Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Karvezide (irbesartan / hydrochlorothiazide) – Samantekt á eiginleikum lyfs - C09DA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsKarvezide
ATC-kóðiC09DA04
Efniirbesartan / hydrochlorothiazide
FramleiðandiSanofi-aventis groupe

1.HEITI LYFS

Karvezide 150 mg/12,5 mg töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 150 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 26,65 mg af laktósa (sem laktósamónóhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Tafla.

Ferskjulituð, kúpt, sporöskjulaga með upphleyptri mynd af hjarta á annarri hliðinni og númerið 2775 greypt í hina hliðina.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Meðferð við háþrýstingi.

Þessi samsetning með föstum skammti er ætluð fullorðnum sjúklingum þegar ekki hefur tekist að ná stjórn á blóðþrýstingi með irbesartani eða hýdróklórtíazíði einu sér (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Karvezide má taka einu sinni á sólarhring, með eða án fæðu.

Mælt er með að auka skammtinn smátt og smátt upp í hæfilegan skammt (dose titration) með hvoru efni fyrir sig (þ.e. irbesartani og hýdróklórtíazíði).

Eftir klínískt mat má íhuga að skipta úr einlyfjameðferð yfir í fasta samsetningu:

Karvezide 150 mg/12,5 mg má gefa sjúklingum ef hýdróklórtíazíð eða 150 mg skammtur af irbesartani einu sér reynist ekki nægjanlegt til að ná stjórn á blóðþrýstingi.

Karvezide 300 mg/12,5 mg má gefa sjúklingum ef 300 mg af irbesartani eða Karvezide 150 mg/12,5 mg reynist ekki nægjanlegt til að ná stjórn á blóðþrýstingi.

Karvezide 300 mg/25 mg má gefa sjúklingum ef Karvezide 300 mg/12,5 mg reynist ekki nægjanlegt til að ná stjórn á blóðþrýstingi.

Ekki er mælt með stærri skömmtum en 300 mg af irbesartani/25 mg af hýdróklórtíðazíði einu sinni á sólarhring.

Ef þurfa þykir má gefa annað blóðþrýstingslækkandi lyf samtímis Karvezide (sjá kafla 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi: ekki er ráðlagt að gefa Karvezide sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.) vegna hýdróklórtíðazíð innihalds lyfsins. Lyf sem hindra enduruppsog í Henleslykkju (loop diuretica) eru ákjósanlegri handa þessum sjúklingum. Ekki er

nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ef kreatínín úthreinsun er ≥ 30 ml/mín. (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Skert lifrarstarfsemi: Karvezide er ekki ætlað sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar við notkun tíazíða hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum Karvezide hjá sjúklingum með væga eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3).

Aldraðir: ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum Karvezide hjá öldruðum.

Börn: Ekki er mælt með notkun Karvezide fyrir börn og unglinga vegna þess að ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða öðrum súlfónamíðafleiðum (hýdróklórtíazíð er súlfónamíðafleiða),

Annar og þriðji þriðjungur meðgöngu (sjá kafla 4.4 og 4.6),

Verulega skert nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.),

Óviðráðanlegur kalíumskortur í blóði, hækkað kalsíum í blóði (hypercalcaemia),

Verulega skert lifrarstarfsemi, gallskorpulifur (biliary chirrosis) og gallteppa.

Ekki má nota Karvezide samhliða lyfjum sem innihalda aliskiren hjá sjúklingum með sykursýki eða skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði (GFR) <60 ml/mín/1,73 m2) (sjá kafla 4.5 og 5.1).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Lágur blóðþrýstingur - sjúklingar með skert blóðrúmmál: Karvezide hefur í mjög sjaldgæfum tilvikum verið tengt einkennabundnum lágþrýstingi hjá sjúklingum með háþrýsting án þess að aðrir áhættuþættir fyrir lágþrýstingi væru til staðar. Gera má ráð fyrir að einkennabundinn lágþrýstingur geti komið fram hjá sjúklingum sem hafa skert blóðrúmmál og/eða natríumskort eftir öfluga þvagræsandi meðferð, saltsnautt fæði, niðurgang eða uppköst. Slíkt heilsufarsástand á að lagfæra áður en meðferð með Karvezide er hafin.

Þrengsli í nýrnaslagæð - nýrnaháþrýstingur: Aukin áhætta verulegs blóðþrýstingsfalls og skertrar nýrnastarfsemi er hjá sjúklingum með tvíhliða nýrnaslagæðaþrengsli eða þrengsli í nýrnaslagæð

þegar um eitt starfhæft nýra er að ræða og sjúklingur er á meðferð með ACE-hemlum eða angíótensín- II blokkum. Þótt þetta hafi ekki verið staðfest við notkun Karvezide má búast við svipuðum áhrifum.

Skert nýrnastarfsemi og nýrnaígræðsla: Þegar Karvezide er gefið sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi er mælt með reglulegri mælingu á gildum kalíums, kreatíníns og þvagsýru í sermi. Engin reynsla er af notkun Karvezide hjá sjúklingum sem nýverið hafa gengist undir nýrnaígræðslu. Karvezide á ekki að nota handa sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.) (sjá kafla 4.3). Aukning köfnunarefnis í blóði tengd tíazíð þvagræsilyfinu getur komið fram hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ef kreatínín úthreinsun er ≥ 30 ml/mín. Hins vegar skal gæta varúðar við gjöf þessarar föstu samsetningu virkra efna hjá sjúklingum með væga til miðlungi skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun ≥ 30 ml/mín. en < 60 ml/mín.).

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu:

Vísbendingar eru um að samhliðanotkun ACE hemla, angíótensín II viðtakablokka eða aliskirens auki hættu á blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun). Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE

hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni er þess vegna ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5 og 5.1).

Ef meðferð sem tvöfaldar hömlun er talin bráðnauðsynleg, skal hún einungis fara fram undir eftirliti sérfræðings og með tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, blóðsöltum og blóðþrýstingi.

Ekki skal nota ACE-hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki.

.

Skert lifrarstarfsemi: Varúðar skal gæta við notkun tíazíða hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi eða stigversnandi lifrarsjúkdóm þar sem lítils háttar breyting á vökva- og elektrólýtajafnvægi geta valdið lifrardái. Engin klínísk reynsla er af notkun Karvezide hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Ósæðar- og míturlokuþrengsli, hjartavöðvakvilli með útstreymishindrun (obstructive hypertrophic cardiomyopathy): Eins og við á um önnur æðavíkkandi lyf þarf að gæta sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með ósæðar- eða míturlokuþrengsli eða hjartavöðvakvilla með útstreymishindrun.

Frumkomið aldósterónheilkenni: Lyf við of háum blóðþrýstingi sem verka með því að bæla renín- angíótensín kerfið verka að öllu jöfnu ekki á sjúklinga með frumkomið aldósterónheilkenni. Því er notkun Karvezide ekki ráðlögð.

Áhrif á efnaskipti og innkirtla: Meðferð með tíazíði getur skert sykurþol. Hjá sykursýkisjúklingum getur því þurft að breyta skömmtum af insúlíni og sykursýkilyfjum til inntöku. Dulin sykursýki getur komið í ljós við tíazíð meðferð.

Hækkun á kólesteróli og þríglýseríðum hefur verið tengd meðferð með tíazíð þvagræsilyfjum; hins vegar hafa lítil eða engin áhrif sést af þeim 12,5 mg skammti sem Karvezide inniheldur.

Óhóflega mikið magn þvagsýru í blóði eða þvagsýrugigt getur komið fram hjá sumum sjúklingum á tíazíð meðferð.

Elektrólýtaröskun: Þegar sjúklingar nota þvagræsilyf á að mæla elektrólýta í sermi með reglulegu millibili.

Tíazíð og þar með talið hýdróklórtíazíð, geta valdið vökva- eða elektrólýtaröskun (kalíumskorti í blóði, blóðnatríumlækkun og blóðlýtingu samfara lækkun á klóríði). Fyrirboðar um vökva- eða elektrólýtaröskun eru munnþurrkur, þorsti, þróttleysi, svefnhöfgi, sljóleiki, eirðarleysi, vöðvaverkir eða sinadráttur, vöðvaslappleiki, lágþrýstingur, þvagþurrð, hraður hjartsláttur og meltingaróþægindi eins og ógleði eða uppköst.

Þó að meðferð með tíazíð þvagræsilyfjum geti valdið kalíumskorti í blóði getur samtímis meðferð með irbesartani dregið úr kalíumskorti af völdum þvagræsilyfja. Hætta á kalíumskorti í blóði er mest hjá sjúklingum með skorpulifur, sjúklingum með öfluga þvagræsingu, sjúklingum sem ekki fá nægilegt magn elektrólýta til inntöku og sjúklingum sem eru samtímis á meðferð með barksterum eða ACTH. Hins vegar getur orðið hækkun á kalíum í blóði vegna irbesartan innihalds í Karvezide, einkum ef fyrir hendi er skert nýrnastarfsemi og/eða hjartabilun og sykursýki. Mælt er með fullnægjandi eftirliti með kalíum í sermi hjá sjúklingum í áhættuhópi. Gæta skal varúðar við samtímis notkun kalíumsparandi þvagræsilyfja, kalíumuppbótar eða saltuppbótar sem inniheldur kalíum og Karvezide (sjá kafla 4.5). Ekki hefur verið sýnt fram á að irbesartan geti dregið úr eða komið í veg fyrir lækkun á natríum í blóði af völdum þvagræsilyfja. Klóríðskortur er almennt lítill og þarfnast venjulega ekki meðferðar.

Tíazíð geta dregið úr útskilnaði kalsíums í þvagi og valdið lítils háttar og sveiflubundinni hækkun á kalsíum í sermi þótt þekkt truflun á kalsíumefnaskiptum sé ekki til staðar. Umtalsverð kalsíumhækkun í blóði getur bent til dulinnar ofstarfsemi kalkkirtils. Meðferð með tíazíðum skal því hætt áður en gerð eru próf á starfsemi kalkkirtla.

Tíazíð geta aukið útskilnað á magnesíum í þvagi sem getur leitt til magnesíumskorts í blóði.

Litíum: Ekki er mælt með samtímis meðferð með litíum og Karvezide (sjá kafla 4.5).

Lyfjapróf: Vegna hýdróklórtíazíð innihalds lyfsins geta niðurstöður úr lyfjaprófum orðið ranglega jákvæðar.

Almennt: Hjá sjúklingum þar sem æðaþan (vascular tone) og nýrnastarfsemi er aðallega háð virkni renín-angíótensín-aldósterón kerfisins (t.d. sjúklingar með alvarlega hjartabilun eða undirliggjandi nýrnasjúkdóm, þar með talin nýrnaslagæðarþrengsli), hefur meðferð með ACE-hemlum eða angíótensín-II blokkum sem hafa áhrif á þetta kerfi verið tengd bráðri blóðþrýstingslækkun, aukningu köfnunarefnis í blóði, þvagþurrð og í örfáum tilvikum bráðri nýrnabilun (sjá kafla 4.5). Eins og við

á um önnur blóðþrýstingslækkandi lyf getur of mikil blóðþrýstingslækkun hjá sjúklingum með kransæðasjúkdóma eða hjarta- og æðasjúkdóma með blóðþurrð valdið hjartadrepi eða heilablóðfalli. Ofnæmi fyrir hýdróklórtíazíði getur komið fram hjá sjúklingum með eða án sögu um ofnæmi eða astma, en er þó líklegra hjá sjúklingum með slíka sögu.

Tilkynnt hefur verið um að tíazíð þvagræsilyf hafi valdið versnun eða örvun rauðra úlfa (systemic lupus erythematosus).

Greint hefur verið frá tilfellum um ljósnæmisviðbrögð við gjöf tíazíð þvagræsilyfja (sjá kafla 4.8). Ef ljósnæmisviðbrögð koma fram meðan á meðferð stendur, er mælt með að hætta meðferð. Ef talið er nauðsynlegt að taka aftur upp meðferð, er mælt með verja útsett svæði fyrir sólinni eða tilbúinni UVA geislun.

Meðganga: Ekki skal hefja meðferð með angíótensín-II blokkum á meðgöngu. Sjúklingar sem ráðgera að verða barnshafandi skulu skipta yfir í aðra blóðþrýstingslækkandi meðferð þar sem sýnt hefur verið fram á öryggi á meðgöngu, nema nauðsynlegt sé talið að halda áfram meðferð með angíótensín-II blokkum. Þegar þungun hefur verið staðfest skal tafarlaust hætta meðferð með angíótensín-II blokkum og hefja meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum ef það á við (sjá kafla 4.3 og 4.6).

Mjólkursykur: Lyfið inniheldur laktósa (mjólkursykur). Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir, arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

Bráð nærsýni og afleidd (secondary) bráð gláka með lokuðu horni: Lyf sem eru súlfónamíð eða súlfónamíðafleiður geta valdið sérkennilegum viðbrögðum (idiosyncratic reaction) sem geta leitt til tímabundinnar nærsýni og bráðrar gláku með lokuðu horni. Þótt hýdróklórtíazíð sé súlfónamíð hefur enn sem komið er aðeins verið greint frá einangruðum tilvikum bráðrar gláku með lokuðu horni við notkun hýdróklórtíazíðs. Einkennin eru meðal annars skyndileg minnkuð sjónskerpa eða augnverkur og kemur yfirleitt fram innan nokkurra klukkustunda eða vikna frá upphafi meðferðar. Ómeðhöndluð bráð gláka með lokuðu horni getur valdið varanlegu sjónleysi. Fyrstu viðbrögð eru að hætta meðferðinni eins fljótt og auðið er. Ef augnþrýstingur er óviðráðanlegur gæti þurft að íhuga tafarlausa lyfjameðferð eða skurðaðgerð. Áhættuþættir fyrir bráða gláku með lokuðu horni geta meðal annars verið saga um ofnæmi fyrir súlfónamíðum eða penicillini (sjá kafla 4.8).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Önnur blóðþrýstingslækkandi lyf: Blóðþrýstingslækkandi áhrif Karvezide geta aukist við samtímis notkun annarra blóðþrýstingslækkandi lyfja. Gjöf irbesartans og hýdróklórtíazíðs (skammtar að 300 mg af irbesartani/ 25 mg af hýdróklórtíazíði) hefur reynst áhættulaus samtímis notkun annarra blóðþrýstingslækkandi lyfja svo sem kalsíumgangaloka og beta-blokka. Fyrri meðferð með stórum skömmtum þvagræsilyfja getur valdið skerðingu blóðrúmmáls og hættu á blóðþrýstinglækkun við upphaf irbesartan meðferðar með eða án tíazíð þvagræsilyfja nema blóðrúmmál sé leiðrétt áður en meðferð hefst (sjá kafla 4.4).

Lyf sem innihalda aliskiren eða ACE-hemlar: Upplýsingar úr klínískri rannsókn hafa sýnt að tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni tengist hærri tíðni aukaverkana eins og blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) samanborið við notkun á einu lyfi sem hamlar renín-angíótensín-aldósterónkerfinu (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

Litíum: Við samtímis gjöf litíums og ACE-hemla hefur verið skýrt frá afturkræfri hækkun á litíumþéttni í sermi og eiturverkunum. Fram til þessa hefur örsjaldan verið greint frá svipuðum áhrifum af irbesartani. Einnig dregur tíazíð úr úthreinsun litíums um nýru og hætta á eiturverkunum af litíum getur því aukist við notkun Karvezide. Þess vegna er ekki ráðlagt að nota litíum og

Karvezide saman (sjá kafla 4.4). Ef þessi samsetning er nauðsynleg er ráðlagt að fylgst sé vandlega með lítíumgildum í sermi.

Lyf sem hafa áhrif á kalíum: Kalíumsparandi áhrif irbesartans draga úr kalíumtapi vegna hýdróklórtíazíð notkunar. Hins vegar mætti búast við að áhrif hýdróklórtíazíðs á kalíum í sermi væru aukin vegna áhrifa annarra lyfja sem tengjast kalíumtapi og lækkun kalíums í blóði (t.d. annarra þvagræsilyfja sem auka útskilnað kalíums, hægðalyfja, amfóterisíns, karbenoxólóns, penicillín-G natríumsalts). Með hliðsjón af notkun annarra lyfja sem bæla renín-angíótensín kerfið, má hins vegar búast við að samtímis notkun kalíumsparandi þvagræsilyfja, kalíumuppbótar, saltuppbótar sem inniheldur kalíum eða annarra lyfja sem hækkað geta kalíumgildi í sermi (t.d. heparín natríums) geti valdið hækkun á kalíumþéttni í sermi. Hafa skal fullnægjandi eftirlit með kalíum í sermi hjá sjúklingum í áhættuhópum (sjá kafla 4.4).

Lyf sem röskun á kalíum í sermi hefur áhrif á: Ráðlagt er að mæla kalíum í sermi reglulega þegar Karvezide er notað samtímis lyfjum sem kalíumröskun í sermi hefur áhrif á (t.d. dígitalisglýkósíðum og lyfjum við hjartsláttaróreglu).

Bólgueyðandi gigtarlyf: Þegar angíótensin II blokkar eru gefnir samtímis bólgueyðandi gigtarlyfjum (t.d. sértækum COX 2 hemlum, asetýlsalisýlsýru (> 3 g/sólarhring) og ósértækum bólgueyðandi gigtarlyfjum) getur dregið úr blóðþrýstingslækkandi áhrifum.

Eins og gildir um ACE-hemla getur samhliða notkun angíótensín-II blokka og bólgueyðandi gigtarlyfja leitt til aukinnar hættu á skerðingu nýrnastarfsemi, þ.á.m. mögulegrar bráðrar nýrnabilunar, og aukningar á kalíum í sermi, sérstaklega hjá sjúklingum sem hafa lélega nýrnastarfsemi fyrir. Þessa samsetningu á að nota með varúð, sérstaklega hjá öldruðum. Sjúklingar verða að vera í vökvajafnvægi og íhuga þarf að fylgjast með nýrnastarfsemi eftir að samhliða meðferð er hafin og reglulega eftir það.

Viðbótarupplýsingar um milliverkanir við irbesartan: Í klínískum rannsóknum breyttust lyfjahvörf irbesartans ekki við samtímis gjöf hýdróklórtíazíðs. Irbesartan er fyrst og fremst umbrotið af CYP2C9 og í minna mæli með myndun glúkúróníðs. Engar marktækar milliverkanir komu fram sem tengdust lyfhrifum eða lyfjahvörfum við samtímis gjöf irbesartans og warfaríns, lyfs sem er umbrotið af CYP2C9. Áhrif efna sem hvetja CYP2C9, eins og t.d. rífampicín, á lyfjahvörf irbesartans hafa ekki verið könnuð. Lyfjahvörf dígoxíns breyttust ekki við samtímis gjöf irbesartans.

Viðbótarupplýsingar um milliverkanir við hýdróklórtíazíð: Eftirtalin lyf geta milliverkað við tíazíð þvagræsilyf séu þau notuð samtímis:

Alkóhól: Aukin hætta á stöðubundnum lágþrýstingi getur komið fram;

Sykursýkilyf (til inntöku eða insúlín): Hugsanlega þarf að breyta skömmtum sykursýkilyfja (sjá kafla 4.4);

Kólestýramín og kólestipól resín: Frásog hýdróklórtíazíðs skerðist við samtímis gjöf jónaskipta-resína. Karvezide á að taka að minnsta kosti einni klukkustund á undan eða fjórum klukkustundum á eftir þessum lyfjum;

Barksterar, ACTH: Elektrólýtatap, sérstaklega blóðkalíumskortur, getur aukist;

Dígitalisglýkósíðar: Kalíumskortur í blóði vegna tíazíðs eða magnesíumskortur geta komið af stað hjartsláttaróreglu af völdum dígitalisnotkunar (sjá kafla 4.4);

Bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID): Samtímis notkun bólgueyðandi gigtarlyfja getur dregið úr þvagræsandi áhrifum, útskilnaði natríums í þvagi og blóðþrýstingslækkandi verkun tíazíð þvagræsilyfja hjá sumum sjúklingum;

Amínur sem hafa áhrif á blóðþrýsting ((pressor amines) t.d. noradrenalín): Áhrif þrýstingsamína geta minnkað en þó ekki í þeim mæli að það útiloki notkun þeirra;

Vöðvaslakandi lyf sem ekki eru afskautandi (t.d. túbókúrarín): Verkun vöðvaslakandi lyfja sem ekki eru afskautandi getur aukist við samtímis notkun hýdróklórtíazíðs;

Þvagsýrugigtarlyf: Nauðsynlegt getur verið að breyta skömmtum þvagsýrugigtarlyfja þar sem hýdróklórtíazíð getur hækkað sermiþéttni þvagsýru. Nauðsynlegt getur verið að hækka skammta próbenesíðs eða súlfínpýrazóns. Samtímis notkun tíazíð þvagræsilyfja getur aukið tíðni ofnæmis fyrir allópúrinóli;

Kalsíumsölt: Tíazíð þvagræsilyf geta aukið kalsíumþéttni í sermi vegna minni útskilnaðar. Þurfi að gefa kalsíumuppbót eða kalsíumsparandi lyf (t.d. D-vítamín meðferð) skal fylgjast með kalsíumþéttni í sermi og breyta kalsíumskömmtum í samræmi við niðurstöður;

Carbamazepín: Samtímis notkun carbamazepíns og hýdróklórtíazíðs hefur verið tengd hættu á einkennum blóðnatríumlækkunar. Fylgjast á með blóðsöltum við þessa samtímis notkun. Ef þess er kostur á að nota þvagræsilyf úr öðrum lyfjaflokki.

Aðrar milliverkanir: Tíazíð geta aukið blóðsykurshækkandi áhrif beta-blokka og diazóxíðs. Andkólínvirk lyf (t.d. atrópín, beperíden) geta aukið aðgengi þvagræsilyfja af tíazíðgerð með því að draga úr maga- og garnahreyfingum og seinka magatæmingu. Tíazíð geta aukið hættu á aukaverkunum af völdum amantadíns. Tíazíð geta dregið úr nýrnaútskilnaði krabbameinslyfja (t.d. cýklófosfamíðs og metótrexats) og aukið mergbælandi áhrif þeirra.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Angíótensín II blokkar:

Ekki er mælt með notkun angíótensín-II blokka á fyrsta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.4). Ekki má nota angíótensín-II blokka á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Faraldsfræðileg gögn um hættuna á vansköpun af völdum ACE-hemla á fyrsta þriðjungi meðgöngu eru ekki fullnægjandi, hins vegar er ekki hægt að útiloka lítillega aukna áhættu. Engin faraldsfræðileg gögn eru til um áhættu við notkun angíótensín-II blokka en búast má við að hún sé svipuð fyrir þennan lyfjaflokk. Sjúklingar sem ráðgera að verða barnshafandi skulu skipta yfir í aðra blóðþrýstingslækkandi meðferð þar sem sýnt hefur verið fram á öryggi á meðgöngu, nema nauðsynlegt sé talið að halda áfram meðferð með angíótensín-II blokkum. Þegar þungun hefur verið staðfest skal tafarlaust hætta meðferð með angíótensín-II blokkum og hefja meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum ef það á við.

Vitað er að notkun angíótensín-II blokka á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu hefur skaðleg áhrif á fóstur (skert starfsemi nýrna, legvatnsbrestur, skert beinmyndun höfuðkúpu) og skaðleg áhrif á nýbura (nýrnabilun, lágþrýstingur, blóðkalíumhækkun) (sjá kafla 5.3).

Mælt er með ómskoðun nýrna og höfuðkúpu ef angíótensín-II blokkar hafa verið notaðir frá öðrum þriðjungi meðgöngu.

Fylgjast skal vel með hvort lágþrýstingur komi fram hjá ungbörnum mæðra sem notað hafa angíótensín-II blokka (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Hýdróklórtíazíð:

Takmörkuð reynsla er af notkun hýdróklórtíazíðs á meðgöngu, sérstaklega á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Dýrarannsóknir eru ófullnægjandi. Hýdróklórtíazíð fer yfir fylgju. Samkvæmt verkunarmáta hýdróklórtíazíðs getur notkun lyfsins á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu dregið úr blóðflæði milli fylgju og fósturs og valdið áhrifum eins og gulu, truflun á blóðsaltajafnvægi og blóðflagnafæð.

Hýdróklórtíazíð á ekki að nota við meðgöngubjúg, meðgönguháþrýstingi eða yfirvofandi fæðingarkrampa vegna hættu á minnkuðu plasmarúmmáli og blóðflæðis um fylgju, án gagnlegra áhrifa á framgang sjúkdómsins.

Hýdróklórtíazíð á ekki að nota á meðgöngu við háþrýstingi af óþekktri orsök nema í sjaldgæfum tilvikum þegar önnur meðferð er ekki möguleg.

Þar sem Karvezide inniheldur hýdróklórtíazíð er ekki mælt með notkun þess á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Skipta ætti yfir í aðra samsvarandi meðferð tímanlega fyrir ráðgerða þungun.

Brjóstagjöf

Angíótensín II blokkar:

Þar sem engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Karvezide meðan á brjóstagjöf stendur er ekki mælt með notkun Karvezide hjá konum sem hafa barn á brjósti. Ákjósanlegra er að veita lyfjameðferð þar sem nánari upplýsingar liggja fyrir varðandi öryggi notkunar meðan á brjóstagjöf stendur, sérstaklega þegar um nýbura eða fyrirbura er að ræða.

Ekki er þekkt hvort irbesartan/umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk.

Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfhrif og eiturefnafræði hjá rottum sýna að irbesartan/umbrotsefni skiljast út í móðurmjólk (sjá ítarlegri upplýsingar í kafla 5.3).

Hýdróklórtíazíð:

Hýdróklórtíazíð skilst i litlu magni út í brjóstamjólk. Tíazíð í háum skömmtum sem veldur mikilli þvagræsingu geta hindrað mjólkurframleiðslu. Ekki er mælt með notkun Karvezide meðan á brjóstagjöf stendur. Ef Karvezide er notað meðan á brjóstagjöf stendur eiga skammtar að vera eins litlir og mögulegt er.

Frjósemi

Irbesartan hafði engin áhrif á frjósemi meðhöndlaðra rotta eða afkvæma þeirra í skömmtum sem eru allt að skömmtum sem framkalla fyrstu merki um eiturverkun hjá foreldrum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir á áhrifum Karvezide á hæfni til aksturs og notkunar véla hafa farið fram. Miðað við lyfhrif Karvezide er talið ólíklegt að það hafi áhrif á þessa hæfni. Við akstur bifreiða eða stjórnun véla ætti að hafa í huga að háþrýstingsmeðferð veldur stundum sundli og þreytu.

4.8Aukaverkanir

Samsetning með irbesartani/hýdróklórótíazíði:

Ísamanburðarrannsóknum með lyfleysu þar sem 898 sjúklingar með háþrýsting fengu ýmsa skammta af irbesartan/hýdróklórtíazíði (frá 37,5 mg/6,25 mg að 300 mg/25 mg) fundu 29,5% fyrir aukaverkunum. Algengustu aukaverkanirnar sem skýrt var frá voru sundl (5,6%), þreyta (4,9%), ógleði/uppköst (1,8%) og óeðlileg þvaglát (1,4%). Auk þess var algengt að kæmi fram hækkun á blóðnitur (2,3%), kreatín kínasa (1,7%) og kreatíníni (1,1%) í þessari rannsókn.

Ítöflu 1 eru taldar upp aukaverkanir sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu lyfsins og sem komu fram í samanburðarrannsóknum með lyfleysu.

Tíðni aukaverkana sem taldar eru upp hér fyrir neðan er skilgreind á eftirfarandi hátt:

Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1: Aukaverkanir í samanburðarrannsóknum og aukaverkanir tilkynntar eftir markaðssetningu

Rannsóknaniðurstöður:

Algengar:

aukning blóðniturs (BUN), kreatíníni

 

 

og kreatínkínasa

 

Sjaldgæfar:

lækkun á kalíum og natríum í sermi

Hjarta:

Sjaldgæfar:

yfirlið, lágþrýstingur, hraður

 

 

hjartsláttur, bjúgur,

Taugakerfi:

Algengar:

sundl

 

Sjaldgæfar:

réttstöðusundl

 

Tíðni ekki þekkt:

höfuðverkur

Eyru og völundarhús:

Tíðni ekki þekkt:

suð fyrir eyrum

Öndunarfæri, brjósthol og

Tíðni ekki þekkt:

hósti

miðmæti:

 

 

Meltingarfæri:

Algengar:

ógleði/uppköst

 

Sjaldgæfar:

niðurgangur

 

Tíðni ekki þekkt:

meltingartruflun, bragðtruflun

Nýru og þvagfæri:

Algengar:

óeðlileg þvaglát

 

Tíðni ekki þekkt:

skert nýrnastarfsemi, þar með talin

 

 

einstök tilvik nýrnabilunar hjá

 

 

sjúklingum í áhættuhópi (sjá kafla 4.4)

Stoðkerfi og stoðvefur:

Sjaldgæfar:

bjúgur á útlimum

 

Tíðni ekki þekkt:

liðverkir, vöðvaverkir

Efnaskipti og næring:

Tíðni ekki þekkt:

blóðkalíumhækkun

Æðar:

Sjaldgæfar:

andlitsroði

Almennar aukaverkanir og

Algengar:

þreyta

aukaverkanir á íkomustað:

 

 

Ónæmiskerfi:

Tíðni ekki þekkt:

ofnæmistilvik svo sem ofsabjúgur,

 

 

útbrot, ofsakláði

 

 

 

Lifur og gall:

Sjaldgæfar:

gula

 

Tíðni ekki þekkt:

lifrarbólga, óeðlileg lifrarstarfsemi

Æxlunarfæri og brjóst:

Sjaldgæfar:

kynlífsvandamál, breytingar á kynhvöt

Viðbótarupplýsingar vegna hvors innihaldsefnis fyrir sig: Auk þeirra aukaverkana sem taldar eru upp hér að framan fyrir samsetta lyfið hefur verið greint frá öðrum aukaverkunum vegna annars hvors innihaldsefnanna og geta þær hugsanlega einnig verið aukaverkanir Karvezide. Í töflu 2 og 3 eru aukaverkanir taldar upp sem greint hefur verið frá vegna einstakra innihaldsefna Karvezide.

Tafla 2: Aukaverkanir sem greint hefur verið frá við notkun irbesartans eins sér

Almennar aukaverkanir og Sjaldgæfar:brjóstverkur aukaverkanir á íkomustað:

Tafla 3: Aukaverkanir sem greint hefur verið frá við notkun hýdróklórótíazíðs eins sér

Rannsóknaniðurstöður:

Tíðni ekki þekkt:

truflun á saltajafnvægi (þ.m.t. lækkun á

 

 

kalíum í blóði og lækkun á natríum í

 

 

blóði, sjá kafla 4.4), þvagsýrudreyri,

 

 

sykurmiga, blóðsykurshækkun,

 

 

hækkun á kólesteróli og þríglýseríðum

Hjarta:

Tíðni ekki þekkt:

hjartsláttartruflanir

Blóð og eitlar:

Tíðni ekki þekkt:

vanmyndunarblóðleysi,

 

 

beinmergsbæling,

 

 

hlutleysiskyrningafæð / kyrningafæð,

 

 

rauðalosblóðleysi, hvítkornafæð,

 

 

blóðflagnafæð

Taugakerfi:

Tíðni ekki þekkt:

svimi, náladofi, vægur svimi,

 

 

eirðarleysi

Augu:

Tíðni ekki þekkt:

tímabundin þokusýn, gulsýni, bráð

 

 

 

 

nærsýni og afleidd (secondary) bráð

 

 

gláka með lokuðu horni

Öndunarfæri, brjósthol og

Tíðni ekki þekkt:

andnauð (þ.m.t. lungnabólga

miðmæti:

 

(pneumonitis) og lungnabjúgur)

Meltingarfæri:

Tíðni ekki þekkt:

brisbólga, lystarleysi, niðurgangur,

 

 

hægðatregða, magaerting,

 

 

munnvatnskirtlabólga, minnkuð

 

 

matarlyst

Nýru og þvagfæri:

Tíðni ekki þekkt:

millivefsbólga í nýrum, vanstarfsemi

 

 

nýrna

Húð og undirhúð:

Tíðni ekki þekkt:

bráðaofnæmi, drep í húðþekju,

 

 

æðabólga með drepi (æðabólga,

 

 

æðabólga í húð), húðviðbrögð sem

 

 

líkjast rauðum úlfum, endurvakning

 

 

rauðra úlfa, ljósnæmi, útbrot, ofsakláði

Stoðkerfi og stoðvefur:

Tíðni ekki þekkt:

þróttleysi, vöðvakrampar

Æðar:

Tíðni ekki þekkt:

stöðubundinn lágþrýstingur

Almennar aukaverkanir og

Tíðni ekki þekkt:

sótthiti

aukaverkanir á íkomustað:

 

 

Lifur og gall:

Tíðni ekki þekkt:

gula (intrahepatic cholestatic jaundice)

Geðræn vandamál:

Tíðni ekki þekkt:

þunglyndi, svefntruflanir

Skammtaháðar aukaverkanir hýdróklórtíazíðs (einkum truflanir á saltbúskap) geta aukist þegar verið er að stilla skammt hýdróklórtíazíðs.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engar sérstakar upplýsingar eru fyrirliggjandi um meðferð Karvezide ofskömmtunar. Fylgjast skal náið með sjúklingi og veita stuðnings- og einkennameðferð. Meðferð er háð tímanum sem liðinn er frá því lyfið var tekið og hve einkennin eru alvarleg. Mælt er með því að gefa uppsölulyf og/eða framkvæma magaskolun. Við meðferð gegn ofskömmtun getur verið gagnlegt að nota virk lyfjakol. Gera skal tíðar mælingar á elektrólýtum og kreatíníni í sermi. Lækki blóðþrýstingur skal láta sjúkling liggja á bakinu og gefa salt- og vökvauppbót strax.

Líklegustu einkenni irbesartan ofskömmtunar eru talin vera lágþrýstingur og hraður hjartsláttur; hægsláttur getur einnig komið fram.

Ofskömmtun hýdróklórtíazíðs er tengd elektrólýtatapi (kalíum-, klóríð- og natríumskortur í blóði) og vökvaskorti vegna of mikillar þvagræsingar. Algengasta vísbending og einkenni um ofskömmtun eru ógleði og svefnhöfgi. Kalíumskortur í blóði getur valdið sinadrætti og/eða aukið hjartsláttartruflanir tengdar samtímis notkun dígitalisglýkósíða eða sumra lyfja sem notuð eru við hjartsláttartruflunum.

Irbesartan skilst ekki út með blóðskilun. Ekki er vitað að hve miklu leyti hýdróklórtíazíð skilst út með blóðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: angíótensín-II blokkar í blöndum með þvagræsilyfjum

ATC-flokkur: C09DA04.

Karvezide inniheldur blöndu af angíótensín-II blokka, irbesartani, og tíazíð þvagræsilyfi, hýdróklórtíazíði. Blanda þessara efna hefur samverkandi blóðþrýstingslækkandi áhrif og lækkar blóðþrýstingur meira en þegar annað hvort efnið er notað eitt sér.

Irbesartan er öflugur, sértækur angíótensín-II (gerð AT1) blokki, virkur eftir inntöku. Lyfið er talið blokka alla verkun angíótensíns-II sem tengist AT1 viðtaka, án tillits til uppruna eða myndunarferils angíótensíns-II. Sértæk blokkun angíótensíns-II (AT1) viðtaka leiðir til aukinnar plasmaþéttni reníns og angíótensíns-II og lækkunar á plasmaþéttni aldósteróns. Kalíumþéttni í sermi breytist óverulega við töku irbesartans eins sér í ráðlögðum skömmtum hjá sjúklingum sem ekki eru í hættu að fá elektrólýta- röskun (sjá kafla 4.4 og 4.5). Irbesartan hamlar ekki ACE (kínínasa-II), ensími sem leiðir af sér angíótensín-II og brýtur einnig bradýkínín niður í óvirk umbrotsefni. Irbesartan þarf ekki að umbrotna til þess að verða virkt.

Hýdróklórtíazíð er tíazíð þvagræsilyf. Blóðþrýstingslækkandi verkun tíazíð þvagræsilyfja er ekki að fullu þekkt. Tíazíð hafa áhrif á endurupptöku elektrólýta í nýrnapíplum og auka þannig með beinum hætti útskilnað natríums og klóríðs um það bil jafn mikið. Vegna þvagræsandi áhrifa hýdróklórtíazíðs minnkar plasmarúmmál, plasmavirkni reníns og aldósterónseyting eykst en við það eykst kalíum í þvagi og bíkarbónat og kalíum í sermi minnkar. Líklegt er að við samtímis gjöf irbesartans sem bælir renín-angíótensín-aldósterón kerfið sé komið í veg fyrir kalíumtap sem verður fyrir áhrif þessara þvagræsilyfja. Þvagræsandi áhrif hýdróklórtíazíðs hefjast innan 2 klst. og hámarksverkun næst

eftir um 4 klst. en verkun varir í um 6-12 klst.

Við blöndu hýdróklórtíazíðs og irbesartans í meðferðarskömmtum leggjast skammtaháð blóðþrýstingslækkandi áhrif hvors um sig saman. Ef 12,5 mg af hýdróklórtíazíði er bætt við 300 mg skammt af irbesartani einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum, þegar ekki hefur náðst stjórn á blóðþrýstingi með 300 mg skammti af irbesartani einu sér, verður frekari lækkun á þanbilsþrýstingi við lágmarksáhrif lyfsins (24 klst. eftir gjöf) og nemur hún 6,1 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu. Heildaráhrif sem fengust af blöndu 300 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði var lækkun slagbils- /þanbilsþrýstings um allt að 13,6/11,5 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu.

Takmarkaðar klínískar upplýsingar (7 af 22 sjúklingum) benda til þess að sjúklingar sem ekki næst að meðhöndla með 300 mg/12,5 mg lyfjasamsetningunni svari hugsanlega meðferð þegar skammtur er aukinn í 300 mg/25 mg. Hjá þessum sjúklingum komu fram stigvaxandi blóðþrýstingslækkandi áhrif fyrir bæði slagbilsþrýsting og þanbilsþrýsting (13,3 og 8,3 mm Hg talið í sömu röð).

Við gjöf 150 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum með vægan eða miðlungi mikinn háþrýsting varð lækkun á slagbils-/þanbilsþrýstingi við lágmarksáhrif lyfsins (24 klst. eftir gjöf) sem nam að meðaltali 12,9/6,9 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu. Hámarksáhrif náðust eftir 3-6 klst. Þegar mældur var blóðþrýstingur hjá sjúklingum með fótavist eftir töku 150 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði einu sinni á sólarhring var blóðþýstingslækkun stöðug yfir 24 klst. tímabil og lækkaði slagbils- /þanbilsþrýstingur að meðaltali um 15,8/10,0 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu. Þegar mældur var blóðþrýstingur hjá sjúklingum með fótavist eftir gjöf 150 mg/12,5 mg skammts af Karvezide var munur á lágmarksáhrifum að hámarksáhrifum 100%. Hlutfall lágmarksáhrifa/hámarksáhrifa (trough to peak)

var 68% eftir gjöf Karvezide 150 mg/12,5 mg þegar blóðþrýstingur var mældur með manséttumæli hjá sjúklingum við komu á læknastofu, en 76% eftir gjöf Karvezide 300 mg/12,5 mg. Þessi áhrif á 24 klst. tímabili héldust án mikillar lækkunar blóðþrýstings við hámarksáhrif og eru í samræmi við örugga og virka blóðþrýstinglækkun á tímabili milli skammta sem gefnir eru einu sinni á sólarhring.

Hjá þeim sjúklingum þar sem meðferð með 25 mg skammti af hýdróklórtíazíði einu sér hefur ekki reynst nægjanleg til að ná viðunandi stjórn á blóðþrýstingi hefur slagbils- /þanbilsþrýstingur lækkað enn frekar um 11,1/7,2 mm Hg að meðaltali, leiðrétt m.t.t. lyfleysu, þegar irbesartan er bætt við meðferð.

Blóðþrýstingslækkandi áhrif irbesartans í samsetningu með hýdróklórtíazíði koma í ljós strax eftir fyrsta skammtinn og eru orðin greinileg innan 1-2 vikna, en hámarksáhrif nást eftir 6-8 vikur. Í langtíma eftirfylgnirannsóknum hafa áhrif irbesartans/hýdróklórtíazíðs haldist í meira en ár. Þótt það hafi ekki verið rannsakað sérstaklega varðandi Karvezide, hefur háþrýstingur hvorki komið fram aftur við notkun irbesartans né hýdróklórtíazíðs.

Áhrif samsetningar irbesartans og hýdróklórtíazíðs á sjúkdómsástand og dauðsföll hafa ekki verið könnuð. Faraldsfræðilegar rannsóknir hafa sýnt að langtímameðferð með hýdróklórtíazíði dregur úr hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dauðsföllum vegna þeirra.

Aldur og kyn hafa ekki áhrif á verkun Karvezide. Eins og á við um önnur lyf sem hafa áhrif á renín- angíótensín kerfið svara háþrýstingssjúklingar af svörtum kynstofni greinilega mun verr irbesartan einlyfjameðferð. Þegar irbesartan er gefið samtímis lágum skömmtum af hýdróklórtíazíði (t.d. 12,5 mg á sólarhring) eru blóðþrýstingslækkandi áhrif hjá sjúklingum af svörtum kynstofni svipuð og hjá sjúklingum af hvítum kynstofni.

Virkni og öryggi Karvezide sem upphafsmeðferð við verulegum háþrýstingi (skilgreint sem sitjandi þanbilsþrýstingur ≥ 110 mmHg) voru metin í 8 vikna fjölsetra, slembiraðaðri, tvíblindri, samanburðarrannsókn með virku lyfi hjá samhliða hópum. Alls var 697 sjúklingum slembiraðað í tvo hópa, í hlutföllunum 2:1, sem fengu annaðhvort irbesartan/hýdróklórtíazíð 150 mg/12,5 mg eða irbesartan 150 mg og var skammturinn aukinn kerfisbundið (systematically force-titrated) (áður en að svörun við lægri skammtinum hafði verið metin) eftir eina viku í irbesartan/hýdróklórtíazíð

300 mg/25 mg eða irbesartan 300 mg í sömu röð.

Karlmenn voru 58% af þýðinu í rannsókninni. Meðalaldur sjúklinga var 52,5 ár, 13% voru ≥ 65 ára og einungis 2% voru ≥ 75 ára. Tólf prósent (12%) sjúklinga voru með sykursýki, 34% voru með óhóflega blóðfituhækkun og algengasti hjarta- og æðakvillinn var stöðug hjartaöng hjá 3,5% sjúklinga.

Helsta markmið þessarar rannsóknar var að bera saman hlutfall sjúklinga þar sem náðst hafði stjórn á sitjandi þanbilsþrýstingi (sitjandi þanbilsþrýstingur < 90 mmHg) á 5. viku meðferðar. Hjá fjörtíu og sjö prósent (47,2%) sjúklinga sem fengu samsettu lyfjablönduna var lægsta gildi sitjandi þanbilsþrýstings < 90 mmHg borið saman við 33,2% sjúklinga á irbesartan einlyfjameðferð

(p = 0,0005). Við upphaf rannsóknarinnar mældist blóðþrýstingur að meðaltali 172/113 mmHg í hvorum hóp fyrir sig og lækkun á sitjandi slagbils-/sitjandi þanbilsþrýstingi eftir fimm vikur var 30,8/24,0 mmHg hjá irbesartan/hýdróklórtíazíð hópnum og 21,1/19,3 mmHg hjá irbesartan hópnum (p < 0,0001).

Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu samsettu lyfjablönduna voru svipaðar og hjá þeim sem fengu einlyfjameðferð hvað varðar gerð og tíðni. Meðan á 8 vikna meðferðinni stóð var ekki greint frá neinum tilfellum af yfirliði hjá hvorum hópnum. Í hópnum sem fékk samsettu lyfjablönduna voru 0,6% með lágþrýsting og 2,8% sjúklinga með sundl sem aukaverkun, fyrir hópinn sem fékk einlyfjameðferð voru tölurnar 0% og 3,1% í sömu röð.

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu

Í tveimur stórum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) var samsett meðferð með ACE hemli og angíótensín II viðtakablokka rannsökuð.

ONTARGET rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sögu um hjarta- og æðasjúkdóm eða sjúkdóm í heilaæðum, eða sykursýki af tegund 2 ásamt vísbendingum um skemmdir í marklíffæri. VA NEPHRON D rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og nýrnakvilla vegna sykursýki.

Þessar rannsóknir sýndu engan marktækan ávinning af meðferð hvað varðar nýru og/eða hjarta- og æðakerfi eða dánartíðni en á hinn bóginn kom fram aukin hætta á blóðkalíumhækkun, bráðum nýrnaskaða og/eða lágþrýstingi samanborið við einlyfjameðferð.

Vegna líkra lyfhrifa þessara lyfja eiga þessar niðurstöður einnig við aðra ACE hemla og angíótensín II viðtakablokka.

Þess vegna skal ekki nota ACE hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) rannsóknin var hönnuð til að kanna ávinnning af því að bæta aliskireni við hefðbundna meðferð með ACE hemli eða angíótensín II viðtakablokka hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og langvinnan nýrnasjúkdóm, hjarta- og æðasjúkdóm eða hvort tveggja. Rannsóknin var stöðvuð snemma vegna aukinnar hættu á aukaverkunum. Dauðsfall vegna hjarta- og æðasjúkdóms og heilablóðfall voru algengari hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu og oftar var tilkynnt um aukaverkanir og þær alvarlegu aukaverkanir sem sérstaklega var fylgst með (blóðkalíumhækkun, lágþrýstingur og vanstarfsemi nýrna) hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu.

5.2Lyfjahvörf

Samtímis gjöf hýdróklórtíazíðs og irbesartans hefur ekki áhrif á lyfjahvörf hvors lyfs fyrir sig.

Irbesartan og hýdróklórtíazíð verka við inntöku og umbrot er ekki nauðsynlegt fyrir virkni þeirra. Eftir inntöku Karvezide er heildaraðgengi irbesartans 60-80% en 50-80% fyrir hýdróklórtíazíð. Fæða hefur ekki áhrif á aðgengi Karvezide. Hámarksplasmaþéttni næst 1,5-2 klst. eftir inntöku irbesartans og 1- 2,5 klst. eftir inntöku hýdróklórtíazíðs.

Binding irbesartans við plasmaprótein er um 96% og smávægileg binding er við blóðkorn. Dreifingarrúmmál irbesartans er 53-93 lítrar. Hýdróklórtíazíð er 68% próteinbundið í plasma og sýnilegt dreifingarrúmmál þess 0,83-1,14 l/kg.

Lyfjahvörf irebesartans eru línuleg og skammtaháð á skammtabilinu 10 til 600 mg. Við skammta yfir 600 mg eykst frásog eftir inntöku hlutfallslega minna; skýring á þessu er ekki þekkt. Heildarúthreinsun úr líkamanum er 157-176 ml/mín. og nýrnaúthreinsun er 3,0-3,5 ml/mín. Loka helmingunartími fyrir brotthvarf irbesartans er 11-15 klst. Jafnvægi á plasmaþéttni næst innan 3 sólarhringa eftir að meðferð með einum skammti á sólarhring hefst. Takmarkað magn irbesartans safnast upp í plasma (< 20%) við endurtekna gjöf einu sinni á sólarhring. Í rannsókn kom fram dálítið hærri plasmaþéttni irbesartans hjá konum með háþrýsting. Þó kom enginn munur fram á helmingunartíma og uppsöfnun irbesartans. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá konum. Gildi AUC og Cmax fyrir irbesartan reyndust einnig dálítið hærri hjá öldruðum (≥ 65 ára) en hjá yngri sjúklingum (18-40 ára). Þrátt fyrir það breyttist loka- helmingunartími óverulega. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá öldruðum. Meðal helmingunartími hýdróklórtíazíðs í plasma er talinn vera 5-15 klst.

Eftir inntöku 14C-irbesartans eða gjöf í bláæð, má rekja 80-85% af geislamerktu lyfi í plasma til irbesartans á óbreyttu formi. Irbesartan umbrotnar í lifur með glúkúróníð samtengingu og oxun. Aðalumbrotsefnið í blóðrás er irbesartan glúkúróníð (u.þ.b. 6%). In vitro rannsóknir benda til þess að oxun irbesartans sé fyrst og fremst með cýtókróm P450-ensíminu CYP2C9; ísóensímið CYP3A4 hefur óveruleg áhrif. Brotthvarf irbesartans og umbrotsefna þess er bæði með galli og um nýru. Eftir annaðhvort inntöku á 14C-irbesartani eða gjöf í bláæð, kemur um 20% af geislamerktu efni fram í þvagi, en afgangurinn í hægðum. Minna en 2% af skammti skilst út með þvagi sem irbesartan á óbreyttu formi.Hýdróklórtíazíð umbrotnar ekki en skilst fljótt út um nýru. Að minnsta kosti 61% af innteknum skammti skilst út á óbreyttu formi innan 24 klst. Hýdróklórtíazíð fer yfir fylgju en ekki yfir blóð-heila þröskuldinn og það skilst út í brjóstamjólk.

Skert nýrnastarfsemi: Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða hjá þeim sem gangast undir blóðskilun, breytast lyfjahvarfastuðlar irbesartans óverulega. Irbesartan skilst ekki út með blóðskilun. Hjá sjúklingum með kreatínín úthreinsun < 20 ml/mín. lengist brotthvarfshelmingunartími fyrir hýdróklórtíazíð í 21 klst.

Skert lifrarstarfsemi: Hjá sjúklingum með væga eða meðalvæga skorpulifur breytast lyfjahvarfastuðlar irbesartans óverulega. Ekki hafa verið gerðar rannsóknir hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

5.3Forklínískar upplýsingar

Irbesartan/hýdróklórtíazíð: Hugsanleg eituráhrif af samsetningu irbesartans/hýdróklórtíazíðs til inntöku voru metin í rottum og makakíöpum í rannsóknum sem stóðu í allt að 6 mánuði. Engin merki um eituráhrif, sem hafa þýðingu við notkun lyfsins handa mönnum, komu fram.

Eftirtaldar breytingar, sem komu fram í rottum sem fengu 10/10 mg/kg/sólarhring af samsetningu irbesartans/hýdróklórtíazíðs og makakíöpum sem fengu 90/90 mg/kg/sólarhring, komu einnig fram þegar annað af þessum tveimur lyfjum var notað eitt sér og/eða voru vegna áhrifa lágs blóðþrýstings (engar marktækar milliverkanir komu fram sem höfðu eiturhrif):

 breytingar á nýrum sem lýstu sér sem væg hækkun þvagsýru og kreatíníns í sermi og stækkun (hyperplasia/hypertrophy) á nálægum frumum við gaukulfrumur, en þær eru bein afleiðing af milliverkunum irbesartans við renín-angíótensín kerfið;

 lítilsháttar fækkun á gildum rauðra blóðkorna (rauðkorna, blóðrauða, blóðkornahlutfall);  flekkir í maga, magasár og staðbundið drep í magaslímhúð kom fram hjá nokkrum rottum í

6 mánaða rannsókn á eituráhrifum þegar gefnir voru skammtar sem voru 90 mg/kg/sólarhring af irbesartani, 90 mg/kg/sólarhring af hýdróklórtíazíði og 10/10 mg/kg/sólarhring af irbesartani/hýdróklórtíazíði. Þessar vefjaskemmdir komu ekki fram hjá makakíöpum;

 lækkun á kalíum í sermi vegna áhrifa hýdróklórtíazíðs, sem að hluta til var komið í veg fyrir þegar hýdróklórtíazíð var gefið ásamt irbesartani.

Flest þau áhrif sem að framan greinir virðast koma fram vegna lyfjafræðilegra áhrifa irbesartans (hamlandi áhrif angíótensíns-II á renínlosun eru blokkuð og renínframleiðandi frumur örvaðar) og sjást einnig við notkun ACE-hemla. Þessar niðurstöður virðast ekki hafa þýðingu við notkun lækningalegra skammta af irbesartani/hýdróklórtíazíði hjá mönnum.

Enginn vansköpunarvaldandi áhrif komu fram hjá rottum sem fengu irbesartan ásamt hýdróklórtíazíði í skömmtum sem valda eituráhrifum hjá verðandi mæðrum. Áhrif af samtímis gjöf irbesartans/hýdróklórtíazíðs á frjósemi hafa ekki verið könnuð í dýrarannsóknum þar sem hvorki hefur verið sýnt fram á neikvæð áhrif á frjósemi í dýrum né mönnum við notkun irbesartans eða hýdróklórtíazíðs eins sér. Í dýrarannsóknum hafði hins vegar annar angíótensín-II hemill áhrif á þætti sem tengjast frjósemi þegar hann var gefinn einn sér. Þessar niðurstöður komu einnig fram við lága skammta af þessum angítótensín-II blokka þegar hann var gefinn ásamt hýdróklórtíazíði.

Engin merki um stökkbreytingar eða litningagalla komu fram við samtímis gjöf irbesartans/hýdróklórtíazíðs. Möguleg krabbameinsvaldandi áhrif við samtímis gjöf irbesartans og hýdróklórtíazíðs hafa ekki verið könnuð í dýrarannsóknum.

Irbesartan: Engin merki um óeðlileg eituráhrif hafa sést í líkamanum eða sérstökum líffærum við notkun lyfsins í ráðlögðum skömmtum. Í öðrum öryggisrannsóknum á háum skömmtum af irbesartani (≥ 250 mg/kg/sólarhring í rottum og ≥ 100 mg/kg/sólarhring í makakíöpum) varð lækkun á stuðlum rauðra blóðkorna (rauðkorna, blóðrauða, blóðkornahlutfalls). Við mjög háa skammta

(≥ 500 mg/kg/sólarhring) hafði irbesartan hvetjandi áhrif á hrörnun í nýrum (svo sem nýrna- og skjóðubólgu, þan í píplum, lútsækni í píplum (basophilic tubules), aukið magn þvagefnis og kreatíníns í plasma) í rottum og makakíöpum sem eru talin vera vegna blóðþrýstingslækkandi áhrifa lyfsins sem leiddi til minna gegnflæðis um nýrun. Ennfremur olli irbesartan stækkun (hyperplasia/hypertrophy) á nálægum frumum við gaukulfrumur (í rottum við ≥ 90 mg/kg/sólarhring, í makakíöpum við

≥ 10 mg/kg/sólarhring). Allar þessar breytingar eru taldar vera vegna lyfjafræðilegra áhrifa irbesartans. Við ráðlagða skammta af irbesartani handa mönnum virðist stækkun frumna nálægt gaukulfrumum ekki hafa neina þýðingu.

Engin merki voru um stökkbreytingar, litningagalla eða krabbameinsvaldandi áhrif.

Engin áhrif á frjósemi og æxlun komu fram í rannsóknum, með irbesartan til inntöku, á karl- og kvenrottum, jafnvel í skömmtum sem ollu einhverjum eiturverkunum hjá foreldrum (frá 50 til

650 mg/kg/sólarhring) m.a. dauðsföllum við stærsta skammt. Engin marktæk áhrif á fjölda gulbúa, hreiðrun eða lifandi fóstur komu fram. Irbesartan hafði ekki áhrif á lifun, þroska eða æxlun afkvæma. Dýrarannsóknir benda til að geislamerkt irbesartan greinist hjá afkvæmum rotta og kanína. Irbesartan skilst út með mjólk hjá mjólkandi rottum.

Dýrarannsóknir með irbesartani sýndu skammvinn eituráhrif (aukna holmyndun í nýrnaskjóðum, þvagpípuþan eða húðbeðsbjúgur) hjá rottufóstrum en áhrif voru ekki merkjanleg eftir fæðingu. Hjá

kanínum varð fósturlát eða snemmkomin fósturvisnun (resorption) við skammta sem ollu umtalsverðum eiturverkunum hjá móðurdýri, að meðtöldu dauðsfalli. Engin vansköpunarvaldandi áhrif komu fram, hvorki hjá rottum né kanínum.

Hýdróklórtíazíð: Tvíræðar vísbendingar um eiturverkun á erfðaefni eða krabbameinsvaldandi áhrif hafa komið fram í nokkrum rannsóknamódelum, en þrátt fyrir mikla reynslu af notkun hýdróklórtíazíðs hjá mönnum hefur ekki verið unnt að sýna fram á tengsl milli notkunar lyfsins og aukinna æxlismyndana.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Örkristallaður sellulósi Kroskarmellósanatríum Laktósa mónóhýdrat Magnesíumsterat Kísilkvoða

Forgelatíneruð maíssterkja Rautt og gult járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

Öskjur með 14 töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 28 töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 56 töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 98 töflum í PVC/PVDC/álþynnum.

Öskjur með 56 x 1 töflu í PVC/PVDC/ál rifgötuðum stakskammtaþynnum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F-75008 París - Frakkland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/085/001-003

EU/1/98/085/007

EU/1/98/085/009

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. janúar 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 16 Oct 2008

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Karvezide 300 mg/12,5 mg töflur.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 300 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 65,8 mg af laktósa (sem laktósamónóhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Tafla.

Ferskjulituð, kúpt, sporöskjulaga með upphleyptri mynd af hjarta á annarri hliðinni og númerið 2776 greypt í hina hliðina.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við háþrýstingi.

Þessi samsetning með föstum skammti er ætluð fullorðnum sjúklingum þegar ekki hefur tekist að ná stjórn á blóðþrýstingi með irbesartani eða hýdróklórtíazíði einu sér (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Karvezide má taka einu sinni á sólarhring, með eða án fæðu.

Mælt er með að auka skammtinn smátt og smátt upp í hæfilegan skammt (dose titration) með hvoru efni fyrir sig (þ.e. irbesartani og hýdróklórtíazíði).

Eftir klínískt mat má íhuga að skipta úr einlyfjameðferð yfir í fasta samsetningu:

Karvezide 150 mg/12,5 mg má gefa sjúklingum ef hýdróklórtíazíð eða 150 mg skammtur af irbesartani einu sér reynist ekki nægjanlegt til að ná stjórn á blóðþrýstingi.

Karvezide 300 mg/12,5 mg má gefa sjúklingum ef 300 mg af irbesartani eða Karvezide 150 mg/12,5 mg reynist ekki nægjanlegt til að ná stjórn á blóðþrýstingi.

Karvezide 300 mg/25 mg má gefa sjúklingum ef Karvezide 300 mg/12,5 mg reynist ekki nægjanlegt til að ná stjórn á blóðþrýstingi.

Ekki er mælt með stærri skömmtum en 300 mg af irbesartani/25 mg af hýdróklórtíðazíði einu sinni á sólarhring.

Ef þurfa þykir má gefa annað blóðþrýstingslækkandi lyf samtímis Karvezide (sjá kafla 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi: ekki er ráðlagt að gefa Karvezide sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.) vegna hýdróklórtíðazíð innihalds lyfsins. Lyf sem hindra enduruppsog í Henleslykkju (loop diuretica) eru ákjósanlegri handa þessum sjúklingum. Ekki er

nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ef kreatínín úthreinsun er ≥ 30 ml/mín. (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Skert lifrarstarfsemi: Karvezide er ekki ætlað sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar við notkun tíazíða hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum Karvezide hjá sjúklingum með væga eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3).

Aldraðir: ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum Karvezide hjá öldruðum.

Börn: Ekki er mælt með notkun Karvezide fyrir börn og unglinga vegna þess að ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða öðrum súlfónamíðafleiðum (hýdróklórtíazíð er súlfónamíðafleiða),

Annar og þriðji þriðjungur meðgöngu (sjá kafla 4.4 og 4.6),

Verulega skert nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.),

Óviðráðanlegur kalíumskortur í blóði, hækkað kalsíum í blóði (hypercalcaemia),

Verulega skert lifrarstarfsemi, gallskorpulifur (biliary chirrosis) og gallteppa.

Ekki má nota Karvezide samhliða lyfjum sem innihalda aliskiren hjá sjúklingum með sykursýki eða skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði (GFR) <60 ml/mín/1,73 m2) (sjá kafla 4.5 og 5.1).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Lágur blóðþrýstingur - sjúklingar með skert blóðrúmmál: Karvezide hefur í mjög sjaldgæfum tilvikum verið tengt einkennabundnum lágþrýstingi hjá sjúklingum með háþrýsting án þess að aðrir áhættuþættir fyrir lágþrýstingi væru til staðar. Gera má ráð fyrir að einkennabundinn lágþrýstingur geti komið fram hjá sjúklingum sem hafa skert blóðrúmmál og/eða natríumskort eftir öfluga þvagræsandi meðferð, saltsnautt fæði, niðurgang eða uppköst. Slíkt heilsufarsástand á að lagfæra áður en meðferð með Karvezide er hafin.

Þrengsli í nýrnaslagæð - nýrnaháþrýstingur: Aukin áhætta verulegs blóðþrýstingsfalls og skertrar nýrnastarfsemi er hjá sjúklingum með tvíhliða nýrnaslagæðaþrengsli eða þrengsli í nýrnaslagæð

þegar um eitt starfhæft nýra er að ræða og sjúklingur er á meðferð með ACE-hemlum eða angíótensín- II blokkum. Þótt þetta hafi ekki verið staðfest við notkun Karvezide má búast við svipuðum áhrifum.

Skert nýrnastarfsemi og nýrnaígræðsla: Þegar Karvezide er gefið sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi er mælt með reglulegri mælingu á gildum kalíums, kreatíníns og þvagsýru í sermi. Engin reynsla er af notkun Karvezide hjá sjúklingum sem nýverið hafa gengist undir nýrnaígræðslu. Karvezide á ekki að nota handa sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.) (sjá kafla 4.3). Aukning köfnunarefnis í blóði tengd tíazíð þvagræsilyfinu getur komið fram hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ef kreatínín úthreinsun er ≥ 30 ml/mín. Hins vegar skal gæta varúðar við gjöf þessarar föstu samsetningu virkra efna hjá sjúklingum með væga til miðlungi skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun ≥ 30 ml/mín. en < 60 ml/mín.).

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu:

Vísbendingar eru um að samhliðanotkun ACE hemla, angíótensín II viðtakablokka eða aliskirens auki hættu á blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun). Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE

hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni er þess vegna ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5 og 5.1).

Ef meðferð sem tvöfaldar hömlun er talin bráðnauðsynleg, skal hún einungis fara fram undir eftirliti sérfræðings og með tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, blóðsöltum og blóðþrýstingi.

Ekki skal nota ACE-hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki.

.

Skert lifrarstarfsemi: Varúðar skal gæta við notkun tíazíða hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi eða stigversnandi lifrarsjúkdóm þar sem lítils háttar breyting á vökva- og elektrólýtajafnvægi geta valdið lifrardái. Engin klínísk reynsla er af notkun Karvezide hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Ósæðar- og míturlokuþrengsli, hjartavöðvakvilli með útstreymishindrun (obstructive hypertrophic cardiomyopathy): Eins og við á um önnur æðavíkkandi lyf þarf að gæta sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með ósæðar- eða míturlokuþrengsli eða hjartavöðvakvilla með útstreymishindrun.

Frumkomið aldósterónheilkenni: Lyf við of háum blóðþrýstingi sem verka með því að bæla renín- angíótensín kerfið verka að öllu jöfnu ekki á sjúklinga með frumkomið aldósterónheilkenni. Því er notkun Karvezide ekki ráðlögð.

Áhrif á efnaskipti og innkirtla: Meðferð með tíazíði getur skert sykurþol. Hjá sykursýkisjúklingum getur því þurft að breyta skömmtum af insúlíni og sykursýkilyfjum til inntöku. Dulin sykursýki getur komið í ljós við tíazíð meðferð.

Hækkun á kólesteróli og þríglýseríðum hefur verið tengd meðferð með tíazíð þvagræsilyfjum; hins vegar hafa lítil eða engin áhrif sést af þeim 12,5 mg skammti sem Karvezide inniheldur.

Óhóflega mikið magn þvagsýru í blóði eða þvagsýrugigt getur komið fram hjá sumum sjúklingum á tíazíð meðferð.

Elektrólýtaröskun: Þegar sjúklingar nota þvagræsilyf á að mæla elektrólýta í sermi með reglulegu millibili.

Tíazíð og þar með talið hýdróklórtíazíð, geta valdið vökva- eða elektrólýtaröskun (kalíumskorti í blóði, blóðnatríumlækkun og blóðlýtingu samfara lækkun á klóríði). Fyrirboðar um vökva- eða elektrólýtaröskun eru munnþurrkur, þorsti, þróttleysi, svefnhöfgi, sljóleiki, eirðarleysi, vöðvaverkir eða sinadráttur, vöðvaslappleiki, lágþrýstingur, þvagþurrð, hraður hjartsláttur og meltingaróþægindi eins og ógleði eða uppköst.

Þó að meðferð með tíazíð þvagræsilyfjum geti valdið kalíumskorti í blóði getur samtímis meðferð með irbesartani dregið úr kalíumskorti af völdum þvagræsilyfja. Hætta á kalíumskorti í blóði er mest hjá sjúklingum með skorpulifur, sjúklingum með öfluga þvagræsingu, sjúklingum sem ekki fá nægilegt magn elektrólýta til inntöku og sjúklingum sem eru samtímis á meðferð með barksterum eða ACTH. Hins vegar getur orðið hækkun á kalíum í blóði vegna irbesartan innihalds í Karvezide, einkum ef fyrir hendi er skert nýrnastarfsemi og/eða hjartabilun og sykursýki. Mælt er með fullnægjandi eftirliti með kalíum í sermi hjá sjúklingum í áhættuhópi. Gæta skal varúðar við samtímis notkun kalíumsparandi þvagræsilyfja, kalíumuppbótar eða saltuppbótar sem inniheldur kalíum og Karvezide (sjá kafla 4.5). Ekki hefur verið sýnt fram á að irbesartan geti dregið úr eða komið í veg fyrir lækkun á natríum í blóði af völdum þvagræsilyfja. Klóríðskortur er almennt lítill og þarfnast venjulega ekki meðferðar.

Tíazíð geta dregið úr útskilnaði kalsíums í þvagi og valdið lítils háttar og sveiflubundinni hækkun á kalsíum í sermi þótt þekkt truflun á kalsíumefnaskiptum sé ekki til staðar. Umtalsverð kalsíumhækkun í blóði getur bent til dulinnar ofstarfsemi kalkkirtils. Meðferð með tíazíðum skal því hætt áður en gerð eru próf á starfsemi kalkkirtla.

Tíazíð geta aukið útskilnað á magnesíum í þvagi sem getur leitt til magnesíumskorts í blóði.

Litíum: Ekki er mælt með samtímis meðferð með litíum og Karvezide (sjá kafla 4.5).

Lyfjapróf: Vegna hýdróklórtíazíð innihalds lyfsins geta niðurstöður úr lyfjaprófum orðið ranglega jákvæðar.

Almennt: Hjá sjúklingum þar sem æðaþan (vascular tone) og nýrnastarfsemi er aðallega háð virkni renín-angíótensín-aldósterón kerfisins (t.d. sjúklingar með alvarlega hjartabilun eða undirliggjandi nýrnasjúkdóm, þar með talin nýrnaslagæðarþrengsli), hefur meðferð með ACE-hemlum eða angíótensín-II blokkum sem hafa áhrif á þetta kerfi verið tengd bráðri blóðþrýstingslækkun, aukningu köfnunarefnis í blóði, þvagþurrð og í örfáum tilvikum bráðri nýrnabilun (sjá kafla 4.5). Eins og við

á um önnur blóðþrýstingslækkandi lyf getur of mikil blóðþrýstingslækkun hjá sjúklingum með kransæðasjúkdóma eða hjarta- og æðasjúkdóma með blóðþurrð valdið hjartadrepi eða heilablóðfalli. Ofnæmi fyrir hýdróklórtíazíði getur komið fram hjá sjúklingum með eða án sögu um ofnæmi eða astma, en er þó líklegra hjá sjúklingum með slíka sögu.

Tilkynnt hefur verið um að tíazíð þvagræsilyf hafi valdið versnun eða örvun rauðra úlfa (systemic lupus erythematosus).

Greint hefur verið frá tilfellum um ljósnæmisviðbrögð við gjöf tíazíð þvagræsilyfja (sjá kafla 4.8). Ef ljósnæmisviðbrögð koma fram meðan á meðferð stendur, er mælt með að hætta meðferð. Ef talið er nauðsynlegt að taka aftur upp meðferð, er mælt með verja útsett svæði fyrir sólinni eða tilbúinni UVA geislun.

Meðganga: Ekki skal hefja meðferð með angíótensín-II blokkum á meðgöngu. Sjúklingar sem ráðgera að verða barnshafandi skulu skipta yfir í aðra blóðþrýstingslækkandi meðferð þar sem sýnt hefur verið fram á öryggi á meðgöngu, nema nauðsynlegt sé talið að halda áfram meðferð með angíótensín-II blokkum. Þegar þungun hefur verið staðfest skal tafarlaust hætta meðferð með angíótensín-II blokkum og hefja meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum ef það á við (sjá kafla 4.3 og 4.6).

Mjólkursykur: Lyfið inniheldur laktósa (mjólkursykur). Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir, arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

Bráð nærsýni og afleidd (secondary) bráð gláka með lokuðu horni: Lyf sem eru súlfónamíð eða súlfónamíðafleiður geta valdið sérkennilegum viðbrögðum (idiosyncratic reaction) sem geta leitt til tímabundinnar nærsýni og bráðrar gláku með lokuðu horni. Þótt hýdróklórtíazíð sé súlfónamíð hefur enn sem komið er aðeins verið greint frá einangruðum tilvikum bráðrar gláku með lokuðu horni við notkun hýdróklórtíazíðs. Einkennin eru meðal annars skyndileg minnkuð sjónskerpa eða augnverkur og kemur yfirleitt fram innan nokkurra klukkustunda eða vikna frá upphafi meðferðar. Ómeðhöndluð bráð gláka með lokuðu horni getur valdið varanlegu sjónleysi. Fyrstu viðbrögð eru að hætta meðferðinni eins fljótt og auðið er. Ef augnþrýstingur er óviðráðanlegur gæti þurft að íhuga tafarlausa lyfjameðferð eða skurðaðgerð. Áhættuþættir fyrir bráða gláku með lokuðu horni geta meðal annars verið saga um ofnæmi fyrir súlfónamíðum eða penicillini (sjá kafla 4.8).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Önnur blóðþrýstingslækkandi lyf: Blóðþrýstingslækkandi áhrif Karvezide geta aukist við samtímis notkun annarra blóðþrýstingslækkandi lyfja. Gjöf irbesartans og hýdróklórtíazíðs (skammtar að 300 mg af irbesartani/ 25 mg af hýdróklórtíazíði) hefur reynst áhættulaus samtímis notkun annarra blóðþrýstingslækkandi lyfja svo sem kalsíumgangaloka og beta-blokka. Fyrri meðferð með stórum skömmtum þvagræsilyfja getur valdið skerðingu blóðrúmmáls og hættu á blóðþrýstinglækkun við upphaf irbesartan meðferðar með eða án tíazíð þvagræsilyfja nema blóðrúmmál sé leiðrétt áður en meðferð hefst (sjá kafla 4.4).

Lyf sem innihalda aliskiren eða ACE-hemlar: Upplýsingar úr klínískri rannsókn hafa sýnt að tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni tengist hærri tíðni aukaverkana eins og blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) samanborið við notkun á einu lyfi sem hamlar renín-angíótensín-aldósterónkerfinu (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

Litíum: Við samtímis gjöf litíums og ACE-hemla hefur verið skýrt frá afturkræfri hækkun á litíumþéttni í sermi og eiturverkunum. Fram til þessa hefur örsjaldan verið greint frá svipuðum áhrifum af irbesartani. Einnig dregur tíazíð úr úthreinsun litíums um nýru og hætta á eiturverkunum af litíum getur því aukist við notkun Karvezide. Þess vegna er ekki ráðlagt að nota litíum og

Karvezide saman (sjá kafla 4.4). Ef þessi samsetning er nauðsynleg er ráðlagt að fylgst sé vandlega með lítíumgildum í sermi.

Lyf sem hafa áhrif á kalíum: Kalíumsparandi áhrif irbesartans draga úr kalíumtapi vegna hýdróklórtíazíð notkunar. Hins vegar mætti búast við að áhrif hýdróklórtíazíðs á kalíum í sermi væru aukin vegna áhrifa annarra lyfja sem tengjast kalíumtapi og lækkun kalíums í blóði (t.d. annarra þvagræsilyfja sem auka útskilnað kalíums, hægðalyfja, amfóterisíns, karbenoxólóns, penicillín-G natríumsalts). Með hliðsjón af notkun annarra lyfja sem bæla renín-angíótensín kerfið, má hins vegar búast við að samtímis notkun kalíumsparandi þvagræsilyfja, kalíumuppbótar, saltuppbótar sem inniheldur kalíum eða annarra lyfja sem hækkað geta kalíumgildi í sermi (t.d. heparín natríums) geti valdið hækkun á kalíumþéttni í sermi. Hafa skal fullnægjandi eftirlit með kalíum í sermi hjá sjúklingum í áhættuhópum (sjá kafla 4.4).

Lyf sem röskun á kalíum í sermi hefur áhrif á: Ráðlagt er að mæla kalíum í sermi reglulega þegar Karvezide er notað samtímis lyfjum sem kalíumröskun í sermi hefur áhrif á (t.d. dígitalisglýkósíðum og lyfjum við hjartsláttaróreglu).

Bólgueyðandi gigtarlyf: Þegar angíótensin II blokkar eru gefnir samtímis bólgueyðandi gigtarlyfjum (t.d. sértækum COX-2 hemlum, asetýlsalisýlsýru (> 3 g/sólarhring) og ósértækum bólgueyðandi gigtarlyfjum) getur dregið úr blóðþrýstingslækkandi áhrifum.

Eins og gildir um ACE-hemla getur samhliða notkun angíótensín-II blokka og bólgueyðandi gigtarlyfja leitt til aukinnar hættu á skerðingu nýrnastarfsemi, þ.á.m. mögulegrar bráðrar nýrnabilunar, og aukningar á kalíum í sermi, sérstaklega hjá sjúklingum sem hafa lélega nýrnastarfsemi fyrir. Þessa samsetningu á að nota með varúð, sérstaklega hjá öldruðum. Sjúklingar verða að vera í vökvajafnvægi og íhuga þarf að fylgjast með nýrnastarfsemi eftir að samhliða meðferð er hafin og reglulega eftir það.

Viðbótarupplýsingar um milliverkanir við irbesartan: Í klínískum rannsóknum breyttust lyfjahvörf irbesartans ekki við samtímis gjöf hýdróklórtíazíðs. Irbesartan er fyrst og fremst umbrotið af CYP2C9 og í minna mæli með myndun glúkúróníðs. Engar marktækar milliverkanir komu fram sem tengdust lyfhrifum eða lyfjahvörfum við samtímis gjöf irbesartans og warfaríns, lyfs sem er umbrotið af CYP2C9. Áhrif efna sem hvetja CYP2C9, eins og t.d. rífampicín, á lyfjahvörf irbesartans hafa ekki verið könnuð. Lyfjahvörf dígoxíns breyttust ekki við samtímis gjöf irbesartans.

Viðbótarupplýsingar um milliverkanir við hýdróklórtíazíð: Eftirtalin lyf geta milliverkað við tíazíð þvagræsilyf séu þau notuð samtímis:

Alkóhól: Aukin hætta á stöðubundnum lágþrýstingi getur komið fram;

Sykursýkilyf (til inntöku eða insúlín): Hugsanlega þarf að breyta skömmtum sykursýkilyfja (sjá kafla 4.4);

Kólestýramín og kólestipól resín: Frásog hýdróklórtíazíðs skerðist við samtímis gjöf jónaskipta-resína. Karvezide á að taka að minnsta kosti einni klukkustund á undan eða fjórum klukkustundum á eftir þessum lyfjum;

Barksterar, ACTH: Elektrólýtatap, sérstaklega blóðkalíumskortur, getur aukist;

Dígitalisglýkósíðar: Kalíumskortur í blóði vegna tíazíðs eða magnesíumskortur geta komið af stað hjartsláttaróreglu af völdum dígitalisnotkunar (sjá kafla 4.4);

Bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID): Samtímis notkun bólgueyðandi gigtarlyfja getur dregið úr þvagræsandi áhrifum, útskilnaði natríums í þvagi og blóðþrýstingslækkandi verkun tíazíð þvagræsilyfja hjá sumum sjúklingum;

Amínur sem hafa áhrif á blóðþrýsting ((pressor amines) t.d. noradrenalín): Áhrif þrýstingsamína geta minnkað en þó ekki í þeim mæli að það útiloki notkun þeirra;

Vöðvaslakandi lyf sem ekki eru afskautandi (t.d. túbókúrarín): Verkun vöðvaslakandi lyfja sem ekki eru afskautandi getur aukist við samtímis notkun hýdróklórtíazíðs;

Þvagsýrugigtarlyf: Nauðsynlegt getur verið að breyta skömmtum þvagsýrugigtarlyfja þar sem hýdróklórtíazíð getur hækkað sermiþéttni þvagsýru. Nauðsynlegt getur verið að hækka skammta próbenesíðs eða súlfínpýrazóns. Samtímis notkun tíazíð þvagræsilyfja getur aukið tíðni ofnæmis fyrir allópúrinóli;

Kalsíumsölt: Tíazíð þvagræsilyf geta aukið kalsíumþéttni í sermi vegna minni útskilnaðar. Þurfi að gefa kalsíumuppbót eða kalsíumsparandi lyf (t.d. D-vítamín meðferð) skal fylgjast með kalsíumþéttni í sermi og breyta kalsíumskömmtum í samræmi við niðurstöður;

Carbamazepín: Samtímis notkun carbamazepíns og hýdróklórtíazíðs hefur verið tengd hættu á einkennum blóðnatríumlækkunar. Fylgjast á með blóðsöltum við þessa samtímis notkun. Ef þess er kostur á að nota þvagræsilyf úr öðrum lyfjaflokki.

Aðrar milliverkanir: Tíazíð geta aukið blóðsykurshækkandi áhrif beta-blokka og diazóxíðs. Andkólínvirk lyf (t.d. atrópín, beperíden) geta aukið aðgengi þvagræsilyfja af tíazíðgerð með því að draga úr maga- og garnahreyfingum og seinka magatæmingu. Tíazíð geta aukið hættu á aukaverkunum af völdum amantadíns. Tíazíð geta dregið úr nýrnaútskilnaði krabbameinslyfja (t.d. cýklófosfamíðs og metótrexats) og aukið mergbælandi áhrif þeirra.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Angíótensín II blokkar:

Ekki er mælt með notkun angíótensín-II blokka á fyrsta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.4). Ekki má nota angíótensín-II blokka á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Faraldsfræðileg gögn um hættuna á vansköpun af völdum ACE-hemla á fyrsta þriðjungi meðgöngu eru ekki fullnægjandi, hins vegar er ekki hægt að útiloka lítillega aukna áhættu. Engin faraldsfræðileg gögn eru til um áhættu við notkun angíótensín-II blokka en búast má við að hún sé svipuð fyrir þennan lyfjaflokk. Sjúklingar sem ráðgera að verða barnshafandi skulu skipta yfir í aðra blóðþrýstingslækkandi meðferð þar sem sýnt hefur verið fram á öryggi á meðgöngu, nema nauðsynlegt sé talið að halda áfram meðferð með angíótensín-II blokkum. Þegar þungun hefur verið staðfest skal tafarlaust hætta meðferð með angíótensín-II blokkum og hefja meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum ef það á við.

Vitað er að notkun angíótensín-II blokka á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu hefur skaðleg áhrif á fóstur (skert starfsemi nýrna, legvatnsbrestur, skert beinmyndun höfuðkúpu) og skaðleg áhrif á nýbura (nýrnabilun, lágþrýstingur, blóðkalíumhækkun) (sjá kafla 5.3).

Mælt er með ómskoðun nýrna og höfuðkúpu ef angíótensín-II blokkar hafa verið notaðir frá öðrum þriðjungi meðgöngu.

Fylgjast skal vel með hvort lágþrýstingur komi fram hjá ungbörnum mæðra sem notað hafa angíótensín-II blokka (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Hýdróklórtíazíð:

Takmörkuð reynsla er af notkun hýdróklórtíazíðs á meðgöngu, sérstaklega á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Dýrarannsóknir eru ófullnægjandi. Hýdróklórtíazíð fer yfir fylgju. Samkvæmt verkunarmáta hýdróklórtíazíðs getur notkun lyfsins á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu dregið úr blóðflæði milli fylgju og fósturs og valdið áhrifum eins og gulu, truflun á blóðsaltajafnvægi og blóðflagnafæð.

Hýdróklórtíazíð á ekki að nota við meðgöngubjúg, meðgönguháþrýstingi eða yfirvofandi fæðingarkrampa vegna hættu á minnkuðu plasmarúmmáli og blóðflæðis um fylgju, án gagnlegra áhrifa á framgang sjúkdómsins.

Hýdróklórtíazíð á ekki að nota á meðgöngu við háþrýstingi af óþekktri orsök nema í sjaldgæfum tilvikum þegar önnur meðferð er ekki möguleg.

Þar sem Karvezide inniheldur hýdróklórtíazíð er ekki mælt með notkun þess á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Skipta ætti yfir í aðra samsvarandi meðferð tímanlega fyrir ráðgerða þungun.

Brjóstagjöf

Angíótensín II blokkar:

Þar sem engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Karvezide meðan á brjóstagjöf stendur er ekki mælt með notkun Karvezide hjá konum sem hafa barn á brjósti. Ákjósanlegra er að veita lyfjameðferð þar sem nánari upplýsingar liggja fyrir varðandi öryggi notkunar meðan á brjóstagjöf stendur, sérstaklega þegar um nýbura eða fyrirbura er að ræða.

Ekki er þekkt hvort irbesartan/umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk.

Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfhrif og eiturefnafræði hjá rottum sýna að irbesartan/umbrotsefni skiljast út í móðurmjólk (sjá ítarlegri upplýsingar í kafla 5.3).

Hýdróklórtíazíð:

Hýdróklórtíazíð skilst i litlu magni út í brjóstamjólk. Tíazíð í háum skömmtum sem veldur mikilli þvagræsingu geta hindrað mjólkurframleiðslu. Ekki er mælt með notkun Karvezide meðan á brjóstagjöf stendur. Ef Karvezide er notað meðan á brjóstagjöf stendur eiga skammtar að vera eins litlir og mögulegt er.

Frjósemi

Irbesartan hafði engin áhrif á frjósemi meðhöndlaðra rotta eða afkvæma þeirra í skömmtum sem eru allt að skömmtum sem framkalla fyrstu merki um eiturverkun hjá foreldrum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir á áhrifum Karvezide á hæfni til aksturs og notkunar véla hafa farið fram. Miðað við lyfhrif Karvezide er talið ólíklegt að það hafi áhrif á þessa hæfni. Við akstur bifreiða eða stjórnun véla ætti að hafa í huga að háþrýstingsmeðferð veldur stundum sundli og þreytu.

4.8 Aukaverkanir

Samsetning með irbesartani/hýdróklórótíazíði:

Ísamanburðarrannsóknum með lyfleysu þar sem 898 sjúklingar með háþrýsting fengu ýmsa skammta af irbesartan/hýdróklórtíazíði (frá 37,5 mg/6,25 mg að 300 mg/25 mg) fundu 29,5% fyrir aukaverkunum. Algengustu aukaverkanirnar sem skýrt var frá voru sundl (5,6%), þreyta (4,9%), ógleði/uppköst (1,8%) og óeðlileg þvaglát (1,4%). Auk þess var algengt að kæmi fram hækkun á blóðnitur (2,3%), kreatín kínasa (1,7%) og kreatíníni (1,1%) í þessari rannsókn.

Ítöflu 1 eru taldar upp aukaverkanir sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu lyfsins og sem komu fram í samanburðarrannsóknum með lyfleysu.

Tíðni aukaverkana sem taldar eru upp hér fyrir neðan er skilgreind á eftirfarandi hátt:

Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1: Aukaverkanir í samanburðarrannsóknum og aukaverkanir tilkynntar eftir markaðssetningu

Rannsóknaniðurstöður:

Algengar:

aukning blóðniturs (BUN), kreatíníni

 

 

og kreatínkínasa

 

Sjaldgæfar:

lækkun á kalíum og natríum í sermi

Hjarta:

Sjaldgæfar:

yfirlið, lágþrýstingur, hraður

 

 

hjartsláttur, bjúgur,

Taugakerfi:

Algengar:

sundl

 

Sjaldgæfar:

réttstöðusundl

 

Tíðni ekki þekkt:

höfuðverkur

Eyru og völundarhús:

Tíðni ekki þekkt:

suð fyrir eyrum

Öndunarfæri, brjósthol og

Tíðni ekki þekkt:

hósti

miðmæti:

 

 

Meltingarfæri:

Algengar:

ógleði/uppköst

 

Sjaldgæfar:

niðurgangur

 

Tíðni ekki þekkt:

meltingartruflun, bragðtruflun

Nýru og þvagfæri:

Algengar:

óeðlileg þvaglát

 

Tíðni ekki þekkt:

skert nýrnastarfsemi, þar með talin

 

 

einstök tilvik nýrnabilunar hjá

 

 

sjúklingum í áhættuhópi (sjá kafla 4.4)

Stoðkerfi og stoðvefur:

Sjaldgæfar:

bjúgur á útlimum

 

Tíðni ekki þekkt:

liðverkir, vöðvaverkir

Efnaskipti og næring:

Tíðni ekki þekkt:

blóðkalíumhækkun

Æðar:

Sjaldgæfar:

andlitsroði

Almennar aukaverkanir og

Algengar:

þreyta

aukaverkanir á íkomustað:

 

 

Ónæmiskerfi:

Tíðni ekki þekkt:

ofnæmistilvik svo sem ofsabjúgur,

 

 

útbrot, ofsakláði

 

 

 

Lifur og gall:

Sjaldgæfar:

gula

 

Tíðni ekki þekkt:

lifrarbólga, óeðlileg lifrarstarfsemi

Æxlunarfæri og brjóst:

Sjaldgæfar:

kynlífsvandamál, breytingar á kynhvöt

Viðbótarupplýsingar vegna hvors innihaldsefnis fyrir sig: Auk þeirra aukaverkana sem taldar eru upp hér að framan fyrir samsetta lyfið hefur verið greint frá öðrum aukaverkunum vegna annars hvors innihaldsefnanna og geta þær hugsanlega einnig verið aukaverkanir Karvezide. Í töflu 2 og 3 eru aukaverkanir taldar upp sem greint hefur verið frá vegna einstakra innihaldsefna Karvezide.

Tafla 2: Aukaverkanir sem greint hefur verið frá við notkun irbesartans eins sér

Almennar aukaverkanir og Sjaldgæfar:brjóstverkur aukaverkanir á íkomustað:

Tafla 3: Aukaverkanir sem greint hefur verið frá við notkun hýdróklórótíazíðs eins sér

Rannsóknaniðurstöður:

Tíðni ekki þekkt:

truflun á saltajafnvægi (þ.m.t. lækkun á

 

 

kalíum í blóði og lækkun á natríum í

 

 

blóði, sjá kafla 4.4), þvagsýrudreyri,

 

 

sykurmiga, blóðsykurshækkun,

 

 

hækkun á kólesteróli og þríglýseríðum

Hjarta:

Tíðni ekki þekkt:

hjartsláttartruflanir

Blóð og eitlar:

Tíðni ekki þekkt:

vanmyndunarblóðleysi,

 

 

beinmergsbæling,

 

 

hlutleysiskyrningafæð / kyrningafæð,

 

 

rauðalosblóðleysi, hvítkornafæð,

 

 

blóðflagnafæð

Taugakerfi:

Tíðni ekki þekkt:

svimi, náladofi, vægur svimi,

 

 

eirðarleysi

Augu:

Tíðni ekki þekkt:

tímabundin þokusýn, gulsýni, bráð

 

 

 

 

nærsýni og afleidd (secondary) bráð

 

 

gláka með lokuðu horni

Öndunarfæri, brjósthol og

Tíðni ekki þekkt:

andnauð (þ.m.t. lungnabólga

miðmæti:

 

(pneumonitis) og lungnabjúgur)

Meltingarfæri:

Tíðni ekki þekkt:

brisbólga, lystarleysi, niðurgangur,

 

 

hægðatregða, magaerting,

 

 

munnvatnskirtlabólga, minnkuð

 

 

matarlyst

Nýru og þvagfæri:

Tíðni ekki þekkt:

millivefsbólga í nýrum, vanstarfsemi

 

 

nýrna

Húð og undirhúð:

Tíðni ekki þekkt:

bráðaofnæmi, drep í húðþekju,

 

 

æðabólga með drepi (æðabólga,

 

 

æðabólga í húð), húðviðbrögð sem

 

 

líkjast rauðum úlfum, endurvakning

 

 

rauðra úlfa, ljósnæmi, útbrot, ofsakláði

Stoðkerfi og stoðvefur:

Tíðni ekki þekkt:

þróttleysi, vöðvakrampar

Æðar:

Tíðni ekki þekkt:

stöðubundinn lágþrýstingur

Almennar aukaverkanir og

Tíðni ekki þekkt:

sótthiti

aukaverkanir á íkomustað:

 

 

Lifur og gall:

Tíðni ekki þekkt:

gula (intrahepatic cholestatic jaundice)

Geðræn vandamál:

Tíðni ekki þekkt:

þunglyndi, svefntruflanir

Skammtaháðar aukaverkanir hýdróklórtíazíðs (einkum truflanir á saltbúskap) geta aukist þegar verið er að stilla skammt hýdróklórtíazíðs.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engar sérstakar upplýsingar eru fyrirliggjandi um meðferð Karvezide ofskömmtunar. Fylgjast skal náið með sjúklingi og veita stuðnings- og einkennameðferð. Meðferð er háð tímanum sem liðinn er frá því lyfið var tekið og hve einkennin eru alvarleg. Mælt er með því að gefa uppsölulyf og/eða framkvæma magaskolun. Við meðferð gegn ofskömmtun getur verið gagnlegt að nota virk lyfjakol. Gera skal tíðar mælingar á elektrólýtum og kreatíníni í sermi. Lækki blóðþrýstingur skal láta sjúkling liggja á bakinu og gefa salt- og vökvauppbót strax.

Líklegustu einkenni irbesartan ofskömmtunar eru talin vera lágþrýstingur og hraður hjartsláttur; hægsláttur getur einnig komið fram.

Ofskömmtun hýdróklórtíazíðs er tengd elektrólýtatapi (kalíum-, klóríð- og natríumskortur í blóði) og vökvaskorti vegna of mikillar þvagræsingar. Algengasta vísbending og einkenni um ofskömmtun eru ógleði og svefnhöfgi. Kalíumskortur í blóði getur valdið sinadrætti og/eða aukið hjartsláttartruflanir tengdar samtímis notkun dígitalisglýkósíða eða sumra lyfja sem notuð eru við hjartsláttartruflunum.

Irbesartan skilst ekki út með blóðskilun. Ekki er vitað að hve miklu leyti hýdróklórtíazíð skilst út með blóðskilun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: angíótensín-II blokkar í blöndum með þvagræsilyfjum

ATC-flokkur: C09DA04.

Karvezide inniheldur blöndu af angíótensín-II blokka, irbesartani, og tíazíð þvagræsilyfi, hýdróklórtíazíði. Blanda þessara efna hefur samverkandi blóðþrýstingslækkandi áhrif og lækkar blóðþrýstingur meira en þegar annað hvort efnið er notað eitt sér.

Irbesartan er öflugur, sértækur angíótensín-II (gerð AT1) blokki, virkur eftir inntöku. Lyfið er talið blokka alla verkun angíótensíns-II sem tengist AT1 viðtaka, án tillits til uppruna eða myndunarferils angíótensíns-II. Sértæk blokkun angíótensíns-II (AT1) viðtaka leiðir til aukinnar plasmaþéttni reníns og angíótensíns-II og lækkunar á plasmaþéttni aldósteróns. Kalíumþéttni í sermi breytist óverulega við töku irbesartans eins sér í ráðlögðum skömmtum hjá sjúklingum sem ekki eru í hættu að fá elektrólýta- röskun (sjá kafla 4.4 og 4.5). Irbesartan hamlar ekki ACE (kínínasa-II), ensími sem leiðir af sér angíótensín-II og brýtur einnig bradýkínín niður í óvirk umbrotsefni. Irbesartan þarf ekki að umbrotna til þess að verða virkt.

Hýdróklórtíazíð er tíazíð þvagræsilyf. Blóðþrýstingslækkandi verkun tíazíð þvagræsilyfja er ekki að fullu þekkt. Tíazíð hafa áhrif á endurupptöku elektrólýta í nýrnapíplum og auka þannig með beinum hætti útskilnað natríums og klóríðs um það bil jafn mikið. Vegna þvagræsandi áhrifa hýdróklórtíazíðs minnkar plasmarúmmál, plasmavirkni reníns og aldósterónseyting eykst en við það eykst kalíum í þvagi og bíkarbónat og kalíum í sermi minnkar. Líklegt er að við samtímis gjöf irbesartans sem bælir renín-angíótensín-aldósterón kerfið sé komið í veg fyrir kalíumtap sem verður fyrir áhrif þessara þvagræsilyfja. Þvagræsandi áhrif hýdróklórtíazíðs hefjast innan 2 klst. og hámarksverkun næst

eftir um 4 klst. en verkun varir í um 6-12 klst.

Við blöndu hýdróklórtíazíðs og irbesartans í meðferðarskömmtum leggjast skammtaháð blóðþrýstingslækkandi áhrif hvors um sig saman. Ef 12,5 mg af hýdróklórtíazíði er bætt við 300 mg skammt af irbesartani einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum, þegar ekki hefur náðst stjórn á blóðþrýstingi með 300 mg skammti af irbesartani einu sér, verður frekari lækkun á þanbilsþrýstingi við lágmarksáhrif lyfsins (24 klst. eftir gjöf) og nemur hún 6,1 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu. Heildaráhrif sem fengust af blöndu 300 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði var lækkun slagbils- /þanbilsþrýstings um allt að 13,6/11,5 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu.

Takmarkaðar klínískar upplýsingar (7 af 22 sjúklingum) benda til þess að sjúklingar sem ekki næst að meðhöndla með 300 mg/12,5 mg lyfjasamsetningunni svari hugsanlega meðferð þegar skammtur er aukinn í 300 mg/25 mg. Hjá þessum sjúklingum komu fram stigvaxandi blóðþrýstingslækkandi áhrif fyrir bæði slagbilsþrýsting og þanbilsþrýsting (13,3 og 8,3 mm Hg talið í sömu röð).

Við gjöf 150 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum með vægan eða miðlungi mikinn háþrýsting varð lækkun á slagbils-/þanbilsþrýstingi við lágmarksáhrif lyfsins (24 klst. eftir gjöf) sem nam að meðaltali 12,9/6,9 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu. Hámarksáhrif náðust eftir 3-6 klst. Þegar mældur var blóðþrýstingur hjá sjúklingum með fótavist eftir töku 150 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði einu sinni á sólarhring var blóðþýstingslækkun stöðug yfir 24 klst. tímabil og lækkaði slagbils- /þanbilsþrýstingur að meðaltali um 15,8/10,0 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu. Þegar mældur var blóðþrýstingur hjá sjúklingum með fótavist eftir gjöf 150 mg/12,5 mg skammts af Karvezide var munur á lágmarksáhrifum að hámarksáhrifum 100%. Hlutfall lágmarksáhrifa/hámarksáhrifa (trough to peak)

var 68% eftir gjöf Karvezide 150 mg/12,5 mg þegar blóðþrýstingur var mældur með manséttumæli hjá sjúklingum við komu á læknastofu, en 76% eftir gjöf Karvezide 300 mg/12,5 mg. Þessi áhrif á 24 klst. tímabili héldust án mikillar lækkunar blóðþrýstings við hámarksáhrif og eru í samræmi við örugga og virka blóðþrýstinglækkun á tímabili milli skammta sem gefnir eru einu sinni á sólarhring.

Hjá þeim sjúklingum þar sem meðferð með 25 mg skammti af hýdróklórtíazíði einu sér hefur ekki reynst nægjanleg til að ná viðunandi stjórn á blóðþrýstingi hefur slagbils- /þanbilsþrýstingur lækkað enn frekar um 11,1/7,2 mm Hg að meðaltali, leiðrétt m.t.t. lyfleysu, þegar irbesartan er bætt við meðferð.

Blóðþrýstingslækkandi áhrif irbesartans í samsetningu með hýdróklórtíazíði koma í ljós strax eftir fyrsta skammtinn og eru orðin greinileg innan 1-2 vikna, en hámarksáhrif nást eftir 6-8 vikur. Í langtíma eftirfylgnirannsóknum hafa áhrif irbesartans/hýdróklórtíazíðs haldist í meira en ár. Þótt það hafi ekki verið rannsakað sérstaklega varðandi Karvezide, hefur háþrýstingur hvorki komið fram aftur við notkun irbesartans né hýdróklórtíazíðs.

Áhrif samsetningar irbesartans og hýdróklórtíazíðs á sjúkdómsástand og dauðsföll hafa ekki verið könnuð. Faraldsfræðilegar rannsóknir hafa sýnt að langtímameðferð með hýdróklórtíazíði dregur úr hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dauðsföllum vegna þeirra.

Aldur og kyn hafa ekki áhrif á verkun Karvezide. Eins og á við um önnur lyf sem hafa áhrif á renín- angíótensín kerfið svara háþrýstingssjúklingar af svörtum kynstofni greinilega mun verr irbesartan einlyfjameðferð. Þegar irbesartan er gefið samtímis lágum skömmtum af hýdróklórtíazíði (t.d. 12,5 mg á sólarhring) eru blóðþrýstingslækkandi áhrif hjá sjúklingum af svörtum kynstofni svipuð og hjá sjúklingum af hvítum kynstofni.

Virkni og öryggi Karvezide sem upphafsmeðferð við verulegum háþrýstingi (skilgreint sem sitjandi þanbilsþrýstingur ≥ 110 mmHg) voru metin í 8 vikna fjölsetra, slembiraðaðri, tvíblindri, samanburðarrannsókn með virku lyfi hjá samhliða hópum. Alls var 697 sjúklingum slembiraðað í tvo hópa, í hlutföllunum 2:1, sem fengu annaðhvort irbesartan/hýdróklórtíazíð 150 mg/12,5 mg eða irbesartan 150 mg og var skammturinn aukinn kerfisbundið (systematically force-titrated) (áður en að svörun við lægri skammtinum hafði verið metin) eftir eina viku í irbesartan/hýdróklórtíazíð

300 mg/25 mg eða irbesartan 300 mg í sömu röð.

Karlmenn voru 58% af þýðinu í rannsókninni. Meðalaldur sjúklinga var 52,5 ár, 13% voru ≥ 65 ára og einungis 2% voru ≥ 75 ára. Tólf prósent (12%) sjúklinga voru með sykursýki, 34% voru með óhóflega blóðfituhækkun og algengasti hjarta- og æðakvillinn var stöðug hjartaöng hjá 3,5% sjúklinga.

Helsta markmið þessarar rannsóknar var að bera saman hlutfall sjúklinga þar sem náðst hafði stjórn á sitjandi þanbilsþrýstingi (sitjandi þanbilsþrýstingur < 90 mmHg) á 5. viku meðferðar. Hjá fjörtíu og sjö prósent (47,2%) sjúklinga sem fengu samsettu lyfjablönduna var lægsta gildi sitjandi þanbilsþrýstings < 90 mmHg borið saman við 33,2% sjúklinga á irbesartan einlyfjameðferð

(p = 0,0005). Við upphaf rannsóknarinnar mældist blóðþrýstingur að meðaltali 172/113 mmHg í hvorum hóp fyrir sig og lækkun á sitjandi slagbils-/sitjandi þanbilsþrýstingi eftir fimm vikur var 30,8/24,0 mmHg hjá irbesartan/hýdróklórtíazíð hópnum og 21,1/19,3 mmHg hjá irbesartan hópnum (p < 0,0001).

Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu samsettu lyfjablönduna voru svipaðar og hjá þeim sem fengu einlyfjameðferð hvað varðar gerð og tíðni. Meðan á 8 vikna meðferðinni stóð var ekki greint frá neinum tilfellum af yfirliði hjá hvorum hópnum. Í hópnum sem fékk samsettu lyfjablönduna voru 0,6% með lágþrýsting og 2,8% sjúklinga með sundl sem aukaverkun, fyrir hópinn sem fékk einlyfjameðferð voru tölurnar 0% og 3,1% í sömu röð.

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu

Í tveimur stórum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) var samsett meðferð með ACE hemli og angíótensín II viðtakablokka rannsökuð.

ONTARGET rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sögu um hjarta- og æðasjúkdóm eða sjúkdóm í heilaæðum, eða sykursýki af tegund 2 ásamt vísbendingum um skemmdir í marklíffæri. VA NEPHRON D rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og nýrnakvilla vegna sykursýki.

Þessar rannsóknir sýndu engan marktækan ávinning af meðferð hvað varðar nýru og/eða hjarta- og æðakerfi eða dánartíðni en á hinn bóginn kom fram aukin hætta á blóðkalíumhækkun, bráðum nýrnaskaða og/eða lágþrýstingi samanborið við einlyfjameðferð.

Vegna líkra lyfhrifa þessara lyfja eiga þessar niðurstöður einnig við aðra ACE hemla og angíótensín II viðtakablokka.

Þess vegna skal ekki nota ACE hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) rannsóknin var hönnuð til að kanna ávinnning af því að bæta aliskireni við hefðbundna meðferð með ACE hemli eða angíótensín II viðtakablokka hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og langvinnan nýrnasjúkdóm, hjarta- og æðasjúkdóm eða hvort tveggja. Rannsóknin var stöðvuð snemma vegna aukinnar hættu á aukaverkunum. Dauðsfall vegna hjarta- og æðasjúkdóms og heilablóðfall voru algengari hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu og oftar var tilkynnt um aukaverkanir og þær alvarlegu aukaverkanir sem sérstaklega var fylgst með (blóðkalíumhækkun, lágþrýstingur og vanstarfsemi nýrna) hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu.

5.2 Lyfjahvörf

Samtímis gjöf hýdróklórtíazíðs og irbesartans hefur ekki áhrif á lyfjahvörf hvors lyfs fyrir sig.

Irbesartan og hýdróklórtíazíð verka við inntöku og umbrot er ekki nauðsynlegt fyrir virkni þeirra. Eftir inntöku Karvezide er heildaraðgengi irbesartans 60-80% en 50-80% fyrir hýdróklórtíazíð. Fæða hefur ekki áhrif á aðgengi Karvezide. Hámarksplasmaþéttni næst 1,5-2 klst. eftir inntöku irbesartans og 1- 2,5 klst. eftir inntöku hýdróklórtíazíðs.

Binding irbesartans við plasmaprótein er um 96% og smávægileg binding er við blóðkorn. Dreifingarrúmmál irbesartans er 53-93 lítrar. Hýdróklórtíazíð er 68% próteinbundið í plasma og sýnilegt dreifingarrúmmál þess 0,83-1,14 l/kg.

Lyfjahvörf irebesartans eru línuleg og skammtaháð á skammtabilinu 10 til 600 mg. Við skammta yfir 600 mg eykst frásog eftir inntöku hlutfallslega minna; skýring á þessu er ekki þekkt. Heildarúthreinsun úr líkamanum er 157-176 ml/mín. og nýrnaúthreinsun er 3,0-3,5 ml/mín. Loka helmingunartími fyrir brotthvarf irbesartans er 11-15 klst. Jafnvægi á plasmaþéttni næst innan 3 sólarhringa eftir að meðferð með einum skammti á sólarhring hefst. Takmarkað magn irbesartans safnast upp í plasma (< 20%) við endurtekna gjöf einu sinni á sólarhring. Í rannsókn kom fram dálítið hærri plasmaþéttni irbesartans hjá konum með háþrýsting. Þó kom enginn munur fram á helmingunartíma og uppsöfnun irbesartans. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá konum. Gildi AUC og Cmax fyrir irbesartan reyndust einnig dálítið hærri hjá öldruðum (≥ 65 ára) en hjá yngri sjúklingum (18-40 ára). Þrátt fyrir það breyttist loka- helmingunartími óverulega. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá öldruðum. Meðal helmingunartími hýdróklórtíazíðs í plasma er talinn vera 5-15 klst.

Eftir inntöku 14C-irbesartans eða gjöf í bláæð, má rekja 80-85% af geislamerktu lyfi í plasma til irbesartans á óbreyttu formi. Irbesartan umbrotnar í lifur með glúkúróníð samtengingu og oxun. Aðalumbrotsefnið í blóðrás er irbesartan glúkúróníð (u.þ.b. 6%). In vitro rannsóknir benda til þess að oxun irbesartans sé fyrst og fremst með cýtókróm P450-ensíminu CYP2C9; ísóensímið CYP3A4 hefur óveruleg áhrif. Brotthvarf irbesartans og umbrotsefna þess er bæði með galli og um nýru. Eftir annaðhvort inntöku á 14C-irbesartani eða gjöf í bláæð, kemur um 20% af geislamerktu efni fram í þvagi, en afgangurinn í hægðum. Minna en 2% af skammti skilst út með þvagi sem irbesartan á óbreyttu formi.Hýdróklórtíazíð umbrotnar ekki en skilst fljótt út um nýru. Að minnsta kosti 61% af innteknum skammti skilst út á óbreyttu formi innan 24 klst. Hýdróklórtíazíð fer yfir fylgju en ekki yfir blóð-heila þröskuldinn og það skilst út í brjóstamjólk.

Skert nýrnastarfsemi: Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða hjá þeim sem gangast undir blóðskilun, breytast lyfjahvarfastuðlar irbesartans óverulega. Irbesartan skilst ekki út með blóðskilun. Hjá sjúklingum með kreatínín úthreinsun < 20 ml/mín. lengist brotthvarfshelmingunartími fyrir hýdróklórtíazíð í 21 klst.

Skert lifrarstarfsemi: Hjá sjúklingum með væga eða meðalvæga skorpulifur breytast lyfjahvarfastuðlar irbesartans óverulega. Ekki hafa verið gerðar rannsóknir hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Irbesartan/hýdróklórtíazíð: Hugsanleg eituráhrif af samsetningu irbesartans/hýdróklórtíazíðs til inntöku voru metin í rottum og makakíöpum í rannsóknum sem stóðu í allt að 6 mánuði. Engin merki um eituráhrif, sem hafa þýðingu við notkun lyfsins handa mönnum, komu fram.

Eftirtaldar breytingar, sem komu fram í rottum sem fengu 10/10 mg/kg/sólarhring af samsetningu irbesartans/hýdróklórtíazíðs og makakíöpum sem fengu 90/90 mg/kg/sólarhring, komu einnig fram þegar annað af þessum tveimur lyfjum var notað eitt sér og/eða voru vegna áhrifa lágs blóðþrýstings (engar marktækar milliverkanir komu fram sem höfðu eiturhrif):

 breytingar á nýrum sem lýstu sér sem væg hækkun þvagsýru og kreatíníns í sermi og stækkun (hyperplasia/hypertrophy) á nálægum frumum við gaukulfrumur, en þær eru bein afleiðing af milliverkunum irbesartans við renín-angíótensín kerfið;

 lítilsháttar fækkun á gildum rauðra blóðkorna (rauðkorna, blóðrauða, blóðkornahlutfall);  flekkir í maga, magasár og staðbundið drep í magaslímhúð kom fram hjá nokkrum rottum í

6 mánaða rannsókn á eituráhrifum þegar gefnir voru skammtar sem voru 90 mg/kg/sólarhring af irbesartani, 90 mg/kg/sólarhring af hýdróklórtíazíði og 10/10 mg/kg/sólarhring af irbesartani/hýdróklórtíazíði. Þessar vefjaskemmdir komu ekki fram hjá makakíöpum;

 lækkun á kalíum í sermi vegna áhrifa hýdróklórtíazíðs, sem að hluta til var komið í veg fyrir þegar hýdróklórtíazíð var gefið ásamt irbesartani.

Flest þau áhrif sem að framan greinir virðast koma fram vegna lyfjafræðilegra áhrifa irbesartans (hamlandi áhrif angíótensíns-II á renínlosun eru blokkuð og renínframleiðandi frumur örvaðar) og sjást einnig við notkun ACE-hemla. Þessar niðurstöður virðast ekki hafa þýðingu við notkun lækningalegra skammta af irbesartani/hýdróklórtíazíði hjá mönnum.

Enginn vansköpunarvaldandi áhrif komu fram hjá rottum sem fengu irbesartan ásamt hýdróklórtíazíði í skömmtum sem valda eituráhrifum hjá verðandi mæðrum. Áhrif af samtímis gjöf irbesartans/hýdróklórtíazíðs á frjósemi hafa ekki verið könnuð í dýrarannsóknum þar sem hvorki hefur verið sýnt fram á neikvæð áhrif á frjósemi í dýrum né mönnum við notkun irbesartans eða hýdróklórtíazíðs eins sér. Í dýrarannsóknum hafði hins vegar annar angíótensín-II hemill áhrif á þætti sem tengjast frjósemi þegar hann var gefinn einn sér. Þessar niðurstöður komu einnig fram við lága skammta af þessum angítótensín-II blokka þegar hann var gefinn ásamt hýdróklórtíazíði.

Engin merki um stökkbreytingar eða litningagalla komu fram við samtímis gjöf irbesartans/hýdróklórtíazíðs. Möguleg krabbameinsvaldandi áhrif við samtímis gjöf irbesartans og hýdróklórtíazíðs hafa ekki verið könnuð í dýrarannsóknum.

Irbesartan: Engin merki um óeðlileg eituráhrif hafa sést í líkamanum eða sérstökum líffærum við notkun lyfsins í ráðlögðum skömmtum. Í öðrum öryggisrannsóknum á háum skömmtum af irbesartani (≥ 250 mg/kg/sólarhring í rottum og ≥ 100 mg/kg/sólarhring í makakíöpum) varð lækkun á stuðlum rauðra blóðkorna (rauðkorna, blóðrauða, blóðkornahlutfalls). Við mjög háa skammta

(≥ 500 mg/kg/sólarhring) hafði irbesartan hvetjandi áhrif á hrörnun í nýrum (svo sem nýrna- og skjóðubólgu, þan í píplum, lútsækni í píplum (basophilic tubules), aukið magn þvagefnis og kreatíníns í plasma) í rottum og makakíöpum sem eru talin vera vegna blóðþrýstingslækkandi áhrifa lyfsins sem leiddi til minna gegnflæðis um nýrun. Ennfremur olli irbesartan stækkun (hyperplasia/hypertrophy) á nálægum frumum við gaukulfrumur (í rottum við ≥ 90 mg/kg/sólarhring, í makakíöpum við

≥ 10 mg/kg/sólarhring). Allar þessar breytingar eru taldar vera vegna lyfjafræðilegra áhrifa irbesartans. Við ráðlagða skammta af irbesartani handa mönnum virðist stækkun frumna nálægt gaukulfrumum ekki hafa neina þýðingu.

Engin merki voru um stökkbreytingar, litningagalla eða krabbameinsvaldandi áhrif.

Engin áhrif á frjósemi og æxlun komu fram í rannsóknum, með irbesartan til inntöku, á karl- og kvenrottum, jafnvel í skömmtum sem ollu einhverjum eiturverkunum hjá foreldrum (frá 50 til

650 mg/kg/sólarhring) m.a. dauðsföllum við stærsta skammt. Engin marktæk áhrif á fjölda gulbúa, hreiðrun eða lifandi fóstur komu fram. Irbesartan hafði ekki áhrif á lifun, þroska eða æxlun afkvæma. Dýrarannsóknir benda til að geislamerkt irbesartan greinist hjá afkvæmum rotta og kanína. Irbesartan skilst út með mjólk hjá mjólkandi rottum.

Dýrarannsóknir með irbesartani sýndu skammvinn eituráhrif (aukna holmyndun í nýrnaskjóðum, þvagpípuþan eða húðbeðsbjúgur) hjá rottufóstrum en áhrif voru ekki merkjanleg eftir fæðingu. Hjá

kanínum varð fósturlát eða snemmkomin fósturvisnun (resorption) við skammta sem ollu umtalsverðum eiturverkunum hjá móðurdýri, að meðtöldu dauðsfalli. Engin vansköpunarvaldandi áhrif komu fram, hvorki hjá rottum né kanínum.

Hýdróklórtíazíð: Tvíræðar vísbendingar um eiturverkun á erfðaefni eða krabbameinsvaldandi áhrif hafa komið fram í nokkrum rannsóknamódelum, en þrátt fyrir mikla reynslu af notkun hýdróklórtíazíðs hjá mönnum hefur ekki verið unnt að sýna fram á tengsl milli notkunar lyfsins og aukinna æxlismyndana.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Örkristallaður sellulósi Kroskarmellósanatríum Laktósa mónóhýdrat Magnesíumsterat Kísilkvoða

Forgelatíneruð maíssterkja Rautt og gult járnoxíð (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

Öskjur með 14 töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 28 töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 56 töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 98 töflum í PVC/PVDC/álþynnum.

Öskjur með 56 x 1 töflu í PVC/PVDC/ál rifgötuðum stakskammtaþynnum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F-75008 París - Frakkland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/085/004-006

EU/1/98/085/008

EU/1/98/085/010

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. janúar 2004

Nýjasta dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 16 Oct 2008

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Karvezide 150 mg/12,5 mg filmuhúðaðar töflur.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 150 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 38,5 mg af laktósa (sem laktósamónóhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Ferskjulituð, kúpt, sporöskjulaga með upphleyptri mynd af hjarta á annarri hliðinni og númerið 2875 greypt í hina hliðina.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við háþrýstingi.

Þessi samsetning með föstum skammti er ætluð fullorðnum sjúklingum þegar ekki hefur tekist að ná stjórn á blóðþrýstingi með irbesartani eða hýdróklórtíazíði einu sér (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Karvezide má taka einu sinni á sólarhring, með eða án fæðu.

Mælt er með að auka skammtinn smátt og smátt upp í hæfilegan skammt (dose titration) með hvoru efni fyrir sig (þ.e. irbesartani og hýdróklórtíazíði).

Eftir klínískt mat má íhuga að skipta úr einlyfjameðferð yfir í fasta samsetningu virkra efna:

 Karvezide 150 mg/12,5 mg má gefa sjúklingum ef hýdróklórtíazíð eða 150 mg skammtur af irbesartani einu sér reynist ekki nægjanlegt til að ná stjórn á blóðþrýstingi.

Karvezide 300 mg/12,5 mg má gefa sjúklingum ef 300 mg af irbesartani eða Karvezide 150 mg/12,5 mg reynist ekki nægjanlegt til að ná stjórn á blóðþrýstingi.

Karvezide 300 mg/25 mg má gefa sjúklingum ef Karvezide 300 mg/12,5 mg reynist ekki nægjanlegt til að ná stjórn á blóðþrýstingi.

Ekki er mælt með stærri skömmtum en 300 mg af irbesartani/25 mg af hýdróklórtíðazíði einu sinni á sólarhring.

Ef þurfa þykir má gefa annað blóðþrýstingslækkandi lyf samtímis Karvezide (sjá kafla 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi: ekki er ráðlagt að gefa Karvezide sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.) vegna hýdróklórtíðazíð innihalds lyfsins. Lyf sem hindra enduruppsog í Henleslykkju (loop diuretica) eru ákjósanlegri handa þessum sjúklingum. Ekki er

nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ef kreatínín úthreinsun er ≥ 30 ml/mín. (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Skert lifrarstarfsemi: Karvezide er ekki ætlað sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar við notkun tíazíða hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum Karvezide hjá sjúklingum með væga eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3).

Aldraðir: ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum Karvezide hjá öldruðum.

Börn: Ekki er mælt með notkun Karvezide fyrir börn og unglinga vegna þess að ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða öðrum súlfónamíðafleiðum (hýdróklórtíazíð er súlfónamíðafleiða),

Annar og þriðji þriðjungur meðgöngu (sjá kafla 4.4 og 4.6),

Verulega skert nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.),

Óviðráðanlegur kalíumskortur í blóði, hækkað kalsíum í blóði (hypercalcaemia),

Verulega skert lifrarstarfsemi, gallskorpulifur (biliary chirrosis) og gallteppa.

Ekki má nota Karvezide samhliða lyfjum sem innihalda aliskiren hjá sjúklingum með sykursýki eða skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði (GFR) <60 ml/mín/1,73 m2) (sjá kafla 4.5 og 5.1).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Lágur blóðþrýstingur - sjúklingar með skert blóðrúmmál: Karvezide hefur í mjög sjaldgæfum tilvikum verið tengt einkennabundnum lágþrýstingi hjá sjúklingum með háþrýsting án þess að aðrir áhættuþættir fyrir lágþrýstingi væru til staðar. Gera má ráð fyrir að einkennabundinn lágþrýstingur geti komið fram hjá sjúklingum sem hafa skert blóðrúmmál og/eða natríumskort eftir öfluga þvagræsandi meðferð, saltsnautt fæði, niðurgang eða uppköst. Slíkt heilsufarsástand á að lagfæra áður en meðferð með Karvezide er hafin.

Þrengsli í nýrnaslagæð - nýrnaháþrýstingur: Aukin áhætta verulegs blóðþrýstingsfalls og skertrar nýrnastarfsemi er hjá sjúklingum með tvíhliða nýrnaslagæðaþrengsli eða þrengsli í nýrnaslagæð þegar um eitt starfhæft nýra er að ræða og sjúklingur er á meðferð með ACE-hemlum eða angíótensín-II blokkum. Þótt þetta hafi ekki verið staðfest við notkun Karvezide má búast við svipuðum áhrifum.

Skert nýrnastarfsemi og nýrnaígræðsla: Þegar Karvezide er gefið sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi er mælt með reglulegri mælingu á gildum kalíums, kreatíníns- og þvagsýru í sermi. Engin reynsla er af notkun Karvezide hjá sjúklingum sem nýverið hafa gengist undir nýrnaígræðslu. Karvezide á ekki að nota handa sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.) (sjá kafla 4.3). Aukning köfnunarefnis í blóði tengd tíazíð þvagræsilyfinu getur komið fram hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ef kreatínín úthreinsun er ≥ 30 ml/mín. Hins vegar skal gæta varúðar við gjöf þessarar föstu samsetningu virkra efna hjá sjúklingum með væga til miðlungs skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun ≥ 30 ml/mín. en < 60 ml/mín.).

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu:

Vísbendingar eru um að samhliðanotkun ACE hemla, angíótensín II viðtakablokka eða aliskirens auki hættu á blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun). Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE

hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni er þess vegna ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5 og 5.1).

Ef meðferð sem tvöfaldar hömlun er talin bráðnauðsynleg, skal hún einungis fara fram undir eftirliti sérfræðings og með tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, blóðsöltum og blóðþrýstingi.

Ekki skal nota ACE-hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki.

.

Skert lifrarstarfsemi: Varúðar skal gæta við notkun tíazíða hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi eða stigversnandi lifrarsjúkdóm þar sem lítils háttar breyting á vökva- og elektrólýtajafnvægi geta valdið lifrardái. Engin klínísk reynsla er af notkun Karvezide hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Ósæðar- og míturlokuþrengsli, hjartavöðvakvilli með útstreymishindrun (obstructive hypertrophic cardiomyopathy): Eins og við á um önnur æðavíkkandi lyf þarf að gæta sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með ósæðar- eða míturlokuþrengsli eða hjartavöðvakvilla með útstreymishindrun.

Frumkomið aldósterónheilkenni: Lyf við of háum blóðþrýstingi sem verka með því að bæla renín- angíótensín kerfið verka að öllu jöfnu ekki á sjúklinga með frumkomið aldósterónheilkenni. Því er notkun Karvezide ekki ráðlögð.

Áhrif á efnaskipti og innkirtla: Meðferð með tíazíði getur skert sykurþol. Hjá sykursýkisjúklingum getur því þurft að breyta skömmtum af insúlíni og sykursýkilyfjum til inntöku. Dulin sykursýki getur komið í ljós við tíazíð meðferð.

Hækkun á kólesteróli og þríglýseríðum hefur verið tengd meðferð með tíazíð þvagræsilyfjum; hins vegar hafa lítil eða engin áhrif sést af þeim 12,5 mg skammti sem Karvezide inniheldur.

Óhóflega mikið magn þvagsýru í blóði eða þvagsýrugigt getur komið fram hjá sumum sjúklingum á tíazíð meðferð.

Elektrólýtaröskun: Þegar sjúklingar nota þvagræsilyf á að mæla elektrólýta í sermi með reglulegu millibili.

Tíazíð og þar með talið hýdróklórtíazíð, geta valdið vökva- eða elektrólýtaröskun (kalíumskorti í blóði, blóðnatríumlækkun og blóðlýtingu samfara lækkun á klóríði). Fyrirboðar um vökva- eða elektrólýtaröskun eru munnþurrkur, þorsti, þróttleysi, svefnhöfgi, sljóleiki, eirðarleysi, vöðvaverkir eða sinadráttur, vöðvaslappleiki, lágþrýstingur, þvagþurrð, hraður hjartsláttur og meltingaróþægindi eins og ógleði eða uppköst.

Þó að meðferð með tíazíð þvagræsilyfjum geti valdið kalíumskorti í blóði getur samtímis meðferð með irbesartani dregið úr kalíumskorti af völdum þvagræsilyfja. Hætta á kalíumskorti í blóði er mest hjá sjúklingum með skorpulifur, sjúklingum með öfluga þvagræsingu, sjúklingum sem ekki fá nægilegt magn elektrólýta til inntöku og sjúklingum sem eru samtímis á meðferð með barksterum eða ACTH. Hins vegar getur orðið hækkun á kalíum í blóði vegna irbesartan innihalds í Karvezide, einkum ef fyrir hendi er skert nýrnastarfsemi og/eða hjartabilun og sykursýki. Mælt er með fullnægjandi eftirliti með kalíum í sermi hjá sjúklingum í áhættuhóp. Gæta skal varúðar við samtímis notkun kalíumsparandi þvagræsilyfja, kalíumuppbótar eða saltuppbótar sem inniheldur kalíum og Karvezide (sjá kafla 4.5). Ekki hefur verið sýnt fram á að irbesartan geti dregið úr eða komið í veg fyrir lækkun á natríum í blóði af völdum þvagræsilyfja. Klóríðskortur er almennt lítill og þarfnast venjulega ekki meðferðar.

Tíazíð geta dregið úr útskilnaði kalsíums í þvagi og valdið lítils háttar og sveiflubundinni hækkun á kalsíum í sermi þótt þekkt truflun á kalsíumefnaskiptum sé ekki til staðar. Umtalsverð kalsíumhækkun í blóði getur bent til dulinnar ofstarfsemi kalkkirtils. Meðferð með tíazíðum skal því hætt áður en gerð eru próf á starfsemi kalkkirtla.

Tíazíð geta aukið útskilnað á magnesíum í þvagi sem getur leitt til magnesíumskorts í blóði.

Litíum: Ekki er mælt með samtímis meðferð með litíum og Karvezide (sjá kafla 4.5).

Lyfjapróf: Vegna hýdróklórtíazíð innihalds lyfsins geta niðurstöður úr lyfjaprófum orðið ranglega jákvæðar.

Almennt: Hjá sjúklingum þar sem æðaþan (vascular tone) og nýrnastarfsemi er aðallega háð virkni renín-angíótensín-aldósterón kerfisins (t.d. sjúklingar með verulega hjartabilun eða undirliggjandi nýrnasjúkdóm, þar með talin nýrnaslagæðarþrengsli), hefur meðferð með ACE-hemlum eða angíótensín-II blokkum sem hafa áhrif á þetta kerfi verið tengd bráðri blóðþrýstingslækkun, aukningu köfnunarefnis í blóði, þvagþurrð og í örfáum tilvikum bráðri nýrnabilun (sjá kafla 4.5). Eins og við á um önnur blóðþrýstingslækkandi lyf getur of mikil blóðþrýstingslækkun hjá sjúklingum með kransæðasjúkdóma eða hjarta- og æðasjúkdóma með blóðþurrð valdið hjartadrepi eða heilablóðfalli. Ofnæmi fyrir hýdróklórtíazíði getur komið fram hjá sjúklingum með eða án sögu um ofnæmi eða astma, en er þó líklegra hjá sjúklingum með slíka sögu.

Tilkynnt hefur verið um að tíazíð þvagræsilyf hafi valdið versnun eða örvun rauðra úlfa (systemic lupus erythematosus).

Greint hefur verið frá tilfellum um ljósnæmisviðbrögð við gjöf tíazíð þvagræsilyfja (sjá kafla 4.8). Ef ljósnæmisviðbrögð koma fram meðan á meðferð stendur, er mælt með að hætta meðferð. Ef talið er nauðsynlegt að taka aftur upp meðferð, er mælt með verja útsett svæði fyrir sólinni eða tilbúinni UVA geislun.

Meðganga: Ekki skal hefja meðferð með angíótensín-II blokkum á meðgöngu. Sjúklingar sem ráðgera að verða barnshafandi skulu skipta yfir í aðra blóðþrýstingslækkandi meðferð þar sem sýnt hefur verið fram á öryggi á meðgöngu, nema nauðsynlegt sé talið að halda áfram meðferð með angíótensín-II blokkum. Þegar þungun hefur verið staðfest skal tafarlaust hætta meðferð með angíótensín-II blokkum og hefja meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum ef það á við (sjá kafla 4.3 og 4.6).

Mjólkursykur: Lyfið inniheldur laktósa (mjólkursykur). Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir, arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

Bráð nærsýni og afleidd (secondary) bráð gláka með lokuðu horni: Lyf sem eru súlfónamíð eða súlfónamíðafleiður geta valdið sérkennilegum viðbrögðum (idiosyncratic reaction) sem geta leitt til tímabundinnar nærsýni og bráðrar gláku með lokuðu horni. Þótt hýdróklórtíazíð sé súlfónamíð hefur enn sem komið er aðeins verið greint frá einangruðum tilvikum bráðrar gláku með lokuðu horni við notkun hýdróklórtíazíðs. Einkennin eru meðal annars skyndileg minnkuð sjónskerpa eða augnverkur og kemur yfirleitt fram innan nokkurra klukkustunda eða vikna frá upphafi meðferðar. Ómeðhöndluð bráð gláka með lokuðu horni getur valdið varanlegu sjónleysi. Fyrstu viðbrögð eru að hætta meðferðinni eins fljótt og auðið er. Ef augnþrýstingur er óviðráðanlegur gæti þurft að íhuga tafarlausa lyfjameðferð eða skurðaðgerð. Áhættuþættir fyrir bráða gláku með lokuðu horni geta meðal annars verið saga um ofnæmi fyrir súlfónamíðum eða penicillini (sjá kafla 4.8).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Önnur blóðþrýstingslækkandi lyf: Blóðþrýstingslækkandi áhrif Karvezide geta aukist við samtímis notkun annarra blóðþrýstingslækkandi lyfja. Gjöf irbesartans og hýdróklórtíazíðs (skammtar að 300 mg af irbesartani/ 25 mg af hýdróklórtíazíði) hefur reynst áhættulaus samtímis notkun annarra blóðþrýstingslækkandi lyfja svo sem kalsíumgangaloka og beta-blokka. Fyrri meðferð með stórum skömmtum þvagræsilyfja getur valdið skerðingu blóðrúmmáls og hættu á blóðþrýstinglækkun við upphaf irbesartan meðferðar með eða án tíazíð þvagræsilyfja nema blóðrúmmál sé leiðrétt áður en meðferð hefst (sjá kafla 4.4).

Lyf sem innihalda aliskiren eða ACE-hemlar: Upplýsingar úr klínískri rannsókn hafa sýnt að tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni tengist hærri tíðni aukaverkana eins og blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) samanborið við notkun á einu lyfi sem hamlar renín-angíótensín-aldósterónkerfinu (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

Litíum: Við samtímis gjöf litíums og ACE-hemla hefur verið skýrt frá afturkræfri hækkun á litíumþéttni í sermi og eiturverkunum. Fram til þessa hefur örsjaldan verið greint frá svipuðum áhrifum af irbesartani. Einnig dregur tíazíð úr úthreinsun litíums um nýru og hætta á eiturverkunum af litíum getur því aukist við notkun Karvezide. Þess vegna er ekki ráðlagt að nota litíum og

Karvezide saman (sjá kafla 4.4). Ef þessi samsetning er nauðsynleg er ráðlagt að fylgst sé vandlega með lítíumgildum í sermi.

Lyf sem hafa áhrif á kalíum: Kalíumsparandi áhrif irbesartans draga úr kalíumtapi vegna hýdróklórtíazíð notkunar. Hins vegar mætti búast við að áhrif hýdróklórtíazíðs á kalíum í sermi væru aukin vegna áhrifa annarra lyfja sem tengjast kalíumtapi og lækkun kalíums í blóði (t.d. annarra þvagræsilyfja sem auka útskilnað kalíums, hægðalyfja, amfóterisíns, karbenoxólóns, penicillín-G natríumsalts). Með hliðsjón af notkun annarra lyfja sem bæla renín-angíótensín kerfið, má hins vegar búast við að samtímis notkun kalíumsparandi þvagræsilyfja, kalíumuppbótar, saltuppbótar sem inniheldur kalíum eða annarra lyfja sem hækkað geta kalíumgildi í sermi (t.d. heparín natríums) geti valdið hækkun á kalíumþéttni í sermi. Hafa skal fullnægjandi eftirlit með kalíum í sermi hjá sjúklingum í áhættuhópum (sjá kafla 4.4).

Lyf sem röskun á kalíum í sermi hefur áhrif á: Ráðlagt er að mæla kalíum í sermi reglulega þegar Karvezide er notað samtímis lyfjum sem kalíumröskun í sermi hefur áhrif á (t.d. dígitalisglýkósíðum og lyfjum við hjartsláttaróreglu).

Bólgueyðandi gigtarlyf: Þegar angíótensin II blokkar eru gefnir samtímis bólgueyðandi gigtarlyfjum (t.d. sértækum COX-2 hemlum, asetýlsalisýlsýru (> 3 g/sólarhring) og ósértækum bólgueyðandi gigtarlyfjum) getur dregið úr blóðþrýstingslækkandi áhrifum.

Eins og gildir um ACE-hemla getur samhliða notkun angíótensín-II blokka og bólgueyðandi gigtarlyfja leitt til aukinnar hættu á skerðingu nýrnastarfsemi, þ.á.m. mögulegrar bráðrar nýrnabilunar, og aukningar á kalíum í sermi, sérstaklega hjá sjúklingum sem hafa lélega nýrnastarfsemi fyrir. Þessa samsetningu á að nota með varúð, sérstaklega hjá öldruðum. Sjúklingar verða að vera í vökvajafnvægi og íhuga þarf að fylgjast með nýrnastarfsemi eftir að samhliða meðferð er hafin og reglulega eftir það.

Viðbótarupplýsingar um milliverkanir við irbesartan: Í klínískum rannsóknum breyttust lyfjahvörf irbesartans ekki við samtímis gjöf hýdróklórtíazíðs. Irbesartan er fyrst og fremst umbrotið af CYP2C9 og í minna mæli með myndun glúkúróníðs. Engar marktækar milliverkanir komu fram sem tengdust lyfhrifum eða lyfjahvörfum við samtímis gjöf irbesartans og warfaríns, lyfs sem er umbrotið af CYP2C9. Áhrif efna sem hvetja CYP2C9, eins og t.d. rífampicín, á lyfjahvörf irbesartans hafa ekki verið könnuð. Lyfjahvörf dígoxíns breyttust ekki við samtímis gjöf irbesartans.

Viðbótarupplýsingar um milliverkanir við hýdróklórtíazíð: Eftirtalin lyf geta milliverkað við tíazíð þvagræsilyf séu þau notuð samtímis:

Alkóhól: aukin hætta á stöðubundnum lágþrýstingi getur komið fram;

Sykursýkilyf (til inntöku eða insúlín): Hugsanlega þarf að breyta skömmtum sykursýkilyfja (sjá kafla 4.4);

Kólestýramín og kólestipól resín: Frásog hýdróklórtíazíðs skerðist við samtímis gjöf jónaskipta-resína. Karvezide á að taka að minnsta kosti einni klukkustund á undan eða fjórum klukkustundum á eftir þessum lyfjum;

Barksterar, ACTH: Elektrólýtatap, sérstaklega blóðkalíumskortur, getur aukist;

Dígitalisglýkósíðar:Kalíumskortur í blóði vegna tíazíðs eða magnesíumskortur geta komið af stað hjartsláttaróreglu af völdum dígitalisnotkunar (sjá kafla 4.4);

Bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID): Samtímis notkun bólgueyðandi gigtarlyfja getur dregið úr þvagræsandi áhrifum, útskilnaði natríums í þvagi og blóðþrýstingslækkandi verkun tíazíð þvagræsilyfja hjá sumum sjúklingum;

Amínur sem hafa áhrif á blóðþrýsting ((pressor amines) t.d. noradrenalín): Áhrif þrýstingsamína geta minnkað en þó ekki í þeim mæli að það útiloki notkun þeirra;

Vöðvaslakandi lyf sem ekki eru afskautandi (t.d. túbókúrarín): verkun vöðvaslakandi lyfja sem ekki eru afskautandi getur aukist við samtímis notkun hýdróklórtíazíðs;

Þvagsýrugigtarlyf: Nauðsynlegt getur verið að breyta skömmtum þvagsýrugigtarlyfja þar sem hýdróklórtíazíð getur hækkað sermiþéttni þvagsýru. Nauðsynlegt getur verið að hækka skammta próbenesíðs eða súlfínpýrazóns. Samtímis notkun tíazíð þvagræsilyfja getur aukið tíðni ofnæmis fyrir allópúrinóli;

Kalsíumsölt: Tíazíð þvagræsilyf geta aukið kalsíumþéttni í sermi vegna minni útskilnaðar. Þurfi að gefa kalsíumuppbót eða kalsíumsparandi lyf (t.d. D-vítamín meðferð) skal fylgjast með kalsíumþéttni í sermi og breyta kalsíumskömmtum í samræmi við niðurstöður;

Carbamazepín: Samtímis notkun carbamazepíns og hýdróklórtíazíðs hefur verið tengd hættu á einkennum blóðnatríumlækkunar. Fylgjast á með blóðsöltum við þessa samtímis notkun. Ef þess er kostur á að nota þvagræsilyf úr öðrum lyfjaflokki.

Aðrar milliverkanir: Tíazíð geta aukið blóðsykurshækkandi áhrif beta-blokka og diazóxíðs. Andkólínvirk lyf (t.d. atrópín, beperíden) geta aukið aðgengi þvagræsilyfja af tíazíðgerð með því að draga úr maga- og garnahreyfingum og seinka magatæmingu. Tíazíð geta aukið hættu á aukaverkunum af völdum amantadíns. Tíazíð geta dregið úr nýrnaútskilnaði krabbameinslyfja (t.d. cýklófosfamíðs og metótrexats) og aukið mergbælandi áhrif þeirra.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga:

Angíótensín II blokkar:

Ekki er mælt með notkun angíótensín-II blokka á fyrsta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.4). Ekki má nota angíótensín-II blokka á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Faraldsfræðileg gögn um hættuna á vansköpun af völdum ACE-hemla á fyrsta þriðjungi meðgöngu eru ekki fullnægjandi, hins vegar er ekki hægt að útiloka lítillega aukna áhættu. Engin faraldsfræðileg gögn eru til um áhættu við notkun angíótensín-II blokka en búast má við að hún sé svipuð fyrir þennan lyfjaflokk. Sjúklingar sem ráðgera að verða barnshafandi skulu skipta yfir í aðra blóðþrýstingslækkandi meðferð þar sem sýnt hefur verið fram á öryggi á meðgöngu, nema nauðsynlegt sé talið að halda áfram meðferð með angíótensín-II blokkum. Þegar þungun hefur verið staðfest skal tafarlaust hætta meðferð með angíótensín-II blokkum og hefja meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum ef það á við.

Vitað er að notkun angíótensín-II blokka á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu hefur skaðleg áhrif á fóstur (skert starfsemi nýrna, legvatnsbrestur, skert beinmyndun höfuðkúpu) og skaðleg áhrif á nýbura (nýrnabilun, lágþrýstingur, blóðkalíumhækkun) (sjá kafla 5.3).

Mælt er með ómskoðun nýrna og höfuðkúpu ef angíótensín-II blokkar hafa verið notaðir frá öðrum þriðjungi meðgöngu.

Fylgjast skal vel með hvort lágþrýstingur komi fram hjá ungbörnum mæðra sem notað hafa angíótensín-II blokka (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Hýdróklórtíazíð:

Takmörkuð reynsla er af notkun hýdróklórtíazíðs á meðgöngu, sérstaklega á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Dýrarannsóknir eru ófullnægjandi. Hýdróklórtíazíð fer yfir fylgju. Samkvæmt verkunarmáta hýdróklórtíazíðs getur notkun lyfsins á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu dregið úr blóðflæði milli fylgju og fósturs og valdið áhrifum eins og gulu, truflun á blóðsaltajafnvægi og blóðflagnafæð.

Hýdróklórtíazíð á ekki að nota við meðgöngubjúg, meðgönguháþrýstingi eða yfirvofandi fæðingarkrampa vegna hættu á minnkuðu plasmarúmmáli og blóðflæðis um fylgju, án gagnlegra áhrifa á framgang sjúkdómsins.

Hýdróklórtíazíð á ekki að nota á meðgöngu við háþrýstingi af óþekktri orsök nema í sjaldgæfum tilvikum þegar önnur meðferð er ekki möguleg.

Þar sem Karvezide inniheldur hýdróklórtíazíð er ekki mælt með notkun þess á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Skipta ætti yfir í aðra samsvarandi meðferð tímanlega fyrir ráðgerða þungun.

Brjóstagjöf:

Angíótensín II blokkar:

Þar sem engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Karvezide meðan á brjóstagjöf stendur er ekki mælt með notkun Karvezide hjá konum sem hafa barn á brjósti. Ákjósanlegra er að veita lyfjameðferð þar sem nánari upplýsingar liggja fyrir varðandi öryggi notkunar meðan á brjóstagjöf stendur, sérstaklega þegar um nýbura eða fyrirbura er að ræða.

Ekki er þekkt hvort irbesartan/umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk.

Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfhrif og eiturefnafræði hjá rottum sýna að irbesartan/umbrotsefni skiljast út í móðurmjólk (sjá ítarlegri upplýsingar í kafla 5.3).

Hýdróklórtíazíð:

Hýdróklórtíazíð skilst i litlu magni út í brjóstamjólk. Tíazíð í háum skömmtum sem veldur mikilli þvagræsingu geta hindrað mjólkurframleiðslu. Ekki er mælt með notkun Karvezide meðan á brjóstagjöf stendur. Ef Karvezide er notað meðan á brjóstagjöf stendur eiga skammtar að vera eins litlir og mögulegt er.

Frjósemi:

Irbesartan hafði engin áhrif á frjósemi meðhöndlaðra rotta eða afkvæma þeirra í skömmtum sem eru allt að skömmtum sem framkalla fyrstu merki um eiturverkun hjá foreldrum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir á áhrifum Karvezide á hæfni til aksturs og notkunar véla hafa farið fram. Miðað við lyfhrif Karvezide er talið ólíklegt að það hafi áhrif á þessa hæfni. Við akstur bifreiða eða stjórnun véla ætti að hafa í huga að í meðferð á of háum blóðþrýstingi verður stundum vart við sundl og þreytu.

4.8 Aukaverkanir

Samsetning með irbesartani/hýdróklórótíazíði:

Ísamanburðarrannsóknum með lyfleysu þar sem 898 sjúklingar með háþrýsting fengu ýmsa skammta af irbesartan/hýdróklórtíazíði (frá 37,5 mg/6,25 mg að 300 mg/25 mg) fundu 29,5% fyrir aukaverkunum. Algengustu aukaverkanirnar sem skýrt var frá voru sundl (5,6%), þreyta (4,9%), ógleði/uppköst (1,8%) og óeðlileg þvaglát (1,4%). Auk þess var algengt að kæmi fram hækkun á blóðnitur (2,3%), kreatín kínasa (1,7%) og kreatíníni (1,1%) í þessari rannsókn.

Ítöflu 1 eru taldar upp aukaverkanir sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu lyfsins og sem komu fram í samanburðarrannsóknum með lyfleysu.

Tíðni aukaverkana sem taldar eru upp hér fyrir neðan er skilgreind á eftirfarandi hátt:

Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1: Aukaverkanir í samanburðarrannsóknum og aukaverkanir tilkynntar eftir markaðssetningu

Rannsóknaniðurstöður:

Algengar:

aukning blóðniturs (BUN), kreatíníni

 

 

og kreatínkínasa

 

Sjaldgæfar:

lækkun á kalíum og natríum í sermi

Hjarta:

Sjaldgæfar:

yfirlið, lágþrýstingur, hraður

 

 

hjartsláttur, bjúgur

Taugakerfi:

Algengar:

sundl

 

Sjaldgæfar:

réttstöðusundl

 

Tíðni ekki þekkt:

höfuðverkur

Eyru og völundarhús:

Tíðni ekki þekkt:

suð fyrir eyrum

Öndunarfæri, brjósthol og

Tíðni ekki þekkt:

hósti

miðmæti:

 

 

Meltingarfæri:

Algengar:

ógleði/uppköst

 

Sjaldgæfar:

niðurgangur

 

Tíðni ekki þekkt:

meltingartruflun, bragðtruflun

Nýru og þvagfæri:

Algengar:

óeðlileg þvaglát

 

Tíðni ekki þekkt:

skert nýrnastarfsemi, þar með talin

 

 

einstök tilvik nýrnabilunar hjá

 

 

sjúklingum í áhættuhópi (sjá kafla 4.4)

Stoðkerfi og stoðvefur:

Sjaldgæfar:

bjúgur á útlimum

 

Tíðni ekki þekkt:

liðverkir, vöðvaverkir

Efnaskipti og næring:

Tíðni ekki þekkt:

blóðkalíumhækkun

Æðar:

Sjaldgæfar:

andlitsroði

Almennar aukaverkanir og

Algengar:

þreyta

aukaverkanir á íkomustað:

 

 

Ónæmiskerfi:

Tíðni ekki þekkt:

ofnæmistilvik svo sem ofsabjúgur,

 

 

útbrot, ofsakláði

Lifur og gall:

Sjaldgæfar:

gula

 

Tíðni ekki þekkt:

lifrarbólga, óeðlileg lifrarstarfsemi

Æxlunarfæri og brjóst:

Sjaldgæfar:

kynlífsvandamál, breytingar á kynhvöt

Viðbótarupplýsingar vegna hvors innihaldsefnis fyrir sig: Auk þeirra aukaverkana sem taldar eru upp hér að framan fyrir samsetta lyfið hefur verið greint frá öðrum aukaverkunum vegna annars hvors innihaldsefnanna og geta þær hugsanlega einnig verið aukaverkanir Karvezide. Í töflu 2 og 3 eru aukaverkanir taldar upp sem greint hefur verið frá vegna einstakra innihaldsefna Karvezide.

Tafla 2: Aukaverkanir sem greint hefur verið frá við notkun irbesartans eins sér

Almennar aukaverkanir og Sjaldgæfar:brjóstverkur aukaverkanir á íkomustað:

Tafla 3: Aukaverkanir sem greint hefur verið frá við notkun hýdróklórótíazíðs eins sér

Rannsóknaniðurstöður:

Tíðni ekki þekkt:

truflun á saltajafnvægi (þ.m.t. lækkun á

 

 

kalíum í blóði og lækkun á natríum í

 

 

blóði, sjá kafla 4.4), þvagsýrudreyri,

 

 

sykurmiga, blóðsykurshækkun,

 

 

hækkun á kólesteróli og þríglýseríðum

Hjarta:

Tíðni ekki þekkt:

hjartsláttartruflanir

Blóð og eitlar:

Tíðni ekki þekkt:

vanmyndunarblóðleysi,

 

 

beinmergsbæling,

 

 

hlutleysiskyrningafæð / kyrningafæð,

 

 

rauðalosblóðleysi, hvítkornafæð,

 

 

blóðflagnafæð

Taugakerfi:

Tíðni ekki þekkt:

svimi, náladofi, vægur svimi,

 

 

eirðarleysi

Augu:

Tíðni ekki þekkt:

tímabundin þokusýn, gulsýni, bráð

 

 

 

 

nærsýni og afleidd (secondary) bráð

 

 

gláka með lokuðu horni

Öndunarfæri, brjósthol og

Tíðni ekki þekkt:

andnauð (þ.m.t. lungnabólga

miðmæti:

 

(pneumonitis) og lungnabjúgur)

Meltingarfæri:

Tíðni ekki þekkt:

brisbólga, lystarleysi, niðurgangur,

 

 

hægðatregða, magaerting,

 

 

munnvatnskirtlabólga, minnkuð

 

 

matarlyst

Nýru og þvagfæri:

Tíðni ekki þekkt:

millivefsbólga í nýrum, vanstarfsemi

 

 

nýrna

Húð og undirhúð:

Tíðni ekki þekkt:

bráðaofnæmi, drep í húðþekju,

 

 

æðabólga með drepi (æðabólga,

 

 

æðabólga í húð), húðviðbrögð sem

 

 

líkjast rauðum úlfum, endurvakning

 

 

rauðra úlfa, ljósnæmi, útbrot, ofsakláði

Stoðkerfi og stoðvefur:

Tíðni ekki þekkt:

þróttleysi, vöðvakrampar

Æðar:

Tíðni ekki þekkt:

stöðubundinn lágþrýstingur

Almennar aukaverkanir og

Tíðni ekki þekkt:

sótthiti

aukaverkanir á íkomustað:

 

 

Lifur og gall:

Tíðni ekki þekkt:

gula (intrahepatic cholestatic jaundice)

Geðræn vandamál:

Tíðni ekki þekkt:

þunglyndi, svefntruflanir

Skammtaháðar aukaverkanir hýdróklórtíazíðs (einkum truflanir á saltbúskap) geta aukist þegar verið er að stilla skammt hýdróklórtíazíðs.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engar sérstakar upplýsingar eru fyrirliggjandi um meðferð Karvezide ofskömmtunar. Fylgjast skal náið með sjúklingi og veita stuðnings- og einkennameðferð. Meðferð er háð tímanum sem liðinn er frá því lyfið var tekið og hve einkennin eru alvarleg. Mælt er með því að gefa uppsölulyf og/eða framkvæma magaskolun. Við meðferð gegn ofskömmtun getur verið gagnlegt að nota virk lyfjakol. Gera skal tíðar mælingar á elektrólýtum og kreatíníni í sermi. Lækki blóðþrýstingur skal láta sjúkling liggja á bakinu og gefa salt- og vökvauppbót strax.

Líklegustu einkenni irbesartan ofskömmtunar eru talin vera lágþrýstingur og hraður hjartsláttur; hægsláttur getur einnig komið fram.

Ofskömmtun hýdróklórtíazíðs er tengd elektrólýtatapi (kalíum-, klóríð- og natríumskortur í blóði) og vökvaskorti vegna of mikillar þvagræsingar. Algengasta vísbending og einkenni um ofskömmtun eru ógleði og svefnhöfgi. Kalíumskortur í blóði getur valdið sinadrætti og/eða aukið hjartsláttartruflanir tengdar samtímis notkun dígitalisglýkósíða eða sumra lyfja sem notuð eru við hjartsláttartruflunum.

Irbesartan skilst ekki út með blóðskilun. Ekki er vitað að hve miklu leyti hýdróklórtíazíð skilst út með blóðskilun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: angíótensín-II blokkar í blöndum með þvagræsilyfjum

ATC-flokkur: C09DA04.

Karvezide inniheldur blöndu af angíótensín-II blokka, irbesartani, og tíazíð þvagræsilyfi, hýdróklórtíazíði. Blanda þessara efna hefur samverkandi blóðþrýstingslækkandi áhrif og lækkar blóðþrýstingur meira en þegar annað hvort efnið er notað eitt sér.

Irbesartan er öflugur, sértækur angíótensín-II (gerð AT1) blokki, virkur eftir inntöku. Lyfið er talið blokka alla verkun angíótensíns-II sem tengist AT1 viðtaka, án tillits til uppruna eða myndunarferils angíótensíns-II. Sértæk blokkun angíótensíns-II (AT1) viðtaka leiðir til aukinnar plasmaþéttni reníns og angíótensíns-II og lækkunar á plasmaþéttni aldósteróns. Kalíumþéttni í sermi breytist óverulega við töku irbesartans eins sér í ráðlögðum skömmtum hjá sjúklingum sem ekki eru í hættu að fá elektrólýta- röskun (sjá kafla 4.4 og 4.5). Irbesartan hamlar ekki ACE (kínínasa-II), ensími sem leiðir af sér angíótensín-II og brýtur einnig bradýkínín niður í óvirk umbrotsefni. Irbesartan þarf ekki að umbrotna til þess að verða virkt.

Hýdróklórtíazíð er tíazíð þvagræsilyf. Blóðþrýstingslækkandi verkun tíazíð þvagræsilyfja er ekki að fullu þekkt. Tíazíð hafa áhrif á endurupptöku elektrólýta í nýrnapíplum og auka þannig með beinum hætti útskilnað natríums og klóríðs um það bil jafn mikið. Vegna þvagræsandi áhrifa hýdróklórtíazíðs minnkar plasmarúmmál, plasmavirkni reníns og aldósterónseyting eykst en við það eykst kalíum í þvagi og bíkarbónat og kalíum í sermi minnkar. Líklegt er að við samtímis gjöf irbesartans sem bælir renín-angíótensín-aldósterón kerfið sé komið í veg fyrir kalíumtap sem verður fyrir áhrif þessara þvagræsilyfja. Þvagræsandi áhrif hýdróklórtíazíðs hefjast innan 2 klst. og hámarksverkun næst

eftir um 4 klst. en verkun varir í um 6-12 klst.

Við blöndu hýdróklórtíazíðs og irbesartans í meðferðarskömmtum leggjast skammtaháð blóðþrýstingslækkandi áhrif hvors um sig saman. Ef 12,5 mg af hýdróklórtíazíði er bætt við 300 mg skammt af irbesartani einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum, þegar ekki hefur náðst stjórn á blóðþrýstingi með 300 mg skammti af irbesartani einu sér, verður frekari lækkun á þanbilsþrýstingi við lágmarksáhrif lyfsins ((trough) (24 klst. eftir gjöf)) og nemur hún 6,1 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu. Heildaráhrif sem fengust af blöndu 300 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði var lækkun slagbils-/þanbilsþrýstings um allt að 13,6/11,5 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu.

Takmarkaðar klínískar upplýsingar (7 af 22 sjúklingum) benda til þess að sjúklingar sem ekki næst að meðhöndla með 300 mg/12,5 mg lyfjasamsetningunni svari hugsanlega meðferð þegar skammtur er aukinn í 300 mg/25 mg. Hjá þessum sjúklingum komu fram stigvaxandi blóðþrýstingslækkandi áhrif fyrir bæði slagbilsþrýsting og þanbilsþrýsting (13,3 og 8,3 mm Hg hvort um sig talið í sömu röð).

Við gjöf 150 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum með vægan eða miðlungi mikinn háþrýsting varð lækkun á slagbils-/þanbilsþrýstingi við lágmarksáhrif lyfsins (24 klst. eftir gjöf) sem nam að meðaltali 12,9/6,9 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu. Hámarksáhrif náðust eftir 3-6 klst. Þegar mældur var blóðþrýstingur hjá sjúklingum með fótavist eftir töku 150 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði einu sinni á sólarhring var blóðþýstingslækkun stöðug yfir 24 klst. tímabil og lækkaði slagbils- /þanbilsþrýstingur að meðaltali um 15,8/10,0 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu. Þegar mældur var blóðþrýstingur hjá sjúklingum með fótavist eftir gjöf 150 mg/12,5 mg skammts af Karvezide var munur á lágmarksáhrifum að hámarksáhrifum 100%. Hlutfall lágmarksáhrifa/hámarksáhrifa (trough to peak)

var 68% eftir gjöf Karvezide 150 mg/12,5 mg þegar blóðþrýstingur var mældur með manséttumæli hjá sjúklingum við komu á læknastofu, en 76% eftir gjöf Karvezide 300 mg/12,5 mg. Þessi áhrif á 24 klst. tímabili héldust án mikillar lækkunar blóðþrýstings við hámarksáhrif og eru í samræmi við örugga og virka blóðþrýstinglækkun á tímabili milli skammta sem gefnir eru einu sinni á sólarhring.

Hjá þeim sjúklingum þar sem meðferð með 25 mg skammti af hýdróklórtíazíði einu sér hefur ekki reynst nægjanleg til að ná viðunandi stjórna blóðþrýstingi hefur slagbils- /þanbilsþrýstingur lækkað enn frekar um 11,1/7,2 mm Hg að meðaltali, leiðrétt m.t.t. lyfleysu, þegar irbesartan er bætt við meðferð.

Blóðþrýstingslækkandi áhrif irbesartans í samsetningu með hýdróklórtíazíði koma í ljós strax eftir fyrsta skammtinn og eru orðin greinileg innan 1-2 vikna, en hámarksáhrif nást eftir 6-8 vikur. Í langtíma eftirfylgnirannsóknum hafa áhrif irbesartans/hýdróklórtíazíðs haldist í meira en ár. Þótt það hafi ekki verið rannsakað sérstaklega varðandi Karvezide, hefur háþrýstingur hvorki komið fram aftur við notkun irbesartans né hýdróklórtíazíðs.

Áhrif samsetningu irbesartans og hýdróklórtíazíðs á sjúkdómsástand og dauðsföll hafa ekki verið könnuð. Faraldsfræðilegar rannsóknir hafa sýnt að langtímameðferð með hýdróklórtíazíði dregur úr hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dauðsföllum vegna þeirra.

Aldur og kyn hafa ekki áhrif á verkun Karvezide. Eins og við á um önnur lyf sem hafa áhrif á renín- angíótensín kerfið, svara háþrýstingssjúklingar af svörtum kynstofni greinilega mun verr irbesartan einlyfjameðferð. Þegar irbesartan er gefið samtímis lágum skömmtum af hýdróklórtíazíði (t.d. 12,5 mg á sólarhring) eru blóðþrýstingslækkandi áhrif hjá sjúklingum af svörtum kynstofni svipuð og hjá sjúklingum af hvítum kynstofni.

Virkni og öryggi Karvezide sem upphafsmeðferð við verulegum háþrýstingi (skilgreint sem sitjandi þanbilsþrýstingur ≥ 110 mmHg) voru metin í 8 vikna fjölsetra, slembiraðaðri, tvíblindri, samanburðarrannsókn með virku lyfi hjá samhliða hópum. Alls var 697 sjúklingum slembiraðað í tvo hópa, í hlutföllunum 2, sem fengu annaðhvort irbesartan/hýdróklórtíazíð 150 mg/12,5 mg eða irbesartan 150 mg og var skammturinn aukinn kerfisbundið (systematically force-titrated) (áður en að svörun við lægri skammtinum hafði verið metin) eftir eina viku í irbesartan/hýdróklórtíazíð

300 mg/25 mg eða irbesartan 300 mg í sömu röð.

Karlmenn voru 58% af þýðinu í rannsókninni. Meðalaldur sjúklinga var 52,5 ár, 13% voru ≥ 65 ára og einungis 2% voru ≥ 75 ára. Tólf prósent (12%) sjúklinga voru með sykursýki, 34% voru með óhóflega blóðfituhækkun og algengasti hjarta- og æðakvillinn var stöðug hjartaöng hjá 3,5% sjúklinga.

Helsta markmið þessarar rannsóknar var að bera saman hlutfall sjúklinga þar sem náðst hafði stjórn á sitjandi þanbilsþrýstingi (sitjandi þanbilsþrýstingur < 90 mmHg) á 5. viku meðferðar. Hjá fjörtíu og sjö prósent (47,2%) sjúklinga sem fengu samsettu lyfjablönduna var lægsta gildi sitjandi þanbilsþrýstings < 90 mmHg borið saman við 33,2% sjúklinga á irbesartan einlyfjameðferð

(p = 0,0005). Við upphaf rannsóknarinnar mældist blóðþrýstingur að meðaltali 172/113 mmHg í hvorum hóp fyrir sig og lækkun á sitjandi slagbils-/sitjandi þanbilsþrýstingi eftir fimm vikur var 30,8/24,0 mmHg hjá irbesartan/hýdróklórtíazíð hópnum og 21,1/19,3 mmHg hjá irbesartan hópnum (p < 0,0001).

Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu samsettu lyfjablönduna voru svipaðar og hjá þeim sem fengu einlyfjameðferð hvað varðar gerð og tíðni. Meðan á 8 vikna meðferðinni stóð, var ekki greint frá neinum tilfellum af yfirliði hjá hvorum hópnum. Í hópnum sem fékk samsettu lyfjablönduna voru 0,6% með lágþrýsting og 2,8% sjúklinga með sundl sem aukaverkun, fyrir hópinn sem fékk einlyfjameðferð voru tölurnar 0% og 3,1% í sömu röð.

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu

Í tveimur stórum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) var samsett meðferð með ACE hemli og angíótensín II viðtakablokka rannsökuð.

ONTARGET rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sögu um hjarta- og æðasjúkdóm eða sjúkdóm í heilaæðum, eða sykursýki af tegund 2 ásamt vísbendingum um skemmdir í marklíffæri. VA NEPHRON D rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og nýrnakvilla vegna sykursýki.

Þessar rannsóknir sýndu engan marktækan ávinning af meðferð hvað varðar nýru og/eða hjarta- og æðakerfi eða dánartíðni en á hinn bóginn kom fram aukin hætta á blóðkalíumhækkun, bráðum nýrnaskaða og/eða lágþrýstingi samanborið við einlyfjameðferð.

Vegna líkra lyfhrifa þessara lyfja eiga þessar niðurstöður einnig við aðra ACE hemla og angíótensín II viðtakablokka.

Þess vegna skal ekki nota ACE hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) rannsóknin var hönnuð til að kanna ávinnning af því að bæta aliskireni við hefðbundna meðferð með ACE hemli eða angíótensín II viðtakablokka hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og langvinnan nýrnasjúkdóm, hjarta- og æðasjúkdóm eða hvort tveggja. Rannsóknin var stöðvuð snemma vegna aukinnar hættu á aukaverkunum. Dauðsfall vegna hjarta- og æðasjúkdóms og heilablóðfall voru algengari hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu og oftar var tilkynnt um aukaverkanir og þær alvarlegu aukaverkanir sem sérstaklega var fylgst með (blóðkalíumhækkun, lágþrýstingur og vanstarfsemi nýrna) hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu.

5.2 Lyfjahvörf

Samtímis gjöf hýdróklórtíazíðs og irbesartans hefur ekki áhrif á lyfjahvörf hvors lyfs fyrir sig.

Irbesartan og hýdróklórtíazíð verka við inntöku og umbrot er ekki nauðsynlegt fyrir virkni þeirra. Eftir inntöku Karvezide er heildaraðgengi irbesartans 60-80% en 50-80% fyrir hýdróklórtíazíð. Fæða hefur ekki áhrif á aðgengi Karvezide. Hámarksplasmaþéttni næst 1,5-2 klst. eftir inntöku irbesartans og 1- 2,5 klst. eftir inntöku hýdróklórtíazíðs.

Binding irbesartans við plasmaprótein er um 96% og smávægileg binding er við blóðkorn. Dreifingarrúmmál irbesartans er 53-93 lítrar. Hýdróklórtíazíð er 68% próteinbundið í plasma og sýnilegt dreifingarrúmmál þess 0,83-1,14 l/kg.

Lyfjahvörf irebesartans eru línuleg og skammtaháð á skammtabilinu 10 til 600 mg. Við skammta yfir 600 mg eykst frásog eftir inntöku hlutfallslega minna; skýring á þessu er ekki þekkt. Heildarúthreinsun úr líkamanum er 157-176 ml/mín. og nýrnaúthreinsun er 3,0-3,5 ml/mín. Loka helmingunartími fyrir brotthvarf irbesartans er 11-15 klst. Jafnvægi á plasmaþéttni næst innan 3 sólarhringa eftir að meðferð með einum skammti á sólarhring hefst. Takmarkað magn irbesartans safnast upp í plasma (< 20%) við endurtekna gjöf einu sinni á sólarhring. Í rannsókn kom fram dálítið hærri plasmaþéttni irbesartans hjá konum með háan blóðþrýsting. Þó kom enginn munur fram á helmingunartíma og uppsöfnun irbesartans. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá konum. Gildi AUC og Cmax fyrir irbesartan reyndust einnig dálítið hærri hjá öldruðum (≥ 65 ára) en hjá yngri sjúklingum (18-40 ára). Þrátt fyrir það breyttist lokahelmingunartími óverulega. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá öldruðum. Meðal helmingunartími hýdróklórtíazíðs í plasma er talinn vera 5-15 klst.

Eftir inntöku 14C-irbesartans eða gjöf í bláæð, má rekja 80-85% af geislamerktu lyfi í plasma til irbesartans á óbreyttu formi. Irbesartan umbrotnar í lifur með glúkúróníð samtengingu og oxun. Aðalumbrotsefnið í blóðrás er irbesartan glúkúróníð (u.þ.b. 6%). In vitro rannsóknir benda til þess að oxun irbesartans sé fyrst og fremst með cýtókróm P450-ensíminu CYP2C9; ísóensímið CYP3A4 hefur óveruleg áhrif. Brotthvarf irbesartans og umbrotsefna þess er bæði með galli og um nýru. Eftir annaðhvort inntöku á 14C-irbesartani eða gjöf í bláæð, kemur um 20% af geislamerktu efni fram í þvagi, en afgangurinn í hægðum. Minna en 2% af skammti skilst út með þvagi sem irbesartan á óbreyttu formi.Hýdróklórtíazíð umbrotnar ekki en skilst fljótt út um nýru. Að minnsta kosti 61% af innteknum skammti skilst út á óbreyttu formi innan 24 klst. Hýdróklórtíazíð fer yfir fylgju en ekki yfir blóð-heila þröskuldinn og það skilst út í brjóstamjólk.

Skert nýrnastarfsemi: Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða hjá þeim sem gangast undir blóðskilun, breytast lyfjahvarfastuðlar irbesartans óverulega. Irbesartan skilst ekki út með blóðskilun. Hjá sjúklingum með kreatínín úthreinsun < 20 ml/mín. lengist brotthvarfshelmingunartími fyrir hýdróklórtíazíð í 21 klst.

Skert lifrarstarfsemi: Hjá sjúklingum með væga eða meðalvæga skorpulifur breytast lyfjahvarfastuðlar irbesartans óverulega. Ekki hafa verið gerðar rannsóknir hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Irbesartan/hýdróklórtíazíð: hugsanleg eituráhrif af samsetningu irbesartans/hýdróklórtíazíðs til inntöku voru metin í rottum og makakíöpum í rannsóknum sem stóðu í allt að 6 mánuði. Engin merki um eituráhrif, sem hafa þýðingu við notkun lyfsins handa mönnum, komu fram.

Eftirtaldar breytingar, sem komu fram í rottum sem fengu 10/10 mg/kg/sólarhring af samsetningu irbesartans/hýdróklórtíazíðs og makakíöpum sem fengu 90/90 mg/kg/sólarhring, komu einnig fram þegar annað af þessum tveimur lyfjum var notað eitt sér og/eða voru vegna áhrifa lágs blóðþrýstings (engar marktækar milliverkanir komu fram sem höfðu eiturhrif):

 breytingar á nýrum sem lýstu sér sem væg hækkun þvagsýru og kreatíníns í sermi og stækkun (hyperplasia/hypertrophy) á nálægum frumum við gaukulfrumur, en þær eru bein afleiðing af milliverkunum irbesartans við renín-angíótensín kerfið;

 lítilsháttar fækkun á gildum rauðra blóðkorna (rauðkorna, blóðrauða, blóðkornahlutfall);  flekkir í maga, magasár og staðbundið drep í magaslímhúð kom fram hjá nokkrum rottum í

6 mánaða rannsókn á eituráhrifum þegar gefnir voru skammtar sem voru 90 mg/kg/sólarhring af irbesartani, 90 mg/kg/sólarhring af hýdróklórtíazíði og 10/10 mg/kg/sólarhring af irbesartani/hýdróklórtíazíði. Þessar vefjaskemmdir komu ekki fram hjá makakíöpum;

 lækkun á kalíum í sermi vegna áhrifa hýdróklórtíazíðs, sem að hluta til var komið í veg fyrir þegar hýdróklórtíazíð var gefið ásamt irbesartani.

Flest þau áhrif sem að framan greinir virðast koma fram vegna lyfjafræðilegra áhrifa irbesartans (hamlandi áhrif angíótensíns-II á renínlosun eru blokkuð og renínframleiðandi frumur örvaðar) og sjást einnig við notkun ACE-hemla. Þessar niðurstöður virðast ekki hafa þýðingu við notkun lækningalegra skammta af irbesartani/hýdróklórtíazíði hjá mönnum.

Enginn vansköpunarvaldandi áhrif komu fram hjá rottum sem fengu irbesartan ásamt hýdróklórtíazíði í skömmtum sem valda eituráhrifum hjá verðandi mæðrum. Áhrif af samtímis gjöf irbesartans/hýdróklórtíazíðs á frjósemi hafa ekki verið könnuð í dýrarannsóknum þar sem hvorki hefur verið sýnt fram á neikvæð áhrif á frjósemi í dýrum né mönnum við notkun irbesartans eða hýdróklórtíazíðs eins sér. Í dýrarannsóknum hafði hins vegar annar angíótensín-II hemill áhrif á þætti sem tengjast frjósemi þegar hann var gefinn einn sér. Þessar niðurstöður komu einnig fram við lága skammta af þessum angítótensín-II blokka þegar hann var gefinn ásamt hýdróklórtíazíði.

Engin merki um stökkbreytingar eða litningagalla komu fram við samtímis gjöf irbesartans/hýdróklórtíazíðs. Möguleg krabbameinsvaldandi áhrif við samtímis gjöf irbesartans og hýdróklórtíazíðs hafa ekki verið könnuð í dýrarannsóknum.

Irbesartan: Engin merki um óeðlileg eituráhrif hafa sést í líkamanum eða sérstökum líffærum við notkun lyfsins í ráðlögðum skömmtum. Í öðrum öryggisrannsóknum á háum skömmtum af irbesartani (≥ 250 mg/kg/sólarhring í rottum og ≥ 100 mg/kg/sólarhring í makakíöpum) varð lækkun á stuðlum rauðra blóðkorna (rauðkorna, blóðrauða, blóðkornahlutfalls). Við mjög háa skammta

(≥ 500 mg/kg/sólarhring) hafði irbesartan hvetjandi áhrif á hrörnun í nýrum (svo sem nýrna- og skjóðubólgu, þan í píplum, lútsækni í píplum (basophilic tubules), aukið magn þvagefnis og kreatíníns í plasma) í rottum og makakíöpum sem eru talin vera vegna blóðþrýstingslækkandi áhrifa lyfsins sem leiddi til minna gegnflæðis um nýrun. Ennfremur olli irbesartan stækkun (hyperplasia/hypertrophy) á nálægum frumum við gaukulfrumur (í rottum við ≥ 90 mg/kg/sólarhring, í makakíöpum við

≥ 10 mg/kg/sólarhring). Allar þessar breytingar eru taldar vera vegna lyfjafræðilegra áhrifa irbesartans. Við ráðlagða skammta af irbesartani handa mönnum virðist stækkun frumna nálægt gaukulfrumum ekki hafa neina þýðingu.

Engin merki voru um stökkbreytingar, litningagalla eða krabbameinsvaldandi áhrif.

Engin áhrif á frjósemi og æxlun komu fram í rannsóknum, með irbesartan til inntöku, á karl- og kvenrottum, jafnvel í skömmtum sem ollu einhverjum eiturverkunum hjá foreldrum (frá 50 til

650 mg/kg/sólarhring) m.a. dauðsföllum við stærsta skammt. Engin marktæk áhrif á fjölda gulbúa, hreiðrun eða lifandi fóstur komu fram. Irbesartan hafði ekki áhrif á lifun, þroska eða æxlun afkvæma. Dýrarannsóknir benda til að geislamerkt irbesartan greinist hjá afkvæmum rotta og kanína. Irbesartan skilst út með mjólk hjá mjólkandi rottum.

Dýrarannsóknir með irbesartani sýndu skammvinn eituráhrif (aukna holmyndun í nýrnaskjóðum, þvagpípuþan eða húðbeðsbjúgur) hjá rottufóstrum en áhrif voru ekki merkjanleg eftir fæðingu. Hjá

kanínum varð fósturlát eða snemmkomin fósturvisnun (resorption) við skammta sem ollu umtalsverðum eiturverkunum hjá móðurdýri, að meðtöldu dauðsfalli. Engin vansköpunarvaldandi áhrif komu fram, hvorki hjá rottum né kanínum.

Hýdróklórtíazíð: Tvíræðar vísbendingar um eiturverkun á erfðaefni eða krabbameinsvaldandi áhrif hafa komið fram í nokkrum rannsóknamódelum, en þrátt fyrir mikla reynslu af notkun hýdróklórtíazíðs hjá mönnum hefur ekki verið unnt að sýna fram á tengsl milli notkunar lyfsins og aukinna æxlismyndana.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni: Laktósa mónóhýdrat

Örkristallaður sellulósi Kroskarmellósanatríum Hýprómellósi

Sílikon tvíoxíð Magnesíumsterat

Filmuhúð:

Laktósa mónóhýdrat

Hýprómellósa

Títantvíoxíð

Macrogol 3000

Rautt og gult járnoxíð

Carnauba vax

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

Öskjur með 14 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 28 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 30 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 56 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 84 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 90 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 98 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum.

Öskjur með 56 x 1 filmuhúðaðri töflu í PVC/PVDC/ál rifgötuðum stakskammtaþynnum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F-75008 París - Frakkland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/085/011-015

EU/1/98/085/021

EU/1/98/085/029

EU/1/98/085/032

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. janúar 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 16 Oct 2008

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópuhttp://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Karvezide 300 mg/12,5 mg filmuhúðaðar töflur.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 300 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 89,5 mg af laktósa (sem laktósamónóhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Ferskjulituð, kúpt, sporöskjulaga með upphleyptri mynd af hjarta á annarri hliðinni og númerið 2876 greypt í hina hliðina.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við háþrýstingi.

Þessi samsetning með föstum skammti er ætluð fullorðnum sjúklingum þegar ekki hefur tekist að ná stjórn á blóðþrýstingi með irbesartani eða hýdróklórtíazíði einu sér (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Karvezide má taka einu sinni á sólarhring, með eða án fæðu.

Mælt er með að auka skammtinn smátt og smátt upp í hæfilegan skammt (dose titration) með hvoru efni fyrir sig (þ.e. irbesartani og hýdróklórtíazíði).

Eftir klínískt mat má íhuga að skipta úr einlyfjameðferð yfir í fasta samsetningu virkra efna:

 Karvezide 150 mg/12,5 mg má gefa sjúklingum ef hýdróklórtíazíð eða 150 mg skammtur af irbesartani einu sér reynist ekki nægjanlegt til að ná stjórn á blóðþrýstingi.

Karvezide 300 mg/12,5 mg má gefa sjúklingum ef 300 mg af irbesartani eða Karvezide 150 mg/12,5 mg reynist ekki nægjanlegt til að ná stjórn á blóðþrýstingi.

Karvezide 300 mg/25 mg má gefa sjúklingum ef Karvezide 300 mg/12,5 mg reynist ekki nægjanlegt til að ná stjórn á blóðþrýstingi.

Ekki er mælt með stærri skömmtum en 300 mg af irbesartani/25 mg af hýdróklórtíðazíði einu sinni á sólarhring.

Ef þurfa þykir má gefa annað blóðþrýstingslækkandi lyf samtímis Karvezide (sjá kafla 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi: ekki er ráðlagt að gefa Karvezide sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.) vegna hýdróklórtíðazíð innihalds lyfsins. Lyf sem hindra enduruppsog í Henleslykkju (loop diuretica) eru ákjósanlegri handa þessum sjúklingum. Ekki er

nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ef kreatínín úthreinsun er ≥ 30 ml/mín. (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Skert lifrarstarfsemi: Karvezide er ekki ætlað sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar við notkun tíazíða hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum Karvezide hjá sjúklingum með væga eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3).

Aldraðir: ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum Karvezide hjá öldruðum.

Börn: Ekki er mælt með notkun Karvezide fyrir börn og unglinga vegna þess að ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða öðrum súlfónamíðafleiðum (hýdróklórtíazíð er súlfónamíðafleiða),

Annar og þriðji þriðjungur meðgöngu (sjá kafla 4.4 og 4.6),

Verulega skert nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.),

Óviðráðanlegur kalíumskortur í blóði, hækkað kalsíum í blóði (hypercalcaemia),

Verulega skert lifrarstarfsemi, gallskorpulifur (biliary chirrosis) og gallteppa.

Ekki má nota Karvezide samhliða lyfjum sem innihalda aliskiren hjá sjúklingum með sykursýki eða skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði (GFR) <60 ml/mín/1,73 m2) (sjá kafla 4.5 og 5.1).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Lágur blóðþrýstingur - sjúklingar með skert blóðrúmmál: Karvezide hefur í mjög sjaldgæfum tilvikum verið tengt einkennabundnum lágþrýstingi hjá sjúklingum með háþrýsting án þess að aðrir áhættuþættir fyrir lágþrýstingi væru til staðar. Gera má ráð fyrir að einkennabundinn lágþrýstingur geti komið fram hjá sjúklingum sem hafa skert blóðrúmmál og/eða natríumskort eftir öfluga þvagræsandi meðferð, saltsnautt fæði, niðurgang eða uppköst. Slíkt heilsufarsástand á að lagfæra áður en meðferð með Karvezide er hafin.

Þrengsli í nýrnaslagæð - nýrnaháþrýstingur: Aukin áhætta verulegs blóðþrýstingsfalls og skertrar nýrnastarfsemi er hjá sjúklingum með tvíhliða nýrnaslagæðaþrengsli eða þrengsli í nýrnaslagæð þegar um eitt starfhæft nýra er að ræða og sjúklingur er á meðferð með ACE-hemlum eða angíótensín-II blokkum. Þótt þetta hafi ekki verið staðfest við notkun Karvezide má búast við svipuðum áhrifum.

Skert nýrnastarfsemi og nýrnaígræðsla: Þegar Karvezide er gefið sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi er mælt með reglulegri mælingu á gildum kalíums, kreatíníns- og þvagsýru í sermi. Engin reynsla er af notkun Karvezide hjá sjúklingum sem nýverið hafa gengist undir nýrnaígræðslu. Karvezide á ekki að nota handa sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.) (sjá kafla 4.3). Aukning köfnunarefnis í blóði tengd tíazíð þvagræsilyfinu getur komið fram hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ef kreatínín úthreinsun er ≥ 30 ml/mín. Hins vegar skal gæta varúðar við gjöf þessarar föstu samsetningu virkra efna hjá sjúklingum með væga til miðlungs skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun ≥ 30 ml/mín. en < 60 ml/mín.).

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu:

Vísbendingar eru um að samhliðanotkun ACE hemla, angíótensín II viðtakablokka eða aliskirens auki hættu á blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun). Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE

hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni er þess vegna ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5 og 5.1).

Ef meðferð sem tvöfaldar hömlun er talin bráðnauðsynleg, skal hún einungis fara fram undir eftirliti sérfræðings og með tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, blóðsöltum og blóðþrýstingi.

Ekki skal nota ACE-hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki.

.

Skert lifrarstarfsemi: Varúðar skal gæta við notkun tíazíða hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi eða stigversnandi lifrarsjúkdóm þar sem lítils háttar breyting á vökva- og elektrólýtajafnvægi geta valdið lifrardái. Engin klínísk reynsla er af notkun Karvezide hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Ósæðar- og míturlokuþrengsli, hjartavöðvakvilli með útstreymishindrun (obstructive hypertrophic cardiomyopathy): Eins og við á um önnur æðavíkkandi lyf þarf að gæta sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með ósæðar- eða míturlokuþrengsli eða hjartavöðvakvilla með útstreymishindrun.

Frumkomið aldósterónheilkenni: Lyf við of háum blóðþrýstingi sem verka með því að bæla renín- angíótensín kerfið verka að öllu jöfnu ekki á sjúklinga með frumkomið aldósterónheilkenni. Því er notkun Karvezide ekki ráðlögð.

Áhrif á efnaskipti og innkirtla: Meðferð með tíazíði getur skert sykurþol. Hjá sykursýkisjúklingum getur því þurft að breyta skömmtum af insúlíni og sykursýkilyfjum til inntöku. Dulin sykursýki getur komið í ljós við tíazíð meðferð.

Hækkun á kólesteróli og þríglýseríðum hefur verið tengd meðferð með tíazíð þvagræsilyfjum; hins vegar hafa lítil eða engin áhrif sést af þeim 12,5 mg skammti sem Karvezide inniheldur.

Óhóflega mikið magn þvagsýru í blóði eða þvagsýrugigt getur komið fram hjá sumum sjúklingum á tíazíð meðferð.

Elektrólýtaröskun: Þegar sjúklingar nota þvagræsilyf á að mæla elektrólýta í sermi með reglulegu millibili.

Tíazíð og þar með talið hýdróklórtíazíð, geta valdið vökva- eða elektrólýtaröskun (kalíumskorti í blóði, blóðnatríumlækkun og blóðlýtingu samfara lækkun á klóríði). Fyrirboðar um vökva- eða elektrólýtaröskun eru munnþurrkur, þorsti, þróttleysi, svefnhöfgi, sljóleiki, eirðarleysi, vöðvaverkir eða sinadráttur, vöðvaslappleiki, lágþrýstingur, þvagþurrð, hraður hjartsláttur og meltingaróþægindi eins og ógleði eða uppköst.

Þó að meðferð með tíazíð þvagræsilyfjum geti valdið kalíumskorti í blóði getur samtímis meðferð með irbesartani dregið úr kalíumskorti af völdum þvagræsilyfja. Hætta á kalíumskorti í blóði er mest hjá sjúklingum með skorpulifur, sjúklingum með öfluga þvagræsingu, sjúklingum sem ekki fá nægilegt magn elektrólýta til inntöku og sjúklingum sem eru samtímis á meðferð með barksterum eða ACTH. Hins vegar getur orðið hækkun á kalíum í blóði vegna irbesartan innihalds í Karvezide, einkum ef fyrir hendi er skert nýrnastarfsemi og/eða hjartabilun og sykursýki. Mælt er með fullnægjandi eftirliti með kalíum í sermi hjá sjúklingum í áhættuhóp. Gæta skal varúðar við samtímis notkun kalíumsparandi þvagræsilyfja, kalíumuppbótar eða saltuppbótar sem inniheldur kalíum og Karvezide (sjá kafla 4.5). Ekki hefur verið sýnt fram á að irbesartan geti dregið úr eða komið í veg fyrir lækkun á natríum í blóði af völdum þvagræsilyfja. Klóríðskortur er almennt lítill og þarfnast venjulega ekki meðferðar.

Tíazíð geta dregið úr útskilnaði kalsíums í þvagi og valdið lítils háttar og sveiflubundinni hækkun á kalsíum í sermi þótt þekkt truflun á kalsíumefnaskiptum sé ekki til staðar. Umtalsverð kalsíumhækkun í blóði getur bent til dulinnar ofstarfsemi kalkkirtils. Meðferð með tíazíðum skal því hætt áður en gerð eru próf á starfsemi kalkkirtla.

Tíazíð geta aukið útskilnað á magnesíum í þvagi sem getur leitt til magnesíumskorts í blóði.

Litíum: Ekki er mælt með samtímis meðferð með litíum og Karvezide (sjá kafla 4.5).

Lyfjapróf: Vegna hýdróklórtíazíð innihalds lyfsins geta niðurstöður úr lyfjaprófum orðið ranglega jákvæðar.

Almennt: Hjá sjúklingum þar sem æðaþan (vascular tone) og nýrnastarfsemi er aðallega háð virkni renín-angíótensín-aldósterón kerfisins (t.d. sjúklingar með verulega hjartabilun eða undirliggjandi nýrnasjúkdóm, þar með talin nýrnaslagæðarþrengsli), hefur meðferð með ACE-hemlum eða angíótensín-II blokkum sem hafa áhrif á þetta kerfi verið tengd bráðri blóðþrýstingslækkun, aukningu köfnunarefnis í blóði, þvagþurrð og í örfáum tilvikum bráðri nýrnabilun (sjá kafla 4.5). Eins og við á um önnur blóðþrýstingslækkandi lyf getur of mikil blóðþrýstingslækkun hjá sjúklingum með kransæðasjúkdóma eða hjarta- og æðasjúkdóma með blóðþurrð valdið hjartadrepi eða heilablóðfalli. Ofnæmi fyrir hýdróklórtíazíði getur komið fram hjá sjúklingum með eða án sögu um ofnæmi eða astma, en er þó líklegra hjá sjúklingum með slíka sögu.

Tilkynnt hefur verið um að tíazíð þvagræsilyf hafi valdið versnun eða örvun rauðra úlfa (systemic lupus erythematosus).

Greint hefur verið frá tilfellum um ljósnæmisviðbrögð við gjöf tíazíð þvagræsilyfja (sjá kafla 4.8). Ef ljósnæmisviðbrögð koma fram meðan á meðferð stendur, er mælt með að hætta meðferð. Ef talið er nauðsynlegt að taka aftur upp meðferð, er mælt með verja útsett svæði fyrir sólinni eða tilbúinni UVA geislun.

Meðganga: Ekki skal hefja meðferð með angíótensín-II blokkum á meðgöngu. Sjúklingar sem ráðgera að verða barnshafandi skulu skipta yfir í aðra blóðþrýstingslækkandi meðferð þar sem sýnt hefur verið fram á öryggi á meðgöngu, nema nauðsynlegt sé talið að halda áfram meðferð með angíótensín-II blokkum. Þegar þungun hefur verið staðfest skal tafarlaust hætta meðferð með angíótensín-II blokkum og hefja meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum ef það á við (sjá kafla 4.3 og 4.6).

Mjólkursykur: Lyfið inniheldur laktósa (mjólkursykur). Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir, arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

Bráð nærsýni og afleidd (secondary) bráð gláka með lokuðu horni: Lyf sem eru súlfónamíð eða súlfónamíðafleiður geta valdið sérkennilegum viðbrögðum (idiosyncratic reaction) sem geta leitt til tímabundinnar nærsýni og bráðrar gláku með lokuðu horni. Þótt hýdróklórtíazíð sé súlfónamíð hefur enn sem komið er aðeins verið greint frá einangruðum tilvikum bráðrar gláku með lokuðu horni við notkun hýdróklórtíazíðs. Einkennin eru meðal annars skyndileg minnkuð sjónskerpa eða augnverkur og kemur yfirleitt fram innan nokkurra klukkustunda eða vikna frá upphafi meðferðar. Ómeðhöndluð bráð gláka með lokuðu horni getur valdið varanlegu sjónleysi. Fyrstu viðbrögð eru að hætta meðferðinni eins fljótt og auðið er. Ef augnþrýstingur er óviðráðanlegur gæti þurft að íhuga tafarlausa lyfjameðferð eða skurðaðgerð. Áhættuþættir fyrir bráða gláku með lokuðu horni geta meðal annars verið saga um ofnæmi fyrir súlfónamíðum eða penicillini (sjá kafla 4.8).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Önnur blóðþrýstingslækkandi lyf: Blóðþrýstingslækkandi áhrif Karvezide geta aukist við samtímis notkun annarra blóðþrýstingslækkandi lyfja. Gjöf irbesartans og hýdróklórtíazíðs (skammtar að 300 mg af irbesartani/ 25 mg af hýdróklórtíazíði) hefur reynst áhættulaus samtímis notkun annarra blóðþrýstingslækkandi lyfja svo sem kalsíumgangaloka og beta-blokka. Fyrri meðferð með stórum skömmtum þvagræsilyfja getur valdið skerðingu blóðrúmmáls og hættu á blóðþrýstinglækkun við upphaf irbesartan meðferðar með eða án tíazíð þvagræsilyfja nema blóðrúmmál sé leiðrétt áður en meðferð hefst (sjá kafla 4.4).

Lyf sem innihalda aliskiren eða ACE-hemlar: Upplýsingar úr klínískri rannsókn hafa sýnt að tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni tengist hærri tíðni aukaverkana eins og blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) samanborið við notkun á einu lyfi sem hamlar renín-angíótensín-aldósterónkerfinu (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

Litíum: Við samtímis gjöf litíums og ACE-hemla hefur verið skýrt frá afturkræfri hækkun á litíumþéttni í sermi og eiturverkunum. Fram til þessa hefur örsjaldan verið greint frá svipuðum áhrifum af irbesartani. Einnig dregur tíazíð úr úthreinsun litíums um nýru og hætta á eiturverkunum af litíum getur því aukist við notkun Karvezide. Þess vegna er ekki ráðlagt að nota litíum og

Karvezide saman (sjá kafla 4.4). Ef þessi samsetning er nauðsynleg er ráðlagt að fylgst sé vandlega með lítíumgildum í sermi.

Lyf sem hafa áhrif á kalíum: Kalíumsparandi áhrif irbesartans draga úr kalíumtapi vegna hýdróklórtíazíð notkunar. Hins vegar mætti búast við að áhrif hýdróklórtíazíðs á kalíum í sermi væru aukin vegna áhrifa annarra lyfja sem tengjast kalíumtapi og lækkun kalíums í blóði (t.d. annarra þvagræsilyfja sem auka útskilnað kalíums, hægðalyfja, amfóterisíns, karbenoxólóns, penicillín-G natríumsalts). Með hliðsjón af notkun annarra lyfja sem bæla renín-angíótensín kerfið, má hins vegar búast við að samtímis notkun kalíumsparandi þvagræsilyfja, kalíumuppbótar, saltuppbótar sem inniheldur kalíum eða annarra lyfja sem hækkað geta kalíumgildi í sermi (t.d. heparín natríums) geti valdið hækkun á kalíumþéttni í sermi. Hafa skal fullnægjandi eftirlit með kalíum í sermi hjá sjúklingum í áhættuhópum (sjá kafla 4.4).

Lyf sem röskun á kalíum í sermi hefur áhrif á: Ráðlagt er að mæla kalíum í sermi reglulega þegar Karvezide er notað samtímis lyfjum sem kalíumröskun í sermi hefur áhrif á (t.d. dígitalisglýkósíðum og lyfjum við hjartsláttaróreglu).

Bólgueyðandi gigtarlyf: Þegar angíótensin II blokkar eru gefnir samtímis bólgueyðandi gigtarlyfjum (t.d. sértækum COX 2 hemlum, asetýlsalisýlsýru (> 3 g/sólarhring) og ósértækum bólgueyðandi gigtarlyfjum) getur dregið úr blóðþrýstingslækkandi áhrifum.

Eins og gildir um ACE-hemla getur samhliða notkun angíótensín-II blokka og bólgueyðandi gigtarlyfja leitt til aukinnar hættu á skerðingu nýrnastarfsemi, þ.á.m. mögulegrar bráðrar nýrnabilunar, og aukningar á kalíum í sermi, sérstaklega hjá sjúklingum sem hafa lélega nýrnastarfsemi fyrir. Þessa samsetningu á að nota með varúð, sérstaklega hjá öldruðum. Sjúklingar verða að vera í vökvajafnvægi og íhuga þarf að fylgjast með nýrnastarfsemi eftir að samhliða meðferð er hafin og reglulega eftir það.

Viðbótarupplýsingar um milliverkanir við irbesartan: Í klínískum rannsóknum breyttust lyfjahvörf irbesartans ekki við samtímis gjöf hýdróklórtíazíðs. Irbesartan er fyrst og fremst umbrotið af CYP2C9 og í minna mæli með myndun glúkúróníðs. Engar marktækar milliverkanir komu fram sem tengdust lyfhrifum eða lyfjahvörfum við samtímis gjöf irbesartans og warfaríns, lyfs sem er umbrotið af CYP2C9. Áhrif efna sem hvetja CYP2C9, eins og t.d. rífampicín, á lyfjahvörf irbesartans hafa ekki verið könnuð. Lyfjahvörf dígoxíns breyttust ekki við samtímis gjöf irbesartans.

Viðbótarupplýsingar um milliverkanir við hýdróklórtíazíð: Eftirtalin lyf geta milliverkað við tíazíð þvagræsilyf séu þau notuð samtímis:

Alkóhól: aukin hætta á stöðubundnum lágþrýstingi getur komið fram;

Sykursýkilyf (til inntöku eða insúlín): Hugsanlega þarf að breyta skömmtum sykursýkilyfja (sjá kafla 4.4);

Kólestýramín og kólestipól resín: Frásog hýdróklórtíazíðs skerðist við samtímis gjöf jónaskipta-resína. Karvezide á að taka að minnsta kosti einni klukkustund á undan eða fjórum klukkustundum á eftir þessum lyfjum;

Barksterar, ACTH: Elektrólýtatap, sérstaklega blóðkalíumskortur, getur aukist;

Dígitalisglýkósíðar:Kalíumskortur í blóði vegna tíazíðs eða magnesíumskortur geta komið af stað hjartsláttaróreglu af völdum dígitalisnotkunar (sjá kafla 4.4);

Bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID): Samtímis notkun bólgueyðandi gigtarlyfja getur dregið úr þvagræsandi áhrifum, útskilnaði natríums í þvagi og blóðþrýstingslækkandi verkun tíazíð þvagræsilyfja hjá sumum sjúklingum;

Amínur sem hafa áhrif á blóðþrýsting ((pressor amines) t.d. noradrenalín): Áhrif þrýstingsamína geta minnkað en þó ekki í þeim mæli að það útiloki notkun þeirra;

Vöðvaslakandi lyf sem ekki eru afskautandi (t.d. túbókúrarín): verkun vöðvaslakandi lyfja sem ekki eru afskautandi getur aukist við samtímis notkun hýdróklórtíazíðs;

Þvagsýrugigtarlyf: Nauðsynlegt getur verið að breyta skömmtum þvagsýrugigtarlyfja þar sem hýdróklórtíazíð getur hækkað sermiþéttni þvagsýru. Nauðsynlegt getur verið að hækka skammta próbenesíðs eða súlfínpýrazóns. Samtímis notkun tíazíð þvagræsilyfja getur aukið tíðni ofnæmis fyrir allópúrinóli;

Kalsíumsölt: Tíazíð þvagræsilyf geta aukið kalsíumþéttni í sermi vegna minni útskilnaðar. Þurfi að gefa kalsíumuppbót eða kalsíumsparandi lyf (t.d. D-vítamín meðferð) skal fylgjast með kalsíumþéttni í sermi og breyta kalsíumskömmtum í samræmi við niðurstöður;

Carbamazepín: Samtímis notkun carbamazepíns og hýdróklórtíazíðs hefur verið tengd hættu á einkennum blóðnatríumlækkunar. Fylgjast á með blóðsöltum við þessa samtímis notkun. Ef þess er kostur á að nota þvagræsilyf úr öðrum lyfjaflokki.

Aðrar milliverkanir: Tíazíð geta aukið blóðsykurshækkandi áhrif beta-blokka og diazóxíðs. Andkólínvirk lyf (t.d. atrópín, beperíden) geta aukið aðgengi þvagræsilyfja af tíazíðgerð með því að draga úr maga- og garnahreyfingum og seinka magatæmingu. Tíazíð geta aukið hættu á aukaverkunum af völdum amantadíns. Tíazíð geta dregið úr nýrnaútskilnaði krabbameinslyfja (t.d. cýklófosfamíðs og metótrexats) og aukið mergbælandi áhrif þeirra.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga:

Angíótensín II blokkar:

Ekki er mælt með notkun angíótensín-II blokka á fyrsta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.4). Ekki má nota angíótensín-II blokka á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Faraldsfræðileg gögn um hættuna á vansköpun af völdum ACE-hemla á fyrsta þriðjungi meðgöngu eru ekki fullnægjandi, hins vegar er ekki hægt að útiloka lítillega aukna áhættu. Engin faraldsfræðileg gögn eru til um áhættu við notkun angíótensín-II blokka en búast má við að hún sé svipuð fyrir þennan lyfjaflokk. Sjúklingar sem ráðgera að verða barnshafandi skulu skipta yfir í aðra blóðþrýstingslækkandi meðferð þar sem sýnt hefur verið fram á öryggi á meðgöngu, nema nauðsynlegt sé talið að halda áfram meðferð með angíótensín-II blokkum. Þegar þungun hefur verið staðfest skal tafarlaust hætta meðferð með angíótensín-II blokkum og hefja meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum ef það á við.

Vitað er að notkun angíótensín-II blokka á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu hefur skaðleg áhrif á fóstur (skert starfsemi nýrna, legvatnsbrestur, skert beinmyndun höfuðkúpu) og skaðleg áhrif á nýbura (nýrnabilun, lágþrýstingur, blóðkalíumhækkun) (sjá kafla 5.3).

Mælt er með ómskoðun nýrna og höfuðkúpu ef angíótensín-II blokkar hafa verið notaðir frá öðrum þriðjungi meðgöngu.

Fylgjast skal vel með hvort lágþrýstingur komi fram hjá ungbörnum mæðra sem notað hafa angíótensín-II blokka (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Hýdróklórtíazíð:

Takmörkuð reynsla er af notkun hýdróklórtíazíðs á meðgöngu, sérstaklega á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Dýrarannsóknir eru ófullnægjandi. Hýdróklórtíazíð fer yfir fylgju. Samkvæmt verkunarmáta hýdróklórtíazíðs getur notkun lyfsins á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu dregið úr blóðflæði milli fylgju og fósturs og valdið áhrifum eins og gulu, truflun á blóðsaltajafnvægi og blóðflagnafæð.

Hýdróklórtíazíð á ekki að nota við meðgöngubjúg, meðgönguháþrýstingi eða yfirvofandi fæðingarkrampa vegna hættu á minnkuðu plasmarúmmáli og blóðflæðis um fylgju, án gagnlegra áhrifa á framgang sjúkdómsins.

Hýdróklórtíazíð á ekki að nota á meðgöngu við háþrýstingi af óþekktri orsök nema í sjaldgæfum tilvikum þegar önnur meðferð er ekki möguleg.

Þar sem Karvezide inniheldur hýdróklórtíazíð er ekki mælt með notkun þess á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Skipta ætti yfir í aðra samsvarandi meðferð tímanlega fyrir ráðgerða þungun.

Brjóstagjöf:

Angíótensín II blokkar:

Þar sem engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Karvezide meðan á brjóstagjöf stendur er ekki mælt með notkun Karvezide hjá konum sem hafa barn á brjósti. Ákjósanlegra er að veita lyfjameðferð þar sem nánari upplýsingar liggja fyrir varðandi öryggi notkunar meðan á brjóstagjöf stendur, sérstaklega þegar um nýbura eða fyrirbura er að ræða.

Ekki er þekkt hvort irbesartan/umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk.

Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfhrif og eiturefnafræði hjá rottum sýna að irbesartan/umbrotsefni skiljast út í móðurmjólk (sjá ítarlegri upplýsingar í kafla 5.3).

Hýdróklórtíazíð:

Hýdróklórtíazíð skilst i litlu magni út í brjóstamjólk. Tíazíð í háum skömmtum sem veldur mikilli þvagræsingu geta hindrað mjólkurframleiðslu. Ekki er mælt með notkun Karvezide meðan á brjóstagjöf stendur. Ef Karvezide er notað meðan á brjóstagjöf stendur eiga skammtar að vera eins litlir og mögulegt er.

Frjósemi:

Irbesartan hafði engin áhrif á frjósemi meðhöndlaðra rotta eða afkvæma þeirra í skömmtum sem eru allt að skömmtum sem framkalla fyrstu merki um eiturverkun hjá foreldrum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir á áhrifum Karvezide á hæfni til aksturs og notkunar véla hafa farið fram. Miðað við lyfhrif Karvezide er talið ólíklegt að það hafi áhrif á þessa hæfni. Við akstur bifreiða eða stjórnun véla ætti að hafa í huga að í meðferð á of háum blóðþrýstingi verður stundum vart við sundl og þreytu.

4.8 Aukaverkanir

Samsetning með irbesartani/hýdróklórótíazíði:

Ísamanburðarrannsóknum með lyfleysu þar sem 898 sjúklingar með háþrýsting fengu ýmsa skammta af irbesartan/hýdróklórtíazíði (frá 37,5 mg/6,25 mg að 300 mg/25 mg) fundu 29,5% fyrir aukaverkunum. Algengustu aukaverkanirnar sem skýrt var frá voru sundl (5,6%), þreyta (4,9%), ógleði/uppköst (1,8%) og óeðlileg þvaglát (1,4%). Auk þess var algengt að kæmi fram hækkun á blóðnitur (2,3%), kreatín kínasa (1,7%) og kreatíníni (1,1%) í þessari rannsókn.

Ítöflu 1 eru taldar upp aukaverkanir sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu lyfsins og sem komu fram í samanburðarrannsóknum með lyfleysu.

Tíðni aukaverkana sem taldar eru upp hér fyrir neðan er skilgreind á eftirfarandi hátt:

Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1: Aukaverkanir í samanburðarrannsóknum og aukaverkanir tilkynntar eftir markaðssetningu

Rannsóknaniðurstöður:

Algengar:

aukning blóðniturs (BUN), kreatíníni

 

 

og kreatínkínasa

 

Sjaldgæfar:

lækkun á kalíum og natríum í sermi

Hjarta:

Sjaldgæfar:

yfirlið, lágþrýstingur, hraður

 

 

hjartsláttur, bjúgur

Taugakerfi:

Algengar:

sundl

 

Sjaldgæfar:

réttstöðusundl

 

Tíðni ekki þekkt:

höfuðverkur

Eyru og völundarhús:

Tíðni ekki þekkt:

suð fyrir eyrum

Öndunarfæri, brjósthol og

Tíðni ekki þekkt:

hósti

miðmæti:

 

 

Meltingarfæri:

Algengar:

ógleði/uppköst

 

Sjaldgæfar:

niðurgangur

 

Tíðni ekki þekkt:

meltingartruflun, bragðtruflun

Nýru og þvagfæri:

Algengar:

óeðlileg þvaglát

 

Tíðni ekki þekkt:

skert nýrnastarfsemi, þar með talin

 

 

einstök tilvik nýrnabilunar hjá

 

 

sjúklingum í áhættuhópi (sjá kafla 4.4)

Stoðkerfi og stoðvefur:

Sjaldgæfar:

bjúgur á útlimum

 

Tíðni ekki þekkt:

liðverkir, vöðvaverkir

Efnaskipti og næring:

Tíðni ekki þekkt:

blóðkalíumhækkun

Æðar:

Sjaldgæfar:

andlitsroði

Almennar aukaverkanir og

Algengar:

þreyta

aukaverkanir á íkomustað:

 

 

Ónæmiskerfi:

Tíðni ekki þekkt:

ofnæmistilvik svo sem ofsabjúgur,

 

 

útbrot, ofsakláði

Lifur og gall:

Sjaldgæfar:

gula

 

Tíðni ekki þekkt:

lifrarbólga, óeðlileg lifrarstarfsemi

Æxlunarfæri og brjóst:

Sjaldgæfar:

kynlífsvandamál, breytingar á kynhvöt

Viðbótarupplýsingar vegna hvors innihaldsefnis fyrir sig: Auk þeirra aukaverkana sem taldar eru upp hér að framan fyrir samsetta lyfið hefur verið greint frá öðrum aukaverkunum vegna annars hvors innihaldsefnanna og geta þær hugsanlega einnig verið aukaverkanir Karvezide. Í töflu 2 og 3 eru aukaverkanir taldar upp sem greint hefur verið frá vegna einstakra innihaldsefna Karvezide.

Tafla 2: Aukaverkanir sem greint hefur verið frá við notkun irbesartans eins sér

Almennar aukaverkanir og Sjaldgæfar:brjóstverkur aukaverkanir á íkomustað:

Tafla 3: Aukaverkanir sem greint hefur verið frá við notkun hýdróklórótíazíðs eins sér

Rannsóknaniðurstöður:

Tíðni ekki þekkt:

truflun á saltajafnvægi (þ.m.t. lækkun á

 

 

kalíum í blóði og lækkun á natríum í

 

 

blóði, sjá kafla 4.4), þvagsýrudreyri,

 

 

sykurmiga, blóðsykurshækkun,

 

 

hækkun á kólesteróli og þríglýseríðum

Hjarta:

Tíðni ekki þekkt:

hjartsláttartruflanir

Blóð og eitlar:

Tíðni ekki þekkt:

vanmyndunarblóðleysi,

 

 

beinmergsbæling,

 

 

hlutleysiskyrningafæð / kyrningafæð,

 

 

rauðalosblóðleysi, hvítkornafæð,

 

 

blóðflagnafæð

Taugakerfi:

Tíðni ekki þekkt:

svimi, náladofi, vægur svimi,

 

 

eirðarleysi

Augu:

Tíðni ekki þekkt:

tímabundin þokusýn, gulsýni, bráð

 

 

 

 

nærsýni og afleidd (secondary) bráð

 

 

gláka með lokuðu horni

Öndunarfæri, brjósthol og

Tíðni ekki þekkt:

andnauð (þ.m.t. lungnabólga

miðmæti:

 

(pneumonitis) og lungnabjúgur)

Meltingarfæri:

Tíðni ekki þekkt:

brisbólga, lystarleysi, niðurgangur,

 

 

hægðatregða, magaerting,

 

 

munnvatnskirtlabólga, minnkuð

 

 

matarlyst

Nýru og þvagfæri:

Tíðni ekki þekkt:

millivefsbólga í nýrum, vanstarfsemi

 

 

nýrna

Húð og undirhúð:

Tíðni ekki þekkt:

bráðaofnæmi, drep í húðþekju,

 

 

æðabólga með drepi (æðabólga,

 

 

æðabólga í húð), húðviðbrögð sem

 

 

líkjast rauðum úlfum, endurvakning

 

 

rauðra úlfa, ljósnæmi, útbrot, ofsakláði

Stoðkerfi og stoðvefur:

Tíðni ekki þekkt:

þróttleysi, vöðvakrampar

Æðar:

Tíðni ekki þekkt:

stöðubundinn lágþrýstingur

Almennar aukaverkanir og

Tíðni ekki þekkt:

sótthiti

aukaverkanir á íkomustað:

 

 

Lifur og gall:

Tíðni ekki þekkt:

gula (intrahepatic cholestatic jaundice)

Geðræn vandamál:

Tíðni ekki þekkt:

þunglyndi, svefntruflanir

Skammtaháðar aukaverkanir hýdróklórtíazíðs (einkum truflanir á saltbúskap) geta aukist þegar verið er að stilla skammt hýdróklórtíazíðs.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engar sérstakar upplýsingar eru fyrirliggjandi um meðferð Karvezide ofskömmtunar. Fylgjast skal náið með sjúklingi og veita stuðnings- og einkennameðferð. Meðferð er háð tímanum sem liðinn er frá því lyfið var tekið og hve einkennin eru alvarleg. Mælt er með því að gefa uppsölulyf og/eða framkvæma magaskolun. Við meðferð gegn ofskömmtun getur verið gagnlegt að nota virk lyfjakol. Gera skal tíðar mælingar á elektrólýtum og kreatíníni í sermi. Lækki blóðþrýstingur skal láta sjúkling liggja á bakinu og gefa salt- og vökvauppbót strax.

Líklegustu einkenni irbesartan ofskömmtunar eru talin vera lágþrýstingur og hraður hjartsláttur; hægsláttur getur einnig komið fram.

Ofskömmtun hýdróklórtíazíðs er tengd elektrólýtatapi (kalíum-, klóríð- og natríumskortur í blóði) og vökvaskorti vegna of mikillar þvagræsingar. Algengasta vísbending og einkenni um ofskömmtun eru ógleði og svefnhöfgi. Kalíumskortur í blóði getur valdið sinadrætti og/eða aukið hjartsláttartruflanir tengdar samtímis notkun dígitalisglýkósíða eða sumra lyfja sem notuð eru við hjartsláttartruflunum.

Irbesartan skilst ekki út með blóðskilun. Ekki er vitað að hve miklu leyti hýdróklórtíazíð skilst út með blóðskilun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: angíótensín-II blokkar í blöndum með þvagræsilyfjum

ATC-flokkur: C09DA04.

Karvezide inniheldur blöndu af angíótensín-II blokka, irbesartani, og tíazíð þvagræsilyfi, hýdróklórtíazíði. Blanda þessara efna hefur samverkandi blóðþrýstingslækkandi áhrif og lækkar blóðþrýstingur meira en þegar annað hvort efnið er notað eitt sér.

Irbesartan er öflugur, sértækur angíótensín-II (gerð AT1) blokki, virkur eftir inntöku. Lyfið er talið blokka alla verkun angíótensíns-II sem tengist AT1 viðtaka, án tillits til uppruna eða myndunarferils angíótensíns-II. Sértæk blokkun angíótensíns-II (AT1) viðtaka leiðir til aukinnar plasmaþéttni reníns og angíótensíns-II og lækkunar á plasmaþéttni aldósteróns. Kalíumþéttni í sermi breytist óverulega við töku irbesartans eins sér í ráðlögðum skömmtum hjá sjúklingum sem ekki eru í hættu að fá elektrólýta- röskun (sjá kafla 4.4 og 4.5). Irbesartan hamlar ekki ACE (kínínasa-II), ensími sem leiðir af sér angíótensín-II og brýtur einnig bradýkínín niður í óvirk umbrotsefni. Irbesartan þarf ekki að umbrotna til þess að verða virkt.

Hýdróklórtíazíð er tíazíð þvagræsilyf. Blóðþrýstingslækkandi verkun tíazíð þvagræsilyfja er ekki að fullu þekkt. Tíazíð hafa áhrif á endurupptöku elektrólýta í nýrnapíplum og auka þannig með beinum hætti útskilnað natríums og klóríðs um það bil jafn mikið. Vegna þvagræsandi áhrifa hýdróklórtíazíðs minnkar plasmarúmmál, plasmavirkni reníns og aldósterónseyting eykst en við það eykst kalíum í þvagi og bíkarbónat og kalíum í sermi minnkar. Líklegt er að við samtímis gjöf irbesartans sem bælir renín-angíótensín-aldósterón kerfið sé komið í veg fyrir kalíumtap sem verður fyrir áhrif þessara þvagræsilyfja. Þvagræsandi áhrif hýdróklórtíazíðs hefjast innan 2 klst. og hámarksverkun næst

eftir um 4 klst. en verkun varir í um 6-12 klst.

Við blöndu hýdróklórtíazíðs og irbesartans í meðferðarskömmtum leggjast skammtaháð blóðþrýstingslækkandi áhrif hvors um sig saman. Ef 12,5 mg af hýdróklórtíazíði er bætt við 300 mg skammt af irbesartani einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum, þegar ekki hefur náðst stjórn á blóðþrýstingi með 300 mg skammti af irbesartani einu sér, verður frekari lækkun á þanbilsþrýstingi við lágmarksáhrif lyfsins ((trough) (24 klst. eftir gjöf)) og nemur hún 6,1 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu. Heildaráhrif sem fengust af blöndu 300 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði var lækkun slagbils-/þanbilsþrýstings um allt að 13,6/11,5 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu.

Takmarkaðar klínískar upplýsingar (7 af 22 sjúklingum) benda til þess að sjúklingar sem ekki næst að meðhöndla með 300 mg/12,5 mg lyfjasamsetningunni svari hugsanlega meðferð þegar skammtur er aukinn í 300 mg/25 mg. Hjá þessum sjúklingum komu fram stigvaxandi blóðþrýstingslækkandi áhrif fyrir bæði slagbilsþrýsting og þanbilsþrýsting (13,3 og 8,3 mm Hg hvort um sig talið í sömu röð).

Við gjöf 150 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum með vægan eða miðlungi mikinn háþrýsting varð lækkun á slagbils-/þanbilsþrýstingi við lágmarksáhrif lyfsins (24 klst. eftir gjöf) sem nam að meðaltali 12,9/6,9 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu. Hámarksáhrif náðust eftir 3-6 klst. Þegar mældur var blóðþrýstingur hjá sjúklingum með fótavist eftir töku 150 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði einu sinni á sólarhring var blóðþýstingslækkun stöðug yfir 24 klst. tímabil og lækkaði slagbils- /þanbilsþrýstingur að meðaltali um 15,8/10,0 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu. Þegar mældur var blóðþrýstingur hjá sjúklingum með fótavist eftir gjöf 150 mg/12,5 mg skammts af Karvezide var munur á lágmarksáhrifum að hámarksáhrifum 100%. Hlutfall lágmarksáhrifa/hámarksáhrifa (trough to peak)

var 68% eftir gjöf Karvezide 150 mg/12,5 mg þegar blóðþrýstingur var mældur með manséttumæli hjá sjúklingum við komu á læknastofu, en 76% eftir gjöf Karvezide 300 mg/12,5 mg. Þessi áhrif á 24 klst. tímabili héldust án mikillar lækkunar blóðþrýstings við hámarksáhrif og eru í samræmi við örugga og virka blóðþrýstinglækkun á tímabili milli skammta sem gefnir eru einu sinni á sólarhring.

Hjá þeim sjúklingum þar sem meðferð með 25 mg skammti af hýdróklórtíazíði einu sér hefur ekki reynst nægjanleg til að ná viðunandi stjórna blóðþrýstingi hefur slagbils- /þanbilsþrýstingur lækkað enn frekar um 11,1/7,2 mm Hg að meðaltali, leiðrétt m.t.t. lyfleysu, þegar irbesartan er bætt við meðferð.

Blóðþrýstingslækkandi áhrif irbesartans í samsetningu með hýdróklórtíazíði koma í ljós strax eftir fyrsta skammtinn og eru orðin greinileg innan 1-2 vikna, en hámarksáhrif nást eftir 6-8 vikur. Í langtíma eftirfylgnirannsóknum hafa áhrif irbesartans/hýdróklórtíazíðs haldist í meira en ár. Þótt það hafi ekki verið rannsakað sérstaklega varðandi Karvezide, hefur háþrýstingur hvorki komið fram aftur við notkun irbesartans né hýdróklórtíazíðs.

Áhrif samsetningu irbesartans og hýdróklórtíazíðs á sjúkdómsástand og dauðsföll hafa ekki verið könnuð. Faraldsfræðilegar rannsóknir hafa sýnt að langtímameðferð með hýdróklórtíazíði dregur úr hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dauðsföllum vegna þeirra.

Aldur og kyn hafa ekki áhrif á verkun Karvezide. Eins og við á um önnur lyf sem hafa áhrif á renín- angíótensín kerfið, svara háþrýstingssjúklingar af svörtum kynstofni greinilega mun verr irbesartan einlyfjameðferð. Þegar irbesartan er gefið samtímis lágum skömmtum af hýdróklórtíazíði (t.d. 12,5 mg á sólarhring) eru blóðþrýstingslækkandi áhrif hjá sjúklingum af svörtum kynstofni svipuð og hjá sjúklingum af hvítum kynstofni.

Virkni og öryggi Karvezide sem upphafsmeðferð við verulegum háþrýstingi (skilgreint sem sitjandi þanbilsþrýstingur ≥ 110 mmHg) voru metin í 8 vikna fjölsetra, slembiraðaðri, tvíblindri, samanburðarrannsókn með virku lyfi hjá samhliða hópum. Alls var 697 sjúklingum slembiraðað í tvo hópa, í hlutföllunum 2, sem fengu annaðhvort irbesartan/hýdróklórtíazíð 150 mg/12,5 mg eða irbesartan 150 mg og var skammturinn aukinn kerfisbundið (systematically force-titrated) (áður en að svörun við lægri skammtinum hafði verið metin) eftir eina viku í irbesartan/hýdróklórtíazíð

300 mg/25 mg eða irbesartan 300 mg í sömu röð.

Karlmenn voru 58% af þýðinu í rannsókninni. Meðalaldur sjúklinga var 52,5 ár, 13% voru ≥ 65 ára og einungis 2% voru ≥ 75 ára. Tólf prósent (12%) sjúklinga voru með sykursýki, 34% voru með óhóflega blóðfituhækkun og algengasti hjarta- og æðakvillinn var stöðug hjartaöng hjá 3,5% sjúklinga.

Helsta markmið þessarar rannsóknar var að bera saman hlutfall sjúklinga þar sem náðst hafði stjórn á sitjandi þanbilsþrýstingi (sitjandi þanbilsþrýstingur < 90 mmHg) á 5. viku meðferðar. Hjá fjörtíu og sjö prósent (47,2%) sjúklinga sem fengu samsettu lyfjablönduna var lægsta gildi sitjandi þanbilsþrýstings < 90 mmHg borið saman við 33,2% sjúklinga á irbesartan einlyfjameðferð

(p = 0,0005). Við upphaf rannsóknarinnar mældist blóðþrýstingur að meðaltali 172/113 mmHg í hvorum hóp fyrir sig og lækkun á sitjandi slagbils-/sitjandi þanbilsþrýstingi eftir fimm vikur var 30,8/24,0 mmHg hjá irbesartan/hýdróklórtíazíð hópnum og 21,1/19,3 mmHg hjá irbesartan hópnum (p < 0,0001).

Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu samsettu lyfjablönduna voru svipaðar og hjá þeim sem fengu einlyfjameðferð hvað varðar gerð og tíðni. Meðan á 8 vikna meðferðinni stóð, var ekki greint frá neinum tilfellum af yfirliði hjá hvorum hópnum. Í hópnum sem fékk samsettu lyfjablönduna voru 0,6% með lágþrýsting og 2,8% sjúklinga með sundl sem aukaverkun, fyrir hópinn sem fékk einlyfjameðferð voru tölurnar 0% og 3,1% í sömu röð.

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu

Í tveimur stórum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) var samsett meðferð með ACE hemli og angíótensín II viðtakablokka rannsökuð.

ONTARGET rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sögu um hjarta- og æðasjúkdóm eða sjúkdóm í heilaæðum, eða sykursýki af tegund 2 ásamt vísbendingum um skemmdir í marklíffæri. VA NEPHRON D rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og nýrnakvilla vegna sykursýki.

Þessar rannsóknir sýndu engan marktækan ávinning af meðferð hvað varðar nýru og/eða hjarta- og æðakerfi eða dánartíðni en á hinn bóginn kom fram aukin hætta á blóðkalíumhækkun, bráðum nýrnaskaða og/eða lágþrýstingi samanborið við einlyfjameðferð.

Vegna líkra lyfhrifa þessara lyfja eiga þessar niðurstöður einnig við aðra ACE hemla og angíótensín II viðtakablokka.

Þess vegna skal ekki nota ACE hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) rannsóknin var hönnuð til að kanna ávinnning af því að bæta aliskireni við hefðbundna meðferð með ACE hemli eða angíótensín II viðtakablokka hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og langvinnan nýrnasjúkdóm, hjarta- og æðasjúkdóm eða hvort tveggja. Rannsóknin var stöðvuð snemma vegna aukinnar hættu á aukaverkunum. Dauðsfall vegna hjarta- og æðasjúkdóms og heilablóðfall voru algengari hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu og oftar var tilkynnt um aukaverkanir og þær alvarlegu aukaverkanir sem sérstaklega var fylgst með (blóðkalíumhækkun, lágþrýstingur og vanstarfsemi nýrna) hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu.

5.2 Lyfjahvörf

Samtímis gjöf hýdróklórtíazíðs og irbesartans hefur ekki áhrif á lyfjahvörf hvors lyfs fyrir sig.

Irbesartan og hýdróklórtíazíð verka við inntöku og umbrot er ekki nauðsynlegt fyrir virkni þeirra. Eftir inntöku Karvezide er heildaraðgengi irbesartans 60-80% en 50-80% fyrir hýdróklórtíazíð. Fæða hefur ekki áhrif á aðgengi Karvezide. Hámarksplasmaþéttni næst 1,5-2 klst. eftir inntöku irbesartans og 1- 2,5 klst. eftir inntöku hýdróklórtíazíðs.

Binding irbesartans við plasmaprótein er um 96% og smávægileg binding er við blóðkorn. Dreifingarrúmmál irbesartans er 53-93 lítrar. Hýdróklórtíazíð er 68% próteinbundið í plasma og sýnilegt dreifingarrúmmál þess 0,83-1,14 l/kg.

Lyfjahvörf irebesartans eru línuleg og skammtaháð á skammtabilinu 10 til 600 mg. Við skammta yfir 600 mg eykst frásog eftir inntöku hlutfallslega minna; skýring á þessu er ekki þekkt. Heildarúthreinsun úr líkamanum er 157-176 ml/mín. og nýrnaúthreinsun er 3,0-3,5 ml/mín. Loka helmingunartími fyrir brotthvarf irbesartans er 11-15 klst. Jafnvægi á plasmaþéttni næst innan 3 sólarhringa eftir að meðferð með einum skammti á sólarhring hefst. Takmarkað magn irbesartans safnast upp í plasma (< 20%) við endurtekna gjöf einu sinni á sólarhring. Í rannsókn kom fram dálítið hærri plasmaþéttni irbesartans hjá konum með háan blóðþrýsting. Þó kom enginn munur fram á helmingunartíma og uppsöfnun irbesartans. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá konum. Gildi AUC og Cmax fyrir irbesartan reyndust einnig dálítið hærri hjá öldruðum (≥ 65 ára) en hjá yngri sjúklingum (18-40 ára). Þrátt fyrir það breyttist lokahelmingunartími óverulega. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá öldruðum. Meðal helmingunartími hýdróklórtíazíðs í plasma er talinn vera 5-15 klst.

Eftir inntöku 14C-irbesartans eða gjöf í bláæð, má rekja 80-85% af geislamerktu lyfi í plasma til irbesartans á óbreyttu formi. Irbesartan umbrotnar í lifur með glúkúróníð samtengingu og oxun. Aðalumbrotsefnið í blóðrás er irbesartan glúkúróníð (u.þ.b. 6%). In vitro rannsóknir benda til þess að oxun irbesartans sé fyrst og fremst með cýtókróm P450-ensíminu CYP2C9; ísóensímið CYP3A4 hefur óveruleg áhrif. Brotthvarf irbesartans og umbrotsefna þess er bæði með galli og um nýru. Eftir annaðhvort inntöku á 14C-irbesartani eða gjöf í bláæð, kemur um 20% af geislamerktu efni fram í þvagi, en afgangurinn í hægðum. Minna en 2% af skammti skilst út með þvagi sem irbesartan á óbreyttu formi.Hýdróklórtíazíð umbrotnar ekki en skilst fljótt út um nýru. Að minnsta kosti 61% af innteknum skammti skilst út á óbreyttu formi innan 24 klst. Hýdróklórtíazíð fer yfir fylgju en ekki yfir blóð-heila þröskuldinn og það skilst út í brjóstamjólk.

Skert nýrnastarfsemi: Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða hjá þeim sem gangast undir blóðskilun, breytast lyfjahvarfastuðlar irbesartans óverulega. Irbesartan skilst ekki út með blóðskilun. Hjá sjúklingum með kreatínín úthreinsun < 20 ml/mín. lengist brotthvarfshelmingunartími fyrir hýdróklórtíazíð í 21 klst.

Skert lifrarstarfsemi: Hjá sjúklingum með væga eða meðalvæga skorpulifur breytast lyfjahvarfastuðlar irbesartans óverulega. Ekki hafa verið gerðar rannsóknir hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Irbesartan/hýdróklórtíazíð: hugsanleg eituráhrif af samsetningu irbesartans/hýdróklórtíazíðs til inntöku voru metin í rottum og makakíöpum í rannsóknum sem stóðu í allt að 6 mánuði. Engin merki um eituráhrif, sem hafa þýðingu við notkun lyfsins handa mönnum, komu fram.

Eftirtaldar breytingar, sem komu fram í rottum sem fengu 10/10 mg/kg/sólarhring af samsetningu irbesartans/hýdróklórtíazíðs og makakíöpum sem fengu 90/90 mg/kg/sólarhring, komu einnig fram þegar annað af þessum tveimur lyfjum var notað eitt sér og/eða voru vegna áhrifa lágs blóðþrýstings (engar marktækar milliverkanir komu fram sem höfðu eiturhrif):

 breytingar á nýrum sem lýstu sér sem væg hækkun þvagsýru og kreatíníns í sermi og stækkun (hyperplasia/hypertrophy) á nálægum frumum við gaukulfrumur, en þær eru bein afleiðing af milliverkunum irbesartans við renín-angíótensín kerfið;

 lítilsháttar fækkun á gildum rauðra blóðkorna (rauðkorna, blóðrauða, blóðkornahlutfall);  flekkir í maga, magasár og staðbundið drep í magaslímhúð kom fram hjá nokkrum rottum í

6 mánaða rannsókn á eituráhrifum þegar gefnir voru skammtar sem voru 90 mg/kg/sólarhring af irbesartani, 90 mg/kg/sólarhring af hýdróklórtíazíði og 10/10 mg/kg/sólarhring af irbesartani/hýdróklórtíazíði. Þessar vefjaskemmdir komu ekki fram hjá makakíöpum;

 lækkun á kalíum í sermi vegna áhrifa hýdróklórtíazíðs, sem að hluta til var komið í veg fyrir þegar hýdróklórtíazíð var gefið ásamt irbesartani.

Flest þau áhrif sem að framan greinir virðast koma fram vegna lyfjafræðilegra áhrifa irbesartans (hamlandi áhrif angíótensíns-II á renínlosun eru blokkuð og renínframleiðandi frumur örvaðar) og sjást einnig við notkun ACE-hemla. Þessar niðurstöður virðast ekki hafa þýðingu við notkun lækningalegra skammta af irbesartani/hýdróklórtíazíði hjá mönnum.

Enginn vansköpunarvaldandi áhrif komu fram hjá rottum sem fengu irbesartan ásamt hýdróklórtíazíði í skömmtum sem valda eituráhrifum hjá verðandi mæðrum. Áhrif af samtímis gjöf irbesartans/hýdróklórtíazíðs á frjósemi hafa ekki verið könnuð í dýrarannsóknum þar sem hvorki hefur verið sýnt fram á neikvæð áhrif á frjósemi í dýrum né mönnum við notkun irbesartans eða hýdróklórtíazíðs eins sér. Í dýrarannsóknum hafði hins vegar annar angíótensín-II hemill áhrif á þætti sem tengjast frjósemi þegar hann var gefinn einn sér. Þessar niðurstöður komu einnig fram við lága skammta af þessum angítótensín-II blokka þegar hann var gefinn ásamt hýdróklórtíazíði.

Engin merki um stökkbreytingar eða litningagalla komu fram við samtímis gjöf irbesartans/hýdróklórtíazíðs. Möguleg krabbameinsvaldandi áhrif við samtímis gjöf irbesartans og hýdróklórtíazíðs hafa ekki verið könnuð í dýrarannsóknum.

Irbesartan: Engin merki um óeðlileg eituráhrif hafa sést í líkamanum eða sérstökum líffærum við notkun lyfsins í ráðlögðum skömmtum. Í öðrum öryggisrannsóknum á háum skömmtum af irbesartani (≥ 250 mg/kg/sólarhring í rottum og ≥ 100 mg/kg/sólarhring í makakíöpum) varð lækkun á stuðlum rauðra blóðkorna (rauðkorna, blóðrauða, blóðkornahlutfalls). Við mjög háa skammta

(≥ 500 mg/kg/sólarhring) hafði irbesartan hvetjandi áhrif á hrörnun í nýrum (svo sem nýrna- og skjóðubólgu, þan í píplum, lútsækni í píplum (basophilic tubules), aukið magn þvagefnis og kreatíníns í plasma) í rottum og makakíöpum sem eru talin vera vegna blóðþrýstingslækkandi áhrifa lyfsins sem leiddi til minna gegnflæðis um nýrun. Ennfremur olli irbesartan stækkun (hyperplasia/hypertrophy) á nálægum frumum við gaukulfrumur (í rottum við ≥ 90 mg/kg/sólarhring, í makakíöpum við

≥ 10 mg/kg/sólarhring). Allar þessar breytingar eru taldar vera vegna lyfjafræðilegra áhrifa irbesartans. Við ráðlagða skammta af irbesartani handa mönnum virðist stækkun frumna nálægt gaukulfrumum ekki hafa neina þýðingu.

Engin merki voru um stökkbreytingar, litningagalla eða krabbameinsvaldandi áhrif.

Engin áhrif á frjósemi og æxlun komu fram í rannsóknum, með irbesartan til inntöku, á karl- og kvenrottum, jafnvel í skömmtum sem ollu einhverjum eiturverkunum hjá foreldrum (frá 50 til

650 mg/kg/sólarhring) m.a. dauðsföllum við stærsta skammt. Engin marktæk áhrif á fjölda gulbúa, hreiðrun eða lifandi fóstur komu fram. Irbesartan hafði ekki áhrif á lifun, þroska eða æxlun afkvæma. Dýrarannsóknir benda til að geislamerkt irbesartan greinist hjá afkvæmum rotta og kanína. Irbesartan skilst út með mjólk hjá mjólkandi rottum.

Dýrarannsóknir með irbesartani sýndu skammvinn eituráhrif (aukna holmyndun í nýrnaskjóðum, þvagpípuþan eða húðbeðsbjúgur) hjá rottufóstrum en áhrif voru ekki merkjanleg eftir fæðingu. Hjá

kanínum varð fósturlát eða snemmkomin fósturvisnun (resorption) við skammta sem ollu umtalsverðum eiturverkunum hjá móðurdýri, að meðtöldu dauðsfalli. Engin vansköpunarvaldandi áhrif komu fram, hvorki hjá rottum né kanínum.

Hýdróklórtíazíð: Tvíræðar vísbendingar um eiturverkun á erfðaefni eða krabbameinsvaldandi áhrif hafa komið fram í nokkrum rannsóknamódelum, en þrátt fyrir mikla reynslu af notkun hýdróklórtíazíðs hjá mönnum hefur ekki verið unnt að sýna fram á tengsl milli notkunar lyfsins og aukinna æxlismyndana.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni: Laktósa mónóhýdrat

Örkristallaður sellulósi Kroskarmellósanatríum Hýprómellósi

Sílikon tvíoxíð Magnesíumsterat

Filmuhúð:

Laktósa mónóhýdrat

Hýprómellósa

Títantvíoxíð

Macrogol 3000

Rautt og gult járnoxíð

Carnauba vax

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

Öskjur með 14 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 28 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 30 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 56 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 84 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 90 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 98 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum.

Öskjur með 56 x 1 filmuhúðaðri töflu í PVC/PVDC/ál rifgötuðum stakskammtaþynnum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F-75008 París - Frakkland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/085/016-020

EU/1/98/085/022

EU/1/98/085/030

EU/1/98/085/033

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. janúar 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 16 Oct 2008

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópuhttp://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Karvezide 300 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 300 mg af irbesartani og 25 mg af hýdróklórtíazíði.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 53,3 mg af laktósa (sem laktósamónóhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Bleik, kúpt, sporöskjulaga með upphleyptri mynd af hjarta á annarri hliðinni og númerið 2788 greypt í hina hliðina.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við háþrýstingi.

Þessi samsetning með föstum skammti er ætluð fullorðnum sjúklingum þegar ekki hefur tekist að ná stjórn á blóðþrýstingi með irbesartani eða hýdróklórtíazíði einu sér (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Karvezide má taka einu sinni á sólarhring, með eða án fæðu.

Mælt er með að auka skammtinn smátt og smátt upp í hæfilegan skammt (dose titration) með hvoru efni fyrir sig (þ.e. irbesartani og hýdróklórtíazíði).

Eftir klínískt mat má íhuga að skipta úr einlyfjameðferð yfir í fasta samsetningu virkra efna:

 Karvezide 150 mg/12,5 mg má gefa sjúklingum ef hýdróklórtíazíð eða 150 mg skammtur af irbesartani einu sér reynist ekki nægjanlegt til að ná stjórn á blóðþrýstingi.

Karvezide 300 mg/12,5 mg má gefa sjúklingum ef 300 mg af irbesartani eða Karvezide 150 mg/12,5 mg reynist ekki nægjanlegt til að ná stjórn á blóðþrýstingi.

Karvezide 300 mg/25 mg má gefa sjúklingum ef Karvezide 300 mg/12,5 mg reynist ekki nægjanlegt til að ná stjórn á blóðþrýstingi.

Ekki er mælt með stærri skömmtum en 300 mg af irbesartani/25 mg af hýdróklórtíðazíði einu sinni á sólarhring.

Ef þurfa þykir má gefa annað blóðþrýstingslækkandi lyf samtímis Karvezide (sjá kafla 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi: ekki er ráðlagt að gefa Karvezide sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.) vegna hýdróklórtíðazíð innihalds lyfsins. Lyf sem hindra enduruppsog í Henleslykkju (loop diuretica) eru ákjósanlegri handa þessum sjúklingum. Ekki er

nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ef kreatínín úthreinsun er ≥ 30 ml/mín. (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Skert lifrarstarfsemi: Karvezide er ekki ætlað sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar við notkun tíazíða hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum Karvezide hjá sjúklingum með væga eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3).

Aldraðir sjúklingar: ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum Karvezide hjá öldruðum.

Börn: Ekki er mælt með notkun Karvezide fyrir börn og unglinga vegna þess að ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða öðrum súlfónamíðafleiðum (hýdróklórtíazíð er súlfónamíðafleiða),

Annar og þriðji þriðjungur meðgöngu (sjá kafla 4.4 og 4.6),

Verulega skert nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.),

Óviðráðanlegur kalíumskortur í blóði, hækkað kalsíum í blóði (hypercalcaemia),

Verulega skert lifrarstarfsemi, gallskorpulifur (biliary chirrosis) og gallteppa.

Ekki má nota Karvezide samhliða lyfjum sem innihalda aliskiren hjá sjúklingum með sykursýki eða skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði (GFR) <60 ml/mín/1,73 m2) (sjá kafla 4.5 og 5.1).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Lágur blóðþrýstingur - sjúklingar með skert blóðrúmmál: Karvezide hefur í mjög sjaldgæfum tilvikum verið tengt einkennabundnum lágþrýstingi hjá sjúklingum með háþrýsting án þess að aðrir áhættuþættir fyrir lágþrýstingi væru til staðar. Gera má ráð fyrir að einkennabundinn lágþrýstingur geti komið fram hjá sjúklingum sem hafa skert blóðrúmmál og/eða natríumskort eftir öfluga þvagræsandi meðferð, saltsnautt fæði, niðurgang eða uppköst. Slíkt heilsufarsástand á að lagfæra áður en meðferð með Karvezide er hafin.

Þrengsli í nýrnaslagæð - nýrnaháþrýstingur: Aukin áhætta verulegs blóðþrýstingsfalls og skertrar nýrnastarfsemi er hjá sjúklingum með tvíhliða nýrnaslagæðaþrengsli eða þrengsli í nýrnaslagæð þegar um eitt starfhæft nýra er að ræða og sjúklingur er á meðferð með ACE-hemlum eða angíótensín-II blokkum. Þótt þetta hafi ekki verið staðfest við notkun Karvezide má búast við svipuðum áhrifum.

Skert nýrnastarfsemi og nýrnaígræðsla: Þegar Karvezide er gefið sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi er mælt með reglulegri mælingu á gildum kalíums, kreatíníns- og þvagsýru í sermi. Engin reynsla er af notkun Karvezide hjá sjúklingum sem nýverið hafa gengist undir nýrnaígræðslu. Karvezide á ekki að nota handa sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.) (sjá kafla 4.3). Aukning köfnunarefnis í blóði tengd tíazíð þvagræsilyfinu getur komið fram hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ef kreatínín úthreinsun er ≥ 30 ml/mín. Hins vegar skal gæta varúðar við gjöf þessarar föstu samsetningu virkra efna hjá sjúklingum með væga til miðlungs skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun ≥ 30 ml/mín. en < 60 ml/mín.).

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu:

Vísbendingar eru um að samhliðanotkun ACE hemla, angíótensín II viðtakablokka eða aliskirens auki hættu á blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun). Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE

hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni er þess vegna ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5 og 5.1).

Ef meðferð sem tvöfaldar hömlun er talin bráðnauðsynleg, skal hún einungis fara fram undir eftirliti sérfræðings og með tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, blóðsöltum og blóðþrýstingi.

Ekki skal nota ACE-hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki.

.

Skert lifrarstarfsemi: Varúðar skal gæta við notkun tíazíða hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi eða stigversnandi lifrarsjúkdóm þar sem lítils háttar breyting á vökva- og elektrólýtajafnvægi geta valdið lifrardái. Engin klínísk reynsla er af notkun Karvezide hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Ósæðar- og míturlokuþrengsli, hjartavöðvakvilli með útstreymishindrun (obstructive hypertrophic cardiomyopathy): Eins og við á um önnur æðavíkkandi lyf þarf að gæta sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með ósæðar- eða míturlokuþrengsli eða hjartavöðvakvilla með útstreymishindrun.

Frumkomið aldósterónheilkenni: Lyf við of háum blóðþrýstingi sem verka með því að bæla renín- angíótensín kerfið verka að öllu jöfnu ekki á sjúklinga með frumkomið aldósterónheilkenni. Því er notkun Karvezide ekki ráðlögð.

Áhrif á efnaskipti og innkirtla: Meðferð með tíazíði getur skert sykurþol. Hjá sykursýkisjúklingum getur því þurft að breyta skömmtum af insúlíni og sykursýkilyfjum til inntöku. Dulin sykursýki getur komið í ljós við tíazíð meðferð.

Hækkun á kólesteróli og þríglýseríðum hefur verið tengd meðferð með tíazíð þvagræsilyfjum; hins vegar hafa lítil eða engin áhrif sést af þeim 12,5 mg skammti sem Karvezide inniheldur.

Óhóflega mikið magn þvagsýru í blóði eða þvagsýrugigt getur komið fram hjá sumum sjúklingum á tíazíð meðferð.

Elektrólýtaröskun: Þegar sjúklingar nota þvagræsilyf á að mæla elektrólýta í sermi með reglulegu millibili.

Tíazíð og þar með talið hýdróklórtíazíð, geta valdið vökva- eða elektrólýtaröskun (kalíumskorti í blóði, blóðnatríumlækkun og blóðlýtingu samfara lækkun á klóríði). Fyrirboðar um vökva- eða elektrólýtaröskun eru munnþurrkur, þorsti, þróttleysi, svefnhöfgi, sljóleiki, eirðarleysi, vöðvaverkir eða sinadráttur, vöðvaslappleiki, lágþrýstingur, þvagþurrð, hraður hjartsláttur og meltingaróþægindi eins og ógleði eða uppköst.

Þó að meðferð með tíazíð þvagræsilyfjum geti valdið kalíumskorti í blóði getur samtímis meðferð með irbesartani dregið úr kalíumskorti af völdum þvagræsilyfja. Hætta á kalíumskorti í blóði er mest hjá sjúklingum með skorpulifur, sjúklingum með öfluga þvagræsingu, sjúklingum sem ekki fá nægilegt magn elektrólýta til inntöku og sjúklingum sem eru samtímis á meðferð með barksterum eða ACTH. Hins vegar getur orðið hækkun á kalíum í blóði vegna irbesartan innihalds í Karvezide, einkum ef fyrir hendi er skert nýrnastarfsemi og/eða hjartabilun og sykursýki. Mælt er með fullnægjandi eftirliti með kalíum í sermi hjá sjúklingum í áhættuhóp. Gæta skal varúðar við samtímis notkun kalíumsparandi þvagræsilyfja, kalíumuppbótar eða saltuppbótar sem inniheldur kalíum og Karvezide (sjá kafla 4.5). Ekki hefur verið sýnt fram á að irbesartan geti dregið úr eða komið í veg fyrir lækkun á natríum í blóði af völdum þvagræsilyfja. Klóríðskortur er almennt lítill og þarfnast venjulega ekki meðferðar.

Tíazíð geta dregið úr útskilnaði kalsíums í þvagi og valdið lítils háttar og sveiflubundinni hækkun á kalsíum í sermi þótt þekkt truflun á kalsíumefnaskiptum sé ekki til staðar. Umtalsverð kalsíumhækkun í blóði getur bent til dulinnar ofstarfsemi kalkkirtils. Meðferð með tíazíðum skal því hætt áður en gerð eru próf á starfsemi kalkkirtla.

Tíazíð geta aukið útskilnað á magnesíum í þvagi sem getur leitt til magnesíumskorts í blóði.

Litíum: Ekki er mælt með samtímis meðferð með litíum og Karvezide (sjá kafla 4.5).

Lyfjapróf: Vegna hýdróklórtíazíð innihalds lyfsins geta niðurstöður úr lyfjaprófum orðið ranglega jákvæðar.

Almennt: Hjá sjúklingum þar sem æðaþan (vascular tone) og nýrnastarfsemi er aðallega háð virkni renín-angíótensín-aldósterón kerfisins (t.d. sjúklingar með verulega hjartabilun eða undirliggjandi nýrnasjúkdóm, þar með talin nýrnaslagæðarþrengsli), hefur meðferð með ACE-hemlum eða angíótensín-II blokkum sem hafa áhrif á þetta kerfi verið tengd bráðri blóðþrýstingslækkun, aukningu köfnunarefnis í blóði, þvagþurrð og í örfáum tilvikum bráðri nýrnabilun (sjá kafla 4.5). Eins og við á um önnur blóðþrýstingslækkandi lyf getur of mikil blóðþrýstingslækkun hjá sjúklingum með kransæðasjúkdóma eða hjarta- og æðasjúkdóma með blóðþurrð valdið hjartadrepi eða heilablóðfalli. Ofnæmi fyrir hýdróklórtíazíði getur komið fram hjá sjúklingum með eða án sögu um ofnæmi eða astma, en er þó líklegra hjá sjúklingum með slíka sögu.

Tilkynnt hefur verið um að tíazíð þvagræsilyf hafi valdið versnun eða örvun rauðra úlfa (systemic lupus erythematosus).

Greint hefur verið frá tilfellum um ljósnæmisviðbrögð við gjöf tíazíð þvagræsilyfja (sjá kafla 4.8). Ef ljósnæmisviðbrögð koma fram meðan á meðferð stendur, er mælt með að hætta meðferð. Ef talið er nauðsynlegt að taka aftur upp meðferð, er mælt með verja útsett svæði fyrir sólinni eða tilbúinni UVA geislun.

Meðganga: Ekki skal hefja meðferð með angíótensín-II blokkum á meðgöngu. Sjúklingar sem ráðgera að verða barnshafandi skulu skipta yfir í aðra blóðþrýstingslækkandi meðferð þar sem sýnt hefur verið fram á öryggi á meðgöngu, nema nauðsynlegt sé talið að halda áfram meðferð með angíótensín-II blokkum. Þegar þungun hefur verið staðfest skal tafarlaust hætta meðferð með angíótensín-II blokkum og hefja meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum ef það á við (sjá kafla 4.3 og 4.6).

Mjólkursykur: Lyfið inniheldur laktósa (mjólkursykur). Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir, arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

Bráð nærsýni og afleidd (secondary) bráð gláka með lokuðu horni: Lyf sem eru súlfónamíð eða súlfónamíðafleiður geta valdið sérkennilegum viðbrögðum (idiosyncratic reaction) sem geta leitt til tímabundinnar nærsýni og bráðrar gláku með lokuðu horni. Þótt hýdróklórtíazíð sé súlfónamíð hefur enn sem komið er aðeins verið greint frá einangruðum tilvikum bráðrar gláku með lokuðu horni við notkun hýdróklórtíazíðs. Einkennin eru meðal annars skyndileg minnkuð sjónskerpa eða augnverkur og kemur yfirleitt fram innan nokkurra klukkustunda eða vikna frá upphafi meðferðar. Ómeðhöndluð bráð gláka með lokuðu horni getur valdið varanlegu sjónleysi. Fyrstu viðbrögð eru að hætta meðferðinni eins fljótt og auðið er. Ef augnþrýstingur er óviðráðanlegur gæti þurft að íhuga tafarlausa lyfjameðferð eða skurðaðgerð. Áhættuþættir fyrir bráða gláku með lokuðu horni geta meðal annars verið saga um ofnæmi fyrir súlfónamíðum eða penicillini (sjá kafla 4.8).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Önnur blóðþrýstingslækkandi lyf: Blóðþrýstingslækkandi áhrif Karvezide geta aukist við samtímis notkun annarra blóðþrýstingslækkandi lyfja. Gjöf irbesartans og hýdróklórtíazíðs (skammtar að 300 mg af irbesartani/ 25 mg af hýdróklórtíazíði) hefur reynst áhættulaus samtímis notkun annarra blóðþrýstingslækkandi lyfja svo sem kalsíumgangaloka og beta-blokka. Fyrri meðferð með stórum skömmtum þvagræsilyfja getur valdið skerðingu blóðrúmmáls og hættu á blóðþrýstinglækkun við upphaf irbesartan meðferðar með eða án tíazíð þvagræsilyfja nema blóðrúmmál sé leiðrétt áður en meðferð hefst (sjá kafla 4.4).

Lyf sem innihalda aliskiren eða ACE-hemlar: Upplýsingar úr klínískri rannsókn hafa sýnt að tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni tengist hærri tíðni aukaverkana eins og blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) samanborið við notkun á einu lyfi sem hamlar renín-angíótensín-aldósterónkerfinu (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

Litíum: Við samtímis gjöf litíums og ACE-hemla hefur verið skýrt frá afturkræfri hækkun á litíumþéttni í sermi og eiturverkunum. Fram til þessa hefur örsjaldan verið greint frá svipuðum áhrifum af irbesartani. Einnig dregur tíazíð úr úthreinsun litíums um nýru og hætta á eiturverkunum af litíum getur því aukist við notkun Karvezide. Þess vegna er ekki ráðlagt að nota litíum og

Karvezide saman (sjá kafla 4.4). Ef þessi samsetning er nauðsynleg er ráðlagt að fylgst sé vandlega með lítíumgildum í sermi.

Lyf sem hafa áhrif á kalíum: Kalíumsparandi áhrif irbesartans draga úr kalíumtapi vegna hýdróklórtíazíð notkunar. Hins vegar mætti búast við að áhrif hýdróklórtíazíðs á kalíum í sermi væru aukin vegna áhrifa annarra lyfja sem tengjast kalíumtapi og lækkun kalíums í blóði (t.d. annarra þvagræsilyfja sem auka útskilnað kalíums, hægðalyfja, amfóterisíns, karbenoxólóns, penicillín-G natríumsalts). Með hliðsjón af notkun annarra lyfja sem bæla renín-angíótensín kerfið, má hins vegar búast við að samtímis notkun kalíumsparandi þvagræsilyfja, kalíumuppbótar, saltuppbótar sem inniheldur kalíum eða annarra lyfja sem hækkað geta kalíumgildi í sermi (t.d. heparín natríums) geti valdið hækkun á kalíumþéttni í sermi. Hafa skal fullnægjandi eftirlit með kalíum í sermi hjá sjúklingum í áhættuhópum (sjá kafla 4.4).

Lyf sem röskun á kalíum í sermi hefur áhrif á: Ráðlagt er að mæla kalíum í sermi reglulega þegar Karvezide er notað samtímis lyfjum sem kalíumröskun í sermi hefur áhrif á (t.d. dígitalisglýkósíðum og lyfjum við hjartsláttaróreglu).

Bólgueyðandi gigtarlyf: Þegar angíótensin II blokkar eru gefnir samtímis bólgueyðandi gigtarlyfjum (t.d. sértækum COX 2 hemlum, asetýlsalisýlsýru (> 3 g/sólarhring) og ósértækum bólgueyðandi gigtarlyfjum) getur dregið úr blóðþrýstingslækkandi áhrifum.

Eins og gildir um ACE-hemla getur samhliða notkun angíótensín-II blokka og bólgueyðandi gigtarlyfja leitt til aukinnar hættu á skerðingu nýrnastarfsemi, þ.á.m. mögulegrar bráðrar nýrnabilunar, og aukningar á kalíum í sermi, sérstaklega hjá sjúklingum sem hafa lélega nýrnastarfsemi fyrir. Þessa samsetningu á að nota með varúð, sérstaklega hjá öldruðum. Sjúklingar verða að vera í vökvajafnvægi og íhuga þarf að fylgjast með nýrnastarfsemi eftir að samhliða meðferð er hafin og reglulega eftir það.

Viðbótarupplýsingar um milliverkanir við irbesartan: Í klínískum rannsóknum breyttust lyfjahvörf irbesartans ekki við samtímis gjöf hýdróklórtíazíðs. Irbesartan er fyrst og fremst umbrotið af CYP2C9 og í minna mæli með myndun glúkúróníðs. Engar marktækar milliverkanir komu fram sem tengdust lyfhrifum eða lyfjahvörfum við samtímis gjöf irbesartans og warfaríns, lyfs sem er umbrotið af CYP2C9. Áhrif efna sem hvetja CYP2C9, eins og t.d. rífampicín, á lyfjahvörf irbesartans hafa ekki verið könnuð. Lyfjahvörf dígoxíns breyttust ekki við samtímis gjöf irbesartans.

Viðbótarupplýsingar um milliverkanir við hýdróklórtíazíð: Eftirtalin lyf geta milliverkað við tíazíð þvagræsilyf séu þau notuð samtímis:

Alkóhól: aukin hætta á stöðubundnum lágþrýstingi getur komið fram;

Sykursýkilyf (til inntöku eða insúlín): Hugsanlega þarf að breyta skömmtum sykursýkilyfja (sjá kafla 4.4);

Kólestýramín og kólestipól resín: Frásog hýdróklórtíazíðs skerðist við samtímis gjöf jónaskipta-resína. Karvezide á að taka að minnsta kosti einni klukkustund á undan eða fjórum klukkustundum á eftir þessum lyfjum;

Barksterar, ACTH: Elektrólýtatap, sérstaklega blóðkalíumskortur, getur aukist;

Dígitalisglýkósíðar:Kalíumskortur í blóði vegna tíazíðs eða magnesíumskortur geta komið af stað hjartsláttaróreglu af völdum dígitalisnotkunar (sjá kafla 4.4);

Bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID): Samtímis notkun bólgueyðandi gigtarlyfja getur dregið úr þvagræsandi áhrifum, útskilnaði natríums í þvagi og blóðþrýstingslækkandi verkun tíazíð þvagræsilyfja hjá sumum sjúklingum;

Amínur sem hafa áhrif á blóðþrýsting ((pressor amines) t.d. noradrenalín): Áhrif þrýstingsamína geta minnkað en þó ekki í þeim mæli að það útiloki notkun þeirra;

Vöðvaslakandi lyf sem ekki eru afskautandi (t.d. túbókúrarín): verkun vöðvaslakandi lyfja sem ekki eru afskautandi getur aukist við samtímis notkun hýdróklórtíazíðs;

Þvagsýrugigtarlyf: Nauðsynlegt getur verið að breyta skömmtum þvagsýrugigtarlyfja þar sem hýdróklórtíazíð getur hækkað sermiþéttni þvagsýru. Nauðsynlegt getur verið að hækka skammta próbenesíðs eða súlfínpýrazóns. Samtímis notkun tíazíð þvagræsilyfja getur aukið tíðni ofnæmis fyrir allópúrinóli;

Kalsíumsölt: Tíazíð þvagræsilyf geta aukið kalsíumþéttni í sermi vegna minni útskilnaðar. Þurfi að gefa kalsíumuppbót eða kalsíumsparandi lyf (t.d. D-vítamín meðferð) skal fylgjast með kalsíumþéttni í sermi og breyta kalsíumskömmtum í samræmi við niðurstöður;

Carbamazepín: Samtímis notkun carbamazepíns og hýdróklórtíazíðs hefur verið tengd hættu á einkennum blóðnatríumlækkunar. Fylgjast á með blóðsöltum við þessa samtímis notkun. Ef þess er kostur á að nota þvagræsilyf úr öðrum lyfjaflokki.

Aðrar milliverkanir: Tíazíð geta aukið blóðsykurshækkandi áhrif beta-blokka og diazóxíðs. Andkólínvirk lyf (t.d. atrópín, beperíden) geta aukið aðgengi þvagræsilyfja af tíazíðgerð með því að draga úr maga- og garnahreyfingum og seinka magatæmingu. Tíazíð geta aukið hættu á aukaverkunum af völdum amantadíns. Tíazíð geta dregið úr nýrnaútskilnaði krabbameinslyfja (t.d. cýklófosfamíðs og metótrexats) og aukið mergbælandi áhrif þeirra.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga:

Angíótensín II blokkar:

Ekki er mælt með notkun angíótensín-II blokka á fyrsta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.4). Ekki má nota angíótensín-II blokka á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Faraldsfræðileg gögn um hættuna á vansköpun af völdum ACE-hemla á fyrsta þriðjungi meðgöngu eru ekki fullnægjandi, hins vegar er ekki hægt að útiloka lítillega aukna áhættu. Engin faraldsfræðileg gögn eru til um áhættu við notkun angíótensín-II blokka en búast má við að hún sé svipuð fyrir þennan lyfjaflokk. Sjúklingar sem ráðgera að verða barnshafandi skulu skipta yfir í aðra blóðþrýstingslækkandi meðferð þar sem sýnt hefur verið fram á öryggi á meðgöngu, nema nauðsynlegt sé talið að halda áfram meðferð með angíótensín-II blokkum. Þegar þungun hefur verið staðfest skal tafarlaust hætta meðferð með angíótensín-II blokkum og hefja meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum ef það á við.

Vitað er að notkun angíótensín-II blokka á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu hefur skaðleg áhrif á fóstur (skert starfsemi nýrna, legvatnsbrestur, skert beinmyndun höfuðkúpu) og skaðleg áhrif á nýbura (nýrnabilun, lágþrýstingur, blóðkalíumhækkun) (sjá kafla 5.3).

Mælt er með ómskoðun nýrna og höfuðkúpu ef angíótensín-II blokkar hafa verið notaðir frá öðrum þriðjungi meðgöngu.

Fylgjast skal vel með hvort lágþrýstingur komi fram hjá ungbörnum mæðra sem notað hafa angíótensín-II blokka (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Hýdróklórtíazíð:

Takmörkuð reynsla er af notkun hýdróklórtíazíðs á meðgöngu, sérstaklega á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Dýrarannsóknir eru ófullnægjandi. Hýdróklórtíazíð fer yfir fylgju. Samkvæmt verkunarmáta hýdróklórtíazíðs getur notkun lyfsins á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu dregið úr blóðflæði milli fylgju og fósturs og valdið áhrifum eins og gulu, truflun á blóðsaltajafnvægi og blóðflagnafæð.

Hýdróklórtíazíð á ekki að nota við meðgöngubjúg, meðgönguháþrýstingi eða yfirvofandi fæðingarkrampa vegna hættu á minnkuðu plasmarúmmáli og blóðflæðis um fylgju, án gagnlegra áhrifa á framgang sjúkdómsins.

Hýdróklórtíazíð á ekki að nota á meðgöngu við háþrýstingi af óþekktri orsök nema í sjaldgæfum tilvikum þegar önnur meðferð er ekki möguleg.

Þar sem Karvezide inniheldur hýdróklórtíazíð er ekki mælt með notkun þess á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Skipta ætti yfir í aðra samsvarandi meðferð tímanlega fyrir ráðgerða þungun.

Brjóstagjöf:

Angíótensín II blokkar:

Þar sem engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Karvezide meðan á brjóstagjöf stendur er ekki mælt með notkun Karvezide hjá konum sem hafa barn á brjósti. Ákjósanlegra er að veita lyfjameðferð þar sem nánari upplýsingar liggja fyrir varðandi öryggi notkunar meðan á brjóstagjöf stendur, sérstaklega þegar um nýbura eða fyrirbura er að ræða.

Ekki er þekkt hvort irbesartan/umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk.

Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfhrif og eiturefnafræði hjá rottum sýna að irbesartan/umbrotsefni skiljast út í móðurmjólk (sjá ítarlegri upplýsingar í kafla 5.3).

Hýdróklórtíazíð:

Hýdróklórtíazíð skilst i litlu magni út í brjóstamjólk. Tíazíð í háum skömmtum sem veldur mikilli þvagræsingu geta hindrað mjólkurframleiðslu. Ekki er mælt með notkun Karvezide meðan á brjóstagjöf stendur. Ef Karvezide er notað meðan á brjóstagjöf stendur eiga skammtar að vera eins litlir og mögulegt er.

Frjósemi:

Irbesartan hafði engin áhrif á frjósemi meðhöndlaðra rotta eða afkvæma þeirra í skömmtum sem eru allt að skömmtum sem framkalla fyrstu merki um eiturverkun hjá foreldrum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir á áhrifum Karvezide á hæfni til aksturs og notkunar véla hafa farið fram. Miðað við lyfhrif Karvezide er talið ólíklegt að það hafi áhrif á þessa hæfni. Við akstur bifreiða eða stjórnun véla ætti að hafa í huga að í meðferð á of háum blóðþrýstingi verður stundum vart við sundl og þreytu.

4.8 Aukaverkanir

Samsetning með irbesartani/hýdróklórótíazíði:

Ísamanburðarrannsóknum með lyfleysu þar sem 898 sjúklingar með háþrýsting fengu ýmsa skammta af irbesartan/hýdróklórtíazíði (frá 37,5 mg/6,25 mg að 300 mg/25 mg) fundu 29,5% fyrir aukaverkunum. Algengustu aukaverkanirnar sem skýrt var frá voru sundl (5,6%), þreyta (4,9%), ógleði/uppköst (1,8%) og óeðlileg þvaglát (1,4%). Auk þess var algengt að kæmi fram hækkun á blóðnitur (2,3%), kreatín kínasa (1,7%) og kreatíníni (1,1%) í þessari rannsókn.

Ítöflu 1 eru taldar upp aukaverkanir sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu lyfsins og sem komu fram í samanburðarrannsóknum með lyfleysu.

Tíðni aukaverkana sem taldar eru upp hér fyrir neðan er skilgreind á eftirfarandi hátt:

Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1: Aukaverkanir í samanburðarrannsóknum og aukaverkanir tilkynntar eftir markaðssetningu

Rannsóknaniðurstöður:

Algengar:

aukning blóðniturs (BUN), kreatíníni

 

 

og kreatínkínasa

 

Sjaldgæfar:

lækkun á kalíum og natríum í sermi

Hjarta:

Sjaldgæfar:

yfirlið, lágþrýstingur, hraður

 

 

hjartsláttur, bjúgur

Taugakerfi:

Algengar:

sundl

 

Sjaldgæfar:

réttstöðusundl

 

Tíðni ekki þekkt:

höfuðverkur

Eyru og völundarhús:

Tíðni ekki þekkt:

suð fyrir eyrum

Öndunarfæri, brjósthol og

Tíðni ekki þekkt:

hósti

miðmæti:

 

 

Meltingarfæri:

Algengar:

ógleði/uppköst

 

Sjaldgæfar:

niðurgangur

 

Tíðni ekki þekkt:

meltingartruflun, bragðtruflun

Nýru og þvagfæri:

Algengar:

óeðlileg þvaglát

 

Tíðni ekki þekkt:

skert nýrnastarfsemi, þar með talin

 

 

einstök tilvik nýrnabilunar hjá

 

 

sjúklingum í áhættuhópi (sjá kafla 4.4)

Stoðkerfi og stoðvefur:

Sjaldgæfar:

bjúgur á útlimum

 

Tíðni ekki þekkt:

liðverkir, vöðvaverkir

Efnaskipti og næring:

Tíðni ekki þekkt:

blóðkalíumhækkun

Æðar:

Sjaldgæfar:

andlitsroði

Almennar aukaverkanir og

Algengar:

þreyta

aukaverkanir á íkomustað:

 

 

Ónæmiskerfi:

Tíðni ekki þekkt:

ofnæmistilvik svo sem ofsabjúgur,

 

 

útbrot, ofsakláði

Lifur og gall:

Sjaldgæfar:

gula

 

Tíðni ekki þekkt:

lifrarbólga, óeðlileg lifrarstarfsemi

Æxlunarfæri og brjóst:

Sjaldgæfar:

kynlífsvandamál, breytingar á kynhvöt

Viðbótarupplýsingar vegna hvors innihaldsefnis fyrir sig: Auk þeirra aukaverkana sem taldar eru upp hér að framan fyrir samsetta lyfið hefur verið greint frá öðrum aukaverkunum vegna annars hvors innihaldsefnanna og geta þær hugsanlega einnig verið aukaverkanir Karvezide. Í töflu 2 og 3 eru aukaverkanir taldar upp sem greint hefur verið frá vegna einstakra innihaldsefna Karvezide.

Tafla 2: Aukaverkanir sem greint hefur verið frá við notkun irbesartans eins sér

Almennar aukaverkanir og Sjaldgæfar:brjóstverkur aukaverkanir á íkomustað:

Tafla 3: Aukaverkanir sem greint hefur verið frá við notkun hýdróklórótíazíðs eins sér

Rannsóknaniðurstöður:

Tíðni ekki þekkt:

truflun á saltajafnvægi (þ.m.t. lækkun á

 

 

kalíum í blóði og lækkun á natríum í

 

 

blóði, sjá kafla 4.4), þvagsýrudreyri,

 

 

sykurmiga, blóðsykurshækkun,

 

 

hækkun á kólesteróli og þríglýseríðum

Hjarta:

Tíðni ekki þekkt:

hjartsláttartruflanir

Blóð og eitlar:

Tíðni ekki þekkt:

vanmyndunarblóðleysi,

 

 

beinmergsbæling,

 

 

hlutleysiskyrningafæð / kyrningafæð,

 

 

rauðalosblóðleysi, hvítkornafæð,

 

 

blóðflagnafæð

Taugakerfi:

Tíðni ekki þekkt:

svimi, náladofi, vægur svimi,

 

 

eirðarleysi

Augu:

Tíðni ekki þekkt:

tímabundin þokusýn, gulsýni, bráð

 

 

 

 

nærsýni og afleidd (secondary) bráð

 

 

gláka með lokuðu horni

Öndunarfæri, brjósthol og

Tíðni ekki þekkt:

andnauð (þ.m.t. lungnabólga

miðmæti:

 

(pneumonitis) og lungnabjúgur)

Meltingarfæri:

Tíðni ekki þekkt:

brisbólga, lystarleysi, niðurgangur,

 

 

hægðatregða, magaerting,

 

 

munnvatnskirtlabólga, minnkuð

 

 

matarlyst

Nýru og þvagfæri:

Tíðni ekki þekkt:

millivefsbólga í nýrum, vanstarfsemi

 

 

nýrna

Húð og undirhúð:

Tíðni ekki þekkt:

bráðaofnæmi, drep í húðþekju,

 

 

æðabólga með drepi (æðabólga,

 

 

æðabólga í húð), húðviðbrögð sem

 

 

líkjast rauðum úlfum, endurvakning

 

 

rauðra úlfa, ljósnæmi, útbrot, ofsakláði

Stoðkerfi og stoðvefur:

Tíðni ekki þekkt:

þróttleysi, vöðvakrampar

Æðar:

Tíðni ekki þekkt:

stöðubundinn lágþrýstingur

Almennar aukaverkanir og

Tíðni ekki þekkt:

sótthiti

aukaverkanir á íkomustað:

 

 

Lifur og gall:

Tíðni ekki þekkt:

gula (intrahepatic cholestatic jaundice)

Geðræn vandamál:

Tíðni ekki þekkt:

þunglyndi, svefntruflanir

Skammtaháðar aukaverkanir hýdróklórtíazíðs (einkum truflanir á saltbúskap) geta aukist þegar verið er að stilla skammt hýdróklórtíazíðs.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engar sérstakar upplýsingar eru fyrirliggjandi um meðferð Karvezide ofskömmtunar. Fylgjast skal náið með sjúklingi og veita stuðnings- og einkennameðferð. Meðferð er háð tímanum sem liðinn er frá því lyfið var tekið og hve einkennin eru alvarleg. Mælt er með því að gefa uppsölulyf og/eða framkvæma magaskolun. Við meðferð gegn ofskömmtun getur verið gagnlegt að nota virk lyfjakol. Gera skal tíðar mælingar á elektrólýtum og kreatíníni í sermi. Lækki blóðþrýstingur skal láta sjúkling liggja á bakinu og gefa salt- og vökvauppbót strax.

Líklegustu einkenni irbesartan ofskömmtunar eru talin vera lágþrýstingur og hraður hjartsláttur; hægsláttur getur einnig komið fram.

Ofskömmtun hýdróklórtíazíðs er tengd elektrólýtatapi (kalíum-, klóríð- og natríumskortur í blóði) og vökvaskorti vegna of mikillar þvagræsingar. Algengasta vísbending og einkenni um ofskömmtun eru ógleði og svefnhöfgi. Kalíumskortur í blóði getur valdið sinadrætti og/eða aukið hjartsláttartruflanir tengdar samtímis notkun dígitalisglýkósíða eða sumra lyfja sem notuð eru við hjartsláttartruflunum.

Irbesartan skilst ekki út með blóðskilun. Ekki er vitað að hve miklu leyti hýdróklórtíazíð skilst út með blóðskilun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: angíótensín-II blokkar í blöndum með þvagræsilyfjum

ATC-flokkur: C09DA04.

Karvezide inniheldur blöndu af angíótensín-II blokka, irbesartani, og tíazíð þvagræsilyfi, hýdróklórtíazíði. Blanda þessara efna hefur samverkandi blóðþrýstingslækkandi áhrif og lækkar blóðþrýstingur meira en þegar annað hvort efnið er notað eitt sér.

Irbesartan er öflugur, sértækur angíótensín-II (gerð AT1) blokki, virkur eftir inntöku. Lyfið er talið blokka alla verkun angíótensíns-II sem tengist AT1 viðtaka, án tillits til uppruna eða myndunarferils angíótensíns-II. Sértæk blokkun angíótensíns-II (AT1) viðtaka leiðir til aukinnar plasmaþéttni reníns og angíótensíns-II og lækkunar á plasmaþéttni aldósteróns. Kalíumþéttni í sermi breytist óverulega við töku irbesartans eins sér í ráðlögðum skömmtum hjá sjúklingum sem ekki eru í hættu að fá elektrólýta- röskun (sjá kafla 4.4 og 4.5). Irbesartan hamlar ekki ACE (kínínasa-II), ensími sem leiðir af sér angíótensín-II og brýtur einnig bradýkínín niður í óvirk umbrotsefni. Irbesartan þarf ekki að umbrotna til þess að verða virkt.

Hýdróklórtíazíð er tíazíð þvagræsilyf. Blóðþrýstingslækkandi verkun tíazíð þvagræsilyfja er ekki að fullu þekkt. Tíazíð hafa áhrif á endurupptöku elektrólýta í nýrnapíplum og auka þannig með beinum hætti útskilnað natríums og klóríðs um það bil jafn mikið. Vegna þvagræsandi áhrifa hýdróklórtíazíðs minnkar plasmarúmmál, plasmavirkni reníns og aldósterónseyting eykst en við það eykst kalíum í þvagi og bíkarbónat og kalíum í sermi minnkar. Líklegt er að við samtímis gjöf irbesartans sem bælir renín-angíótensín-aldósterón kerfið sé komið í veg fyrir kalíumtap sem verður fyrir áhrif þessara þvagræsilyfja. Þvagræsandi áhrif hýdróklórtíazíðs hefjast innan 2 klst. og hámarksverkun næst

eftir um 4 klst. en verkun varir í um 6-12 klst.

Við blöndu hýdróklórtíazíðs og irbesartans í meðferðarskömmtum leggjast skammtaháð blóðþrýstingslækkandi áhrif hvors um sig saman. Ef 12,5 mg af hýdróklórtíazíði er bætt við 300 mg skammt af irbesartani einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum, þegar ekki hefur náðst stjórn á blóðþrýstingi með 300 mg skammti af irbesartani einu sér, verður frekari lækkun á þanbilsþrýstingi við lágmarksáhrif lyfsins ((trough) (24 klst. eftir gjöf)) og nemur hún 6,1 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu. Heildaráhrif sem fengust af blöndu 300 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði var lækkun slagbils-/þanbilsþrýstings um allt að 13,6/11,5 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu.

Takmarkaðar klínískar upplýsingar (7 af 22 sjúklingum) benda til þess að sjúklingar sem ekki næst að meðhöndla með 300 mg/12,5 mg lyfjasamsetningunni svari hugsanlega meðferð þegar skammtur er aukinn í 300 mg/25 mg. Hjá þessum sjúklingum komu fram stigvaxandi blóðþrýstingslækkandi áhrif fyrir bæði slagbilsþrýsting og þanbilsþrýsting (13,3 og 8,3 mm Hg hvort um sig talið í sömu röð).

Við gjöf 150 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum með vægan eða miðlungi mikinn háþrýsting varð lækkun á slagbils-/þanbilsþrýstingi við lágmarksáhrif lyfsins (24 klst. eftir gjöf) sem nam að meðaltali 12,9/6,9 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu. Hámarksáhrif náðust eftir 3-6 klst. Þegar mældur var blóðþrýstingur hjá sjúklingum með fótavist eftir töku 150 mg af irbesartani og 12,5 mg af hýdróklórtíazíði einu sinni á sólarhring var blóðþýstingslækkun stöðug yfir 24 klst. tímabil og lækkaði slagbils- /þanbilsþrýstingur að meðaltali um 15,8/10,0 mm Hg, leiðrétt m.t.t. lyfleysu. Þegar mældur var blóðþrýstingur hjá sjúklingum með fótavist eftir gjöf 150 mg/12,5 mg skammts af Karvezide var munur á lágmarksáhrifum að hámarksáhrifum 100%. Hlutfall lágmarksáhrifa/hámarksáhrifa (trough to peak)

var 68% eftir gjöf Karvezide 150 mg/12,5 mg þegar blóðþrýstingur var mældur með manséttumæli hjá sjúklingum við komu á læknastofu, en 76% eftir gjöf Karvezide 300 mg/12,5 mg. Þessi áhrif á 24 klst. tímabili héldust án mikillar lækkunar blóðþrýstings við hámarksáhrif og eru í samræmi við örugga og virka blóðþrýstinglækkun á tímabili milli skammta sem gefnir eru einu sinni á sólarhring.

Hjá þeim sjúklingum þar sem meðferð með 25 mg skammti af hýdróklórtíazíði einu sér hefur ekki reynst nægjanleg til að ná viðunandi stjórna blóðþrýstingi hefur slagbils- /þanbilsþrýstingur lækkað enn frekar um 11,1/7,2 mm Hg að meðaltali, leiðrétt m.t.t. lyfleysu, þegar irbesartan er bætt við meðferð.

Blóðþrýstingslækkandi áhrif irbesartans í samsetningu með hýdróklórtíazíði koma í ljós strax eftir fyrsta skammtinn og eru orðin greinileg innan 1-2 vikna, en hámarksáhrif nást eftir 6-8 vikur. Í langtíma eftirfylgnirannsóknum hafa áhrif irbesartans/hýdróklórtíazíðs haldist í meira en ár. Þótt það hafi ekki verið rannsakað sérstaklega varðandi Karvezide, hefur háþrýstingur hvorki komið fram aftur við notkun irbesartans né hýdróklórtíazíðs.

Áhrif samsetningu irbesartans og hýdróklórtíazíðs á sjúkdómsástand og dauðsföll hafa ekki verið könnuð. Faraldsfræðilegar rannsóknir hafa sýnt að langtímameðferð með hýdróklórtíazíði dregur úr hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dauðsföllum vegna þeirra.

Aldur og kyn hafa ekki áhrif á verkun Karvezide. Eins og við á um önnur lyf sem hafa áhrif á renín- angíótensín kerfið, svara háþrýstingssjúklingar af svörtum kynstofni greinilega mun verr irbesartan einlyfjameðferð. Þegar irbesartan er gefið samtímis lágum skömmtum af hýdróklórtíazíði (t.d. 12,5 mg á sólarhring) eru blóðþrýstingslækkandi áhrif hjá sjúklingum af svörtum kynstofni svipuð og hjá sjúklingum af hvítum kynstofni.

Virkni og öryggi Karvezide sem upphafsmeðferð við verulegum háþrýstingi (skilgreint sem sitjandi þanbilsþrýstingur ≥ 110 mmHg) voru metin í 8 vikna fjölsetra, slembiraðaðri, tvíblindri, samanburðarrannsókn með virku lyfi hjá samhliða hópum. Alls var 697 sjúklingum slembiraðað í tvo hópa, í hlutföllunum 2, sem fengu annaðhvort irbesartan/hýdróklórtíazíð 150 mg/12,5 mg eða irbesartan 150 mg og var skammturinn aukinn kerfisbundið (systematically force-titrated) (áður en að svörun við lægri skammtinum hafði verið metin) eftir eina viku í irbesartan/hýdróklórtíazíð

300 mg/25 mg eða irbesartan 300 mg í sömu röð.

Karlmenn voru 58% af þýðinu í rannsókninni. Meðalaldur sjúklinga var 52,5 ár, 13% voru ≥ 65 ára og einungis 2% voru ≥ 75 ára. Tólf prósent (12%) sjúklinga voru með sykursýki, 34% voru með óhóflega blóðfituhækkun og algengasti hjarta- og æðakvillinn var stöðug hjartaöng hjá 3,5% sjúklinga.

Helsta markmið þessarar rannsóknar var að bera saman hlutfall sjúklinga þar sem náðst hafði stjórn á sitjandi þanbilsþrýstingi (sitjandi þanbilsþrýstingur < 90 mmHg) á 5. viku meðferðar. Hjá fjörtíu og sjö prósent (47,2%) sjúklinga sem fengu samsettu lyfjablönduna var lægsta gildi sitjandi þanbilsþrýstings < 90 mmHg borið saman við 33,2% sjúklinga á irbesartan einlyfjameðferð

(p = 0,0005). Við upphaf rannsóknarinnar mældist blóðþrýstingur að meðaltali 172/113 mmHg í hvorum hóp fyrir sig og lækkun á sitjandi slagbils-/sitjandi þanbilsþrýstingi eftir fimm vikur var 30,8/24,0 mmHg hjá irbesartan/hýdróklórtíazíð hópnum og 21,1/19,3 mmHg hjá irbesartan hópnum (p < 0,0001).

Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu samsettu lyfjablönduna voru svipaðar og hjá þeim sem fengu einlyfjameðferð hvað varðar gerð og tíðni. Meðan á 8 vikna meðferðinni stóð, var ekki greint frá neinum tilfellum af yfirliði hjá hvorum hópnum. Í hópnum sem fékk samsettu lyfjablönduna voru 0,6% með lágþrýsting og 2,8% sjúklinga með sundl sem aukaverkun, fyrir hópinn sem fékk einlyfjameðferð voru tölurnar 0% og 3,1% í sömu röð.

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu

Í tveimur stórum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) var samsett meðferð með ACE hemli og angíótensín II viðtakablokka rannsökuð.

ONTARGET rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sögu um hjarta- og æðasjúkdóm eða sjúkdóm í heilaæðum, eða sykursýki af tegund 2 ásamt vísbendingum um skemmdir í marklíffæri. VA NEPHRON D rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og nýrnakvilla vegna sykursýki.

Þessar rannsóknir sýndu engan marktækan ávinning af meðferð hvað varðar nýru og/eða hjarta- og æðakerfi eða dánartíðni en á hinn bóginn kom fram aukin hætta á blóðkalíumhækkun, bráðum nýrnaskaða og/eða lágþrýstingi samanborið við einlyfjameðferð.

Vegna líkra lyfhrifa þessara lyfja eiga þessar niðurstöður einnig við aðra ACE hemla og angíótensín II viðtakablokka.

Þess vegna skal ekki nota ACE hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) rannsóknin var hönnuð til að kanna ávinnning af því að bæta aliskireni við hefðbundna meðferð með ACE hemli eða angíótensín II viðtakablokka hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og langvinnan nýrnasjúkdóm, hjarta- og æðasjúkdóm eða hvort tveggja. Rannsóknin var stöðvuð snemma vegna aukinnar hættu á aukaverkunum. Dauðsfall vegna hjarta- og æðasjúkdóms og heilablóðfall voru algengari hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu og oftar var tilkynnt um aukaverkanir og þær alvarlegu aukaverkanir sem sérstaklega var fylgst með (blóðkalíumhækkun, lágþrýstingur og vanstarfsemi nýrna) hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu.

5.2 Lyfjahvörf

Samtímis gjöf hýdróklórtíazíðs og irbesartans hefur ekki áhrif á lyfjahvörf hvors lyfs fyrir sig.

Irbesartan og hýdróklórtíazíð verka við inntöku og umbrot er ekki nauðsynlegt fyrir virkni þeirra. Eftir inntöku Karvezide er heildaraðgengi irbesartans 60-80% en 50-80% fyrir hýdróklórtíazíð. Fæða hefur ekki áhrif á aðgengi Karvezide. Hámarksplasmaþéttni næst 1,5-2 klst. eftir inntöku irbesartans og 1- 2,5 klst. eftir inntöku hýdróklórtíazíðs.

Binding irbesartans við plasmaprótein er um 96% og smávægileg binding er við blóðkorn. Dreifingarrúmmál irbesartans er 53-93 lítrar. Hýdróklórtíazíð er 68% próteinbundið í plasma og sýnilegt dreifingarrúmmál þess 0,83-1,14 l/kg.

Lyfjahvörf irebesartans eru línuleg og skammtaháð á skammtabilinu 10 til 600 mg. Við skammta yfir 600 mg eykst frásog eftir inntöku hlutfallslega minna; skýring á þessu er ekki þekkt. Heildarúthreinsun úr líkamanum er 157-176 ml/mín. og nýrnaúthreinsun er 3,0-3,5 ml/mín. Loka helmingunartími fyrir brotthvarf irbesartans er 11-15 klst. Jafnvægi á plasmaþéttni næst innan 3 sólarhringa eftir að meðferð með einum skammti á sólarhring hefst. Takmarkað magn irbesartans safnast upp í plasma (< 20%) við endurtekna gjöf einu sinni á sólarhring. Í rannsókn kom fram dálítið hærri plasmaþéttni irbesartans hjá konum með háan blóðþrýsting. Þó kom enginn munur fram á helmingunartíma og uppsöfnun irbesartans. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá konum. Gildi AUC og Cmax fyrir irbesartan reyndust einnig dálítið hærri hjá öldruðum (≥ 65 ára) en hjá yngri sjúklingum (18-40 ára). Þrátt fyrir það breyttist lokahelmingunartími óverulega. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá öldruðum. Meðal helmingunartími hýdróklórtíazíðs í plasma er talinn vera 5-15 klst.

Eftir inntöku 14C-irbesartans eða gjöf í bláæð, má rekja 80-85% af geislamerktu lyfi í plasma til irbesartans á óbreyttu formi. Irbesartan umbrotnar í lifur með glúkúróníð samtengingu og oxun. Aðalumbrotsefnið í blóðrás er irbesartan glúkúróníð (u.þ.b. 6%). In vitro rannsóknir benda til þess að oxun irbesartans sé fyrst og fremst með cýtókróm P450-ensíminu CYP2C9; ísóensímið CYP3A4 hefur óveruleg áhrif. Brotthvarf irbesartans og umbrotsefna þess er bæði með galli og um nýru. Eftir annaðhvort inntöku á 14C-irbesartani eða gjöf í bláæð, kemur um 20% af geislamerktu efni fram í þvagi, en afgangurinn í hægðum. Minna en 2% af skammti skilst út með þvagi sem irbesartan á óbreyttu formi.Hýdróklórtíazíð umbrotnar ekki en skilst fljótt út um nýru. Að minnsta kosti 61% af innteknum skammti skilst út á óbreyttu formi innan 24 klst. Hýdróklórtíazíð fer yfir fylgju en ekki yfir blóð-heila þröskuldinn og það skilst út í brjóstamjólk.

Skert nýrnastarfsemi: Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða hjá þeim sem gangast undir blóðskilun, breytast lyfjahvarfastuðlar irbesartans óverulega. Irbesartan skilst ekki út með blóðskilun. Hjá sjúklingum með kreatínín úthreinsun < 20 ml/mín. lengist brotthvarfshelmingunartími fyrir hýdróklórtíazíð í 21 klst.

Skert lifrarstarfsemi: Hjá sjúklingum með væga eða meðalvæga skorpulifur breytast lyfjahvarfastuðlar irbesartans óverulega. Ekki hafa verið gerðar rannsóknir hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Irbesartan/hýdróklórtíazíð: hugsanleg eituráhrif af samsetningu irbesartans/hýdróklórtíazíðs til inntöku voru metin í rottum og makakíöpum í rannsóknum sem stóðu í allt að 6 mánuði. Engin merki um eituráhrif, sem hafa þýðingu við notkun lyfsins handa mönnum, komu fram.

Eftirtaldar breytingar, sem komu fram í rottum sem fengu 10/10 mg/kg/sólarhring af samsetningu irbesartans/hýdróklórtíazíðs og makakíöpum sem fengu 90/90 mg/kg/sólarhring, komu einnig fram þegar annað af þessum tveimur lyfjum var notað eitt sér og/eða voru vegna áhrifa lágs blóðþrýstings (engar marktækar milliverkanir komu fram sem höfðu eiturhrif):

 breytingar á nýrum sem lýstu sér sem væg hækkun þvagsýru og kreatíníns í sermi og stækkun (hyperplasia/hypertrophy) á nálægum frumum við gaukulfrumur, en þær eru bein afleiðing af milliverkunum irbesartans við renín-angíótensín kerfið;

 lítilsháttar fækkun á gildum rauðra blóðkorna (rauðkorna, blóðrauða, blóðkornahlutfall);  flekkir í maga, magasár og staðbundið drep í magaslímhúð kom fram hjá nokkrum rottum í

6 mánaða rannsókn á eituráhrifum þegar gefnir voru skammtar sem voru 90 mg/kg/sólarhring af irbesartani, 90 mg/kg/sólarhring af hýdróklórtíazíði og 10/10 mg/kg/sólarhring af irbesartani/hýdróklórtíazíði. Þessar vefjaskemmdir komu ekki fram hjá makakíöpum;

 lækkun á kalíum í sermi vegna áhrifa hýdróklórtíazíðs, sem að hluta til var komið í veg fyrir þegar hýdróklórtíazíð var gefið ásamt irbesartani.

Flest þau áhrif sem að framan greinir virðast koma fram vegna lyfjafræðilegra áhrifa irbesartans (hamlandi áhrif angíótensíns-II á renínlosun eru blokkuð og renínframleiðandi frumur örvaðar) og sjást einnig við notkun ACE-hemla. Þessar niðurstöður virðast ekki hafa þýðingu við notkun lækningalegra skammta af irbesartani/hýdróklórtíazíði hjá mönnum.

Enginn vansköpunarvaldandi áhrif komu fram hjá rottum sem fengu irbesartan ásamt hýdróklórtíazíði í skömmtum sem valda eituráhrifum hjá verðandi mæðrum. Áhrif af samtímis gjöf irbesartans/hýdróklórtíazíðs á frjósemi hafa ekki verið könnuð í dýrarannsóknum þar sem hvorki hefur verið sýnt fram á neikvæð áhrif á frjósemi í dýrum né mönnum við notkun irbesartans eða hýdróklórtíazíðs eins sér. Í dýrarannsóknum hafði hins vegar annar angíótensín-II hemill áhrif á þætti sem tengjast frjósemi þegar hann var gefinn einn sér. Þessar niðurstöður komu einnig fram við lága skammta af þessum angítótensín-II blokka þegar hann var gefinn ásamt hýdróklórtíazíði.

Engin merki um stökkbreytingar eða litningagalla komu fram við samtímis gjöf irbesartans/hýdróklórtíazíðs. Möguleg krabbameinsvaldandi áhrif við samtímis gjöf irbesartans og hýdróklórtíazíðs hafa ekki verið könnuð í dýrarannsóknum.

Irbesartan: Engin merki um óeðlileg eituráhrif hafa sést í líkamanum eða sérstökum líffærum við notkun lyfsins í ráðlögðum skömmtum. Í öðrum öryggisrannsóknum á háum skömmtum af irbesartani (≥ 250 mg/kg/sólarhring í rottum og ≥ 100 mg/kg/sólarhring í makakíöpum) varð lækkun á stuðlum rauðra blóðkorna (rauðkorna, blóðrauða, blóðkornahlutfalls). Við mjög háa skammta

(≥ 500 mg/kg/sólarhring) hafði irbesartan hvetjandi áhrif á hrörnun í nýrum (svo sem nýrna- og skjóðubólgu, þan í píplum, lútsækni í píplum (basophilic tubules), aukið magn þvagefnis og kreatíníns í plasma) í rottum og makakíöpum sem eru talin vera vegna blóðþrýstingslækkandi áhrifa lyfsins sem leiddi til minna gegnflæðis um nýrun. Ennfremur olli irbesartan stækkun (hyperplasia/hypertrophy) á nálægum frumum við gaukulfrumur (í rottum við ≥ 90 mg/kg/sólarhring, í makakíöpum við

≥ 10 mg/kg/sólarhring). Allar þessar breytingar eru taldar vera vegna lyfjafræðilegra áhrifa irbesartans. Við ráðlagða skammta af irbesartani handa mönnum virðist stækkun frumna nálægt gaukulfrumum ekki hafa neina þýðingu.

Engin merki voru um stökkbreytingar, litningagalla eða krabbameinsvaldandi áhrif.

Engin áhrif á frjósemi og æxlun komu fram í rannsóknum, með irbesartan til inntöku, á karl- og kvenrottum, jafnvel í skömmtum sem ollu einhverjum eiturverkunum hjá foreldrum (frá 50 til

650 mg/kg/sólarhring) m.a. dauðsföllum við stærsta skammt. Engin marktæk áhrif á fjölda gulbúa, hreiðrun eða lifandi fóstur komu fram. Irbesartan hafði ekki áhrif á lifun, þroska eða æxlun afkvæma. Dýrarannsóknir benda til að geislamerkt irbesartan greinist hjá afkvæmum rotta og kanína. Irbesartan skilst út með mjólk hjá mjólkandi rottum.

Dýrarannsóknir með irbesartani sýndu skammvinn eituráhrif (aukna holmyndun í nýrnaskjóðum, þvagpípuþan eða húðbeðsbjúgur) hjá rottufóstrum en áhrif voru ekki merkjanleg eftir fæðingu. Hjá

kanínum varð fósturlát eða snemmkomin fósturvisnun (resorption) við skammta sem ollu umtalsverðum eiturverkunum hjá móðurdýri, að meðtöldu dauðsfalli. Engin vansköpunarvaldandi áhrif komu fram, hvorki hjá rottum né kanínum.

Hýdróklórtíazíð: Tvíræðar vísbendingar um eiturverkun á erfðaefni eða krabbameinsvaldandi áhrif hafa komið fram í nokkrum rannsóknamódelum, en þrátt fyrir mikla reynslu af notkun hýdróklórtíazíðs hjá mönnum hefur ekki verið unnt að sýna fram á tengsl milli notkunar lyfsins og aukinna æxlismyndana.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni: Laktósa mónóhýdrat

Örkristallaður sellulósi Kroskarmellósanatríum Forgelatíneruð sterkja Sílikon tvíoxíð Magnesíumsterat Rautt og gult járnoxíð

Filmuhúð:

Laktósa mónóhýdrat

Hýprómellósa

Títantvíoxíð

Macrogol 3350

Rautt og svart járnoxíð

Carnauba vax

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

Öskjur með 14 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 28 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 30 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 56 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 84 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 90 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum. Öskjur með 98 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC/álþynnum.

Öskjur með 56 x 1 filmuhúðaðri töflu í PVC/PVDC/ál rifgötuðum stakskammtaþynnum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F-75008 París - Frakkland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/085/023-028

EU/1/98/085/031

EU/1/98/085/034

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. janúar 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 16 Oct 2008

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópuhttp://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf