Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Inlyta (axitinib) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE17

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsInlyta
ATC-kóðiL01XE17
Efniaxitinib
FramleiðandiPfizer Ltd  

1.HEITI LYFS

Inlyta 1 mg filmuhúðaðar töflur

Inlyta 3 mg filmuhúðaðar töflur

Inlyta 5 mg filmuhúðaðar töflur

Inlyta 7 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Inlyta 1 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 1 mg af axitinibi.

Inlyta 3 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 3 mg af axitinibi.

Inlyta 5 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 5 mg af axitinibi.

Inlyta 7 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 7 mg af axitinibi.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Inlyta 1 mg filmuhúðuð tafla

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 33,6 mg af laktósaeinhýdrati.

Inlyta 3 mg filmuhúðuð tafla

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 35,3 mg af laktósaeinhýdrati.

Inlyta 5 mg filmuhúðuð tafla

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 58,8 mg af laktósaeinhýdrati.

Inlyta 7 mg filmuhúðuð tafla

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 82,3 mg af laktósaeinhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Inlyta 1 mg filmuhúðaðar töflur

Rauð sporöskjulaga filmuhúðuð tafla með ígreyptu „Pfizer“ á annarri hlið og „1 XNB“ á hinni.

Inlyta 3 mg filmuhúðaðar töflur

Rauð sporöskjulaga filmuhúðuð tafla með ígreyptu „Pfizer“ á annarri hlið og „3 XNB“ á hinni.

Inlyta 5 mg filmuhúðaðar töflur

Rauð sporöskjulaga filmuhúðuð tafla með ígreyptu „Pfizer“ á annarri hlið og „5 XNB“ á hinni.

Inlyta 7 mg filmuhúðaðar töflur

Rauð sporöskjulaga filmuhúðuð tafla með ígreyptu „Pfizer“ á annarri hlið og „7 XNB“ á hinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Inlyta er ætlað til meðferðar við langt gengnu nýrnakrabbameini hjá fullorðnum sjúklingum, eftir að fyrri meðferð með sunitinibi eða cytókínum hefur brugðist.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu af notkun krabbameinslyfja ætti að annast meðferð með Inlyta.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af axitinibi er 5 mg tvisvar á sólarhring.

Halda á meðferð áfram svo lengi sem klínískur ávinningur sést eða þar til óásættanleg eituráhrif koma fram, sem ekki er hægt að halda í skefjum með samtímis notkun annarra lyfja eða skammtaaðlögun.

Ef sjúklingur kastar upp eða missir af skammti á ekki að taka uppbótarskammt. Næsta skammt skal taka á venjulegum tíma.

Skammtaaðlögun

Aukning eða minnkun skammta skal byggð á öryggi og þoli hjá hverjum sjúklingi.

Hjá sjúklingum sem þola 5 mg upphafsskammt af axitinibi tvisvar á sólarhring án aukaverkana sem eru af stigi 2 eða verri (þ.e. án alvarlegra aukaverkana samkvæmt 3. útgáfu aukaverkanaviðmiða bandarísku krabbameinsstofnunarinnar (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)) í tvær vikur samfellt má auka skammtinn í 7 mg tvisvar á sólarhring nema blóðþrýstingur sjúklingsins sé >150/90 mmHg eða sjúklingurinn fái meðferð við háþrýstingi. Út frá sömu viðmiðum er síðar hægt að auka skammtinn í að hámarki 10 mg tvisvar á sólarhring hjá sjúklingum sem þola 7 mg af axitinibi tvisvar á sólarhring.

Meðhöndlun tiltekinna aukaverkana getur krafist þess að notkun lyfsins sé hætt tímabundið eða fyrir fullt og allt og/eða skammtar af axitinibi séu minnkaðir (sjá kafla 4.4). Ef nauðsynlegt er að minnka skammta er hægt að minnka þá í 3 mg af axitinibi tvisvar á sólarhring og enn frekar í 2 mg tvisvar á sólarhring.

Ekki er þörf á skammtaaðlögun vegna aldurs, kynþáttar, kyns eða líkamsþyngdar.

Samtímis notkun öflugra CYP3A4/5 hemla

Samtímis notkun axitinibs og öflugra CYP3A4/5 hemla getur aukið þéttni axitinibs í plasma (sjá kafla 4.5). Ráðlagt er að velja lyf til samtímis notkunar sem hafa lítil eða engin hamlandi áhrif á CYP3A4/5.

Þó skammtaaðlögun axitinibs hafi ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum sem fá öfluga

CYP3A4/5 hemla er ráðlagt að minnka skammta af axitinibi í u.þ.b. helming (t.d. ætti að minnka 5 mg upphafsskammt tvisvar á sólarhring í 2 mg tvisvar á sólarhring) ef nauðsynlegt er að nota öflugan CYP3A4/5 hemil samtímis. Meðhöndlun tiltekinna aukaverkana getur krafist þess að notkun axitinibs sé hætt tímabundið eða fyrir fullt og allt (sjá kafla 4.4). Ef hætt er að nota öfluga CYP3A4/5 hemilinn samtímis axitinibi ætti að íhuga að breyta aftur í þá axitinib skammta sem notaðir voru fyrir notkun hans (sjá kafla 4.5).

Samtímis notkun öflugra CYP3A4/5 virkja

Samtímis notkun axitinibs og öflugra CYP3A4/5 virkja getur minnkað þéttni axitinibs í plasma (sjá kafla 4.5). Ráðlagt er að velja lyf til samtímis notkunar sem hafa lítil eða engin örvandi áhrif á CYP3A4/5.

Þó skammtaaðlögun axitinibs hafi ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum sem fá öfluga CYP3A4/5 virkja er ráðlagt að auka skammta af axitinibi smám saman ef nauðsynlegt er að nota öflugan CYP3A4/5 virkja samtímis. Greint hefur verið frá því að hámarksörvun af völdum stórra

skammta af öflugum CYP3A4/5 virkjum komi fram innan viku eftir að meðhöndlun með virkjanum hefst. Ef skammtur af axitinibi er aukinn þarf að fylgjast vandlega með eituráhrifum. Meðhöndlun tiltekinna aukaverkana getur krafist þess að notkun axitinibs sé hætt tímabundið eða fyrir fullt og allt (sjá kafla 4.4). Ef hætt er að nota öfluga CYP3A4/5 virkjann samtímis axitinibi ætti tafarlaust að breyta aftur í þá axitinib skammta sem notaðir voru fyrir notkun hans (sjá kafla 4.5).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (≥ 65 ára)

Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2). Litlar sem engar upplýsingar liggja fyrir um meðferð með axitinibi hjá sjúklingum með kreatínín úthreinsun < 15 ml/mín.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun þegar sjúklingar með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A) fá axitinib. Skammtaminnkun er ráðlögð þegar sjúklingar með miðlungi skerta

lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) fá axitinib (t.d. ætti að minnka upphafsskammt úr 5 mg tvisvar á sólarhring í 2 mg tvisvar á sólarhring). Axitinib hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) og ætti ekki að nota lyfið hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Inlyta hjá börnum og unglingum < 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Axitinib er til inntöku. Taka á töflurnar inn tvisvar á dag með u.þ.b. 12 klukkustunda millibili, með eða án fæðu (sjá kafla 5.2). Það á að gleypa þær heilar með glasi af vatni.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir axitinibi eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Fylgjast á með tilteknum kvillum áður en meðferð með axitinibi hefst og öðru hvoru meðan á henni stendur eins og lýst er hér að neðan.

Tilvik hjartabilana

Í klínískum rannsóknum á notkun axitinibs til meðferðar við nýrnakrabbameini var tilkynnt um tilvik hjartabilana (þ. á m. hjartabilun, vinstri og hægri hjartabilun, hjarta- og lungnabilun, vanstarfsemi vinstra slegils, minnkað útfallsbrot og bilun hægri slegils) (sjá kafla 4.8).

Fylgjast á reglulega með merkjum eða einkennum hjartabilunar meðan á meðferð með axitinibi stendur. Meðhöndlun á tilvikum hjartabilunar getur krafist þess að notkun axitinibs sé hætt tímabundið eða fyrir fullt og allt og/eða að minnka þurfi skammta í meðferð með axitinibi.

Háþrýstingur

Háþrýstingur var mjög algengur í klínískum rannsóknum á notkun axitinibs til meðferðar við nýrnakrabbameini (sjá kafla 4.8).

Í klínískri samanburðarrannsókn var miðgildi tíma að upphafi háþrýstings (slagbilsþrýstingur

> 150 mmHg eða hlébilsþrýstingur > 100 mmHg) innan fyrsta mánaðar axitinib meðferðar og hefur orðið vart við hækkaðan blóðþrýsting svo snemma sem 4 dögum eftir að meðferð með axitinibi hófst.

Blóðþrýstingur ætti að vera eðlilegur áður en meðferð með axitinibi hefst. Fylgjast á með háþrýstingi sjúklinga og meðhöndla eftir þörfum með venjubundnum meðferðarúrræðum við háþrýstingi. Ef háþrýstingur er þrálátur, þrátt fyrir meðferð með blóðþrýstingslækkandi lyfjum, ætti að minnka skammt axitinibs. Ef alvarlegur háþrýstingur kemur fram á að hætta notkun axitinibs tímabundið og hefja hana aftur með minni skömmtum þegar blóðþrýstingur er orðinn eðlilegur aftur. Ef meðferð með axitinibi er rofin á að fylgjast því hvort lágþrýstingur kemur fram hjá sjúklingum sem fá blóðþrýstingslækkandi lyf (sjá kafla 4.2).

Ef um er að ræða alvarlegan eða þrálátan háþrýsting og einkenni sem benda til afturkræfs aftara heilakvillaheilkennis (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (sjá hér að neðan) eru til staðar, ætti að íhuga segulómun á heila til greiningar.

Röskun á starfsemi skjaldkirtils

Í klínískum rannsóknum á notkun axitinibs til meðferðar við nýrnakrabbameini var tilkynnt um vanstarfsemi skjaldkirtils og sjaldnar um ofstarfsemi skjaldkirtils (sjá kafla 4.8).

Fylgjast á með starfsemi skjaldkirtils áður en meðferð með axitinibi hefst og öðru hvoru meðan á henni stendur. Meðhöndla á vanstarfsemi og ofstarfsemi skjaldkirtils með venjubundnum aðferðum til að viðhalda jafnvægi í starfsemi hans.

Segarek í slagæðum og blóðtappar

Tilkynnt var um segarek í slagæðum og blóðtappa (þ.m.t. skammvinnt blóðþurrðarkast (transient ischemic attack), drep í hjartavöðva, heilablóðfall og lokun sjónuslagæðar (retinal artery occlusion)) í klínískum rannsóknum á axitinibi (sjá kafla 4.8).

Gæta á varúðar við notkun axitinibs hjá sjúklingum sem eru í áhættuhóp fyrir eða hafa sögu um slíka kvilla. Axitinib hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem höfðu fengið segarek í slagæðar eða blóðtappa á undangengnum 12 mánuðum.

Segarek í bláæðum og blóðtappar

Tilkynnt var um segarek í bláæðum og blóðtappa (þ.m.t. lungnasegarek, segamyndun í djúplægri bláæð og sjónubláæðalokun/segamyndun) í klínískum rannsóknum á axitinibi (sjá kafla 4.8).

Gæta á varúðar við notkun axitinibs hjá sjúklingum sem eru í áhættuhóp fyrir eða hafa sögu um slíka kvilla. Axitinib hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem höfðu fengið segarek í bláæðar eða blóðtappa á undangengnum 6 mánuðum.

Hækkað blóðrauðagildi eða blóðkornaskil (haematocrit)

Við meðferð með axitinibi geta komið fram hækkuð gildi blóðrauða eða blóðkornaskila, sem endurspegla aukinn massa rauðra blóðkorna (sjá kafla 4.8, Rauðkornadreyri (polycythaemia)). Aukinn massi rauðra blóðkorna getur valdið aukinni hættu á segarekssjúkdómum.

Fylgjast á með gildum blóðrauða eða blóðkornaskila áður en meðferð með axitinibi hefst og öðru hvoru meðan á henni stendur. Ef gildi blóðrauða eða blóðkornaskila hækka yfir eðlileg mörk á að meðhöndla með venjubundnum aðferðum til að lækka blóðrauða eða blóðkornaskil í ásættanleg gildi.

Blæðing

Tilkynnt var um blæðingar í klínískum rannsóknum á axitinibi (sjá kafla 4.8).

Axitinib hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem hafa ummerki ómeðhöndlaðra heilameinvarpa eða nýlegar virkar blæðingar frá meltingarvegi og ætti ekki að nota lyfið hjá slíkum sjúklingum. Ef þörf er á læknisaðstoð vegna blæðinga ætti að gera hlé á meðferð með axitinibi.

Rof í meltingarvegi og myndun fistla

Tilkynnt var um rof í meltingarvegi og fistla í klínískum rannsóknum á axitinibi (sjá kafla 4.8).

Fylgjast á reglulega með einkennum um rof í meltingarvegi og fistla meðan á meðferð með axitinibi stendur.

Vandamál við sáragræðslu

Engar formlegar rannsóknir hafa verið gerðar á áhrifum axitinibs á sáragræðslu.

Hætta á meðferð með axitinibi a.m.k. 24 klukkustundum fyrir skurðaðgerð. Ákvörðun um að hefja meðferð með axitinibi á ný eftir skurðaðgerð á að byggja á klínísku mati á því hvort sár gróa á fullnægjandi hátt.

Afturkræft aftara heilakvillaheilkenni (PRES)

Tilkynnt var um afturkræft aftara heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) í klínískum rannsóknum á axitinibi (sjá kafla 4.8).

Afturkræft aftara heilakvillaheilkenni er taugakvilli sem getur lýst sér sem höfuðverkur, flog, sinnuleysi, rugl, blinda og aðrar raskanir á sjón og taugakerfi. Vægur til alvarlegur háþrýstingur getur verið til staðar. Segulómun þarf til að staðfesta greiningu afturkræfs aftara heilakvillaheilkennis. Hætta á meðferð með axitinibi tímabundið eða fyrir fullt og allt hjá sjúklingum sem sýna merki eða einkenni afturkræfs aftara heilakvillaheilkennis. Öryggi þess að hefja meðferð með axitinibi á ný hjá sjúklingum sem áður hafa fengið afturkræft aftara heilakvillaheilkenni er ekki þekkt.

Próteinmiga

Tilkynnt var um próteinmigu, þ.m.t. af stigi 3 og 4, í klínískum rannsóknum á axitinibi (sjá kafla 4.8).

Ráðlagt er að fylgjast með próteinmigu áður en meðferð með axitinibi hefst og öðru hvoru meðan á henni stendur. Hjá sjúklingum sem fá miðlungs eða alvarlega próteinmigu á að minnka skammta eða gera tímabundið hlé á meðferð með axitinibi (sjá kafla 4.2). Meðferð með axitinibi skal hætt ef sjúklingur fær nýrungaheilkenni.

Lifrartengdar aukaverkanir

Íklínískri samanburðarrannsókn á notkun axitinibs til meðferðar við nýrnakrabbameini var tilkynnt um lifrartengdar aukaverkanir. Meðal algengustu lifrartengdra aukaverkana voru hækkuð gildi alanín amínótransferasa (ALAT), aspartat amínótransferasa (ASAT) og gallrauða í blóði (sjá kafla 4.8). Ekki varð vart við samtímis hækkun ALAT (> 3 sinnum efri mörk eðlilegra gilda) og gallrauða (> 2 sinnum efri mörk eðlilegra gilda).

Íklínískri rannsókn til skammtaákvörðunar sást samtímis hækkun ALAT (12 sinnum efri mörk eðlilegra gilda) og gallrauða (2,3 sinnum efri mörk eðlilegra gilda), sem talin var stafa af eituráhrifum lyfsins á lifur, hjá 1 sjúklingi sem fékk axitinib í upphafsskammtinum 20 mg tvisvar á sólarhring

(4 sinnum ráðlagður upphafsskammtur).

Fylgjast á með gildum lifrarprófa áður en meðferð með axitinibi hefst og öðru hvoru meðan á henni stendur.

Skert lifrarstarfsemi

Í klínískum rannsóknum á axitinibi var almenn (systemic) útsetning fyrir axitinibi u.þ.b. tvöfalt meiri hjá sjúklingum með miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) en hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi. Ráðlagt er að minnka skammta þegar sjúklingum með miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) er gefið axitinib (sjá kafla 4.2).

Axitinib hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) og ætti ekki að nota lyfið hjá þessum sjúklingahópi.

Aldraðir (≥ 65 ára) og kynþættir

Í klínískri samanburðarrannsókn á notkun axitinibs til meðferðar við nýrnakrabbameini voru 34% þeirra sjúklinga sem fengu axitinib ≥ 65 ára. Meirihluti sjúklinga var af hvítum (77%) eða asískum (21%) kynþætti. Þó ekki sé hægt að útiloka að sumum eldri sjúklingum og sjúklingum af asískum kynþætti hætti frekar til að fá aukaverkanir sást enginn heildarmunur á öryggi og virkni axitinibs á milli sjúklinga sem voru ≥ 65 ára og þeirra sem yngri voru, né á milli sjúklinga af hvítum kynþætti og sjúklinga af öðrum kynþáttum.

Ekki er þörf skammtaaðlögunar á grundvelli aldurs eða kynþáttar sjúklinga (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Laktósi

Lyfið inniheldur laktósa. Sjúklingar með sjaldgæfa arfgenga kvilla eins og galaktósaóþol, Lapp laktasa skort eða glúkósa-galaktósa vanfrásog ættu ekki að taka þetta lyf.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum benda til þess að axitinib sé aðallega umbrotið af CYP3A4/5 og í minna mæli af CYP1A2, CYP2C19 og úridín tvífosfat-glúkúrónósýltransferasa (UGT) 1A1.

CYP3A4/5 hemlar

Ketókónazól, sem er öflugur CYP3A4/5 hemill, í skammtinum 400 mg einu sinni á sólarhring í

7 daga, jók meðalgildi svæðis undir sermisþéttniferlinum (area under the curve, AUC) fyrir stakan 5 mg skammt af axitinibi til inntöku hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum tvöfalt og Cmax fyrir sama skammt 1,5-falt.

Samtímis notkun axitinibs og öflugra CYP3A4/5 hemla (t.d., ketókónazól, ítrakónazól, klaritrómycín, erytrómycín, atazanavír, indinavír, nefazódon, nelfinavír, ritonavír, sakvínavír og telitrómycín) getur aukið þéttni axitinibs í plasma. Greipaldin getur einnig aukið þéttni axitinibs í plasma. Ráðlagt er að velja lyf til samtímis notkunar sem hafa lítil eða engin hamlandi áhrif á CYP3A4/5. Ef nauðsynlegt er að gefa öflugan CYP3A4/5 hemil samtímis er ráðlagt að breyta skömmtum af axitinibi (sjá kafla 4.2).

CYP1A2 og CYP2C19 hemlar

CYP1A2 og CYP2C19 eru ábyrg fyrir litlum hluta (<10%) umbrota axitinibs. Áhrif öflugra hemla þessara ísóensíma á lyfjahvörf axitinibs hafa ekki verið rannsökuð. Gæta skal varúðar vegna hættu á aukinni þéttni axitinibs í plasma hjá sjúklingum sem taka öfluga hemla þessara ísóensíma.

CYP3A4/5 virkjar

Rifampicin, sem er öflugur CYP3A4/5 virkir, í skammtinum 600 mg einu sinni á sólarhring í 9 daga, minnkaði meðalgildi svæðis undir sermiþéttniferlinum (AUC) fyrir stakan 5 mg skammt af axitinibi til inntöku hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum um 79% og Cmax fyrir sama skammt um 71%.

Samtímis notkun axitinibs og öflugra CYP3A4/5 virkja (t.d., rifampicín, dexametasón, fenýtóín, karbamazepín, rifabútín, rifapentín, fenóbarbital og Hypericum perforatum [jóhannesarjurt]) getur minnkað þéttni axitinibs í plasma. Ráðlagt er að velja lyf til samtímis notkunar sem hafa lítil eða

engin örvandi áhrif á CYP3A4/5. Ef nauðsynlegt er að gefa öflugan CYP3A4/5 virkja samtímis er ráðlagt að breyta skömmtum af axitinibi (sjá kafla 4.2).

In vitro rannsóknir á CYP og UGT hemlun og virkjun

In vitro rannsóknir benda til þess að axitinib hamli ekki CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 eða UGT1A1 við lækningalega þéttni í plasma.

In vitro rannsóknir benda til þess að axitinib geti hamlað CYP1A2. Því gæti samtímis notkun axitinibs og hvarfefna fyrir CYP1A2 leitt til aukinnar þéttni CYP1A2 hvarfefnanna (t.d. teófyllíns) í plasma.

In vitro rannsóknir benda einnig til þess að axitinib geti hamlað CYP2C8. Samtímis gjöf axitinibs og paklítaxels, sem er vel þekkt hvarfefni fyrir CYP2C8, leiddi þó ekki til aukinnar þéttni paklítaxels í plasma hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein, sem bendir til þess að hömlun á CYP2C8 hafi ekki klíníska þýðingu.

In vitro rannsóknir á lifrarfrumum úr mönnum benda einnig til þess að axitinib örvi ekki CYP1A1, CYP1A2 eða CYP3A4/5. Því er ekki búist við að samtímis notkun axitinibs minnki þéttni hvarfefna fyrir CYP1A1, CYP1A2 eða CYP3A4/5, sem gefin eru samtímis, in vivo.

In vitro rannsóknir á P-glýkópróteini

In vitro rannsóknir benda til þess að axitinib hamli P-glýkópróteini. Ekki er þó gert ráð fyrir að axitinib hamli P-glýkópróteini við lækningalega þéttni í plasma. Því er ekki búist við að samtímis notkun axitinibs auki þéttni digoxíns eða annarra hvarfefna fyrir P-glýkóprótein í plasma in vivo.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engin gögn liggja fyrir um notkun axitinibs hjá þunguðum konum. Vegna lyfjafræðilegra eiginleika axitinibs getur það valdið fósturskaða ef þunguðum konum er gefið lyfið. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun, þ.m.t. vanskapanir (sjá kafla 5.3). Ekki má nota axitinib á meðgöngu nema meðferð með lyfinu sé nauðsynleg vegna sjúkdómsástands konunnar.

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferðinni stendur og í allt að eina viku eftir að meðferð lýkur.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort axitinib skilst út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Konur sem hafa barn á brjósti eiga ekki að nota axitinib.

Frjósemi

Niðurstöður úr forklínískum rannsóknum benda til þess að axitinib geti skert æxlunarstarfsemi og frjósemi hjá mönnum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Axitinib hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Benda á sjúklingum á að þeir geti fundið fyrir aukaverkunum svo sem sundli og/eða þreytu meðan á meðferð með axitinibi stendur.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Fjallað er nánar um eftirfarandi hættur og viðeigandi aðgerðir sem grípa á til í kafla 4.4: tilvik hjartabilana, háþrýstingur, vanstarfsemi skjaldkirtils, segarek í slagæðum og blóðtappar, segarek í bláæðum og blóðtappar, hækkað blóðrauðagildi eða blóðkornaskil, blæðingar, rof í meltingarvegi og myndun fistla, vandamál við sáragræðslu, afturkræft aftara heilakvillaheilkenni (PRES), próteinmiga og hækkuð gildi lifrarensíma.

Algengustu (≥ 20%) aukaverkanir sem vart varð við eftir meðferð með axitinibi voru niðurgangur, háþrýstingur, þreyta, minnkuð matarlyst, ógleði, þyngdartap, raddtruflanir, handa-fóta heilkenni (palmar-plantar erythrodysaesthesia), blæðing, vanstarfsemi skjaldkirtils, uppköst, próteinmiga, hósti og hægðatregða.

Tafla yfir aukaverkanir

Tafla 1 sýnir aukaverkanir sem tilkynnt var um í sameinuðu gagnasafni 672 sjúklinga sem fengu axitinib í klínískum rannsóknum á meðhöndlun sjúklinga með nýrnakrabbamein (sjá kafla 5.1).

Aukaverkanir eru taldar upp eftir líffæraflokki, tíðni og alvarleika. Tíðniflokkar eru: mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Fyrirliggjandi upplýsingar um öryggi axitinibs eru ekki nógu umfangsmiklar til að greina mjög sjaldgæfar aukaverkanir og aukaverkanir sem koma örsjaldan fyrir.

Aukaverkanir voru flokkaðar eftir heildartíðni í sameinuðum gögnum úr klínísku rannsóknunum. Innan hvers líffæraflokks og tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar fyrst.

Tafla 1. Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu axitinib í rannsóknum á nýrnakrabbameini (N = 672)

Líffæraflokkur

Tíðniflokkur

a

Öll stigb

Stig 3b

Stig 4b

Aukaverkun

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Algengar

Blóðleysi

6,3

1,2

0,4

 

 

Blóðflagnafæð

1,6

0,1

 

 

Rauðkornadreyric

1,5

0,1

 

Sjaldgæfar

Daufkyrningafæð

0,3

0,1

 

 

Hvítfrumnafæð

0,4

Innkirtlar

Mjög algengar

Vanstarfsemi

24,6

0,3

 

 

skjaldkirtilsc

 

 

 

 

Algengar

Ofstarfsemi

1,6

0,1

0,1

 

 

skjaldkirtilsc

 

 

 

Efnaskipti og

Mjög algengar

Minnkuð matarlyst

39,0

3,6

0,3

næring

Algengar

Ofþornun

6,7

3,1

0,3

 

 

Hækkað gildi kalíums

2,7

1,2

0,1

 

 

í blóði

 

 

 

 

 

Hækkað gildi kalsíums

2,2

0,1

0,3

 

 

í blóði

 

 

 

Taugakerfi

Mjög algengar

Höfuðverkur

16,2

0,7

 

 

Bragðtruflanir

11,5

 

Algengar

Sundl

9,1

0,6

 

Sjaldgæfar

Afturkræft aftara

0,3

0,1

 

 

heilakvillaheilkennie

 

 

 

Eyru og

Algengar

Eyrnasuð

3,1

völundarhús

 

 

 

 

 

Hjarta

Algengar

Tilvik hjartabilanac,d,f

1,8

0,3

0,7

Æðar

Mjög algengar

Háþrýstingurg

51,2

22,0

1,0

 

 

Blæðingc,d,h

25,7

3,0

1,0

 

Algengar

Segarek í bláæðum og

2,8

0,9

1,2

 

 

blóðtapparc,d,i

 

 

 

 

 

Segarek í slagæðum og

2,8

1,2

1,3

 

 

blóðtapparc, d,j

 

 

 

 

Líffæraflokkur

Tíðniflokkur

a

Öll stigb

Stig 3b

Stig 4b

 

Aukaverkun

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri,

Mjög algengar

Mæðid

17,1

3,6

0,6

 

brjósthol og

 

Hósti

20,4

0,6

 

miðmæti

 

Raddtruflanir

32,7

0,1

 

 

Algengar

Verkur í munni og

7,4

 

 

koki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Mjög algengar

Niðurgangur

55,4

10,1

0,1

 

 

 

Uppköst

23,7

2,7

0,1

 

 

 

Ógleði

33,0

2,2

0,1

 

 

 

Kviðverkur

14,7

2,5

0,3

 

 

 

Hægðatregða

20,2

1,0

 

 

 

Munnbólga

15,5

1,8

 

 

 

Meltingartruflanir

11,2

0,1

 

 

Algengar

Verkur í efri hluta

9,4

0,9

 

 

 

kviðarhols

 

 

 

 

 

 

Vindgangur

4,5

 

 

 

Gyllinæð

3,3

 

 

 

Tunguhvot

2,8

 

 

 

Rof og fistill í

1,9

0,9

0,3

 

 

 

meltingarvegic,k

 

 

 

 

Lifur og gall

Algengar

Gallrauðablæði

1,3

0,1

0,1

 

Húð og undirhúð

Mjög algengar

Handa-fóta heilkenni

32,1

7,6

 

 

 

Útbrot

14,3

0,1

 

 

 

Húðþurrkur

10,1

0,1

 

 

Algengar

Kláði

6,0

 

 

 

Hörundsroði

3,7

 

 

 

Hárlos

5,7

 

Stoðkerfi og

Mjög algengar

Liðverkur

17.7

1.9

0.3

 

stoðvefur

 

Verkur í útlimum

14.1

1.0

0.3

 

 

Algengar

Vöðvaverkur

8.2

0.6

0.1

 

Nýru og þvagfæri

Mjög algengar

Próteinmigal

21,1

4,8

0,1

 

 

Algengar

Nýrnabilunm

1,6

0,9

0,1

 

Almennar

Mjög algengar

Þreyta

45,1

10,6

0,3

 

aukaverkanir og

 

Þróttleysid

13,8

2,8

0,3

 

aukaverkanir á

 

Bólga í slímhúð

13,7

1,0

 

íkomustað

 

 

 

 

 

 

Rannsókna-

Mjög algengar

Þyngdartap

32,7

4,9

 

niðurstöður

Algengar

Hækkað gildi lípasa

3,7

0,7

0,7

 

 

 

Hækkað gildi analín

6,5

1,2

 

 

 

amínótransferasa

 

 

 

 

 

 

Hækkað gildi amýlasa

3,4

0,6

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hækkað gildi aspartat

6,1

1,0

 

 

 

amínótransferasa

 

 

 

 

 

 

Hækkað gildi

4,8

0,3

 

 

 

alkalínsks fosfatasa

 

 

 

 

 

 

Hækkað gildi

5,7

0,4

 

 

 

kreatíníns

 

 

 

 

 

 

Hækkað gildi

7,9

 

 

 

skjaldvakahormóns

 

 

 

a

Aukaverkanir samkvæmt meðferðartengdri tíðni af öllum orsökum.

 

 

 

 

 

 

 

bAukaverkanaviðmið bandarísku krabbameinsstofnunarinnar (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), 3. útgáfa.

cSjá kaflann Lýsing valinna aukaverkana.

dTilkynnt var um banvæn tilvik (stig 5).

eÞar á meðal innlyksuheilabólga.

fÞar á meðal hjartabilun, blóðfylluhjartabilun, hjarta- og lungnabilun, minnkað útfallsbrot, vanstarfsemi vinstri slegils og bilun hægri slegils.

gÞar á meðal illkynja háþrýstingur (accelerated hypertension), blóðþrýstingshækkun, háþrýstingur og lífshættulegur háþrýstingur.

hÞar á meðal lengdur virkjaður trombóplastíntími, blæðing frá endaþarmi, slagæðablæðing, blóð í þvagi, blæðing í miðtaugakerfi, heilablæðing, lengdur blóðstorknunartími, tárublæðing, mar, blóðugur niðurgangur, óregluleg blæðing frá legi, blóðnasir, magablæðing, blæðing frá meltingarvegi, blæðing úr tannholdi, blóðuppköst, blóðhægðir, lækkuð blóðkornaskil, margúll, blóðmiga, lækkað blóðrauðagildi, blóðhósti, blæðing, kransæðablæðing, blæðing frá þvagfærum, gyllinæðarblæðing, blæðingarstöðvun, aukin tilhneiging til að fá mar, hækkað alþjóðlegt staðlað hlutfall (INR), blæðingar frá neðri hluta meltingarvegar, sortusaur, depilblæðing, blæðing frá koki, lengdur prótrombíntími, blæðing frá lungum, purpuri, endaþarmsblæðing, fækkun rauðra blóðkorna, blæðing frá nýrum, blæðing frá hvítu, blóðgúll í pung, margúll í milta, flísablæðing, innanskúmsblæðing, blæðing frá tungu, blæðing frá efri hluta meltingarvegar og blæðing frá leggöngum.

iÞar á meðal Budd-Chiari heilkenni, segamyndun í djúplægri bláæð, segamyndun í hóstarbláæð, segamyndun í grindarholsbláæð, lungnasegarek, sjónubláæðalokun, segamyndun í sjónubláæð, segamyndun í viðbeinsbláæð, segamyndun í bláæð og segamyndun í útlimabláæð.

jÞar á meðal brátt hjartadrep, segamyndun, hjartadrep, sjónuslagæðarlokun og skammvinnt blóðþurrðarkast.

kRof í meltingarvegi og fistill fela í sér eftirfarandi kjörheiti: graftarkýli í kviðarholi, graftarkýli í endaþarmi, fistill í endaþarmi, fistill, leki frá samgötun í meltingarvegi, rof í meltingarvegi, ristilrof, vélindaberkjufistill og lífhimnubólga.

lPróteinmiga felur í sér eftirfarandi kjörheiti: próteinþvag, prótein í þvagi og próteinmiga.

mÞar á meðal bráð nýrnabilun.

Lýsing valinna aukaverkana

Tilvik hjartabilana (sjá kafla 4.4)

Íklínískri samanburðarrannsókn á notkun axitinibs (N = 359) til meðferðar við nýrnakrabbameini var tilkynnt um tilvik hjartabilana hjá 1,7% sjúklinga sem fengu axitinib, þ. á m. hjartabilun (0,6%), hjarta- og lungnabilun (0,6%), vanstarfsemi vinstra slegils (0,3%) og bilun hægri slegils (0,3%). Tilkynnt var um aukaverkanir með hjartabilun af stigi 4 hjá 0,6% sjúklinga sem fengu axitinib. Tilkynnt var um banvæna hjartabilun hjá 0,6% sjúklinga sem fengu axitinib.

Írannsóknum á axitinibi sem einlyfjameðferð (N = 672) til meðferðar við nýrnakrabbameini var tilkynnt um hjartabilanir (þ. á m. hjartabilun, vinstri og hægri hjartabilun, hjarta- og lungnabilun, vanstarfsemi vinstra slegils, minnkað útfallsbrot og bilun hægri slegils) hjá 1,8% sjúklinga sem fengu axitinib. Tilkynnt var um hjartabilun af stigi 3/4 hjá 1,0% sjúklinga og banvæna hjartabilun hjá

0,3% sjúklinga sem fengu axitinib.

Röskun á starfsemi skjaldkirtils (sjá kafla 4.4)

Íklínískri samanburðarrannsókn á notkun axitinibs til meðferðar við nýrnakrabbameini var tilkynnt um vanstarfsemi skjaldkirtils hjá 20,9% sjúklinga og ofstarfsemi skjaldkirtils hjá 1,1% sjúklinga. Tilkynnt var um hækkað gildi skjaldvakahormóns (thyroid stimulating hormone, TSH) sem aukaverkun hjá 5,3% sjúklinga sem fengu axitinib. Við hefðbundnar mælingar á rannsóknarstofu hjá sjúklingum sem höfðu TSH < 5 μU/ml fyrir meðferð mældist hækkun TSH í ≥10 μU/ml hjá 32,2% sjúklinga sem fengu axitinib.

Ísameinuðum klínískum rannsóknum á notkun axitinibs (N = 672) til meðferðar við nýrnakrabbameini var tilkynnt um vanstarfsemi skjaldkirtils hjá 24,6% sjúklinga sem fengu axitinib. Tilkynnt var um ofstarfsemi skjaldkirtils hjá 1,6% sjúklinga sem fengu axitinib.

Segarek í bláæðum og blóðtappar (sjá kafla 4.4)

Íklínískri samanburðarrannsókn á notkun axitinibs til meðferðar við nýrnakrabbameini var tilkynnt um segarek í bláæðum og blóðtappa sem aukaverkun hjá 3,9% sjúklinga sem fengu axitinib, þ.m.t. lungnasegarek (2,2%), sjónubláæðalokun/segamyndun (0,6%) og segamyndun í djúplægri

bláæð (0,6%). Tilkynnt var um tilvik segareks í slagæðum og blóðtappa af stigi 3/4 hjá 3,1% sjúklinga sem fengu axitinib. Tilkynnt var um banvænt lungnasegarek hjá einum sjúklingi (0,3%) sem fékk axitinib.

Ísameinuðum klínískum rannsóknum á notkun axitinibs (N = 672) til meðferðar við nýrnakrabbameini var tilkynnt um segarek í bláæðum og blóðtappa hjá 2,8% sjúklinga sem fengu axitinib. Tilkynnt var um segarek í bláæðum og blóðtappa af stigi 3 hjá 0,9% sjúklinga. Tilkynnt var um segarek í bláæðum og blóðtappa af stigi 4 hjá 1,2% sjúklinga. Tilkynnt var um banvænt segarek í bláæðum og blóðtappa hjá 0,1% sjúklinga sem fengu axitinib.

Segarek í slagæðum og blóðtappar (sjá kafla 4.4)

Íklínískri samanburðarrannsókn á notkun axitinibs til meðferðar við nýrnakrabbameini var tilkynnt um tilvik segareks í slagæðum og blóðtappa hjá 4,7% sjúklinga sem fengu axitinib, þar á meðal drep í hjartavöðva (1,4%), skammvinnt blóðþurrðarkast (0,8%) og heilablóðfall (0,6%). Tilkynnt var um banvænt bráðadrep í hjartavöðva hjá einum sjúklingi (0,3%) og banvænt heilablóðfall hjá einum sjúklingi (0,3%). Í rannsóknum á axitinibi sem einlyfjameðferð (N = 850) var tilkynnt um segarek í slagæðum og blóðtappa (þ.m.t. skammvinnt blóðþurrðarkast, drep í hjartavöðva og heilablóðfall) hjá 5,3% sjúklinga sem fengu axitinib.

Ísameinuðum klínískum rannsóknum á notkun axitinibs (N = 672) til meðferðar við nýrnakrabbameini var tilkynnt um segarek í slagæðum og blóðtappa hjá 2,8% sjúklinga sem fengu axitinib. Tilkynnt var um segarek í slagæðum og blóðtappa af stigi 3 hjá 1,2% sjúklinga. Tilkynnt var um segarek í slagæðum og blóðtappa af stigi 4 hjá 1,3% sjúklinga. Tilkynnt var um banvænt segarek í slagæðum og blóðtappa hjá 0,3% sjúklinga sem fengu axitinib.

Rauðkornadreyri (sjá Hækkað blóðrauðagildi eða blóðkornaskil í kafla 4.4)

Íklínískri samanburðarrannsókn á notkun axitinibs til meðferðar við nýrnakrabbameini var tilkynnt um rauðkornadreyra hjá 1,4% sjúklinga sem fengu axitinib. Við hefðbundnar mælingar á rannsóknarstofu mældist hækkað gildi blóðrauða yfir efri mörkum eðlilegra gilda hjá 9,7% sjúklinga sem fengu axitinib. Í fjórum klínískum rannsóknum á notkun axitinibs til meðferðar við nýrnakrabbameini (N = 537) mældist hækkað gildi blóðrauða yfir efri mörkum eðlilegra gilda hjá 13,6% sjúklinga sem fengu axitinib.

Ísameinuðum klínískum rannsóknum á notkun axitinibs (N = 672) til meðferðar við nýrnakrabbameini var tilkynnt um rauðkornadreyra hjá 1,5% sjúklinga sem fengu axitinib.

Blæðing (sjá kafla 4.4)

Íklínískri samanburðarrannsókn á notkun axitinibs til meðferðar við nýrnakrabbameini, þar sem sjúklingar með ómeðhöndluð heilaæxli voru undanskildir, var tilkynnt um blæðingar hjá 21,4% sjúklinga sem fengu axitinib. Blæðingar hjá sjúklingum sem fengu axitinib voru meðal annars blóðnasir (7,8%), blóð í þvagi (3,6%), blóðhósti (2,5%), blæðing frá endaþarmi (2,2%), blæðing úr tannholdi (1,1%), magablæðing (0,6%), heilablæðing (0,3%) og blæðing frá neðri hluta meltingarvegar (0,3%). Tilkynnt var um blæðingar af stigi ≥3 hjá 3,1% sjúklinga sem fengu axitinib (þ.m.t. heilablæðing, magablæðing, blæðing frá neðri hluta meltingarvegar og blóðhósti). Tilkynnt var um banvæna blæðingu hjá einum sjúklingi (0,3%) sem fékk axitinib (magablæðing). Í rannsóknum á axitinibi sem einlyfjameðferð (N = 850) kom blóðhósti fyrir hjá 3,9% sjúklinga. Blóðhósti af stigi ≥3 kom fyrir hjá 0,5% sjúklinga.

Ísameinuðum klínískum rannsóknum á notkun axitinibs (N = 672) til meðferðar við nýrnakrabbameini var tilkynnt um blæðingar hjá 25,7% sjúklinga sem fengu axitinib. Tilkynnt var um blæðingar af stigi 3 hjá 3% sjúklinga. Tilkynnt var um blæðingar af stigi 4 hjá 1% sjúklinga og tilkynnt var um banvæna blæðingu hjá 0,4% sjúklinga sem fengu axitinib.

Rof í meltingarvegi og myndun fistla (sjá kafla 4.4)

Íklínískri samanburðarrannsókn á notkun axitinibs til meðferðar við nýrnakrabbameini var tilkynnt um mismunandi tilvik rofs í meltingarvegi hjá 1,7% sjúklinga sem fengu axitinib, þar á meðal fistil í endaþarmi (0,6%), fistil (0,3%) og rof í meltingarvegi (0,3%). Í rannsóknum á axitinibi sem einlyfjameðferð (N = 850) var tilkynnt um mismunandi tilvik rofs í meltingarvegi hjá 1,9% sjúklinga og banvænt rof í meltingarvegi kom fyrir hjá einum sjúklingi (0,1%).

Ísameinuðum klínískum rannsóknum á notkun axitinibs (N = 672) til meðferðar við nýrnakrabbameini var tilkynnt um rof í meltingarvegi og myndun fistla hjá 1,9% sjúklinga sem fengu axitinib.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá viðauka V.

4.9Ofskömmtun

Engin sértæk meðferð er til við ofskömmtun axitinibs.

Íklínískri samanburðarrannsókn á notkun axitinibs til meðferðar við nýrnakrabbameini fékk einn sjúklingur af vangá 20 mg skammt tvisvar á sólarhring í 4 daga og fann hann fyrir sundli (stig 1).

Íklínískri rannsókn á axitinibi til skammtaákvörðunar fundu sjúklingar sem fengu 10 mg eða 20 mg tvisvar á sólarhring sem upphafsskammt fyrir aukaverkunum, þ.m.t. háþrýstingi, háþrýstingstengdum flogum og banvænum blóðhósta.

Ef grunur leikur á um ofskömmtun á að hætta gjöf axitinibs og veita viðeigandi stuðningsmeðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, prótein kínasa hemlar, ATC flokkur: L01XE17

Verkunarháttur

Axitinib er öflugur og sértækur hemill á týrosín kínasa í viðtökum fyrir æðaþelsvaxtarþátt (vascular endothelial growth factor receptors), VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3. Þessir viðtakar koma við sögu í meinvirkri nýmyndun æða, æxlisvexti og framvindu krabbameins með meinvörpum. Sýnt hefur verið fram á að axitinib er öflugur hemill á VEGF-miðlaða fjölgun og lifun æðaþelsfrumna. Axitinib hemur fosfórýleringu VEGFR-2 í ósamgena græðlingum (xenograft) æða úr æxlum sem tjá markefnið (viðtakann) in vivo og veldur seinkun á æxlisvexti, hopun æxlis og hindrun meinvarpa í mörgum krabbameinslíkönum.

Áhrif á QTc bil

Í slembiraðaðri víxlunarrannsókn var 35 heilbrigðum einstaklingum gefinn stakur skammtur (5 mg) af axitinibi til inntöku bæði með og án 400 mg af ketókónazóli í 7 daga. Niðurstöður rannsóknarinnar bentu til að allt að tvöfalt meiri útsetning fyrir axitinibi í plasma en áætluð lækningaleg gildi eftir

5 mg skammt valdi ekki klínískt marktækri lengingu QT bils.

Klínísk verkun og öryggi

Öryggi og verkun axitinibs var metið í slembiraðaðri, opinni, fjölsetra 3. stigs rannsókn. Sjúklingum (N = 723) með langt gengið nýrnakrabbamein, sem hafði versnað meðan á einni fyrri almennri

lyfjameðferð stóð eða eftir að henni lauk, þ.m.t. meðferð sem innihélt sunitiníb, bevacizúmab, temsirolímus eða cýtókín, var slembiraðað (1:1) í hópa sem fengu axitinib (N = 361) eða sorafenib (N = 362). Aðalmælibreytan, lifun án versnunar sjúkdóms (PFS), var metin af óháðum, blinduðum matsaðilum. Viðbótarmælibreytur voru hlutlæg svörun (objective response rate, ORR) og heildarlifun (OS).

Af sjúklingunum sem tóku þátt í rannsókninni höfðu 389 (53,8%) fengið eina fyrri meðferð sem innihélt sunitiníb, 251 (34,7%) höfðu fengið eina fyrri meðferð sem innihélt cýtókín (interleukin-2 eða interferon-alfa), 59 (8,2%) höfðu fengið eina fyrri meðferð sem innihélt bevacizúmab og 24 (3,3%) höfðu fengið eina fyrri meðferð sem innihélt temsirolímus. Í upphafi rannsóknar voru lýðfræðilegar breytur og sjúkdómsstaða svipaðar hjá hópnum sem fékk axitinib og hópnum sem fékk sorafenib, með tilliti til aldurs, kyns, kynþáttar, ECOG færnistuðuls, búsetu og fyrri meðferðar.

Hjá heildarþýði sjúklinga og tveimur aðalundirhópum (fyrri sunitinib meðferð og fyrri cýtókín meðferð) var tölfræðilega marktækur munur með tilliti til aðalmælibreytunnar lifun án versnunar sjúkdóms, axitinibi í hag miðað við sorafenib (sjá töflu 2 og mynd 1). Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms var mismunandi í undirhópunum sem fengu mismunandi fyrri meðferðir. Tveir af undirhópunum voru of litlir fyrir áreiðanlegar niðurstöður (fyrri temsirolimus meðferð eða fyrri bevacizumab meðferð). Enginn tölfræðilega marktækur munur var á milli heildarlifunar í heildarþýði eða í tveimur undirhópunum sem fengu fyrri meðferð.

Tafla 2. Niðurstöður varðandi verkun

Mælibreyta/rannsóknarþýði

axitinib

sorafenib

Áhættuhlutfall

p-gildi

(95% öryggismörk)

 

 

 

 

 

Heildarþýði sem meðhöndla á

N = 361

N = 362

 

 

(overall ITT)

 

 

 

 

 

Miðgildi PFSa,b í mánuðum

6,8 (6,4; 8,3)

4,7 (4,6; 6,6)

0,67 (0,56; 0,81)

< 0,0001c

(95% CI)

 

 

 

 

 

Miðgildi OSd í mánuðum

20,1 (16,7; 23,4)

19,2

(17,5; 22,3)

0,97 (0,80; 1,17)

NS

(95% CI)

19,4 (15,4; 23,9)

9,4

(6,6; 12,9)

2,06f (1,41; 3,00)

0,0001g

h,c

ORR (95% CI)

 

 

 

 

 

Fyrri sunitiníb meðferð

N = 194

N = 195

 

 

Miðgildi PFSa,b í mánuðum

4,8 (4,5; 6,5)

3,4 (2,8; 4,7)

0,74 (0,58; 0,94)

0,0063h

(95% CI)

 

 

 

 

 

Miðgildi OSd í mánuðum

15,2 (12,8; 18,3)

16,5

(13,7; 19,2)

1,00 (0,78; 1,27)

NS

(95% CI)

11,3 (7,2; 16,7)

7,7

(4,4; 12,4)

1,48f (0,79; 2,75)

NS

ORR b,e % (95% CI)

Fyrri cýtókín meðferð

N = 126

N = 125

 

 

Miðgildi PFSa,b í mánuðum

12,0 (10,1; 13,9)

6,6 (6,4; 8,3)

0,52 (0,38; 0,72)

< 0,0001h

(95% CI)

 

 

 

 

 

Miðgildi OS í mánuðum

29,4 (24,5; NE)

27,8

(23,1; 34,5)

0,81 (0,56; 1,19)

NS

(95% CI)

 

 

 

 

 

ORR b,e % (95% CI))

32,5 (24,5; 41,5)

13,6 (8,1; 20,9)

2,39f (1,43-3,99)

0,0002i

CI = öryggismörk, Áhættuhlutfall (axitinib/sorafenib); ITT: sjúklingahópur sem meðhöndla á (Intent-to-treat); NE= ekki metið; NS=ekki tölfræðilega marktækt; ORR= hlutlæg svörun; OS=heildarlifun; PFS= lifun án versnunar sjúkdóms.

aTími frá slembiröðun að framvindu sjúkdóms eða dauða, hvort sem gerist fyrr. Lokadagur: 3. Júní 2011.

bByggist á óháðu mati á myndgreiningu samkvæmt RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).

cEinhliða p-gildi samkvæmt log-rank prófi á meðferðarhópum, lagskipt eftir ECOG færnistuðli og fyrri meðferð.

dLokadagur: 1. nóvember 2011.

eLokadagur: 31. ágúst 2010.

fÁhættuhlutfall fyrir hlutlæga svörun. Áhættuhlutfall > 1 bendir til þess að meiri líkur séu á svörun hjá hópnum sem fékk axitinib; áhættuhlutfall < 1 bendir til þess að meiri líkur séu á svörun hjá hópnum sem fékk sorafenib.

gEinhliða p-gildi samkvæmt Cochran-Mantel-Haenszel prófi á meðferðarhópum, lagskipt eftir ECOG færnistuðli og fyrri meðferð.

hEinhliða p-gildi samkvæmt log-rank prófi á meðferðarhópum, lagskipt eftir ECOG færnistuðli.

iEinhliða p-gildi samkvæmt Cochran-Mantel-Haenszel prófi á meðferðarhópum, lagskipt eftir ECOG færnistuðli.

Mynd 1. Kaplan-Meier graf af lifun án versnunar sjúkdóms samkvæmt óháðu mati á heildarþýði

Hlutfall án versnunar

INLYTA (N=361)

Miðgildi 6,8 mánuðir

Sorafenib (N=362)

Miðgildi 4.7 mánuðir

Áhættuhlutfall =0.67

Tími (mánuðir)

Mynd 2. Kaplan-Meier graf af lifun án versnunar sjúkdóms samkvæmt óháðu mati á undirhópi sem áður fékk sunitinib meðferð

Hlutfall án versnunar

INLYTA (N=194) Miðgildi 4,8 mánuðir

Sorafenib (N=195) Miðgildi 3,4 mánuðir

Áhættuhlutfall =0.74

Tími (mánuðir)

Mynd 3. Kaplan-Meier graf af lifun án versnunar sjúkdóms samkvæmt óháðu mati á undirhópi sem áður fékk cýtókín meðferð

Hlutfall án versnunar

INLYTA (N=126)

Miðgildi 12,0 mánuðir

Sorafenib (N=125)

Miðgildi 6,6 mánuðir

Tími (mánuðir)

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á axitinibi hjá öllum undirhópum barna við krabbameini í nýrum og nýrnaskjóðu (að undanskildu nýrnakímsæxli (nephroblastoma), forstig nýrnakímsæxlis (nephroblastomatosis), sarkmein (clear cell sarcoma), nýrnakirtilssarkmein hjá fóstri eða nýbura (mesoblastic nephroma), krabbamein í nýrnamerg (renal medullary carcinoma) og staflaga æxli í nýra (rhabdoid tumour of the kidney) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Eftir inntöku axitinib taflna var heildaraðgengi (absolute bioavailability) að meðaltali 58% af því sem það var eftir gjöf í æð. Helmingunartími axitinibs í plasma er á bilinu 2,5 til 6,1 klukkustund. 5 mg skammtur af axitinibi tvisvar á sólarhring leiddi til minna en tvöfaldrar uppsöfnunar miðað við stakan skammt. Með tilliti til skamms helmingunartíma axitinibs er gert ráð fyrir að jafnvægi náist innan 2 til 3 daga frá upphafsskammti.

Frásog og dreifing

Hámarksþéttni axitinibs í plasma náðist yfirleitt innan 4 klukkustunda eftir inntöku og var miðgildi Tmax á bilinu 2,5 til 4,1 klukkustund. Gjöf axitinibs eftir miðlungs feita máltíð leiddi til 10% minni útsetningar en eftir næturlanga föstu. Feit og hitaeiningarík máltíð leiddi til 19% meiri útsetningar en eftir næturlanga föstu. Gefa má axitinib með eða án fæðu (sjá kafla 4.2).

Meðalgildi Cmax og AUC hækkuðu í hlutfalli við skammtastærð á bilinu 5 til 10 mg. In vitro binding axitinibs við prótein í mannaplasma er > 99% og binst lyfið fyrst og fremst albúmíni og miðlungi mikið við α1-sýruglýkóprótein. Við 5 mg skammta tvisvar á sólarhring í mettu ástandi var margfeldismeðaltal (geometric mean) hámarksþéttni í plasma 27,8 ng/ml og AUC yfir

24 klukkustundir var 265 ng klst./ml hjá sjúklingum með langt gengið nýrnakrabbamein. Margfeldismeðaltal úthreinsunar eftir inntöku var 38 l/klst og sýnilegt dreifingarrúmmál var 160 l.

Umbrot og brotthvarf

Axitinib er einkum umbrotið í lifur af CYP3A4/5 og í minna mæli af CYP1A2, CYP2C19 og UGT1A1.

Eftir inntöku 5 mg geislavirks skammts af axitinibi endurheimtust 30-60% geislavirkninnar í hægðum og 23% í þvagi. Óbreytt axitinib, samtals 12% af skammtinum, var helsta efnið sem fannst í hægðum. Óbreytt axitinib greindist ekki í þvagi, heldur var meirihluti þeirra geislavirkni sem endurheimtist í þvagi í karboxýlsýru og súlfoxíð umbrotsefnum. Helsta geislavirka efnið sem fannst í plasma var N-glúkúróníð umbrotsefni (50% af geislavirkni í blóðrás), en u.þ.b. 20% af geislavirkni í blóðrás var í óbreyttu axitinibi og u.þ.b. 20% í súlfoxíð umbrotsefni.

Súlfoxíð umbrotsefni hefur u.þ.b. 400 sinnum minni virkni og N-glúkúróníð umbrotsefni u.þ.b. 8.000 sinnum minni virkni en axitinib gagnvart VEGFR-2 in vitro.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir, kyn og kynþáttur

Þýðisgreining á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein (þ.m.t. langt gengið nýrnakrabbamein) og heilbrigðum sjálfboðaliðum benti ekki til klínískt marktækra áhrifa af aldri, kyni, líkamsþyngd, kynþætti, nýrnastarfsemi, UGT1A1 arfgerð eða CYP2C19 arfgerð.

Börn

Axitinib hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum yngri en 18 ára.

Skert lifrarstarfsemi

Niðurstöður úr in vitro og in vivo rannsóknum benda til þess að axitinib sé einkum umbrotið af lifur.

Í samanburði við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi var almenn útsetning eftir stakan skammt af axitinibi svipuð hjá einstaklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A) en meiri (u.þ.b. tvöfalt) hjá einstaklingum með miðlungi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B). Axitinib hefur ekki verið rannsakað hjá einstaklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) og ætti ekki að nota lyfið hjá þessum sjúklingahópi (sjá ráðleggingar um skammtaaðlögun í kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

Óbreytt axitinib greinist ekki í þvagi.

Axitinib hefur ekki verið rannsakað hjá einstaklingum með skerta nýrnastarfsemi. Sjúklingar með kreatínín í sermi > 1,5 sinnum efri mörk eðlilegra gilda eða reiknaða úthreinsun kreatíníns

< 60 ml/mín. voru útilokaðir frá klínískum rannsóknum á notkun axitinibs til meðferðar við nýrnakrabbameini. Þýðisgreining á lyfjahvörfum hefur sýnt að úthreinsun axitinibs var óbreytt hjá einstaklingum með skerta nýrnastarfsemi og ekki var þörf skammtaaðlögunar hjá þessum sjúklingum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Eituráhrif af endurteknum skömmtum

Helstu eituráhrif sem sáust hjá músum og hundum eftir endurtekna skammta í allt að 9 mánuði voru á meltingarveg, blóðmyndun, æxlun, beinagrind og tennur og voru mörk þess að engin skaðleg áhrif sjáist (No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) u.þ.b. jöfn eða lægri en áætluð útsetning hjá mönnum við ráðlagðan klínískan upphafsskammt (byggt á AUC gildum).

Krabbameinsvaldandi áhrif

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum axitinibs.

Eituráhrif á erfðaefni

Axitinib olli ekki stökkbreytingum eða litningabrenglun í hefðbundnum in vitro prófum á eituráhrifum á erfðaefni. Marktæk aukning fjöllitnunar (polyploidy) sást in vitro við þéttni > 0,22 µg/ml og in vivo sást aukning á smákjörnóttum ófullþroska rauðum blóðkornum (micronucleated polychromatic erythrocytes) og voru mörk þess að áhrif sjáist (No Observed Effect Levels, NOEL) 69-föld áætluð

útsetning hjá mönnum. Niðurstöður varðandi eituráhrif á erfðaefni eru ekki taldar klínískt mikilvægar við útsetningu sem hefur sést hjá mönnum.

Eituráhrif á æxlun

Meðal breytinga á eistum og eistalyppum sem tengdust axitinibi voru minnkuð þyngd líffæra, hrörnun, minnkaður fjöldi kímfrumna, minnkuð framleiðsla sáðfrumna eða óeðlilegar sáðfrumur og minnkuð þéttni og fjöldi sáðfrumna. Þessar breytingar sáust hjá músum við útsetningu sem var u.þ.b. 12 sinnum áætluð útsetning hjá mönnum og hjá hundum við útsetningu sem var minni en áætluð útsetning hjá mönnum. Engin áhrif sáust á mökun eða frjósemi hjá karlkyns músum við útsetningu sem var u.þ.b. 57 sinnum áætluð útsetning hjá mönnum. Meðal breytinga hjá kvendýrum voru merki um seinkun kynþroska, fækkun eða skortur á gulbúum, minnkuð þyngd legs og hrörnun legs við útsetningu sem var u.þ.b. sú sama og áætluð útsetning hjá mönnum. Skert frjósemi og minnkaður lífvænleiki fóstra sást hjá kvenkyns músum við alla skammta sem reyndir voru, og var útsetning við minnsta skammt u.þ.b. 10 sinnum áætluð útsetning hjá mönnum.

Hjá þunguðum músum sem voru útsettar fyrir axitinibi kom fram aukin tíðni klofins góms og vansköpunar á beinagrind, þ.m.t. seinkun á beinmyndun við útsetningu sem var minni en áætluð útsetning hjá mönnum. Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á eituráhrifum á þroska um og fyrst eftir fæðingu.

Eituráhrif hjá ófullþroska dýrum

Hjá músum og hundum sem fengu axitinib í a.m.k. 1 mánuð, með útsetningu sem var u.þ.b. sexföld áætluð útsetning hjá mönnum, sást afturkræf röskun á þroska vaxtarlína (physeal dysplasia). Tannáta (dental caries), sem var afturkræf að hluta til, sást hjá músum sem fengu lyfið í meira en 1 mánuð með útsetningu sem var svipuð og áætluð útsetning hjá mönnum. Önnur eituráhrif sem hugsanlega gætu skipt máli fyrir börn hafa ekki verið metin hjá ungum dýra.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni Örkrystallaður sellulósi Laktósaeinhýdrat Natríumkroscarmellósi Magnesíumsterat

Filmuhúð töflu

Hýprómellósi 2910 (15 mPa·s)

Títantvíoxíð (E171)

Laktósaeinhýdrat

Tríacetín (E1518)

Rautt járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Inlyta 1 mg filmuhúðuð tafla

Ál/ál þynnur sem innihalda 14 filmuhúðaðar töflur. Hver pakkning inniheldur 28 eða 56 filmuhúðaðar töflur.

Glas úr háþéttnipólýetýleni (HDPE) með þurrkefni úr kísilgeli og loki úr pólýprópýleni, sem inniheldur 180 filmuhúðaðar töflur.

Inlyta 3 mg filmuhúðuð tafla

Ál/ál þynnur sem innihalda 14 filmuhúðaðar töflur. Hver pakkning inniheldur 28 eða 56 filmuhúðaðar töflur.

Glas úr háþéttnipólýetýleni (HDPE) með þurrkefni úr kísilgeli og loki úr pólýprópýleni, sem inniheldur 60 filmuhúðaðar töflur.

Inlyta 5 mg filmuhúðuð tafla

Ál/ál þynnur sem innihalda 14 filmuhúðaðar töflur. Hver pakkning inniheldur 28 eða 56 filmuhúðaðar töflur.

Glas úr háþéttnipólýetýleni (HDPE) með þurrkefni úr kísilgeli og loki úr pólýprópýleni, sem inniheldur 60 filmuhúðaðar töflur.

Inlyta 7 mg filmuhúðuð tafla

Ál/ál þynnur sem innihalda 14 filmuhúðaðar töflur. Hver pakkning inniheldur 28 eða 56 filmuhúðaðar töflur.

Glas úr háþéttnipólýetýleni (HDPE) með þurrkefni úr kísilgeli og loki úr pólýprópýleni, sem inniheldur 60 filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Inlyta 1 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/12/777/001

EU/1/12/777/002

EU/1/12/777/003

Inlyta 3 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/12/777/007

EU/1/12/777/008

EU/1/12/777/009

Inlyta 5 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/12/777/004

EU/1/12/777/005

EU/1/12/777/006

Inlyta 7 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/12/777/010

EU/1/12/777/011

EU/1/12/777/012

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 3. september 2012.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf