Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Inovelon (rufinamide) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N03AF03

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsInovelon
ATC-kóðiN03AF03
Efnirufinamide
FramleiðandiEisai Ltd

1.HEITI LYFS

Inovelon 100 mg filmuhúðaðar töflur

Inovelon 200 mg filmuhúðaðar töflur

Inovelon 400 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Tafla til inntöku

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 100 mg af rúfínamíði.

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 200 mg af rúfínamíði.

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 400 mg af rúfínamíði.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver 100 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 20 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Hver 200 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 40 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Hver 400 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 80 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

100 mg: Bleik, sporöskjulaga, örlítið ávöl, deiliskora báðum megin, ígreypt „Є261“ í aðra hliðina og engin áletrun á hinni hliðinni.

200 mg: Bleik, sporöskjulaga, örlítið ávöl, deiliskora báðum megin, ígreypt „Є262“ í aðra hliðina og engin áletrun á hinni hliðinni.

400 mg: Bleik, sporöskjulaga, örlítið ávöl, deiliskora báðum megin, ígreypt „Є263“ í aðra hliðina og engin áletrun á hinni hliðinni.

Töflunni má skipta í jafna skammta.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Ábending fyrir Inovelon er viðbótarmeðferð við flogum í tengslum við Lennox-Gastaut-heilkenni hjá sjúklingum 4 ára og eldri.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með rúfínamíði skal hafin af sérfræðingi í barna- eða taugalækningum með reynslu af meðferð við flogaveiki.

Inovelon mixtúru, dreifu og Inovelon filmuhúðuðum töflum má skipta út í stað hvors annars í sömu skömmtum. Hafa skal eftirlit með sjúklingum þegar skipt er um lyfjaform.

Skammtar

Notkun hjá börnum fjögurra ára og eldri sem eru léttari en 30 kg

Sjúklingar <30 kg sem eru ekki á valpróati:

Hefja skal meðferð með 200 mg skammti á sólarhring. Eftir klínískum viðbrögðum og því hvernig lyfið þolist má auka skammtinn smám saman um 200 mg á sólarhring, jafnvel annan hvern dag, þangað til ráðlögðum hámarksskammti, 1.000 mg/sólarhring, er náð.

Skammtar allt að 3.600 mg á sólarhring hafa verið rannsakaðir hjá takmörkuðum fjölda sjúklinga.

Sjúklingar <30 kg sem eru einnig á valpróati:

Þar sem valpróat dregur verulega úr úthreinsun rúfínamíðs er mælt með lægri hámarksskammti Inovelons hjá sjúklingum <30 kg sem eru samhliða á valpróati. Hefja skal meðferð með 200 mg skammti á sólarhring. Eftir klínískum viðbrögðum og því hvernig lyfið þolist má auka skammtinn eftir minnst 2 daga um 200 mg á sólarhring upp í ráðlagðan hámarksskammt, 600 mg á sólarhring.

Notkun hjá fullorðnum, unglingum og börnum fjögurra ára og eldri sem eru 30 kg eða þyngri

Hefja skal meðferðina með 400 mg skammti á sólarhring. Eftir klínískum viðbrögðum og því hvernig lyfið þolist má auka skammtinn smám saman um 400 mg á sólarhring, jafnvel annan hvern dag, allt að ráðlögðum hámarksskammti sem tilgreindur er í töflunni hér að neðan.

Þyngdarbil

30,0-50,0 kg

50,1-70,0 kg

70,1 kg

Ráðlagður

1.800 mg/sólarhring

2.400 mg/sólarhring

3.200 mg/sólarhring

hámarksskammtur

 

 

 

Skammtar allt að 4.000 mg/sólarhring (á þyngdarbilinu 30-50 kg) eða 4.800 mg/sólarhring (hjá þeim sem eru þyngri en 50 kg) hafa verið rannsakaðir hjá takmörkuðum fjölda sjúklinga.

Aldraðir

Takmarkaðar upplýsingar eru fyrir hendi um notkun rúfínamíðs hjá eldra fólki. Þar eð lyfjahvörf rúfínamíðs eru ekki breytt hjá eldra fólki (sjá kafla 5.2) er ekki þörf fyrir aðlögun skammta handa sjúklingum eldri en 65 ára.

Skert nýrnastarfsemi

Rannsókn hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi benti til þess að ekki sé þörf fyrir aðlögun skammta hjá slíkum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Engin rannsókn hefur farið fram á notkun lyfsins hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Mælt er með varúð og nákvæmri stillingu skammta við meðferð sjúklinga með vægt eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi. Ekki er mælt með notkun lyfsins hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi.

Meðferð hætt

Ef ætlunin er að stöðva gjöf rúfínamíðs ber að gera það smám saman. Í klínískum rannsóknum tókst að stöðva gjöf rúfínamíðs með því að minnka skammtinn um u.þ.b. 25% á tveggja daga fresti (sjá

kafla 4.4).

Ef gleymst hefur að taka einn eða fleiri skammta ber að taka um það klíníska ákvörðun í hverju tilviki fyrir sig hvernig bregðast skuli við.

Opnar rannsóknir án samanburðar hafa bent til langvarandi verkunar, en engin samanburðarrannsókn hefur staðið yfir lengur en í þrjá mánuði.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á verkun rúfínamíðs hjá börnum yngri en 4 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 4.8 og 5.1 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Lyfjagjöf

Rúfínamíð er til inntöku. Það á að taka tvisvar á sólarhring með vatni, að morgni og að kvöldi, í tveimur jafnstórum skömmtum. Þar sem í ljós hefur komið að fæða hefur áhrif á frásog lyfsins skal taka Inovelon inn með mat (sjá kafla 5.2). Ef sjúklingur á erfitt með að gleypa töflurnar er hægt að mylja þær og gefa þær í hálfu glasi af vatni.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu, tríasólafleiðum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Síflog (status epilepticus)

Tilvik sífloga hafa komið fram við meðferð með rúfínamíði í klínískum lyfjaþróunarrannsóknum, en engin slík tilvik komu fram við notkun lyfleysu. Þessi tilvik ollu því að gjöf rúfínamíðs var hætt í 20% tilfella. Ef sjúklingar fá nýja tegund floga og/eða aukna tíðni sífloga, sem er breyting á ástandi sjúklingsins frá því áður en meðferð hófst, ætti að endurmeta hlutfallið milli ávinnings og áhættu af meðferðinni.

Stöðvun rúfínamíð-gjafar

Draga ber úr gjöf rúfínamíðs smám saman til þess að draga úr hættu á flogum við þegar notkun er hætt. Í klínískum rannsóknum var notkun hætt með því að minnka skammtinn um u.þ.b. 25% annan hvern dag. Ekki liggja fyrir nægjanleg gögn um stöðvun gjafar annarra flogaveikilyfja, sem gefin voru samhliða, þegar tekist hefur að koma í veg fyrir flog með viðbótarnotkun rúfínamíðs.

Viðbrögð í miðtaugakerfi

Meðferð með rúfínamíði hefur verið tengd sundli, svefnhöfga, slingri (ataxia) og truflunum á göngulagi, sem geta aukið byltutíðni hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.8). Sjúklingum og umönnunaraðilum ber að viðhafa aðgát þangað til þeir vita hvaða áhrif lyfið getur haft.

Ofnæmisviðbrögð

Alvarleg ofnæmisviðbrögð við flogaveikilyfjum, þ.m.t. DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) og Stevens-Johnson heilkenni, hafa komið í ljós í tengslum við meðferð með rúfínamíði. Einkenni þessa heilkennis voru mismunandi. Hins vegar var dæmigert, en þó ekki einhlítt, að fram kæmi hiti og útbrot hjá sjúklingum í tengslum við kvilla í öðrum líffærakerfum. Önnur tengd einkenni voru m.a. eitlastækkun, óeðlilegar niðurstöður rannsókna á lifrarstarfsemi og blóðmiga. Vegna þess að heilkennið kemur fram í ýmsum myndun getur verið að einkenni frá öðrum líffærakerfum en tilgreind eru hér komi í ljós. Þetta heilkenni kom í ljós á mjög svipuðum tíma og upphaf meðferðar með rúfínamíði, einnig hjá börnum. Ef grunur er um slík viðbrögð ber að stöðva gjöf rúfínamíðs og hefja aðra meðferð. Fylgjast ber mjög vel með öllum sjúklingum sem fá útbrot við töku rúfínamíðs.

Stytting á QT-bili

Í nákvæmri QT-rannsókn stytti rúfínamíð QTc-bilið í hlutfalli við þéttni. Þó verkunarmátinn að baki og öryggisgildi þessarar niðurstöðu sé ekki þekkt ættu læknar að meta klínískt hvort gefa skuli rúfínamíð þeim sjúklingum sem eiga á hættu að QTc-bilið styttist frekar (t.d. ef um er að ræða meðfætt heilkenni stutts QT-bils eða sjúklinga með fjölskyldusögu um slíkt heilkenni).

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með Inovelon stendur. Læknar skulu reyna að tryggja að viðeigandi getnaðarvörn sé notuð og meta klínískt hvort getnaðarvarnalyf til inntöku eða skammtar einstakra efna í getnaðarvarnarlyfjum til inntöku séu fullnægjandi miðað við klínískt ástand hlutaðeigandi sjúklings (sjá kafla 4.5 og 4.6).

Laktósi

Inovelon inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa- galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu því ekki nota lyfið.

Sjálfsvígshugsanir

Greint hefur verið frá sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun hjá sjúklingum sem hafa verið meðhöndlaðir með flogaveikilyfjum við ýmsum ábendingum. Í safngreiningu á slembiröðuðum rannsóknum, sem gerðar voru á flogaveikilyfjum samanborið við lyfleysu, kom einnig fram dálítið aukin hætta á sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun. Áhættuþættirnir eru ekki þekktir og fyrirliggjandi gögn útiloka ekki möguleikann á aukinni áhættu af Inovelon.

Því skal fylgjast með sjúklingum með tilliti til sjálfsvígshugsana og sjálfsvígshegðunar og íhuga viðeigandi meðferð. Ráðleggja skal sjúklingum (og umönnunaraðilum sjúklinga) að leita til læknis ef einkenna sjálfsvígshugsana eða sjálfsvígshegðunar verður vart.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Möguleikar á því að önnur lyf hafi áhrif á rúfínamíð

Önnur flogaveikilyf

Samhliða gjöf flogaveikilyfja, sem vitað er að örva ensímvirkni, veldur ekki klínískt mikilvægum breytingum á þéttni rúfínamíðs.

Hjá sjúklingum, sem eru á meðferð með Inovelon og byrja á meðferð með valpróati, getur orðið veruleg aukning á plasmaþéttni rúfínamíðs. Mest áberandi aukning kom fram hjá léttum sjúklingum (<30 kg).

Þess vegna skal íhuga að minnka Inovelon skammt hjá sjúklingum <30 kg sem byrja á meðferð með valpróati (sjá kafla 4.2).

Viðbótarmeðferð eða stöðvun meðferðar með þessum lyfjum eða skammtaaðlögun þessara lyfja, meðan á meðferð með rúfínamíði stendur gæti krafist skammtaaðlögunar rúfínamíðs (sjá kafla 4.2).

Engar verulegar breytingar á þéttni rúfínamíðs koma í ljós eftir samhliða gjöf lamótrigíns, tópíramats eða bensódíasepína.

Möguleiki á því að rúfínamíð hafi áhrif á önnur lyf

Önnur flogaveikilyf

Lyfjahvarfamilliverkanir milli rúfínamíðs og annarra flogaveikilyfja, hafa verið metnar hjá sjúklingum með flogaveiki á grundvelli lyfjahvarfalíkans þýðisins. Rúfínamíð virðist ekki hafa klínískt marktæk áhrif á jafnvægisþéttni karbamasepíns, lamótrigíns, fenóbarbítals, tópíramat, fenýtóíns eða valpróats.

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

Samhliða gjöf rúfínamíðs 800 mg tvisvar á dag og samsetts getnaðarvarnarlyfs til inntöku (etinýlestradíóls 35 μg og noretíndróns 1 mg) í 14 daga leiddi til meðallækkunar etinýlestradíóls AUC0-24 um 22% og noretíndróns AUC0-24 um 14%. Rannsóknir hafa ekki verið gerðar með öðrum getnaðarvarnarlyfjum til inntöku eða vefjalyfjum til getnaðarvarnar. Konum á barneignaraldri, sem nota getnaðarvörn með hormónum, er ráðlagt að nota einnig aðra örugga getnaðarvörn til viðbótar (sjá kafla 4.4 og 4.6).

Cýtókróm P450-ensím

Rúfínamíð umbrotnar með vatnsrofi og umbrotnar ekki svo neinu nemi af völdum cýtókróm P450-ensíma. Enn fremur hamlar rúfínamíð ekki virkni cýtókróm P450-ensíma (sjá kafla 5.2). Þess vegna er ólíklegt að klínískt marktækar milliverkanir eigi sér stað sökum hömlunar P450-kerfisins af völdum rúfínamíðs. Komið hefur í ljós að rúfínamíð örvar cýtókróm P450-ensímið CYP3A4 og kann því að draga úr plasmaþéttni efna sem umbrotna af völdum þessa ensíms. Áhrifin voru lítil eða í meðallagi mikil. Meðalvirkni CYP3A4, metin sem úthreinsun tríasólams, jókst um 55% eftir 11 daga meðferð með rúfínamíði 400 mg tvisvar á sólarhring. Útsetning fyrir tríasólami minnkaði um 36%. Stærri skammtar af rúfínamíði kunna að valda meiri örvun. Ekki er unnt að útiloka að rúfínamíð geti einnig valdið minnkun útsetningar fyrir efnum, sem umbrotna af völdum annarra ensíma eða eru flutt með flutningspróteinum, svo sem P-glýkópróteini.

Mælt er með því að fylgst sé nákvæmlega með sjúklingum, sem eru á meðferð með lyfjum sem umbrotna af völdum CYP3A4-ensímkerfisins, í tvær vikur við upphaf eða eftir lok meðferðar með rúfínamíði eða eftir hvers konar verulega breytingu á skammti. Nauðsynlegt getur verið að íhuga skammtaaðlögun lyfsins sem gefið er samhliða. Einnig skal hafa þessar ráðleggingar í huga þegar rúfínamíð er notað samhliða lyfjum með þröngt meðferðarbil, svo sem warfaríni og dígoxíni.

Sértæk rannsókn á milliverkunum hjá heilbrigðum einstaklingum leiddi ekki í ljós nein áhrif af völdum 400 mg skammts af rúfínamíði tvisvar á dag á lyfjahvörf olanzapíns, sem er hvarfefni CYP1A2.

Engin gögn eru fyrir hendi um milliverkun rúfínamíðs við alkóhól.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Áhætta í tengslum við flogaveiki og flogaveikilyf almennt:

Komið hefur í ljós að hjá börnum kvenna með flogaveiki er tíðni vanskapana tvisvar til þrisvar sinnum meiri en almenn tíðni, sem er 3%. Hjá konum, sem hafa undirgengist meðferð, hefur komið í ljós aukning vanskapana við meðferð með mörgum lyfjum; þó hefur ekki verið skýrt að hve miklu leyti meðferðin og/eða sjúkdómurinn er valdur að því.

Auk þess skal ekki gera skyndilegt hlé á árangursríkri meðferð við flogaveiki vegna þess að versnun sjúkdómsins er skaðleg bæði fyrir móðurina og fóstrið. Ræða skal vandlega við meðferðarlækninn um meðferð með flogaveikilyfjum á meðgöngu.

Áhætta tengd rúfínamíði:

Dýrarannsóknir sýndu engin vansköpunarvaldandi áhrif en eiturverkanir á fóstur komu fram þegar um eiturverkanir á móður var að ræða (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Engin klínísk gögn liggja fyrir um notkun rúfínamíðs á meðgöngu.

Að teknu tilliti til þessara gagna skal ekki að nota rúfínamíð á meðgöngu eða hjá konum á barneignaraldri sem nota ekki getnaðarvarnir, nema brýna nauðsyn beri til.

Konum á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með rúfínamíði stendur. Læknar skulu reyna að tryggja að viðeigandi getnaðarvörn sé notuð og ættu að meta klínískt hvort getnaðarvarnalyf til inntöku eða skammtar einstakra efna í getnaðavarnarlyfjum til inntöku séu fullnægjandi miðað við klínískt ástand hlutaðeigandi sjúklings (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Ef konur sem eru á meðferð með rúfínamíði ráðgera þungun, skal meta vandlega áframhaldandi notkun lyfsins. Meðan á meðgöngu stendur getur hlé á árangursríkri meðferð við flogaveiki með rúfínamíði verið skaðlegt bæði fyrir móðurina og barnið ef það leiðir til versnunar sjúkdómsins.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort rúfínamíð skilst út í brjóstamjólk. Vegna hugsanlegra skaðlegra áhrifa á barn sem er á brjósti skal forðast brjóstagjöf á meðan móðirin er á meðferð með rúfínamíði.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif meðferðar með rúfínamíði á frjósemi.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Inovelon getur valdið sundli, svefnhöfga og þokusýn. Rúfínamíð getur haft væg eða mikil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla, eftir því hversu viðkvæmur viðkomandi einstaklingur er. Ráðleggja verður sjúklingum að viðhafa varúð við störf sem krefjast mikillar árvekni, t.d. akstur og notkun véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt um öryggi lyfsins

Fleiri en 1.900 sjúklingar, með mismunandi tegundir flogaveiki, hafa fengið rúfínamíð í klínísku þróunarferli þess. Í heild voru algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá höfuðverkur, sundl, þreyta og svefnhöfgi. Algengustu aukaverkanir, sem komu fram oftar en við notkun lyfleysu hjá sjúklingum með Lennox-Gastaut-heilkenni, voru svefnhöfgi og uppköst. Aukaverkanirnar voru að jafnaði vægar eða í meðallagi alvarlegar. Tíðni stöðvunar meðferðar vegna aukaverkana hjá sjúklingum með Lennox-Gastaut-heilkenni var 8,2% hjá þeim sem fengu rúfínamíð en 0% hjá þeim sem fengu lyfleysu. Algengustu aukaverkanir, sem leiddu til stöðvunar meðferðar með rúfínamíði, voru útbrot og uppköst.

Listi yfir aukaverkanir í töflu

Aukaverkanir, sem greint var oftar frá en við notkun lyfleysu, í tvíblindum rannsóknum á Lennox-Gastaut-heilkenni eða almennt hjá þeim sjúklingum sem gefið var rúfínamíð, eru sýndar í töflunni hér að neðan með MedDRA-heiti, samkvæmt flokki líffærakerfa og tíðni.

Tíðni aukaverkana er skilgreind sem: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000).

Flokkun eftir

 

 

 

Mjög

líffærum

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

sjaldgæfar

Sýkingar af

 

Lungnabólga

 

 

völdum sýkla og

 

Inflúensa

 

 

sníkjudýra

 

Nefkoksbólga

 

 

 

 

Eyrnabólga

 

 

 

 

Skútabólga

 

 

 

 

Nefslímubólga

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og

 

Lystarleysi

 

 

næring

 

Átröskun

 

 

 

 

Minnkuð matarlyst

 

 

Geðræn

 

Kvíði

 

 

vandamál

 

Svefnleysi

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Svefnhöfgi*

Síflog*

 

 

 

Höfuðverkur

Krampi

 

 

 

Sundl*

Truflun á samhæfingu*

 

 

 

 

Augntin

 

 

 

 

Skynhreyfiofvirkni

 

 

 

 

Skjálfti

 

 

Flokkun eftir

 

 

 

Mjög

líffærum

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

sjaldgæfar

Augu

 

Tvísýni

 

 

 

 

Þokusýn

 

 

 

 

 

 

 

Eyru og

 

Svimi

 

 

völundarhús

 

 

 

 

Öndunarfæri,

 

Blóðnasir

 

 

brjósthol og

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

Meltingarfæri

Ógleði

Verkir í efri hluta kviðar

 

 

 

Uppköst

Hægðatregða

 

 

 

 

Meltingartruflanir

 

 

 

 

Niðurgangur

 

 

Lifur og gall

 

 

Hækkun lifrarensíma

 

Húð og undirhúð

 

Útbrot*

 

 

 

 

Þrymlabólur

 

 

Stoðkerfi og

 

Bakverkur

 

 

stoðvefur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Æxlunarfæri og

 

Tíðafæð

 

 

brjóst

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Almennar

Þreyta

Truflun á göngulagi*

 

 

aukaverkanir og

 

 

 

 

ástand tengt

 

 

 

 

íkomuleið

 

 

 

 

Rannsóknar-

 

Þyngdartap

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

Áverkar og

 

Höfuðmeiðsli

 

 

eitranir

 

Mar

 

 

*Borið saman við kafla 4.4.

Viðbótarupplýsingar um sérstaka sjúklingahópa

Börn (á aldrinum 1 til 4 ára)

Í fjölsetra, opinni rannsókn var gerður samanburður á viðbótarmeðferð með rúfínamíði og viðbótarmeðferð með einhverju öðru flogaveikilyfi samkvæmt vali rannsakandans við núverandi meðferð með 1 til 3 flogaveikilyfjum hjá börnum á aldrinum 1 til 4 ára með Lennox Gastaut heilkenni sem ekki hafði náðst stjórn á. Í rannsókninni fengu 25 sjúklingar, þar af voru 10 þátttakendur á aldrinum 1 til 2 ára, rúfínamíð sem viðbótarmeðferð í 24 vikur í skammti sem nam allt að

45 mg/kg/sólarhring og var gefinn í 2 skömmtum. Meðferðartengdu aukaverkanirnar sem oftast komu fram í meðferðarhópnum sem fékk rúfínamíð (komu fram hjá ≥10% sjúklinga) voru sýking í efri öndunarvegi og uppköst (28,0% hvor um sig), lungnabólga og svefnhöfgi (20,0% hvor um sig), skútabólga, miðeyrnabólga, niðurgangur, hósti og hiti (16,0% hver um sig) og berkjubólga, hægðatregða, nefstífla, útbrot, pirringur og minnkuð matarlyst (12,0% hver um sig). Tíðni, tegund og alvarleiki þessara aukaverkana voru svipaðar og hjá börnum 4 ára og eldri, unglingum og fullorðnum. Aldursgreining var ekki gerð hjá sjúklingum yngri en 4 ára í takmarkaða öryggisgagnagrunninum vegna þess hversu fáir sjúklingar tóku þátt í rannsókninni.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Eftir bráða ofskömmtun er unnt að tæma magann með magaskolun eða með því að koma af stað uppköstum. Ekki er til neitt sérstakt mótefni gegn rúfínamíði. Veita ber stuðningsmeðferð sem getur falið í sér blóðskilun (sjá kafla 5.2).

Endurtekin gjöf 7.200 mg/sólarhring leiddi ekki til neinna meiri háttar einkenna.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Flogaveikilyf, karboxamíðafleiður; ATC-flokkur: N03AF03.

Verkunarháttur

Rúfínamíð hefur áhrif á virkni natríumganga og lengir óvirkt ástand þeirra. Rúfínamíð er virkt í ýmsum gerðum dýralíkana af flogaveiki.

Klínísk reynsla

Inovelon (rúfínamíð töflur) var gefið 139 sjúklingum í tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu í allt að 45 mg/kg skömmtum á sólarhring í 84 daga. Sjúklingarnir voru með flog í tengslum við Lennox-Gastaut-heilkenni (þ.m.t. bæði ódæmigerð störuflog og fallflog (drop attacks)), sem ekki hafði náðst stjórn á. Karlkyns og kvenkyns sjúklingar (á aldrinum 4 til 30 ára) voru teknir með í rannsóknina ef þeir voru með sögu um margar tegundir floga, sem þurfti að fela í sér ódæmigerð störuflog og fallflog (þ.e.a.s. kippaslyttisflog (tonic-atonic) eða slökunarflog (astatic)), ef þeir fengu meðferð með 1 til 3 flogaveikilyfjum í föstum skömmtum, ef þeir fengu að lágmarki 90 flog í mánuðinum fyrir

28 daga upphafstímabilið, ef heilarafrit sem tekið var innan 6 mánaða frá upphafi rannsóknarinnar sýndi hægt „spike and wave“ mynstur (2,5 Hz), ef þyngd var að minnsta kosti 18 kg og ef tölvusneiðmynd eða segulómun staðfesti fjarveru versnandi meinsemdar. Allir krampar voru flokkaðir samkvæmt endurskoðaðri flokkun Alþjóðasamtaka gegn flogaveiki (International League Against Epilepsy) á krömpum. Þar sem erfitt er fyrir umönnunaraðila að greina nákvæmlega á milli kippaslyttisfloga, hefur alþjóðleg sérfræðinganefnd barnataugalækna samþykkt að sameina þessar flogategundir og kalla þær kippaslyttisflog (tonic–atonic) eða „fallflog“ (drop attacks). Á grundvelli þess voru fallflog notuð sem einn aðalendapunkturinn. Marktæk bót kom í ljós varðandi allar þrjár aðalbreyturnar: hlutfallslega breytingu á heildarflogatíðni á hverjum 28 dögum, meðan á viðhaldstímabilinu stóð miðað við upphafsgildi (-35,8% hjá þeim sem fengu Inovelon miðað við - 1,6% hjá þeim sem fengu lyfleysu, p = 0,0006), fjölda kippaslyttisfloga (tonic-atonic) (-42,9% hjá þeim sem fengu Inovelon miðað við 2,2% hjá þeim sem fengu lyfleysu, p = 0,0002), og alvarleika floga, samkvæmt heildarmati foreldris/forráðamanns við lok tvíblinda tímabilsins (mikill bati eða mjög mikill bati hjá 32,2% sem fengu Inovelon miðað við 14,5% hjá lyfleysuarminum, p = 0,0041).

Auk þess var Inovelon (rúfínamíð mixtúra, dreifa) gefin í fjölsetra, opinni rannsókn þar sem gerður var samanburður á viðbótarmeðferð með rúfínamíði og viðbótarmeðferð með einhverju öðru flogaveikilyfi samkvæmt vali rannsakandans við núverandi meðferð með 1 til 3 flogaveikilyfjum hjá börnum á aldrinum 1 til 4 ára með Lennox Gastaut heilkenni sem ekki hafði náðst stjórn á. Í rannsókninni fengu 25 sjúklingar rúfínamíð sem viðbótarmeðferð í 24 vikur í skammti sem nam allt að

45 mg/kg/sólarhring og var gefinn í 2 skömmtum. Alls fengu 12 sjúklingar í samanburðarhópnum meðferð með með einhverju öðru flogaveikilyfi samkvæmt vali rannsakandans. Rannsóknin var fyrst og fremst hönnuð til að tryggja öryggi og sýndi ekki nægilega vel muninn með tilliti til virknibreyta floganna. Aukaverkanamynd var svipuð þeirri hjá börnum 4 ára og eldri, unglingum og fullorðnum. Að auki var kannaður vitsmunaþroski, hegðun og málþroski þeirra sem fengu meðferð með rúfínamíði samanborið við það sem fram kom hjá einstaklingum sem fengu önnur flogaveikilyf. Meðalbreyting

heildarvandamálaskora á gátlistanum Child Behaviour Checklist (CBCL) samkvæmt aðferð minnstu kvaðrata (Least Square, LS) eftir 2 ára meðferð var 53,75 hjá hópnum sem fékk eitthvað annað flogaveikilyf og 56,35 hjá hópnum sem fékk rúfínamíð (LS meðaltalsmunur [95% CI] +2,60 [-10,5; 15,7]; P = 0,6928) og munurinn á milli meðferða var -2,776 (95% CI: -13,3; 7,8; P=0,5939). Hins vegar reyndist rannsóknin ófullnægjandi hvað varðar verkun, vegna takmörkunar á fyrirliggjandi gögnum rannsóknarinnar.

Lyfjahvarfa-/lyfhrifalíkan þýðis leiddi í ljós að lækkun á heildarflogatíðni og tíðni kippaslyttisfloga, bót samkvæmt heildarmati á alvarleika krampa og aukning á líkum á lækkun flogatíðni voru háð þéttni rúfínamíðs.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Hámarksplasmaþéttni næst u.þ.b. 6 klst. eftir gjöf. Hámarksplasmaþéttni (Cmax) og AUC-gildi rúfínamíðs í plasma eykst minna en í réttu hlutfalli við skammta hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, bæði þeim sem eru fastandi og þeim sem eru ekki fastandi og hjá sjúklingum. Þetta stafar líklega af frásogsferli sem takmarkast af stærð skammta. Eftir stakan skammt eykur fæða aðgengi (AUC) rúfínamíðs um u.þ.b. 34% og hámarksplasmaþéttni um 56%.

Sýnt hefur verið fram á jafngildi Inovelon mixtúru, dreifu og Inovelon filmuhúðaðra taflna.

Dreifing

Í in vitro rannsóknum var aðeins lítill hluti af rúfínamíði (34%) bundinn sermispróteinum manna og af honum var 80% bundið albúmíni. Þetta bendir til þess að lítil hætta sé á milliverkunum milli lyfja vegna fráhrindingar frá bindistöðum við samhliða gjöf annarra efna. Rúfínamíð dreifðist jafnt á milli rauðra blóðkorna og plasma.

Umbrot

Brotthvarf rúfínamíðs er nær eingöngu með umbrotum. Meginferli umbrota er vatnsrof karboxílamíðhópsins í lyfjafræðilega óvirka sýruafleiðu, CGP 47292. Cýtókróm P450 miðluð umbrot eru afar lítil. Ekki er alveg hægt að útiloka glútatíóntengingar í litlu mæli.

Komið hefur í ljós að rúfínamíð hefur litla sem enga marktæka getu in vitro til að verka sem samkeppnishemill eða verkunarhemill á eftirtalin P450-ensím manna: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 eða CYP4A9/11-2.

Brotthvarf

Helmingunartími brotthvarfs úr plasma er u.þ.b. 6-10 klst. hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með flogaveiki. Þegar rúfínamíð er gefið tvisvar á sólarhring á 12 klst. fresti safnast það fyrir í þeim mæli sem búast má við miðað við lokahelmingunartíma, sem bendir til þess að lyfjahvörf rúfínamíðs séu ekki tímaháð (þ.e. ekki er um að ræða sjálfhvötun (autoinduction) umbrota).

Við geislarakningu hjá þremur heilbrigðum sjálfboðaliðum reyndist upprunalega efnið (rúfínamíð) vera helsti geislavirki þátturinn í plasma, þ.e. u.þ.b. 80% af heildargeislun, en umbrotsefnið

CGP 47292 aðeins u.þ.b. 15%. Úthreinsun um nýru var helsta brotthvarfsleið virka efnisins og umbrotsefna þess, þ.e.a.s. 84,7% af skammtinum hverfur á brott með útskilnaði um nýru.

Línulegt/ólínulegt samband

Aðgengi rúfínamíðs er háð skammtastærð. Eftir því sem skammturinn er stærri því minna verður aðgengið.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Kyn

Lyfjahvarfafræðileg þýðislíkön hafa verið notuð til að meta áhrif kynferðis á lyfjahvörf rúfínamíðs. Niðurstaða slíks mats bendir til þess að kynferði hafi ekki klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf rúfínamíðs.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf staks 400 mg skammts af rúfínamíði breyttust ekki hjá einstaklingum með langvinna og verulega skerta nýrnastarfsemi í samanburði við heilbrigða sjálfboðaliða. Hins vegar minnkaði plasmaþéttni um u.þ.b. 30% við blóðskilun eftir gjöf rúfínamíðs, sem bendir til þess að það geti verið gagnlegt úrræði í ofskömmtunartilvikum (sjá kafla 4.2 og 4.9).

Skert lifrarstarfsemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi og þess vegna á ekki að gefa Inovelon sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Aldraðir

Lyfjahvarfarannsókn hjá eldri, heilbrigðum sjálfboðaliðum leiddi ekki í ljós marktækan mun á lyfjahvarfaþáttum í samanburði við yngri fullorðna.

Börn (1-12 ára)

Úthreinsun rúfínamíðs er almennt minni hjá börnum en fullorðnum og tengist munurinn líkamsstærð. Engar rannsóknir hafa farið fram hjá nýburum eða smábörnum undir 1 árs aldri.

5.3Forklínískar upplýsingar

Hefðbundnar rannsóknir á lyfjafræðilegu öryggi leiddu ekki í ljós neina sérstaka áhættuþætti varðandi klínískt viðeigandi skammta.

Eiturverkanir sem fram komu hjá hundum við þéttni sem var sambærileg útsetningu við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum voru breytingar á lifur, þ.m.t. galltappamyndun, gallteppa og aukning lifrarensíma sem talin er tengjast aukinni gallmyndun í þessari dýrategund. Ekki kom fram nein tengd áhætta hjá rottum og öpum í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta.

Í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun og þroska kom fram minnkun á fósturvexti og lifun og nokkrar andvanafæðingar sem afleiðing af eiturverkun hjá móður. Hins vegar komu ekki í ljós hjá afkvæmunum nein formgerðarfræðileg áhrif eða áhrif á hæfni, þ.m.t. nám og minni. Rúfínamíð olli ekki vansköpun hjá músum, rottum eða kanínum.

Eiturverkanir rúfínamíðs á ung dýr voru svipaðar þeim hjá fullorðnum dýrum. Minnkuð þyngdaraukning kom fram bæði hjá ungum og fullorðnum rottum sem og hundum. Vægar eiturverkanir á lifur komu fram hjá ungum og fullorðnum dýrum við útsetningu sem var minni eða svipuð þeirri sem næst hjá sjúklingum. Sýnt var fram á að öll einkenni gengu til baka eftir að meðferð var hætt.

Rúfínamíð veldur hvorki eiturverkunum á erfðaefni né krabbameinsvaldandi áhrifum. Aukaverkanir, sem komu ekki fram í klínískum rannsóknum, en sáust hjá dýrum sem urðu fyrir útsetningarstigi sem var svipað útsetningarstigi við klínískar aðstæður og hafa hugsanlega þýðingu fyrir menn, voru beinmergsnetjuhersli í rannsóknum á krabbameinsmyndun í músum. Góðkynja beinæxli (osteoma) og beinagildnun, sem komu fram hjá músum, voru talin stafa af virkjun veiru, sem er sértæk fyrir mýs, af völdum flúóríðjóna sem losna við oxunarumbrot rúfínamíðs.

Varðandi mögulegar eiturverkanir á ónæmiskerfi, þá kom í ljós lítill hóstarkirtill eða rýrnun hóstarkirtils í hundum í 13-vikna rannsókn með verulegum viðbrögðum við stórum skammti hjá karldýrum. Í 13 vikna rannsókninni komu fram lág tíðni breytinga á beinmerg og eitlum eftir stóran

skammt hjá kvendýrum. Hjá rottum kom fækkun frumna í beinmerg og rýrnun hóstarkirtils einungis fram í rannsókninni á krabbameinsvaldandi áhrifum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Kjarni Laktósaeinhýdrat Örkristallaður sellulósi Maíssterkja Krosskarmellósanatríum Hýprómellósi Magnesíumsterat Natríumlárílsúlfat Vatnsfrí kísilkvoða

Filmuhúð:

Hýprómellósi

Makrógól (8000)

Títantvíoxíð (E171)

Talkúm

Rautt járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við

6.3Geymsluþol

4 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

Ál/ál þynnur, öskjur með 10, 30, 50, 60 og 100 filmuhúðuðum töflum. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Bretlandi

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/06/378/001-005

EU/1/06/378/006-010

EU/1/06/378/011-016

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 16. janúar 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 9. janúar 2012

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Inovelon 40 mg/ml mixtúra, dreifa

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af mixtúru, dreifu inniheldur 40 mg af rúfínamíði.

1 flaska með 460 ml inniheldur 18.400 mg af rúfínamíði.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver ml af mixtúru, dreifu inniheldur:

1,2 mg af metýl parahýdroxýbensóati (E218),

0,3 mg af propýl parahýdroxýbensóati (E216),

250 mg af sorbítóli (E420).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Mixtúra, dreifa.

Hvít, örlítið seigfljótandi dreifa.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Ábending fyrir Inovelon er viðbótarmeðferð við flogum í tengslum við Lennox-Gastaut-heilkenni hjá sjúklingum 4 ára og eldri.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með rúfínamíði skal hafin af sérfræðingi í barna- eða taugalækningum með reynslu af meðferð við flogaveiki.

Inovelon mixtúru, dreifu og Inovelon filmuhúðuðum töflum má skipta út í stað hvors annars í sömu skömmtum. Hafa skal eftirlit með sjúklingum þegar verið er að skipta um lyfjaform.

Skammtar

Notkun hjá börnum fjögurra ára og eldri sem eru léttari en 30 kg

Sjúklingar <30 kg sem eru ekki á valpróati:

Hefja skal meðferð með 200 mg skammti á sólarhring (5 ml skammt af dreifu skal gefa í tveimur 2,5 ml skömmtum, annan að morgni og hinn að kvöldi). Eftir klínískum viðbrögðum og því hvernig lyfið þolist má auka skammtinn smám saman um 200 mg á sólarhring, jafnvel annan hvern dag,

þangað til ráðlögðum hámarksskammti, 1.000 mg/sólarhring (25 ml/sólarhring), er náð. Skammtar allt að 3.600 mg á sólarhring (90 ml/sólarhring) hafa verið rannsakaðir hjá takmörkuðum fjölda sjúklinga.

Sjúklingar <30 kg sem eru einnig á valpróati:

Þar sem valpróat dregur verulega úr úthreinsun rúfínamíðs er mælt með lægri hámarksskammti Inovelons hjá sjúklingum <30 kg sem eru samhliða á valpróati. Hefja skal meðferð með 200 mg skammti á sólarhring. Eftir klínískum viðbrögðum og því hvernig lyfið þolist má auka skammtinn eftir

minnst 2 daga um 200 mg á sólarhring upp í ráðlagðan hámarksskammt, 600 mg á sólarhring (15 ml/sólarhring).

Notkun hjá fullorðnum, unglingum og börnum fjögurra ára og eldri sem eru 30 kg eða þyngri

Hefja skal meðferðina með 400 mg skammti á sólarhring (10 ml skammt af dreifu skal gefa í tveimur 5 ml skömmtum). Eftir klínískum viðbrögðum og því hvernig lyfið þolist má auka skammtinn smám saman um 400 mg á sólarhring, jafnvel annan hvern dag, allt að ráðlögðum hámarksskammti sem tilgreindur er í töflunni hér að neðan.

Þyngdarbil

30,0 – 50,0 kg

50,1 – 70,0 kg

70,1 kg

Ráðlagður

1.800 mg/sólarhring

2.400 mg/sólarhring eða

3.200 mg/sólarhring eða

hámarksskammtur

eða 45 ml/sólarhring

60 ml/sólarhring

80 ml/sólarhring

Skammtar allt að 4.000 mg/sólarhring (100 ml/sólarhring) á þyngdarbilinu 30-50 kg eða

4.800 mg/sólarhring (120 ml/sólarhring) hjá þeim sem eru þyngri en 50 kg hafa verið rannsakaðir hjá takmörkuðum fjölda sjúklinga.

Aldraðir

Takmarkaðar upplýsingar eru fyrir hendi um notkun rúfínamíðs hjá eldra fólki. Þar eð lyfjahvörf rúfínamíðs eru ekki breytt hjá eldra fólki (sjá kafla 5.2) er ekki þörf fyrir aðlögun skammta handa sjúklingum eldri en 65 ára.

Skert nýrnastarfsemi

Rannsókn hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi benti til þess að ekki sé þörf fyrir aðlögun skammta hjá slíkum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Engin rannsókn hefur farið fram á notkun lyfsins hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Mælt er með varúð og nákvæmri stillingu skammta við meðferð sjúklinga með vægt eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi. Ekki er mælt með notkun lyfsins hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi.

Meðferð rúfínamíðs hætt

Ef ætlunin er að stöðva gjöf rúfínamíðs ber að gera það smám saman. Í klínískum rannsóknum tókst að stöðva gjöf rúfínamíðs með því að minnka skammtinn um u.þ.b. 25% á tveggja daga fresti (sjá

kafla 4.4).

Ef gleymst hefur að taka einn eða fleiri skammta ber að taka um það klíníska ákvörðun í hverju tilviki fyrir sig hvernig bregðast skuli við.

Opnar rannsóknir án samanburðar hafa bent til langvarandi verkunar, en engin samanburðarrannsókn hefur staðið yfir lengur en í þrjá mánuði.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á verkun rúfínamíðs hjá börnum yngri en 4 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 4.8 og 5.1 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Lyfjagjöf

Rúfínamíð er til inntöku. Það á að taka tvisvar á sólarhring, að morgni og að kvöldi, í tveimur jafnstórum skömmtum. Þar sem í ljós hefur komið að fæða hefur áhrif á frásog lyfsins á að taka það inn með mat (sjá kafla 5.2).

Mixtúru, dreifu skal hrista kröftuglega fyrir hverja notkun. Nánari upplýsingar eru í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu, tríasólafleiðum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Síflog (status epilepticus)

Tilvik sífloga hafa komið fram við meðferð með rúfínamíði í klínískum lyfjaþróunarrannsóknum, en engin slík tilvik komu fram við notkun lyfleysu. Þessi tilvik ollu því að gjöf rúfínamíðs var hætt í 20% tilfella. Ef sjúklingar fá nýja tegund floga og/eða aukna tíðni sífloga, sem er breyting á ástandi sjúklingsins frá því áður en meðferð hófst, ætti að endurmeta hlutfallið milli ávinnings og áhættu af meðferðinni.

Stöðvun rúfínamíð-gjafar

Draga ber úr gjöf rúfínamíðs smám saman til þess að draga úr hættu á flogum þegar notkun var hætt. Í klínískum rannsóknum var notkun hætt með því að minnka skammtinn um u.þ.b. 25% annan hvern dag. Ekki liggja fyrir nægjanleg gögn um stöðvun gjafar annarra flogaveikilyfja, sem gefin voru samhliða, þegar tekist hefur að koma í veg fyrir flog með viðbótarnotkun rúfínamíðs.

Viðbrögð í miðtaugakerfi

Meðferð með rúfínamíði hefur verið tengd sundli, svefnhöfga, slingri (ataxia) og truflunum á göngulagi, sem geta aukið byltutíðni hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.8). Sjúklingum og umönnunaraðilum ber að viðhafa aðgát þangað til þeir vita hvaða áhrif lyfið getur haft.

Ofnæmisviðbrögð

Alvarleg ofnæmisviðbrögð við flogaveikilyfjum, þ.m.t. DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) og Stevens-Johnson heilkenni, hafa komið í ljós í tengslum við meðferð með rúfínamíði. Einkenni þessa heilkennis voru mismunandi. Hins vegar var dæmigert, en þó ekki einhlítt, að fram kæmi hiti og útbrot hjá sjúklingum í tengslum við kvilla í öðrum líffærakerfum. Önnur tengd einkenni voru m.a. eitlastækkun, óeðlilegar niðurstöður rannsókna á lifrarstarfsemi og blóðmiga. Vegna þess að heilkennið kemur fram í ýmsum myndun getur verið að einkenni frá öðrum líffærakerfum en tilgreind eru hér komi í ljós. Þetta heilkenni kom í ljós á mjög svipuðum tíma og upphaf meðferðar með rúfínamíði, einnig hjá börnum. Ef grunur er um slík viðbrögð ber að stöðva gjöf rúfínamíðs og hefja aðra meðferð. Fylgjast ber mjög vel með öllum sjúklingum sem fá útbrot við töku rúfínamíðs.

Stytting á QT-bili

Í nákvæmri QT-rannsókn stytti rúfínamíð QTc-bilið í hlutfalli við þéttni. Þó verkunarmátinn að baki og öryggisgildi þessarar niðurstöðu sé ekki þekkt ættu læknar að meta klínískt hvort gefa skuli rúfínamíð þeim sjúklingum sem eiga á hættu að QTc-bilið styttist frekar (t.d. ef um er að ræða meðfætt heilkenni stutts QT-bils eða sjúklinga með fjölskyldusögu um slíkt heilkenni).

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með Inovelon stendur. Læknar skulu reyna að tryggja að viðeigandi getnaðarvörn sé notuð og meta klínískt hvort getnaðarvarnalyf til inntöku eða skammtar einstakra efna í getnaðarvarnarlyfjum til inntöku séu fullnægjandi miðað við klínískt ástand hlutaðeigandi sjúklings (sjá kafla 4.5 og 4.6).

Parahýdroxýbensóat

Inovelon mixtúra, dreifa inniheldur parahýdroxýbensóat sem getur valdið ofnæmisviðbrögðum (hugsanlega síðbúnum).

Sorbítól

Inovelon mixtúra, dreifa inniheldur einnig sorbítól og því ættu sjúklingar með mjög sjaldgæft, arfgengt frúktósaóþol ekki að fá þetta lyf.

Sjálfsvígshugsanir

Greint hefur verið frá sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun hjá sjúklingum sem hafa verið meðhöndlaðir með flogaveikilyfjum við ýmsum ábendingum. Í safngreiningu á slembiröðuðum rannsóknum, sem gerðar voru á flogaveikilyfjum samanborið við lyfleysu, kom einnig fram dálítið aukin hætta á sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun. Áhættuþættirnir eru ekki þekktir og fyrirliggjandi gögn útiloka ekki möguleikann á aukinni áhættu af Inovelon.

Því skal fylgjast með sjúklingum með tilliti til sjálfsvígshugsana og sjálfsvígshegðunar og íhuga viðeigandi meðferð. Ráðleggja skal sjúklingum (og umönnunaraðilum sjúklinga) að leita til læknis ef einkenna sjálfsvígshugsana eða sjálfsvígshegðunar verður vart.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Möguleikar á því að önnur lyf hafi áhrif á rúfínamíð

Önnur flogaveikilyf

Samhliða gjöf flogaveikilyfja, sem vitað er að örva ensímvirkni, veldur ekki klínískt mikilvægum breytingum á þéttni rúfínamíðs.

Hjá sjúklingum, sem eru á meðferð með Inovelon og byrja á meðferð með valpróati, getur orðið veruleg aukning á plasmaþéttni rúfínamíðs. Mest áberandi aukning kom fram hjá léttum sjúklingum (<30 kg). Þess vegna skal íhuga að minnka Inovelon skammt hjá sjúklingum <30 kg sem byrja á meðferð með valpróati (sjá kafla 4.2).

Viðbótarmeðferð eða stöðvun meðferðar með þessum lyfjum eða skammtaaðlögun þessara lyfja, meðan á meðferð með rúfínamíði stendur gæti krafist skammtaaðlögunar rúfínamíðs (sjá kafla 4.2).

Engar verulegar breytingar á þéttni rúfínamíðs koma í ljós eftir samhliða gjöf lamótrigíns, tópíramats eða bensódíasepína.

Möguleiki á því að rúfínamíð hafi áhrif á önnur lyf

Önnur flogaveikilyf

Lyfjahvarfamilliverkanir milli rúfínamíðs og annarra flogaveikilyfja, hafa verið metnar hjá sjúklingum með flogaveiki á grundvelli lyfjahvarfalíkans þýðisins. Rúfínamíð virðist ekki hafa klínískt marktæk áhrif á jafnvægisþéttni karbamasepíns, lamótrigíns, fenóbarbítals, tópíramat, fenýtóíns eða valpróats.

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

Samhliða gjöf rúfínamíðs 800 mg tvisvar á dag og samsetts getnaðarvarnarlyfs til inntöku (etinýlestradíóls 35 μg og noretíndróns 1 mg) í 14 daga leiddi til meðallækkunar etinýlestradíóls AUC0-24 um 22% og noretíndróns AUC0-24 um 14%. Rannsóknir hafa ekki verið gerðar með öðrum getnaðarvarnarlyfjum til inntöku eða vefjalyfjum til getnaðarvarnar. Konum á barneignaraldri, sem nota getnaðarvörn með hormónum, er ráðlagt að nota einnig aðra örugga getnaðarvörn til viðbótar (sjá kafla 4.4 og 4.6).

Cýtókróm P450-ensím

Rúfínamíð umbrotnar með vatnsrofi og umbrotnar ekki svo neinu nemi af völdum cýtókróm P450-ensíma. Enn fremur hamlar rúfínamíð ekki virkni cýtókróm P450-ensíma (sjá kafla 5.2). Þess vegna er ólíklegt að klínískt marktækar milliverkanir eigi sér stað sökum hömlunar P450-kerfisins af völdum rúfínamíðs. Komið hefur í ljós að rúfínamíð örvar cýtókróm P450-ensímið CYP3A4 og kann því að draga úr plasmaþéttni efna sem umbrotna af völdum þessa ensíms. Áhrifin voru lítil eða í meðallagi mikil. Meðalvirkni CYP3A4, metin sem úthreinsun tríasólams, jókst um 55% eftir 11 daga meðferð með rúfínamíði 400 mg tvisvar á sólarhring. Útsetning fyrir tríasólami minnkaði um 36%. Stærri skammtar af rúfínamíði kunna að valda meiri örvun. Ekki er unnt að útiloka að rúfínamíð geti einnig valdið minnkun útsetningar fyrir efnum, sem umbrotna af völdum annarra ensíma eða eru flutt með flutningspróteinum, svo sem P-glýkópróteini.

Mælt er með því að fylgst sé nákvæmlega með sjúklingum, sem eru á meðferð með lyfjum sem umbrotna af völdum CYP3A4-ensímkerfisins, í tvær vikur við upphaf eða eftir lok meðferðar með rúfínamíði eða eftir hvers konar verulega breytingu á skammti. Nauðsynlegt getur verið að íhuga skammtaaðlögun lyfsins sem gefið er samhliða. Einnig skal hafa þessar ráðleggingar í huga þegar rúfínamíð er notað samhliða lyfjum með þröngt meðferðarbil, svo sem warfaríni og dígoxíni.

Sértæk rannsókn á milliverkunum hjá heilbrigðum einstaklingum leiddi ekki í ljós nein áhrif af völdum 400 mg skammts af rúfínamíði tvisvar á dag á lyfjahvörf olanzapíns, sem er hvarfefni CYP1A2.

Engin gögn eru fyrir hendi um milliverkun rúfínamíðs við alkóhól.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Áhætta í tengslum við flogaveiki og flogaveikilyf almennt:

Komið hefur í ljós að hjá börnum kvenna með flogaveiki er tíðni vanskapana tvisvar til þrisvar sinnum meiri en almenn tíðni, sem er 3%. Hjá konum, sem hafa undirgengist meðferð, hefur komið í ljós aukning vanskapana við meðferð með mörgum lyfjum; þó hefur ekki verið skýrt að hve miklu leyti meðferðin og/eða sjúkdómurinn er valdur að því.

Auk þess skal ekki gera skyndilegt hlé á árangursríkri meðferð við flogaveiki vegna þess að versnun sjúkdómsins er skaðleg bæði fyrir móðurina og fóstrið. Ræða skal vandlega við meðferðarlækninn um meðferð með flogaveikilyfjum á meðgöngu.

Áhætta tengd rúfínamíði:

Dýrarannsóknir sýndu engin vansköpunarvaldandi áhrif en eiturverkanir á fóstur komu fram þegar um eiturverkanir á móður var að ræða (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Engin klínísk gögn liggja fyrir um notkun rúfínamíðs á meðgöngu.

Að teknu tilliti til þessara gagna skal ekki að nota rúfínamíð á meðgöngu eða hjá konum á barneignaraldri sem nota ekki getnaðarvarnir, nema brýna nauðsyn beri til.

Konum á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með rúfínamíði stendur. Læknar skulu reyna að tryggja að viðeigandi getnaðarvörn sé notuð og ættu að meta klínískt hvort getnaðarvarnalyf til inntöku eða skammtar einstakra efna í getnaðavarnarlyfjum til inntöku séu fullnægjandi miðað við klínískt ástand hlutaðeigandi sjúklings (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Ef konur sem eru á meðferð með rúfínamíði ráðgera þungun, skal meta vandlega áframhaldandi notkun lyfsins. Meðan á meðgöngu stendur getur hlé á árangursríkri meðferð við flogaveiki með rúfínamíði verið skaðlegt bæði fyrir móðurina og barnið ef það leiðir til versnunar sjúkdómsins.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort rúfínamíð skilst út í brjóstamjólk. Vegna hugsanlegra skaðlegra áhrifa á barn sem er á brjósti skal forðast brjóstagjöf á meðan móðirin er á meðferð með rúfínamíði.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif meðferðar með rúfínamíði á frjósemi.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Inovelon getur valdið sundli, svefnhöfga og þokusýn. Rúfínamíð getur haft væg eða mikil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla, eftir því hversu viðkvæmur viðkomandi einstaklingur er. Ráðleggja verður sjúklingum að viðhafa varúð við störf sem krefjast mikillar árvekni, t.d. akstur og notkun véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt um öryggi lyfsins

Fleiri en 1.900 sjúklingar, með mismunandi tegundir flogaveiki, hafa fengið rúfínamíð í klínísku þróunarferli þess. Í heild voru algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá höfuðverkur, sundl, þreyta og svefnhöfgi. Algengustu aukaverkanir, sem komu fram oftar en við notkun lyfleysu hjá sjúklingum með Lennox-Gastaut-heilkenni, voru svefnhöfgi og uppköst. Aukaverkanirnar voru að jafnaði vægar eða í meðallagi alvarlegar. Tíðni stöðvunar meðferðar vegna aukaverkana hjá sjúklingum með Lennox-Gastaut-heilkenni var 8,2% hjá þeim sem fengu rúfínamíð en 0% hjá þeim sem fengu lyfleysu. Algengustu aukaverkanir, sem leiddu til stöðvunar meðferðar með rúfínamíði, voru útbrot og uppköst.

Listi yfir aukaverkanir í töflu

Aukaverkanir, sem greint var oftar frá en við notkun lyfleysu, í tvíblindum rannsóknum á Lennox-Gastaut-heilkenni eða almennt hjá þeim sjúklingum sem gefið var rúfínamíð, eru sýndar í töflunni hér að neðan með MedDRA-heiti, samkvæmt flokki líffærakerfa og tíðni.

Tíðni aukaverkana er skilgreind sem: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000).

Flokkun eftir

 

 

 

Mjög

líffærum

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

sjaldgæfar

Sýkingar af

 

Lungnabólga

 

 

völdum sýkla og

 

Inflúensa

 

 

sníkjudýra

 

Nefkoksbólga

 

 

 

 

Eyrnabólga

 

 

 

 

Skútabólga

 

 

 

 

Nefslímubólga

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og

 

Lystarleysi

 

 

næring

 

Átröskun

 

 

 

 

Minnkuð matarlyst

 

 

Geðræn

 

Kvíði

 

 

vandamál

 

Svefnleysi

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Svefnhöfgi*

Síflog*

 

 

 

Höfuðverkur

Krampi

 

 

 

Sundl*

Truflun á samhæfingu*

 

 

 

 

Augntin

 

 

 

 

Skynhreyfiofvirkni

 

 

 

 

Skjálfti

 

 

Augu

 

Tvísýni

 

 

 

 

Þokusýn

 

 

 

 

 

 

 

Eyru og

 

Svimi

 

 

völundarhús

 

 

 

 

Öndunarfæri,

 

Blóðnasir

 

 

brjósthol og

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

Meltingarfæri

Ógleði

Verkir í efri hluta kviðar

 

 

 

Uppköst

Hægðatregða

 

 

 

 

Meltingartruflanir

 

 

 

 

Niðurgangur

 

 

Flokkun eftir

 

 

 

Mjög

líffærum

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

sjaldgæfar

Lifur og gall

 

 

Hækkun

 

 

 

 

lifrarensíma

 

Húð og undirhúð

 

Útbrot*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Þrymlabólur

 

 

Stoðkerfi og

 

Bakverkur

 

 

stoðvefur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Æxlunarfæri og

 

Tíðafæð

 

 

brjóst

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Almennar

Þreyta

Truflun á göngulagi*

 

 

aukaverkanir og

 

 

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

Rannsóknaniður-

 

Þyngdartap

 

 

stöður

 

 

 

 

Áverkar og

 

Höfuðmeiðsli

 

 

eitranir

 

Mar

 

 

*Berið saman við kafla 4.4.

Viðbótarupplýsingar um sérstaka sjúklingahópa

Börn (á aldrinum 1 til 4 ára)

Í fjölsetra, opinni rannsókn var gerður samanburður á viðbótarmeðferð með rúfínamíði og viðbótarmeðferð með einhverju öðru flogaveikilyfi samkvæmt vali rannsakandans við núverandi meðferð með 1 til 3 flogaveikilyfjum hjá börnum á aldrinum 1 til 4 ára með Lennox Gastaut heilkenni sem ekki hafði náðst stjórn á. Í rannsókninni fengu 25 sjúklingar, þar af voru 10 þátttakendur á aldrinum 1 til 2 ára, rúfínamíð sem viðbótarmeðferð í 24 vikur í skammti sem nam allt að

45 mg/kg/sólarhring og var gefinn í 2 skömmtum. Meðferðartengdu aukaverkanirnar sem oftast komu fram í meðferðarhópnum sem fékk rúfínamíð (komu fram hjá ≥10% sjúklinga) voru sýking í efri öndunarvegi og uppköst (28,0% hvor um sig), lungnabólga og svefnhöfgi (20,0% hvor um sig), skútabólga, miðeyrnabólga, niðurgangur, hósti og hiti (16,0% hver um sig) og berkjubólga, hægðatregða, nefstífla, útbrot, pirringur og minnkuð matarlyst (12,0% hver um sig). Tíðni, tegund og alvarleiki þessara aukaverkana voru svipaðar og hjá börnum 4 ára og eldri, unglingum og fullorðnum. Aldursgreining var ekki gerð hjá sjúklingum yngri en 4 ára í takmarkaða öryggisgagnagrunninum vegna þess hversu fáir sjúklingar tóku þátt í rannsókninni.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Eftir bráða ofskömmtun er unnt að tæma magann með magaskolun eða með því að koma af stað uppköstum. Ekki er til neitt sérstakt mótefni gegn rúfínamíði. Veita ber stuðningsmeðferð sem getur falið í sér blóðskilun (sjá kafla 5.2).

Endurtekin gjöf 7.200 mg/sólarhring leiddi ekki til neinna meiri háttar einkenna.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Flogaveikilyf, karboxamíðafleiður, ATC-flokkur: N03AF03.

Verkunarháttur

Rúfínamíð hefur áhrif á virkni natríumganga og lengir óvirkt ástand þeirra. Rúfínamíð er virkt í ýmsum gerðum dýralíkana af flogaveiki.

Klínísk reynsla

Inovelon (rúfínamíð töflur) var gefið 139 sjúklingum í tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu í allt að 45 mg/kg skömmtum á sólarhring í 84 daga. Sjúklingarnir voru með flog í tengslum við Lennox-Gastaut-heilkenni (þ.m.t. bæði ódæmigerð störuflog og fallflog (drop attacks)), sem ekki hafði náðst stjórn á. Karlkyns og kvenkyns sjúklingar (á aldrinum 4 til 30 ára) voru teknir með í rannsóknina ef þeir voru með sögu um margar tegundir floga, sem þurfti að fela í sér ódæmigerð störuflog og fallflog (þ.e.a.s. kippaslyttisflog (tonic-atonic) eða slökunarflog (astatic)), ef þeir fengu meðferð með 1 til 3 flogaveikilyfjum í föstum skömmtum, ef þeir fengu að lágmarki 90 flog í mánuðinum fyrir 28 daga upphafstímabilið, ef heilarafrit sem tekið var innan 6 mánaða frá upphafi rannsóknarinnar sýndi hægt „spike and wave“ mynstur (2,5 Hz), ef þyngd var að minnsta kosti 18 kg og ef tölvusneiðmynd eða segulómun staðfesti fjarveru versnandi meinsemdar. Allir krampar voru flokkaðir samkvæmt endurskoðaðri flokkun Alþjóðasamtaka gegn flogaveiki (International League Against Epilepsy) á krömpum. Þar sem erfitt er fyrir umönnunaraðila að greina nákvæmlega á milli kippaslyttisfloga, hefur alþjóðleg sérfræðinganefnd barnataugalækna samþykkt að sameina þessar flogategundir og kalla þær kippaslyttisflog (tonic–atonic) eða „fallflog“ (drop attacks). Á grundvelli þess voru fallflog notuð sem einn aðalendapunkturinn. Marktæk bót kom í ljós varðandi allar þrjár aðalbreyturnar: hlutfallslega breytingu á heildarflogatíðni á hverjum 28 dögum, meðan á viðhaldstímabilinu stóð miðað við upphafsgildi (-35,8% hjá þeim sem fengu Inovelon miðað við -1,6% hjá þeim sem fengu lyfleysu,

p = 0,0006), fjölda kippaslyttisfloga (tonic-atonic) (-42,9% hjá þeim sem fengu Inovelon miðað við 2,2% hjá þeim sem fengu lyfleysu, p = 0,0002), og alvarleika floga, samkvæmt heildarmati foreldris/forráðamanns við lok tvíblinda tímabilsins (mikill bati eða mjög mikill bati hjá 32,2% sem fengu Inovelon miðað við 14,5% hjá lyfleysuarminum, p = 0,0041).

Auk þess var Inovelon (rúfínamíð mixtúra, dreifa) gefin í fjölsetra, opinni rannsókn þar sem gerður var samanburður á viðbótarmeðferð með rúfínamíði og viðbótarmeðferð með einhverju öðru flogaveikilyfi samkvæmt vali rannsakandans við núverandi meðferð með 1 til 3 flogaveikilyfjum hjá börnum á aldrinum 1 til 4 ára með Lennox Gastaut heilkenni sem ekki hafði náðst stjórn á. Í rannsókninni

fengu 25 sjúklingar rúfínamíð sem viðbótarmeðferð í 24 vikur í skammti sem nam allt að

45 mg/kg/sólarhring og var gefinn í 2 skömmtum. Alls fengu 12 sjúklingar í samanburðarhópnum meðferð með með einhverju öðru flogaveikilyfi samkvæmt vali rannsakandans. Rannsóknin var fyrst og fremst hönnuð til að tryggja öryggi og sýndi ekki nægilega vel muninn með tilliti til virknibreyta floganna. Aukaverkanamynd var svipuð þeirri hjá börnum 4 ára og eldri, unglingum og fullorðnum. Að auki var kannaður vitsmunaþroski, hegðun og málþroski þeirra sem fengu meðferð með rúfínamíði samanborið við það sem fram kom hjá einstaklingum sem fengu önnur flogaveikilyf. Meðalbreyting heildarvandamálaskora á gátlistanum Child Behaviour Checklist (CBCL) samkvæmt aðferð minnstu kvaðrata (Least Square, LS) eftir 2 ára meðferð var 53,75 hjá hópnum sem fékk eitthvað annað flogaveikilyf og 56,35 hjá hópnum sem fékk rúfínamíð (LS meðaltalsmunur [95% CI] +2,60 [-10,5; 15,7]; P = 0,6928) og munurinn á milli meðferða var -2,776 (95% CI: -13,3; 7,8; P=0,5939). Hins vegar reyndist rannsóknin ófullnægjandi hvað varðar verkun, vegna takmörkunar á fyrirliggjandi gögnum rannsóknarinnar.

Lyfjahvarfa-/lyfhrifalíkan þýðis leiddi í ljós að lækkun á heildarflogatíðni og tíðni kippaslyttisfloga, bót samkvæmt heildarmati á alvarleika krampa og aukning á líkum á lækkun flogatíðni voru háð þéttni rúfínamíðs.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Hámarksplasmaþéttni næst u.þ.b. 6 klst. eftir gjöf. Hámarksplasmaþéttni (Cmax) og AUC-gildi rúfínamíðs í plasma eykst minna en í réttu hlutfalli við skammta hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, bæði þeim sem eru fastandi og þeim sem eru ekki fastandi og hjá sjúklingum. Þetta stafar líklega af frásogsferli sem takmarkast af stærð skammta. Eftir stakan skammt eykur fæða aðgengi (AUC) rúfínamíðs um u.þ.b. 34% og hámarksplasmaþéttni um 56%.

Sýnt hefur verið fram á jafngildi Inovelon mixtúru, dreifu og Inovelon filmuhúðaðra taflna.

Dreifing

Í in vitro rannsóknum var aðeins lítill hluti af rúfínamíði (34%) bundinn sermispróteinum manna og af honum var 80% bundið albúmíni. Þetta bendir til þess að lítil hætta sé á milliverkunum milli lyfja vegna fráhrindingar frá bindistöðum við samhliða gjöf annarra efna. Rúfínamíð dreifðist jafnt á milli rauðra blóðkorna og plasma.

Umbrot

Brotthvarf rúfínamíðs er nær eingöngu með umbrotum. Meginferli umbrota er vatnsrof karboxílamíðhópsins í lyfjafræðilega óvirka sýruafleiðu, CGP 47292. Cýtókróm P450 miðluð umbrot eru afar lítil. Ekki er alveg hægt að útiloka glútatíóntengingar í litlu mæli.

Komið hefur í ljós að rúfínamíð hefur litla sem enga marktæka getu in vitro til að verka sem samkeppnishemill eða verkunarhemill á eftirtalin P450-ensím manna: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 eða CYP4A9/11-2.

Brotthvarf

Helmingunartími brotthvarfs úr plasma er u.þ.b. 6-10 klst. hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með flogaveiki. Þegar rúfínamíð er gefið tvisvar á sólarhring á 12 klst. fresti safnast það fyrir í þeim mæli sem búast má við miðað við lokahelmingunartíma, sem bendir til þess að lyfjahvörf rúfínamíðs séu ekki tímaháð (þ.e. ekki er um að ræða sjálfhvötun (autoinduction) umbrota).

Við geislarakningu hjá þremur heilbrigðum sjálfboðaliðum reyndist upprunalega efnið (rúfínamíð) vera helsti geislavirki þátturinn í plasma, þ.e. u.þ.b. 80% af heildargeislun, en umbrotsefnið

CGP 47292 aðeins u.þ.b. 15%. Úthreinsun um nýru var helsta brotthvarfsleið virka efnisins og umbrotsefna þess, þ.e.a.s. 84,7% af skammtinum hverfur á brott með útskilnaði um nýru.

Línulegt/ólínulegt samband

Aðgengi rúfínamíðs er háð skammtastærð. Eftir því sem skammturinn er stærri því minna verður aðgengið.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Kyn

Lyfjahvarfafræðileg þýðislíkön hafa verið notuð til að meta áhrif kynferðis á lyfjahvörf rúfínamíðs. Niðurstaða slíks mats bendir til þess að kynferði hafi ekki klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf rúfínamíðs.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf staks 400 mg skammts af rúfínamíði breyttust ekki hjá einstaklingum með langvinna og verulega skerta nýrnastarfsemi í samanburði við heilbrigða sjálfboðaliða. Hins vegar minnkaði plasmaþéttni um u.þ.b. 30% við blóðskilun eftir gjöf rúfínamíðs, sem bendir til þess að það geti verið gagnlegt úrræði í ofskömmtunartilvikum (sjá kafla 4.2 og 4.9).

Skert lifrarstarfsemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi og þess vegna á ekki að gefa Inovelon sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Aldraðir

Lyfjahvarfarannsókn hjá eldri, heilbrigðum sjálfboðaliðum leiddi ekki í ljós marktækan mun á lyfjahvarfaþáttum í samanburði við yngri fullorðna.

Börn (1-12 ára)

Úthreinsun rúfínamíðs er almennt minni hjá börnum en fullorðnum og tengist munurinn líkamsstærð. Engar rannsóknir hafa farið fram hjá nýburum eða smábörnum undir 1 árs aldri.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Hefðbundnar rannsóknir á lyfjafræðilegu öryggi leiddu ekki í ljós neina sérstaka áhættuþætti varðandi klínískt viðeigandi skammta.

Eiturverkanir sem fram komu hjá hundum við þéttni sem var sambærileg útsetningu við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum voru breytingar á lifur, þ.m.t. galltappamyndun, gallteppa og aukning lifrarensíma sem talin er tengjast aukinni gallmyndun í þessari dýrategund. Ekki kom fram nein tengd áhætta hjá rottum og öpum í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta.

Í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun og þroska kom fram minnkun á fósturvexti og lifun og nokkrar andvanafæðingar sem afleiðing af eiturverkun hjá móður. Hins vegar komu ekki í ljós hjá afkvæmunum nein formgerðarfræðileg áhrif eða áhrif á hæfni, þ.m.t. nám og minni. Rúfínamíð olli ekki vansköpun hjá músum, rottum eða kanínum.

Eiturverkanir rúfínamíðs á ung dýr voru svipaðar þeim hjá fullorðnum dýrum. Minnkuð þyngdaraukning kom fram bæði hjá ungum og fullorðnum rottum sem og hundum. Vægar eiturverkanir á lifur komu fram hjá ungum og fullorðnum dýrum við útsetningu sem var minni eða svipuð þeirri sem næst hjá sjúklingum. Sýnt var fram á að öll einkenni gengu til baka eftir að meðferð var hætt.

Rúfínamíð veldur hvorki eiturverkunum á erfðaefni né krabbameinsvaldandi áhrifum. Aukaverkanir, sem komu ekki fram í klínískum rannsóknum, en sáust hjá dýrum sem urðu fyrir útsetningarstigi sem var svipað útsetningarstigi við klínískar aðstæður og hafa hugsanlega þýðingu fyrir menn, voru beinmergsnetjuhersli í rannsóknum á krabbameinsmyndun í músum. Góðkynja beinæxli (osteoma) og beinagildnun, sem komu fram hjá músum, voru talin stafa af virkjun veiru, sem er sértæk fyrir mýs, af völdum flúóríðjóna sem losna við oxunarumbrot rúfínamíðs.

Varðandi mögulegar eiturverkanir á ónæmiskerfi, þá kom í ljós lítill hóstarkirtill eða rýrnun hóstarkirtils í hundum í 13-vikna rannsókn með verulegum viðbrögðum við stórum skammti hjá karldýrum. Í 13 vikna rannsókninni komu fram lág tíðni breytinga á beinmerg og eitlum eftir stóran skammt hjá kvendýrum. Hjá rottum kom fækkun frumna í beinmerg og rýrnun hóstarkirtils einungis fram í rannsókninni á krabbameinsvaldandi áhrifum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Örkristallaður sellulósi (E460) Natríum karmellósi (E466) Hýdroxýetýlsellulósi

Vatnsfrí sítrónusýra (E330)

Símetikónfleyti, 30% sem inniheldur bensósýru, cýclótetrasíloxan, dímetikón, glýkólsterat og glýserýltvísterat, metýlsellulósa, PEG-40 sterat (polýetýlenglýkólsterat), pólýsorbat 65, kísilkvoðu, sorbínsýru, brennisteinssýru og vatn

Póloxamer 188

Metýl parahýdroxýbensóat (E218)

Propýl parahýdroxýbensóat (E216)

Propýlenglýkól (E1520)

Kalíumsorbat (E202)

Sorbítól (E420), vökvi (án kristöllunar)

Appelsínubragðefni

Vatn

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

Eftir að umbúðir hafa verið rofnar: 90 dagar.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins. Geymsluskilyrði eftir að pakkning lyfsins hefur verið rofin, sjá kafla 6.3

6.5 Gerð íláts og innihald

Flaska úr o-PET (oriented-polýetýlen tereptalat) með PP–barnaöryggisloki (polýprópýlen). Hver flaska inniheldur 460 ml af dreifu og er í ytri pappaöskju.

Hver askja inniheldur eina flösku, tvær samskonar kvarðaðar inntökusprautur og millistykki sem þrýst er ofan í flöskuna (PIBA (e. press-in-bottle adapter)). Inntökusprauturnar eru kvarðaðar með 0,5 ml millibili.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Undirbúningur: Millistykkinu, sem fylgir með í öskjunni, skal þrýst þétt niður í flöskustútinn þegar flaskan er tekin í notkun og það haft þar meðan á notkun flöskunnar stendur. Innstökusprautunni er stungið í millistykkið, flöskunni hvolft og skammturinn dreginn upp í sprautuna. Setja skal lokið á flöskuna eftir hverja notkun. Lokið passar vel á flöskuna þegar millistykkið er í henni.

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Bretlandi.

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/06/378/017

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 16. janúar 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 9. janúar 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf