Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jardiance (empagliflozin) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A10BK03

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsJardiance
ATC-kóðiA10BK03
Efniempagliflozin
FramleiðandiBoehringer Ingelheim International GmbH

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Jardiance 10 mg filmuhúðaðar töflur

Jardiance 25 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Jardiance 10 mg filmuhúðaðar töflur

Hver tafla inniheldur 10 mg empagliflozin.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver tafla inniheldur laktósaeinhýdrat sem jafngildir 154,3 mg af vatnsfríum laktósa.

Jardiance 25 mg filmuhúðaðar töflur

Hver tafla inniheldur 25 mg empagliflozin.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver tafla inniheldur laktósaeinhýdrat sem jafngildir 107,4 mg af vatnsfríum laktósa.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Jardiance 10 mg filmuhúðaðar töflur

Kringlótt, fölgul, tvíkúpt, filmuhúðuð tafla með skáskornum brúnum með „S10“ ígreyptu á annarri hliðinni og kennimerki Boehringer Ingelheim á hinni (þvermál töflu: 9,1 mm).

Jardiance 25 mg filmuhúðaðar töflur

Sporöskjulaga, fölgul, tvíkúpt, filmuhúðuð tafla með „S25“ ígreyptu á annarri hliðinni og kennimerki Boehringer Ingelheim á hinni (lengd töflu: 11,1 mm, breidd töflu: 5,6 mm).

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Jardiance er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum með sykursýki af tegund 2 sem ekki hefur náðst nægileg stjórn á, til viðbótar við sérhæft mataræði og hreyfingu

-sem einlyfjameðferð þegar talið er óheppilegt að gefa metformín vegna óþols

-til viðbótar við önnur lyf til meðferðar við sykursýki

Upplýsingar um niðurstöður rannsókna með tilliti til samsetninga, áhrifa á blóðsykurstjórnun og hjarta- og æðatilvik og rannsóknarþýðin, eru í köflum 4.4, 4.5 og 5.1.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður upphafsskammtur er 10 mg af empagliflozini einu sinni á sólarhring við einlyfjameðferð og viðbótarmeðferð í samsetningu með öðrum lyfjum til meðferðar við sykursýki. Ef þörf er á betri blóðsykurstjórnun hjá sjúklingum sem þola empagliflozin 10 mg einu sinni á sólarhring og eru með áætlaðan gaukulsíunarhraða (eGFR) ≥60 ml/mín./1,73 m2 má auka skammtinn í 25 mg einu sinni á sólarhring. Hámarksskammtur á sólarhring er 25 mg (sjá hér á eftir og kafla 4.4).

Þegar empagliflozin er notað ásamt súlfónýlúrealyfi eða með insúlíni má íhuga að gefa minni skammt af súlfónýlúrealyfi eða insúlíni til að minnka hættuna á blóðsykursfalli (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Sérstakir sjúklingahópar Skert nýrnastarfsemi

Vegna verkunarháttar empagliflozins er verkun þess á blóðsykurinn háð nýrnastarfsemi. Ekki þarf að aðlaga skammta fyrir sjúklinga með eGFR ≥60 ml/mín./1,73 m2 eða kreatínínúthreinsun

(CrCl) ≥60 ml/mín.

Ekki skal hefja meðferð með empagliflozini hjá sjúklingum sem eru með eGFR <60 ml/mín./1,73 m2 eða kreatínínúthreinsun <60 ml/mín. Hjá sjúklingum sem þola empagliflozin en eGRF er stöðugt undir 60 ml/mín./1,73 m2 eða kreatínínúthreinsun er stöðugt undir 60 ml/mín., skal aðlaga skammt empagliflozins að eða halda honum óbreyttum sem 10 mg einu sinni á sólarhring. Hætta skal meðferð með empagliflozini hjá sjúklingum sem eru stöðugt með eGRF undir 45 ml/mín./1,73 m2 eða kreatínínúthreinsun stöðugt undir 45 ml/mín. (sjá kafla 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2).

Ekki skal nota empagliflozin hjá sjúklingum sem eru með nýrnasjúkdóm á lokastigi eða sjúklingum sem eru í skilun þar sem ekki er gert ráð fyrir að empagliflozin skili árangri hjá slíkum sjúklingum (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammta fyrir sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi. Útsetning empagliflozins er meiri hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi. Reynsla af meðferð sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi er takmörkuð og þess vegna er meðferð með empagliflozini ekki ráðlögð fyrir þann sjúklingahóp (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Ekki þarf að aðlaga skammta með tilliti til aldurs. Taka skal tillit til aukinnar hættu á blóðrúmmálsskerðingu hjá sjúklingum sem eru 75 ára og eldri (sjá kafla 4.4 og 4.8). Ekki er ráðlagt að hefja meðferð með empagliflozini hjá sjúklingum sem eru 85 ára og eldri vegna takmarkaðrar reynslu af meðferð (sjá kafla 4.4).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun empagliflozins hjá börnum og unglingum. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Kyngja á töflunum heilum með vatni, með eða án matar. Ef skammtur gleymist á að taka hann um leið og sjúklingurinn man eftir því. Ekki má taka tvo skammta sama daginn.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Jardiance á ekki að nota hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1 eða til meðferðar við ketónblóðsýringu af völdum sykursýki.

Ketónblóðsýring af völdum sykursýki

Í mjög sjaldgæfum tilfellum hefur verið tilkynnt um ketónblóðsýringu af völdum sykursýki, þar á meðal lífshættuleg og banvæn tilvik, hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með SGLT2-hemlum

þ. á m. empagliflozini. Í þó nokkrum þessara tilfella voru einkennin ódæmigerð með aðeins miðlungs hækkun á blóðsykursgildum, undir 14 mmól/l (250 mg/dl). Ekki er vitað hvort stærri skammtar af empagliflozini auka líkur á ketónblóðsýringu.

Hafa verður í huga hættuna á ketónblóðsýringu ef ósértæk einkenni koma fram, svo sem ógleði, uppköst, lystarleysi, kviðverkur, mikill þorsti, öndunarerfiðleikar, ringlun, óvenjuleg þreyta eða syfja. Prófa skal tafarlaust fyrir ketónblóðsýringu ef þessi einkenni koma fram, óháð blóðsykursgildum.

Hjá sjúklingum með grun um eða greiningu á ketónblóðsýringu ætti tafarlaust að hætta meðferð með empagliflozini.

Gera skal hlé á meðferð hjá sjúklingum sem eru lagðir inn á sjúkrahús vegna meiri háttar skurðaðgerða eða alvarlega og bráðra veikinda. Í báðum tilfellum má hefja meðferð með empagliflozini á ný þegar ástand sjúklings er orðið stöðugt.

Áður en meðferð er hafin með empagliflozini skal íhuga þætti í sjúkrasögu sjúklingsins sem gætu aukið hættu á ketónblóðsýringu.

Þeir sem gætu verið í aukinni hættu á ketónblóðsýringu eru meðal annars sjúklingar með takmarkaða betafrumuvirkni (t.d.sjúklingar með sykursýki af tegund 2 með lítið magn C-peptíða eða mótefnatengd sykursýki hjá fullorðnum (latent autoimmune diabetes in adults) eða sjúklingar með sögu um brisbólgu), sjúklingar með sjúkdóma sem leiða til takmarkaðrar matarneyslu og mikillar ofþornunar, sjúklingar þar sem insúlínskammtur hefur verið minnkaður og sjúklingar með aukna þörf á insúlíni vegna skyndilegra veikinda, skurðaðgerðar eða misnotkunar á áfengi. Gæta skal varúðar við notkun SGLT2-hemla hjá þessum sjúklingum.

Ekki er ráðlagt að hefja aftur meðferð með SGLT2-hemli hjá sjúklingum sem áður hafa fengið ketónblóðsýringu á meðan þeir undirgengust meðferð með SGLT2-hemli, nema að kennsl hafi verið borin á annan skýran áhættuþátt og hann lagfærður.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun empagliflozins hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1 og ekki á að nota empagliflozin til meðhöndla sjúklinga með sykursýki af tegund 1. Takmörkuð gögn úr klínískum rannsóknum benda til þess að ketónblóðsýring sé algeng þegar sjúklingar með sykursýki af tegund 1 eru meðhöndlaðir með SGLT2-hemlum.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki skal hefja meðferð með Jardiance hjá sjúklingum sem eru með eGFR undir 60 ml/mín./1,73 m2 eða ef kreatínínúthreinsun er undir 60 ml/mín. Hjá sjúklingum sem þola empagliflozin en eGRF er stöðugt undir 60 ml/mín./1,73 m2 eða kreatínínúthreinsun <60 ml/mín., skal aðlaga skammt empagliflozins að eða halda honum óbreyttum sem 10 mg einu sinni á sólarhring. Hætta skal meðferð með empagliflozini hjá sjúklingum sem eru stöðugt með eGRF undir 45 ml/mín./1,73 m2 eða ef kreatínínúthreinsun er stöðugt undir 45 ml/mín. Ekki skal nota empagliflozin hjá sjúklingum sem eru með nýrnasjúkdóm á lokastigi eða sjúklingum í skilun, þar sem ekki er gert ráð fyrir að það skili árangri fyrir slíka sjúklinga (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Eftirlit með nýrnastarfsemi

Vegna verkunarháttar empagliflozins er verkun þess á blóðsykurinn háð nýrnastarfsemi. Því er ráðlagt að meta nýrnastarfsemi samkvæmt eftirfarandi:

-Áður en meðferð með empagliflozini er hafin og reglulega meðan á meðferð stendur, þ.e. í það minnsta árlega (sjá kafla 4.2, 5.1 og 5.2).

-Áður en hafin er meðferð samhliða sérhverju lyfi sem gæti haft neikvæð áhrif á starfsemi nýrna.

Lifrarskaði

Í klínískum rannsóknum á empagliflozini hefur verið tilkynnt um tilvik lifrarskaða. Hins vegar hafa orsakatengsl milli empagliflozins og lifrarskaða ekki verið staðfest.

Hækkuð blóðkornaskil

Hækkun blóðkornaskila kom fram við meðferð með empagliflozini (sjá kafla 4.8).

Aldraðir

Áhrif empagliflozins á útskilnað glúkósa með þvagi tengjast þvagaukningu vegna osmósu, sem getur haft áhrif á vökvajafnvægi. Sjúklingar sem eru 75 ára og eldri geta verið í aukinni hættu á blóðrúmmálsskerðingu. Fleiri sjúklingar sem fengu meðferð með empagliflozini fengu aukaverkanir tengdar blóðrúmmálsskerðingu samanborið við þá sem fengu lyfleysu (sjá kafla 4.8). Því skal hafa sérstakt eftirlit með vökvainntekt þeirra ef um er að ræða samhliðagjöf með lyfi sem getur valdið blóðrúmmálsskerðingu (t.d. þvagræsilyfi, ACE-hemlum). Reynsla af meðferð sjúklinga 85 ára og eldri er takmörkuð. Ekki er ráðlagt að hefja meðferð með empagliflozini hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2).

Hætta á blóðrúmmálsskerðingu

Lítils háttar lækkun á blóðþrýstingi getur komið fram vegna verkunarháttar SGLT2-hemla sem er þvagaukning vegna osmósu í kjölfar sykurmigu (sjá kafla 5.1). Því ber að gæta varúðar hjá sjúklingum sem gætu verið í hættu ef til blóðþrýstingsfalls kæmi vegna empagliflozins, svo sem sjúklingum með þekktan hjarta- og æðasjúkdóm, sjúklingum á blóðþrýstingslækkandi meðferð með sögu um lágþrýsting eða sjúklingum sem eru 75 ára eða eldri.

Þegar um sjúkdóma er að ræða sem geta leitt til vökvataps (t.d. sjúkdóma í meltingarvegi) er ráðlagt að hafa náið eftirlit með vökvamagni (t.d. með líkamsskoðun, blóðþrýstingsmælingum og rannsóknarstofurannsóknum, þ.m.t. á blóðkornaskilum) og blóðsaltajafnvægi hjá sjúklingum sem fá empagliflozin. Íhuga skal að gera tímabundið hlé á meðferð með empagliflozini þar til vökvatap hefur verið bætt upp.

Þvagfærasýkingar

Í safni tvíblindra, 18 til 24 vikna rannsókna með samanburði við lyfleysu, var heildartíðni aukaverkanatilkynninga um þvagfærasýkingu svipuð hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 25 mg af empagliflozini og þeim sem fengu lyfleysu en hærri hjá þeim sem fengu meðferð með 10 mg af empagliflozini (sjá kafla 4.8). Tíðni þvagfærasýkinga með fylgikvillum (þ.m.t. alvarlegra þvagfærasýkinga, nýrnaskjóðubólgu eða þvaggraftarsótt) var svipuð hjá sjúklingum sem fengu meðferð með empagliflozini og þeim sem fengu lyfleysu. Engu að síður skal íhuga að gera tímabundið hlé á meðferð með empagliflozini hjá sjúklingum með þvagfærasýkingu ásamt fylgikvillum.

Aflimun neðri útlima

Í yfirstandandi klínískum langtímarannsóknum með öðrum SGLT2-hemli hefur sést aukin tíðni á aflimun neðri útlima (oftast táar). Ekki er vitað hvort þessi verkun er tengd öllum lyfjaflokknum. Eins og við á um alla sjúklinga með sykursýki er mikilvægt að upplýsa sjúklinga um reglulega fyrirbyggjandi umhirðu fóta.

Hjartabilun

Reynsla af NYHA (New York Heart Association) flokkum I-II er takmörkuð og engin reynsla úr klínískum rannsóknum liggur fyrir um empagliflozin í NYHA-flokkum III-IV. Í EMPA-REG OUTCOME rannsókninni voru 10,1% sjúklinganna með hjartabilun við grunngildi. Fækkun

dauðsfalla af völdum hjarta-og æðasjúkdóma hjá þessum sjúklingum var í samræmi við heildarþýði rannsóknarinnar.

Þvagrannsóknir

Vegna verkunarháttar lyfsins mun glúkósi mælast í þvagi sjúklinga sem nota Jardiance.

Laktósi

Töflurnar innihalda laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa– galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Milliverkanir lyfhrifa

Þvagræsilyf

Empagliflozin getur aukið þvagræsandi áhrif þíasíðs og hávirkniþvagræsilyfja og getur aukið hættu á vessaþurrð og lágþrýstingi (sjá kafla 4.4).

Insúlín og seytingarörvar insúlíns

Insúlín og seytingarörvar insúlíns, svo sem súlfónýlúrealyf, geta aukið hættu á blóðsykursfalli. Þess vegna gæti þurft að minnka skammt insúlíns eða seytingarörva insúlíns til að minnka hættuna á blóðsykursfalli við notkun ásamt empagliflozini (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Milliverkanir á lyfjahvörf

Áhrif annarra lyfja á empagliflozin

Upplýsingar úr in vitro rannsóknum benda til þess að aðalumbrotsleið empagliflozins í mönnum sé glúkúróntenging fyrir tilstilli úridín 5'-dífosfóglúkúrónýltransferasa UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 og UGT2B7. Empagliflozin er hvarfefni upptökuflutningspróteinanna OAT3, OATP1B1 og OATP1B3 í mönnum, en ekki OAT1 og OCT2. Empagliflozin er hvarfefni P-glýkópróteins (P-gp) og viðnámspróteins brjóstakrabbameins (BCRP).

Gjöf empagliflozins samhliða próbenesíði, sem er hemill UGT-ensíma og OAT3, olli 26% aukningu á hámarksþéttni empagliflozins í plasma (Cmax) og 53% aukningu á flatarmáli undir blóðþéttniferli (AUC). Þessar breytingar voru ekki álitnar klínískt mikilvægar.

Áhrif UGT-virkjunar á empagliflozin hefur ekki verið rannsakað. Forðast skal gjöf samhliða örvum UGT-ensíma vegna hættu á minni verkun.

Rannsókn á milliverkunum með gemfíbrózíli, sem er in vitro hemill OAT3 og OATP1B1/1B3 flutningspróteina, leiddi í ljós að Cmax empagliflozins jókst um 15% og AUC um 59% í kjölfar samhliða gjafar. Þessar breytingar voru ekki álitnar klínískt mikilvægar.

Hömlun OATP1B1/1B3 flutningspróteina með samhliða gjöf rifampisíns leiddi til 75% aukningar á Cmax og 35% aukningar á AUC empagliflozins. Þessar breytingar voru ekki álitnar klínískt mikilvægar.

Útsetning fyrir empagliflozini var svipuð með og án samhliða gjafar verapamíls, hemils P-gp, sem er vísbending um að hömlun P-gp hafi ekki klínískt marktæk áhrif á empagliflozin.

Rannsóknir á milliverkunum benda til þess að lyfjahvörf empagliflozins verði ekki fyrir áhrifum af samhliða gjöf metformíns, glímepíríðs, píóglítasóns, sitagliptíns, linagliptíns, warfaríns, verapamíls, ramípríls, simvastatíns, torasemíðs og hýdróklórtíazíðs.

Áhrif empagliflozins á önnur lyf

Samkvæmt in vitro rannsóknum veldur empagliflozin ekki hömlun, óvirkjun eða virkjun CYP450- ísóforma. Empagliflozin hamlar ekki UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 eða UGT2B7.

Lyfjamilliverkanir helstu CYP450- og UGT-ísóforma við empagliflozin og hvarfefni þessara ensíma sem gefin eru samhliða eru þess vegna taldar ólíklegar.

Empagliflozin hamlar ekki P-gp við notkun ráðlagðra skammta. Samkvæmt in vitro rannsóknum er talið ólíklegt að empagliflozin valdi milliverkunum við lyf sem eru hvarfefni P-gp. Gjöf digoxíns, sem er hvarfefni P-gp, samhliða empagliflozini leiddi til 6% aukningar á AUC og 14% aukningar á Cmax digoxíns. Þessar breytingar voru ekki álitnar klínískt mikilvægar.

Empagliflozin hamlar ekki upptökuflutningspróteinum manna, svo sem OAT3, OATP1B1 og OATP1B3, in vitro í klínískt viðeigandi plasmaþéttni og því eru lyfjamilliverkanir við hvarfefni þessara upptökuflutningspróteina taldar ólíklegar.

Rannsóknir á milliverkunum sem gerðar voru hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum benda til þess að empagliflozin hafi ekki klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf metformíns, glímepíríðs, píóglítasóns, sitagliptíns, linagliptíns, simvastatíns, warfaríns, ramípríls, digoxíns, þvagræsilyfja og getnaðarvarnarlyfja til inntöku.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun empagliflozins á meðgöngu. Dýrarannsóknir sýna að empagliflozin fer í mjög takmörkuðu magni yfir fylgju á seinni hluta meðgöngu en benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á þroska snemma á fósturvísiskeiði. Hins vegar hafa dýrarannsóknir sýnt skaðleg áhrif á þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3). Til öryggis ætti að forðast notkun Jardiance á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Engin gögn liggja fyrir um útskilnað empagliflozin í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi eiturefnafræðilegar upplýsingar varðandi dýr sýna að empagliflozin skilst út í móðurmjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Konur sem hafa barn á brjósti eiga ekki að nota Jardiance.

Frjósemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á áhrifum Jardiance á frjósemi hjá mönnum. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa hvað varðar frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Jardiance hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Ráðleggja skal sjúklingum að gera varúðarráðstafanir til að forðast blóðsykursfall við akstur eða notkun véla, sérstaklega þegar Jardiance er notað ásamt súlfónýlúrealyfi og/eða insúlíni.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Alls 15.582 sjúklingar með sykursýki af tegund 2 tóku þátt í klínískum rannsóknum sem gerðar voru til að meta öryggi empagliflozins, þar af fengu 10.004 sjúklingar empagliflozin, annaðhvort eitt og sér eða ásamt metformíni, súlfónýlúrealyfi, píóglítasóni, DDP-4 hemlum eða insúlíni.

3.534 sjúklingar tóku þátt í 6 samanburðarrannsóknum með lyfleysu sem stóðu yfir í 18 til 24 vikur. Þar af fengu 1.183 lyfleysu og 2.351 meðferð með empagliflozini. Heildartíðni aukaverkana hjá sjúklingum sem hlutu meðferð með empagliflozini var svipuð og hjá þeim sem fengu lyfleysu. Blóðsykursfall var algengasta aukaverkunin sem greint var frá þegar það var notað ásamt súlfónýlúrealyfi eða insúlíni (sjá lýsingu á völdum aukaverkunum).

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflunni hér fyrir neðan (töflu 1) eru taldar upp aukaverkanir, flokkaðar eftir líffæraflokki og samkvæmt MedDRA-heitum, sem greint var frá hjá sjúklingum sem fengu empagliflozin í samanburðarrannsóknum með lyfleysu.

Aukaverkanirnar eru taldar upp samkvæmt heildartíðni. Tíðni er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 1: Tafla yfir aukaverkanir (MedDRA) sem greint hefur verið frá í samanburðarrannsóknum með lyfleysu og eftir markaðssetningu

Líffæra-

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Tíðni ekki

flokkur

algengar

 

 

sjaldgæfar

þekkt

Sýkingar af

 

Hvítsveppasýking í

 

 

 

völdum sýkla

 

leggöngum, skapa-

 

 

 

og sníkjudýra

 

og leggangabólga,

 

 

 

 

 

húfubólga og önnur

 

 

 

 

 

sýking í kynfæruma

 

 

 

 

 

Þvagfærasýkinga

 

 

 

Efnaskipti og

Blóðsykursfall

Þorsti

 

Ketónblóð-

 

næring

(við notkun

 

 

sýring af

 

 

ásamt

 

 

völdum

 

 

súlfónýlúrea-

 

 

sykursýki*

 

 

lyfi eða

 

 

 

 

 

insúlíni)a

 

 

 

 

Húð og

 

Kláði (útbreiddur)

Ofsakláði

 

Ofsabjúgur

undirhúð

 

Útbrot

 

 

 

Æðar

 

 

Blóðrúmmáls-

 

 

 

 

 

skerðinga

 

 

Nýru og

 

Aukin þvagláta

Þvaglátstregða

 

 

þvagfæri

 

 

 

 

 

Rannsóknar-

 

Hækkuð lípíð í

Hækkað

 

 

niðurstöður

 

sermib

kreatínín í

 

 

 

 

 

blóði/

 

 

 

 

 

minnkaður

 

 

 

 

 

gaukulsíunar-

 

 

 

 

 

hraðia

 

 

 

 

 

Hækkuð

 

 

 

 

 

blóðkornaskilc

 

 

asjá ítarlegri upplýsingar í köflunum hér á eftir

bMeðalhlutfallshækkun frá grunngildi fyrir 10 mg og 25 mg af empagliflozini samanborið við lyfleysu, talið í sömu röð, var heildarkólesteról 4,9% og 5,7% samanborið við 3,5%; HDL-kólesteról 3,3% og 3,6% samanborið við 0,4%; LDL-kólesteról 9,5% og 10,0% samanborið við 7,5%; þríglýseríð 9,2% og 9,9% samanborið við 10,5%.

cMeðalbreytingar á blóðkornaskilum frá grunngildi voru 3,4% fyrir 10 mg og 3,6% fyrir 25 mg af empagliflozini samanborið við 0,1% fyrir lyfleysu. Í EMPA-REG Outcome rannsókninni lækkuðu gildi

blóðkornaskila aftur að grunngildi eftir 30 daga eftirfylgnitímabil eftir að meðferð var hætt. * sjá kafla 4.4

Lýsing á völdum aukaverkunum

Blóðsykursfall

Tíðni blóðsykursfalls fór eftir grunnmeðferð í hverri rannsókn fyrir sig og var svipuð við einlyfjameðferð með empagliflozini og lyfleysu, viðbótarmeðferð við metformín, viðbótarmeðferð við píóglítasón með eða án metformíns, sem viðbótarmeðferð við linagliptín og metformín og til viðbótar

við hefðbundna meðferð og með samsetningu empagliflozins og metformíns hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið lyfið áður samanborið við þá sem fengu meðferð með empagliflozini og metformíni sem einstaka lyfjaþætti. Aukin tíðni kom fram við gjöf til viðbótar metformíni og súlfónýlúrealyfi

(10 mg af empagliflozini: 16,1%, 25 mg af empagliflozini: 11,5%, lyfleysa: 8,4%), til viðbótar grunninsúlíni, með eða án metformíns og með eða án súlfónýlúrealyfs (10 mg af empagliflozini: 19,5%, 25 mg af empagliflozini: 28,4%, lyfleysa: 20,6% á fyrstu 18 vikum meðferðar þegar ekki var hægt að aðlaga insúlínskammt; 10 mg og 25 mg af empagliflozini: 36,1%, lyfleysa: 35,3% í rannsókninni sem stóð yfir í 78 vikur) og til viðbótar við MDI-insúlín með eða án metformíns (10 mg af empagliflozini: 39,8%, 25 mg af empagliflozini: 41,3%, lyfleysa: 37,2% á fyrstu 18 vikum meðferðar þegar ekki var hægt að aðlaga insúlínskammt; 10 mg af empagliflozini: 51,1%, 25 mg af empagliflozini: 57,7%, lyfleysa: 58% í rannsókninni sem stóð yfir í 52 vikur).

Alvarlegt blóðsykursfall (tilvik sem þörfnuðus aðstoðar)

Engin aukning sást á tíðni alvarlegs blóðsykursfalls við einlyfjameðferð með empagliflozini samanborið við lyfleysu, viðbótarmeðferð við metformín, viðbótarmeðferð við metformín og súlfónýlúrealyf, viðbótarmeðferð við píóglítasón, með eða án metformíns, viðbótarmeðferð við linagliptín og metformín, til viðbótar við hefðbundna meðferð og með samsetningu empagliflozins og metformíns hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið lyfið áður samanborið við þá sem fengu meðferð með empagliflozini og metformíni sem einstaka lyfjaþætti. Aukin tíðni kom fram við gjöf til viðbótar við grunninsúlín, með eða án metformíns, og með eða án súlfónýlúrealyfs (10 mg af empagliflozini: 0%, 25 mg af empagliflozini: 1,3%, lyfleysa: 0% á fyrstu 18 vikum meðferðar þegar ekki var hægt að aðlaga insúlínskammt; 10 mg af empagliflozini: 0%, 25 mg af empagliflozini: 1,3%, lyfleysa: 0% í rannsókninni sem stóð yfir í 78 vikur) og til viðbótar við MDI-insúlín með eða án metformíns (10 mg af empagliflozini: 1,6%, 25 mg af empagliflozini: 0,5%, lyfleysa: 1,6% á fyrstu 18 vikum meðferðar þegar ekki var hægt að aðlaga insúlínskammt og í rannsókninni sem stóð yfir í 52 vikur).

Hvítsveppasýking í leggöngum, skapa- og leggangabólga, húfubólga og önnur sýking í kynfærum

Oftar var greint frá hvítsveppasýkingu í leggöngum, skapa- og leggangabólgu og öðrum sýkingum í kynfærum hjá sjúklingum sem fengu empagliflozin (10 mg af empagliflozini: 4,0%, 25 mg af empagliflozini: 3,9%) samanborið við þá sem fengu lyfleysu (1,0%). Oftar var greint frá slíkum sýkingum hjá konum sem fengu empagliflozin, samanborið við lyfleysu, og var munurinn á tíðni ekki eins áberandi hjá körlum. Sýkingar í kynfærum voru vægar eða miðlungsalvarlegar.

Aukin þvaglát

Aukin þvaglát (þ.m.t. fyrirframskilgreindu hugtökin óeðlilega tíð þvaglát, ofmiga og næturmiga) voru algengari hjá sjúklingum sem fengu empagliflozin (10 mg af empagliflozini: 3,5%, 25 mg af empagliflozini: 3,3%) samanborið við þá sem fengu lyfleysu (1,4%). Aukning þvagláta var yfirleitt væg eða miðlungsmikil. Tíðni tilkynninga um næturmigu var svipuð meðal þeirra sem fengu lyfleysu og þeirra sem fengu empagliflozin (<1%).

Þvagfærasýking

Heildartíðni tilkynninga um þvagfærasýkingu sem aukaverkun var svipuð hjá sjúklingum sem fengu 25 mg af empagliflozini og þeim sem fengu lyfleysu (7,0% og 7,2%) og hærri hjá þeim sem fengu 10 mg af empagliflozini (8,8%). Rétt eins og með lyfleysu var tilkynnt oftar um þvagfærasýkingu hjá sjúklingum sem fengu empagliflozin með sögu um langvinna eða endurteknar þvagfærasýkingar. Alvarleiki þvagfærasýkinga (væg, miðlungsalvarleg eða alvarleg) var svipaður hjá sjúklingum sem

fengu empagliflozin og þeim sem fengu lyfleysu. Oftar var greint frá þvagfærasýkingu hjá konum sem fengu empagliflozin, samanborið við lyfleysu; enginn munur var hjá körlum.

Blóðrúmmálsskerðing

Heildartíðni blóðrúmmálsskerðingar (þ.m.t. fyrirframskilgreindu hugtökin lækkaður blóðþrýstingur (sólarhringsmæling), lækkaður slagbilsþrýstingur, vessaþurrð, lágþrýstingur, blóðþurrð, réttstöðuþrýstingsfall og yfirlið) var svipuð hjá sjúklingum sem hlutu meðferð með empagliflozini (10 mg af empagliflozini: 0,6%, 25 mg af empagliflozini: 0,4%) og þeim sem fengu lyfleysu (0,3%). Tíðni blóðrúmmálsskerðingar var hærri hjá sjúklingum sem voru 75 ára og eldri sem fengu meðferð

með 10 mg af empagliflozini (2,3%) eða 25 mg af empagliflozini (4,3%) samanborið við þá sem fengu lyfleysu (2,1%).

Hækkað kreatínín í blóði/minnkaður gaukulsíunarhraði

Heildartíðni sjúklinga með hækkað kreatínín í blóði og minnkaðan gaukulsíunarhraða var svipuð á milli þeirra sem fengu empagliflozin og lyfleysu (hækkað kreatínín í blóði: empagliflozin 10 mg 0,6%, empagliflozin 25 mg 0,1%, lyfleysa 0,5%; minnkaður gaukulsíunarhraði: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, lyfleysa 0,3%).

Byrjunar hækkun á kreatíníni og lækkun á áætluðum gaukulsíunarhraða hjá sjúklingum sem fengu meðferð með empaglifozini var yfirleitt skammvinn við samfellda meðferð eða afturkræf eftir að hætt var að nota lyfið.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Einkenni

Í klínískum samanburðarrannsóknum komu engar eiturverkanir fram við staka allt að 800 mg skammta af empagliflozini (jafngildir 32-falt stærri skammti en hæsti ráðlagður skammtur á sólarhring) hjá heilbrigðum einstaklingum og marga daglega skammta af allt að 100 mg af empagliflozini (jafngildir fjórföldum hæsta ráðlagða skammti á sólarhring) hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Empagliflozin jók útskilnað glúkósa með þvagi, sem leiddi til aukins þvagmagns. Aukningin sem sást á þvagmagni var ekki skammtaháð og er ekki klínískt mikilvæg. Engin reynsla er af stærri skömmtum en 800 mg hjá mönnum.

Meðferð

Ef of stór skammtur er tekinn skal veita meðferð í samræmi við klínískt ástand sjúklingsins. Ekki hefur verið rannsakað hvort empagliflozin skiljist út með blóðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sykursýkislyf, blóðsykurslækkandi lyf, önnur en insúlín, ATC-flokkur: A10BK03

Verkunarháttur

Empagliflozin er afturkræfur, mjög öflugur (IC50 af 1,3 nmól) og sértækur samkeppnishemill samflutningspróteins natríumglúkósa 2 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2). Empagliflozin er ekki hemill annarra flutningspróteina glúkósa sem eru mikilvæg fyrir flutning glúkósa í útlæga vefi og er 5.000 sinnum sértækari fyrir SGLT2 en SGLT1, helsta flutningspróteininu sem sér um frásog glúkósa í þörmum. SGLT2 er mikið tjáð í nýrum en tjáning þess er engin eða mjög lítil í öðrum

vefjum. Þar sem það er helsta flutningspróteinið sér það um endurupptöku glúkósa í blóðrásina úr gaukulsíun. Hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og blóðsykurshækkun síast meira af glúkósa og endurupptaka er að sama skapi meiri.

Empagliflozin bætir blóðsykursstjórnun hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 með því að draga úr endurupptöku glúkósa í nýrum. Magn glúkósa sem hverfur á brott um nýru með þessum verkunarhætti, útskilnaði á glúkósa með þvagi (glucuretic mechanism), fer eftir þéttni glúkósa í blóði og gaukulsíunarhraða (GFR). Hömlun SGLT2 hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og blóðsykurshækkun leiðir til útskilnaðar umframglúkósa með þvagi. Að auki eykst útskilnaður natríums við upphaf meðferðar með empagliflozini sem veldur þvagaukningu vegna osmósu og minnkuðu blóðrúmmáli.

Hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 jókst útskilnaður glúkósa með þvagi strax eftir gjöf fyrsta skammts empagliflozins og var stöðugur yfir sólarhringstímabilið milli skammta. Aukinn útskilnaður glúkósa með þvagi var áfram til staðar í lok 4 vikna meðferðartímabilsins, að meðaltali um

78 g/sólarhring. Aukinn útskilnaður glúkósa með þvagi leiddi strax til lækkunar á plasmaþéttni glúkósa hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2.

Empagliflozin hefur áhrif til batnaðar á glúkósaþéttni, bæði fastandi og eftir máltíð. Þar sem verkunarháttur empagliflozins er óháður starfsemi betafrumna og ferli insúlíns er lítil hætta á blóðsykursfalli. Breyting til batnaðar sást varðandi staðgönguendapunkta fyrir starfsemi betafrumna með HOMA-β líkani fyrir mat á samvægi (Homeostasis Model Assessment-β). Auk þess veldur útskilnaður glúkósa með þvagi hitaeiningatapi, sem tengist minnkun líkamsfitu og þyngdartapi. Sykurmigunni sem fram kom með empagliflozini fylgdi þvagaukning, sem hugsanlega á þátt í miðlungsmikilli viðvarandi blóðþrýstingslækkun. Sykurmigan, natríummigan og þvagaukningin vegna osmósu sem fram kom með empagliflozini á hugsanlega þátt í breytingu til batnaðar hvað varðar hjarta- og æðakerfið.

Verkun og öryggi

Bæði breyting til batnaðar hvað varðar blóðsykursstjórnun og fækkun sjúkdómstilvika og dauðsfalla af völdum hjarta- og æðasjúkdóma er órjúfanlegur hluti af meðferð á sykursýki af tegund 2.

Verkun á blóðsykur og niðurstaða hvað varðar hjarta- og æðakerfið hefur verið metin hjá alls 14.663 sjúklingum með sykursýki af tegund 2 í 12 tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu og virkum samanburði. Þar af fengu 9.295 sjúklingar empagliflozin (10 mg af

empagliflozini: 4.165 sjúklingar; 25 mg af empagliflozini: 5.130 sjúklingar). Í fimm rannsóknum stóð meðferðin yfir í 24 vikur; í framlengingu þeirra og í öðrum rannsóknum fengu sjúklingar empagliflozin í allt að 102 vikur.

Einlyfjameðferð með empagliflozini og meðferð ásamt metformíni, píóglítasóni, súlfónýlúrealyfi, DDP-4 hemlum og insúlíni leiddi til klínískt mikilvægrar breytingar til batnaðar á HbA1c, fastandi plasmaglúkósa, líkamsþyngd og slagbils- og þanbilsþrýstingi. Gjöf 25 mg af empagliflozini leiddi til þess að hærra hlutfall sjúklinga náði markmiðinu 7% eða lægra HbA1c og leiddi til þess að færri sjúklingar þurftu að fá neyðarlyf til að ná stjórn á blóðsykri samanborið við þá sem fengu 10 mg af empagliflozini og lyfleysu. Hærra HbA1c við grunnlínu tengdist meiri lækkun á HbA1c. Að auki dró meðferð með empagliflozini til viðbótar við hefðbundna meðferð úr dauðsföllum af völdum hjarta- og æðasjúkdóma hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og þekktan hjarta- og æðasjúkdóm.

Einlyfjameðferð

Verkun og öryggi einlyfjameðferðar með empagliflozini var metið í tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu og virkum samanburði, sem stóð yfir í 24 vikur, hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið meðferð. Meðferð með empagliflozini leiddi til tölfræðilega marktækrar (p<0,0001) lækkunar á HbA1c samanborið við lyfleysu (sjá töflu 2) og klínískt mikilvægrar lækkunar á fastandi plasmaglúkósa.

Ífyrirframskilgreindri greiningu á sjúklingum (N=201) með HbA1c ≥8,5% við grunnlínu leiddi meðferð til lækkunar á HbA1c frá grunnlínu um -1,44% með 10 mg af empagliflozini, -1,43% með 25 mg af empagliflozini og -1,04% með sitagliptíni og 0,01% hækkunar með lyfleysu.

Ítvíblindri framhaldsrannsókn þessarar rannsóknar, með samanburði við lyfleysu, var lækkun HbA1c, líkamsþyngdar og blóðþrýstings stöðug fram að 76. viku.

Tafla 2: Niðurstöður 24 vikna samanburðarrannsóknar með lyfleysu á verkun empagliflozins sem einlyfjameðferða

 

 

Lyfleysa

Jardiance

Sitagliptín

 

 

 

10 mg

25 mg

100 mg

 

 

 

 

 

Fjöldi

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

 

7,91

7,87

7,86

7,85

 

Breyting frá grunnlínu1

 

0,08

-0,66

-0,78

-0,66

 

Munur miðað við

 

 

-0,74*

-0,85*

-0,73

 

lyfleysu1 (97,5% CI)

 

 

(-0,90; -0,57)

(-1,01; -0,69)

(-0,88; -0,59)3

Fjöldi

 

 

Sjúklingar (%) sem náðu

 

 

 

 

 

 

HbA1c <7% með

 

12,0

35,3

43,6

37,5

 

grunnlínugildi

 

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c ≥7%2

 

 

 

 

 

 

Fjöldi

 

 

Líkamsþyngd (kg)

 

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

 

78,23

78,35

77,80

79,31

 

Breyting frá grunnlínu1

 

-0,33

-2,26

-2,48

0,18

 

Munur miðað við

 

 

-1,93*

-2,15*

0,52

 

lyfleysu1 (97,5% CI)

 

 

(-2,48; -1,38)

(-2,70; -1,60)

(-0,04; 1,00)3

Fjöldi

 

 

Slagbilsþrýstingur (mmHg)4

 

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

130,4

133,0

129,9

132,5

 

Breyting frá grunnlínu1

-0,3

-2,9

-3,7

0,5

 

Munur miðað við

 

-2,6* (-5,2; -0,0)

-3,4*

0,8 (-1,4; 3,1)

lyfleysu1 (97,5% CI)

 

(-6,0; -0,9)

 

aGreining á heildarþýði þar sem notast var við upplýsingar sem komu fram í síðasta mati sem fór fram áður en blóðsykurslækkandi neyðarmeðferð hóst

1Meðaltal aðlagað að grunnlínugildi

2Ekki metið hvort um tölfræðilega marktæka breytingu var að ræða vegna staðfestingar með raðprófun

395% CI

4Notast var við upplýsingar sem komu fram í síðasta mati sem fór fram, gildi eftir

blóðþrýstingslækkandi neyðarmeðferð voru skert (censored) *p-gildi <0,0001

Samsett meðferð

Empagliflozin sem viðbót við metformín, súlfónýlúrealyf, píóglítasón

Empagliflozin sem viðbót við metformín, metformín og súlfónýlúrealyf, eða píóglítasón, með eða án metformíns, leiddi til tölfræðilega marktækrar lækkunar (p<0,0001) á HbA1c og líkamsþyngd samanborið við lyfleysu (sjá töflu 3). Auk þess leiddi það til klínískt mikilvægrar lækkunar á fastandi plasmaglúkósa og slagbils- og þanbilsþrýstingi samanborið við lyfleysu.

Í tvíblindri framhaldsrannsókn þessara rannsókna, með samanburði við lyfleysu, var lækkun HbA1c, líkamsþyngdar og blóðþrýstings viðvarandi fram að 76. viku.

Tafla 3: Niðurstöður varðandi verkun úr 24 vikna samanburðarrannsóknum með lyfleysua

Viðbót við meðferð með metformíni

 

Lyfleysa

Jardiance

 

10 mg

 

25 mg

 

 

 

Fjöldi

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

7,90

7,94

 

7,86

Breyting frá grunnlínu1

-0,13

-0,70

 

-0,77

Munur miðað við lyfleysu1

 

-0,57* (-0,72; -0,42)

-0,64* (-0,79; -0,48)

(97,5% CI)

 

 

 

 

 

Fjöldi

 

Sjúklingar (%) sem náðu

12,5

37,7

 

38,7

HbA1c <7% með

 

grunnlínugildi HbA1c ≥7%2

 

 

 

 

Fjöldi

 

Líkamsþyngd (kg)

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

79,73

81,59

 

82,21

Breyting frá grunnlínu1

-0,45

-2,08

 

-2,46

Munur miðað við lyfleysu1

 

-1,63* (-2,17; -1,08)

-2,01* (-2,56; -1,46)

(97,5% CI)

 

 

 

 

 

Fjöldi

 

Slagbilsþrýstingur (mmHg)2

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

128,6

129,6

 

130,0

Breyting frá grunnlínu1

-0,4

-4,5

 

-5,2

Munur miðað við lyfleysu1

 

-4,1* (-6,2; -2,1)

 

-4,8* (-6,9; -2,7)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Viðbót við meðferð með metformíni og súlfónýlúrealyfi

 

 

Lyfleysa

Jardiance

 

10 mg

 

25 mg

 

 

 

Fjöldi

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

8,15

8,07

 

8,10

Breyting frá grunnlínu1

-0,17

-0,82

 

-0,77

Munur miðað við lyfleysu1

 

-0,64* (-0,79; -0,49)

-0,59* (-0,74; -0,44)

(97,5% CI)

 

 

 

 

 

Fjöldi

 

Sjúklingar (%) sem náðu

9,3

26,3

 

32,2

HbA1c <7% með

 

grunnlínugildi HbA1c ≥7%2

 

 

 

 

Fjöldi

 

Líkamsþyngd (kg)

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

76,23

77,08

 

77,50

Breyting frá grunnlínu1

-0,39

-2,16

 

-2,39

Munur miðað við lyfleysu1

 

-1,76* (-2,25; -1,28)

-1,99* (-2,48; -1,50)

(97,5% CI)

 

 

 

 

 

Fjöldi

 

Slagbilsþrýstingur (mmHg)2

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

128,8

128,7

 

129,3

Breyting frá grunnlínu1

-1,4

-4,1

 

-3,5

Munur miðað við lyfleysu1

 

-2,7 (-4,6; -0,8)

 

-2,1 (-4,0; -0,2)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Viðbót við meðferð með píóglítasóni +/- metformín

 

Lyfleysa

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

Fjöldi

HbA1c (%)

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

8,16

8,07

8,06

Breyting frá grunnlínu1

-0,11

-0,59

-0,72

Munur miðað við lyfleysu1

 

-0,48* (-0,69; -0,27)

-0,61* (-0,82; -0,40)

(97,5% CI)

 

 

 

 

Fjöldi

Sjúklingar (%) sem náðu

7,7

HbA1c <7% með

grunnlínugildi HbA1c ≥7%2

 

 

 

Fjöldi

Líkamsþyngd (kg)

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

78,1

77,97

78,93

Breyting frá grunnlínu1

0,34

-1,62

-1,47

Munur miðað við lyfleysu1

 

-1,95* (-2,64; -1,27)

-1,81* (-2,49; -1,13)

(97,5% CI)

 

 

 

 

Fjöldi

Slagbilsþrýstingur (mmHg)3

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

125,7

126,5

Breyting frá grunnlínu1

0,7

-3,1

-4,0

Munur miðað við lyfleysu1

 

-3,9 (-6,23; -1,50)

-4,7 (-7,08; -2,37)

(95% CI)

 

 

 

 

aGreining á heildarþýði þar sem notast var við upplýsingar sem komu fram í síðasta mati sem fór fram áður en blóðsykurslækkandi neyðarmeðferð hóst

1Meðaltal aðlagað að grunnlínugildi

2Ekki metið hvort um tölfræðilega marktæka breytingu var að ræða vegna staðfestingar með raðprófun

3Notast var við upplýsingar sem komu fram í síðasta mati sem fór fram, gildi eftir blóðþrýstingslækkandi neyðarmeðferð voru skert.

* p-gildi <0,0001

Í samsettri meðferð með metformíni hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið lyfið áður

Þáttasniðin 24. vikna rannsókn var gerð til að meta verkun og öryggi empagliflozins hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið lyfið áður. Meðferð með empagliflozini ásamt metformíni (5 mg og 500 mg;

5 mg og 1000 mg; 12.5 mg og 500 mg, og 12.5 mg og 1000 mg gefið tvisvar á dag) sýndi tölfræðilega marktækt betri niðurstöðu á HbA1c (tafla 4) og leiddi til meiri lækkunar á FPG (samanborið við einstaka lyfjaþætti) og líkamsþyngd (samanborið við metformín).

Tafla 4: Niðurstöður varðandi verkun eftir 24 vikur með samanburði á empagliflozini ásamt metformíni og einstökum lyfjaþáttuma

 

Empagliflozin 10 mgb

Empagliflozin 25 mgb

Metformínc

 

+ Met

+ Met

Ekki

+ Met

+ Met

Ekki

 

Met

Met

mg

mg

 

mgc

mgc

 

mgc

mgc

 

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

8,68

8,65

8,62

8,84

8,66

8,86

8,69

8,55

Breyting frá

-1,98

-2,07

-1.35

-1.93

-2,08

-1,36

-1,18

-1,75

grunnlínu1

 

 

 

 

 

 

 

 

Samanburður við

-0,63*

-0,72*

 

-0,57*

-0,72*

 

 

 

empa (95% CI)1

(-0,86,

(-0,96,

 

(-0,81,

(-0,95,

 

 

 

 

-0,40)

-0,49)

 

-0,34)

-0,48)

 

 

 

Samanburður við

-0,79*

-0,33*

 

-0,75*

-0,33*

 

 

 

met (95% CI)1

(-1,03,

(-0,56,

 

(-0,98,

(-0,56,

 

 

 

 

-0,56)

-0,09)

 

-0,51)

-0,10)

 

 

 

Met = metformín; empa = empagliflozin 1 Meðaltal aðlagað að grunnlínugildi

aGreiningar voru gerðar á fullu greiningarþýði (FAS, full analysis set) með athugun á tilvikum (OC, observed cases)

bGefið í tveimur jafn stórum skömmtum á dag við gjöf ásamt metformíni

cGefið í tveimur jafn stórum skömmtum á dag

*p≤0,0062 fyrir HbA1c

Empagliflozin hjá sjúklingum sem fá ekki fullnægjandi meðferð með metformíni og linagliptíni

Hjá sjúklingum sem ekki fengu fullnægjandi meðferð með metformíni og linagliptíni 5 mg leiddi meðferð með empagliflozini 10 mg eða 25 mg til tölfræðilega marktækrar (p<0,0001) lækkunar á HbA1c og líkamsþyngd samanborið við lyfleysu (tafla 5). Auk þess leiddi það til klínískt mikilvægrar lækkunar á fastandi plasmaglúkósa og slagbils- og þanbilsþrýstingi samanborið við lyfleysu.

Tafla 5: Niðurstöður varðandi verkun eftir 24 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum sem fengu ekki fullnægjandi meðferð með metformíni og linagliptíni 5 mg

Viðbót við meðferð með metformíni og linagliptíni 5 mg

 

Lyfleysa5

Empagliflozin6

 

 

10 mg

25 mg

Fjöldi

HbA1c (%)3

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

7,96

7,97

7,97

Breyting frá grunnlínu1

0,14

-0,65

-0,56

Munur miðað við lyfleysu

 

-0,79* (-1,02, -0,55)

-0,70* (-0,93, -0,46)

(95% CI)

 

 

 

 

Fjöldi

Sjúklingar (%) sem náðu

17,0

37,0

32,7

HbA1c <7% með

grunnlínugildi HbA1c ≥7%2

 

 

 

Fjöldi

Líkamsþyngd (kg)3

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

82,3

88,4

84,4

Breyting frá grunnlínu1

-0,3

-3,1

-2,5

Munur miðað við lyfleysu

 

-2,8* (-3,5, -2,1)

-2,2* (-2,9, -1,5)

(95% CI)

 

 

 

 

Fjöldi

Slagbilsþrýstingur (mmHg)4

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

130,1

130,4

131,0

Breyting frá grunnlínu1

-1,7

-3,0

-4,3

Munur miðað við lyfleysu

 

-1,3 (-4,2, 1,7)

-2,6 (-5,5, 0,4)

(95% CI)

 

 

 

 

1Meðaltal aðlagað að grunnlínugildi.

2Ekki metið hvað varðar tölfræðilegt vægi; ekki hluti af raðprófun á aukaendapunktum.

3MMRM-líkan með greiningu á heildarþýði tók til grunngildis HbA1c, grunngildis eGFR (MDRD), landfræðilegrar staðsetningar, heimsóknar, meðferðar og meðferðar eftir samskipti við heimsókn. Fyrir þyngd var grunngildi tekið með.

4MMRM-líkan tók til grunngildis slagbilsþrýstings og grunngildis HbA1c sem línulega(r) skýribreytu(r) og grunngildis eGFR, landfræðilegrar staðsetningar, meðferðar, heimsóknar og meðferðar eftir samskipti við heimsókn sem fastra breyta.

5Sjúklingum sem var slembiraðað í lyfleysuhópinn fengu lyfleysu auk linagliptíns 5 mg með metformíni sem grunnmeðferð.

6Sjúklingum sem var slembiraðað í hópana sem fengu empagliflozin 10 mg eða 25 mg fengu empagliflozin 10 mg eða 25 mg og linagliptín 5 mg með metformíni sem grunnmeðferð.

* p-gildi <0,0001

Í fyrirframskilgreindum undirhópi sjúklinga með grunngildi HbA1c hærra en eða jafnt og 8,5% var lækkun frá grunngildi HbA1c -1,3% með empagliflozini 10 mg eða 25 mg eftir 24 vikur (p<0,0001) samanborið við lyfleysu.

Niðurstöður eftir 24 mánuði varðandi empagliflozin sem viðbót við metformín samanborið við glímepíríð

Í rannsókn þar sem verkun og öryggi 25 mg af empagliflozini var borið saman við glímepíríð (allt að 4 mg á dag) hjá sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykurstjórnun með metformíni einu sér leiddi meðferð með daglegri gjöf empagliflozins til meiri lækkunar HbA1c (sjá töflu 6) og klínískt mikilvægrar lækkunar á fastandi plasmaglúkósa samanborið við glímepíríð. Dagleg gjöf empagliflozins leiddi til tölfræðilega marktækrar lækkunar á líkamsþyngd, slagbils- og þanbilsþrýstingi og hlutfalli sjúklinga sem fengu blóðsykursfall samanborið við glímepíríð (2,5% í hópnum sem fékk empagliflozin, 24,2% í hópnum sem fékk glímepíríð, p<0,0001).

Tafla 6: Niðurstöður varðandi verkun eftir 104 vikur í rannsókn með virkum samanburði, þar sem empagliflozin var borið saman við glímepíríð sem viðbót við metformína

 

Empagliflozin 25 mg

Glímepíríðb

Fjöldi

HbA1c (%)

 

 

Grunnlína (meðaltal)

7,92

7,92

Breyting frá grunnlínu1

-0,66

-0,55

Munur miðað við glímepíríð1 (97,5% CI)

-0,11* (-0,20; -0,01)

 

Fjöldi

Sjúklingar (%) sem náðu HbA1c <7%

33,6

30,9

með grunnlínugildi HbA1c ≥7%2

Fjöldi

Líkamsþyngd (kg)

 

 

Grunnlína (meðaltal)

82,52

83,03

Breyting frá grunnlínu1

-3,12

1,34

Munur miðað við glímepíríð1 (97,5% CI)

-4,46** (-4,87; -4,05)

 

Fjöldi

Slagbilsþrýstingur (mmHg)2

 

 

Grunnlína (meðaltal)

133,4

133,5

Breyting frá grunnlínu1

-3,1

2,5

Munur miðað við glímepíríð1 (97,5% CI)

-5,6** (-7,0; -4,2)

 

aGreining á heildarþýði þar sem notast var við upplýsingar sem komu fram í síðasta mati sem fór fram áður en blóðsykurslækkandi neyðarmeðferð hóst

bAllt að 4 mg af glímepíríði

1Meðaltal aðlagað að grunnlínugildi

2Notast var við upplýsingar sem komu fram í síðasta mati sem fór fram, gildi eftir blóðþrýstingslækkandi neyðarmeðferð voru skert

*p-gildi <0,0001 fyrir jafngildi og p-gildi = 0,0153 fyrir umfram ávinning

**p-gildi <0,0001

Viðbót við insúlínmeðferð

Empagliflozin sem viðbót við meðferð með insúlíni oft á dag

Verkun og öryggi empagliflozins sem viðbót við gjöf insúlíns oft á dag, með eða án samhliða meðferðar með metformíni, var metið í tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð yfir í 52 vikur. Insúlínskammtinum var haldið stöðugum fyrstu 18 og síðustu 12 vikurnar en var aðlagaður til að ná glúkósagildum <100 mg/dl [5,5 mmól/l] fyrir máltíðir og <140 mg/dl [7,8 mmól/l] eftir máltíðir á vikum 19 til 40.

Eftir 18 vikur skilaði meðferð með empagliflozini tölfræðilega marktækri breytingu til batnaðar á HbA1c samanborið við lyfleysu (sjá töflu 7).

Eftir 52 vikur hafði meðferð með empagliflozini leitt til tölfræðilega marktækrar lækkunar á HbA1c og dregið úr notkun insúlíns samanborið við lyfleysu og leitt til lækkunar á fastandi plasmaglúkósa og líkamsþyngd.

Tafla 7: Niðurstöður varðandi verkun eftir 18 og 52 vikur í samanburðarrannsókn með lyfleysu á empagliflozini sem viðbót við meðferð með insúlíni oft á dag með eða án metformíns

 

Lyfleysa

 

 

Jardiance

 

 

 

10 mg

25 mg

 

 

 

 

Fjöldi

 

 

HbA1c (%) í viku 18

 

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

8,33

 

 

8,39

8,29

Breyting frá grunnlínu1

-0,50

 

 

-0,94

-1,02

Munur miðað við

 

-0,44* (-0,61; -0,27)

-0,52* (-0,69; -0,35)

lyfleysu1 (97,5% CI)

 

Fjöldi

 

 

HbA1c (%) í viku 522

 

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

8,25

 

 

8,40

8,37

Breyting frá grunnlínu1

-0,81

 

 

-1,18

-1,27

Munur miðað við

 

-0,38*** (-0,62; -0,13)

-0,46* (-0,70; -0,22)

lyfleysu1 (97,5% CI)

 

Fjöldi

 

 

Sjúklingar (%) sem náðu

 

 

 

 

 

HbA1c <7% með

26,5

 

 

39,8

45,8

grunnlínugildi HbA1c

 

 

 

 

 

 

 

≥7%2 í viku 52

 

 

 

 

 

Fjöldi

 

 

Insúlínskammtur (a.e.)

 

 

 

 

 

í viku 522

 

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

89,94

 

 

88,57

90,38

Breyting frá grunnlínu1

10,16

 

 

1,33

-1,06

Munur miðað við

 

-8,83

#

(-15,69; -1,97)

-11,22** (-18,09; -4,36)

lyfleysu1 (97,5% CI)

 

 

Fjöldi

 

 

Líkamsþyngd (kg)

 

 

 

 

 

í viku 522

 

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

96,34

 

 

96,47

95,37

Breyting frá grunnlínu1

0,44

 

 

-1,95

-2,04

Munur miðað við

 

-2,39* (-3,54; -1,24)

-2,48* (-3,63; -1,33)

lyfleysu1 (97,5% CI)

 

1Meðaltal aðlagað að grunnlínugildi

2Vikur 19 til 40: Áætlun um meðferð að markmiði með aðlögun insúlínskammta til að ná

fyrirframskilgreindum markmiðum varðandi glúkósagildi (fyrir máltíð <100 mg/dl (5,5 mmól/l), eftir máltíð <140 mg/dl (7,8 mmól/l)

*p-gildi <0,0001

**p-gildi = 0,0003

***p-gildi = 0,0005

# p-gildi = 0,0040

Empagliflozin sem viðbót við grunninsúlín

Verkun og öryggi empagliflozins sem viðbót grunninsúlín, með eða án meðferðar með metformíni og/eða súlfónýlúrealyfi, var metið í tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð yfir í 78 vikur. Insúlínskammtinum var haldið stöðugum fyrstu 18 vikurnar en var aðlagaður til að ná fastandi plasmaglúkósa <110 mg/dl þær 60 vikur sem eftir voru.

Eftir 18 vikur skilaði meðferð með empagliflozini tölfræðilega marktækri breytingu til batnaðar á HbA1c (sjá töflu 8).

Eftir 78 vikur hafði meðferð með empagliflozini leitt til tölfræðilega marktækrar lækkunar á HbA1c og dregið úr notkun insúlíns samanborið við lyfleysu. Enn fremur leiddi empagliflozin til lækkunar á fastandi plasmaglúkósa, líkamsþyngd og blóðþrýstingi.

Tafla 8 Niðurstöður varðandi verkun eftir 18 og 78 vikur í samanburðarrannsókn með lyfleysu á empagliflozini sem viðbót við grunninsúlín með eða án metformíns eða súlfónýlúrealyfsa

 

Lyfleysa

Empagliflozin

Empagliflozin

 

10 mg

25 mg

 

 

Fjöldi

HbA1c (%) í viku 18

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

8,10

8,26

8,34

Breyting frá grunnlínu1

-0,01

-0,57

-0,71

Munur miðað við lyfleysu1

 

-0,56* (-0,78; -0,33)

-0,70* (-0,93; -0,47)

(97,5% CI)

 

 

 

 

Fjöldi

HbA1c (%) í viku 78

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

8,09

8,27

8,29

Breyting frá grunnlínu1

-0,02

-0,48

-0,64

Munur miðað við lyfleysu1

 

-0,46* (-0,73; -0,19)

-0,62* (-0,90; -0,34)

(97,5% CI)

 

 

 

 

Fjöldi

Skammtur grunninsúlíns

 

 

 

(a.e./sólarhring) í viku 78

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

47,84

45,13

48,43

Breyting frá grunnlínu1

5,45

-1,21

-0,47

Munur miðað við lyfleysu1

 

-6,66** (-11,56; -1,77) -5,92** (-11,00; -0,85)

(97,5% CI)

 

 

 

 

aGreining á heildarþýði þar sem notast var við upplýsingar varðandi einstaklinga sem luku meðferð, sem komu fram í síðasta mati sem fór fram áður en neyðarlyf var gefið til að ná stjórn á blóðsykri

1 Meðaltal aðlagað að grunnlínugildi

*p-gildi <0,0001

**p-gildi <0,025

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi, niðurstöður 52 vikna samanburðarrannsóknar með lyfleysu

Verkun og öryggi empagliflozins sem viðbót við meðferð við sykursýki var metið hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi í tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð yfir í 52 vikur. Meðferð með empagliflozini leiddi til tölfræðilega marktækrar lækkunar á HbA1c (sjá töflu 9) og klínískt mikilvægrar breytingar til batnaðar á fastandi plasmaglúkósa samanborið við lyfleysu eftir 24 vikur. Breyting til batnaðar á HbA1c, líkamsþyngd og blóðþrýstingi var viðvarandi fram að 52. viku.

Tafla 9 Niðurstöður eftir 24 vikur í samanburðarrannsókn með lyfleysu með empagliflozini hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 með skerta nýrnastarfsemia

 

Lyfleysa

Empagliflozin

Empagliflozin

Lyfleysa

Empagliflozin

 

10 mg

25 mg

25 mg

 

 

 

 

eGFR ≥60 til <90 ml/mín./1,73 m²

eGFR ≥30 til

 

<60 ml/mín./1,73 m²

 

 

 

 

Fjöldi

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

8,09

8,02

7,96

8,04

8,03

Breyting frá

0,06

-0,46

-0,63

0,05

-0,37

grunnlínu1

Munur miðað við

 

-0,52*

-0,68*

 

-0,42*

lyfleysu1 (95% CI)

 

(-0,72; -0,32)

(-0,88; -0,49)

 

(-0,56; -0,28)

Fjöldi

Sjúklingar (%) sem

 

 

 

 

 

náðu HbA1c <7%

6,7

17,0

24,2

7,9

12,0

með grunnlínugildi

 

 

 

 

 

HbA1c ≥7%2

 

 

 

 

 

Fjöldi

Líkamsþyngd (kg)2

 

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

86,00

92,05

88,06

82,49

83,22

Breyting frá

-0,33

-1,76

-2,33

-0,08

-0,98

grunnlínu1

Munur miðað við

 

-1,43

-2,00

 

-0,91

lyfleysu1 (95% CI)

 

(-2,09; -0,77)

(-2,66; -1,34)

 

(-1,41; -0,41)

Fjöldi

Slagbilsþrýstingur (mmHg)2

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

134,69

137,37

133,68

136,38

136,64

Breyting frá

0,65

-2,92

-4,47

0,40

-3,88

grunnlínu1

Munur miðað við

 

-3,57

-5,12

 

-4,28

lyfleysu1 (95% CI)

 

(-6,86; -0,29)

(-8,41; -1,82)

 

(-6,88; -1,68)

aGreining á heildarþýði þar sem notast var við upplýsingar sem komu fram í síðasta mati sem fór fram áður en blóðsykurslækkandi neyðarmeðferð hóst

1Meðaltal aðlagað að grunnlínugildi

2Ekki metið hvort um tölfræðilega marktæka breytingu var að ræða vegna staðfestingar með

raðprófun * p<0,0001

Niðurstaða með tilliti til hjarta- og æðakerfisins

Í tvíblindu EMPA-REG OUTCOME samanburðarrannsókninni með lyfleysu var gerður samanburður á sameinuðum upplýsingum fyrir 10 mg og 25 mg skammta af empagliflozini og lyfleysu sem var gefin til viðbótar við hefðbundna meðferð hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og þekktan hjarta- og æðasjúkdóm. Alls voru 7.020 sjúklingar meðhöndlaðir (10 mg af empagliflozini: 2.345,

25 mg af empagliflozini: 2.342, lyfleysa: 2.333) og þeim fylgt eftir að miðgildi í 3,1 ár. Meðalaldurinn var 63 ár, meðalgildi HbA1c var 8,1% og 71,5% voru karlar. Við grunngildi fengu 74% sjúklinga meðferð með metformini, 48% með insúlíni og 43% með súlfónýlúrelyfi. Um það bil helmingur sjúklinganna (52,2%) var með eGFR sem var 60-90 ml/mín./1,73 m2, 17,8% sem var

45-60 ml/mín./1,73 m2 og 7,7% sem var 30-45 ml/mín./1,73 m2.

Eftir 12 vikur sást bæting á aðlöguðu meðaltali (SE) HbA1c miðað við grunngildi upp á 0,11% (0,02) í lyfleysuhópnum og 0,65% (0,02) og 0,71% (0,02) hjá þeim sem fengu empagliflozin 10 og 25 mg. Eftir fyrstu 12 vikurnar var blóðsykursstjórnun fínstillt óháð rannsóknarmeðferð. Því voru áhrifin veikari eftir 94 vikur, er aðlöguð meðalbæting (SE) á HbA1c var 0,08% (0,02) í lyfleysuhópnum og 0,50% (0,02) og 0,55% (0,02) hjá þeim sem fengu empagliflozin 10 og 25 mg.

Empagliflozin sýndi yfirburði við að lækka sameiginlega aðalendapunktinn dauðsfall af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadrep sem ekki var banvænt eða slag sem ekki var banvænt, samanborið við lyfleysu. Meðferðaráhrifin stöfuðu af marktækri fækkun á dauðsföllum af völdum hjarta- og æðasjúkdóma en engar marktækar breytingar komu fram hvað varðar hjartadrep sem ekki var banvænt eða slag sem ekki var banvænt. Fækkun dauðsfalla af völdum hjarta- og æðasjúkdóma var sambærileg fyrir 10 mg og 25 mg af empagliflozini (mynd 1) og var staðfest með bættri heildarlifun (tafla 10).

Virkni til að fyrirbyggja dauðsföll af völdum hjarta- og æðasjúkdóma hefur ekki verið endanlega staðfest hjá notendum DPP-4 hemla eða hjá sjúklingum af svarta kynþættinum, þar sem fjöldi einstaklinga úr þessum hópum í EMPA-REG OUTCOME rannsókninni var takmarkaður.

Tafla 10: Meðferðaráhrif fyrir samsetta aðalendapunktinn, lyfjaþættir hans og dánartíðnia

 

Lyfleysa

Empagliflozinb

Fjöldi

2.333

4.687

Tími fram að fyrsta tilviki dauðsfalls af völdum

282 (12,1)

490 (10,5)

CV, MI sem ekki var banvænt eða slags sem

ekki var banvænn (%)

 

 

Áhættuhlutfall samanborið við lyfleysu (95,02%

 

0,86 (0,74; 0,99)

CI)*

 

 

p-gildi fyrir yfirburði

 

0,0382

Fjöldi dauðsfalla af völdum CV (%)

137 (5,9)

172 (3,7)

Áhættuhlutfall samanborið við lyfleysu (95% CI)

 

0,62 (0,49; 0,77)

p-gildi

 

<0,0001

Fjöldi MI sem ekki voru banvæn (%)

121 (5,2)

213 (4,5)

Áhættuhlutfall samanborið við lyfleysu (95% CI)

 

0,87 (0,70; 1,09)

p-gildi

 

0,2189

Fjöldi slaga sem ekki voru banvæn (%)

60 (2,6)

150 (3,2)

Áhættuhlutfall samanborið við lyfleysu (95% CI)

 

1,24 (0,92; 1,67)

p-gildi

 

0,1638

Fjöldi dauðsfalla af öllum orsökum (%)

194 (8,3)

269 (5,7)

Áhættuhlutfall samanborið við lyfleysu (95% CI)

 

0,68 (0,57; 0,82)

p-gildi

 

<0,0001

Fjöldi dauðsfalla ekki af völdum CV (%)

57 (2,4)

97 (2,1)

Áhættuhlutfall samanborið við lyfleysu (95% CI)

 

0,84 (0,60; 1,16)

CV = hjarta- og æðasjúkdómur, MI = hjartadrep

 

 

aMeðferðarhópur (treated set, TS), þ.e. sjúklingar sem hafa fengið a.m.k. einn skammt af rannsóknarlyfinu

bSameinaðar upplýsingar fyrir 10 mg og 25 mg skammta af empagliflozini

* Þar sem gögn úr rannsókninni voru tekin með í bráðabirgðagreiningu var notað tvíhliða 95,02% öryggisbil sem samsvarar p-gildi sem er lægra en 0,0498 fyrir marktækni.

Mynd 1 Tími fram að tilviki dauðsfalls af völdum hjarta- og æðasjúkdóms í EMPA-REG OUTCOME rannsókninni

Fastandi plasmaglúkósi

Í fjórum samanburðarrannsóknum með lyfleysu leiddi einlyfjameðferð með empagliflozini eða viðbótarmeðferð samhliða metformíni, píóglítasóni eða metformíni auk súlfónýlúrealyfs til meðalbreytinga frá grunnlínu á fastandi plasmaglúkósa um -20,5 mg/dl [-1,14 mmól/l] með 10 mg af empagliflozini og -23,2 mg/dl [-1,29 mmól/l] með 25 mg af empagliflozini samanborið við lyfleysu (7,4 mg/dl [0,41 mmól/l]). Þessi áhrif komu fram eftir 24 vikur og voru viðvarandi í 76 vikur.

Glúkósi 2 klst. eftir máltíð

Meðferð með empagliflozini sem viðbót við metformín eða metformín og súlfónýlúrealyf leiddi til klínískt mikilvægrar lækkunar á glúkósa 2 klst. eftir máltíð (matarþolspróf) í 24. viku (viðbót við metformín: lyfleysa +5,9 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl, viðbót við metformín og súlfónýlúrealyf: lyfleysa -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl).

Sjúklingar með hátt grunnlínugildi HbA1c >10%

Í fyrirframskilgreindri heildargreiningu (pooled analysis) á þremur 3. stigs rannsóknum kom fram að opin meðferð með 25 mg af empagliflozini hjá sjúklingum með verulega blóðsykurshækkun (N=184, meðalgrunnlínugildi HbA1c 11,15%) leiddi til klínískt mikilvægrar lækkunar á HbA1c frá grunnlínu um 3,27% í viku 24. Í þessum rannsóknum var hvorki lyfleysuhópur né hópur sem fékk meðferð með 10 mg af empagliflozin.

Líkamsþyngd

Í fyrirframskilgreindri heildargreiningu á fjórum samanburðarrannsóknum með lyfleysu kom fram að meðferð með empagliflozini leiddi til þyngdartaps (-0,24 kg með lyfleysu, -2,04 kg með 10 mg af empagliflozini og -2,26 kg með 25 mg af empagliflozini) eftir 24 vikur, sem var viðvarandi fram að

52. viku (-0,16 kg með lyfleysu, -1,96 kg með 10 mg af empagliflozini og -2,25 kg með 25 mg af empagliflozini).

Blóðþrýstingur

Verkun og öryggi empagliflozins var metin í tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu, sem stóð yfir í 12 vikur, hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og háan blóðþrýsting á öðru sykursýkislyfi og allt að tveimur blóðþrýstingslækkandi lyfjum. Meðferð með empagliflozini einu sinni á sólarhring leiddi til tölfræðilega marktækrar breytingar til batnaðar á HbA1c og meðalgilda slagbilsþrýstings og þanbilsþrýstings á sólarhring samkvæmt sólarhringsmælingu á blóðþrýstingi (sjá töflu 11). Meðferð með empagliflozini lækkaði slagbilsþrýsting og þanbilsþrýsting í sitjandi stöðu.

Tafla 11 Niðurstöður varðandi verkun eftir 12 vikur í samanburðarrannsókn með lyfleysu og empagliflozini hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og háþrýsting sem ekki hafði náðst stjórn áa

 

Lyfleysa

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

Fjöldi

HbA1c (%) eftir 12 vikur1

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

7,90

7,87

7,92

Breyting frá grunnlínu2

0,03

-0,59

-0,62

Munur miðað við

 

-0,62* (-0,72; -0,52)

-0,65* (-0,75; -0,55)

lyfleysu2 (95% CI)

 

24 klst. slagbilsþrýstingur eftir 12 vikur3

 

 

Grunnlína (meðaltal)

131,72

131,34

131,18

Breyting frá grunnlínu4

0,48

-2,95

-3,68

Munur miðað við

 

-3,44* (-4,78; -2,09)

-4,16* (-5,50; -2,83)

lyfleysu4 (95% CI)

 

24 klst. þanbilsþrýstingur eftir 12 vikur3

 

 

Grunnlína (meðaltal)

75,16

75,13

74,64

Breyting frá grunnlínu5

0,32

-1,04

-1,40

Munur miðað við

 

-1,36**

-1,72* (-2,51; -0,93)

lyfleysu5 (95% CI)

 

(-2,15; -0,56)

a Greining á heildarþýði

 

 

 

1Notast var við upplýsingar sem komu fram í síðasta mati sem fór fram, gildi eftir blóðsykurslækkandi neyðarmeðferð voru skert

2Meðaltal aðlagað að grunnlínugildi HbAc1, grunnlínugildi eGFR, landafræðilegri staðsetningu og fjölda blóðþrýstingslækkandi lyfja

3Notast var við upplýsingar sem komu fram í síðasta mati sem fór fram, gildi eftir blóðsykurslækkandi neyðarmeðferð eða eftir að blóðþrýstingslækkandi neyðarmeðferð var breytt voru skert

4Meðaltal aðlagað að grunnlínugildi slagbilsþrýstings, grunnlínugildi HbA1c, grunnlínugildi eGFR, landafræðilegri staðsetningu og fjölda blóðþrýstingslækkandi lyfja

5Meðaltal aðlagað að grunnlínugildi þanbilsþrýstings, grunnlínugildi HbA1c, grunnlínugildi eGFR,

landafræðilegri staðsetningu og fjölda blóðþrýstingslækkandi lyfja

*p-gildi <0,0001

**p-gildi <0,001

Í fyrirframskilgreindri heildargreiningu á fjórum samanburðarrannsóknum með lyfleysu kom fram að meðferð með empagliflozini leiddi til lækkunar á slagbilsþrýstingi (10 mg af

empagliflozini: -3,9 mmHg; 25 mg af empagliflozini: -4,3 mmHg) samanborið við lyfleysu (-0,5 mmHg) og á þanbilsþrýstingi (10 mg af empagliflozini: -1,8 mmHg; 25 mg af

empagliflozini: -2,0 mmHg) samanborið við lyfleysu (-0,5 mmHg) eftir 24vikur og var viðvarandi fram að 52. viku.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Jardiance hjá einum eða fleiri undirhópum barna við sykursýki af tegund 2 (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Lyfjahvörf empagliflozins hafa verið rannsökuð ítarlega hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Eftir inntöku frásogaðist empagliflozin hratt með hámarksþéttni í plasma með miðgildinu tmax 1,5 klst. eftir inntöku. Þar á eftir lækkaði plasmaþéttni í tveimur fösum, með hröðum dreifingarfasa og tiltölulega hægum lokafasa. Meðalgildi flatarmáls undir blóðþéttniferli (AUC) og Cmax í plasma við jafnvægi var 1.870 nmól×klst./l og 259 nmól/l með 10 mg af empaglifozini og 4.740 nmól×klst./l og 687 nmól/l með 25 mg af empagliflozini einu sinni á sólarhring. Altæk dreifing empagliflozins jókst í réttu hlutfalli við skammta. Lyfjahvarfafræðilegar breytur stakra skammta empagliflozins við jafnvægi voru svipaðar og bentu til línulegra lyfjahvarfa að því er varðar tíma. Enginn klínískt marktækur munur var á lyfjahvörfum empagliflozins hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með sykursýki af tegund 2.

Gjöf 25 mg empagliflozins eftir inntöku fituríkrar og hitaeiningaríkrar fæðu leiddi til örlítið minni útsetningar; AUC lækkaði um u.þ.b. 16% og Cmax um u.þ.b. 37% samanborið við gjöf á fastandi maga. Áhrif fæðu á lyfjahvörf empagliflozins voru ekki talin klínískt marktæk og því má gefa empagliflozin með eða án matar.

Dreifing

Sýnilegt dreifingarrúmmál við jafnvægi var áætlað 73,8 l á grundvelli lyfjahvarfagreiningar á þýðinu. Eftir að heilbrigðum einstaklingum var gefin [14C]-empagliflozinlausn til inntöku var binding við rauð blóðkorn 37% og próteinbinding í plasma 86%.

Umbrot

Engin af helstu umbrotsefnum empagliflozins fundust í plasma manna og þau umbrotsefni sem mest var af voru þrjár glúkúróníðsamtengingar (2-, 3- og 6-O-glúkúroníð). Altæk útsetning hvers umbrotsefnis fyrir sig var minni en 10% af öllum efnum tengdum lyfinu. In vitro rannsóknir benda til þess að umbrot empagliflozins hjá mönnum fari aðallega fram með glúkúróntengingu fyrir tilstilli úridín 5'-dífosfóglúkúrónýltransferasa UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 og UGT1A9.

Brotthvarf

Samkvæmt lyfjahvarfagreiningu á þýðinu var lokahelmingunartími sýnilegs brotthvarfs empagliflozins áætlaður 12,4 klukkustundir og sýnileg úthreinsun eftir inntöku var 10,6 l/klst. Breytileiki milli einstaklinga og afgangsbreytileiki (residual variabilities) úthreinsunar empagliflozins eftir inntöku voru 39,1% og 35,8%, talið í sömu röð. Plasmaþéttni empagliflozins náði jafnvægi eftir fimmta skammt með gjöf einu sinni á sólarhring. Uppsöfnun var allt að 22% við jafnvægi, að því er varðar flatarmál undir blóðþéttniferil (AUC) í plasma, sem er í samræmi við helmingunartímann. Þegar heilbrigðir einstaklingar fengu [14C]-empagliflozinlausn til inntöku skildust u.þ.b 96% af geislavirkni tengdri lyfinu út í hægðum (41%) eða þvagi (54%). Meirihluti geislavirkni tengdri lyfinu sem skildist út í hægðum var lyfið í óbreyttu formi og u.þ.b. helmingur geislavirkni tengdri lyfinu sem skildist út í þvagi var lyfið í óbreyttu formi.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með væga, miðlungsmikla eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi

(eGFR <30 - <90 ml/mín./1,73 m2) og sjúklingum með nýrnabilun/nýrnasjúkdóm á lokastigi hækkaði AUC empagliflozins um u.þ.b. 18%, 20%, 66% og 48%, talið í sömu röð, samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Hámarksþéttni empagliflozins í plasma var svipuð hjá einstaklingum með miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnabilun/nýrnasjúkdóm á lokastigi og hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Hámarksþéttni empagliflozins í plasma var u.þ.b. 20% hærri hjá einstaklingum með miðlungsmikla eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi en hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Þýðisgreining á lyfjahvörfum sýndi að sýnileg úthreinsun empagliflozins eftir inntöku minnkaði, með minnkun á eGFR sem leiddi til aukinnar útsetningar fyrir lyfinu.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá einstaklingum með væga, miðlungsmikla eða alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi samkvæmt Child-Pugh flokkuninni hækkaði AUC empagliflozins um u.þ.b. 23%, 47% og 75% og Cmax um u.þ.b. 4%, 23% og 48%, talið í sömu röð, samanborið við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi.

Líkamsþyngdarstuðull

Líkamsþyngdarstuðull hefur ekki klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf empagliflozins samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum. Í þessari greiningu var áætlað að AUC væri 5,82%, 10,4% og 17,3% lægra hjá sjúklingum með líkamsþyngdarstuðulinn 30, 35 og 45 kg/m2, talið í sömu röð, en hjá einstaklingum með líkamsþyngdarstuðulinn 25 kg/m2.

Kyn

Kyn hefur ekki klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf empagliflozins samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum.

Kynþáttur

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum var áætlað að AUC væri 13,5% hærra hjá einstaklingum af asískum kynþætti með líkamsþyngdarstuðulinn 25 kg/m2 en hjá einstaklingum af öðrum kynþætti með líkamsþyngdarstuðulinn 25 kg/m2.

Aldraðir

Aldur hafði ekki klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf empagliflozins samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum.

Börn

Rannsóknir á lyfjahvörfum empagliflozins hjá börnum hafa ekki verið gerðar.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum á erfðaefni, frjósemi og þroska snemma á fósturvísisskeiði.

Í langtímarannsóknum á eiturverkunum hjá nagdýrum og hundum sáust merki um eiturverkanir við útsetningu fyrir tíföldum meðferðarskammti af empagliflozini eða meira. Meirihluti eiturverkana var í samræmi við aukin lyfjafræðileg áhrif tengdum tapi á glúkósa með þvagi og blóðsaltaójafnvægi,

þ.á m. þyngdartap og minnkun líkamsfitu, aukin matarneysla, niðurgangur, vessaþurrð, lækkun glúkósa í sermi og aukning á öðrum breytum í sermi, sem endurspegla aukin umbrot próteina og nýmyndun glúkósa, breytingar tengdar þvagfærum, svo sem ofsamiga og sykurmiga, og smásæjar breytingar, þ. á m. steinefnaútfelling í nýra og sumum mjúkvefjum og æðavefjum. Smásæjar vísbendingar komu fram um áhrif óhóflegrar lyfjafræðilegrar verkunar á nýra hjá sumum tegundum,

þ.á m. útvíkkun nýrnapípla og steinefnaútfelling í nýrnapíplum og nýrnaskjóðum með u.þ.b. ferfalt meiri útsetningu (AUC) miðað við 25 mg meðferðarskammt af empagliflozini.

Empagliflozin hefur ekki áhrif á erfðaefni.

Í tveggja ára rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum jók empagliflozin ekki tíðni æxlamyndunar hjá kvenkyns rottum upp að stærsta skammtinum, 700 mg/kg/sólarhring, sem samsvarar u.þ.b. 72-faldri hámarksútsetningu (AUC) við meðferðarskammt empagliflozins. Hjá karlkyns rottum sáust meðferðartengdar góðkynja æðameinsemdir (blóðæðaæxli) í garnahengiseitlum við stærsta skammt, en ekki við 300 mg/kg/sólarhring, sem samsvarar u.þ.b. 26-faldri hámarksútsetningu við meðferðarskammt empagliflozins. Millifrumuæxli í eistum sáust oftar hjá rottum við

300 mg/kg/sólarhring og stærri skammta, en ekki við 100 mg/kg/sólarhring, sem samsvarar u.þ.b. 18-faldri hámarksútsetningu við meðferðarskammt empagliflozins. Bæði æxlin eru algeng hjá rottum en ólíklegt er að þau hafi þýðingu fyrir menn.

Empagliflozin jók ekki tíðni æxlamyndunar hjá kvenkyns músum með skömmtum upp að

1.000 mg/kg/sólarhring, sem samsvarar u.þ.b. 62-faldri hámarksútsetningu við meðferðarskammt empagliflozins. Empagliflozin hafði í för með sér æxli í nýrum hjá karlkyns rottum við

1.000 mg/kg/sólarhring, en ekki við 300 mg/kg/sólarhring, sem samsvarar u.þ.b. 11-faldri hámarksútsetningu við meðferðarskammt empagliflozins. Verkunarháttur í tengslum við þessi æxli er háður náttúrulegri tilhneigingu karlkyns músa til meina í nýrum og umbrotsferli sem endurspeglar ekki umbrotsferli hjá mönnum. Æxli í nýrum hjá karlkyns músum eru ekki talin hafa þýðingu fyrir menn.

Empagliflozin hafði engin skaðleg áhrif á frjósemi eða þroska snemma á fósturvísisskeiði við útsetningu umfram útsetningu með meðferðarskömmtum hjá mönnum. Empagliflozin hafði ekki vanskapandi áhrif þegar það var gefið á tímabili líffæramyndunar. Empagliflozin olli einnig bognum beinum í útlimum hjá rottum og aukinni tíðni fósturvísis-/fósturmissis hjá kanínum við skammta sem ollu eiturverkunum hjá móður.

Írannsóknum á eiturverkunum fyrir og eftir fæðingu hjá rottum sást minnkuð þyngdaraukning hjá afkvæmum við útsetningu móður fyrir u.þ.b. fjórfaldri hámarksútsetningu fyrir empagliflozini með meðferðarskammti. Engin slík áhrif sáust við altæka útsetningu sem jafngildir hámarksútsetningu fyrir empagliflozini við meðferðarskammt. Ekki er vitað hvort þessar niðurstöður hafi þýðingu fyrir menn.

Írannsókn á eiturverkunum hjá ungum rottu, þar sem empagliflozin var gefið frá 21. degi eftir fæðingu að 90. degi eftir fæðingu, sást óskaðleg, minniháttar til væg útvíkkun í nýrnapíplum og grindarholi, aðeins við 100 mg/kg/sólarhring, sem samsvarar u.þ.b. 11-földum hámarksskammti hjá mönnum, 25 mg. Þessi áhrif sáust ekki 13 vikum eftir að hætt var að gefa lyfið.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Laktósaeinhýdrat Örkristallaður sellulósi Hýdroxýprópýlsellulósi Natríumkroskarmellósi Vatnsfrí kísilkvoða Magnesíumsterat

Filmuhúð

Hýprómellósi

Títantvíoxíð (E171)

Talkúm

Makrógól (400)

Gult járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Rifgataðar stakskammtaþynnur úr PVC/áli.

Pakkningastærðir: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 og 100 x 1 filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein Þýskaland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Jardiance 10 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/14/930/010

EU/1/14/930/011

EU/1/14/930/012

EU/1/14/930/013

EU/1/14/930/014

EU/1/14/930/015

EU/1/14/930/016

EU/1/14/930/017

EU/1/14/930/018

Jardiance 25 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/14/930/001

EU/1/14/930/002

EU/1/14/930/003

EU/1/14/930/004

EU/1/14/930/005

EU/1/14/930/006

EU/1/14/930/007

EU/1/14/930/008

EU/1/14/930/009

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. maí 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.euhttp:/// og á vef Lyfjastofnunar (www.lyfjastofnun.is).

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf