Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jinarc (tolvaptan) – Samantekt á eiginleikum lyfs - C03XA01

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsJinarc
ATC-kóðiC03XA01
Efnitolvaptan
FramleiðandiOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Jinarc 15 mg töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 15 mg af tolvaptan.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver 15 mg tafla inniheldur u.þ.b. 35 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Tafla

Blá, þríhyrningslaga (stærri ás: 6,58 mm, minni ás: 6,20 mm), lítillega kúpt, með ígreyptu „OTSUKA” og „15” á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Jinarc er ætlað að hægja á framvindu blöðrumyndunar og nýrnabilunar í arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi með ríkjandi erfðamáta (autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)) hjá fullorðnum með langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD) á stigi 1 til 3 við upphaf meðferðar þar sem fram hafa komið vísbendingar um hraðan framgang sjúkdómsins (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Tolvaptan-meðferð skal hefja og framfylgja undir eftirliti lækna með sérþekkingu í meðferð arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms og fullan skilning á áhættunni samfara tolvaptan-meðferð, þ.m.t. eiturverkunum á lifur og eftirlitskröfum (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Jinarc á að gefa tvisvar á dag í tvískiptu skömmtuninni 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg eða 90 mg + 30 mg. Morgunskammtinn á að taka að minnsta kosti 30 mínútum fyrir morgunverð. Seinni dagskammtinn má taka með eða án matar. Samkvæmt tvískiptu skömmtuninni er heildardagskammturinn 60, 90 eða 120 mg.

Skammtaaðlögun

Upphafsskammturinn er 60 mg tolvaptan á dag sem tvískipta skömmtunin 45 mg + 15 mg (45 mg tekin að morgni fyrir morgunverð og 15 mg tekin 8 klst. síðar). Auka skal við upphafsskammtinn smám saman að tvískiptu skömmtuninni 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) á dag og síðan að æskilegu tvískiptu skömmtuninni 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) á dag ef hún þolist vel þar sem aukið er

við skammtinn með a.m.k. viku millibili. Skammtaaðlögun þarf að framkvæma með varúð til að tryggja að stórir skammtar þolist ekki illa við óhóflega hraða skammtaaukningu. Sjúklingar mega minnka skammtinn smám saman á grundvelli þols. Halda þarf sjúklingum á hæsta þolanlega skammti tolvaptans.

Markmið skammtaaðlögunar er að hamla virkni vasópressíns á V2-viðtakann í nýrunum eins fullkomlega og stöðugt og hægt er en viðhalda viðunandi vökvajafnvægi á sama tíma (sjá kafla 4.4). Mælingar á osmólalstyrk þvags eru ráðlagðar til að fylgjast með hvort hömlun vasópressíns sé fullnægjandi. Íhuga skal reglulegt eftirlit með osmólalstyrk í plasma eða natríum í sermi (til að reikna út osmósuþéttni í plasma) og/eða líkamsþyngd til að fylgjast með hættu á ofþornun vegna þvagaukandi áhrifa tolvaptans, ef um er að ræða ófullnægjandi vökvainntöku sjúklings.

Öryggi og verkun Jinarc í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 5 hefur ekki verið rannsakað nægilega og því skal hætta meðferð með tolvaptani ef skert nýrnastarfsemi þróast út í langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 5.

Morgunskammtinn af Jinarc á að taka a.m.k. 30 mínútum fyrir morgunverð. Seinni dagskammtinn má taka með eða án matar.

Hætta verður meðferð ef hæfni til að drekka er skert eða aðgengi að vatni er takmarkað (sjá kafla 4.4). Ekki má taka tolvaptan með greipaldinsafa (sjá kafla 4.5). Ráðleggja skal sjúklingum að drekka nægilegt magn af vatni eða öðrum vatnskenndum vökva (sjá kafla 4.4).

Skammtaaðlögun hjá sjúklingum sem taka öfluga CYP3A-hemla

Minnka þarf tolvaptan-skammtana hjá sjúklingum sem taka öfluga CYP3A-hemla (sjá kafla 4.5) á eftirfarandi hátt:

Daglegur tvískiptur

Minnkaður skammtur (einu sinni á dag)

tolvaptan-skammtur

 

90+30 mg

30 mg

 

(frekari skammtaminnkun að 15 mg ef

 

30 mg þolist ekki vel)

60+30 mg

30 mg

 

(frekari skammtaminnkun að 15 mg ef

 

30 mg þolist ekki vel)

45+15 mg

15 mg

Skammtaaðlögun hjá sjúklingum sem taka meðalöfluga CYP3A-hemla

Minnka þarf tolvaptan-skammtana hjá sjúklingum sem taka meðalöfluga CYP3A-hemla á eftirfarandi hátt:

Daglegur tvískiptur

Minnkaður tvískiptur skammtur

tolvaptan-skammtur

 

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Íhuga skal frekari skammtaminnkun ef sjúklingar þola ekki minnkuðu tolvaptan-skammtana.

Aldraðir

Hækkandi aldur hefur engin áhrif á plasmaþéttni tolvaptans. Hins vegar hefur öryggi og verkun tolvaptans hjá sjúklingum eldri en 50 ára með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm ekki enn verið staðfest.

Skert nýrnastarfsemi

Frábending er fyrir notkun tolvaptan hjá sjúklingum með þvagþurrð (anuria) (sjá kafla 4.3).

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Engar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar á sjúklingum með kreatínínúthreinsun <10 ml/mín. eða sjúklingum sem eru í skilun. Hættan á lifrarskemmdum hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (þ.e. gauklasíunarhraða (eGFR) <20) getur aukist, fylgjast skal vel með þessum sjúklingum m.t.t. eituráhrifa á lifur. Upplýsingar um sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 3 eru takmarkaðri en fyrir sjúklinga á stigi 1 eða 2 (sjá kafla 5.1).

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi þarf að meta vandlega ávinning og áhættu meðferðar með Jinarc. Fylgjast þarf vel með sjúklingum og fylgjast reglulega með lifrarensímum (sjá kafla 4.4).

Jinarc er ekki ætlað sjúklingum með hækkuð lifrarensím og/eða merki eða einkenni um lifrarskaða fyrir upphaf meðferðar sem uppfylla skilyrði þess að meðferð með tolvaptani sé hætt til frambúðar (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með lítið eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A og B).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun tolvaptans hjá börnum og unglingum. Engar upplýsingar liggja fyrir. Ekki er mælt með tolvaptani handa börnum.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Töflurnar verður að gleypa án þess að tyggja með glasi af vatni.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Hækkuð lifrarensím og/eða merki eða einkenni um lifrarskaða fyrir upphaf meðferðar sem uppfylla skilyrði þess að meðferð með tolvaptani sé hætt til frambúðar (sjá kafla 4.4).

Þvagþurrð

Vökvaskortur

Blóðnatríumhækkun

Sjúklingar sem geta ekki skynjað eða brugðist við þorsta

Þungun (sjá kafla 4.6)

Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6)

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ófyrirsjáanleg (idiosyncratic) eituráhrif á lifur

Tolvaptan hefur verið tengt við ófyrirsjáanlega hækkun á þéttni alaníns í blóði og aspartat amínótransferasa (ALT og AST) með sjaldgæfum tilvikum samhliða hækkun á heildarbílírúbíni (BT). Í tvíblindri, samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm, kom fram hækkun (>3 x efri mörk eðlilegra gilda (ULN)) á ALT hjá 4,4% (42/958) sjúklinga sem fengu tolvaptan og 1,0% (5/484) sjúklinga sem fengu lyfleysu en hækkun (>3xULN) á AST kom fram hjá 3,1% (30/958) sjúklinga sem fengu tolvaptan og 0,8% (4/484) sjúklinga sem fengu lyfleysu. Tveir (2/957; 0,2%) af þessum sjúklingum sem fengu tolvaptan ásamt þriðja sjúklingi úr framlengdri opinni rannsókn sýndu hækkun á lifrarensímum (>3xULN) með samhliða hækkun á BT (>2xULN). Upphaf lifrarfrumuskaðans (með ALT-hækkun >3xULN) átti sér stað innan 3 til 14 mánaða eftir að meðferð hófst og þessar hækkanir voru afturkræfar, þar sem ALT var aftur <3xULN innan 1 til 4 mánaða. Þrátt fyrir að þessar samhliða hækkanir hafi gengið til baka þegar notkun tolvaptans var umsvifalaust hætt, gefa þær til kynna möguleika á verulegum lifrarskemmdum. Svipaðar breytingar með öðrum lyfjum hafa verið tengdar möguleikanum á að valda óafturkræfum og hugsanlega lífshættulegum lifrarskaða.

Læknar sem ávísa lyfinu verða að fylgja í einu og öllu þeim nauðsynlegu öryggisráðstöfunum sem fram koma hér á eftir.

Til að draga úr hættu á verulegum og/eða óafturkræfum lifrarskemmdum er nauðsynlegt að mæla lifrartransamínasa og bílírúbín í blóði áður en meðferð með Jinarc er hafin, síðan mánaðarlega í 18 mánuði og á 3 mánaða fresti eftir það. Mælt er með samhliða eftirliti með einkennum sem geta bent til lifrarskaða (t.d. þreytu, lystarleysi, ógleði, óþægindum í efri hluta kviðar hægra megin, uppköstum, hita, útbrotum, kláða, dökku þvagi eða gulu).

Ef óeðlileg ALT-, AST- eða BT-gildi koma fram hjá sjúklingnum áður en meðferð er hafin, sem uppfylla skilyrði fyrir því að meðferð sé hætt til frambúðar (sjá hér að neðan), er notkun tolvaptans frábending (sjá kafla 4.3). Ef um er að ræða óeðlileg grunngildi sem eru undir viðmiðunarmörkum þess að meðferð sé hætt til frambúðar má einungis hefja meðferð ef hugsanlegur ávinningur af meðferðinni vegur þyngra en hugsanleg áhætta og nauðsynlegt er að auka tíðni mælinga á lifrarprófum. Mælt er með ráðgjöf sérfræðings í lifrarsjúkdómum.

Á fyrstu 18 mánuðum meðferðarinnar má einungis gefa sjúklingum Jinarc ef læknir þeirra hefur ákvarðað að lifrarstarfsemi þeirra styðji áframhaldandi meðferð.

Við upphaf einkenna eða teikna um lifrarskaða eða ef óeðlileg hækkuð ALT- eða ASAT-gildi koma fram meðan á meðferð með Jinarc stendur, verður að hætta lyfjagjöfinni og endurtaka verður prófanir, þ.m.t. ALT, AST, BT og alkalískan fosfatasa (AP) eins fljótt og auðið er (helst innan 48-72 klst.) Halda þarf prófunum áfram með aukinni tíðni þar til einkenni/teikn/rannsóknarstofufrávik komast í jafnvægi eða ganga til baka en þá má aftur hefja meðferð með Jinarc.

Ef ALT- og AST-gildi haldast undir 3-földum efri mörkum eðlilegra gilda (ULN) má halda meðferð með Jinarc áfram með varúð, með tíðum mælingum við sömu eða lægri skammta þar sem gildi transamínasa virðast komast í jafnvægi við áframhaldandi meðferð hjá sumum sjúklingum.

Viðteknar klínískar starfsvenjur benda til þess að hætta eigi meðferð með Jinarc við staðfestingu á viðvarandi eða hækkandi gildum transamínasa og að hætta skuli meðferð til frambúðar við marktæka hækkun og/eða ef klínísk einkenni lifrarskaða verða viðvarandi.

Ráðlagðar viðmiðunarreglur fyrir að meðferð sé hætt til frambúðar eru m.a.:

ALT eða AST >8-föld ULN

ALT eða AST >5-föld ULN í meira en 2 vikur

ALT eða AST >3-föld ULN og (BT >2-föld ULN eða alþjóðlegt viðmiðunargildi blóðþynningar (INR) >1,5)

ALT eða AST >3-föld ULN með þeim viðvarandi einkennum um lifrarskaða sem fram koma hér að framan.

Aðgangur að vatni

Tolvaptan getur valdið aukaverkunum sem tengjast vatnstapi eins og þorsta, ofsamigu, næturþvaglátum og tíðum þvaglátum (sjá kafla 4.8). Því verða sjúklingar að hafa aðgang að vatni (eða öðrum vatnskenndum vökva) og vera færir um að drekka nægilegt magn (sjá kafla 4.2). Ráðleggja skal sjúklingum að drekka vatn eða annan vatnskenndan vökva við fyrstu merki um þorsta til að komast hjá óhóflegum þorsta eða ofþornun.

Auk þess þurfa sjúklingar að drekka 1-2 glös af vökva fyrir svefn óháð þorsta og bæta sér upp vökva á nóttunni við hvert tilvik næturþvagláta.

Vökvatap

Fylgjast skal með vökvunarástandi hjá sjúklingum sem taka tolvaptan því að meðferð með tolvaptani kann að valda alvarlegu vökvatapi sem telst áhættuþáttur fyrir skerta nýrnastarfsemi. Ef vökvatap kemur í ljós skal gera viðeigandi ráðstafanir sem kunna að fela í sér nauðsyn þess að gera hlé á eða minnka skammta af tolvaptani og auka vökvagjöf. Sérstakrar aðgæslu er þörf hjá sjúklingum með

sjúkdóma sem skerða nauðsynlega vökvaneyslu eða sem eru í aukinni hættu á vökvatapi, t.d. ef um er að ræða uppköst eða niðurgang.

Hindruð þvaglát

Tryggja þarf þvaglát. Sjúklingar með þvagtregðu, t.d. stækkun á blöðruhálskirtli eða skerta getu til blöðrutæmingar, eru í meiri hættu á að fá alvarlega þvagteppu.

Vökva- og blóðsaltajafnvægi

Fylgjast verður með vökva- og blóðsaltajafnvægi hjá öllum sjúklingum. Gjöf tolvaptans veldur ríkulegri vatnsríkri símigu (aquaresis) og getur valdið ofþornun og hækkun á natríum í sermi (sjá kafla 4.8) og er frábending hjá sjúklingum með blóðnatríumhækkun (sjá kafla 4.3). Af þeim sökum þarf að fylgjast með kreatíníni í sermi, blóðsöltum og einkennum um blóðsaltatruflanir (t.d. sundl, yfirlið, hjartsláttarónot, rugl, þróttleysi, óstöðugt göngulag, ofviðbrögð, krampa og dá) fyrir og eftir upphaf meðferðar með tolvaptani til að fylgjast með hugsanlegri ofþornun.

Við langtímameðferð verður að mæla blóðsölt a.m.k. á þriggja mánaða fresti.

Óeðlileg natríumgildi í sermi

Óeðlileg natríumgildi (blóðnatríumlækkun eða blóðnatríumhækkun) fyrir meðferð verður að leiðrétta áður en meðferð með tolvaptani er hafin.

Bráðaofnæmi

Eftir markaðssetningu hefur örsjaldan verið tilkynnt um bráðaofnæmi (þar með talið ofnæmislost og almenn útbrot) eftir gjöf tolvaptans. Þessi tegund viðbragða komu fram eftir fyrstu gjöf tolvaptans. Ef bráðaofnæmi eða annað alvarlegt ofnæmi kemur fram skal tafarlaust hætta meðferð með tolvaptani og hefja viðeigandi meðferð. Þar sem ofnæmi er frábending (sjá kafla 4.3) má aldrei hefja meðferð aftur eftir bráðaofnæmi eða önnur alvarleg ofnæmisviðbrögð hafa komið fram.

Laktósi

Jinarc inniheldur laktósa sem hjálparefni. Sjúklingar með sjaldgæfu arfgengu sjúkdómana galaktósaóþol, Lapp-laktasaskort eða glúkósa-galaktósa vanfrásog eiga ekki að taka þetta lyf.

Sykursýki

Sykursjúkir sjúklingar með háa glúkósaþéttni (t.d. meira en 300 mg/dl) kunna að fá sýndarblóðnatríumlækkun (pseudohyponatraemia). Útiloka þarf slíkt ástand áður en meðferð hefst og meðan á meðferð með tolvaptani stendur.

Tolvaptan kann að valda blóðsykurshækkun (sjá kafla 4.8) og því þarf að gæta varúðar varðandi sykursjúka sjúklinga sem fá meðferð með tolvaptani. Þetta á sér í lagi við um sjúklinga með sykursýki af gerð II sem er ekki undir viðunandi stjórn.

Aukning þvagsýru

Minnkuð úthreinsun á þvagsýru um nýru eru þekkt áhrif tolvaptans. Í tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm var oftar tilkynnt um hugsanlega klínískt marktæka aukningu á þvagsýru (meira en 10 mg/dl) hjá sjúklingum sem fengu tolvaptan (6,2%) samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (1,7%). Oftar var tilkynnt um aukaverkunina þvagsýrugigt hjá sjúklingum sem fengu tolvaptan (28/961; 2,9%) en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (7/483; 1,4%). Þar að auki kom fram aukin notkun allópúrinóls og annarra lyfja sem notuð eru til að meðhöndla þvagsýrugigt í tvíblindu samanburðarrannsókninni með lyfleysu. Áhrif á sermisþéttni þvagsýru má rekja til afturkræfra breytinga á blóðjafnvægi í nýrum sem eiga sér stað til að bregðast við áhrifum tolvaptans á osmólalstyrk þvags og geta haft klíníska þýðingu. Hins vegar voru tilvik aukinnar þvagsýru og/eða þvagsýrugigtar ekki alvarleg og urðu ekki til þess að hætta þyrfti meðferðinni í tvíblindu samanburðarrannsókninni með lyfleysu. Meta skal þéttni þvagsýru áður en meðferð með Jinarc hefst og eftir þörfum meðan á meðferð stendur á grundvelli einkenna.

Áhrif tolvaptans á gaukulsíunarhraða (GFR)

Afturkræf minnkun á gaukulsíunarhraða hefur komið fram í rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi við upphaf tolvaptan-meðferðar.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf tolvaptans

CYP3A-hemlar

Samhliða notkun lyfja sem eru meðalöflugir (t.d. amprenavír, aprepítant, atasanavír, síprófloxasín, krisotiníb, darunavír/rítonavír, diltíasem, erýtrómýsín, flúkónasól, fosamprenavír, imatiníb, verapamíl) eða öflugir (t.d. ítrakónasól, ketókónasól, rítónavír, klarítrómýsín) CYP3A-hemlar eykur útsetningu fyrir tolvaptani. Samhliða gjöf tolvaptans og ketókónasóls olli 440% aukningu á flatarmáli undir blóðþéttniferli (AUC) og 248% hækkun á hámarksþéttni í plasma (Cmax) fyrir tolvaptan. Samhliða gjöf tolvaptans með greipaldinsafa, sem er meðalöflugur eða öflugur CYP3A-hemill, olli tvöföldun á hámarksþéttni (Cmax) tolvaptans.

Mælt er með að skammtar tolvaptans hjá sjúklingum séu minnkaðir meðan þeir taka meðalöfluga eða öfluga CYP3A-hemla (sjá kafla 4.2). Gæta þarf varúðar varðandi sjúklinga sem taka meðalöfluga eða öfluga CYP3A-hemla, einkum ef hemlarnir eru teknir oftar en einu sinni á dag.

CYP3A-örvar

Samhliða notkun lyfja sem eru öflugir CYP3A-örvar (t.d. rífampisín) mun draga úr útsetningu og verkun tolvaptans. Samhliða notkun tolvaptans og rífampisíns lækkar Cmax og AUC tolvaptans um u.þ.b. 85%. Því skal forðast samhliða gjöf tolvaptans og öflugra CYP3A-örva (t.d. rífampisíns, rífabútíns, rífapentíns, fenýtóíns, karbamazepíns og jóhannesarjurtar).

Samhliða gjöf með lyfjum sem auka natríumþéttni í sermi

Engin reynsla liggur fyrir úr stýrðum, klínískum samanburðarrannsóknum á samhliða notkun tolvaptans og yfirþrýstinni saltvatnslausn, natríums til inntöku og lyfja sem auka natríumþéttni í sermi.

Lyf sem innihalda mikið natríum, svo sem verkjalyf á freyðandi formi og tilteknar meðferðir við meltingartruflunum sem innihalda natríum, kunna einnig að auka natríumþéttni í sermi. Samhliða notkun tolvaptans og annarra lyfja sem auka natríumþéttni í sermi kann að auka hættuna á þróun blóðnatríumhækkunar (sjá kafla 4.4) og er því ekki ráðlögð.

Þvagræsilyf

Ekki hafa verið gerðar umfangsmiklar rannsóknir á notkun tolvaptans við meðferð á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi samhliða þvagræsilyfjum. Þó ekki beri á samverkandi né viðbættum áhrifum við samhliða notkun tolvaptans og hávirkni (loop) eða tíasíð-þvagræsilyfja getur hver þessara lyfjaflokka hugsanlega leitt til alvarlegs vökvataps sem telst áhættuþáttur fyrir skerta nýrnastarfsemi. Ef vökvatap eða skert nýrnastarfsemi kemur fram skal gera viðeigandi ráðstafanir sem kunna að fela í sér nauðsyn þess að gera hlé á meðferð eða minnka skammta af tolvaptani og/eða þvagræsilyfjum og auka vökvainntöku. Meta þarf og bregðast við öðrum hugsanlegum orsökum skertrar nýrnastarfsemi eða vökvatapi.

Áhrif tolvaptans á lyfjahvörf annarra lyfja

CYP3A-hvarfefni

Hjá heilbrigðum einstaklingum hafði tolvaptan, sem er CYP3A-hvarfefni, engin áhrif á plasmaþéttni sumra annarra CYP3A-hvarfefna (t.d. warfaríns eða amíódaróns). Tolvaptan jók plasmaþéttni lóvastatíns 1,3- til 1,5-falt. Jafnvel þótt þessi aukning hafi enga klíníska þýðingu bendir hún til þess að tolvaptan geti hugsanlega aukið útsetningu fyrir CYP3A4-hvarfefnum.

Ferjuhvarfefni (transporter substrates)

In vitro rannsóknir benda til þess að tolvaptan sé hvarfefni og samkeppnishemill á P-glýkóprótín (P-gp). In vitro rannsóknir benda til þess að tolvaptan eða oxósmjörsýruumbrotsefni þess geti haft tilhneigingu til að hamla OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP og OCT1-ferjum.

Stöðug dígoxínþéttni jókst (1,3-föld aukning á hámarksþéttni í plasma [Cmax] og 1,2-föld aukning flatarmáls undir blóðþéttniferli yfir skammtabilið [AUCτ]) við samhliða gjöf með mörgum 60 mg skömmtum af tolvaptani, einu sinni á dag. Því verður að gæta varúðar varðandi sjúklinga sem fá dígoxín eða önnur P-gp hvarfefni með þröngt lækningabil (t.d. dabígatran) og meta þá með tilliti til of mikilla áhrifa dígoxíns þegar þeir fá meðferð með tolvaptani.

Statín sem almennt voru notuð í 3. stigs lykilrannsókninni með tolvaptani (t.d. rósúvastatín og pítavastatín) eru OATP1B1 eða OATP1B3-hvarfefni. Þó kom ekki fram neinn munur á aukaverkunum í 3. stigs lykilrannsókninni með tolvaptani við arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi.

Ef OATP1B1 og OATP1B3-hvarfefni (t.d. statín eins rósúvastatín og pítavastatín), OAT3-hvarfefni (t.d. metótrexat og síprófloxasín), BCRP-hvarfefni (t.d. súlfasalazín) eða OCT1-hvarfefni (t.d. metformín) eru gefin með tolvaptani verður að gæta varúðar við meðferð sjúklinganna og meta þá með tilliti til of mikilla áhrifa þessara lyfja.

Þvagræsilyf eða blóðþrýstingslækkandi lyf sem ekki eru þvagræsilyf

Blóðþrýstingur í standandi stöðu var ekki mældur reglulega í rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi. Það er því ekki hægt að útiloka hættu á réttstöðu/stöðubundnum lágþrýstingi vegna lyfhrifamilliverkunar við tolvaptan.

Samhliða lyfjagjöf með vasópressínhliðstæðum

Auk þess að hafa þvagaukandi áhrif á nýru getur tolvaptan blokkað vasópressín V2 viðtaka í æðum sem hafa með losun storkuþátta (t.d. von Willebrand þáttar) frá þekjufrumum að gera. Því er hugsanlegt að vasópressínhliðstæður, svo sem desmópressín, gagnist síður við að koma í veg fyrir eða meðhöndla blæðingu hjá sjúklingum sem nota þessar hliðstæður við samhliða lyfjagjöf með tolvaptani. Ekki er ráðlagt að gefa Jinarc með vasópressínhliðstæðum.

Reykingar og áfengi

Upplýsingar sem tengjast sögu um reykingar eða áfengisneyslu í rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi eru of takmarkaðar til að hægt sé að ákvarða hugsanlegar milliverkanir vegna reykinga eða áfengisneyslu á verkun og öryggi við meðferð á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi með tolvaptani.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun tolvaptans á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir fólk er óþekkt.

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á notkun Jinarc stendur. Jinarc má ekki nota á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort tolvaptan skilst út í brjóstamjólk. Rannsóknir á rottum hafa sýnt fram á útskilnað tolvaptans í mjólk.

Hugsanleg áhætta fyrir fólk er óþekkt. Konur sem hafa barn á brjósti mega ekki nota Jinarc (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á áhrif á frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Jinarc hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Hins vegar skal hafa það í huga við akstur eða notkun véla að einstaka sinnum getur svimi, þróttleysi eða þreyta komið fram.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi lyfsins

Þær aukaverkanir sem voru lyfhrifalega fyrirsjáanlegar og oftast var tilkynnt um voru þorsti, ofsamiga, næturþvaglát og tíð þvaglát sem komu fram hjá u.þ.b. 55%, 38%, 29% og 23% sjúklinga, í þessari röð. Að auki hefur tolvaptan verið tengt við ófyrirsjáanlega hækkun á þéttni alaníns í blóði og aspartat amínótransferasa (ALT og AST) í sjaldgæfum tilvikum samhliða hækkun á heildarbílírúbíni (BT).

Tafla yfir aukaverkanir

Yfirlit um aukaverkanir tolvaptans fyrir ábendinguna arfgengur blöðrunýrnasjúkdómur byggist á klínískum rannsóknagagnagrunni um 1.444 sjúklinga sem fengu meðferð (961 sjúklingur fékk meðferð með tolvaptani, 483 fengu meðferð með lyfleysu) og er í samræmi við lyfjafræðilega eiginleika virka efnisins. Aukaverkanir sem tengjast tolvaptani og eru fengnar úr klínískum rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi eru settar fram í töflunni hér á eftir.

Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (1/10), algengar (1/100 til <1/10), sjaldgæfar (1/1.000 til <1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

 

Efnaskipti og næring

Mjög algengar: ofþorsti

 

Algengar:

ofþornun, blóðnatríumhækkun, minnkuð matarlyst,

 

 

þvagsýrudreyri, blóðsykurshækkun

 

 

 

Geðræn vandamál

Algengar:

svefnleysi

 

 

Taugakerfi

Mjög algengar: höfuðverkur, sundl

 

 

 

Hjarta

Algengar:

hjartsláttarónot

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Algengar:

mæði

miðmæti

 

 

 

 

Meltingarfæri

Mjög algengar: niðurgangur, munnþurrkur

 

Algengar:

þaninn kviður, hægðatregða, meltingartruflanir, maga-

 

 

og vélindabakflæði

 

 

 

Lifur og gall

Algengar:

óeðlileg lifrarstarfsemi

 

 

 

Húð og undirhúð

Algengar:

útbrot, kláði

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar:

vöðvakrampar

 

 

Nýru og þvagfæri

Mjög algengar: næturþvaglát, tíð þvaglát, ofsamiga

 

 

Almennar aukaverkanir og

Mjög algengar: Þreyta, þorsti

aukaverkanir á íkomustað

Algengar:

þróttleysi

 

 

 

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

 

Rannsóknarniðurstöður

Algengar:

hækkun á alanín amínótransferasa, hækkun á aspartat

 

 

amínótransferasa, þyngdartap

 

Sjaldgæfar:

hækkun á bílírúbíni

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Til að draga úr hættu á verulegum eða óafturkræfum lifrarskemmdum er nauðsynlegt að mæla lifrartransamínasa í blóði áður en meðferð með Jinarc er hafin, síðan mánaðarlega í 18 mánuði og á 3 mánaða fresti eftir það (sjá kafla 4.4).

Algengustu aukaverkanirnar tengjast vatnstapi. Það er því ákaflega brýnt að sjúklingar hafi aðgang að vatni og séu færir um að drekka nægilegt magn af vökva. Fylgjast verður með vökvunarástandi sjúklinga sem taka tolvaptan til að koma í veg fyrir ofþornun (sjá kafla 4.4).

Eftir markaðssetningu

Tilkynnt hefur verið um eftirfarandi aukaverkanir við eftirlit eftir markaðssetningu tolvaptans sem samþykktar hafa verið fyrir aðrar ábendingar.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

 

Ónæmiskerfi

Tíðni ekki þekkt:

ofnæmislost, almenn útbrot

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Stakir skammtar til inntöku allt að 480 mg (4 sinnum hámarks ráðlagður dagskammtur) og margir skammtar upp að 300 mg einu sinn á dag í 5 daga þoldust vel í klínískum rannsóknum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Ekkert sértækt móteitur er til við tolvaptaneitrun. Gera má ráð fyrir að teikn og einkenni um bráða ofskömmtun séu þau sömu og vegna óhóflegra lyfhrifa: hækkun á sermisþéttni natríums, ofsamiga, þorsti og vökvatap/blóðþurrð.

Engin dauðsföll komu fram hjá rottum eða hundum eftir inntöku á stökum 2.000 mg/kg skammti (hæsta mögulega skammti). Inntaka á stökum 2.000 mg/kg skammti var banvæn hjá músum og á meðal eitrunareinkenna hjá músum sem urðu fyrir áhrifum var minnkuð hreyfigeta, riðandi göngulag, skjálfti og lágur líkamshiti. Mælt er með eftirliti með lífsmörkum, þéttni blóðsalta, hjartalínuriti og vökvajafnvægi hjá sjúklingum þar sem grunur leikur á um ofskömmtun. Halda þarf uppbótarmeðferð með vökva og/eða söltum áfram þar til símigan gengur yfir. Ekki er víst að skilun beri árangur við að fjarlægja tolvaptan vegna mikillar bindingarsækni við plasmaprótín úr mönnum (>98%).

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Liggur ekki fyrir, ATC-flokkur: Liggur ekki fyrir.

Tolvaptan er vasópressínblokki sem hindrar sértækt bindingu argínínvasópressíns (AVP) við V2-viðtakana á fjarlæga hluta nýrungsins. Sækni tolvaptans í V2-viðtakann hjá mönnum er 1,8 sinnum hærri en hjá náttúrulegu AVP.

Lyfhrif tolvaptans hafa verið ákvörðuð hjá heilbrigðum einstaklingum og einstaklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm og langvinnan nýrnasjúkdóm á stigum 1 til 4. Áhrif á fría úthreinsun vatns og þvagmagn eru augljós á öllum stigum langvinns nýrnasjúkdóms þar sem minni algild áhrif komu fram á síðari stigum, í samræmi við minnkandi fjölda fullkomlega virkra nýrunga. Bráð lækkun á meðalgildi heildarrúmmáls nýrna kom einnig fram eftir 3 vikna meðferð á öllum stigum langvinns nýrnasjúkdóms, allt frá -4,6% á CKD-stigi 1 til -1,9% á CKD-stigi 4.

Aðaláherslan í klínískum rannsóknum fyrir þróun tolvaptantaflna til meðhöndlunar á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi er ein fjölþjóðleg, 3. stigs slembiröðuð lyfleysustýrð samanburðarrannsókn þar sem langtímaöryggi og verkun tvískiptrar skömmtunar tolvaptans til inntöku (stigvaxandi skömmtun frá 60 mg/dag að 120 mg/dag) var borin saman við lyfleysu hjá 1.445 fullorðnum einstaklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm. Alls hefur 14 klínískum rannsóknum sem tengjast tolvaptani verið lokið um heim allan til stuðnings ábendingunni arfgengur blöðrunýrnasjúkdómur, þar á meðal

8 rannsóknir í Bandaríkjunum, 1 í Hollandi, 3 í Japan, 1 í Kóreu auk fjölþjóðlegu 3. stigs lykilrannsóknarinnar.

3. stigs lykilrannsóknin (TEMPO 3: 4, 156-04-251) tók til einstaklinga frá 129 setrum í Norður- og Suður-Ameríku, Japan, Evrópu og öðrum löndum. Aðalmarkmið þessarar rannsóknar var að meta langtímaverkun tolvaptans í arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi í gegnum breytingu (%) á hlutfalli heildarrúmmáls nýrna (TKV) hjá einstaklingum sem fengu meðferð með tolvaptani samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Í rannsókninni var alls 1.445 fullorðnum sjúklingum (á aldrinum 18-50 ára) með vísbendingar um hraðan framgang nýtilkomins arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms (uppfylltu umbreytt Ravineskilmerki, heildarnýrnarúmmál (TKV) ≥ 750 ml, áætluð kreatínínúthreinsun ≥ 60 ml/mín), slembiraðað í hlutfallinu 2:1 til að fá meðferð með tolvaptani eða lyfleysu. Sjúklingar voru meðhöndlaðir í allt að 3 ár. Tolvaptan (N=961) og lyfleysu (N=484) hópunum var skipt jafnt niður m.t.t. kyns og meðalaldurinn var 39 ár. Þátttökuviðmiðin greindu sjúklinga þar sem fram höfðu komið vísbendingar um snemmkominn framgang sjúkdómsins við grunngildi. Við grunngildi höfðu sjúklingarnir að meðaltali áætlaða gaukulsíunarhraðann (eGFR) 82 ml/mín./1,73m2 (CKD-EPI), 79% voru með háþrýsting og meðal heildarrúmmál nýrna (TKV) var 1.692 ml (hæðarleiðrétt 972 ml/m). Um það bil 35% einstaklinganna voru með langvarandi nýrnasjúkdóm (CKD) á stigi 1,48% með CKD

á stigi 2 og 17% með CKD á stigi 3 (eGFRCKD-EPI). Þó að þessi viðmið hafi verið gagnleg til að auðga rannsóknarhópinn með sjúklingum með hraðan sjúkdómsframgang gáfu greiningar á undirflokkum

sem byggðar voru á lagskiptingarviðmiðum (aldur, TKV, GFR, albúmínmiga, háþrýstingur) til kynna að tilvist slíkra áhættuþátta á unga aldri spáði fyrir um hraðari framgang sjúkdómsins.

Niðurstöður aðalendapunkts, hlutfall breytinga á TKV hjá einstaklingum sem var slembiraðað til að fá tolvaptan (staðlað sem hundraðshluti) að hlutfalli breytinga hjá einstaklingum sem fengu lyfleysu, voru mjög tölfræðilega marktækar. Hlutfall aukningar TKV á 3 árum var marktækt minni hjá einstaklingum sem fengu tolvaptan en hjá þeim sem fengu lyfleysu: 2,80% á ári samanborið við 5,51% á ári, í þeirri röð (hlutfall margfeldismeðaltals 0,974; 95% CI 0,969 til 0,980; p< 0,0001).

Fyrirframskilgreindir aukaendapunktar voru prófaðir eftir röð. Samsetti lykilaukaendapunkturinn (framgangur arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms) var tíminn fram að fjölda tilvika klínísks framgangs:

1)Versnandi nýrnastarfsemi (skilgreind sem viðvarandi [endurtekin yfir a.m.k. 2 vikur] 25% lækkun á gagnvirkri sermisþéttni kreatíníns meðan á meðferð stendur [frá lokum skammtaaðlögunar að síðustu heimsókn meðan á töku lyfsins stóð]).

2)Læknisfræðilega marktækur nýrnaverkur (skilgreindur sem verkur sem krefst sterkra verkjalyfja til þrautavara, deyfilyfja og verkjastillandi-, geislunar- eða skurðinngripa)

3)Versnandi háþrýstingur

4)Versnandi albúmínmiga.

Hlutfallsleg tíðni tilvika sem tengdust arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi lækkaði um 13,5% hjá sjúklingum sem fengu tolvaptan (áhættuhlutfall 0,87; 95% CI; 0,78-0,97; p=0,0095). Niðurstöðuna úr samsetta lykilaukaendapunktinum má fyrst og fremst rekja til áhrifa á versnandi

nýrnastarfsemi og læknisfræðilega marktæks nýrnaverks. 61,4% minni líkur voru á tilvikum tengdum

nýrnastarfsemi við notkun tolvaptans samanborið við lyfleysu (áhættuhlutfall 0,39; 95% CI, 0,26 til 0,57; tölulegt p <0,0001), á meðan 35,8% minni líkur voru á tilvikum tengdum nýrnaverk hjá sjúklingum sem fengu meðferð með tolvaptani (áhættuhlutfall 0,64; 95% CI; 0,47 til 0,89; tölulegt p=0,007). Aftur á móti komu engin áhrif af tolvaptani fram, hvorki á framgang háþrýstings eða albúmínmigu.

Engar upplýsingar liggja fyrir sem sýna fram á hvort langtímameðferð með Jinarc haldi áfram að hægja á versnun nýrnastarfsemi og hafa áhrif á klíníska útkomu arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms, þ.m.t. seinkun á upphafi lokastigs nýrnasjúkdóms.

Arfgerð sjúklinga var ekki könnuð til að hægt væri að aðgreina arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm af gerð 1 og 2 og ekki er vitað hvort Jinarc hefur sambærilega verkun hjá þessum undirhópum.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á tolvaptani hjá einum eða fleiri undirhópum barna við blöðrunýrnasjúkdómi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog og dreifing

Eftir inntöku frásogast tolvaptan fljótt og hámarksþéttni í plasma næst u.þ.b. 2 klst. eftir að skammtur er tekinn. Heildaraðgengi tolvaptans er u.þ.b. 56%.

Samhliða gjöf tolvaptans með fituríkri máltíð jók hámarksþéttni tolvaptans allt að 2-falt en AUC hélst óbreytt. Þrátt fyrir að klínískt mikilvægi þessarar niðurstöðu sé ekki þekkt skal taka morgunskammtinn á fastandi maga til að draga úr óþarfa hættu á að auka hámarksútsetninguna (sjá kafla 4.2).

Eftir inntöku á stökum skömmtum sem eru ≥300 mg virðist hámarksþéttni í plasma verða stöðug, hugsanlega vegna þess að frásog mettast. Tolvaptan binst afturkræft (98%) við plasmaprótín.

Umbrot og brotthvarf

Tolvaptan umbrotnar að mestu leyti í lifrinni, nánast eingöngu fyrir tilstilli CYP3A. Tolvaptan er veikt CYP3A4-hvarfefni og virðist ekki hafa neina hamlandi virkni.

In vitro rannsóknir benda til þess að tolvaptan hafi enga hamlandi virkni á CYP3A. Fjórtán umbrotsefni hafa greinst í plasma, þvagi og saur, öll nema eitt voru einnig umbrotin fyrir tilstilli CYP3A. Aðeins umbrotsefnið oxósmjörsýra er til staðar í yfir 10% af heildarmagni geislavirks plasma, öll önnur eru til staðar með lægri þéttni en tolvaptan.

Umbrotsefni tolvaptans hafa lítið sem ekkert að segja varðandi lyfjafræðileg áhrif tolvaptans. Öll umbrotsefnin hafa enga eða veika mótvirkni á V2-viðtaka hjá mönnum samanborið við tolvaptan. Endanlegur helmingunartími brotthvarfs er um 8 klst. og stöðug þéttni tolvaptans næst eftir fyrsta skammt.

Minna en 1% af óskerta virka efninu skilst út óbreytt í þvagi. Tilraunir með geislamerkt tolvaptan sýndu að 40% af geislavirkninni endurheimtust í þvagi og 59% endurheimtust í saur þar sem 32% geislavirkninnar voru vegna óbreytts tolvaptans. Tolvaptan er aðeins minniháttar þáttur í plasma (3%).

Línulegt samband

Eftir staka skammta til inntöku, sýndu Cmax-gildin fram á minna en skammtaháða hækkun frá 30 til 240 mg og síðan jafnvægi við skammta frá 240 til 480 mg, AUC eykst línulega. Eftir endurtekna 300 mg skammta einu sinni á dag jókst útsetning tolvaptans aðeins 6,4-falt í samanburði við 30 mg skammt. Eftir tvískiptu skömmtunina 30, 60 og 120 mg/dag hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm jókst útsetning tolvaptans (AUC) línulega.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Aldur hefur ekki marktæk áhrif á úthreinsun tolvaptans.

Áhrif vægrar eða miðlungs alvarlegrar skertrar lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkar A og B) á lyfjahvörf tolvaptans voru rannsökuð hjá 87 sjúklingum með lifrarsjúkdóma af ýmsum toga. Engar klínískt marktækar breytingar hafa komið í ljós á úthreinsun skammta á bilinu 5 til 60 mg. Mjög takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C). Í greiningu á lyfjahvörfum sjúklinga með lifrarbjúg var AUC tolvaptans hjá sjúklingum með alvarlega (Child-Pugh flokkur C), væga eða miðlungs (Child-Pugh flokkar A og B) skerta lifrarstarfsemi 3,1 og 2,3 sinnum hærra en hjá hraustum einstaklingum.

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm var þéttni tolvaptans aukin í samanburði við heilbrigða einstaklinga, þar sem nýrnastarfsemi fór undir eGFR 60 ml/mín./1,73m2. Lækkun á eGFRCKD-EPI frá 72,2 til 9,79 (ml/mín./1,73 m2) var tengd við 32% lækkun á heildarúthreinsun líkamans.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni eða krabbameinsvaldandi áhrifum.

Vansköpunaráhrif komu í ljós hjá kanínum sem fengu 1.000 mg/kg/dag (7,5 sinnum útsetning fyrir ráðlagða skammtinum 120 mg/dag fyrir menn á grundvelli AUC). Engin vansköpunaráhrif komu í ljós hjá kanínum sem fengu 300 mg/kg/dag (u.þ.b. 1,25 til 2,65 sinnum útsetning fyrir ráðlögðum skammti fyrir menn við skammtinn 120 mg/dag á grundvelli AUC).

Í rannsóknum á rottum í og eftir fæðingu kom í ljós seinkuð beinmyndun og minnkuð líkamsþyngd unga við háa skammtinn 1.000 mg/kg/dag. Tvær rannsóknir á frjósemi hjá rottum sýndu áhrif á foreldrakynslóðina (minnkuð fæðuneysla og þyngdaraukning, aukin munnvatnsmyndun) en tolvaptan hafði ekki áhrif á æxlun karldýra og ekki komu fram nein áhrif á fóstur. Hjá kvendýrum sáust óeðlileg gangmál í báðum rannsóknunum.

Mörk þess að engar aukaverkanir finnast (NOAEL) fyrir áhrif á æxlun hjá kvendýrum

(100 mg/kg/dag) voru um 8-faldur hámarksskammturinn 120 mg/dag handa mönnum á grundvelli mg/m2.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Maíssterkja

Hýdroxýprópýlsellulósi

Laktósaeinhýdrat

Magnesíumsterat Örkristallaður sellulósi Indígókarmín állakk

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

4 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi og raka.

6.5Gerð íláts og innihald

7 eða 28 töflur í PVC/álþynnupakkningu

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/15/1000/001-002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis:

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Jinarc 30 mg töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 30 mg af tolvaptani.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver 30 mg tafla inniheldur u.þ.b. 70 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Tafla

Blá, hringlaga (þvermál: 8 mm), lítillega kúpt, með ígreyptu „OTSUKA” og „30” á annarri hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Jinarc er ætlað að hægja á framvindu blöðrumyndunar og nýrnabilunar í arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi með ríkjandi erfðamáta (autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)) hjá fullorðnum með langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD) á stigi 1 til 3 við upphaf meðferðar þar sem fram hafa komið vísbendingar um hraðan framgang sjúkdómsins (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Tolvaptan-meðferð skal hefja og framfylgja undir eftirliti lækna með sérþekkingu í meðferð arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms og fullan skilning á áhættunni samfara tolvaptan-meðferð, þ.m.t. eiturverkunum á lifur og eftirlitskröfum (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Jinarc á að gefa tvisvar á dag í tvískiptu skömmtuninni 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg eða 90 mg + 30 mg. Morgunskammtinn á að taka að minnsta kosti 30 mínútum fyrir morgunverð. Seinni dagskammtinn má taka með eða án matar. Samkvæmt tvískiptu skömmtuninni er heildardagskammturinn 60, 90 eða 120 mg.

Skammtaaðlögun

Upphafsskammturinn er 60 mg tolvaptan á dag sem tvískipta skömmtunin 45 mg + 15 mg (45 mg tekin að morgni fyrir morgunverð og 15 mg tekin 8 klst. síðar). Auka skal við upphafsskammtinn smám saman að tvískiptu skömmtuninni 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) á dag og síðan að æskilegu tvískiptu skömmtuninni 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) á dag ef hún þolist vel þar sem aukið er við skammtinn með a.m.k. viku millibili. Skammtaaðlögun þarf að framkvæma með varúð til að

tryggja að stórir skammtar þolist ekki illa við óhóflega hraða skammtaaukningu. Sjúklingar mega minnka skammtinn smám saman á grundvelli þols. Halda þarf sjúklingum á hæsta þolanlega skammti tolvaptans.

Markmið skammtaaðlögunar er að hamla virkni vasópressíns á V2-viðtakann í nýrunum eins fullkomlega og stöðugt og hægt er en viðhalda viðunandi vökvajafnvægi á sama tíma (sjá kafla 4.4). Mælingar á osmólalstyrk þvags eru ráðlagðar til að fylgjast með hvort hömlun vasópressíns sé fullnægjandi. Íhuga skal reglulegt eftirlit með osmólalstyrk í plasma eða natríum í sermi (til að reikna út osmósuþéttni í plasma) og/eða líkamsþyngd til að fylgjast með hættu á ofþornun vegna þvagaukandi áhrifa tolvaptans, ef um er að ræða ófullnægjandi vökvainntöku sjúklings.

Öryggi og verkun Jinarc í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 5 hefur ekki verið rannsakað nægilega og því skal hætta meðferð með tolvaptani ef skert nýrnastarfsemi þróast út í langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 5.

Morgunskammtinn af Jinarc á að taka a.m.k. 30 mínútum fyrir morgunverð. Seinni dagskammtinn má taka með eða án matar.

Hætta verður meðferð ef hæfni til að drekka er skert eða aðgengi að vatni er takmarkað (sjá kafla 4.4). Ekki má taka tolvaptan með greipaldinsafa (sjá kafla 4.5). Ráðleggja skal sjúklingum að drekka nægilegt magn af vatni eða öðrum vatnskenndum vökva (sjá kafla 4.4).

Skammtaaðlögun hjá sjúklingum sem taka öfluga CYP3A-hemla

Minnka þarf tolvaptan-skammtana hjá sjúklingum sem taka öfluga CYP3A-hemla (sjá kafla 4.5) á eftirfarandi hátt:

Daglegur tvískiptur

Minnkaður skammtur (einu sinni á dag)

tolvaptan-skammtur

 

90+30 mg

30 mg

 

(frekari skammtaminnkun að 15 mg ef

 

30 mg þolist ekki vel)

60+30 mg

30 mg

 

(frekari skammtaminnkun að 15 mg ef

 

30 mg þolist ekki vel)

45+15 mg

15 mg

Skammtaaðlögun hjá sjúklingum sem taka meðalöfluga CYP3A-hemla

Minnka þarf tolvaptan-skammtana hjá sjúklingum sem taka meðalöfluga CYP3A-hemla á eftirfarandi hátt:

Daglegur tvískiptur

Minnkaður tvískiptur skammtur

tolvaptan-skammtur

 

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Íhuga skal frekari skammtaminnkun ef sjúklingar þola ekki minnkuðu tolvaptan-skammtana.

Aldraðir

Hækkandi aldur hefur engin áhrif á plasmaþéttni tolvaptans. Hins vegar hefur öryggi og verkun tolvaptans hjá sjúklingum eldri en 50 ára með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm ekki enn verið staðfest.

Skert nýrnastarfsemi

Frábending er fyrir notkun tolvaptan hjá sjúklingum með þvagþurrð (anuria) (sjá kafla 4.3).

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Engar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar á sjúklingum með kreatínínúthreinsun <10 ml/mín. eða sjúklingum sem eru í skilun. Hættan á lifrarskemmdum hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (þ.e. gauklasíunarhraða (eGFR) <20) getur aukist, fylgjast skal vel með þessum sjúklingum m.t.t. eituráhrifa á lifur. Upplýsingar um sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 3 eru takmarkaðri en fyrir sjúklinga á stigi 1 eða 2 (sjá kafla 5.1).

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi þarf að meta vandlega ávinning og áhættu meðferðar með Jinarc. Fylgjast þarf vel með sjúklingum og fylgjast reglulega með lifrarensímum (sjá kafla 4.4).

Jinarc er ekki ætlað sjúklingum með hækkuð lifrarensím og/eða merki eða einkenni um lifrarskaða fyrir upphaf meðferðar sem uppfylla skilyrði þess að meðferð með tolvaptani sé hætt til frambúðar (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með lítið eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A og B).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun tolvaptans hjá börnum og unglingum. Engar upplýsingar liggja fyrir. Ekki er mælt með tolvaptani handa börnum.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Töflurnar verður að gleypa án þess að tyggja með glasi af vatni.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Hækkuð lifrarensím og/eða merki eða einkenni um lifrarskaða fyrir upphaf meðferðar sem uppfylla skilyrði þess að meðferð með tolvaptani sé hætt til frambúðar (sjá kafla 4.4).

Þvagþurrð

Vökvaskortur

Blóðnatríumhækkun

Sjúklingar sem geta ekki skynjað eða brugðist við þorsta

Þungun (sjá kafla 4.6)

Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6)

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ófyrirsjáanleg (idiosyncratic) eituráhrif á lifur

Tolvaptan hefur verið tengt við ófyrirsjáanlega hækkun á þéttni alaníns í blóði og aspartat amínótransferasa (ALT og AST) með sjaldgæfum tilvikum samhliða hækkun á heildarbílírúbíni (BT). Í tvíblindri, samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm, kom fram hækkun (>3 x efri mörk eðlilegra gilda (ULN)) á ALT hjá 4,4% (42/958) sjúklinga sem fengu tolvaptan og 1,0% (5/484) sjúklinga sem fengu lyfleysu en hækkun (>3xULN) á AST kom fram hjá 3,1% (30/958) sjúklinga sem fengu tolvaptan og 0,8% (4/484) sjúklinga sem fengu lyfleysu. Tveir (2/957; 0,2%) af þessum sjúklingum sem fengu tolvaptan ásamt þriðja sjúklingi úr framlengdri opinni rannsókn sýndu hækkun á lifrarensímum (>3xULN) með samhliða hækkun á BT (>2xULN). Upphaf lifrarfrumuskaðans (með ALT-hækkun >3xULN) átti sér stað innan 3 til 14 mánaða eftir að meðferð hófst og þessar hækkanir voru afturkræfar, þar sem ALT var aftur <3xULN innan 1 til 4 mánaða. Þrátt fyrir að þessar samhliða hækkanir hafi gengið til baka þegar notkun tolvaptans var umsvifalaust hætt, gefa þær til kynna möguleika á verulegum lifrarskemmdum. Svipaðar breytingar með öðrum lyfjum hafa verið tengdar möguleikanum á að valda óafturkræfum og hugsanlega lífshættulegum lifrarskaða.

Læknar sem ávísa lyfinu verða að fylgja í einu og öllu þeim nauðsynlegu öryggisráðstöfunum sem fram koma hér á eftir.

Til að draga úr hættu á verulegum og/eða óafturkræfum lifrarskemmdum er nauðsynlegt að mæla lifrartransamínasa og bílírúbín í blóði áður en meðferð með Jinarc er hafin, síðan mánaðarlega í 18 mánuði og á 3 mánaða fresti eftir það. Mælt er með samhliða eftirliti með einkennum sem geta bent til lifrarskaða (t.d. þreytu, lystarleysi, ógleði, óþægindum í efri hluta kviðar hægra megin, uppköstum, hita, útbrotum, kláða, dökku þvagi eða gulu).

Ef óeðlileg ALT-, AST- eða BT-gildi koma fram hjá sjúklingnum áður en meðferð er hafin, sem uppfylla skilyrði fyrir því að meðferð sé hætt til frambúðar (sjá hér að neðan), er notkun tolvaptans frábending (sjá kafla 4.3). Ef um er að ræða óeðlileg grunngildi sem eru undir viðmiðunarmörkum þess að meðferð sé hætt til frambúðar má einungis hefja meðferð ef hugsanlegur ávinningur af meðferðinni vegur þyngra en hugsanleg áhætta og nauðsynlegt er að auka tíðni mælinga á lifrarprófum. Mælt er með ráðgjöf sérfræðings í lifrarsjúkdómum.

Á fyrstu 18 mánuðum meðferðarinnar má einungis gefa sjúklingum Jinarc ef læknir þeirra hefur ákvarðað að lifrarstarfsemi þeirra styðji áframhaldandi meðferð.

Við upphaf einkenna eða teikna um lifrarskaða eða ef óeðlileg hækkuð ALT- eða ASAT-gildi koma fram meðan á meðferð með Jinarc stendur, verður að hætta lyfjagjöfinni og endurtaka verður prófanir, þ.m.t. ALT, AST, BT og alkalískan fosfatasa (AP) eins fljótt og auðið er (helst innan 48-72 klst.) Halda þarf prófunum áfram með aukinni tíðni þar til einkenni/teikn/rannsóknarstofufrávik komast í jafnvægi eða ganga til baka en þá má aftur hefja meðferð með Jinarc.

Ef ALT- og AST-gildi haldast undir 3-földum efri mörkum eðlilegra gilda (ULN) má halda meðferð með Jinarc áfram með varúð, með tíðum mælingum við sömu eða lægri skammta þar sem gildi transamínasa virðast komast í jafnvægi við áframhaldandi meðferð hjá sumum sjúklingum.

Viðteknar klínískar starfsvenjur benda til þess að hætta eigi meðferð með Jinarc við staðfestingu á viðvarandi eða hækkandi gildum transamínasa og að hætta skuli meðferð til frambúðar við marktæka hækkun og/eða ef klínísk einkenni lifrarskaða verða viðvarandi.

Ráðlagðar viðmiðunarreglur fyrir að meðferð sé hætt til frambúðar eru m.a.:

ALT eða AST >8-föld ULN

ALT eða AST >5-föld ULN í meira en 2 vikur

ALT eða AST >3-föld ULN og (BT >2-föld ULN eða alþjóðlegt viðmiðunargildi blóðþynningar (INR) >1,5)

ALT eða AST >3-föld ULN með þeim viðvarandi einkennum um lifrarskaða sem fram koma hér að framan.

Aðgangur að vatni

Tolvaptan getur valdið aukaverkunum sem tengjast vatnstapi eins og þorsta, ofsamigu, næturþvaglátum og tíðum þvaglátum (sjá kafla 4.8). Því verða sjúklingar að hafa aðgang að vatni (eða öðrum vatnskenndum vökva) og vera færir um að drekka nægilegt magn (sjá kafla 4.2). Ráðleggja skal sjúklingum að drekka vatn eða annan vatnskenndan vökva við fyrstu merki um þorsta til að komast hjá óhóflegum þorsta eða ofþornun.

Auk þess þurfa sjúklingar að drekka 1-2 glös af vökva fyrir svefn óháð þorsta og bæta sér upp vökva á nóttunni við hvert tilvik næturþvagláta.

Vökvatap

Fylgjast skal með vökvunarástandi hjá sjúklingum sem taka tolvaptan því að meðferð með tolvaptani kann að valda alvarlegu vökvatapi sem telst áhættuþáttur fyrir skerta nýrnastarfsemi. Ef vökvatap kemur í ljós skal gera viðeigandi ráðstafanir sem kunna að fela í sér nauðsyn þess að gera hlé á eða minnka skammta af tolvaptani og auka vökvagjöf. Sérstakrar aðgæslu er þörf hjá sjúklingum með

sjúkdóma sem skerða nauðsynlega vökvaneyslu eða sem eru í aukinni hættu á vökvatapi, t.d. ef um er að ræða uppköst eða niðurgang.

Hindruð þvaglát

Tryggja þarf þvaglát. Sjúklingar með þvagtregðu, t.d. stækkun á blöðruhálskirtli eða skerta getu til blöðrutæmingar, eru í meiri hættu á að fá alvarlega þvagteppu.

Vökva- og blóðsaltajafnvægi

Fylgjast verður með vökva- og blóðsaltajafnvægi hjá öllum sjúklingum. Gjöf tolvaptans veldur ríkulegri vatnsríkri símigu (aquaresis) og getur valdið ofþornun og hækkun á natríum í sermi (sjá kafla 4.8) og er frábending hjá sjúklingum með blóðnatríumhækkun (sjá kafla 4.3). Af þeim sökum þarf að fylgjast með kreatíníni í sermi, blóðsöltum og einkennum um blóðsaltatruflanir (t.d. sundl, yfirlið, hjartsláttarónot, rugl, þróttleysi, óstöðugt göngulag, ofviðbrögð, krampa og dá) fyrir og eftir upphaf meðferðar með tolvaptani til að fylgjast með hugsanlegri ofþornun.

Við langtímameðferð verður að mæla blóðsölt a.m.k. á þriggja mánaða fresti.

Óeðlileg natríumgildi í sermi

Óeðlileg natríumgildi (blóðnatríumlækkun eða blóðnatríumhækkun) fyrir meðferð verður að leiðrétta áður en meðferð með tolvaptani er hafin.

Bráðaofnæmi

Eftir markaðssetningu hefur örsjaldan verið tilkynnt um bráðaofnæmi (þar með talið ofnæmislost og almenn útbrot) eftir gjöf tolvaptans. Þessi tegund viðbragða komu fram eftir fyrstu gjöf tolvaptans. Ef bráðaofnæmi eða annað alvarlegt ofnæmi kemur fram skal tafarlaust hætta meðferð með tolvaptani og hefja viðeigandi meðferð. Þar sem ofnæmi er frábending (sjá kafla 4.3) má aldrei hefja meðferð aftur eftir bráðaofnæmi eða önnur alvarleg ofnæmisviðbrögð hafa komið fram.

Laktósi

Jinarc inniheldur laktósa sem hjálparefni. Sjúklingar með sjaldgæfu arfgengu sjúkdómana galaktósaóþol, Lapp-laktasaskort eða glúkósa-galaktósa vanfrásog eiga ekki að taka þetta lyf.

Sykursýki

Sykursjúkir sjúklingar með háa glúkósaþéttni (t.d. meira en 300 mg/dl) kunna að fá sýndarblóðnatríumlækkun (pseudohyponatraemia). Útiloka þarf slíkt ástand áður en meðferð hefst og meðan á meðferð með tolvaptani stendur.

Tolvaptan kann að valda blóðsykurshækkun (sjá kafla 4.8) og því þarf að gæta varúðar varðandi sykursjúka sjúklinga sem fá meðferð með tolvaptani. Þetta á sér í lagi við um sjúklinga með sykursýki af gerð II sem er ekki undir viðunandi stjórn.

Aukning þvagsýru

Minnkuð úthreinsun á þvagsýru um nýru eru þekkt áhrif tolvaptans. Í tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm var oftar tilkynnt um hugsanlega klínískt marktæka aukningu á þvagsýru (meira en 10 mg/dl) hjá sjúklingum sem fengu tolvaptan (6,2%) samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (1,7%). Oftar var tilkynnt um aukaverkunina þvagsýrugigt hjá sjúklingum sem fengu tolvaptan (28/961; 2,9%) en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (7/483; 1,4%). Þar að auki kom fram aukin notkun allópúrinóls og annarra lyfja sem notuð eru til að meðhöndla þvagsýrugigt í tvíblindu samanburðarrannsókninni með lyfleysu. Áhrif á sermisþéttni þvagsýru má rekja til afturkræfra breytinga á blóðjafnvægi í nýrum sem eiga sér stað til að bregðast við áhrifum tolvaptans á osmólalstyrk þvags og geta haft klíníska þýðingu. Hins vegar voru tilvik aukinnar þvagsýru og/eða þvagsýrugigtar ekki alvarleg og urðu ekki til þess að hætta þyrfti meðferðinni í tvíblindu samanburðarrannsókninni með lyfleysu. Meta skal þéttni þvagsýru áður en meðferð með Jinarc hefst og eftir þörfum meðan á meðferð stendur á grundvelli einkenna.

Áhrif tolvaptans á gaukulsíunarhraða (GFR)

Afturkræf minnkun á gaukulsíunarhraða hefur komið fram í rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi við upphaf tolvaptan-meðferðar.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf tolvaptans

CYP3A-hemlar

Samhliða notkun lyfja sem eru meðalöflugir (t.d. amprenavír, aprepítant, atasanavír, síprófloxasín, krisotiníb, darunavír/rítonavír, diltíasem, erýtrómýsín, flúkónasól, fosamprenavír, imatiníb, verapamíl) eða öflugir (t.d. ítrakónasól, ketókónasól, rítónavír, klarítrómýsín) CYP3A-hemlar eykur útsetningu fyrir tolvaptani. Samhliða gjöf tolvaptans og ketókónasóls olli 440% aukningu á flatarmáli undir blóðþéttniferli (AUC) og 248% hækkun á hámarksþéttni í plasma (Cmax) fyrir tolvaptan. Samhliða gjöf tolvaptans með greipaldinsafa, sem er meðalöflugur eða öflugur CYP3A-hemill, olli tvöföldun á hámarksþéttni (Cmax) tolvaptans.

Mælt er með að skammtar tolvaptans hjá sjúklingum séu minnkaðir meðan þeir taka meðalöfluga eða öfluga CYP3A-hemla (sjá kafla 4.2). Gæta þarf varúðar varðandi sjúklinga sem taka meðalöfluga eða öfluga CYP3A-hemla, einkum ef hemlarnir eru teknir oftar en einu sinni á dag.

CYP3A-örvar

Samhliða notkun lyfja sem eru öflugir CYP3A-örvar (t.d. rífampisín) mun draga úr útsetningu og verkun tolvaptans. Samhliða notkun tolvaptans og rífampisíns lækkar Cmax og AUC tolvaptans um u.þ.b. 85%. Því skal forðast samhliða gjöf tolvaptans og öflugra CYP3A-örva (t.d. rífampisíns, rífabútíns, rífapentíns, fenýtóíns, karbamazepíns og jóhannesarjurtar).

Samhliða gjöf með lyfjum sem auka natríumþéttni í sermi

Engin reynsla liggur fyrir úr stýrðum, klínískum samanburðarrannsóknum á samhliða notkun tolvaptans og yfirþrýstinni saltvatnslausn, natríums til inntöku og lyfja sem auka natríumþéttni í sermi.

Lyf sem innihalda mikið natríum, svo sem verkjalyf á freyðandi formi og tilteknar meðferðir við meltingartruflunum sem innihalda natríum, kunna einnig að auka natríumþéttni í sermi. Samhliða notkun tolvaptans og annarra lyfja sem auka natríumþéttni í sermi kann að auka hættuna á þróun blóðnatríumhækkunar (sjá kafla 4.4) og er því ekki ráðlögð.

Þvagræsilyf

Ekki hafa verið gerðar umfangsmiklar rannsóknir á notkun tolvaptans við meðferð á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi samhliða þvagræsilyfjum. Þó ekki beri á samverkandi né viðbættum áhrifum við samhliða notkun tolvaptans og hávirkni (loop) eða tíasíð-þvagræsilyfja getur hver þessara lyfjaflokka hugsanlega leitt til alvarlegs vökvataps sem telst áhættuþáttur fyrir skerta nýrnastarfsemi. Ef vökvatap eða skert nýrnastarfsemi kemur fram skal gera viðeigandi ráðstafanir sem kunna að fela í sér nauðsyn þess að gera hlé á meðferð eða minnka skammta af tolvaptani og/eða þvagræsilyfjum og auka vökvainntöku. Meta þarf og bregðast við öðrum hugsanlegum orsökum skertrar nýrnastarfsemi eða vökvatapi.

Áhrif tolvaptans á lyfjahvörf annarra lyfja

CYP3A-hvarfefni

Hjá heilbrigðum einstaklingum hafði tolvaptan, sem er CYP3A-hvarfefni, engin áhrif á plasmaþéttni sumra annarra CYP3A-hvarfefna (t.d. warfaríns eða amíódaróns). Tolvaptan jók plasmaþéttni lóvastatíns 1,3- til 1,5-falt. Jafnvel þótt þessi aukning hafi enga klíníska þýðingu bendir hún til þess að tolvaptan geti hugsanlega aukið útsetningu fyrir CYP3A4-hvarfefnum.

Ferjuhvarfefni (transporter substrates)

In vitro rannsóknir benda til þess að tolvaptan sé hvarfefni og samkeppnishemill á P-glýkóprótín (P-gp). In vitro rannsóknir benda til þess að tolvaptan eða oxósmjörsýruumbrotsefni þess geti haft tilhneigingu til að hamla OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP og OCT1-ferjum.

Stöðug dígoxínþéttni jókst (1,3-föld aukning á hámarksþéttni í plasma [Cmax] og 1,2-föld aukning flatarmáls undir blóðþéttniferli yfir skammtabilið [AUCτ]) við samhliða gjöf með mörgum 60 mg skömmtum af tolvaptani, einu sinni á dag. Því verður að gæta varúðar varðandi sjúklinga sem fá dígoxín eða önnur P-gp hvarfefni með þröngt lækningabil (t.d. dabígatran) og meta þá með tilliti til of mikilla áhrifa dígoxíns þegar þeir fá meðferð með tolvaptani.

Statín sem almennt voru notuð í 3. stigs lykilrannsókninni með tolvaptani (t.d. rósúvastatín og pítavastatín) eru OATP1B1 eða OATP1B3-hvarfefni. Þó kom ekki fram neinn munur á aukaverkunum í 3. stigs lykilrannsókninni með tolvaptani við arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi.

Ef OATP1B1 og OATP1B3-hvarfefni (t.d. statín eins rósúvastatín og pítavastatín), OAT3-hvarfefni (t.d. metótrexat og síprófloxasín), BCRP-hvarfefni (t.d. súlfasalazín) eða OCT1-hvarfefni (t.d. metformín) eru gefin með tolvaptani verður að gæta varúðar við meðferð sjúklinganna og meta þá með tilliti til of mikilla áhrifa þessara lyfja.

Þvagræsilyf eða blóðþrýstingslækkandi lyf sem ekki eru þvagræsilyf

Blóðþrýstingur í standandi stöðu var ekki mældur reglulega í rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi. Það er því ekki hægt að útiloka hættu á réttstöðu/stöðubundnum lágþrýstingi vegna lyfhrifamilliverkunar við tolvaptan.

Samhliða lyfjagjöf með vasópressínhliðstæðum

Auk þess að hafa þvagaukandi áhrif á nýru getur tolvaptan blokkað vasópressín V2 viðtaka í æðum sem hafa með losun storkuþátta (t.d. von Willebrand þáttar) frá þekjufrumum að gera. Því er hugsanlegt að vasópressínhliðstæður, svo sem desmópressín, gagnist síður við að koma í veg fyrir eða meðhöndla blæðingu hjá sjúklingum sem nota þessar hliðstæður við samhliða lyfjagjöf með tolvaptani. Ekki er ráðlagt að gefa Jinarc með vasópressínhliðstæðum.

Reykingar og áfengi

Upplýsingar sem tengjast sögu um reykingar eða áfengisneyslu í rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi eru of takmarkaðar til að hægt sé að ákvarða hugsanlegar milliverkanir vegna reykinga eða áfengisneyslu á verkun og öryggi við meðferð á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi með tolvaptani.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun tolvaptans á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir fólk er óþekkt.

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á notkun Jinarc stendur. Jinarc má ekki nota á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort tolvaptan skilst út í brjóstamjólk. Rannsóknir á rottum hafa sýnt fram á útskilnað tolvaptans í mjólk.

Hugsanleg áhætta fyrir fólk er óþekkt. Konur sem hafa barn á brjósti mega ekki nota Jinarc (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á áhrif á frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Jinarc hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Hins vegar skal hafa það í huga við akstur eða notkun véla að einstaka sinnum getur svimi, þróttleysi eða þreyta komið fram.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi lyfsins

Þær aukaverkanir sem voru lyfhrifalega fyrirsjáanlegar og oftast var tilkynnt um voru þorsti, ofsamiga, næturþvaglát og tíð þvaglát sem komu fram hjá u.þ.b. 55%, 38%, 29% og 23% sjúklinga, í þessari röð. Að auki hefur tolvaptan verið tengt við ófyrirsjáanlega hækkun á þéttni alaníns í blóði og aspartat amínótransferasa (ALT og AST) í sjaldgæfum tilvikum samhliða hækkun á heildarbílírúbíni (BT).

Tafla yfir aukaverkanir

Yfirlit um aukaverkanir tolvaptans fyrir ábendinguna arfgengur blöðrunýrnasjúkdómur byggist á klínískum rannsóknagagnagrunni um 1.444 sjúklinga sem fengu meðferð (961 sjúklingur fékk meðferð með tolvaptani, 483 fengu meðferð með lyfleysu) og er í samræmi við lyfjafræðilega eiginleika virka efnisins. Aukaverkanir sem tengjast tolvaptani og eru fengnar úr klínískum rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi eru settar fram í töflunni hér á eftir.

Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til

<1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

 

Efnaskipti og næring

Mjög algengar: ofþorsti

 

Algengar:

ofþornun, blóðnatríumhækkun, minnkuð matarlyst,

 

 

þvagsýrudreyri, blóðsykurshækkun

 

 

 

Geðræn vandamál

Algengar:

svefnleysi

 

 

Taugakerfi

Mjög algengar: höfuðverkur, sundl

 

 

 

Hjarta

Algengar:

hjartsláttarónot

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Algengar:

mæði

miðmæti

 

 

 

 

Meltingarfæri

Mjög algengar: niðurgangur, munnþurrkur

 

Algengar:

þaninn kviður, hægðatregða, meltingartruflanir, maga-

 

 

og vélindabakflæði

 

 

 

Lifur og gall

Algengar:

óeðlileg lifrarstarfsemi

 

 

 

Húð og undirhúð

Algengar:

útbrot, kláði

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar:

vöðvakrampar

 

 

Nýru og þvagfæri

Mjög algengar: næturþvaglát, tíð þvaglát, ofsamiga

 

 

Almennar aukaverkanir og

Mjög algengar: Þreyta, þorsti

aukaverkanir á íkomustað

Algengar:

þróttleysi

 

 

 

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

 

Rannsóknarniðurstöður

Algengar:

hækkun á alanín amínótransferasa, hækkun á aspartat

 

 

amínótransferasa, þyngdartap

 

Sjaldgæfar:

hækkun á bílírúbíni

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Til að draga úr hættu á verulegum eða óafturkræfum lifrarskemmdum er nauðsynlegt að mæla lifrartransamínasa í blóði áður en meðferð með Jinarc er hafin, síðan mánaðarlega í 18 mánuði og á 3 mánaða fresti eftir það (sjá kafla 4.4).

Algengustu aukaverkanirnar tengjast vatnstapi. Það er því ákaflega brýnt að sjúklingar hafi aðgang að vatni og séu færir um að drekka nægilegt magn af vökva. Fylgjast verður með vökvunarástandi sjúklinga sem taka tolvaptan til að koma í veg fyrir ofþornun (sjá kafla 4.4).

Eftir markaðssetningu

Tilkynnt hefur verið um eftirfarandi aukaverkanir við eftirlit eftir markaðssetningu tolvaptans sem samþykktar hafa verið fyrir aðrar ábendingar.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

 

Ónæmiskerfi

Tíðni ekki þekkt:

ofnæmislost, almenn útbrot

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Stakir skammtar til inntöku allt að 480 mg (4 sinnum hámarks ráðlagður dagskammtur) og margir skammtar upp að 300 mg einu sinn á dag í 5 daga þoldust vel í klínískum rannsóknum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Ekkert sértækt móteitur er til við tolvaptaneitrun. Gera má ráð fyrir að teikn og einkenni um bráða ofskömmtun séu þau sömu og vegna óhóflegra lyfhrifa: hækkun á sermisþéttni natríums, ofsamiga, þorsti og vökvatap/blóðþurrð.

Engin dauðsföll komu fram hjá rottum eða hundum eftir inntöku á stökum 2.000 mg/kg skammti (hæsta mögulega skammti). Inntaka á stökum 2.000 mg/kg skammti var banvæn hjá músum og á meðal eitrunareinkenna hjá músum sem urðu fyrir áhrifum var minnkuð hreyfigeta, riðandi göngulag, skjálfti og lágur líkamshiti. Mælt er með eftirliti með lífsmörkum, þéttni blóðsalta, hjartalínuriti og vökvajafnvægi hjá sjúklingum þar sem grunur leikur á um ofskömmtun. Halda þarf uppbótarmeðferð með vökva og/eða söltum áfram þar til símigan gengur yfir. Ekki er víst að skilun beri árangur við að fjarlægja tolvaptan vegna mikillar bindingarsækni við plasmaprótín úr mönnum (>98%).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Liggur ekki fyrir, ATC-flokkur: Liggur ekki fyrir.

Tolvaptan er vasópressínblokki sem hindrar sértækt bindingu argínínvasópressíns (AVP) við V2-viðtakana á fjarlæga hluta nýrungsins. Sækni tolvaptans í V2-viðtakann hjá mönnum er 1,8 sinnum hærri en hjá náttúrulegu AVP.

Lyfhrif tolvaptans hafa verið ákvörðuð hjá heilbrigðum einstaklingum og einstaklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm og langvinnan nýrnasjúkdóm á stigum 1 til 4. Áhrif á fría úthreinsun vatns og þvagmagn eru augljós á öllum stigum langvinns nýrnasjúkdóms þar sem minni algild áhrif komu fram á síðari stigum, í samræmi við minnkandi fjölda fullkomlega virkra nýrunga. Bráð lækkun á meðalgildi heildarrúmmáls nýrna kom einnig fram eftir 3 vikna meðferð á öllum stigum langvinns nýrnasjúkdóms, allt frá -4,6% á CKD-stigi 1 til -1,9% á CKD-stigi 4.

Aðaláherslan í klínískum rannsóknum fyrir þróun tolvaptantaflna til meðhöndlunar á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi er ein fjölþjóðleg, 3. stigs slembiröðuð lyfleysustýrð samanburðarrannsókn þar sem langtímaöryggi og verkun tvískiptrar skömmtunar tolvaptans til inntöku (stigvaxandi skömmtun frá 60 mg/dag að 120 mg/dag) var borin saman við lyfleysu hjá 1.445 fullorðnum einstaklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm. Alls hefur 14 klínískum rannsóknum sem tengjast tolvaptani verið lokið um heim allan til stuðnings ábendingunni arfgengur blöðrunýrnasjúkdómur, þar á meðal

8 rannsóknir í Bandaríkjunum, 1 í Hollandi, 3 í Japan, 1 í Kóreu auk fjölþjóðlegu 3. stigs lykilrannsóknarinnar.

3. stigs lykilrannsóknin (TEMPO 3: 4, 156-04-251) tók til einstaklinga frá 129 setrum í Norður- og Suður-Ameríku, Japan, Evrópu og öðrum löndum. Aðalmarkmið þessarar rannsóknar var að meta langtímaverkun tolvaptans í arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi í gegnum breytingu (%) á hlutfalli heildarrúmmáls nýrna (TKV) hjá einstaklingum sem fengu meðferð með tolvaptani samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Í rannsókninni var alls 1.445 fullorðnum sjúklingum (á aldrinum 18-50 ára) með vísbendingar um hraðan framgang nýtilkomins arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms (uppfylltu umbreytt Ravineskilmerki, heildarnýrnarúmmál (TKV) ≥ 750 ml, áætluð kreatínínúthreinsun ≥ 60 ml/mín), slembiraðað í hlutfallinu 2:1 til að fá meðferð með tolvaptani eða lyfleysu. Sjúklingar voru meðhöndlaðir í allt að 3 ár. Tolvaptan (N=961) og lyfleysu (N=484) hópunum var skipt jafnt niður m.t.t. kyns og meðalaldurinn var 39 ár. Þátttökuviðmiðin greindu sjúklinga þar sem fram höfðu komið vísbendingar um snemmkominn framgang sjúkdómsins við grunngildi. Við grunngildi höfðu sjúklingarnir að meðaltali áætlaða gaukulsíunarhraðann (eGFR) 82 ml/mín./1,73m2 (CKD-EPI), 79% voru með háþrýsting og meðal heildarrúmmál nýrna (TKV) var 1.692 ml (hæðarleiðrétt 972 ml/m). Um það bil 35% einstaklinganna voru með langvarandi nýrnasjúkdóm (CKD) á stigi 1,48% með CKD

á stigi 2 og 17% með CKD á stigi 3 (eGFRCKD-EPI). Þó að þessi viðmið hafi verið gagnleg til að auðga rannsóknarhópinn með sjúklingum með hraðan sjúkdómsframgang gáfu greiningar á undirflokkum

sem byggðar voru á lagskiptingarviðmiðum (aldur, TKV, GFR, albúmínmiga, háþrýstingur) til kynna að tilvist slíkra áhættuþátta á unga aldri spáði fyrir um hraðari framgang sjúkdómsins.

Niðurstöður aðalendapunkts, hlutfall breytinga á TKV hjá einstaklingum sem var slembiraðað til að fá tolvaptan (staðlað sem hundraðshluti) að hlutfalli breytinga hjá einstaklingum sem fengu lyfleysu, voru mjög tölfræðilega marktækar. Hlutfall aukningar TKV á 3 árum var marktækt minni hjá einstaklingum sem fengu tolvaptan en hjá þeim sem fengu lyfleysu: 2,80% á ári samanborið við 5,51% á ári, í þeirri röð (hlutfall margfeldismeðaltals 0,974; 95% CI 0,969 til 0,980; p< 0,0001).

Fyrirframskilgreindir aukaendapunktar voru prófaðir eftir röð. Samsetti lykilaukaendapunkturinn (framgangur arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms) var tíminn fram að fjölda tilvika klínísks framgangs:

1)Versnandi nýrnastarfsemi (skilgreind sem viðvarandi [endurtekin yfir a.m.k. 2 vikur] 25% lækkun á gagnvirkri sermisþéttni kreatíníns meðan á meðferð stendur [frá lokum skammtaaðlögunar að síðustu heimsókn meðan á töku lyfsins stóð]).

2)Læknisfræðilega marktækur nýrnaverkur (skilgreindur sem verkur sem krefst sterkra verkjalyfja til þrautavara, deyfilyfja og verkjastillandi-, geislunar- eða skurðinngripa)

3)Versnandi háþrýstingur

4)Versnandi albúmínmiga.

Hlutfallsleg tíðni tilvika sem tengdust arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi lækkaði um 13,5% hjá sjúklingum sem fengu tolvaptan (áhættuhlutfall 0,87; 95% CI; 0,78-0,97; p=0,0095). Niðurstöðuna úr samsetta lykilaukaendapunktinum má fyrst og fremst rekja til áhrifa á versnandi

nýrnastarfsemi og læknisfræðilega marktæks nýrnaverks. 61,4% minni líkur voru á tilvikum tengdum

nýrnastarfsemi við notkun tolvaptans samanborið við lyfleysu (áhættuhlutfall 0,39; 95% CI, 0,26 til 0,57; tölulegt p <0,0001), á meðan 35,8% minni líkur voru á tilvikum tengdum nýrnaverk hjá sjúklingum sem fengu meðferð með tolvaptani (áhættuhlutfall 0,64; 95% CI; 0,47 til 0,89; tölulegt p=0,007). Aftur á móti komu engin áhrif af tolvaptani fram, hvorki á framgang háþrýstings eða albúmínmigu.

Engar upplýsingar liggja fyrir sem sýna fram á hvort langtímameðferð með Jinarc haldi áfram að hægja á versnun nýrnastarfsemi og hafa áhrif á klíníska útkomu arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms, þ.m.t. seinkun á upphafi lokastigs nýrnasjúkdóms.

Arfgerð sjúklinga var ekki könnuð til að hægt væri að aðgreina arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm af gerð 1 og 2 og ekki er vitað hvort Jinarc hefur sambærilega verkun hjá þessum undirhópum.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á tolvaptani hjá einum eða fleiri undirhópum barna við blöðrunýrnasjúkdómi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog og dreifing

Eftir inntöku frásogast tolvaptan fljótt og hámarksþéttni í plasma næst u.þ.b. 2 klst. eftir að skammtur er tekinn. Heildaraðgengi tolvaptans er u.þ.b. 56%.

Samhliða gjöf tolvaptans með fituríkri máltíð jók hámarksþéttni tolvaptans allt að 2-falt en AUC hélst óbreytt. Þrátt fyrir að klínískt mikilvægi þessarar niðurstöðu sé ekki þekkt skal taka morgunskammtinn á fastandi maga til að draga úr óþarfa hættu á að auka hámarksútsetninguna (sjá kafla 4.2).

Eftir inntöku á stökum skömmtum sem eru ≥300 mg virðist hámarksþéttni í plasma verða stöðug, hugsanlega vegna þess að frásog mettast. Tolvaptan binst afturkræft (98%) við plasmaprótín.

Umbrot og brotthvarf

Tolvaptan umbrotnar að mestu leyti í lifrinni, nánast eingöngu fyrir tilstilli CYP3A. Tolvaptan er veikt CYP3A4-hvarfefni og virðist ekki hafa neina hamlandi virkni.

In vitro rannsóknir benda til þess að tolvaptan hafi enga hamlandi virkni á CYP3A. Fjórtán umbrotsefni hafa greinst í plasma, þvagi og saur, öll nema eitt voru einnig umbrotin fyrir tilstilli CYP3A. Aðeins umbrotsefnið oxósmjörsýra er til staðar í yfir 10% af heildarmagni geislavirks plasma, öll önnur eru til staðar með lægri þéttni en tolvaptan.

Umbrotsefni tolvaptans hafa lítið sem ekkert að segja varðandi lyfjafræðileg áhrif tolvaptans. Öll umbrotsefnin hafa enga eða veika mótvirkni á V2-viðtaka hjá mönnum samanborið við tolvaptan. Endanlegur helmingunartími brotthvarfs er um 8 klst. og stöðug þéttni tolvaptans næst eftir fyrsta skammt.

Minna en 1% af óskerta virka efninu skilst út óbreytt í þvagi. Tilraunir með geislamerkt tolvaptan sýndu að 40% af geislavirkninni endurheimtust í þvagi og 59% endurheimtust í saur þar sem 32% geislavirkninnar voru vegna óbreytts tolvaptans. Tolvaptan er aðeins minniháttar þáttur í plasma (3%).

Línulegt samband

Eftir staka skammta til inntöku, sýndu Cmax-gildin fram á minna en skammtaháða hækkun frá 30 til 240 mg og síðan jafnvægi við skammta frá 240 til 480 mg, AUC eykst línulega. Eftir endurtekna 300 mg skammta einu sinni á dag jókst útsetning tolvaptans aðeins 6,4-falt í samanburði við 30 mg skammt. Eftir tvískiptu skömmtunina 30, 60 og 120 mg/dag hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm jókst útsetning tolvaptans (AUC) línulega.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Aldur hefur ekki marktæk áhrif á úthreinsun tolvaptans.

Áhrif vægrar eða miðlungs alvarlegrar skertrar lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkar A og B) á lyfjahvörf tolvaptans voru rannsökuð hjá 87 sjúklingum með lifrarsjúkdóma af ýmsum toga. Engar klínískt marktækar breytingar hafa komið í ljós á úthreinsun skammta á bilinu 5 til 60 mg. Mjög takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C). Í greiningu á lyfjahvörfum sjúklinga með lifrarbjúg var AUC tolvaptans hjá sjúklingum með alvarlega (Child-Pugh flokkur C), væga eða miðlungs (Child-Pugh flokkar A og B) skerta lifrarstarfsemi 3,1 og 2,3 sinnum hærra en hjá hraustum einstaklingum.

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm var þéttni tolvaptans aukin í samanburði við heilbrigða einstaklinga, þar sem nýrnastarfsemi fór undir eGFR 60 ml/mín./1,73m2. Lækkun á eGFRCKD-EPI frá 72,2 til 9,79 (ml/mín./1,73 m2) var tengd við 32% lækkun á heildarúthreinsun líkamans.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni eða krabbameinsvaldandi áhrifum.

Vansköpunaráhrif komu í ljós hjá kanínum sem fengu 1.000 mg/kg/dag (7,5 sinnum útsetning fyrir ráðlagða skammtinum 120 mg/dag fyrir menn á grundvelli AUC). Engin vansköpunaráhrif komu í ljós hjá kanínum sem fengu 300 mg/kg/dag (u.þ.b. 1,25 til 2,65 sinnum útsetning fyrir ráðlögðum skammti fyrir menn við skammtinn 120 mg/dag á grundvelli AUC).

Í rannsóknum á rottum í og eftir fæðingu kom í ljós seinkuð beinmyndun og minnkuð líkamsþyngd unga við háa skammtinn 1.000 mg/kg/dag. Tvær rannsóknir á frjósemi hjá rottum sýndu áhrif á foreldrakynslóðina (minnkuð fæðuneysla og þyngdaraukning, aukin munnvatnsmyndun) en tolvaptan hafði ekki áhrif á æxlun karldýra og ekki komu fram nein áhrif á fóstur. Hjá kvendýrum sáust óeðlileg gangmál í báðum rannsóknunum.

Mörk þess að engar aukaverkanir finnast (NOAEL) fyrir áhrif á æxlun hjá kvendýrum

(100 mg/kg/dag) voru um 8-faldur hámarksskammturinn 120 mg/dag handa mönnum á grundvelli mg/m2.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Maíssterkja

Hýdroxýprópýlsellulósi

Laktósaeinhýdrat

Magnesíumsterat Örkristallaður sellulósi Indígókarmín állakk

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

4 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi og raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

7 eða 28 töflur í PVC/álþynnupakkningu

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/15/1000/003-004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis:

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Jinarc 45 mg töflur

Jinarc 15 mg töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver 45 mg tafla inniheldur 45 mg af tolvaptan.

Hver 15 mg tafla inniheldur 15 mg af tolvaptan.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver 45 mg tafla inniheldur u.þ.b. 12 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Hver 15 mg tafla inniheldur u.þ.b. 35 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Tafla

45 mg tafla: blá, ferningslaga (6,8 mm á hlið, stærri ás: 8,2 mm), lítillega kúpt, með ígreyptu „OTSUKA” og „45” á annarri hliðinni.

15 mg tafla: blá, þríhyrningslaga (stærri ás: 6,58 mm, minni ás: 6,20 mm), lítillega kúpt, með ígreyptu „OTSUKA” og „15” á annarri hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Jinarc er ætlað að hægja á framvindu blöðrumyndunar og nýrnabilunar í arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi með ríkjandi erfðamáta (autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)) hjá fullorðnum með langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD) á stigi 1 til 3 við upphaf meðferðar þar sem fram hafa komið vísbendingar um hraðan framgang sjúkdómsins (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Tolvaptan-meðferð skal hefja og framfylgja undir eftirliti lækna með sérþekkingu í meðferð arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms og fullan skilning á áhættunni samfara tolvaptan-meðferð, þ.m.t. eiturverkunum á lifur og eftirlitskröfum (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Jinarc á að gefa tvisvar á dag í tvískiptu skömmtuninni 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg eða 90 mg + 30 mg. Morgunskammtinn á að taka að minnsta kosti 30 mínútum fyrir morgunverð. Seinni dagskammtinn má taka með eða án matar. Samkvæmt tvískiptu skömmtuninni er heildardagskammturinn 60, 90 eða 120 mg.

Skammtaaðlögun

Upphafsskammturinn er 60 mg tolvaptan á dag sem tvískipta skömmtunin 45 mg + 15 mg (45 mg tekin að morgni fyrir morgunverð og 15 mg tekin 8 klst. síðar). Auka skal við upphafsskammtinn smám saman að tvískiptu skömmtuninni 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) á dag og síðan að æskilegu tvískiptu skömmtuninni 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) á dag ef hún þolist vel þar sem aukið er við skammtinn með a.m.k. viku millibili. Skammtaaðlögun þarf að framkvæma með varúð til að tryggja að stórir skammtar þolist ekki illa við óhóflega hraða skammtaaukningu. Sjúklingar mega minnka skammtinn smám saman á grundvelli þols. Halda þarf sjúklingum á hæsta þolanlega skammti tolvaptans.

Markmið skammtaaðlögunar er að hamla virkni vasópressíns á V2-viðtakann í nýrunum eins fullkomlega og stöðugt og hægt er en viðhalda viðunandi vökvajafnvægi á sama tíma (sjá kafla 4.4). Mælingar á osmólalstyrk þvags eru ráðlagðar til að fylgjast með hvort hömlun vasópressíns sé fullnægjandi. Íhuga skal reglulegt eftirlit með osmólalstyrk í plasma eða natríum í sermi (til að reikna út osmósuþéttni í plasma) og/eða líkamsþyngd til að fylgjast með hættu á ofþornun vegna þvagaukandi áhrifa tolvaptans, ef um er að ræða ófullnægjandi vökvainntöku sjúklings.

Öryggi og verkun Jinarc í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 5 hefur ekki verið rannsakað nægilega og því skal hætta meðferð með tolvaptani ef skert nýrnastarfsemi þróast út í langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 5.

Morgunskammtinn af Jinarc á að taka a.m.k. 30 mínútum fyrir morgunverð. Seinni dagskammtinn má taka með eða án matar.

Hætta verður meðferð ef hæfni til að drekka er skert eða aðgengi að vatni er takmarkað (sjá kafla 4.4). Ekki má taka tolvaptan með greipaldinsafa (sjá kafla 4.5). Ráðleggja skal sjúklingum að drekka nægilegt magn af vatni eða öðrum vatnskenndum vökva (sjá kafla 4.4).

Skammtaaðlögun hjá sjúklingum sem taka öfluga CYP3A-hemla

Minnka þarf tolvaptan-skammtana hjá sjúklingum sem taka öfluga CYP3A-hemla (sjá kafla 4.5) á eftirfarandi hátt:

Daglegur tvískiptur

Minnkaður skammtur (einu sinni á dag)

tolvaptan-skammtur

 

90+30 mg

30 mg

 

(frekari skammtaminnkun að 15 mg ef

 

30 mg þolist ekki vel)

60+30 mg

30 mg

 

(frekari skammtaminnkun að 15 mg ef

 

30 mg þolist ekki vel)

45+15 mg

15 mg

Skammtaaðlögun hjá sjúklingum sem taka meðalöfluga CYP3A-hemla

Minnka þarf tolvaptan-skammtana hjá sjúklingum sem taka meðalöfluga CYP3A-hemla á eftirfarandi hátt:

Daglegur tvískiptur

Minnkaður tvískiptur skammtur

tolvaptan-skammtur

 

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Íhuga skal frekari skammtaminnkun ef sjúklingar þola ekki minnkuðu tolvaptan-skammtana.

Aldraðir

Hækkandi aldur hefur engin áhrif á plasmaþéttni tolvaptans. Hins vegar hefur öryggi og verkun tolvaptans hjá sjúklingum eldri en 50 ára með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm ekki enn verið staðfest.

Skert nýrnastarfsemi

Frábending er fyrir notkun tolvaptan hjá sjúklingum með þvagþurrð (anuria) (sjá kafla 4.3).

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Engar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar á sjúklingum með kreatínínúthreinsun <10 ml/mín. eða sjúklingum sem eru í skilun. Hættan á lifrarskemmdum hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (þ.e. gauklasíunarhraða (eGFR) <20) getur aukist, fylgjast skal vel með þessum sjúklingum m.t.t. eituráhrifa á lifur. Upplýsingar um sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 3 eru takmarkaðri en fyrir sjúklinga á stigi 1 eða 2 (sjá kafla 5.1).

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi þarf að meta vandlega ávinning og áhættu meðferðar með Jinarc. Fylgjast þarf vel með sjúklingum og fylgjast reglulega með lifrarensímum (sjá kafla 4.4).

Jinarc er ekki ætlað sjúklingum með hækkuð lifrarensím og/eða merki eða einkenni um lifrarskaða fyrir upphaf meðferðar sem uppfylla skilyrði þess að meðferð með tolvaptani sé hætt til frambúðar (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með lítið eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A og B).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun tolvaptans hjá börnum og unglingum. Engar upplýsingar liggja fyrir. Ekki er mælt með tolvaptani handa börnum.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Töflurnar verður að gleypa án þess að tyggja með glasi af vatni.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Hækkuð lifrarensím og/eða merki eða einkenni um lifrarskaða fyrir upphaf meðferðar sem uppfylla skilyrði þess að meðferð með tolvaptani sé hætt til frambúðar (sjá kafla 4.4).

Þvagþurrð

Vökvaskortur

Blóðnatríumhækkun

Sjúklingar sem geta ekki skynjað eða brugðist við þorsta

Þungun (sjá kafla 4.6)

Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6)

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ófyrirsjáanleg (idiosyncratic) eituráhrif á lifur

Tolvaptan hefur verið tengt við ófyrirsjáanlega hækkun á þéttni alaníns í blóði og aspartat amínótransferasa (ALT og AST) með sjaldgæfum tilvikum samhliða hækkun á heildarbílírúbíni (BT). Í tvíblindri, samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm, kom fram hækkun (>3 x efri mörk eðlilegra gilda (ULN)) á ALT hjá 4,4% (42/958) sjúklinga sem fengu tolvaptan og 1,0% (5/484) sjúklinga sem fengu lyfleysu en hækkun (>3xULN) á AST kom fram hjá 3,1% (30/958) sjúklinga sem fengu tolvaptan og 0,8% (4/484) sjúklinga sem fengu lyfleysu. Tveir (2/957; 0,2%) af þessum sjúklingum sem fengu tolvaptan ásamt þriðja sjúklingi úr framlengdri opinni rannsókn sýndu hækkun á lifrarensímum (>3xULN) með samhliða hækkun á BT (>2xULN). Upphaf

lifrarfrumuskaðans (með ALT-hækkun >3xULN) átti sér stað innan 3 til 14 mánaða eftir að meðferð hófst og þessar hækkanir voru afturkræfar, þar sem ALT var aftur <3xULN innan 1 til 4 mánaða. Þrátt fyrir að þessar samhliða hækkanir hafi gengið til baka þegar notkun tolvaptans var umsvifalaust hætt, gefa þær til kynna möguleika á verulegum lifrarskemmdum. Svipaðar breytingar með öðrum lyfjum hafa verið tengdar möguleikanum á að valda óafturkræfum og hugsanlega lífshættulegum lifrarskaða.

Læknar sem ávísa lyfinu verða að fylgja í einu og öllu þeim nauðsynlegu öryggisráðstöfunum sem fram koma hér á eftir.

Til að draga úr hættu á verulegum og/eða óafturkræfum lifrarskemmdum er nauðsynlegt að mæla lifrartransamínasa og bílírúbín í blóði áður en meðferð með Jinarc er hafin, síðan mánaðarlega í 18 mánuði og á 3 mánaða fresti eftir það. Mælt er með samhliða eftirliti með einkennum sem geta bent til lifrarskaða (t.d. þreytu, lystarleysi, ógleði, óþægindum í efri hluta kviðar hægra megin, uppköstum, hita, útbrotum, kláða, dökku þvagi eða gulu).

Ef óeðlileg ALT-, AST- eða BT-gildi koma fram hjá sjúklingnum áður en meðferð er hafin, sem uppfylla skilyrði fyrir því að meðferð sé hætt til frambúðar (sjá hér að neðan), er notkun tolvaptans frábending (sjá kafla 4.3). Ef um er að ræða óeðlileg grunngildi sem eru undir viðmiðunarmörkum þess að meðferð sé hætt til frambúðar má einungis hefja meðferð ef hugsanlegur ávinningur af meðferðinni vegur þyngra en hugsanleg áhætta og nauðsynlegt er að auka tíðni mælinga á lifrarprófum. Mælt er með ráðgjöf sérfræðings í lifrarsjúkdómum.

Á fyrstu 18 mánuðum meðferðarinnar má einungis gefa sjúklingum Jinarc ef læknir þeirra hefur ákvarðað að lifrarstarfsemi þeirra styðji áframhaldandi meðferð.

Við upphaf einkenna eða teikna um lifrarskaða eða ef óeðlileg hækkuð ALT- eða ASAT-gildi koma fram meðan á meðferð með Jinarc stendur, verður að hætta lyfjagjöfinni og endurtaka verður prófanir, þ.m.t. ALT, AST, BT og alkalískan fosfatasa (AP) eins fljótt og auðið er (helst innan 48-72 klst.) Halda þarf prófunum áfram með aukinni tíðni þar til einkenni/teikn/rannsóknarstofufrávik komast í jafnvægi eða ganga til baka en þá má aftur hefja meðferð með Jinarc.

Ef ALT- og AST-gildi haldast undir 3-földum efri mörkum eðlilegra gilda (ULN) má halda meðferð með Jinarc áfram með varúð, með tíðum mælingum við sömu eða lægri skammta þar sem gildi transamínasa virðast komast í jafnvægi við áframhaldandi meðferð hjá sumum sjúklingum.

Viðteknar klínískar starfsvenjur benda til þess að hætta eigi meðferð með Jinarc við staðfestingu á viðvarandi eða hækkandi gildum transamínasa og að hætta skuli meðferð til frambúðar við marktæka hækkun og/eða ef klínísk einkenni lifrarskaða verða viðvarandi.

Ráðlagðar viðmiðunarreglur fyrir að meðferð sé hætt til frambúðar eru m.a.:

ALT eða AST >8-föld ULN

ALT eða AST >5-föld ULN í meira en 2 vikur

ALT eða AST >3-föld ULN og (BT >2-föld ULN eða alþjóðlegt viðmiðunargildi blóðþynningar (INR) >1,5)

ALT eða AST >3-föld ULN með þeim viðvarandi einkennum um lifrarskaða sem fram koma hér að framan.

Aðgangur að vatni

Tolvaptan getur valdið aukaverkunum sem tengjast vatnstapi eins og þorsta, ofsamigu, næturþvaglátum og tíðum þvaglátum (sjá kafla 4.8). Því verða sjúklingar að hafa aðgang að vatni (eða öðrum vatnskenndum vökva) og vera færir um að drekka nægilegt magn (sjá kafla 4.2). Ráðleggja skal sjúklingum að drekka vatn eða annan vatnskenndan vökva við fyrstu merki um þorsta til að komast hjá óhóflegum þorsta eða ofþornun.

Auk þess þurfa sjúklingar að drekka 1-2 glös af vökva fyrir svefn óháð þorsta og bæta sér upp vökva á nóttunni við hvert tilvik næturþvagláta.

Vökvatap

Fylgjast skal með vökvunarástandi hjá sjúklingum sem taka tolvaptan því að meðferð með tolvaptani kann að valda alvarlegu vökvatapi sem telst áhættuþáttur fyrir skerta nýrnastarfsemi. Ef vökvatap kemur í ljós skal gera viðeigandi ráðstafanir sem kunna að fela í sér nauðsyn þess að gera hlé á eða minnka skammta af tolvaptani og auka vökvagjöf. Sérstakrar aðgæslu er þörf hjá sjúklingum með sjúkdóma sem skerða nauðsynlega vökvaneyslu eða sem eru í aukinni hættu á vökvatapi, t.d. ef um er að ræða uppköst eða niðurgang.

Hindruð þvaglát

Tryggja þarf þvaglát. Sjúklingar með þvagtregðu, t.d. stækkun á blöðruhálskirtli eða skerta getu til blöðrutæmingar, eru í meiri hættu á að fá alvarlega þvagteppu.

Vökva- og blóðsaltajafnvægi

Fylgjast verður með vökva- og blóðsaltajafnvægi hjá öllum sjúklingum. Gjöf tolvaptans veldur ríkulegri vatnsríkri símigu (aquaresis) og getur valdið ofþornun og hækkun á natríum í sermi (sjá kafla 4.8) og er frábending hjá sjúklingum með blóðnatríumhækkun (sjá kafla 4.3). Af þeim sökum þarf að fylgjast með kreatíníni í sermi, blóðsöltum og einkennum um blóðsaltatruflanir (t.d. sundl, yfirlið, hjartsláttarónot, rugl, þróttleysi, óstöðugt göngulag, ofviðbrögð, krampa og dá) fyrir og eftir upphaf meðferðar með tolvaptani til að fylgjast með hugsanlegri ofþornun.

Við langtímameðferð verður að mæla blóðsölt a.m.k. á þriggja mánaða fresti.

Óeðlileg natríumgildi í sermi

Óeðlileg natríumgildi (blóðnatríumlækkun eða blóðnatríumhækkun) fyrir meðferð verður að leiðrétta áður en meðferð með tolvaptani er hafin.

Bráðaofnæmi

Eftir markaðssetningu hefur örsjaldan verið tilkynnt um bráðaofnæmi (þar með talið ofnæmislost og almenn útbrot) eftir gjöf tolvaptans. Þessi tegund viðbragða komu fram eftir fyrstu gjöf tolvaptans. Ef bráðaofnæmi eða annað alvarlegt ofnæmi kemur fram skal tafarlaust hætta meðferð með tolvaptani og hefja viðeigandi meðferð. Þar sem ofnæmi er frábending (sjá kafla 4.3) má aldrei hefja meðferð aftur eftir bráðaofnæmi eða önnur alvarleg ofnæmisviðbrögð hafa komið fram.

Laktósi

Jinarc inniheldur laktósa sem hjálparefni. Sjúklingar með sjaldgæfu arfgengu sjúkdómana galaktósaóþol, Lapp-laktasaskort eða glúkósa-galaktósa vanfrásog eiga ekki að taka þetta lyf.

Sykursýki

Sykursjúkir sjúklingar með háa glúkósaþéttni (t.d. meira en 300 mg/dl) kunna að fá sýndarblóðnatríumlækkun (pseudohyponatraemia). Útiloka þarf slíkt ástand áður en meðferð hefst og meðan á meðferð með tolvaptani stendur.

Tolvaptan kann að valda blóðsykurshækkun (sjá kafla 4.8) og því þarf að gæta varúðar varðandi sykursjúka sjúklinga sem fá meðferð með tolvaptani. Þetta á sér í lagi við um sjúklinga með sykursýki af gerð II sem er ekki undir viðunandi stjórn.

Aukning þvagsýru

Minnkuð úthreinsun á þvagsýru um nýru eru þekkt áhrif tolvaptans. Í tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm var oftar tilkynnt um hugsanlega klínískt marktæka aukningu á þvagsýru (meira en 10 mg/dl) hjá sjúklingum sem fengu tolvaptan (6,2%) samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (1,7%). Oftar var tilkynnt um aukaverkunina þvagsýrugigt hjá sjúklingum sem fengu tolvaptan (28/961; 2,9%) en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (7/483; 1,4%). Þar að auki kom fram aukin notkun allópúrinóls og annarra lyfja sem notuð eru til að meðhöndla þvagsýrugigt í tvíblindu samanburðarrannsókninni með lyfleysu. Áhrif á sermisþéttni þvagsýru má rekja til afturkræfra breytinga á blóðjafnvægi í nýrum sem eiga sér stað til að bregðast við áhrifum tolvaptans á osmólalstyrk þvags og geta haft klíníska þýðingu. Hins

vegar voru tilvik aukinnar þvagsýru og/eða þvagsýrugigtar ekki alvarleg og urðu ekki til þess að hætta þyrfti meðferðinni í tvíblindu samanburðarrannsókninni með lyfleysu. Meta skal þéttni þvagsýru áður en meðferð með Jinarc hefst og eftir þörfum meðan á meðferð stendur á grundvelli einkenna.

Áhrif tolvaptans á gaukulsíunarhraða (GFR)

Afturkræf minnkun á gaukulsíunarhraða hefur komið fram í rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi við upphaf tolvaptan-meðferðar.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf tolvaptans

CYP3A-hemlar

Samhliða notkun lyfja sem eru meðalöflugir (t.d. amprenavír, aprepítant, atasanavír, síprófloxasín, krisotiníb, darunavír/rítonavír, diltíasem, erýtrómýsín, flúkónasól, fosamprenavír, imatiníb, verapamíl) eða öflugir (t.d. ítrakónasól, ketókónasól, rítónavír, klarítrómýsín) CYP3A-hemlar eykur útsetningu fyrir tolvaptani. Samhliða gjöf tolvaptans og ketókónasóls olli 440% aukningu á flatarmáli undir blóðþéttniferli (AUC) og 248% hækkun á hámarksþéttni í plasma (Cmax) fyrir tolvaptan. Samhliða gjöf tolvaptans með greipaldinsafa, sem er meðalöflugur eða öflugur CYP3A-hemill, olli tvöföldun á hámarksþéttni (Cmax) tolvaptans.

Mælt er með að skammtar tolvaptans hjá sjúklingum séu minnkaðir meðan þeir taka meðalöfluga eða öfluga CYP3A-hemla (sjá kafla 4.2). Gæta þarf varúðar varðandi sjúklinga sem taka meðalöfluga eða öfluga CYP3A-hemla, einkum ef hemlarnir eru teknir oftar en einu sinni á dag.

CYP3A-örvar

Samhliða notkun lyfja sem eru öflugir CYP3A-örvar (t.d. rífampisín) mun draga úr útsetningu og verkun tolvaptans. Samhliða notkun tolvaptans og rífampisíns lækkar Cmax og AUC tolvaptans um u.þ.b. 85%. Því skal forðast samhliða gjöf tolvaptans og öflugra CYP3A-örva (t.d. rífampisíns, rífabútíns, rífapentíns, fenýtóíns, karbamazepíns og jóhannesarjurtar).

Samhliða gjöf með lyfjum sem auka natríumþéttni í sermi

Engin reynsla liggur fyrir úr stýrðum, klínískum samanburðarrannsóknum á samhliða notkun tolvaptans og yfirþrýstinni saltvatnslausn, natríums til inntöku og lyfja sem auka natríumþéttni í sermi.

Lyf sem innihalda mikið natríum, svo sem verkjalyf á freyðandi formi og tilteknar meðferðir við meltingartruflunum sem innihalda natríum, kunna einnig að auka natríumþéttni í sermi. Samhliða notkun tolvaptans og annarra lyfja sem auka natríumþéttni í sermi kann að auka hættuna á þróun blóðnatríumhækkunar (sjá kafla 4.4) og er því ekki ráðlögð.

Þvagræsilyf

Ekki hafa verið gerðar umfangsmiklar rannsóknir á notkun tolvaptans við meðferð á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi samhliða þvagræsilyfjum. Þó ekki beri á samverkandi né viðbættum áhrifum við samhliða notkun tolvaptans og hávirkni (loop) eða tíasíð-þvagræsilyfja getur hver þessara lyfjaflokka hugsanlega leitt til alvarlegs vökvataps sem telst áhættuþáttur fyrir skerta nýrnastarfsemi. Ef vökvatap eða skert nýrnastarfsemi kemur fram skal gera viðeigandi ráðstafanir sem kunna að fela í sér nauðsyn þess að gera hlé á meðferð eða minnka skammta af tolvaptani og/eða þvagræsilyfjum og auka vökvainntöku. Meta þarf og bregðast við öðrum hugsanlegum orsökum skertrar nýrnastarfsemi eða vökvatapi.

Áhrif tolvaptans á lyfjahvörf annarra lyfja

CYP3A-hvarfefni

Hjá heilbrigðum einstaklingum hafði tolvaptan, sem er CYP3A-hvarfefni, engin áhrif á plasmaþéttni sumra annarra CYP3A-hvarfefna (t.d. warfaríns eða amíódaróns). Tolvaptan jók plasmaþéttni

lóvastatíns 1,3- til 1,5-falt. Jafnvel þótt þessi aukning hafi enga klíníska þýðingu bendir hún til þess að tolvaptan geti hugsanlega aukið útsetningu fyrir CYP3A4-hvarfefnum.

Ferjuhvarfefni (transporter substrates)

In vitro rannsóknir benda til þess að tolvaptan sé hvarfefni og samkeppnishemill á P-glýkóprótín (P-gp). In vitro rannsóknir benda til þess að tolvaptan eða oxósmjörsýruumbrotsefni þess geti haft tilhneigingu til að hamla OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP og OCT1-ferjum.

Stöðug dígoxínþéttni jókst (1,3-föld aukning á hámarksþéttni í plasma [Cmax] og 1,2-föld aukning flatarmáls undir blóðþéttniferli yfir skammtabilið [AUCτ]) við samhliða gjöf með mörgum 60 mg skömmtum af tolvaptani, einu sinni á dag. Því verður að gæta varúðar varðandi sjúklinga sem fá dígoxín eða önnur P-gp hvarfefni með þröngt lækningabil (t.d. dabígatran) og meta þá með tilliti til of mikilla áhrifa dígoxíns þegar þeir fá meðferð með tolvaptani.

Statín sem almennt voru notuð í 3. stigs lykilrannsókninni með tolvaptani (t.d. rósúvastatín og pítavastatín) eru OATP1B1 eða OATP1B3-hvarfefni. Þó kom ekki fram neinn munur á aukaverkunum í 3. stigs lykilrannsókninni með tolvaptani við arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi.

Ef OATP1B1 og OATP1B3-hvarfefni (t.d. statín eins rósúvastatín og pítavastatín), OAT3-hvarfefni (t.d. metótrexat og síprófloxasín), BCRP-hvarfefni (t.d. súlfasalazín) eða OCT1-hvarfefni (t.d. metformín) eru gefin með tolvaptani verður að gæta varúðar við meðferð sjúklinganna og meta þá með tilliti til of mikilla áhrifa þessara lyfja.

Þvagræsilyf eða blóðþrýstingslækkandi lyf sem ekki eru þvagræsilyf

Blóðþrýstingur í standandi stöðu var ekki mældur reglulega í rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi. Það er því ekki hægt að útiloka hættu á réttstöðu/stöðubundnum lágþrýstingi vegna lyfhrifamilliverkunar við tolvaptan.

Samhliða lyfjagjöf með vasópressínhliðstæðum

Auk þess að hafa þvagaukandi áhrif á nýru getur tolvaptan blokkað vasópressín V2 viðtaka í æðum sem hafa með losun storkuþátta (t.d. von Willebrand þáttar) frá þekjufrumum að gera. Því er hugsanlegt að vasópressínhliðstæður, svo sem desmópressín, gagnist síður við að koma í veg fyrir eða meðhöndla blæðingu hjá sjúklingum sem nota þessar hliðstæður við samhliða lyfjagjöf með tolvaptani. Ekki er ráðlagt að gefa Jinarc með vasópressínhliðstæðum.

Reykingar og áfengi

Upplýsingar sem tengjast sögu um reykingar eða áfengisneyslu í rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi eru of takmarkaðar til að hægt sé að ákvarða hugsanlegar milliverkanir vegna reykinga eða áfengisneyslu á verkun og öryggi við meðferð á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi með tolvaptani.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun tolvaptans á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir fólk er óþekkt.

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á notkun Jinarc stendur. Jinarc má ekki nota á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort tolvaptan skilst út í brjóstamjólk. Rannsóknir á rottum hafa sýnt fram á útskilnað tolvaptans í mjólk.

Hugsanleg áhætta fyrir fólk er óþekkt. Konur sem hafa barn á brjósti mega ekki nota Jinarc (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á áhrif á frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Jinarc hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Hins vegar skal hafa það í huga við akstur eða notkun véla að einstaka sinnum getur svimi, þróttleysi eða þreyta komið fram.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi lyfsins

Þær aukaverkanir sem voru lyfhrifalega fyrirsjáanlegar og oftast var tilkynnt um voru þorsti, ofsamiga, næturþvaglát og tíð þvaglát sem komu fram hjá u.þ.b. 55%, 38%, 29% og 23% sjúklinga, í þessari röð. Að auki hefur tolvaptan verið tengt við ófyrirsjáanlega hækkun á þéttni alaníns í blóði og aspartat amínótransferasa (ALT og AST) í sjaldgæfum tilvikum samhliða hækkun á heildarbílírúbíni (BT).

Tafla yfir aukaverkanir

Yfirlit um aukaverkanir tolvaptans fyrir ábendinguna arfgengur blöðrunýrnasjúkdómur byggist á klínískum rannsóknagagnagrunni um 1.444 sjúklinga sem fengu meðferð (961 sjúklingur fékk meðferð með tolvaptani, 483 fengu meðferð með lyfleysu) og er í samræmi við lyfjafræðilega eiginleika virka efnisins. Aukaverkanir sem tengjast tolvaptani og eru fengnar úr klínískum rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi eru settar fram í töflunni hér á eftir.

Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til

<1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

 

Efnaskipti og næring

Mjög algengar: ofþorsti

 

Algengar:

ofþornun, blóðnatríumhækkun, minnkuð matarlyst,

 

 

þvagsýrudreyri, blóðsykurshækkun

 

 

 

Geðræn vandamál

Algengar:

svefnleysi

 

 

Taugakerfi

Mjög algengar: höfuðverkur, sundl

 

 

 

Hjarta

Algengar:

hjartsláttarónot

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Algengar:

mæði

miðmæti

 

 

 

 

Meltingarfæri

Mjög algengar: niðurgangur, munnþurrkur

 

Algengar:

þaninn kviður, hægðatregða, meltingartruflanir, maga-

 

 

og vélindabakflæði

 

 

 

Lifur og gall

Algengar:

óeðlileg lifrarstarfsemi

 

 

 

Húð og undirhúð

Algengar:

útbrot, kláði

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar:

vöðvakrampar

 

 

Nýru og þvagfæri

Mjög algengar: næturþvaglát, tíð þvaglát, ofsamiga

 

 

 

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

 

Almennar aukaverkanir og

Mjög algengar: Þreyta, þorsti

aukaverkanir á íkomustað

Algengar:

þróttleysi

 

 

 

Rannsóknarniðurstöður

Algengar:

hækkun á alanín amínótransferasa, hækkun á aspartat

 

 

amínótransferasa, þyngdartap

 

Sjaldgæfar:

hækkun á bílírúbíni

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Til að draga úr hættu á verulegum eða óafturkræfum lifrarskemmdum er nauðsynlegt að mæla lifrartransamínasa í blóði áður en meðferð með Jinarc er hafin, síðan mánaðarlega í 18 mánuði og á 3 mánaða fresti eftir það (sjá kafla 4.4).

Algengustu aukaverkanirnar tengjast vatnstapi. Það er því ákaflega brýnt að sjúklingar hafi aðgang að vatni og séu færir um að drekka nægilegt magn af vökva. Fylgjast verður með vökvunarástandi sjúklinga sem taka tolvaptan til að koma í veg fyrir ofþornun (sjá kafla 4.4).

Eftir markaðssetningu

Tilkynnt hefur verið um eftirfarandi aukaverkanir við eftirlit eftir markaðssetningu tolvaptans sem samþykktar hafa verið fyrir aðrar ábendingar.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

 

Ónæmiskerfi

Tíðni ekki þekkt:

ofnæmislost, almenn útbrot

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Stakir skammtar til inntöku allt að 480 mg (4 sinnum hámarks ráðlagður dagskammtur) og margir skammtar upp að 300 mg einu sinn á dag í 5 daga þoldust vel í klínískum rannsóknum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Ekkert sértækt móteitur er til við tolvaptaneitrun. Gera má ráð fyrir að teikn og einkenni um bráða ofskömmtun séu þau sömu og vegna óhóflegra lyfhrifa: hækkun á sermisþéttni natríums, ofsamiga, þorsti og vökvatap/blóðþurrð.

Engin dauðsföll komu fram hjá rottum eða hundum eftir inntöku á stökum 2.000 mg/kg skammti (hæsta mögulega skammti). Inntaka á stökum 2.000 mg/kg skammti var banvæn hjá músum og á meðal eitrunareinkenna hjá músum sem urðu fyrir áhrifum var minnkuð hreyfigeta, riðandi göngulag, skjálfti og lágur líkamshiti. Mælt er með eftirliti með lífsmörkum, þéttni blóðsalta, hjartalínuriti og vökvajafnvægi hjá sjúklingum þar sem grunur leikur á um ofskömmtun. Halda þarf uppbótarmeðferð með vökva og/eða söltum áfram þar til símigan gengur yfir. Ekki er víst að skilun beri árangur við að fjarlægja tolvaptan vegna mikillar bindingarsækni við plasmaprótín úr mönnum (>98%).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Liggur ekki fyrir, ATC-flokkur: Liggur ekki fyrir.

Tolvaptan er vasópressínblokki sem hindrar sértækt bindingu argínínvasópressíns (AVP) við V2-viðtakana á fjarlæga hluta nýrungsins. Sækni tolvaptans í V2-viðtakann hjá mönnum er 1,8 sinnum hærri en hjá náttúrulegu AVP.

Lyfhrif tolvaptans hafa verið ákvörðuð hjá heilbrigðum einstaklingum og einstaklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm og langvinnan nýrnasjúkdóm á stigum 1 til 4. Áhrif á fría úthreinsun vatns og þvagmagn eru augljós á öllum stigum langvinns nýrnasjúkdóms þar sem minni algild áhrif komu fram á síðari stigum, í samræmi við minnkandi fjölda fullkomlega virkra nýrunga. Bráð lækkun á meðalgildi heildarrúmmáls nýrna kom einnig fram eftir 3 vikna meðferð á öllum stigum langvinns nýrnasjúkdóms, allt frá -4,6% á CKD-stigi 1 til -1,9% á CKD-stigi 4.

Aðaláherslan í klínískum rannsóknum fyrir þróun tolvaptantaflna til meðhöndlunar á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi er ein fjölþjóðleg, 3. stigs slembiröðuð lyfleysustýrð samanburðarrannsókn þar sem langtímaöryggi og verkun tvískiptrar skömmtunar tolvaptans til inntöku (stigvaxandi skömmtun frá 60 mg/dag að 120 mg/dag) var borin saman við lyfleysu hjá 1.445 fullorðnum einstaklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm. Alls hefur 14 klínískum rannsóknum sem tengjast tolvaptani verið lokið um heim allan til stuðnings ábendingunni arfgengur blöðrunýrnasjúkdómur, þar á meðal

8 rannsóknir í Bandaríkjunum, 1 í Hollandi, 3 í Japan, 1 í Kóreu auk fjölþjóðlegu 3. stigs lykilrannsóknarinnar.

3. stigs lykilrannsóknin (TEMPO 3: 4, 156-04-251) tók til einstaklinga frá 129 setrum í Norður- og Suður-Ameríku, Japan, Evrópu og öðrum löndum. Aðalmarkmið þessarar rannsóknar var að meta langtímaverkun tolvaptans í arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi í gegnum breytingu (%) á hlutfalli heildarrúmmáls nýrna (TKV) hjá einstaklingum sem fengu meðferð með tolvaptani samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Í rannsókninni var alls 1.445 fullorðnum sjúklingum (á aldrinum 18-50 ára) með vísbendingar um hraðan framgang nýtilkomins arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms (uppfylltu umbreytt Ravineskilmerki, heildarnýrnarúmmál (TKV) ≥ 750 ml, áætluð kreatínínúthreinsun ≥ 60 ml/mín), slembiraðað í hlutfallinu 2:1 til að fá meðferð með tolvaptani eða lyfleysu. Sjúklingar voru meðhöndlaðir í allt að 3 ár. Tolvaptan (N=961) og lyfleysu (N=484) hópunum var skipt jafnt niður m.t.t. kyns og meðalaldurinn var 39 ár. Þátttökuviðmiðin greindu sjúklinga þar sem fram höfðu komið vísbendingar um snemmkominn framgang sjúkdómsins við grunngildi. Við grunngildi höfðu sjúklingarnir að meðaltali áætlaða gaukulsíunarhraðann (eGFR) 82 ml/mín./1,73m2 (CKD-EPI), 79% voru með háþrýsting og meðal heildarrúmmál nýrna (TKV) var 1.692 ml (hæðarleiðrétt 972 ml/m). Um það bil 35% einstaklinganna voru með langvarandi nýrnasjúkdóm (CKD) á stigi 1,48% með CKD

á stigi 2 og 17% með CKD á stigi 3 (eGFRCKD-EPI). Þó að þessi viðmið hafi verið gagnleg til að auðga rannsóknarhópinn með sjúklingum með hraðan sjúkdómsframgang gáfu greiningar á undirflokkum

sem byggðar voru á lagskiptingarviðmiðum (aldur, TKV, GFR, albúmínmiga, háþrýstingur) til kynna að tilvist slíkra áhættuþátta á unga aldri spáði fyrir um hraðari framgang sjúkdómsins.

Niðurstöður aðalendapunkts, hlutfall breytinga á TKV hjá einstaklingum sem var slembiraðað til að fá tolvaptan (staðlað sem hundraðshluti) að hlutfalli breytinga hjá einstaklingum sem fengu lyfleysu, voru mjög tölfræðilega marktækar. Hlutfall aukningar TKV á 3 árum var marktækt minni hjá einstaklingum sem fengu tolvaptan en hjá þeim sem fengu lyfleysu: 2,80% á ári samanborið við 5,51% á ári, í þeirri röð (hlutfall margfeldismeðaltals 0,974; 95% CI 0,969 til 0,980; p< 0,0001).

Fyrirframskilgreindir aukaendapunktar voru prófaðir eftir röð. Samsetti lykilaukaendapunkturinn (framgangur arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms) var tíminn fram að fjölda tilvika klínísks framgangs:

1)Versnandi nýrnastarfsemi (skilgreind sem viðvarandi [endurtekin yfir a.m.k. 2 vikur] 25% lækkun á gagnvirkri sermisþéttni kreatíníns meðan á meðferð stendur [frá lokum skammtaaðlögunar að síðustu heimsókn meðan á töku lyfsins stóð]).

2)Læknisfræðilega marktækur nýrnaverkur (skilgreindur sem verkur sem krefst sterkra verkjalyfja til þrautavara, deyfilyfja og verkjastillandi-, geislunar- eða skurðinngripa)

3)Versnandi háþrýstingur

4)Versnandi albúmínmiga.

Hlutfallsleg tíðni tilvika sem tengdust arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi lækkaði um 13,5% hjá sjúklingum sem fengu tolvaptan (áhættuhlutfall 0,87; 95% CI; 0,78-0,97; p=0,0095). Niðurstöðuna úr samsetta lykilaukaendapunktinum má fyrst og fremst rekja til áhrifa á versnandi

nýrnastarfsemi og læknisfræðilega marktæks nýrnaverks. 61,4% minni líkur voru á tilvikum tengdum nýrnastarfsemi við notkun tolvaptans samanborið við lyfleysu (áhættuhlutfall 0,39; 95% CI, 0,26 til 0,57; tölulegt p <0,0001), á meðan 35,8% minni líkur voru á tilvikum tengdum nýrnaverk hjá sjúklingum sem fengu meðferð með tolvaptani (áhættuhlutfall 0,64; 95% CI; 0,47 til 0,89; tölulegt p=0,007). Aftur á móti komu engin áhrif af tolvaptani fram, hvorki á framgang háþrýstings eða albúmínmigu.

Engar upplýsingar liggja fyrir sem sýna fram á hvort langtímameðferð með Jinarc haldi áfram að hægja á versnun nýrnastarfsemi og hafa áhrif á klíníska útkomu arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms, þ.m.t. seinkun á upphafi lokastigs nýrnasjúkdóms.

Arfgerð sjúklinga var ekki könnuð til að hægt væri að aðgreina arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm af gerð 1 og 2 og ekki er vitað hvort Jinarc hefur sambærilega verkun hjá þessum undirhópum.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á tolvaptani hjá einum eða fleiri undirhópum barna við blöðrunýrnasjúkdómi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog og dreifing

Eftir inntöku frásogast tolvaptan fljótt og hámarksþéttni í plasma næst u.þ.b. 2 klst. eftir að skammtur er tekinn. Heildaraðgengi tolvaptans er u.þ.b. 56%.

Samhliða gjöf tolvaptans með fituríkri máltíð jók hámarksþéttni tolvaptans allt að 2-falt en AUC hélst óbreytt. Þrátt fyrir að klínískt mikilvægi þessarar niðurstöðu sé ekki þekkt skal taka morgunskammtinn á fastandi maga til að draga úr óþarfa hættu á að auka hámarksútsetninguna (sjá kafla 4.2).

Eftir inntöku á stökum skömmtum sem eru ≥300 mg virðist hámarksþéttni í plasma verða stöðug, hugsanlega vegna þess að frásog mettast. Tolvaptan binst afturkræft (98%) við plasmaprótín.

Umbrot og brotthvarf

Tolvaptan umbrotnar að mestu leyti í lifrinni, nánast eingöngu fyrir tilstilli CYP3A. Tolvaptan er veikt CYP3A4-hvarfefni og virðist ekki hafa neina hamlandi virkni.

In vitro rannsóknir benda til þess að tolvaptan hafi enga hamlandi virkni á CYP3A. Fjórtán umbrotsefni hafa greinst í plasma, þvagi og saur, öll nema eitt voru einnig umbrotin fyrir tilstilli CYP3A. Aðeins umbrotsefnið oxósmjörsýra er til staðar í yfir 10% af heildarmagni geislavirks plasma, öll önnur eru til staðar með lægri þéttni en tolvaptan.

Umbrotsefni tolvaptans hafa lítið sem ekkert að segja varðandi lyfjafræðileg áhrif tolvaptans. Öll umbrotsefnin hafa enga eða veika mótvirkni á V2-viðtaka hjá mönnum samanborið við tolvaptan. Endanlegur helmingunartími brotthvarfs er um 8 klst. og stöðug þéttni tolvaptans næst eftir fyrsta skammt.

Minna en 1% af óskerta virka efninu skilst út óbreytt í þvagi. Tilraunir með geislamerkt tolvaptan sýndu að 40% af geislavirkninni endurheimtust í þvagi og 59% endurheimtust í saur þar sem 32% geislavirkninnar voru vegna óbreytts tolvaptans. Tolvaptan er aðeins minniháttar þáttur í plasma (3%).

Línulegt samband

Eftir staka skammta til inntöku, sýndu Cmax-gildin fram á minna en skammtaháða hækkun frá 30 til 240 mg og síðan jafnvægi við skammta frá 240 til 480 mg, AUC eykst línulega. Eftir endurtekna 300 mg skammta einu sinni á dag jókst útsetning tolvaptans aðeins 6,4-falt í samanburði við 30 mg skammt. Eftir tvískiptu skömmtunina 30, 60 og 120 mg/dag hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm jókst útsetning tolvaptans (AUC) línulega.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Aldur hefur ekki marktæk áhrif á úthreinsun tolvaptans.

Áhrif vægrar eða miðlungs alvarlegrar skertrar lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkar A og B) á lyfjahvörf tolvaptans voru rannsökuð hjá 87 sjúklingum með lifrarsjúkdóma af ýmsum toga. Engar klínískt marktækar breytingar hafa komið í ljós á úthreinsun skammta á bilinu 5 til 60 mg. Mjög takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C). Í greiningu á lyfjahvörfum sjúklinga með lifrarbjúg var AUC tolvaptans hjá sjúklingum með alvarlega (Child-Pugh flokkur C), væga eða miðlungs (Child-Pugh flokkar A og B) skerta lifrarstarfsemi 3,1 og 2,3 sinnum hærra en hjá hraustum einstaklingum.

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm var þéttni tolvaptans aukin í samanburði við heilbrigða einstaklinga, þar sem nýrnastarfsemi fór undir eGFR 60 ml/mín./1,73m2. Lækkun á eGFRCKD-EPI frá 72,2 til 9,79 (ml/mín./1,73 m2) var tengd við 32% lækkun á heildarúthreinsun líkamans.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni eða krabbameinsvaldandi áhrifum.

Vansköpunaráhrif komu í ljós hjá kanínum sem fengu 1.000 mg/kg/dag (7,5 sinnum útsetning fyrir ráðlagða skammtinum 120 mg/dag fyrir menn á grundvelli AUC). Engin vansköpunaráhrif komu í ljós hjá kanínum sem fengu 300 mg/kg/dag (u.þ.b. 1,25 til 2,65 sinnum útsetning fyrir ráðlögðum skammti fyrir menn við skammtinn 120 mg/dag á grundvelli AUC).

Í rannsóknum á rottum í og eftir fæðingu kom í ljós seinkuð beinmyndun og minnkuð líkamsþyngd unga við háa skammtinn 1.000 mg/kg/dag. Tvær rannsóknir á frjósemi hjá rottum sýndu áhrif á foreldrakynslóðina (minnkuð fæðuneysla og þyngdaraukning, aukin munnvatnsmyndun) en tolvaptan hafði ekki áhrif á æxlun karldýra og ekki komu fram nein áhrif á fóstur. Hjá kvendýrum sáust óeðlileg gangmál í báðum rannsóknunum.

Mörk þess að engar aukaverkanir finnast (NOAEL) fyrir áhrif á æxlun hjá kvendýrum

(100 mg/kg/dag) voru um 8-faldur hámarksskammturinn 120 mg/dag handa mönnum á grundvelli mg/m2.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Maíssterkja

Hýdroxýprópýlsellulósi

Laktósaeinhýdrat

Magnesíumsterat Örkristallaður sellulósi Indígókarmín állakk

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

4 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi og raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

14 töflur í 1 PVC/álþynnupakkningu í pappaveski með 7 x 15 mg og 7 x 45 mg töflum 28 töflur í 2 PVC/álþynnupakkningum í pappaveski með 7 x 15 mg og 7 x 45 mg töflum 56 töflur í 4 PVC/álþynnupakkningum í pappaveski með 7 x 15 mg og 7 x 45 mg töflum

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/15/1000/005-007

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis:

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Jinarc 60 mg töflur

Jinarc 30 mg töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver 60 mg tafla inniheldur 60 mg af tolvaptan.

Hver 30 mg tafla inniheldur 30 mg af tolvaptan.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver 60 mg tafla inniheldur u.þ.b. 16 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Hver 30 mg tafla inniheldur u.þ.b. 70 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Tafla

60 mg tafla: blá, umbreyttur rétthyrningur (stærri ás: 9,9 mm, minni ás: 5,6 mm), lítillega kúpt, með ígreyptu „OTSUKA” og „60” á annarri hliðinni.

30 mg tafla: blá, hringlaga (þvermál: 8 mm), lítillega kúpt, með ígreyptu „OTSUKA” og „30” á annarri hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Jinarc er ætlað að hægja á framvindu blöðrumyndunar og nýrnabilunar í arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi með ríkjandi erfðamáta (autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)) hjá fullorðnum með langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD) á stigi 1 til 3 við upphaf meðferðar þar sem fram hafa komið vísbendingar um hraðan framgang sjúkdómsins (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Tolvaptan-meðferð skal hefja og framfylgja undir eftirliti lækna með sérþekkingu í meðferð arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms og fullan skilning á áhættunni samfara tolvaptan-meðferð, þ.m.t. eiturverkunum á lifur og eftirlitskröfum (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Jinarc á að gefa tvisvar á dag í tvískiptu skömmtuninni 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg eða 90 mg + 30 mg. Morgunskammtinn á að taka að minnsta kosti 30 mínútum fyrir morgunverð. Seinni dagskammtinn má taka með eða án matar. Samkvæmt tvískiptu skömmtuninni er heildardagskammturinn 60, 90 eða 120 mg.

Skammtaaðlögun

Upphafsskammturinn er 60 mg tolvaptan á dag sem tvískipta skömmtunin 45 mg + 15 mg (45 mg tekin að morgni fyrir morgunverð og 15 mg tekin 8 klst. síðar). Auka skal við upphafsskammtinn smám saman að tvískiptu skömmtuninni 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) á dag og síðan að æskilegu tvískiptu skömmtuninni 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) á dag ef hún þolist vel þar sem aukið er við skammtinn með a.m.k. viku millibili. Skammtaaðlögun þarf að framkvæma með varúð til að tryggja að stórir skammtar þolist ekki illa við óhóflega hraða skammtaaukningu. Sjúklingar mega minnka skammtinn smám saman á grundvelli þols. Halda þarf sjúklingum á hæsta þolanlega skammti tolvaptans.

Markmið skammtaaðlögunar er að hamla virkni vasópressíns á V2-viðtakann í nýrunum eins fullkomlega og stöðugt og hægt er en viðhalda viðunandi vökvajafnvægi á sama tíma (sjá kafla 4.4). Mælingar á osmólalstyrk þvags eru ráðlagðar til að fylgjast með hvort hömlun vasópressíns sé fullnægjandi. Íhuga skal reglulegt eftirlit með osmólalstyrk í plasma eða natríum í sermi (til að reikna út osmósuþéttni í plasma) og/eða líkamsþyngd til að fylgjast með hættu á ofþornun vegna þvagaukandi áhrifa tolvaptans, ef um er að ræða ófullnægjandi vökvainntöku sjúklings.

Öryggi og verkun Jinarc í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 5 hefur ekki verið rannsakað nægilega og því skal hætta meðferð með tolvaptani ef skert nýrnastarfsemi þróast út í langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 5.

Morgunskammtinn af Jinarc á að taka a.m.k. 30 mínútum fyrir morgunverð. Seinni dagskammtinn má taka með eða án matar.

Hætta verður meðferð ef hæfni til að drekka er skert eða aðgengi að vatni er takmarkað (sjá kafla 4.4). Ekki má taka tolvaptan með greipaldinsafa (sjá kafla 4.5). Ráðleggja skal sjúklingum að drekka nægilegt magn af vatni eða öðrum vatnskenndum vökva (sjá kafla 4.4).

Skammtaaðlögun hjá sjúklingum sem taka öfluga CYP3A-hemla

Minnka þarf tolvaptan-skammtana hjá sjúklingum sem taka öfluga CYP3A-hemla (sjá kafla 4.5) á eftirfarandi hátt:

Daglegur tvískiptur

Minnkaður skammtur (einu sinni á dag)

tolvaptan-skammtur

 

90+30 mg

30 mg

 

(frekari skammtaminnkun að 15 mg ef

 

30 mg þolist ekki vel)

60+30 mg

30 mg

 

(frekari skammtaminnkun að 15 mg ef

 

30 mg þolist ekki vel)

45+15 mg

15 mg

Skammtaaðlögun hjá sjúklingum sem taka meðalöfluga CYP3A-hemla

Minnka þarf tolvaptan-skammtana hjá sjúklingum sem taka meðalöfluga CYP3A-hemla á eftirfarandi hátt:

Daglegur tvískiptur

Minnkaður tvískiptur skammtur

tolvaptan-skammtur

 

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Íhuga skal frekari skammtaminnkun ef sjúklingar þola ekki minnkuðu tolvaptan-skammtana.

Aldraðir

Hækkandi aldur hefur engin áhrif á plasmaþéttni tolvaptans. Hins vegar hefur öryggi og verkun tolvaptans hjá sjúklingum eldri en 50 ára með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm ekki enn verið staðfest.

Skert nýrnastarfsemi

Frábending er fyrir notkun tolvaptan hjá sjúklingum með þvagþurrð (anuria) (sjá kafla 4.3).

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Engar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar á sjúklingum með kreatínínúthreinsun <10 ml/mín. eða sjúklingum sem eru í skilun. Hættan á lifrarskemmdum hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (þ.e. gauklasíunarhraða (eGFR) <20) getur aukist, fylgjast skal vel með þessum sjúklingum m.t.t. eituráhrifa á lifur. Upplýsingar um sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 3 eru takmarkaðri en fyrir sjúklinga á stigi 1 eða 2 (sjá kafla 5.1).

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi þarf að meta vandlega ávinning og áhættu meðferðar með Jinarc. Fylgjast þarf vel með sjúklingum og fylgjast reglulega með lifrarensímum (sjá kafla 4.4).

Jinarc er ekki ætlað sjúklingum með hækkuð lifrarensím og/eða merki eða einkenni um lifrarskaða fyrir upphaf meðferðar sem uppfylla skilyrði þess að meðferð með tolvaptani sé hætt til frambúðar (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með lítið eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A og B).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun tolvaptans hjá börnum og unglingum. Engar upplýsingar liggja fyrir. Ekki er mælt með tolvaptani handa börnum.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Töflurnar verður að gleypa án þess að tyggja með glasi af vatni.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Hækkuð lifrarensím og/eða merki eða einkenni um lifrarskaða fyrir upphaf meðferðar sem uppfylla skilyrði þess að meðferð með tolvaptani sé hætt til frambúðar (sjá kafla 4.4).

Þvagþurrð

Vökvaskortur

Blóðnatríumhækkun

Sjúklingar sem geta ekki skynjað eða brugðist við þorsta

Þungun (sjá kafla 4.6)

Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6)

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ófyrirsjáanleg (idiosyncratic) eituráhrif á lifur

Tolvaptan hefur verið tengt við ófyrirsjáanlega hækkun á þéttni alaníns í blóði og aspartat amínótransferasa (ALT og AST) með sjaldgæfum tilvikum samhliða hækkun á heildarbílírúbíni (BT). Í tvíblindri, samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm, kom fram hækkun (>3 x efri mörk eðlilegra gilda (ULN)) á ALT hjá 4,4% (42/958) sjúklinga sem fengu tolvaptan og 1,0% (5/484) sjúklinga sem fengu lyfleysu en hækkun (>3xULN) á AST kom fram hjá 3,1% (30/958) sjúklinga sem fengu tolvaptan og 0,8% (4/484) sjúklinga sem fengu lyfleysu. Tveir (2/957; 0,2%) af þessum sjúklingum sem fengu tolvaptan ásamt þriðja sjúklingi úr framlengdri opinni rannsókn sýndu hækkun á lifrarensímum (>3xULN) með samhliða hækkun á BT (>2xULN). Upphaf lifrarfrumuskaðans (með ALT-hækkun >3xULN) átti sér stað innan 3 til 14 mánaða eftir að meðferð

hófst og þessar hækkanir voru afturkræfar, þar sem ALT var aftur <3xULN innan 1 til 4 mánaða. Þrátt fyrir að þessar samhliða hækkanir hafi gengið til baka þegar notkun tolvaptans var umsvifalaust hætt, gefa þær til kynna möguleika á verulegum lifrarskemmdum. Svipaðar breytingar með öðrum lyfjum hafa verið tengdar möguleikanum á að valda óafturkræfum og hugsanlega lífshættulegum lifrarskaða.

Læknar sem ávísa lyfinu verða að fylgja í einu og öllu þeim nauðsynlegu öryggisráðstöfunum sem fram koma hér á eftir.

Til að draga úr hættu á verulegum og/eða óafturkræfum lifrarskemmdum er nauðsynlegt að mæla lifrartransamínasa og bílírúbín í blóði áður en meðferð með Jinarc er hafin, síðan mánaðarlega í 18 mánuði og á 3 mánaða fresti eftir það. Mælt er með samhliða eftirliti með einkennum sem geta bent til lifrarskaða (t.d. þreytu, lystarleysi, ógleði, óþægindum í efri hluta kviðar hægra megin, uppköstum, hita, útbrotum, kláða, dökku þvagi eða gulu).

Ef óeðlileg ALT-, AST- eða BT-gildi koma fram hjá sjúklingnum áður en meðferð er hafin, sem uppfylla skilyrði fyrir því að meðferð sé hætt til frambúðar (sjá hér að neðan), er notkun tolvaptans frábending (sjá kafla 4.3). Ef um er að ræða óeðlileg grunngildi sem eru undir viðmiðunarmörkum þess að meðferð sé hætt til frambúðar má einungis hefja meðferð ef hugsanlegur ávinningur af meðferðinni vegur þyngra en hugsanleg áhætta og nauðsynlegt er að auka tíðni mælinga á lifrarprófum. Mælt er með ráðgjöf sérfræðings í lifrarsjúkdómum.

Á fyrstu 18 mánuðum meðferðarinnar má einungis gefa sjúklingum Jinarc ef læknir þeirra hefur ákvarðað að lifrarstarfsemi þeirra styðji áframhaldandi meðferð.

Við upphaf einkenna eða teikna um lifrarskaða eða ef óeðlileg hækkuð ALT- eða ASAT-gildi koma fram meðan á meðferð með Jinarc stendur, verður að hætta lyfjagjöfinni og endurtaka verður prófanir, þ.m.t. ALT, AST, BT og alkalískan fosfatasa (AP) eins fljótt og auðið er (helst innan 48-72 klst.) Halda þarf prófunum áfram með aukinni tíðni þar til einkenni/teikn/rannsóknarstofufrávik komast í jafnvægi eða ganga til baka en þá má aftur hefja meðferð með Jinarc.

Ef ALT- og AST-gildi haldast undir 3-földum efri mörkum eðlilegra gilda (ULN) má halda meðferð með Jinarc áfram með varúð, með tíðum mælingum við sömu eða lægri skammta þar sem gildi transamínasa virðast komast í jafnvægi við áframhaldandi meðferð hjá sumum sjúklingum.

Viðteknar klínískar starfsvenjur benda til þess að hætta eigi meðferð með Jinarc við staðfestingu á viðvarandi eða hækkandi gildum transamínasa og að hætta skuli meðferð til frambúðar við marktæka hækkun og/eða ef klínísk einkenni lifrarskaða verða viðvarandi.

Ráðlagðar viðmiðunarreglur fyrir að meðferð sé hætt til frambúðar eru m.a.:

ALT eða AST >8-föld ULN

ALT eða AST >5-föld ULN í meira en 2 vikur

ALT eða AST >3-föld ULN og (BT >2-föld ULN eða alþjóðlegt viðmiðunargildi blóðþynningar (INR) >1,5)

ALT eða AST >3-föld ULN með þeim viðvarandi einkennum um lifrarskaða sem fram koma hér að framan.

Aðgangur að vatni

Tolvaptan getur valdið aukaverkunum sem tengjast vatnstapi eins og þorsta, ofsamigu, næturþvaglátum og tíðum þvaglátum (sjá kafla 4.8). Því verða sjúklingar að hafa aðgang að vatni (eða öðrum vatnskenndum vökva) og vera færir um að drekka nægilegt magn (sjá kafla 4.2). Ráðleggja skal sjúklingum að drekka vatn eða annan vatnskenndan vökva við fyrstu merki um þorsta til að komast hjá óhóflegum þorsta eða ofþornun.

Auk þess þurfa sjúklingar að drekka 1-2 glös af vökva fyrir svefn óháð þorsta og bæta sér upp vökva á nóttunni við hvert tilvik næturþvagláta.

Vökvatap

Fylgjast skal með vökvunarástandi hjá sjúklingum sem taka tolvaptan því að meðferð með tolvaptani kann að valda alvarlegu vökvatapi sem telst áhættuþáttur fyrir skerta nýrnastarfsemi. Ef vökvatap kemur í ljós skal gera viðeigandi ráðstafanir sem kunna að fela í sér nauðsyn þess að gera hlé á eða minnka skammta af tolvaptani og auka vökvagjöf. Sérstakrar aðgæslu er þörf hjá sjúklingum með sjúkdóma sem skerða nauðsynlega vökvaneyslu eða sem eru í aukinni hættu á vökvatapi, t.d. ef um er að ræða uppköst eða niðurgang.

Hindruð þvaglát

Tryggja þarf þvaglát. Sjúklingar með þvagtregðu, t.d. stækkun á blöðruhálskirtli eða skerta getu til blöðrutæmingar, eru í meiri hættu á að fá alvarlega þvagteppu.

Vökva- og blóðsaltajafnvægi

Fylgjast verður með vökva- og blóðsaltajafnvægi hjá öllum sjúklingum. Gjöf tolvaptans veldur ríkulegri vatnsríkri símigu (aquaresis) og getur valdið ofþornun og hækkun á natríum í sermi (sjá kafla 4.8) og er frábending hjá sjúklingum með blóðnatríumhækkun (sjá kafla 4.3). Af þeim sökum þarf að fylgjast með kreatíníni í sermi, blóðsöltum og einkennum um blóðsaltatruflanir (t.d. sundl, yfirlið, hjartsláttarónot, rugl, þróttleysi, óstöðugt göngulag, ofviðbrögð, krampa og dá) fyrir og eftir upphaf meðferðar með tolvaptani til að fylgjast með hugsanlegri ofþornun.

Við langtímameðferð verður að mæla blóðsölt a.m.k. á þriggja mánaða fresti.

Óeðlileg natríumgildi í sermi

Óeðlileg natríumgildi (blóðnatríumlækkun eða blóðnatríumhækkun) fyrir meðferð verður að leiðrétta áður en meðferð með tolvaptani er hafin.

Bráðaofnæmi

Eftir markaðssetningu hefur örsjaldan verið tilkynnt um bráðaofnæmi (þar með talið ofnæmislost og almenn útbrot) eftir gjöf tolvaptans. Þessi tegund viðbragða komu fram eftir fyrstu gjöf tolvaptans. Ef bráðaofnæmi eða annað alvarlegt ofnæmi kemur fram skal tafarlaust hætta meðferð með tolvaptani og hefja viðeigandi meðferð. Þar sem ofnæmi er frábending (sjá kafla 4.3) má aldrei hefja meðferð aftur eftir bráðaofnæmi eða önnur alvarleg ofnæmisviðbrögð hafa komið fram.

Laktósi

Jinarc inniheldur laktósa sem hjálparefni. Sjúklingar með sjaldgæfu arfgengu sjúkdómana galaktósaóþol, Lapp-laktasaskort eða glúkósa-galaktósa vanfrásog eiga ekki að taka þetta lyf.

Sykursýki

Sykursjúkir sjúklingar með háa glúkósaþéttni (t.d. meira en 300 mg/dl) kunna að fá sýndarblóðnatríumlækkun (pseudohyponatraemia). Útiloka þarf slíkt ástand áður en meðferð hefst og meðan á meðferð með tolvaptani stendur.

Tolvaptan kann að valda blóðsykurshækkun (sjá kafla 4.8) og því þarf að gæta varúðar varðandi sykursjúka sjúklinga sem fá meðferð með tolvaptani. Þetta á sér í lagi við um sjúklinga með sykursýki af gerð II sem er ekki undir viðunandi stjórn.

Aukning þvagsýru

Minnkuð úthreinsun á þvagsýru um nýru eru þekkt áhrif tolvaptans. Í tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm var oftar tilkynnt um hugsanlega klínískt marktæka aukningu á þvagsýru (meira en 10 mg/dl) hjá sjúklingum sem fengu tolvaptan (6,2%) samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (1,7%). Oftar var tilkynnt um aukaverkunina þvagsýrugigt hjá sjúklingum sem fengu tolvaptan (28/961; 2,9%) en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (7/483; 1,4%). Þar að auki kom fram aukin notkun allópúrinóls og annarra lyfja sem notuð eru til að meðhöndla þvagsýrugigt í tvíblindu samanburðarrannsókninni með lyfleysu. Áhrif á sermisþéttni þvagsýru má rekja til afturkræfra breytinga á blóðjafnvægi í nýrum sem eiga sér stað til að bregðast við áhrifum tolvaptans á osmólalstyrk þvags og geta haft klíníska þýðingu. Hins

vegar voru tilvik aukinnar þvagsýru og/eða þvagsýrugigtar ekki alvarleg og urðu ekki til þess að hætta þyrfti meðferðinni í tvíblindu samanburðarrannsókninni með lyfleysu. Meta skal þéttni þvagsýru áður en meðferð með Jinarc hefst og eftir þörfum meðan á meðferð stendur á grundvelli einkenna.

Áhrif tolvaptans á gaukulsíunarhraða (GFR)

Afturkræf minnkun á gaukulsíunarhraða hefur komið fram í rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi við upphaf tolvaptan-meðferðar.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf tolvaptans

CYP3A-hemlar

Samhliða notkun lyfja sem eru meðalöflugir (t.d. amprenavír, aprepítant, atasanavír, síprófloxasín, krisotiníb, darunavír/rítonavír, diltíasem, erýtrómýsín, flúkónasól, fosamprenavír, imatiníb, verapamíl) eða öflugir (t.d. ítrakónasól, ketókónasól, rítónavír, klarítrómýsín) CYP3A-hemlar eykur útsetningu fyrir tolvaptani. Samhliða gjöf tolvaptans og ketókónasóls olli 440% aukningu á flatarmáli undir blóðþéttniferli (AUC) og 248% hækkun á hámarksþéttni í plasma (Cmax) fyrir tolvaptan. Samhliða gjöf tolvaptans með greipaldinsafa, sem er meðalöflugur eða öflugur CYP3A-hemill, olli tvöföldun á hámarksþéttni (Cmax) tolvaptans.

Mælt er með að skammtar tolvaptans hjá sjúklingum séu minnkaðir meðan þeir taka meðalöfluga eða öfluga CYP3A-hemla (sjá kafla 4.2). Gæta þarf varúðar varðandi sjúklinga sem taka meðalöfluga eða öfluga CYP3A-hemla, einkum ef hemlarnir eru teknir oftar en einu sinni á dag.

CYP3A-örvar

Samhliða notkun lyfja sem eru öflugir CYP3A-örvar (t.d. rífampisín) mun draga úr útsetningu og verkun tolvaptans. Samhliða notkun tolvaptans og rífampisíns lækkar Cmax og AUC tolvaptans um u.þ.b. 85%. Því skal forðast samhliða gjöf tolvaptans og öflugra CYP3A-örva (t.d. rífampisíns, rífabútíns, rífapentíns, fenýtóíns, karbamazepíns og jóhannesarjurtar).

Samhliða gjöf með lyfjum sem auka natríumþéttni í sermi

Engin reynsla liggur fyrir úr stýrðum, klínískum samanburðarrannsóknum á samhliða notkun tolvaptans og yfirþrýstinni saltvatnslausn, natríums til inntöku og lyfja sem auka natríumþéttni í sermi.

Lyf sem innihalda mikið natríum, svo sem verkjalyf á freyðandi formi og tilteknar meðferðir við meltingartruflunum sem innihalda natríum, kunna einnig að auka natríumþéttni í sermi. Samhliða notkun tolvaptans og annarra lyfja sem auka natríumþéttni í sermi kann að auka hættuna á þróun blóðnatríumhækkunar (sjá kafla 4.4) og er því ekki ráðlögð.

Þvagræsilyf

Ekki hafa verið gerðar umfangsmiklar rannsóknir á notkun tolvaptans við meðferð á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi samhliða þvagræsilyfjum. Þó ekki beri á samverkandi né viðbættum áhrifum við samhliða notkun tolvaptans og hávirkni (loop) eða tíasíð-þvagræsilyfja getur hver þessara lyfjaflokka hugsanlega leitt til alvarlegs vökvataps sem telst áhættuþáttur fyrir skerta nýrnastarfsemi. Ef vökvatap eða skert nýrnastarfsemi kemur fram skal gera viðeigandi ráðstafanir sem kunna að fela í sér nauðsyn þess að gera hlé á meðferð eða minnka skammta af tolvaptani og/eða þvagræsilyfjum og auka vökvainntöku. Meta þarf og bregðast við öðrum hugsanlegum orsökum skertrar nýrnastarfsemi eða vökvatapi.

Áhrif tolvaptans á lyfjahvörf annarra lyfja

CYP3A-hvarfefni

Hjá heilbrigðum einstaklingum hafði tolvaptan, sem er CYP3A-hvarfefni, engin áhrif á plasmaþéttni sumra annarra CYP3A-hvarfefna (t.d. warfaríns eða amíódaróns). Tolvaptan jók plasmaþéttni

lóvastatíns 1,3- til 1,5-falt. Jafnvel þótt þessi aukning hafi enga klíníska þýðingu bendir hún til þess að tolvaptan geti hugsanlega aukið útsetningu fyrir CYP3A4-hvarfefnum.

Ferjuhvarfefni (transporter substrates)

In vitro rannsóknir benda til þess að tolvaptan sé hvarfefni og samkeppnishemill á P-glýkóprótín (P-gp). In vitro rannsóknir benda til þess að tolvaptan eða oxósmjörsýruumbrotsefni þess geti haft tilhneigingu til að hamla OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP og OCT1-ferjum.

Stöðug dígoxínþéttni jókst (1,3-föld aukning á hámarksþéttni í plasma [Cmax] og 1,2-föld aukning flatarmáls undir blóðþéttniferli yfir skammtabilið [AUCτ]) við samhliða gjöf með mörgum 60 mg skömmtum af tolvaptani, einu sinni á dag. Því verður að gæta varúðar varðandi sjúklinga sem fá dígoxín eða önnur P-gp hvarfefni með þröngt lækningabil (t.d. dabígatran) og meta þá með tilliti til of mikilla áhrifa dígoxíns þegar þeir fá meðferð með tolvaptani.

Statín sem almennt voru notuð í 3. stigs lykilrannsókninni með tolvaptani (t.d. rósúvastatín og pítavastatín) eru OATP1B1 eða OATP1B3-hvarfefni. Þó kom ekki fram neinn munur á aukaverkunum í 3. stigs lykilrannsókninni með tolvaptani við arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi.

Ef OATP1B1 og OATP1B3-hvarfefni (t.d. statín eins rósúvastatín og pítavastatín), OAT3-hvarfefni (t.d. metótrexat og síprófloxasín), BCRP-hvarfefni (t.d. súlfasalazín) eða OCT1-hvarfefni (t.d. metformín) eru gefin með tolvaptani verður að gæta varúðar við meðferð sjúklinganna og meta þá með tilliti til of mikilla áhrifa þessara lyfja.

Þvagræsilyf eða blóðþrýstingslækkandi lyf sem ekki eru þvagræsilyf

Blóðþrýstingur í standandi stöðu var ekki mældur reglulega í rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi. Það er því ekki hægt að útiloka hættu á réttstöðu/stöðubundnum lágþrýstingi vegna lyfhrifamilliverkunar við tolvaptan.

Samhliða lyfjagjöf með vasópressínhliðstæðum

Auk þess að hafa þvagaukandi áhrif á nýru getur tolvaptan blokkað vasópressín V2 viðtaka í æðum sem hafa með losun storkuþátta (t.d. von Willebrand þáttar) frá þekjufrumum að gera. Því er hugsanlegt að vasópressínhliðstæður, svo sem desmópressín, gagnist síður við að koma í veg fyrir eða meðhöndla blæðingu hjá sjúklingum sem nota þessar hliðstæður við samhliða lyfjagjöf með tolvaptani. Ekki er ráðlagt að gefa Jinarc með vasópressínhliðstæðum.

Reykingar og áfengi

Upplýsingar sem tengjast sögu um reykingar eða áfengisneyslu í rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi eru of takmarkaðar til að hægt sé að ákvarða hugsanlegar milliverkanir vegna reykinga eða áfengisneyslu á verkun og öryggi við meðferð á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi með tolvaptani.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun tolvaptans á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir fólk er óþekkt.

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á notkun Jinarc stendur. Jinarc má ekki nota á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort tolvaptan skilst út í brjóstamjólk. Rannsóknir á rottum hafa sýnt fram á útskilnað tolvaptans í mjólk.

Hugsanleg áhætta fyrir fólk er óþekkt. Konur sem hafa barn á brjósti mega ekki nota Jinarc (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á áhrif á frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Jinarc hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Hins vegar skal hafa það í huga við akstur eða notkun véla að einstaka sinnum getur svimi, þróttleysi eða þreyta komið fram.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi lyfsins

Þær aukaverkanir sem voru lyfhrifalega fyrirsjáanlegar og oftast var tilkynnt um voru þorsti, ofsamiga, næturþvaglát og tíð þvaglát sem komu fram hjá u.þ.b. 55%, 38%, 29% og 23% sjúklinga, í þessari röð. Að auki hefur tolvaptan verið tengt við ófyrirsjáanlega hækkun á þéttni alaníns í blóði og aspartat amínótransferasa (ALT og AST) í sjaldgæfum tilvikum samhliða hækkun á heildarbílírúbíni (BT).

Tafla yfir aukaverkanir

Yfirlit um aukaverkanir tolvaptans fyrir ábendinguna arfgengur blöðrunýrnasjúkdómur byggist á klínískum rannsóknagagnagrunni um 1.444 sjúklinga sem fengu meðferð (961 sjúklingur fékk meðferð með tolvaptani, 483 fengu meðferð með lyfleysu) og er í samræmi við lyfjafræðilega eiginleika virka efnisins. Aukaverkanir sem tengjast tolvaptani og eru fengnar úr klínískum rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi eru settar fram í töflunni hér á eftir.

Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til

<1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

 

Efnaskipti og næring

Mjög algengar: ofþorsti

 

Algengar:

ofþornun, blóðnatríumhækkun, minnkuð matarlyst,

 

 

þvagsýrudreyri, blóðsykurshækkun

 

 

 

Geðræn vandamál

Algengar:

svefnleysi

 

 

Taugakerfi

Mjög algengar: höfuðverkur, sundl

 

 

 

Hjarta

Algengar:

hjartsláttarónot

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Algengar:

mæði

miðmæti

 

 

 

 

Meltingarfæri

Mjög algengar: niðurgangur, munnþurrkur

 

Algengar:

þaninn kviður, hægðatregða, meltingartruflanir, maga-

 

 

og vélindabakflæði

 

 

 

Lifur og gall

Algengar:

óeðlileg lifrarstarfsemi

 

 

 

Húð og undirhúð

Algengar:

útbrot, kláði

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar:

vöðvakrampar

 

 

Nýru og þvagfæri

Mjög algengar: næturþvaglát, tíð þvaglát, ofsamiga

 

 

 

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

 

Almennar aukaverkanir og

Mjög algengar: Þreyta, þorsti

aukaverkanir á íkomustað

Algengar:

þróttleysi

 

 

 

Rannsóknarniðurstöður

Algengar:

hækkun á alanín amínótransferasa, hækkun á aspartat

 

 

amínótransferasa, þyngdartap

 

Sjaldgæfar:

hækkun á bílírúbíni

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Til að draga úr hættu á verulegum eða óafturkræfum lifrarskemmdum er nauðsynlegt að mæla lifrartransamínasa í blóði áður en meðferð með Jinarc er hafin, síðan mánaðarlega í 18 mánuði og á 3 mánaða fresti eftir það (sjá kafla 4.4).

Algengustu aukaverkanirnar tengjast vatnstapi. Það er því ákaflega brýnt að sjúklingar hafi aðgang að vatni og séu færir um að drekka nægilegt magn af vökva. Fylgjast verður með vökvunarástandi sjúklinga sem taka tolvaptan til að koma í veg fyrir ofþornun (sjá kafla 4.4).

Eftir markaðssetningu

Tilkynnt hefur verið um eftirfarandi aukaverkanir við eftirlit eftir markaðssetningu tolvaptans sem samþykktar hafa verið fyrir aðrar ábendingar.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

 

Ónæmiskerfi

Tíðni ekki þekkt:

ofnæmislost, almenn útbrot

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Stakir skammtar til inntöku allt að 480 mg (4 sinnum hámarks ráðlagður dagskammtur) og margir skammtar upp að 300 mg einu sinn á dag í 5 daga þoldust vel í klínískum rannsóknum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Ekkert sértækt móteitur er til við tolvaptaneitrun. Gera má ráð fyrir að teikn og einkenni um bráða ofskömmtun séu þau sömu og vegna óhóflegra lyfhrifa: hækkun á sermisþéttni natríums, ofsamiga, þorsti og vökvatap/blóðþurrð.

Engin dauðsföll komu fram hjá rottum eða hundum eftir inntöku á stökum 2.000 mg/kg skammti (hæsta mögulega skammti). Inntaka á stökum 2.000 mg/kg skammti var banvæn hjá músum og á meðal eitrunareinkenna hjá músum sem urðu fyrir áhrifum var minnkuð hreyfigeta, riðandi göngulag, skjálfti og lágur líkamshiti. Mælt er með eftirliti með lífsmörkum, þéttni blóðsalta, hjartalínuriti og vökvajafnvægi hjá sjúklingum þar sem grunur leikur á um ofskömmtun. Halda þarf uppbótarmeðferð með vökva og/eða söltum áfram þar til símigan gengur yfir. Ekki er víst að skilun beri árangur við að fjarlægja tolvaptan vegna mikillar bindingarsækni við plasmaprótín úr mönnum (>98%).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Liggur ekki fyrir, ATC-flokkur: Liggur ekki fyrir.

Tolvaptan er vasópressínblokki sem hindrar sértækt bindingu argínínvasópressíns (AVP) við V2-viðtakana á fjarlæga hluta nýrungsins. Sækni tolvaptans í V2-viðtakann hjá mönnum er 1,8 sinnum hærri en hjá náttúrulegu AVP.

Lyfhrif tolvaptans hafa verið ákvörðuð hjá heilbrigðum einstaklingum og einstaklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm og langvinnan nýrnasjúkdóm á stigum 1 til 4. Áhrif á fría úthreinsun vatns og þvagmagn eru augljós á öllum stigum langvinns nýrnasjúkdóms þar sem minni algild áhrif komu fram á síðari stigum, í samræmi við minnkandi fjölda fullkomlega virkra nýrunga. Bráð lækkun á meðalgildi heildarrúmmáls nýrna kom einnig fram eftir 3 vikna meðferð á öllum stigum langvinns nýrnasjúkdóms, allt frá -4,6% á CKD-stigi 1 til -1,9% á CKD-stigi 4.

Aðaláherslan í klínískum rannsóknum fyrir þróun tolvaptantaflna til meðhöndlunar á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi er ein fjölþjóðleg, 3. stigs slembiröðuð lyfleysustýrð samanburðarrannsókn þar sem langtímaöryggi og verkun tvískiptrar skömmtunar tolvaptans til inntöku (stigvaxandi skömmtun frá 60 mg/dag að 120 mg/dag) var borin saman við lyfleysu hjá 1.445 fullorðnum einstaklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm. Alls hefur 14 klínískum rannsóknum sem tengjast tolvaptani verið lokið um heim allan til stuðnings ábendingunni arfgengur blöðrunýrnasjúkdómur, þar á meðal

8 rannsóknir í Bandaríkjunum, 1 í Hollandi, 3 í Japan, 1 í Kóreu auk fjölþjóðlegu 3. stigs lykilrannsóknarinnar.

3. stigs lykilrannsóknin (TEMPO 3: 4, 156-04-251) tók til einstaklinga frá 129 setrum í Norður- og Suður-Ameríku, Japan, Evrópu og öðrum löndum. Aðalmarkmið þessarar rannsóknar var að meta langtímaverkun tolvaptans í arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi í gegnum breytingu (%) á hlutfalli heildarrúmmáls nýrna (TKV) hjá einstaklingum sem fengu meðferð með tolvaptani samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Í rannsókninni var alls 1.445 fullorðnum sjúklingum (á aldrinum 18-50 ára) með vísbendingar um hraðan framgang nýtilkomins arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms (uppfylltu umbreytt Ravineskilmerki, heildarnýrnarúmmál (TKV) ≥ 750 ml, áætluð kreatínínúthreinsun ≥ 60 ml/mín), slembiraðað í hlutfallinu 2:1 til að fá meðferð með tolvaptani eða lyfleysu. Sjúklingar voru meðhöndlaðir í allt að 3 ár. Tolvaptan (N=961) og lyfleysu (N=484) hópunum var skipt jafnt niður m.t.t. kyns og meðalaldurinn var 39 ár. Þátttökuviðmiðin greindu sjúklinga þar sem fram höfðu komið vísbendingar um snemmkominn framgang sjúkdómsins við grunngildi. Við grunngildi höfðu sjúklingarnir að meðaltali áætlaða gaukulsíunarhraðann (eGFR) 82 ml/mín./1,73m2 (CKD-EPI), 79% voru með háþrýsting og meðal heildarrúmmál nýrna (TKV) var 1.692 ml (hæðarleiðrétt 972 ml/m). Um það bil 35% einstaklinganna voru með langvarandi nýrnasjúkdóm (CKD) á stigi 1,48% með CKD

á stigi 2 og 17% með CKD á stigi 3 (eGFRCKD-EPI). Þó að þessi viðmið hafi verið gagnleg til að auðga rannsóknarhópinn með sjúklingum með hraðan sjúkdómsframgang gáfu greiningar á undirflokkum

sem byggðar voru á lagskiptingarviðmiðum (aldur, TKV, GFR, albúmínmiga, háþrýstingur) til kynna að tilvist slíkra áhættuþátta á unga aldri spáði fyrir um hraðari framgang sjúkdómsins.

Niðurstöður aðalendapunkts, hlutfall breytinga á TKV hjá einstaklingum sem var slembiraðað til að fá tolvaptan (staðlað sem hundraðshluti) að hlutfalli breytinga hjá einstaklingum sem fengu lyfleysu, voru mjög tölfræðilega marktækar. Hlutfall aukningar TKV á 3 árum var marktækt minni hjá einstaklingum sem fengu tolvaptan en hjá þeim sem fengu lyfleysu: 2,80% á ári samanborið við 5,51% á ári, í þeirri röð (hlutfall margfeldismeðaltals 0,974; 95% CI 0,969 til 0,980; p< 0,0001).

Fyrirframskilgreindir aukaendapunktar voru prófaðir eftir röð. Samsetti lykilaukaendapunkturinn (framgangur arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms) var tíminn fram að fjölda tilvika klínísks framgangs:

1)Versnandi nýrnastarfsemi (skilgreind sem viðvarandi [endurtekin yfir a.m.k. 2 vikur] 25% lækkun á gagnvirkri sermisþéttni kreatíníns meðan á meðferð stendur [frá lokum skammtaaðlögunar að síðustu heimsókn meðan á töku lyfsins stóð]).

2)Læknisfræðilega marktækur nýrnaverkur (skilgreindur sem verkur sem krefst sterkra verkjalyfja til þrautavara, deyfilyfja og verkjastillandi-, geislunar- eða skurðinngripa)

3)Versnandi háþrýstingur

4)Versnandi albúmínmiga.

Hlutfallsleg tíðni tilvika sem tengdust arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi lækkaði um 13,5% hjá sjúklingum sem fengu tolvaptan (áhættuhlutfall 0,87; 95% CI; 0,78-0,97; p=0,0095). Niðurstöðuna úr samsetta lykilaukaendapunktinum má fyrst og fremst rekja til áhrifa á versnandi

nýrnastarfsemi og læknisfræðilega marktæks nýrnaverks. 61,4% minni líkur voru á tilvikum tengdum nýrnastarfsemi við notkun tolvaptans samanborið við lyfleysu (áhættuhlutfall 0,39; 95% CI, 0,26 til 0,57; tölulegt p <0,0001), á meðan 35,8% minni líkur voru á tilvikum tengdum nýrnaverk hjá sjúklingum sem fengu meðferð með tolvaptani (áhættuhlutfall 0,64; 95% CI; 0,47 til 0,89; tölulegt p=0,007). Aftur á móti komu engin áhrif af tolvaptani fram, hvorki á framgang háþrýstings eða albúmínmigu.

Engar upplýsingar liggja fyrir sem sýna fram á hvort langtímameðferð með Jinarc haldi áfram að hægja á versnun nýrnastarfsemi og hafa áhrif á klíníska útkomu arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms, þ.m.t. seinkun á upphafi lokastigs nýrnasjúkdóms.

Arfgerð sjúklinga var ekki könnuð til að hægt væri að aðgreina arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm af gerð 1 og 2 og ekki er vitað hvort Jinarc hefur sambærilega verkun hjá þessum undirhópum.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á tolvaptani hjá einum eða fleiri undirhópum barna við blöðrunýrnasjúkdómi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog og dreifing

Eftir inntöku frásogast tolvaptan fljótt og hámarksþéttni í plasma næst u.þ.b. 2 klst. eftir að skammtur er tekinn. Heildaraðgengi tolvaptans er u.þ.b. 56%.

Samhliða gjöf tolvaptans með fituríkri máltíð jók hámarksþéttni tolvaptans allt að 2-falt en AUC hélst óbreytt. Þrátt fyrir að klínískt mikilvægi þessarar niðurstöðu sé ekki þekkt skal taka morgunskammtinn á fastandi maga til að draga úr óþarfa hættu á að auka hámarksútsetninguna (sjá kafla 4.2).

Eftir inntöku á stökum skömmtum sem eru ≥300 mg virðist hámarksþéttni í plasma verða stöðug, hugsanlega vegna þess að frásog mettast. Tolvaptan binst afturkræft (98%) við plasmaprótín.

Umbrot og brotthvarf

Tolvaptan umbrotnar að mestu leyti í lifrinni, nánast eingöngu fyrir tilstilli CYP3A. Tolvaptan er veikt CYP3A4-hvarfefni og virðist ekki hafa neina hamlandi virkni.

In vitro rannsóknir benda til þess að tolvaptan hafi enga hamlandi virkni á CYP3A. Fjórtán umbrotsefni hafa greinst í plasma, þvagi og saur, öll nema eitt voru einnig umbrotin fyrir tilstilli CYP3A. Aðeins umbrotsefnið oxósmjörsýra er til staðar í yfir 10% af heildarmagni geislavirks plasma, öll önnur eru til staðar með lægri þéttni en tolvaptan.

Umbrotsefni tolvaptans hafa lítið sem ekkert að segja varðandi lyfjafræðileg áhrif tolvaptans. Öll umbrotsefnin hafa enga eða veika mótvirkni á V2-viðtaka hjá mönnum samanborið við tolvaptan. Endanlegur helmingunartími brotthvarfs er um 8 klst. og stöðug þéttni tolvaptans næst eftir fyrsta skammt.

Minna en 1% af óskerta virka efninu skilst út óbreytt í þvagi. Tilraunir með geislamerkt tolvaptan sýndu að 40% af geislavirkninni endurheimtust í þvagi og 59% endurheimtust í saur þar sem 32% geislavirkninnar voru vegna óbreytts tolvaptans. Tolvaptan er aðeins minniháttar þáttur í plasma (3%).

Línulegt samband

Eftir staka skammta til inntöku, sýndu Cmax-gildin fram á minna en skammtaháða hækkun frá 30 til 240 mg og síðan jafnvægi við skammta frá 240 til 480 mg, AUC eykst línulega. Eftir endurtekna 300 mg skammta einu sinni á dag jókst útsetning tolvaptans aðeins 6,4-falt í samanburði við 30 mg skammt. Eftir tvískiptu skömmtunina 30, 60 og 120 mg/dag hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm jókst útsetning tolvaptans (AUC) línulega.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Aldur hefur ekki marktæk áhrif á úthreinsun tolvaptans.

Áhrif vægrar eða miðlungs alvarlegrar skertrar lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkar A og B) á lyfjahvörf tolvaptans voru rannsökuð hjá 87 sjúklingum með lifrarsjúkdóma af ýmsum toga. Engar klínískt marktækar breytingar hafa komið í ljós á úthreinsun skammta á bilinu 5 til 60 mg. Mjög takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C). Í greiningu á lyfjahvörfum sjúklinga með lifrarbjúg var AUC tolvaptans hjá sjúklingum með alvarlega (Child-Pugh flokkur C), væga eða miðlungs (Child-Pugh flokkar A og B) skerta lifrarstarfsemi 3,1 og 2,3 sinnum hærra en hjá hraustum einstaklingum.

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm var þéttni tolvaptans aukin í samanburði við heilbrigða einstaklinga, þar sem nýrnastarfsemi fór undir eGFR 60 ml/mín./1,73m2. Lækkun á eGFRCKD-EPI frá 72,2 til 9,79 (ml/mín./1,73 m2) var tengd við 32% lækkun á heildarúthreinsun líkamans.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni eða krabbameinsvaldandi áhrifum.

Vansköpunaráhrif komu í ljós hjá kanínum sem fengu 1.000 mg/kg/dag (7,5 sinnum útsetning fyrir ráðlagða skammtinum 120 mg/dag fyrir menn á grundvelli AUC). Engin vansköpunaráhrif komu í ljós hjá kanínum sem fengu 300 mg/kg/dag (u.þ.b. 1,25 til 2,65 sinnum útsetning fyrir ráðlögðum skammti fyrir menn við skammtinn 120 mg/dag á grundvelli AUC).

Í rannsóknum á rottum í og eftir fæðingu kom í ljós seinkuð beinmyndun og minnkuð líkamsþyngd unga við háa skammtinn 1.000 mg/kg/dag. Tvær rannsóknir á frjósemi hjá rottum sýndu áhrif á foreldrakynslóðina (minnkuð fæðuneysla og þyngdaraukning, aukin munnvatnsmyndun) en tolvaptan hafði ekki áhrif á æxlun karldýra og ekki komu fram nein áhrif á fóstur. Hjá kvendýrum sáust óeðlileg gangmál í báðum rannsóknunum.

Mörk þess að engar aukaverkanir finnast (NOAEL) fyrir áhrif á æxlun hjá kvendýrum

(100 mg/kg/dag) voru um 8-faldur hámarksskammturinn 120 mg/dag handa mönnum á grundvelli mg/m2.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Maíssterkja

Hýdroxýprópýlsellulósi

Laktósaeinhýdrat

Magnesíumsterat Örkristallaður sellulósi Indígókarmín állakk

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

4 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi og raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

14 töflur í 1 PVC/álþynnupakkningu í pappaveski með 7 x 30 mg og 7 x 60 mg töflum 28 töflur í 2 PVC/álþynnupakkningum í pappaveski með 7 x 30 mg og 7 x 60 mg töflum 56 töflur í 4 PVC/álþynnupakkningum í pappaveski með 7 x 30 mg og 7 x 60 mg töflum

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/15/1000/008-010

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis:

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Jinarc 90 mg töflur

Jinarc 30 mg töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver 90 mg tafla inniheldur 90 mg af tolvaptan.

Hver 30 mg tafla inniheldur 30 mg af tolvaptan.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver 90 mg tafla inniheldur u.þ.b. 24 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Hver 30 mg tafla inniheldur u.þ.b. 70 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Tafla

90 mg tafla: blá, fimmhyrningslaga (stærri ás: 9,7 mm, minni ás: 9,5 mm), lítillega kúpt, með ígreyptu „OTSUKA” og „90” á annarri hliðinni.

30 mg tafla: blá, hringlaga (þvermál: 8 mm), lítillega kúpt, með ígreyptu „OTSUKA” og „30” á annarri hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Jinarc er ætlað að hægja á framvindu blöðrumyndunar og nýrnabilunar í arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi með ríkjandi erfðamáta (autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)) hjá fullorðnum með langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD) á stigi 1 til 3 við upphaf meðferðar þar sem fram hafa komið vísbendingar um hraðan framgang sjúkdómsins (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Tolvaptan-meðferð skal hefja og framfylgja undir eftirliti lækna með sérþekkingu í meðferð arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms og fullan skilning á áhættunni samfara tolvaptan-meðferð, þ.m.t. eiturverkunum á lifur og eftirlitskröfum (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Jinarc á að gefa tvisvar á dag í tvískiptu skömmtuninni 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg eða 90 mg + 30 mg. Morgunskammtinn á að taka að minnsta kosti 30 mínútum fyrir morgunverð. Seinni dagskammtinn má taka með eða án matar. Samkvæmt tvískiptu skömmtuninni er heildardagskammturinn 60, 90 eða 120 mg.

Skammtaaðlögun

Upphafsskammturinn er 60 mg tolvaptan á dag sem tvískipta skömmtunin 45 mg + 15 mg (45 mg tekin að morgni fyrir morgunverð og 15 mg tekin 8 klst. síðar). Auka skal við upphafsskammtinn smám saman að tvískiptu skömmtuninni 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) á dag og síðan að æskilegu tvískiptu skömmtuninni 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) á dag ef hún þolist vel þar sem aukið er við skammtinn með a.m.k. viku millibili. Skammtaaðlögun þarf að framkvæma með varúð til að tryggja að stórir skammtar þolist ekki illa við óhóflega hraða skammtaaukningu. Sjúklingar mega minnka skammtinn smám saman á grundvelli þols. Halda þarf sjúklingum á hæsta þolanlega skammti tolvaptans.

Markmið skammtaaðlögunar er að hamla virkni vasópressíns á V2-viðtakann í nýrunum eins fullkomlega og stöðugt og hægt er en viðhalda viðunandi vökvajafnvægi á sama tíma (sjá kafla 4.4). Mælingar á osmólalstyrk þvags eru ráðlagðar til að fylgjast með hvort hömlun vasópressíns sé fullnægjandi. Íhuga skal reglulegt eftirlit með osmólalstyrk í plasma eða natríum í sermi (til að reikna út osmósuþéttni í plasma) og/eða líkamsþyngd til að fylgjast með hættu á ofþornun vegna þvagaukandi áhrifa tolvaptans, ef um er að ræða ófullnægjandi vökvainntöku sjúklings.

Öryggi og verkun Jinarc í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 5 hefur ekki verið rannsakað nægilega og því skal hætta meðferð með tolvaptani ef skert nýrnastarfsemi þróast út í langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 5.

Morgunskammtinn af Jinarc á að taka a.m.k. 30 mínútum fyrir morgunverð. Seinni dagskammtinn má taka með eða án matar.

Hætta verður meðferð ef hæfni til að drekka er skert eða aðgengi að vatni er takmarkað (sjá kafla 4.4). Ekki má taka tolvaptan með greipaldinsafa (sjá kafla 4.5). Ráðleggja skal sjúklingum að drekka nægilegt magn af vatni eða öðrum vatnskenndum vökva (sjá kafla 4.4).

Skammtaaðlögun hjá sjúklingum sem taka öfluga CYP3A-hemla

Minnka þarf tolvaptan-skammtana hjá sjúklingum sem taka öfluga CYP3A-hemla (sjá kafla 4.5) á eftirfarandi hátt:

Daglegur tvískiptur

Minnkaður skammtur (einu sinni á dag)

tolvaptan-skammtur

 

90+30 mg

30 mg

 

(frekari skammtaminnkun að 15 mg ef

 

30 mg þolist ekki vel)

60+30 mg

30 mg

 

(frekari skammtaminnkun að 15 mg ef

 

30 mg þolist ekki vel)

45+15 mg

15 mg

Skammtaaðlögun hjá sjúklingum sem taka meðalöfluga CYP3A-hemla

Minnka þarf tolvaptan-skammtana hjá sjúklingum sem taka meðalöfluga CYP3A-hemla á eftirfarandi hátt:

Daglegur tvískiptur

Minnkaður tvískiptur skammtur

tolvaptan-skammtur

 

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Íhuga skal frekari skammtaminnkun ef sjúklingar þola ekki minnkuðu tolvaptan-skammtana.

Aldraðir

Hækkandi aldur hefur engin áhrif á plasmaþéttni tolvaptans. Hins vegar hefur öryggi og verkun tolvaptans hjá sjúklingum eldri en 50 ára með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm ekki enn verið staðfest.

Skert nýrnastarfsemi

Frábending er fyrir notkun tolvaptan hjá sjúklingum með þvagþurrð (anuria) (sjá kafla 4.3).

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Engar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar á sjúklingum með kreatínínúthreinsun <10 ml/mín. eða sjúklingum sem eru í skilun. Hættan á lifrarskemmdum hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (þ.e. gauklasíunarhraða (eGFR) <20) getur aukist, fylgjast skal vel með þessum sjúklingum m.t.t. eituráhrifa á lifur. Upplýsingar um sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 3 eru takmarkaðri en fyrir sjúklinga á stigi 1 eða 2 (sjá kafla 5.1).

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi þarf að meta vandlega ávinning og áhættu meðferðar með Jinarc. Fylgjast þarf vel með sjúklingum og fylgjast reglulega með lifrarensímum (sjá kafla 4.4).

Jinarc er ekki ætlað sjúklingum með hækkuð lifrarensím og/eða merki eða einkenni um lifrarskaða fyrir upphaf meðferðar sem uppfylla skilyrði þess að meðferð með tolvaptani sé hætt til frambúðar (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með lítið eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A og B).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun tolvaptans hjá börnum og unglingum. Engar upplýsingar liggja fyrir. Ekki er mælt með tolvaptani handa börnum.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Töflurnar verður að gleypa án þess að tyggja með glasi af vatni.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Hækkuð lifrarensím og/eða merki eða einkenni um lifrarskaða fyrir upphaf meðferðar sem uppfylla skilyrði þess að meðferð með tolvaptani sé hætt til frambúðar (sjá kafla 4.4).

Þvagþurrð

Vökvaskortur

Blóðnatríumhækkun

Sjúklingar sem geta ekki skynjað eða brugðist við þorsta

Þungun (sjá kafla 4.6)

Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6)

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ófyrirsjáanleg (idiosyncratic) eituráhrif á lifur

Tolvaptan hefur verið tengt við ófyrirsjáanlega hækkun á þéttni alaníns í blóði og aspartat amínótransferasa (ALT og AST) með sjaldgæfum tilvikum samhliða hækkun á heildarbílírúbíni (BT). Í tvíblindri, samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm, kom fram hækkun (>3 x efri mörk eðlilegra gilda (ULN)) á ALT hjá 4,4% (42/958) sjúklinga sem fengu tolvaptan og 1,0% (5/484) sjúklinga sem fengu lyfleysu en hækkun (>3xULN) á AST kom fram hjá 3,1% (30/958) sjúklinga sem fengu tolvaptan og 0,8% (4/484) sjúklinga sem fengu lyfleysu. Tveir (2/957; 0,2%) af þessum sjúklingum sem fengu tolvaptan ásamt þriðja sjúklingi úr framlengdri opinni rannsókn sýndu hækkun á lifrarensímum (>3xULN) með samhliða hækkun á BT (>2xULN). Upphaf

lifrarfrumuskaðans (með ALT-hækkun >3xULN) átti sér stað innan 3 til 14 mánaða eftir að meðferð hófst og þessar hækkanir voru afturkræfar, þar sem ALT var aftur <3xULN innan 1 til 4 mánaða. Þrátt fyrir að þessar samhliða hækkanir hafi gengið til baka þegar notkun tolvaptans var umsvifalaust hætt, gefa þær til kynna möguleika á verulegum lifrarskemmdum. Svipaðar breytingar með öðrum lyfjum hafa verið tengdar möguleikanum á að valda óafturkræfum og hugsanlega lífshættulegum lifrarskaða.

Læknar sem ávísa lyfinu verða að fylgja í einu og öllu þeim nauðsynlegu öryggisráðstöfunum sem fram koma hér á eftir.

Til að draga úr hættu á verulegum og/eða óafturkræfum lifrarskemmdum er nauðsynlegt að mæla lifrartransamínasa og bílírúbín í blóði áður en meðferð með Jinarc er hafin, síðan mánaðarlega í 18 mánuði og á 3 mánaða fresti eftir það. Mælt er með samhliða eftirliti með einkennum sem geta bent til lifrarskaða (t.d. þreytu, lystarleysi, ógleði, óþægindum í efri hluta kviðar hægra megin, uppköstum, hita, útbrotum, kláða, dökku þvagi eða gulu).

Ef óeðlileg ALT-, AST- eða BT-gildi koma fram hjá sjúklingnum áður en meðferð er hafin, sem uppfylla skilyrði fyrir því að meðferð sé hætt til frambúðar (sjá hér að neðan), er notkun tolvaptans frábending (sjá kafla 4.3). Ef um er að ræða óeðlileg grunngildi sem eru undir viðmiðunarmörkum þess að meðferð sé hætt til frambúðar má einungis hefja meðferð ef hugsanlegur ávinningur af meðferðinni vegur þyngra en hugsanleg áhætta og nauðsynlegt er að auka tíðni mælinga á lifrarprófum. Mælt er með ráðgjöf sérfræðings í lifrarsjúkdómum.

Á fyrstu 18 mánuðum meðferðarinnar má einungis gefa sjúklingum Jinarc ef læknir þeirra hefur ákvarðað að lifrarstarfsemi þeirra styðji áframhaldandi meðferð.

Við upphaf einkenna eða teikna um lifrarskaða eða ef óeðlileg hækkuð ALT- eða ASAT-gildi koma fram meðan á meðferð með Jinarc stendur, verður að hætta lyfjagjöfinni og endurtaka verður prófanir, þ.m.t. ALT, AST, BT og alkalískan fosfatasa (AP) eins fljótt og auðið er (helst innan 48-72 klst.) Halda þarf prófunum áfram með aukinni tíðni þar til einkenni/teikn/rannsóknarstofufrávik komast í jafnvægi eða ganga til baka en þá má aftur hefja meðferð með Jinarc.

Ef ALT- og AST-gildi haldast undir 3-földum efri mörkum eðlilegra gilda (ULN) má halda meðferð með Jinarc áfram með varúð, með tíðum mælingum við sömu eða lægri skammta þar sem gildi transamínasa virðast komast í jafnvægi við áframhaldandi meðferð hjá sumum sjúklingum.

Viðteknar klínískar starfsvenjur benda til þess að hætta eigi meðferð með Jinarc við staðfestingu á viðvarandi eða hækkandi gildum transamínasa og að hætta skuli meðferð til frambúðar við marktæka hækkun og/eða ef klínísk einkenni lifrarskaða verða viðvarandi.

Ráðlagðar viðmiðunarreglur fyrir að meðferð sé hætt til frambúðar eru m.a.:

ALT eða AST >8-föld ULN

ALT eða AST >5-föld ULN í meira en 2 vikur

ALT eða AST >3-föld ULN og (BT >2-föld ULN eða alþjóðlegt viðmiðunargildi blóðþynningar (INR) >1,5)

ALT eða AST >3-föld ULN með þeim viðvarandi einkennum um lifrarskaða sem fram koma hér að framan.

Aðgangur að vatni

Tolvaptan getur valdið aukaverkunum sem tengjast vatnstapi eins og þorsta, ofsamigu, næturþvaglátum og tíðum þvaglátum (sjá kafla 4.8). Því verða sjúklingar að hafa aðgang að vatni (eða öðrum vatnskenndum vökva) og vera færir um að drekka nægilegt magn (sjá kafla 4.2). Ráðleggja skal sjúklingum að drekka vatn eða annan vatnskenndan vökva við fyrstu merki um þorsta til að komast hjá óhóflegum þorsta eða ofþornun.

Auk þess þurfa sjúklingar að drekka 1-2 glös af vökva fyrir svefn óháð þorsta og bæta sér upp vökva á nóttunni við hvert tilvik næturþvagláta.

Vökvatap

Fylgjast skal með vökvunarástandi hjá sjúklingum sem taka tolvaptan því að meðferð með tolvaptani kann að valda alvarlegu vökvatapi sem telst áhættuþáttur fyrir skerta nýrnastarfsemi. Ef vökvatap kemur í ljós skal gera viðeigandi ráðstafanir sem kunna að fela í sér nauðsyn þess að gera hlé á eða minnka skammta af tolvaptani og auka vökvagjöf. Sérstakrar aðgæslu er þörf hjá sjúklingum með sjúkdóma sem skerða nauðsynlega vökvaneyslu eða sem eru í aukinni hættu á vökvatapi, t.d. ef um er að ræða uppköst eða niðurgang.

Hindruð þvaglát

Tryggja þarf þvaglát. Sjúklingar með þvagtregðu, t.d. stækkun á blöðruhálskirtli eða skerta getu til blöðrutæmingar, eru í meiri hættu á að fá alvarlega þvagteppu.

Vökva- og blóðsaltajafnvægi

Fylgjast verður með vökva- og blóðsaltajafnvægi hjá öllum sjúklingum. Gjöf tolvaptans veldur ríkulegri vatnsríkri símigu (aquaresis) og getur valdið ofþornun og hækkun á natríum í sermi (sjá kafla 4.8) og er frábending hjá sjúklingum með blóðnatríumhækkun (sjá kafla 4.3). Af þeim sökum þarf að fylgjast með kreatíníni í sermi, blóðsöltum og einkennum um blóðsaltatruflanir (t.d. sundl, yfirlið, hjartsláttarónot, rugl, þróttleysi, óstöðugt göngulag, ofviðbrögð, krampa og dá) fyrir og eftir upphaf meðferðar með tolvaptani til að fylgjast með hugsanlegri ofþornun.

Við langtímameðferð verður að mæla blóðsölt a.m.k. á þriggja mánaða fresti.

Óeðlileg natríumgildi í sermi

Óeðlileg natríumgildi (blóðnatríumlækkun eða blóðnatríumhækkun) fyrir meðferð verður að leiðrétta áður en meðferð með tolvaptani er hafin.

Bráðaofnæmi

Eftir markaðssetningu hefur örsjaldan verið tilkynnt um bráðaofnæmi (þar með talið ofnæmislost og almenn útbrot) eftir gjöf tolvaptans. Þessi tegund viðbragða komu fram eftir fyrstu gjöf tolvaptans. Ef bráðaofnæmi eða annað alvarlegt ofnæmi kemur fram skal tafarlaust hætta meðferð með tolvaptani og hefja viðeigandi meðferð. Þar sem ofnæmi er frábending (sjá kafla 4.3) má aldrei hefja meðferð aftur eftir bráðaofnæmi eða önnur alvarleg ofnæmisviðbrögð hafa komið fram.

Laktósi

Jinarc inniheldur laktósa sem hjálparefni. Sjúklingar með sjaldgæfu arfgengu sjúkdómana galaktósaóþol, Lapp-laktasaskort eða glúkósa-galaktósa vanfrásog eiga ekki að taka þetta lyf.

Sykursýki

Sykursjúkir sjúklingar með háa glúkósaþéttni (t.d. meira en 300 mg/dl) kunna að fá sýndarblóðnatríumlækkun (pseudohyponatraemia). Útiloka þarf slíkt ástand áður en meðferð hefst og meðan á meðferð með tolvaptani stendur.

Tolvaptan kann að valda blóðsykurshækkun (sjá kafla 4.8) og því þarf að gæta varúðar varðandi sykursjúka sjúklinga sem fá meðferð með tolvaptani. Þetta á sér í lagi við um sjúklinga með sykursýki af gerð II sem er ekki undir viðunandi stjórn.

Aukning þvagsýru

Minnkuð úthreinsun á þvagsýru um nýru eru þekkt áhrif tolvaptans. Í tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm var oftar tilkynnt um hugsanlega klínískt marktæka aukningu á þvagsýru (meira en 10 mg/dl) hjá sjúklingum sem fengu tolvaptan (6,2%) samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (1,7%). Oftar var tilkynnt um aukaverkunina þvagsýrugigt hjá sjúklingum sem fengu tolvaptan (28/961; 2,9%) en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (7/483; 1,4%). Þar að auki kom fram aukin notkun allópúrinóls og annarra lyfja sem notuð eru til að meðhöndla þvagsýrugigt í tvíblindu samanburðarrannsókninni með lyfleysu. Áhrif á sermisþéttni þvagsýru má rekja til afturkræfra breytinga á blóðjafnvægi í nýrum sem eiga sér

stað til að bregðast við áhrifum tolvaptans á osmólalstyrk þvags og geta haft klíníska þýðingu. Hins vegar voru tilvik aukinnar þvagsýru og/eða þvagsýrugigtar ekki alvarleg og urðu ekki til þess að hætta þyrfti meðferðinni í tvíblindu samanburðarrannsókninni með lyfleysu. Meta skal þéttni þvagsýru áður en meðferð með Jinarc hefst og eftir þörfum meðan á meðferð stendur á grundvelli einkenna.

Áhrif tolvaptans á gaukulsíunarhraða (GFR)

Afturkræf minnkun á gaukulsíunarhraða hefur komið fram í rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi við upphaf tolvaptan-meðferðar.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf tolvaptans

CYP3A-hemlar

Samhliða notkun lyfja sem eru meðalöflugir (t.d. amprenavír, aprepítant, atasanavír, síprófloxasín, krisotiníb, darunavír/rítonavír, diltíasem, erýtrómýsín, flúkónasól, fosamprenavír, imatiníb, verapamíl) eða öflugir (t.d. ítrakónasól, ketókónasól, rítónavír, klarítrómýsín) CYP3A-hemlar eykur útsetningu fyrir tolvaptani. Samhliða gjöf tolvaptans og ketókónasóls olli 440% aukningu á flatarmáli undir blóðþéttniferli (AUC) og 248% hækkun á hámarksþéttni í plasma (Cmax) fyrir tolvaptan. Samhliða gjöf tolvaptans með greipaldinsafa, sem er meðalöflugur eða öflugur CYP3A-hemill, olli tvöföldun á hámarksþéttni (Cmax) tolvaptans.

Mælt er með að skammtar tolvaptans hjá sjúklingum séu minnkaðir meðan þeir taka meðalöfluga eða öfluga CYP3A-hemla (sjá kafla 4.2). Gæta þarf varúðar varðandi sjúklinga sem taka meðalöfluga eða öfluga CYP3A-hemla, einkum ef hemlarnir eru teknir oftar en einu sinni á dag.

CYP3A-örvar

Samhliða notkun lyfja sem eru öflugir CYP3A-örvar (t.d. rífampisín) mun draga úr útsetningu og verkun tolvaptans. Samhliða notkun tolvaptans og rífampisíns lækkar Cmax og AUC tolvaptans um u.þ.b. 85%. Því skal forðast samhliða gjöf tolvaptans og öflugra CYP3A-örva (t.d. rífampisíns, rífabútíns, rífapentíns, fenýtóíns, karbamazepíns og jóhannesarjurtar).

Samhliða gjöf með lyfjum sem auka natríumþéttni í sermi

Engin reynsla liggur fyrir úr stýrðum, klínískum samanburðarrannsóknum á samhliða notkun tolvaptans og yfirþrýstinni saltvatnslausn, natríums til inntöku og lyfja sem auka natríumþéttni í sermi.

Lyf sem innihalda mikið natríum, svo sem verkjalyf á freyðandi formi og tilteknar meðferðir við meltingartruflunum sem innihalda natríum, kunna einnig að auka natríumþéttni í sermi. Samhliða notkun tolvaptans og annarra lyfja sem auka natríumþéttni í sermi kann að auka hættuna á þróun blóðnatríumhækkunar (sjá kafla 4.4) og er því ekki ráðlögð.

Þvagræsilyf

Ekki hafa verið gerðar umfangsmiklar rannsóknir á notkun tolvaptans við meðferð á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi samhliða þvagræsilyfjum. Þó ekki beri á samverkandi né viðbættum áhrifum við samhliða notkun tolvaptans og hávirkni (loop) eða tíasíð-þvagræsilyfja getur hver þessara lyfjaflokka hugsanlega leitt til alvarlegs vökvataps sem telst áhættuþáttur fyrir skerta nýrnastarfsemi. Ef vökvatap eða skert nýrnastarfsemi kemur fram skal gera viðeigandi ráðstafanir sem kunna að fela í sér nauðsyn þess að gera hlé á meðferð eða minnka skammta af tolvaptani og/eða þvagræsilyfjum og auka vökvainntöku. Meta þarf og bregðast við öðrum hugsanlegum orsökum skertrar nýrnastarfsemi eða vökvatapi.

Áhrif tolvaptans á lyfjahvörf annarra lyfja

CYP3A-hvarfefni

Hjá heilbrigðum einstaklingum hafði tolvaptan, sem er CYP3A-hvarfefni, engin áhrif á plasmaþéttni sumra annarra CYP3A-hvarfefna (t.d. warfaríns eða amíódaróns). Tolvaptan jók plasmaþéttni

lóvastatíns 1,3- til 1,5-falt. Jafnvel þótt þessi aukning hafi enga klíníska þýðingu bendir hún til þess að tolvaptan geti hugsanlega aukið útsetningu fyrir CYP3A4-hvarfefnum.

Ferjuhvarfefni (transporter substrates)

In vitro rannsóknir benda til þess að tolvaptan sé hvarfefni og samkeppnishemill á P-glýkóprótín (P-gp). In vitro rannsóknir benda til þess að tolvaptan eða oxósmjörsýruumbrotsefni þess geti haft tilhneigingu til að hamla OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP og OCT1-ferjum.

Stöðug dígoxínþéttni jókst (1,3-föld aukning á hámarksþéttni í plasma [Cmax] og 1,2-föld aukning flatarmáls undir blóðþéttniferli yfir skammtabilið [AUCτ]) við samhliða gjöf með mörgum 60 mg skömmtum af tolvaptani, einu sinni á dag. Því verður að gæta varúðar varðandi sjúklinga sem fá dígoxín eða önnur P-gp hvarfefni með þröngt lækningabil (t.d. dabígatran) og meta þá með tilliti til of mikilla áhrifa dígoxíns þegar þeir fá meðferð með tolvaptani.

Statín sem almennt voru notuð í 3. stigs lykilrannsókninni með tolvaptani (t.d. rósúvastatín og pítavastatín) eru OATP1B1 eða OATP1B3-hvarfefni. Þó kom ekki fram neinn munur á aukaverkunum í 3. stigs lykilrannsókninni með tolvaptani við arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi.

Ef OATP1B1 og OATP1B3-hvarfefni (t.d. statín eins rósúvastatín og pítavastatín), OAT3-hvarfefni (t.d. metótrexat og síprófloxasín), BCRP-hvarfefni (t.d. súlfasalazín) eða OCT1-hvarfefni (t.d. metformín) eru gefin með tolvaptani verður að gæta varúðar við meðferð sjúklinganna og meta þá með tilliti til of mikilla áhrifa þessara lyfja.

Þvagræsilyf eða blóðþrýstingslækkandi lyf sem ekki eru þvagræsilyf

Blóðþrýstingur í standandi stöðu var ekki mældur reglulega í rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi. Það er því ekki hægt að útiloka hættu á réttstöðu/stöðubundnum lágþrýstingi vegna lyfhrifamilliverkunar við tolvaptan.

Samhliða lyfjagjöf með vasópressínhliðstæðum

Auk þess að hafa þvagaukandi áhrif á nýru getur tolvaptan blokkað vasópressín V2 viðtaka í æðum sem hafa með losun storkuþátta (t.d. von Willebrand þáttar) frá þekjufrumum að gera. Því er hugsanlegt að vasópressínhliðstæður, svo sem desmópressín, gagnist síður við að koma í veg fyrir eða meðhöndla blæðingu hjá sjúklingum sem nota þessar hliðstæður við samhliða lyfjagjöf með tolvaptani. Ekki er ráðlagt að gefa Jinarc með vasópressínhliðstæðum.

Reykingar og áfengi

Upplýsingar sem tengjast sögu um reykingar eða áfengisneyslu í rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi eru of takmarkaðar til að hægt sé að ákvarða hugsanlegar milliverkanir vegna reykinga eða áfengisneyslu á verkun og öryggi við meðferð á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi með tolvaptani.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun tolvaptans á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir fólk er óþekkt.

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á notkun Jinarc stendur. Jinarc má ekki nota á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort tolvaptan skilst út í brjóstamjólk. Rannsóknir á rottum hafa sýnt fram á útskilnað tolvaptans í mjólk.

Hugsanleg áhætta fyrir fólk er óþekkt. Konur sem hafa barn á brjósti mega ekki nota Jinarc (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á áhrif á frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Jinarc hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Hins vegar skal hafa það í huga við akstur eða notkun véla að einstaka sinnum getur svimi, þróttleysi eða þreyta komið fram.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi lyfsins

Þær aukaverkanir sem voru lyfhrifalega fyrirsjáanlegar og oftast var tilkynnt um voru þorsti, ofsamiga, næturþvaglát og tíð þvaglát sem komu fram hjá u.þ.b. 55%, 38%, 29% og 23% sjúklinga, í þessari röð. Að auki hefur tolvaptan verið tengt við ófyrirsjáanlega hækkun á þéttni alaníns í blóði og aspartat amínótransferasa (ALT og AST) í sjaldgæfum tilvikum samhliða hækkun á heildarbílírúbíni (BT).

Tafla yfir aukaverkanir

Yfirlit um aukaverkanir tolvaptans fyrir ábendinguna arfgengur blöðrunýrnasjúkdómur byggist á klínískum rannsóknagagnagrunni um 1.444 sjúklinga sem fengu meðferð (961 sjúklingur fékk meðferð með tolvaptani, 483 fengu meðferð með lyfleysu) og er í samræmi við lyfjafræðilega eiginleika virka efnisins. Aukaverkanir sem tengjast tolvaptani og eru fengnar úr klínískum rannsóknum á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi eru settar fram í töflunni hér á eftir.

Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til

<1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

 

Efnaskipti og næring

Mjög algengar: ofþorsti

 

Algengar:

ofþornun, blóðnatríumhækkun, minnkuð matarlyst,

 

 

þvagsýrudreyri, blóðsykurshækkun

 

 

 

Geðræn vandamál

Algengar:

svefnleysi

 

 

Taugakerfi

Mjög algengar: höfuðverkur, sundl

 

 

 

Hjarta

Algengar:

hjartsláttarónot

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Algengar:

mæði

miðmæti

 

 

 

 

Meltingarfæri

Mjög algengar: niðurgangur, munnþurrkur

 

Algengar:

þaninn kviður, hægðatregða, meltingartruflanir, maga-

 

 

og vélindabakflæði

 

 

 

Lifur og gall

Algengar:

óeðlileg lifrarstarfsemi

 

 

 

Húð og undirhúð

Algengar:

útbrot, kláði

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar:

vöðvakrampar

 

 

Nýru og þvagfæri

Mjög algengar: næturþvaglát, tíð þvaglát, ofsamiga

 

 

 

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

 

Almennar aukaverkanir og

Mjög algengar: Þreyta, þorsti

aukaverkanir á íkomustað

Algengar:

þróttleysi

 

 

 

Rannsóknarniðurstöður

Algengar:

hækkun á alanín amínótransferasa, hækkun á aspartat

 

 

amínótransferasa, þyngdartap

 

Sjaldgæfar:

hækkun á bílírúbíni

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Til að draga úr hættu á verulegum eða óafturkræfum lifrarskemmdum er nauðsynlegt að mæla lifrartransamínasa í blóði áður en meðferð með Jinarc er hafin, síðan mánaðarlega í 18 mánuði og á 3 mánaða fresti eftir það (sjá kafla 4.4).

Algengustu aukaverkanirnar tengjast vatnstapi. Það er því ákaflega brýnt að sjúklingar hafi aðgang að vatni og séu færir um að drekka nægilegt magn af vökva. Fylgjast verður með vökvunarástandi sjúklinga sem taka tolvaptan til að koma í veg fyrir ofþornun (sjá kafla 4.4).

Eftir markaðssetningu

Tilkynnt hefur verið um eftirfarandi aukaverkanir við eftirlit eftir markaðssetningu tolvaptans sem samþykktar hafa verið fyrir aðrar ábendingar.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

 

Ónæmiskerfi

Tíðni ekki þekkt:

ofnæmislost, almenn útbrot

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Stakir skammtar til inntöku allt að 480 mg (4 sinnum hámarks ráðlagður dagskammtur) og margir skammtar upp að 300 mg einu sinn á dag í 5 daga þoldust vel í klínískum rannsóknum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Ekkert sértækt móteitur er til við tolvaptaneitrun. Gera má ráð fyrir að teikn og einkenni um bráða ofskömmtun séu þau sömu og vegna óhóflegra lyfhrifa: hækkun á sermisþéttni natríums, ofsamiga, þorsti og vökvatap/blóðþurrð.

Engin dauðsföll komu fram hjá rottum eða hundum eftir inntöku á stökum 2.000 mg/kg skammti (hæsta mögulega skammti). Inntaka á stökum 2.000 mg/kg skammti var banvæn hjá músum og á meðal eitrunareinkenna hjá músum sem urðu fyrir áhrifum var minnkuð hreyfigeta, riðandi göngulag, skjálfti og lágur líkamshiti. Mælt er með eftirliti með lífsmörkum, þéttni blóðsalta, hjartalínuriti og vökvajafnvægi hjá sjúklingum þar sem grunur leikur á um ofskömmtun. Halda þarf uppbótarmeðferð með vökva og/eða söltum áfram þar til símigan gengur yfir. Ekki er víst að skilun beri árangur við að fjarlægja tolvaptan vegna mikillar bindingarsækni við plasmaprótín úr mönnum (>98%).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Liggur ekki fyrir, ATC-flokkur: Liggur ekki fyrir.

Tolvaptan er vasópressínblokki sem hindrar sértækt bindingu argínínvasópressíns (AVP) við V2-viðtakana á fjarlæga hluta nýrungsins. Sækni tolvaptans í V2-viðtakann hjá mönnum er 1,8 sinnum hærri en hjá náttúrulegu AVP.

Lyfhrif tolvaptans hafa verið ákvörðuð hjá heilbrigðum einstaklingum og einstaklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm og langvinnan nýrnasjúkdóm á stigum 1 til 4. Áhrif á fría úthreinsun vatns og þvagmagn eru augljós á öllum stigum langvinns nýrnasjúkdóms þar sem minni algild áhrif komu fram á síðari stigum, í samræmi við minnkandi fjölda fullkomlega virkra nýrunga. Bráð lækkun á meðalgildi heildarrúmmáls nýrna kom einnig fram eftir 3 vikna meðferð á öllum stigum langvinns nýrnasjúkdóms, allt frá -4,6% á CKD-stigi 1 til -1,9% á CKD-stigi 4.

Aðaláherslan í klínískum rannsóknum fyrir þróun tolvaptantaflna til meðhöndlunar á arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi er ein fjölþjóðleg, 3. stigs slembiröðuð lyfleysustýrð samanburðarrannsókn þar sem langtímaöryggi og verkun tvískiptrar skömmtunar tolvaptans til inntöku (stigvaxandi skömmtun frá 60 mg/dag að 120 mg/dag) var borin saman við lyfleysu hjá 1.445 fullorðnum einstaklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm. Alls hefur 14 klínískum rannsóknum sem tengjast tolvaptani verið lokið um heim allan til stuðnings ábendingunni arfgengur blöðrunýrnasjúkdómur, þar á meðal

8 rannsóknir í Bandaríkjunum, 1 í Hollandi, 3 í Japan, 1 í Kóreu auk fjölþjóðlegu 3. stigs lykilrannsóknarinnar.

3. stigs lykilrannsóknin (TEMPO 3: 4, 156-04-251) tók til einstaklinga frá 129 setrum í Norður- og Suður-Ameríku, Japan, Evrópu og öðrum löndum. Aðalmarkmið þessarar rannsóknar var að meta langtímaverkun tolvaptans í arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi í gegnum breytingu (%) á hlutfalli heildarrúmmáls nýrna (TKV) hjá einstaklingum sem fengu meðferð með tolvaptani samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Í rannsókninni var alls 1.445 fullorðnum sjúklingum (á aldrinum 18-50 ára) með vísbendingar um hraðan framgang nýtilkomins arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms (uppfylltu umbreytt Ravineskilmerki, heildarnýrnarúmmál (TKV) ≥ 750 ml, áætluð kreatínínúthreinsun ≥ 60 ml/mín), slembiraðað í hlutfallinu 2:1 til að fá meðferð með tolvaptani eða lyfleysu. Sjúklingar voru meðhöndlaðir í allt að 3 ár. Tolvaptan (N=961) og lyfleysu (N=484) hópunum var skipt jafnt niður m.t.t. kyns og meðalaldurinn var 39 ár. Þátttökuviðmiðin greindu sjúklinga þar sem fram höfðu komið vísbendingar um snemmkominn framgang sjúkdómsins við grunngildi. Við grunngildi höfðu sjúklingarnir að meðaltali áætlaða gaukulsíunarhraðann (eGFR) 82 ml/mín./1,73m2 (CKD-EPI), 79% voru með háþrýsting og meðal heildarrúmmál nýrna (TKV) var 1.692 ml (hæðarleiðrétt 972 ml/m). Um það bil 35% einstaklinganna voru með langvarandi nýrnasjúkdóm (CKD) á stigi 1,48% með CKD

á stigi 2 og 17% með CKD á stigi 3 (eGFRCKD-EPI). Þó að þessi viðmið hafi verið gagnleg til að auðga rannsóknarhópinn með sjúklingum með hraðan sjúkdómsframgang gáfu greiningar á undirflokkum

sem byggðar voru á lagskiptingarviðmiðum (aldur, TKV, GFR, albúmínmiga, háþrýstingur) til kynna að tilvist slíkra áhættuþátta á unga aldri spáði fyrir um hraðari framgang sjúkdómsins.

Niðurstöður aðalendapunkts, hlutfall breytinga á TKV hjá einstaklingum sem var slembiraðað til að fá tolvaptan (staðlað sem hundraðshluti) að hlutfalli breytinga hjá einstaklingum sem fengu lyfleysu, voru mjög tölfræðilega marktækar. Hlutfall aukningar TKV á 3 árum var marktækt minni hjá einstaklingum sem fengu tolvaptan en hjá þeim sem fengu lyfleysu: 2,80% á ári samanborið við 5,51% á ári, í þeirri röð (hlutfall margfeldismeðaltals 0,974; 95% CI 0,969 til 0,980; p< 0,0001).

Fyrirframskilgreindir aukaendapunktar voru prófaðir eftir röð. Samsetti lykilaukaendapunkturinn (framgangur arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms) var tíminn fram að fjölda tilvika klínísks framgangs:

1)Versnandi nýrnastarfsemi (skilgreind sem viðvarandi [endurtekin yfir a.m.k. 2 vikur] 25% lækkun á gagnvirkri sermisþéttni kreatíníns meðan á meðferð stendur [frá lokum skammtaaðlögunar að síðustu heimsókn meðan á töku lyfsins stóð]).

2)Læknisfræðilega marktækur nýrnaverkur (skilgreindur sem verkur sem krefst sterkra verkjalyfja til þrautavara, deyfilyfja og verkjastillandi-, geislunar- eða skurðinngripa)

3)Versnandi háþrýstingur

4)Versnandi albúmínmiga.

Hlutfallsleg tíðni tilvika sem tengdust arfgengum blöðrunýrnasjúkdómi lækkaði um 13,5% hjá sjúklingum sem fengu tolvaptan (áhættuhlutfall 0,87; 95% CI; 0,78-0,97; p=0,0095). Niðurstöðuna úr samsetta lykilaukaendapunktinum má fyrst og fremst rekja til áhrifa á versnandi

nýrnastarfsemi og læknisfræðilega marktæks nýrnaverks. 61,4% minni líkur voru á tilvikum tengdum nýrnastarfsemi við notkun tolvaptans samanborið við lyfleysu (áhættuhlutfall 0,39; 95% CI, 0,26 til 0,57; tölulegt p <0,0001), á meðan 35,8% minni líkur voru á tilvikum tengdum nýrnaverk hjá sjúklingum sem fengu meðferð með tolvaptani (áhættuhlutfall 0,64; 95% CI; 0,47 til 0,89; tölulegt p=0,007). Aftur á móti komu engin áhrif af tolvaptani fram, hvorki á framgang háþrýstings eða albúmínmigu.

Engar upplýsingar liggja fyrir sem sýna fram á hvort langtímameðferð með Jinarc haldi áfram að hægja á versnun nýrnastarfsemi og hafa áhrif á klíníska útkomu arfgengs blöðrunýrnasjúkdóms, þ.m.t. seinkun á upphafi lokastigs nýrnasjúkdóms.

Arfgerð sjúklinga var ekki könnuð til að hægt væri að aðgreina arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm af gerð 1 og 2 og ekki er vitað hvort Jinarc hefur sambærilega verkun hjá þessum undirhópum.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á tolvaptani hjá einum eða fleiri undirhópum barna við blöðrunýrnasjúkdómi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog og dreifing

Eftir inntöku frásogast tolvaptan fljótt og hámarksþéttni í plasma næst u.þ.b. 2 klst. eftir að skammtur er tekinn. Heildaraðgengi tolvaptans er u.þ.b. 56%.

Samhliða gjöf tolvaptans með fituríkri máltíð jók hámarksþéttni tolvaptans allt að 2-falt en AUC hélst óbreytt. Þrátt fyrir að klínískt mikilvægi þessarar niðurstöðu sé ekki þekkt skal taka morgunskammtinn á fastandi maga til að draga úr óþarfa hættu á að auka hámarksútsetninguna (sjá kafla 4.2).

Eftir inntöku á stökum skömmtum sem eru ≥300 mg virðist hámarksþéttni í plasma verða stöðug, hugsanlega vegna þess að frásog mettast. Tolvaptan binst afturkræft (98%) við plasmaprótín.

Umbrot og brotthvarf

Tolvaptan umbrotnar að mestu leyti í lifrinni, nánast eingöngu fyrir tilstilli CYP3A. Tolvaptan er veikt CYP3A4-hvarfefni og virðist ekki hafa neina hamlandi virkni.

In vitro rannsóknir benda til þess að tolvaptan hafi enga hamlandi virkni á CYP3A. Fjórtán umbrotsefni hafa greinst í plasma, þvagi og saur, öll nema eitt voru einnig umbrotin fyrir tilstilli CYP3A. Aðeins umbrotsefnið oxósmjörsýra er til staðar í yfir 10% af heildarmagni geislavirks plasma, öll önnur eru til staðar með lægri þéttni en tolvaptan.

Umbrotsefni tolvaptans hafa lítið sem ekkert að segja varðandi lyfjafræðileg áhrif tolvaptans. Öll umbrotsefnin hafa enga eða veika mótvirkni á V2-viðtaka hjá mönnum samanborið við tolvaptan. Endanlegur helmingunartími brotthvarfs er um 8 klst. og stöðug þéttni tolvaptans næst eftir fyrsta skammt.

Minna en 1% af óskerta virka efninu skilst út óbreytt í þvagi. Tilraunir með geislamerkt tolvaptan sýndu að 40% af geislavirkninni endurheimtust í þvagi og 59% endurheimtust í saur þar sem 32% geislavirkninnar voru vegna óbreytts tolvaptans. Tolvaptan er aðeins minniháttar þáttur í plasma (3%).

Línulegt samband

Eftir staka skammta til inntöku, sýndu Cmax-gildin fram á minna en skammtaháða hækkun frá 30 til 240 mg og síðan jafnvægi við skammta frá 240 til 480 mg, AUC eykst línulega. Eftir endurtekna 300 mg skammta einu sinni á dag jókst útsetning tolvaptans aðeins 6,4-falt í samanburði við 30 mg skammt. Eftir tvískiptu skömmtunina 30, 60 og 120 mg/dag hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm jókst útsetning tolvaptans (AUC) línulega.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Aldur hefur ekki marktæk áhrif á úthreinsun tolvaptans.

Áhrif vægrar eða miðlungs alvarlegrar skertrar lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkar A og B) á lyfjahvörf tolvaptans voru rannsökuð hjá 87 sjúklingum með lifrarsjúkdóma af ýmsum toga. Engar klínískt marktækar breytingar hafa komið í ljós á úthreinsun skammta á bilinu 5 til 60 mg. Mjög takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C). Í greiningu á lyfjahvörfum sjúklinga með lifrarbjúg var AUC tolvaptans hjá sjúklingum með alvarlega (Child-Pugh flokkur C), væga eða miðlungs (Child-Pugh flokkar A og B) skerta lifrarstarfsemi 3,1 og 2,3 sinnum hærra en hjá hraustum einstaklingum.

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með arfgengan blöðrunýrnasjúkdóm var þéttni tolvaptans aukin í samanburði við heilbrigða einstaklinga, þar sem nýrnastarfsemi fór undir eGFR 60 ml/mín./1,73m2. Lækkun á eGFRCKD-EPI frá 72,2 til 9,79 (ml/mín./1,73 m2) var tengd við 32% lækkun

áheildarúthreinsun líkamans.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni eða krabbameinsvaldandi áhrifum.

Vansköpunaráhrif komu í ljós hjá kanínum sem fengu 1.000 mg/kg/dag (7,5 sinnum útsetning fyrir ráðlagða skammtinum 120 mg/dag fyrir menn á grundvelli AUC). Engin vansköpunaráhrif komu í ljós hjá kanínum sem fengu 300 mg/kg/dag (u.þ.b. 1,25 til 2,65 sinnum útsetning fyrir ráðlögðum skammti fyrir menn við skammtinn 120 mg/dag á grundvelli AUC).

Í rannsóknum á rottum í og eftir fæðingu kom í ljós seinkuð beinmyndun og minnkuð líkamsþyngd unga við háa skammtinn 1.000 mg/kg/dag. Tvær rannsóknir á frjósemi hjá rottum sýndu áhrif á foreldrakynslóðina (minnkuð fæðuneysla og þyngdaraukning, aukin munnvatnsmyndun) en tolvaptan hafði ekki áhrif á æxlun karldýra og ekki komu fram nein áhrif á fóstur. Hjá kvendýrum sáust óeðlileg gangmál í báðum rannsóknunum.

Mörk þess að engar aukaverkanir finnast (NOAEL) fyrir áhrif á æxlun hjá kvendýrum

(100 mg/kg/dag) voru um 8-faldur hámarksskammturinn 120 mg/dag handa mönnum á grundvelli mg/m2.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Maíssterkja

Hýdroxýprópýlsellulósi

Laktósaeinhýdrat

Magnesíumsterat Örkristallaður sellulósi Indígókarmín állakk

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

4 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi og raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

14 töflur í 1 PVC/álþynnupakkningu í pappaveski með 7 x 30 mg og 7 x 90 mg töflum 28 töflur í 2 PVC/álþynnupakkningum í pappaveski með 7 x 30 mg og 7 x 90 mg töflum 56 töflur í 4 PVC/álþynnupakkningum í pappaveski með 7 x 30 mg og 7 x 90 mg töflum

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/15/1000/011-013

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis:

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf