigt, og þegar lyfið er gefið eftir að sjúkdómur hefst, græðir það slitna liði. In vivo myndar infliximab fljótlega stöðugt samband við manna TNFα, ferli sem gerist samhliða tapi á líffræðilegri virkni TNFα.

Hækkaður styrkur á TNFα hefur fundist í liðum sjúklinga með iktsýki og tengist það aukinni virkni sjúkdómsins. Meðhöndlun iktsýki með infliximabi veldur minnkun íferðar bólgufrumna inn á bólgusvæði liðanna jafnframt minnkun virkra sameinda sem auka frumuviðloðun, efnaaðdrætti og vefjaniðurbrot. Eftir meðhöndlun með infliximabi sýndu sjúklingar minnkað magn interleukins (IL-6) og C virks próteins (CRP) í sermi og aukning á blóðrauða kom í ljós hjá sjúklingum með iktsýki með minnkað magn blóðrauða miðað við upphafsgildi. Ekki kom fram frekari marktæk fækkun eitilfrumna í útæðablóði eða fjölgun svarana við in vitro mítósufrumuörvun borið saman við frumur ómeðhöndlaðra sjúklinga. Hjá psoriasis sjúklingum leiddi meðferð með infliximabi til minnkunar á bólgu í húðþekju og fjölþætting hyrnisfrumna (keratinocyte differentiation) í psoriasis skellum varð eðlileg. Skammtímameðferð með infliximab við sóraliðagigt dró úr fjölda T-frumna og blóðæðum í liðvökva og húð psoriasis sjúklinga.

Vefjafræðilegt mat á vefjasýni úr þörmum, sem var tekið fyrir gjöf infliximabs og 4 vikum eftir gjöf infliximabs, leiddi í ljós verulega minnkun á greinanlegu TNFα. Infliximab meðferð hjá sjúklingum með Crohns sjúkdóm tengdist einnig verulegri lækkun í sermi á C-virku próteini (CRP), sem er yfirleitt hækkað. Heildarfjöldi hvítra blóðkorna í blóði raskaðist lítið hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með infliximabi, þó að breytingar á eitilfrumum, einkjörnungum og daufkyrningum endurspegluðu tilfærslu til eðlilegra marka. Einkjörnungar í blóði (PBMC) hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með infliximab fjölguðu sér eðlilega við örvun miðað við ómeðhöndlaða sjúklinga og engin veruleg breyting varð á framleiðslu cytokína af völdum örvaðra PBMC, eftir meðhöndlun með infliximabi. Efnagreining á einkjörnungum sem fengust úr vefsýni úr þarmaslímhúð sýndi að meðferð með infliximabi fækkaði frumum sem gátu tjáð TNFα og interferon γ. Viðbótar vefjafræðilegar rannsóknir sýndu að meðferð með infliximabi minnkar íferð bólgufrumna inn á sýkt svæði þarmanna og bólgumerkigen á þessum stöðum. Rannsóknir á þarmaslímhúð með speglun hafa gefið vísbendingar um bata á slímhúð hjá sjúklingum sem fá infliximab.

Verkun og öryggi

Iktsýki hjá fullorðnum

Verkun infliximabs var metin í tveimur fjölsetra, slembiúrtaks, tvíblindum klínískum grundvallarrannsóknum: ATTRACT og ASPIRE. Í báðum rannsóknunum var heimiluð samtímis notkun stöðugra skammta af fólínsýru, barksterum til inntöku (≤ 10 mg/dag) og/eða bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID).

Aðalendapunktar voru minnkun merkja og einkenna eins og þau eru metin eftir „American College of Rheumatology” mælikvarðanum (ACR20 fyrir ATTRACT, kennileita ACR-N í 54. viku fyrir ASPIRE), hindrun liðskemmda og bætt líkamleg færni. Minnkun merkja og einkenna var skilgreind

sem að minnsta kosti 20% bati (ACR20), bæði á fjölda aumra og bólginna liða og 3 af eftirtöldum 5 viðmiðunum: (1) mat læknis á heilsufari sjúklings, (2) mat sjúklings á eigin heilsufari, (3) mat á hæfni/vanhæfni, (4) sjónrænt mat á verkjum eftir kvarða, (5) og sökk rauðra blóðkorna eða C-virkra

próteina í blóði. Í ACR-N er notast við sama mælikvarða og í ACR20, sem fenginn er með því að taka minnstu framfarir í prósentum á liðbólgutölum, liðeymslatölum, og miðgildi hinna þáttanna 5 í ACR svöruninni. Vefrænar liðskemmdir (eyðing og liðþrenging) bæði í höndum og fótum voru mældar með breytingu frá upphafsgildum í van der Heijde útgáfu Sharp kvarða (0-440). Spurningarlisti til að meta heilsufar „The Health Assesment Questionnaire” (HAQ; skali 0-3) var notaður til að meta meðaltalsbreytingu allan tímann, á líkamlegri færni sjúklinga, miðað við upphafsgildi.

Í ATTRACT rannsókninni var svörun metin í viku 30, 54 og 102 í lyfleysu rannsókn hjá

428 sjúklingum með virka iktsýki þrátt fyrir meðferð með metotrexati. Um það bil 50% sjúklinganna voru í virkum flokki III. Sjúklingarnir fengu 3 mg/kg af lyfleysu eða 10 mg/kg af infliximabi í viku 0, 2 og 6 og síðan á 4 eða 8 vikna fresti þar á eftir. Allir sjúklingarnir fengu stöðuga metotrexat skammta (miðgildi 15 mg/viku) í 6 mánuði fyrir skráningu og urðu að vera áfram á stöðugum skömmtum alla rannsóknina.

Niðurstöður frá viku 54 (ACR20, heildarútkoma van der Heijde útgáfu Sharp kvarða og HAQ) eru sýndar í töflu 3. Meiri klínísk svörun (ACR50 og ACR70) sást í öllum infliximabhópunum í viku 30 og 54 miðað við metotrexat eitt sér.

Í öllum infliximab hópunum hægði á myndun vefrænna liðskemmda (eyðing og liðþrenging) eftir 54 vikna meðhöndlun (Tafla 3).

Áhrifin sem komu fram í viku 54 héldust í 102 vikur. Þar sem fjöldi sjúklinga hætti í rannsókninni, er ekki hægt að skilgreina umfang á þeim mismun sem er á milli verkun infliximabs hópsins og þess sem fékk metotrexat eitt sér.

Tafla 3

Áhrif á ACR20, vefrænar liðskemmdir og líkamleg færni í viku 54, ATTRACT

 

 

 

 

infliximabb

 

 

 

Samanb.a

 

 

 

 

 

 

3 mg/kg

3 mg/kg

10 mg/kg

10 mg/kg

Allir

 

 

q 8 vikur

q 4 vikur

q 8 vikur

q 4 vikur

infliximabb

Sjúklingar með ACR20 svörun /

15/88

36/86

41/86

51/87

48/81

176/340

sjúklingar metnir (%)

(17%)

(42%)

(48%)

(59%)

(59%)

(52%)

Heildarstigd (van der Heijde útgáfa Sharp kvarða)

 

 

 

 

 

Breyting frá upphafsgildum

7,0 ± 10,3

1,3 ± 6,0

1,6 ± 8,5

0,2 ± 3,6

-0,7 ± 3,8

0,6 ± 5,9

(Meðaltal ± SDc)

 

 

 

 

 

 

Miðgildi

4,0

0,5

0,1

0,5

-0,5

0,0

(Interquartile range)

(0,5;9,7)

(-1,5;3,0)

(-2,5;3,0) (-1,5;2,0) (-3,0;1,5)

(-1,8;2,0)

Sjúklingar sem hrakar

13/64

34/71

35/71

37/77

44/66

150/285

ekki/sjúklingar metnir (%)c

(20%)

(48%)

(49%)

(48%)

(67%)

(53%)

HAQ breyting frá upphafsgildum

allan tímanne(sjúklingar metnir)

 

 

 

 

 

 

Meðaltal ± SDc

0,2 ± 0,3

0,4 ± 0,3

0,5 ± 0,4

0,5 ± 0,5

0,4 ± 0,4

0,4 ± 0,4

aSamanburðarhópur = Allir sjúklingar voru með virka iktsýki þrátt fyrir meðhöndlun með stöðugum metotrexat skömmtum í 6 mánuði fyrir skráningu í rannsóknina og urðu að vera áfram á stöðugum skömmtum alla rannsóknina. Heimiluð var samtímis notkun stöðugra skammta af barksterum til inntölu (≤ 10 mg/dag) og/eða bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) og fólinsýruuppbót var gefin.

ballir infliximab skammtarnir gefnir ásamt metotrexati og fólinsýru með sumum barksterum og/eða bólgueyðandi gigtarlyfjum (NSAID).

cp < 0,001, fyrir hvern infliximabhóp á móti samanburðarhóp

dhærri tölur gefa til kynna meiri liðskemmdir

eHAQ Health Assessment Questionnaire; hærri tala gefur til kynna minni vanhæfni

Í ASPIRE rannsókninni var svörun metin eftir 54 vikur hjá 1.004 sjúklingum sem höfðu ekki fengið metotrexat áður með nýlega (sjúkdómur í ≤ 3 ár miðgildi 0,6 ár), virka iktsýki (miðgildistölur um bólgna og auma liði 19 og 31, hvor tala fyrir sig). Allir sjúklingar fengu metotrexat (hámarkað í

20 mg/viku í 8. viku) og annað hvort lyfleysu, 3 mg/kg eða 6 mg/kg af infliximabi í 0., 2. og 6. viku og á 8 vikna fresti eftir það. Niðurstöður í viku 54 eru sýndar í töflu 4.

Eftir 54 meðferðarvikur ullu báðir skammtar infliximabs + metotrexats tölfræðilega marktækt meiri framförum á merkjum og einkennum sjúkdómsins í samanburði við metotrexat eitt sér, mælt í hlutfalli sjúklinga sem fengu ACR20, 50 og 70 svörun.

Í ASPIRE fóru yfir 90% sjúklinganna í a.m.k. tvær matshæfar röntgenmyndatökur. Þess varð vart eftir 30 og 54 vikur að það dró úr framsækni vefskemmda hjá infliximab + metotrexat hópunum samanborið við hópinn sem fékk metotrexat eitt sér.

Tafla 4

Áhrif á ACRn, vefrænar liðskemmdir og líkamleg færni í viku 54, ASPIRE

 

 

 

Infliximab + MTX

 

Lyfleysa

 

 

 

 

3 mg/kg

6 mg/kg

Saman

 

+ MTX

 

 

 

Einstaklingar slemiraðaðir

Hundraðshluti ACR framfara

 

 

 

 

Meðaltal ± SDa

24,8 ± 59,7

37,3 ± 52,8

42,0 ± 47,3

39,6 ± 50,1

Breytingar frá upphafi í heildarstigum

 

 

 

 

van der Heijde útgáfu Sharp kvarðab

 

 

 

 

Meðaltal ± SDa

3,70 ± 9,61

0,42 ± 5,82

0,51 ± 5,55

0,46 ± 5,68

Miðgildi

0,43

0,00

0,00

0,00

Framfarir frá upphafsgildum í HAQ að

 

 

 

 

meðaltali frá 30 til 54. vikuc

 

 

 

 

Meðaltal ± SDd

0,68 ± 0,63

0,80 ± 0,65

0,88 ± 0,65

0,84 ± 0,65

ap < 0,001, fyrir hvern infliximabhópinn á móti samanburðarhópi

bhærri tala gefur til kynna meiri liðskemmdir.

cHAQ = Health Assessment Questionnaire; hærri tala gefur til kynna minni vanhæfni.

dp = 0,030 og < 0,001 fyrir 3 mg/kg og 6 mg/kg meðferðarhópa á móti lyfleysu + MTX.

Niðurstöður sem styðja skammtaaukningu við iktsýki eru fengnar úr ATTRACT, ASPIRE og START rannsókninni. START var slembuð, fjölsetra, tvíblind, þriggja-arma, samhliða rannsókn á öryggi. Í einum armi rannsóknarinnar (hópur 2, n = 329), var leyft að auka skammt hjá sjúklingum með ófullnægjandi svörun í þrepum, um 1,5 mg/kg úr 3 í 9 mg/kg. Hjá flestum þessara sjúklinga (67%) var ekki nauðsynlegt að auka skammtinn. Af þeim sjúklingum sem þurftu skammtaaukningu, sýndu 80% klíníska svörun og hjá flestum þeirra (64%) þurfti aðeins að auka skammtinn einu sinni um 1,5 mg/kg.

Crohns sjúkdómur hjá fullorðnum

Upphafsmeðferð við miðlungs virkum eða mjög virkum Crohns sjúkdómi

Verkun einskammta meðferðar með infliximabi var metin hjá 108 sjúklingum með virkan Crohns sjúkdóm (Crohns sjúkdómsstuðull (CAID ≥ 220 ≤ 400), í slembiúrtaks, tvíblindri, lyfleysu, skammtaháðri rannsókn. Af þessum 108 sjúklingum, voru 27 meðhöndlaðir með ráðlögðum skammti af infliximabi 5 mg/kg. Allir sjúklingarnir höfðu sögu um ófullnægjandi árangur með hefðbundnum lyfjameðferðum. Heimilað var að nota samtímis stöðuga skammta úr hefðbundnum meðferðum og 92% sjúklinganna héldu áfram á þeirri meðferð.

Aðalendapunktur var hlutfall þeirra sjúklinga sem fengu klíníska svörun, skilgreind sem lækkun á CDAI um ≥ 70 stig frá upphafsgildum við mat eftir 4 vikur án aukinnar lyfjameðferðar við Crohns sjúkdómi eða skurðaðgerðar. Sjúklingum sem svöruðu í 4. viku var fylgt eftir að 12. viku. Auka endapunktar (secondary endpoints) voru m.a hlutfall þeirra sjúklinga sem voru í klínísku sjúkdómshléi í 4. viku (CDAI < 150) og klínísk svörun á tímabilinu.

Ífjórðu viku, eftir gjöf eins skammts, náðu 22/27 (81%) sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með skammtinum 5 mg/kg infliximab, klínískri svörun miðað við 4/25 (16%) lyfleysusjúklinga (p < 0,001).

Ífjórðu viku, náðu 13/27 (48%) sjúklinga meðhöndlaðir með infliximabi, klínísku sjúkdómshléi (CDAI < 150) miðað við 1/25 (4%) sjúklinga sem fengu lyfleysu. Svörun fékkst innan tveggja vikna, með hámarkssvörun í 4. viku. Í síðustu athugun í 12. viku svöruðu ennþá 13/27 (48%) þeirra sjúklinga sem fengu infliximab.

Viðhaldsmeðferð við miðlungs virkum eða mjög virkum Crohns sjúkdómi hjá fullorðnum

Verkun endurtekinna innrennsla með infliximabi var rannsökuð í 1 árs klínískri rannsókn (ACCENT I).

Alls 573 sjúklingar með miðlungs alvarlegan/alvarlegan virkan Crohns sjúkdóm (CDAI ≥ 220 ≤ 400) fengu eitt innrennsli af skammtinum 5 mg/kg í viku 0. Hundrað sjötíu og átta sjúklingar af

580 skráðum sjúklingum (30,7%) voru skilgreindir með alvarlegan sjúkdóm (CDAI stig > 300 og samtímis meðferð með barksterum og/eða með ónæmisbælandi lyfjum) í samræmi við ábendinguna (sjá kafla 4.1). Í 2. viku voru allir sjúklingar metnir m.t.t. klínískrar svörunar og með slembiröðun raðað í einn af 3 eftirtöldum meðferðarhópum; lyfleysu viðhaldshóp, viðhaldshóp sem fékk skammtinn 5 mg/kg og viðhaldshóp sem fékk 10 mg/kg. Hóparnir 3 fengu allir endurtekið innrennsli í 2. og 6. viku og svo 8. hverja viku eftir það.

Af þeim 573 sjúklingum sem var slembiraðað, höfðu 335 (58%) náð klínískri svörun í 2. viku. Þessir sjúklingar voru skilgreindir sérstaklega (Sjúklingar sem sýndu svörun í 2. viku) og voru teknir með í frumgreininguna (sjá töflu 5). Meðal sjúklinga sem ekki höfðu svarað í 2. viku og voru skilgreindir sem slíkir höfðu 32% (26/81) í viðhaldsmeðferðarhópnum sem fékk lyfleysu og 42% (68/163) í infliximab hópnum náð klínískri svörun í 6. viku. Eftir það var enginn munur á hópunum hvað varðar fjölda sjúklinga með síðkomna svörun.

Samsettu aðalendapunktarnir voru hlutfall sjúklinga í klínísku sjúkdómshléi (CDAI < 150) í 30. viku og tímalengd fram að því að svörun féll niður, allt til loka 54. viku. Leyfilegt var að minnka skammta af barksterum smám saman eftir 6. viku.

Tafla 5

Hlutfall sjúklinga sem sýndi svörun og hlutfall sjúklinga sem fengu sjúkdómshlé, niðurstöður úr ACCENT I rannsókninni (sjúklingar sem sýndu svörun í 2. viku).

 

ACCENT I (sjúklingar sem sýndu svörun í 2. viku)

 

 

% sjúklinga

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa

Infliximab

Infliximab

 

Viðhaldsmeðferð

Viðhaldsmeðferð

Viðhaldsmeðferð

 

(n = 110)

5 mg/kg

10 mg/kg

 

 

(n = 113)

(n = 112)

 

 

(p gildi)

(p gildi)

 

 

 

 

Miðgildi tímalengdar þar til svörun féll

19 vikur

38 vikur

> 54 vikur

niður, út 54. viku.

 

(0,002)

(< 0,001)

Vika 30

 

 

 

Klínísk svöruna

27,3

51,3

59,1

 

 

(< 0,001)

(< 0,001)

Klínískt sjúkdómshlé

20,9

38,9

45,5

 

 

(0,003)

(< 0,001)

Sjúkdómshlé án sterameðferðar

10,7 (6/56)

31,0 (18/58)

36,8 (21/57)

 

 

(0,008)

(0,001)

Vika 54

 

 

 

Klínísk svöruna

15,5

38,1

47,7

 

 

(< 0,001)

(< 0,001)

Klínískt sjúkdómshlé

13,6

28.3

38,4

 

 

(0.007)

(< 0.001)

Áframhaldandi sjúkdómshlé án

5,7 (3/53)

17,9 (10/56)

28,6 (16/56)

sterameðferðarb

 

(0,075)

(0,002)

aLækkun á CDAI ≥ 25% og ≥ 70 stig.

bCDAI< 150 bæði í 30. viku og 54. viku og án barksterameðferðar í 3 mánuði fyrir 54. viku hjá sjúklingum sem voru á barksterameðferð í upphafi.

Frá 14. viku fengu sjúklingar sem höfðu svarað meðferð, en síðan misst aftur klíníska svörun, að skipta yfir á infliximab skammt sem var 5 mg/kg stærri en skammturinn sem þeir fengu upphaflega samkvæmt slembiröðun. Áttatíu og níu prósent (50/56) sjúklinga sem misstu klíníska svörun á

5 mg/kg viðhaldsmeðferð eftir 14. viku svöruðu meðferð með 10 mg/kg af infliximabi.

Lífsgæði jukust og fækkun varð á sjúkdómstengdum sjúkrahúsinnlögnum og barksteranotkun hjá hópunum sem voru á infliximab viðhaldsmeðferð, í samanburði við lyfleysu viðhaldsmeðferðarhópinn bæði í 30. og 54. viku.

Infliximab með eða án AZA var metið í tvíblindri, slembiraðaðri virkri samanburðarrannsókn (SONIC) hjá 508 fullorðnum sjúklingum með miðlungs virkan eða mjög virkan Crohns sjúkdóm (CDAI ≥ 220 ≤ 450) sem höfðu ekki fengið líffræðilega virk ónæmisbælandi lyf áður og höfðu haft sjúkdóminn í 2,3 ár að meðaltali. Í upphafi fengu 27,4% sjúklinga almenna barkstera, 14,2% sjúklinga fengu búdesóníð og 54,3% sjúklinga fengu 5-ASA lyf. Sjúklingar fengu samkvæmt slembivali AZA einlyfjameðferð, infliximab einlyfjameðferð eða samsetta meðferð með infliximab og AZA. Gefnir voru 5 mg/kg skammtar af Infliximab í viku 0, 2, 6 og síðan í 8. hverri viku. Gefinn var 2,5 mg/kg skammtur af AZA á sólarhring.

Aðalendapunktur rannsóknarinnar var klínískt sjúkdómshlé án barkstera í viku 26, skilgreint sem sjúklingar í klínísku sjúkdómshléi (CDAI < 150) sem höfðu ekki tekið almenna barkstera til inntöku (prednison eða samsvarandi) eða búdesóníðskammt > 6 mg/dag í a.m.k. 3 vikur. Sjá niðurstöður í töflu 6. Hlutfall sjúklinga með slímhúðargræðslu í viku 26 var marktækt hærra hjá hópunum sem fengu samsetta meðferð með infliximabi og AZA (43,9%, p < 0,001) og infliximab einlyfjameðferð (30,1%, p = 0,023) borið saman við AZA einlyfjameðferðarhópinn (16,5%).

Tafla 6

Hlutfall sjúklinga sem náðu klínísku sjúkdómshléi án barkstera í viku 26, SONIC

 

AZA

Infliximab

Infliximab + AZA

 

einlyfjameðferð

Einlyfjameðferð

samsett meðferð

Vika 26

 

 

 

Allir slembiraðaðir sjúklingar

30,0% (51/170)

44,4% (75/169)

56,8% (96/169)

 

 

(p = 0,006)*

(p < 0,001)*

* P-gildi er hver infliximab meðferðar hópur fyrir sig borinn saman við AZA einlyfja meðferð.

Tilhneiging til að ná klínísku sjúkdómshléi án barkstera var svipuð í viku 50. Enn fremur jukust lífsgæði með infliximabi metið samkvæmt IBDQ.

Upphafsmeðferð við virkum fistilmyndandi Crohns sjúkdómi

Verkun var metin í slembiúrtaks, tvíblindri, lyfleysu rannsókn, hjá 94 sjúklingum með fistilmyndandi Crohns sjúkdóm, með fistla sem voru a.m.k. 3 mánaða gamlir. Þrjátíu og einn þessara sjúklinga voru meðhöndlaðir með infliximabi 5 mg/kg. U.þ.b. 93% þessara sjúklinga höfðu áður verið í sýkla- eða ónæmisbælandi lyfjameðferð.

Samtímis notkun óbreyttra skammta úr hefðbundinni lyfjameðferð var leyfð og 83% sjúklinganna fengu að minnsta kosti eina af þessum meðferðum áfram. Sjúklingarnir fengu annað hvort lyfleysu eða infliximab í viku 0, 2 og 6. Sjúklingunum var fylgt eftir í 26 vikur. Aðalendapunkturinn var hlutfall sjúklinga sem sýndu klíníska svörun, skilgreint sem ≥ 50% lækkun frá upphafsgildum á fjölda graftarfistla sem vilsaði úr við vægan þrýsting í að minnsta kosti tveimur skoðunum í röð (með fjögurra vikna millibili), án aukinnar lyfjameðferðar við Crohns sjúkdómi.eða skurðaðgerðar.

Sextíu og átta af hundraði sjúklinga (21/31) meðhöndlaðir með 5 mg/kg af infliximabi fengu klíníska svörun miðað við 26% (8/31) lyfleysu sjúklinga (p = 0,002). Meðaltími þar til að svörun komu fram hjá sjúklingum sem fengu infliximab voru 2 vikur. Meðaltími sem svörun vöruðu voru 12 vikur. Auk þess náðist að loka öllum fistlum hjá 55% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með infliximabi miðað við 13% sjúklinga sem fengu lyfleysu (p = 0,001).

Viðhaldsmeðferð við virkum fistilmyndandi Crohns sjúkdómi

Verkun endurtekinna innrennsla með infliximabi hjá sjúklingum með fistilmyndandi Crohns sjúkdóm var rannsökuð í eins árs klínískri rannsókn (ACCENT II). Samtals 306 sjúklingar fengu 3 skammta af 5 mg/kg infliximab í viku 0, 2 og 6. Í upphafi voru 87% sjúklinganna með fistla umhverfis endaþarm, 14% voru með fistla í kviðarholi og 9% voru með endaþarms- og leggangafistla. Miðgildi CDAI stiga var 180. Í 14. viku voru 282 sjúklingar metnir m.t.t. klínískrar svörunar og þeim slembiraðað, og fengu þeir annað hvort lyfleysu eða 5 mg/kg infliximab 8. hverja viku til loka 46. viku.

Þeir sem sýndu svörun í 14. viku (195/282) voru greindir m.t.t. aðalendapunktsins, sem var tíminn frá slembiröðun þar til svörunin féll niður (sjá töflu 7). Leyfilegt var að minnka barksteraskammta smám saman eftir 6. viku.

Tafla 7

Hlutfall þeirra sem svöruðu meðferð, niðurstöður úr ACCENT II (sjúklingar sem sýndu svörun í 14. viku)

ACCENT II (Sjúklingar sem sýndu svörun í 14. viku)

 

Lyfleysa

Infliximab

p-gildi

 

Viðhaldsmeðferð

Viðhaldsmeðferð

 

 

(n = 99)

(5 mg/kg)

 

 

 

(n = 96)

 

Miðgildi tímalengdar þar til svörun féll

14 vikur

> 40 vikur

< 0,001

niður, út 54. viku.

 

 

 

Vika 54

 

 

 

Svörun við fistlum (%)a

23,5

46,2

0,001

Algjör svörun við fistlum (%)b

19,4

36,3

0,009

aA ≥ 50% fækkun vilsandi fistla miðað við upphafsgildi á ≥ 4 vikna tímabili.

bEngir vilsandi fistlar.

Sjúklingar sem svöruðu meðferð í upphafi og svörun féll síðan niður voru hæfir til að skipta yfir í virka endurmeðferð 8. hverja viku með byrjun í 22. viku með skammt sem var 5 mg/kg infliximab stærri en sá skammtur sem þeir fengu í upphafi samkvæmt slembivali. Á meðal sjúklinga sem voru í infliximab 5 mg/kg hópnum og skiptu yfir vegna skorts á svörun við fistlum eftir viku 22, svöruðu 57% (12/21) endurmeðferð með 10 mg/kg infliximab 8. hverja viku.

Enginn marktækur munur var á milli lyfleysuhópsins og infliximabhópsins á hlutfalli þeirra sjúklinga sem voru með varanlega lokun allra fistla til loka 54. viku, varðandi einkenni eins og endaþarmsverki, ígerð og þvagfærasýkingar eða fjölda nýmyndaðra fistla meðan á meðferð stóð.

Viðhaldsmeðferð með infliximab 8. hverja viku dró marktækt úr sjúkdómstengdum sjúkrahúsinnlögnum og skurðaðgerðum í samanburði við lyfleysu. Enn fremur dró úr notkun barkstera og lífsgæði jukust.

Sáraristilbólga hjá fullorðnum

Öryggi og verkun infliximabs voru metin í tveimur (ACT 1 og ACT 2), slembiröðuðum, tvíblindum, lyfleysu, klínískum samanburðarrannsóknum á fullorðnum sjúklingum með miðlungs virka eða mjög virka sáraristilbólgu (6 til 12 Mayo stig; undirstig í holspeglun ≥ 2) og ófullnægjandi svörun við hefðbundinni meðferð [barksterum, amínósalicýlötum og/eða ónæmistemprandi lyfjum (6-MP, AZA) til inntöku]. Samtímis stöðugir skammtar af amíónsalicýlötum, barksterum og/eða ónæmistemprandi lyfjum til inntöku voru leyfðir. Í báðum rannsóknunum var sjúklingum gefið af handahófi ýmist lyfleysa, 5 mg/kg infliximab eða 10 mg/kg infliximab í viku 0, 2, 6, 14 og 22 og í ACT 1 í viku 30, 38 og 46. Leyft var að draga úr barkstera skömmtum eftir 8. viku.

Tafla 8

Áhrif á klíníska svörun, klínískt sjúkdómshlé og græðslu slímhúðar í 8. og 30. viku. Sameinaðar upplýsingar úr ACT 1 og 2.

 

 

 

Infliximab

 

Einstaklingum skipt af handahófi

Lyfleysa

5 mg/kg

10 mg/kg

Tekið saman

Hundraðshluti sjúklinga með klíníska svörun og varanlega klíníska svörun

 

Klínísk svörun í 8. vikua

33,2%

66,9%

65,3%

66,1%

Klínísk svörun í 30. vikua

27,9%

49,6%

55,4%

52,5%

Varanleg svörun

 

 

 

 

(klínísk svörun bæði í 8. og

 

 

 

 

30. viku)a

19,3%

45,0%

49,6%

47,3%

Hundraðshluti sjúklinga með klínískt sjúkdómshlé og varanlegt sjúkdómshlé

 

Klínískt sjúkdómshlé í 8. vikua

10,2%

36,4%

29,8%

33,1%

Klínískt sjúkdómshlé í 30. vikua

13,1%

29,8%

36,4%

33,1%

Varanlegt sjúkdómshlé

5,3%

19,0%

24,4%

21,7%

(sjúkdómshlé bæði í 8. og 30. viku)a

Hundraðshluti sjúklinga með slímhúðargræðslu

 

 

 

Slímhúðargræðsla í 8. vikua

32,4%

61,2%

60,3%

60,7%

Slímhúðargræðsla í 30. vikua

27,5%

48,3%

52,9%

50,6%

a p < 0,001, fyrir hvorn infliximab meðferðarhóp miðað við lyfleysu.

Verkun infliximabs út 54. viku var metin í ACT 1 rannsókninni.

Eftir 54 vikur var um að ræða klíníska svörun hjá 44,9% sjúklinga í sameinaða infliximab meðferðarhópnum samanborið við 19,8% í hópnum á lyfleysumeðferð (p < 0,001). Klínískt sjúkdómshlé og slímhúðargræðsla komu fyrir hjá hærra hlutfalli sjúklinga í sameinaða infliximab meðferðarhópnum samanborið við lyfleysumeðferðarhópinn í 54. viku (34,6% á móti 16,5%,

p < 0,001 og 46,1% á móti 18,2%, p < 0,001, fyrir hvort atriði um sig). Hlutfall sjúklinga með varanlega svörun og varanlegt sjúkdómshlé í 54. viku var hærra hjá sameinaða infliximab meðferðarhópnum, en hjá lyfleysumeðferðarhópnum (37,9% á móti 14,0%, p < 0,001, og 20,2% á móti 6,6%, p < 0,001, fyrir hvort atriði um sig).

Hærra hlutfall sjúklinga í sameinaða infliximab meðferðarhópnum gat hætt að nota barkstera og verið samt í klínísku sjúkdómshléi samanborið við lyfleysumeðferðarhópinn, bæði í 30. viku (22,3% á móti 7,2%, p < 0,001), sameinaðar niðurstöður úr ACT 1 og ACT 2) og í 54. viku (21,0% á móti 8,9%,

p = 0,022, niðurstöður úr ACT 1).

Heildargreining á niðurstöðum úr ACT 1 og ACT 2 rannsóknunum og framhaldsrannsóknum þeirra, sem er greining frá upphafi og í 54 vikur, sýndi fækkun sjúkrahússinnlagna og skurðaðgerða sem tengdust sáraristilbólgu eftir infliximab meðferð. Marktækt færri sjúkrahússinnlagnir sem tengdust sáraristilbólgu voru hjá infliximab hópunum sem fengu 5 og 10 mg/kg en hjá lyfleysuhópnum (meðalfjöldi sjúkrahússinnlagna á hver 100 sjúklingaár: 21 og 19; p = 0,019 á móti 40, p = 0,007 í lyfleysuhópnum). Skurðaðgerðir sem tengdust sáraristilbólgu voru einnig færri hjá þeim sem fengu 5 og 10 mg/kg infliximab en hjá þeim sem fengu lyfleysu (meðalfjöldi skurðaðgerða á hver

100 sjúklingaár: 22 og 19, p = 0,145 á móti 34; p = 0,022).

Upplýsingar um hlutfall þátttakenda sem gengust undir ristilnám, á einhverjum tímapunkti á 54 vikna tímabili eftir fyrsta innrennsli rannsóknarlyfsins voru fengnar úr ACT 1 og ACT 2 rannsóknunum og framhaldsrannsóknum þeirra. Færri einstaklingar gengust undir ristilnám í hópnum sem fékk 5 mg/kg infliximab (28/242 eða 11,6% [ótilgreint]) og í hópnum sem fékk 10 mg/kg infliximab (18/242 eða 7,4% [p = 0,011]) heldur en í lyfleysuhópnum (36/244; 14,8%).

Lækkun á tíðni ristilnáms var einnig rannsökuð í annarri slembaðri, tvíblindri rannsókn (C0168Y06) á inniliggjandi sjúklingum (n = 45) með miðlungs virka eða mjög virka sáraristilbólgu sem svöruðu ekki meðferð með barksterum sem gefnir voru í bláæð og voru því í aukinni hættu á ristilnámi. Marktækt færri ristilnám voru framkvæmd á þriggja mánaða tímbili meðan á rannsókn á innrennslislyfinu stóð

hjá sjúklingum sem fengu stakan skammt af infliximabi 5 mg/kg samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (29,2% á móti 66,7%, p = 0,017).

Samkvæmt ACT 1 og ACT 2 bætti infliximab lífsgæði, staðfest með tölfræðilega marktækum bata, bæði með mælingu, IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), sem var sértæk fyrir sjúkdóminn og með betri frammistöðu í almennu 36-atriða stuttkönnuninni SF-36.

Hryggikt hjá fullorðnum

Verkun og öryggi infliximabs var metið í tveimur fjölsetra, tvíblindum, samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá sjúklingum með virka hryggikt (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] stig ≥ 4 og verkir í hrygg ≥ 4 á skalanum 1-10).

Ífyrri rannsókninni (P01522), sem var með 3 mánaða tvíblindum fasa, fengu 70 sjúklingar annað hvort 5 mg/kg af infliximabi eða lyfleysu í viku 0, 2 og 6 (35 sjúklingar í hvorum hópi). Hjá lyfleysusjúklingunum var í 12. viku skipt yfir í infliximab 5 mg/kg á 6 vikna fresti fram að viku 54. Að loknu fyrsta ári rannsóknarinnar héldu 53 sjúklingar áfram í opinni framhaldsrannsókn til og með viku 102.

Íseinni rannsókninni (ASSERT) fengu 279 sjúklingar samkvæmt slembivali annað hvort lyfleysu (hópur 1, n = 78) eða 5 mg/kg infliximab (hópur 2, n = 201) í viku 0, 2 og 6 og síðan á 6 vikna fresti til 24. viku. Síðan héldu allir áfram með infliximab á 6 vikna fresti til 96. viku. Hópur 1 fékk 5 mg/kg af infliximabi. Frá og með lyfjagjöfinni í viku 36 fengu þeir sjúklingar í hópi 2 sem voru með BASDAI ≥ 3 í tveimur heimsóknum í röð, 7,5 mg/kg infliximab á 6 vikna fresti út 96. viku.

ÍASSERT dró úr merkjum og einkennum sjúkdómsins þegar í viku 2. Í 24. viku var fjöldi þeirra sem náði ASAS 20 (Assessment in Ankylosing Spondylitis 20) 15/78 (19%) í lyfleysuhópnum og 123/201 (61%) í hópnum sem fékk 5 mg/kg infliximab (p < 0,001). 95 einstaklingar úr hópi 2 héldu áfram á

5 mg/kg á 6 vikna fresti. Eftir 102 vikur voru 80 einstaklingar enn á infliximab meðferð og á meðal þeirra voru 71 (89%) sem náði ASAS 20.

ÍP01522 dró einnig úr merkjum og einkennum sjúkdómsins þegar í viku 2. Í 12. viku var fjöldi þeirra sem náði BASDAI 50 3/35 (9%) í lyfleysuhópnum og 20/35 (57%) í 5 mg/kg hópnum (p < 0,01).

53 einstaklingar héldu áfram á 5 mg/kg á 6 vikna fresti. Eftir 102 vikur voru 49 einstaklingar enn á infliximab meðferð og á meðal þeirra voru 30 (61%) sem náðu BASDAI 50.

Íbáðum rannsóknunum kom einnig fram töluverður bati á líkamlegri færni og lífsgæðum metið samkvæmt BASFI og líkamlegum þáttum samkvæmt SF-36.

Sóraliðagigt hjá fullorðnum

Verkun og öryggi var metið í tveimur fjölsetra, tvíblindum samanburðarrannsóknum við lyfleysu hjá sjúklingum með virka sóraliðagigt.

Ífyrstu rannsókninni (IMPACT) var verkun og öryggi infliximabs rannsakað hjá 104 sjúklingum með virka fjölliða sóraliðagigt. Á 16 vikna tvíblinda tímabilinu fengu sjúklingar annað hvort 5 mg/kg af infliximabi eða lyfleysu í upphafi, og á 2., 6. og 14. viku (52 sjúklingar í hvorum hópi). Frá og með 16. viku var skipt yfir í infliximab hjá lyfleysusjúklingum og allir sjúklingarnir fengu eftir það

5 mg/kg af infliximabi á 8 vikna fresti fram að 46. viku. Eftir fyrsta ár rannsóknarinnar, héldu 78 sjúklingar áfram í opinni framlengingu á rannsókninni að viku 98.

Íannarri rannsókninni (IMPACT 2) var verkun og öryggi infliximabs rannsakað hjá 200 sjúklingum með virka fjölliða sóraliðagigt (≥ 5 bólgin liðamót og ≥ 5 viðkvæm liðamót). Fjörutíu og sex prósent sjúklinganna héldu áfram á stöðugum skammti af metotrexati (≤ 25 mg/viku). Meðan á 24 vikna tvíblindu tímabili stóð, fengu sjúklingarnir annað hvort 5 mg/kg af infliximabi eða lyfleysu, í viku 0, 2, 6, 14 og 22 (100 sjúklingar í hvorum hóp). Í viku 16 var 47 sjúklingum sem fengu lyfleysu og voru með < 10% bata miðað við upphafsgildi bæði varðandi bólgin liðamót og viðkvæm skipt yfir í meðferð með infliximabi (early escape). Í viku 24 var skipt yfir í infliximab meðferð hjá öllum sjúklingunum í lyfleysuhópnum. Skömmtun var haldið áfram hjá öllum sjúklingunum út viku 46.

Lykilniðurstöður verkunar fyrir IMPACT og IMPACT 2 eru sýndar í töflu 9:

Tafla 9

Verkun á ACR og PASI í IMPACT og IMPACT 2

 

 

IMPACT

 

 

 

IMPACT 2*

 

 

Lyfleysa

Infliximab

Infliximab

Lyfleysa

Infliximab

Infliximab

 

(vika 16)

(vika 16)

(vika 98)

(vika 24)

(vika 24)

(vika 54)

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar slembaðir

N/Aa

 

ACR svörun

 

 

 

 

 

 

 

(% sjúklinga)

 

 

 

 

 

 

 

N

 

ACR 20 svörun*

5(10%)

34 (65%)

48 (62%)

(16%)

54 (54%)

53 (53%)

ACR 50 svörun*

0(0%)

24 (46%)

35 (45%)

(4%)

41(41%)

33 (33%)

ACR 70 svörun*

0(0%)

15 (29%)

27 (35%)

(2%)

27 (27%)

20 (20%)

PASI svörun

 

 

 

 

 

 

 

(% sjúklinga)b

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

PASI 75 svörun**

 

 

 

(1%)

50 (60%)

40 (48,8%)

*ITT-greining, einstaklingar, þar sem niðurstöður vantaði voru flokkaðir eins og einstaklingar sem svöruðu ekki meðferðinni.

aNiðurstöður úr viku 98 í IMPACT fela í sér samanlögð skipti yfir í lyfleysu (combined placebo crossover) og sjúklinga sem fengu infliximab og héldu áfram í opnu framlengdu rannsókninni.

bByggt á sjúklingum með PASI ≥ 2,5 sem upphafsgildi fyrir IMPACT og sjúklingum með ≥ 3% BSA psoriasis í upphafi í IMPACT 2.

**PASI 75 svörun fyrir IMPACT ekki innifalið vegna lágs N; p < 0,001 fyrir infliximab á móti lyfleysu í viku 24 í IMPACT 2.

Í IMPACT og IMPACT 2, kom klínísk svörun í ljós strax í viku 2 og viðhélst út 98. viku í IMPACT og og í 54 vikur í IMPACT 2. Sýnt hefur verið fram á verkun með eða án samhliða notkunar metotrexats. Lækkun á viðmiðunargildum um útlimavirkni sem er einkennandi fyrir sóraliðagigt (svo sem fjöldi bólginna liða, fjöldi liða með verkjum/eymslum, fingurbólga og útlimakvilli sást hjá sjúklingum sem fengu infliximab.

Breytingar á röntgenmyndum voru metnar í IMPACT 2. Röntgenmynd af höndum og fótum við upphaf rannsóknar, í viku 24 og 54 var safnað saman hjá öllum sjúklingum í IMPACT 2. Infliximab meðferð dró úr framgangi skemmda í útlægum liðum í samanburði við lyfleysu, við aðalendapunkt viku 24, mælt sem breyting frá upphafi til heildar breytingar á vdH-S (van der Heijde-Sharp) stigi (meðaltal ± staðalfrávik var 0,82 ± 2,62 í lyfleysu hópnum samanborið við -0,70 ± 2,53 í infliximab hópnum; p < 0,001). Í infliximab hópnum, hélst meðaltal breytingar á heildar vdH-S stigi undir 0 við mælingar í 54. viku.

Sjúklingar á infliximab meðferð tóku marktækum framförum í líkamlegri færni eins og hún er metin með HAQ. Einnig var sýnt fram á marktæka hækkun á heilsutengdum lífsgæðum, metið út frá heildarstigum á líkamlegum og andlegum þáttum í spurningalistanum SF-36 í IMPACT 2.

Psoriasis hjá fullorðnum

Verkun infliximabs var metin í tveimur fjölsetra, slembuðum, tvíblindum rannsóknum: SPIRIT og EXPRESS. Sjúklingar í báðum rannsóknum voru með skellupsoriasis(yfirborðsflatarmál líkama [BSA] ≥ 10% og psoriasissvæðis og alvarleikastuðuls [PASI] skor ≥ 12). Aðalendapunkturinn í báðum rannsóknum var hlutfall sjúklinga sem náði ≥ 75% framförum á PASI í 10. viku miðað við upphafsgildi.

Í SPIRIT var metin verkun á upphafsmeðferð með infliximabi hjá 249 sjúklingum með skellupsoriasis sem höfðu áður fengið PUVA eða almenna (systemic) meðferð. Sjúklingar fengu annað hvort

3 eða 5 mg/kg af infliximab eða lyfleysu innrennsli í viku 0, 2 og 6. Sjúklingar með PGA (physician’s global assessment) skor ≥ 3 gátu fengið viðbótar innrennsli af sama skammti í 26. viku.

ÍSPIRIT var hlutfall sjúklinga sem náðu PASI 75 í 10. viku 71,7% í hópnum sem fékk 3 mg/kg af infliximabi, 87,9% í hópnum sem fékk 5 mg/kg af infliximabi og 5,9% í lyfleysuhópnum (p < 0,001). Eftir 26 vikur, tuttugu vikum frá síðasta innleiðingarskammti, var 30% sjúklinga í hópnum sem fékk 5 mg/kg og 13,8% í hópnum sem fékk 3 mg/kg PASI 75 svarendur. Á milli 6. og 26. viku, komu einkenni psoriasis smám saman fram aftur með miðgildistíma að sjúkdómsbakslagi sem nam

> 20 vikum. Engin snögg versnun kom fram.

ÍEXPRESS var metin verkun upphafs- og viðhaldsmeðferðar með infliximabi hjá 378 sjúklingum með skellupsoriasis. Sjúklingar fengu 5 mg/kg af infliximab eða lyfleysu innrennsli í viku 0, 2 og 6 sem fylgt var eftir með viðhaldsmeðferð á 8 vikna fresti út 22. viku í lyfleysuhópnum og út 46. viku í infliximabhópnum. Í 24. viku skipti lyfleysuhópurinn yfir á infliximab upphafsmeðferð (5 mg/kg) sem fylgt var eftir með infliximab viðhaldsmeðferð (5 mg/kg). Psóriasis í nöglum var metinn með Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI).71,4% sjúklinga höfðu áður fengið meðferðir með PUVA, metotrexati, ciklósporíni eða acitretíni, jafnvel þótt þeir væru ekki endilega ónæmir fyrir meðferð. Helstu niðurstöður er að finna í töflu 10. Hjá einstaklingum sem fengu infliximab meðferð, var greinanleg marktæk PASI 50 svörun við fyrstu komu (2. vika) og PASI 75 svörun í annarri komu

(6. vika). Verkun var svipuð í undirhópi sjúklinga sem höfðu áður fengið almenna (systemic) meðferð samanborið við allt rannsóknarþýðið.

Tafla 10

Samantekt á PASI svörun og PGA (physician’s global assessment) svörun og hlutfall sjúklinga með algjöran bata í nöglum í 10., 24. og 50. viku. EXPRESS.

 

Lyfleysa →

 

 

 

Infliximab

Infliximab

 

5 mg/kg (í 24. viku)

5 mg/kg

10. vika

 

 

 

 

n

 

 

≥ 90% framfarir

(1,3%)

172 (57,1%)a

≥ 75% framfarir

(2,6%)

242 (80,4%)a

≥ 50% framfarir

(7,8%)

(91,0%)

PGA metið sem horfið (0) eða lágmarks (1)

(3,9%)

242 (82,9%)ab

PGA metið sem horfið (0), lágmarks (1), eða vægt (2)

(18,2%)

275 (94,2%)ab

24. vika

 

 

 

 

n

 

 

≥ 90% framfarir

(1,3%)

161 (58,3%)a

≥ 75% framfarir

(3,9%)

227 (82,2%)a

≥ 50% framfarir

(6,5%)

(89,9%)

PGA metið sem horfið (0) eða lágmarks (1)

(2,6%)

203 (73,6%)a

PGA metið sem horfið (0), lágmarks (1), eða vægt (2)

(19,5%)

246 (89,1%)a

50. vika

 

 

 

 

n

 

 

≥ 90% framfarir

(50,0%)

(45,2%)

≥ 75% framfarir

(76,5%)

(60,5%)

≥ 50% framfarir

(89,7%)

(68,7%)

PGA metið sem horfið (0) eða lágmarks (1)

(67,6%)

(53,0%)

PGA metið sem horfið (0), lágmarks (1), eða vægt (2)

(86,8%)

(67,3%)

 

Lyfleysa →

 

 

Infliximab

Infliximab

 

5 mg/kg (í 24. viku)

5 mg/kg

Algjör bati í nöglum c

 

 

10. vika

1/65 (1,5%)

16/235 (6,8%)

24. vika

3/65 (4,6%)

58/223 (26,0%)a

50. vika

27/64 (42,2%)

92/226 (40,7%)

ap < 0,001, fyrir hvern infliximab meðferðarhóp miðað við samanburðarhóp.

bn = 292.

cGreining var byggð á sjúklingum með psoriasis í nöglum við upphaf (81,8% þátttakenda). Miðgildi NAPSI skorar við upphaf var 4,6 í infliximabhópnum og 4,3 í lyfleysuhópnum.

Sýnt var fram á marktækan bata miðað við upphafsgildi í DLQI (Dermatology Life Quality Index)

(p < 0,001) og varðandi líkamlegt og andlegt ástand samkvæmt SF 36 (Health Survey) (p < 0,001 fyrir hvorn þátt).

Börn

Crohns sjúkdómur hjá börnum (6-17 ára)

112 sjúklingar (6-17 ára; miðgildi 13,0 ára) í REACH rannsókninni með miðlungs alvarlegan eða alvarlegan virkan Crohns sjúkdóm (miðgildi CDAI hjá börnum var 40) og með ófullnægjandi svörun við hefðbundinni meðferð fengu infliximab 5 mg/kg í viku 0, 2, og 6. Þess var krafist að sjúklingarnir væru á stöðugum skammti af 6-MP, AZA eða MTX (35% voru einnig á barksterum við upphaf rannsóknarinnar). Sjúklingar sem sýndu klíníska svörun í viku 10 samkvæmt rannsóknaraðilanum voru valdir með slembivali og fengu 5 mg/kg af infliximabi sem viðhaldsmeðferð annað hvort á 8 eða 12 vikna fresti. Ef áframhaldandi svörun fékkst ekki meðan á viðhaldsmeðferðinni stóð mátti auka skammtinn (10 mg/kg) og/eða hafa styttra á milli lyfjagjafa (8 vikna fresti). Hjá 32 börnum, sem unnt var að meta var skammturinn aukinn (9 börn sem fengu viðhaldsmeðferð á 8 vikna fresti og 23 sem fengu viðhaldsmeðferð á 12 vikna fresti). Tuttugu og fjórir (75%) þessara sjúklinga sýndu aftur klíníska svörun eftir að skammturinn hafði verið aukinn.

Hlutfall þeirra sem sýndu klíníska svörun í viku 10 var 88,4% (99/112). Hlutfall þeirra sem sýndu klínískt sjúkdómshlé í viku 10 var 58,9% (66/112).

Í viku 30 var hlutfall sjúklinga sem sýndu klínískt sjúkdómshlé hærra hjá þeim sem fengu viðhaldsmeðferð á 8 vikna fresti (59,6%, 31/52) en hjá þeim sem fengu viðhaldsmeðferð á 12 vikna fresti (35,3%, 18/51; p = 0,013). Í viku 54 voru tölurnar 55,8% (29/52) hjá þeim sem fengu viðhaldsmeðferð á 8 vikna fresti og 23,5% (12/51) hjá þeim sem fengu viðhaldsmeðferð á 12 vikna fresti (p < 0,001).

Upplýsingar um fistla voru fengnar úr PCDAI skori. Hjá þeim 22 sem voru með fistla við upphaf rannsóknarinnar sýndu 63,6% (14/22) algjöra svörun við fistlum í viku 10; 59,1% (13/22) í viku 30 og 68,2% (15/22) í viku 54 í sameinuðum hópum þeirra sem fengu viðhaldsmeðferð á 8 vikna og

12 vikna fresti.

Auk þess komu fram tölfræðilega og klínískt marktækt bætt lífsgæði og aukin hæð, sem og marktækt minni notkun barkstera miðað við það sem sást við upphaf rannsóknarinnar.

Sáraristilbólga hjá börnum (6 til 17 ára)

Öryggi og verkun infliximabs var metin í fjölsetra, slembaðri, opinni, klínískri rannsókn með samhliða hópum (rannsókn C0168T72) sem tók til 60 sjúklinga á aldrinum 6 til 17 ára (miðgildi aldurs 14,5 ára) með miðlungsvirka til mjög virka sáraristilbólgu (6 til 12 Mayo stig; undirstig í holspeglun ≥ 2) og ófullnægjandi svörun við hefðbundinni meðferð. Í upphafi fengu 53% sjúklinga ónæmismótandi lyfjameðferð (6-MP, AZA og/eða MTX) og 62% sjúklinga fengu barkstera. Heimilað var að hætta meðferð með ónæmismótandi lyfjum og barksterum eftir viku 0.

Allir sjúklingar fengu byrjunarmeðferð með 5 mg/kg af infliximabi í viku 0, 2 og 6. Sjúklingar sem svöruðu ekki meðferð með infliximabi í 8. viku (n = 15) fengu ekki frekari meðferð með lyfinu en var fylgt eftir með tilliti til öryggis. Í 8. viku var 45 sjúklingum slembiraðað og fengu þeir 5 mg/kg af infliximabi til viðhaldsmeðferðar. annað hvort á 8 eða 12 vikna fresti.

Hlutfall sjúklinga sem sýndu klíníska svörun í 8. viku var 73,3% (44/60). Klínísk svörun í 8. viku var svipuð hjá þeim sem fengu samhliða meðferð með ónæmismótandi lyfjum í upphafi og þeim sem fengu ekki samhliða meðferð með ónæmismótandi lyfjum í upphafi. Í viku 8 náðu 33,3% (17/51) sjúklinga klínísku sjúkdómshléi samkvæmt staðli fyrir sáraristilbólgu hjá börnum (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI)).

Hlutfall sjúklinga í klínísku sjúkdómshléi í 54. viku samkvæmt PUCAI stigum var 38% (8/21) hjá hópnum sem sem fékk viðhaldsmeðferð á 8 vikna fresti og 18% (4/22) hjá hópnum sem fékk viðhaldsmeðferð á 12 vikna fresti. Hjá sjúklingum sem fengu barkstera í upphafi og fengu ekki barkstera í 54. viku var hlutfall sjúklinga í klínísku sjúkdómshléi 38,5% (5/13) hjá hópnum sem fékk viðhaldsmeðferð á 8 vikna fresti og 0% (0/13) hjá hópnum sem fékk viðhaldsmeðferð á 12. vikna fresti.

Í þessari rannsókn voru fleiri sjúklingar í 12 til 17 ára hópnum (45/60) en í 6 til 11 ára hópnum (15/60). Enda þótt of fáir sjúklingar séu í hvorum undirhóp til að hægt sé að draga óyggjandi ályktanir varðandi áhrif aldurs, var hlutfall sjúklinga sem fengu stærri skammta eða hættu meðferð vegna ófullnægjandi verkunar hærra hjá yngri aldurshópnum.

Aðrar ábendingar handa börnum

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á viðmiðunarlyfinu sem inniheldur infliximab hjá öllum undirhópum barna við iktsýki, liðagigt hjá börnum (juvenile idiopathic arthritis), sóraliðagigt, hryggikt, psoriasis og Crohns sjúkdómi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Eitt innrennsli í æð af 1, 3, 5, 10 eða 20 mg/kg af infliximabi gaf skammtaháða hækkun á hámarksstyrk í sermi (Cmax) og flatarmáli undir blóðþéttniferli (AUC). Dreifingarrúmmál við jafnvægi (miðgildi Vd 3,0-4,1 lítrar) var óháð skammti og sýndi að infliximab dreifist aðallega um æðakerfið. Engin tímaháð lyfjahvörf sáust. Ekki er vitað hvernig brotthvarfi infliximabs er háttað. Ekki fannst óbreytt infliximab í þvagi. Enginn meiriháttar mismunur sem tengdist aldri eða líkamsþyngd kom fram á úthreinsun eða dreifingarrúmmáli lyfsins hjá sjúklingum með iktsýki. Lyfjahvörf infliximabs hafa ekki verið rannsökuð hjá eldri sjúklingum. Engar rannsóknir hafa farið fram á sjúklingum með nýrna– eða lifrarsjúkdóma.

Eftir einn 3, 5 eða 10 mg/kg skammt, var miðgildi Cmax 77, 118 og 277 míkrógrömm/ml. Miðgildi helmingunartíma þessara skammta var á bilinu 8 til 9,5 dagar. Hjá flestum sjúklinganna var infliximab mælanlegt í sermi í að minnsta kosti 8 vikur eftir einn ráðlagðan 5 mg/kg skammt við Crohns sjúkdómi og viðhaldsskammtur var 3 mg/kg 8. hverja viku hjá sjúklingum með iktsýki.

Endurtekin meðferð með infliximabi (5 mg/kg í viku 0, 2 og 6 við fistilmyndandi Crohns sjúdómi, 3 eða 10 mg/kg fjórðu eða 8. hverja viku við iktsýki) hafði í för með sér svolitla uppsöfnun

infliximabs í sermi eftir annan skammtinn. Ekki sást frekari uppsöfnun sem var klínískt mikilvæg. Hjá flestum sjúklinganna með fistilmyndandi Crohns sjúkdóm var hægt að finna infliximab í sermi í

12 vikur (á bilinu 4-28 vikur).

Börn

Þýðisgreiningar á lyfjahvörfum, þar sem notaðar voru niðurstöður mælinga hjá sjúklingum á aldrinum 2 mánaða til 17 ára með sáraristilbólgu (n = 60), Crohns sjúkdóm (n = 112), barnaiktsýki (n = 117) og Kawasaki sjúkdóm (n = 16), bentu til þess að útsetning fyrir infliximabi væri ekki í línulegu samhengi við líkamsþyngd. Eftir gjöf infliximabs 5 mg/kg á 8 vikna fresti var áætlað miðgildi útsetningar fyrir infliximabi við jafnvægi (flatarmál undir blóðþéttniferli við jafnvægi, AUCss) hjá 6 ára til 17 ára

börnum u.þ.b. 20% lægra en áætlað miðgildi útsetningar við jafnvægi hjá fullorðnum. Miðgildi AUCss hjá 2 ára til yngri en 6 ára börnum var áætlað u.þ.b. 40% lægra en hjá fullorðnum, enda þótt áætlað sé út frá takmörkuðum fjölda sjúklinga.

5.3Forklínískar upplýsingar

Infliximab krossverkar ekki við TNFα í öðrum tegundum en mönnum og simpönsum. Þess vegna eru venjulegar forklínískar upplýsingar fyrir infliximab takmarkaðar. Eitrunarrannsóknir sem gerðar voru á músum með því að nota samsvarandi mótefni sem blokkar sérhæft virkni TNFα hjá músum, sýndi ekki fram á eiturverkun á móðurdýr, fóstureitranir eða stökkbreytingar. Í rannsókn á frjósemi og almennri æxlunarstarfsemi fækkaði ungafullum músum eftir gjöf sambærilegs mótefnis. Ekki er vitað hvort það var vegna áhrifa á karlkyns og/eða kvenkyns mýs. Í 6 mánaða eitrunarrannsóknum á músum með endurteknum skömmtum, þar sem notað var sama mótefnis hliðstæða gegn TNFα í músum, sáust kristalsútfellingar á augasteinshjúpnum hjá nokkrum karlkyns rottum. Engar sértækar augnrannsóknir hafa farið fram á sjúklingum til að komast að mikilvægi þessarar uppgötvunar fyrir menn.

Langtíma rannsóknir hafa ekki farið fram til að meta hugsanleg krabbameinsvaldandi áhrif infliximabs. Ekki kom fram nein aukning æxla við rannsóknir á músum sem skorti TNFα, þegar þær voru útsettar fyrir þekktum æxlismyndandi efnum og/eða æxlisörvandi efnum (promotors).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Súkrósi

Pólýsorbat 80

Natríumdíhýdrógenfosfat mónóhýdrat

Dínatríumfosfat díhýdrat

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

Fyrir blöndun:

60 mánuðir við 2°C–8°C.

Inflectra má geyma við hitastig sem er að hámarki 25 °C í eitt tímabil sem varir allt að 6 mánuði en ekki umfram upprunalega fyrningardagsetningu. Nýja fyrningardagsetningu skal rita á öskjuna. Eftir að Inflectra hefur verið tekið úr kæli má ekki setja það aftur í kæli.

Eftir blöndun:

Sýnt hefur verið fram á að efna- og eðlisfræðilegur notkunarstöðugleiki uppleystrar lausnar sé 24 klukkustundir við 25°C. Frá örverufræðilegu sjónarmiði skal nota lyfið eins fljótt og kostur er

og innan 3 klukkustunda frá því að það er leyst upp og þynnt. Ef það er ekki notað strax er geymsluþol fyrir notkun og ástand þess á ábyrgð notandans og skal ekki geyma það lengur en 24 klukkustundir við 2°C-8°C.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C–8°C).

Varðandi geymsluskilyrði við allt að 25 °C fyrir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

Varðandi geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Hettuglas úr gleri af tegund I með (bútýl) gúmmítappa og álinnsigli með smelluhettu.

Pakkningastærðir með 1, 2, 3, 4, 5 hettuglösum. Ekki er víst að allar pakkningarstærðir séu markaðsettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

1.Reikna þarf út skammtinn og fjölda Inflectra hettuglasa. Hvert Inflectra hettuglas inniheldur 100 mg af infliximabi. Reikna þarf út heildarrúmmál af Inflectra lausn sem þarf til.

2.Að viðhafðri smitgát skal blanda 10 ml af vatni fyrir stungulyf í hvert Inflectra hettuglas með sprautu sem er með 21 gauge (0,8 mm) eða minni nál. Hettuna þarf að fjarlægja af hettuglasinu og þurrka þarf stútinn með þurrku vættri í 70% alkóhóli. Sprautunálinni skal stinga í miðju gúmmítappa hettuglassins og beina skal vatninu meðfram hliðum þess. Hettuglasinu skal hringsnúa varlega til að koma örlítilli hreyfingu á lausnina til að duftið leysist upp. Forðast skal langvarandi og kraftmikinn hristing. EKKI MÁ HRISTA HETTUGLASIÐ. Froða getur myndast í lausninni við blöndun. Lausnin skal standa í 5 mínútur eftir blöndun. Lausnin á að vera litlaus eða ljósgul og ópallýsandi. Lausnin getur innihaldið hálfgegnsæjar agnir þar sem infliximab er prótein. Ekki má nota lausnina ef til staðar eru ógegnsæjar agnir, mislitun eða aðrar framandi agnir.

3.Þynna skal uppleysta Inflectra skammtinn í 250 ml með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð innrennslislyfi, lausn. Ekki þynna uppleyst Inflectra með öðru þynningarefni. Þynningin er gerð með því að fjarlægja samsvarandi rúmmál af 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð innrennslislyfi, lausn og rúmmál hins uppleysta Inflectra skammts úr 250 ml flöskunni eða pokanum. Uppleysta Inflectra skammtinum sem á þarf að halda skal svo bæta hægt út í 250 ml flöskuna eða pokann og blanda varlega.

4.Innrennslið skal gefa á tíma sem er ekki styttri en ráðlagður innrennslistími (sjá kafla 4.2). Eingöngu skal nota innrennslissett með dauðhreinsaðri síu sem bindur prótein lítið (gatastærð 1,2 míkrómetri eða minni). Þar sem ekkert rotvarnarefni er til staðar verður að byrja gjöf lyfsins eins fljótt og unnt er og innan þriggja klukkustunda frá blöndun. Ef lyfið hefur verið leyst upp og þynnt með smitgát, má nota Inflectra innrennslislausnina innan 24 klst. ef hún er geymd við 2-8°C. Afgangslausn skal ekki geyma til endurnota.

5.Skoða skal Inflectra með tilliti til agna eða mislitunar áður en það eru gefið. Ef sjást ógagnsæjar agnir, mislitun eða aðrar agnir, skal ekki nota lausnina.

6.Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/854/001

EU/1/13/854/002

EU/1/13/854/003

EU/1/13/854/004

EU/1/13/854/005

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 10. september 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf