Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ketoconazole HRA (ketoconazole) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J02AB02

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsKetoconazole HRA
ATC-kóðiJ02AB02
Efniketoconazole
FramleiðandiLaboratoire HRA Pharma

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Ketoconazole HRA 200 mg töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 200 mg af ketókónazóli.

Hjálparefni með þekkta verkun: hver tafla inniheldur 19 mg af laktósa (sem laktósaeinhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Tafla.

Beinhvít til ljósrjómalit, hringlaga tafla, 10 mm í þvermál, kúpt báðum megin.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Ketoconazole HRA er ætlað til meðferðar innræns Cushing heilkennis hjá fullorðnum og unglingum eldri en 12 ára.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu af innkirtlafræði eða lyflækningum skal hefja og hafa eftirlit með meðferðinni og hafa til umráða viðeigandi aðstöðu til að fylgjast með lífefnafræðilegri svörun þar sem stilla þarf skammta til að mæta meðferðarþörfum sjúklinga, byggt á leiðréttingu kortisólgilda.

Skammtar

Upphafsskammtur

Ráðlagður upphafsskammtur hjá fullorðnum og unglingum er 400-600 mg/dag til inntöku í tveimur eða þremur skömmtum og má auka þennan skammt hratt í 800-1.200 mg/dag í tveimur eða þremur skömmtum.

Við upphaf meðferðar skal mæla frítt kortisól í sólarhringsþvagi á nokkurra daga/vikna fresti.

Skammtaaðlögun

Skammta af Ketoconazole HRA skal aðlaga reglulega miðað við hvern einstakling í því skyni að leiðrétta frítt kortisól í þvagi og/eða kortisól gildi í plasma.

-Íhuga skal skammtaaukningu um 200 mg/dag á 7 til 28 daga fresti ef gildi frís kortisóls í þvagi og/eða plasma eru hærri en eðlileg, svo fremi að sjúklingurinn þoli skammtinn.

-Viðhaldsskammtur frá 400 mg/dag til hámarksskammts með 1.200 mg/dag til inntöku í 2 til 3 skömmtum getur verið nauðsynlegur til að ná eðlilegum kortisólgildum. Í flestum útgefnum heimildum var viðhaldsskammtur á bilinu 600 mg/dag og 800 mg/dag.

-Þegar virkur skammtur af Ketoconazole HRA hefur verið ákvarðaður, skal hafa eftirlit með gildum frís kortisóls í þvagi og/eða plasma á 3 til 6 mánaða fresti (sjá kafla 4.4).

-Við skerta nýrnastarfsemi allt eftir alvarleika ástandsins, skal minnka Ketoconazole HRA skammtinn um minnst 200 mg/dag eða hætta skal meðferðinni tímabundið og/eða bæta við meðferð með barksterum þar til ástandið leysist. Hægt er að hefja meðferð með Ketoconazole HRA á ný með minni skammti (sjá kafla 4.4).

-Hægt er að hætta meðferð með Ketoconazole HRA skyndilega án þess að minnka skammta smám saman þegar breyta þarf meðferðaráætlun (t.d. við skurðaðgerð).

Eftirlit með lifrarstarfsemi

Áður en meðferð er hafin er skylt að:

-mæla lifrarensím (ASAT, ALAT, gamma GT og alkalískan-fosfatasa) og bilirúbín

-upplýsa sjúklinga um hættuna á eiturverkun í lifur, þ.m.t. að hætta skuli meðferð og hafa tafarlaust samband við lækninn verði vart við vanlíðan eða ef fram koma einkenni svo sem lystarstol, ógleði, uppköst, þreyta, gula, kviðverkur eða dökkt þvag. Verði vart við þessi einkenni skal hætta meðferð tafarlaust og láta fara fram rannsókn á lifrarstarfsemi.

Vegna þess að eiturverkun í lifur með ketókónazóli er þekkt, má ekki hefja meðferð hjá sjúklingum með gildi lifrarensíma sem eru meira en tvisvar hærri en efri eðlileg mörk (sjá kafla 4.3).

Meðan á meðferð stendur:

-viðhafa skal náið klínískt eftirlit

-mæla skal lifrarensím (ASAT, ALAT, gamma GT og alkalískan-fosfatasa) og bilirúbín með tíðu millibili:

o vikulega í einn mánuð eftir að meðferð er hafin o síðan mánaðarlega í 6 mánuði

o vikulega í einn mánuð þegar skammturinn er aukinn.

Við hækkuð lifrarensím um þrisvar sinnum efri eðlileg mörk, skal fylgjast oftar með niðurstöðum í rannsóknum á lifrarstarfsemi og minnka daglegan skammt um minnst 200 mg.

Ef lifrarensím hækka meira en þrisvar sinnum efri eðlileg mörk, skal tafarlaust hætta notkun Ketoconazole HRA og ekki hefja meðferð á ný vegna alvarlegrar eiturverkunar á lifur. Hætta skal notkun Ketoconazole HRA án tafar ef fram koma klínísk einkenni lifrarbólgu.

Við langvarandi meðferð (lengur en í 6 mánuði):

Þótt eiturverkun í lifur komu yfirleitt fram við upphaf meðferðar og á fyrstu sex mánuðum meðferðar, skal hafa læknisfræðilegt eftirlit með lifrarensímum. Sem varúðarráðstöfun, ef skammturinn er aukinn eftir fyrstu sex mánuði meðferðarinnar, skal endurtaka eftirlit með lifrarensímum vikulega í einn mánuð.

Skammtaáætlanir fyrir viðhaldsmeðferð

Viðhaldsmeðferð er hægt að veita með tvennum hætti:

-Meðferðaráætlun aðeins til að blokka: halda má áfram með viðhaldsskammt af Ketoconazole HRA eins og lýst er hér að ofan,

-Meðferðaráætlun til að blokka og bæta upp: hækka skal enn frekar viðhaldsskammtinn af Ketoconazole HRA um 200 mg og bæta við samhliða uppbótarmeðferð með barksterum (sjá kafla 4.4).

Sérstakir hópar

Börn

Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun Ketoconazole HRA í börnum yngri en 12 ára.

Ekki er hægt að gefa neinar ráðleggingar um skammta fyrir börn yngri en 12 ára. Skammtar hjá unglingum eldri en 12 ára eru þeir sömu og hjá fullorðnum (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Aldraðir

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun Ketoconazole HRA hjá sjúklingum eldri en 65 ára, en ekkert bendir til þess að þörf sé á sérstakri skammtaaðlögun hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Þótt upplýsingar séu takmarkaðar eru lyfjahvörf Ketoconazole HRA ekki marktækt frábrugðin hjá sjúklingum með nýrnabilun samanborið við heilbrigða einstaklinga og ekki er mælt með sérstakri aðlögun skammta hjá þessum hópi.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ketoconazole er ekki ætlað til notkunar hjá sjúklingum með bráða eða langvinna skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.3).

Kyn, líkamsþyngd og kynþáttur

Ekkert formlegt mat hefur farið fram til að rannsaka mögulega mismunandi lyfjahvörf ketónónazóls hjá körlum og konum og upplýsingar til að meta áhrif líkamsþyngdar á lyfjahvörf ketókónazóls eru mjög takmarkaðar.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

4.3Frábendingar

-Ofnæmi fyrir ketókónazóli og/eða sveppalyfjum sem innihalda imidazól, eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-Alvarlegur eða langvinnur lifrarsjúkdómur og/eða ef gildi lifrarensíma fyrir meðferð eru hærri en tvöföld efri eðlileg mörk (sjá kafla 4.2 og 4.4)

-Barnshafandi konur (sjá kafla 4.6)

-Konur með barn á brjósti (sjá kafla 4.6)

-Arfgeng eða staðfest lenging QTc bils

-Samtímis meðferð með einhverju af eftirfarandi lyfjum sem geta haft milliverkanir og valdið mögulega lífshættulegum aukaverkunum (sjá kafla 4.4 og 4.5):

oHMG-CoA redúktasa hemlar sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. simvastatín, atorvastatín og lovastatín) vegna aukinnar hættu á eiturverkun á beinagrindarvöðva, þ.m.t. rákvöðvalýsu

o eplerenón vegna aukinnar hætti á blóðkalíumhækkun og lágþrýstingi

olyf hvers plasmaþéttni getur aukist og sem geta lengt QT bilið: metadón, disópýramíð, kínidín, dronedarón, pimózíð, sertindól, saquinavír (saquinavír/ritónavír 1.000/100 mg tvisvar á dag), ranolazín, mizólastín, halófantrín

o dabigatran vegna aukinnar blæðingarhættu

otríazólam, midazólam til inntöku og alprazólam vegna mögulega lengdrar eða aukinnar deyfingar og öndunarbælingar

okorndrjóla alkaloíðar (t.d. tvíhýdróergotamín, ergometrín (ergonóvín), ergotamín og metýlergometrín (metýlergonóvín) vegna aukinnar hættu á korndrjólaeitrun og öðrum alvarlegum æðakrampa aukaverkunum

o lurasidón

o quetiapín vegna aukinnar hættu á eiturverkun

otelitrómýsín og klaritrómýsín hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi vegna aukinnar hættu á eiturverkun á lifur og lengingu QT bils

o felódipín, nisoldipín vegna aukinnar hættu á bjúgmyndun og blóðríkishjartabilun

o kolkisín hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi vegna aukinnar hættu á aukaverkunum o irinotekan vegna breytingar í umbrotum þessa lyfs

oeverólímus, sirólímus (einnig þekkt sem rapamýsín) vegna aukinnar plasmaþéttni þessara lyfja

o vardenafíl hjá körlum eldri en 75 ára vegna aukinnar hættu á aukaverkunum o paritaprevír/ombitasvír (ritonavír) vegna aukinnar hættu á aukaverkunum o fesóteródín og sólifenasín hjá einstaklingum með skerta nýrnastarfsemi

Listinn hér fyrir ofan er ekki tæmandi listi yfir efnasambönd sem gera haft milliverkun við ketókónazól og valdið mögulega lífshættulegum viðbrögðum.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Eftirlit með lifrarstarfsemi

Fylgjast skal með lifrarensímum hjá öllum sjúklingum sem fá Ketoconazole HRA. Vegna hættu á alvarlegri eiturverkun á lifur, þarf að hafa náið eftirlit með sjúklingum (sjá kafla 4.2).

Eftirlit með nýrnastarfsemi

Fylgjast skal með nýrnastarfsemi með reglulegu millibili þar sem skert nýrnastarfsemi getur komið fram við meðferð við aðstæður hlutfallslegs kortisólskorts af völdum aukinnar þarfar af barksterum (t.d. við álag, skurðaðgerð eða sýkingu); og/eða við ofmeðferð með Ketoconazole HRA (hjá sjúklingum sem fá eingöngu blokkandi meðferð); eða ef barkstera-uppbótarmeðferð er ónóg (hjá sjúklingum sem fá blokkandi og uppbótarmeðferð). Fylgjast skal með gildum kortisóls í sermi eða plasma og/eða munnvatni og/eða gildi frís kortisóls í þvagi, minnst innan viku frá upphafi meðferðar með Ketoconazole HRA og reglulega eftir það. Þegar gildi frís kortisóls í þvagi, sermi/plasma eru orðin eðlileg eða nálægt markmiðinu og virkur skammtur af Ketoconazole HRA hefur verið ákvarðaður, má framkvæma eftirlit á þriggja til sex mánaða fresti (sjá kafla 4.2. um skammtaaðlögun við skerta nýrnastarfsemi).

Fylgjast skal með öllum sjúklingum og upplýsa þá um merki og einkenni tengd kortisólskorts (t.d. máttleysi, þreyta, lystarstol, ógleði, uppköst, þyngdartap, lágþrýstingur, blóðnatríumlækkun, blóðkalíumhækkun og/eða blóðsykurslækkun.

Ef klínísk einkenni benda til skertrar nýrnastarfsemi, skal mæla kortisólgildi og hætta tímabundið notkun Ketoconazole HRA eða minnka skammtinn og ef þarf skal hefja uppbótarmeðferð með barksterum. Eftir það má byrja að nota Ketoconazole HRA á ný í minni skömmtum (sjá kafla 4.2).

Meðferðaráætlun til að blokka og bæta upp

Kenna skal sjúklingum, sem fá meðferðaráætlun til að blokka og bæta upp, að aðlaga skammta barkstera í uppbótarmeðferðinni þegar þeir eru undir álagi (sjá kafla 4.2). Auk þess ættu þeir að fá neyðarkort og fá bráðapakkningu með barksterum.

Eftirlit með QTc bili

Ráðlagt er að hafa eftirlit með áhrifum á QTc bilið. Taka skal hjartalínurit:

-Áður en notkun Ketoconazole HRA hefst

-Innan viku frá upphafi meðferðar

-Samkvæmt klínískum ráðleggingum eftir það.

Ef notað er lyf samtímis sem vitað er að lengi QTc bilið (sjá kafla 4.5), er mælt með eftirliti með hjartalínuriti.

Getnaðarvarnir

Konur verða að gefa upp nákvæmar upplýsingar um getnaðarvarnir. Konur á barneignaraldir verða að að minnsta kosti að nota örugga getnaðarvörn (sjá kafla 4.6).

Minnkuð magasýra

Frásog skerðist þegar magasýra minnkar. Ekki má nota sýrubindandi lyf (t.d. álhýdroxíð) í minnst 2 klst. eftir inntöku Ketoconazole HRA. Hjá sjúklingum með sykurþurrð, eins og sumir alnæmissjúklingar og sjúklingar sem fá lyf sem bæla seytingu magasýru (t.d. H2 hemjandi lyf, prótónpumpuhemla), er ráðlagt að gefa Ketoconazole HRA með súrum drykk eins og kóladrykk, appelsínusafa.

Ef sýruseytingarhemlum er bætt við eða fjarlægðir úr samtímis lyfjagjöf er þörf á aðlögun ketókónazól skammts í samræmi við styrk kortisóls.

Möguleg milliverkun lyfja

Ketoconazole HRA hefur mikla möguleika á klínískt mikilvægum milliverkunum.

Ketoconazole HRA umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP3A4. Samtímis gjöf með öflugum ensímörva CYP3A4 getur dregið úr líffræðilegu aðgengi Ketoconazole HRA. Endurskoða skal samtímis lyfjagjöf í upphafi meðferðar með ketókónazóli þar sem þekkt er að ketókónazól er öflugur CYP3A4 hemill.

Skoða þarf samantekt á eiginleikum lyfs vegna samtímis notkunar lyfja um ráðleggingar varðandi samtímis gjöf með öflugum CYP3A4 hemlum.

Ketoconazole HRA er öflugur hemill á CYP3A4: hömlun CYP3A4 af völdum Ketoconazole HRA getur aukið útsetningu sjúklings fyrir nokkrum lyfjum sem umbrotna fyrir tilstilli þessa ensímkerfis (sjá kafla 4.5).

Ketoconazole HRA einnig er öflugur hemill á P-gp: hömlun P-gp fyrir tilstilli Ketoconazole HRA getur aukið útsetningu sjúklings fyrir lyfjum sem eru hvarfefni P-gp (sjá kafla 4.5).

Vera kann að ekki megi nota efni sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 og/eða P-gp hvarfefni sem vitað er að lengja QT bilið með Ketoconazole HRA, þar sem samsetning þeirra getur leitt til aukinnar hættu á sleglahraðslætti, þ.m.t. tilvik um torsade de pointes, möguleg lífshættuleg hjartsláttaróregla (sjá kafla 4.3).

Notkun með lyfjum með eiturverkun í lifur

Ekki er mælt með samtímis notkun Ketoconazole HRA með öðrum lyfjum sem vitað er að geti haft eiturverkun í lifur (t.d. parasetamól) þar sem samsetningin getur valdið aukinni hættu á lifrarskemmdum.

Notkun með pasireótíði

Ekki er mælt með samtímis notkun Ketoconazole HRA með pasireotíði þar sem samsetningin getur valdið QT lengingu hjá sjúklingum með þekktar hjartsláttartruflanir (sjá kafla 4.5).

Samhliða bólgu-/sjálfsofnæmissjúkdómar

Versnun eða þróun bólgu-/sjálfsofnæmissjúkdóma hefur verið lýst eftir rénun Cushing heilkennis, m.a. eftir meðferð með ketókónazóli. Fylgjast skal með sjúklingum með Cushing heilkenni og samhliða bólgu-/sjálfsofnæmissjúkdóma sem fá ketókónazól þegar kortisólgildi eru orðin eðlileg.

Áfengi

Ráða skal sjúklingum frá neyslu áfengis meðan á meðferðinni stendur (sjá kafla 4.5).

Viðvörun vegna hjálparefna

Lyfið inniheldur laktósa. Sjúklingar með sjaldgæft erfðatengt galaktasaóþol, Lapp-laktasaskort eða eða glúkósa-galaktósavanfrásog eiga ekki að taka þetta lyf

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Sjá lista í kafla 4.3 Frábendingar um lyf sem má ekki gefa meðan á meðferð með Ketoconazole HRA stendur.

Lyf sem hafa áhrif á frásog Ketoconazole HRA

Lyf sem hafa áhrif á magasýrur skerða frásog Ketoconazole HRA (sjá kafla 4.4).

Áhrif annarra lyfja á umbrot Ketoconazole HRA

Ketoconazole HRA umbrotnar aðallega fyrir tilstilli cýtókróms CYP3A4.

Ensímörvandi lyf eins og rifampisín, rifabútín, karbamazepín, isóníasíð, nevirapín, mítótan og fenýtoín geta dregið umtalsvert úr líffræðilegu aðgengi Ketoconazole HRA. Ekki er mælt með notkun Ketoconazole HRA með öflugum ensímörvum.

Öflugir CYP3A4 hemlar (t.d. veirulyf eins og rítónavír, rítónavír-örvað darúnavír og rítónavír-örvað fosamprenavír) kunna að draga úr líffræðilegu aðgengi Ketoconazole HRA, nota skal þessi lyf með varúð þegar þau eru gefin samtímis Ketoconazole HRA og fylgjast skal náið með merkjum og einkennum um skerta nýrnastarfsemi hjá sjúklingum. Aðlaga skal skammta Ketoconazole HRA í samræmi við það.

Áhrif Ketoconazole HRA á umbrot annarra lyfja

-Ketoconazole HRA er öflugur CYP3A4 hemill og gefur hamlað umbrotum lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli þessa ensíms. Það getur leitt til aukningar og/eða lengingar áhrifa þeirra, þar með talið aukaverkana.

-Gögn úr rannsóknum in vitro benda til þess að ketókónazól hamli CYP1A2 en hamli ekki marktækt CYP 2A6 og 2E1. Við klínískt marktækan styrk er ekki hægt að útiloka að ketókónazól hamli CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 og 2D6.

-Ketoconazole HRA getur hamlað flutningi lyfja fyrir tilstilli P-gp, en það getur leitt til aukins styrks þessara lyfja í plasma.

-Ketoconazole hamlar próteini sem er ónæmt fyrir brjóstakrabbameini (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein) í rannsóknum in vitro. Gögn um hömlun benda til þess að ekki sé hægt að útiloka hættuna á milliverkun við hvarfefni BCRP almennt við mjög stóra skammta af ketókónazóli. Hins vegar kann ketókónazól að hamla BCRP í þörmum við klínískt marktækan styrk. Að teknu tilliti til hraðs frásogs ketókónazóls, skal bíða með inntöku BCRP hvarfefna í 2 klst. eftir inntöku ketókónazóls.

Tafla 1 Milliverkanir og ráðleggingar um samtímis lyfjagjöf.

Milliverkanir milli ketókónazóls og annarra lyfja eru taldar upp í töflunni hér fyrir neðan (aukning er sýnd með „↑“, minnkun með „↓“, og óbreytt með „↔“). Umfang milliverkana sem nefndar eru hér fyrir neðan eru ekki algild og geta verið háð skammti ketókónazóls sem gefinn er þ.e. margar tilkynningar koma eftir gjöf 200 mg af ketókónazóli og búast má við meiri milliverkun við hærri skammta og/eða skammtagjöf með styttra millibili. Eftirfarandi listi er ekki tæmandi listi yfir milliverkanir ketókónazóls og annarrra lyfja.

Lyf eftir

Áætluð áhrif á lyfjamagn

Ráðleggingar fyrir samtímis

meðferðarsviði

 

lyfjagjöf

Ópíóíð verkjalyf

 

 

Metadón

Möguleg ↑ þéttni metadóns í plasma

Má ekki nota vegna aukinnar hættu á

 

 

alvarlegum hjarta- og

 

 

Lyf eftir

Áætluð áhrif á lyfjamagn

Ráðleggingar fyrir samtímis

meðferðarsviði

 

lyfjagjöf

 

 

æðasjúkdómum, m.a. QT lengingu og

 

 

torsade de pointes eða öndunarbæling

 

 

eða bæling miðtaugakerfis (sjá

 

 

kafla 4.3).

Búprenorfín í æð og til

Búprenorfín

Náið eftirlit.

notkunar undir tungu

AUC: ↑ 1,5-falt

Aðlaga skal búprenorfín skammt.

 

Cmax: ↑ 1,7-falt

 

Alfentaníl, fentanýl

Möguleg ↑ þéttni alfentaníls og fentanýls

Mælt er með nánu eftirliti með

 

í plasma

aukaverkunum (öndunarbæling,

 

 

róandi áhrif). Nauðsynlegt getur

 

 

verið að minnka skammt alfentaníls

 

 

og fentanýls.

Oxýkodón

↑ þéttni oxýkodóns í plasma hefur komið

Náið eftirlit.

 

fram

Aðlaga má oxýkodón skammt.

 

 

 

Hjartsláttarstillandi lyf

 

 

Disópýramíð

Möguleg ↑ þéttni disópýramíðs og

Má ekki nota vegna aukinnar hættu á

Kínidín

kínidíns í plasma

alvarlegum hjarta- og

 

 

æðasjúkdómum, m.a. QT lengingu

Dronedarón

Endurteknir daglegir 200 mg skammtar

(sjá kafla 4.3).

 

af ketókónazóli ollu 17-falt hærri

 

 

útsetningu fyrir dronedaróni

 

Digoxín

Möguleg ↑ þéttni digoxíns í plasma

Mælt er með nánu eftirliti með magni

 

 

digoxíns.

Blóðþynningarlyf og

 

 

blóðflagnahemjandi lyf

 

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Ekki er mælt með notkun lyfsins

 

AUC: ↑ 2,6-falt

vegna aukinnar blæðingarhættu.

 

Cmax: ↑ 1,7-falt

 

Cilostazól

Cilostazól:

Náið eftirlit.

 

AUC: ↑ 2,2 falt

Mælt með 50 mg skammti af

 

 

cilostazóli tvisvar á dag með

 

Heildar lyfjafræðileg virkni cilostazóls

Ketoconazole HRA.

 

eykst um 35% þegar það er gefið

 

 

samtímis ketókónazóli.

 

Warfarín og önnur

Möguleg ↑ þéttni warfaríns í plasma

Náið eftirlit

kúmarínlík lyf

 

Mælt er með að fylgst sé með INR

 

 

(international normalised ratio).

Dabigatran

Dabigatran:

Má ekki nota vegna aukinnar

 

AUC: ↑ 2,6-falt

blæðingarhættu (sjá kafla 4.3).

 

Cmax: ↑ 2,5-falt

 

Apixaban

Apixaban

Ekki er mælt með notkun lyfsins

 

AUC: ↑ 2-falt

vegna aukinnar blæðingarhættu.

 

Cmax: ↑1,6-falt

 

Krampalyf

 

 

Karbamazepín

Möguleg ↑ þéttni karbamazepíns og

Ekki mælt með notkun lyfsins.

Fenýtoín

fenýtoíns í plasma

(Sjá einnig „Áhrif annarra lyfja á

 

Gert er ráð fyrir mögulegri ↑ þéttni

umbrot Ketoconazole HR“)

 

 

 

ketókónazóls í plasma.

 

 

(örvun CYP3A ensíms)

 

Sykursýkislyf

 

 

Repagliníð

Repagliníð:

Náið eftirlit.

 

AUC: ↑ 1,2-falt

 

Lyf eftir

Áætluð áhrif á lyfjamagn

Ráðleggingar fyrir samtímis

meðferðarsviði

 

lyfjagjöf

 

Cmax: ↑ 1,2-falt

Þörf getur verið á aðlögun repagliníð

 

 

skammta.

Saxagliptín

Saxagliptín:

Náið eftirlit.

 

AUC: ↑ 2,5-falt

Þörf getur verið á aðlögun saxagliptín

 

Cmax: ↑ 1,6-falt

skammta.

 

Tengist lækkun samsvarandi gilda virka

 

 

umbrotsefnisins

 

Tolbútamíð

Tolbútamíð:

Náið eftirlit.

 

AUC: ↑ 1,7-falt

Þörf getur verið að aðlögun

 

 

tolbútamíð skammta.

Lyf gegn sýkingum

 

 

Rifabútín

Möguleg ↑ þéttni rífabútíns í plasma

Ekki mælt með notkun lyfsins. (Sjá

Rífampisín

Gert er ráð fyrir mögulegri ↓ þéttni

einnig „Áhrif annarra lyfja á umbrot

Isóníasíð

ketókónazóls í plasma.

Ketoconazole HR“).

 

(örvun CYP3A4 ensíms)

 

Telitrómýsín

Telitrómýsín:

Ekki mælt með notkun lyfsins.

Klaritrómýsín

AUC: ↑ 2-falt

Má ekki nota hjá sjúklingum með

 

Cmax: ↑ 1,5-falt

alvarlega skerta nýrnastarfsemi vegna

 

Möguleg ↑ þéttni klaritrómýsins í plasma

hættu á lengingu QT bils og

 

 

alvarlegum aukaverkunum í lifur (sjá

 

 

kafla 4.3).

Praziquantel

↑ þéttni praziquantels í plasma hefur

Náið eftirlit.

 

komið fram

Þörf getur verið á aðlögun

 

 

praziquantel skammta.

Mígrenilyf

 

 

Korndrjóla alkaloíðar

Möguleg ↑ þéttni korndrjóla alkaloíða í

Má ekki nota vegna aukinnar hættu á

s.s. tvíhýdróergotamín,

plasma

korndrjólaeitrun og öðrum

ergometrín (ergonóvín),

 

alvarlegum æðakrampa

ergotamín,

 

aukaverkunum (sjá kafla 4.3).

metýlergometrín

 

 

(metýlergonóvín)

 

 

Eletriptan

Eletriptan:

Ekki mælt með notkun lyfsins.

 

AUC: ↑ 5,9-falt

 

 

Cmax: ↑ 2,7-falt

 

Æxlishemjandi lyf

 

 

Sunitinib

Sunitinib

Ekki er mælt með notkun lyfsins

Dasatinib

AUC: ↑ 1,5-falt

vegna aukinnar útsetningar fyrir

Lapatinib

Cmax: ↑ 1,5-falt

þessum lyfjum og QT lengingar.

Nilotinib:

Lapatinib:

 

Erlotinib

AUC: ↑ 3,6-falt

 

Dabrafenib

Nilotinib:

 

Cabozantinib

AUC: ↑ 3,0-falt

 

 

Erlotinib:

 

 

AUC: ↑ 1,9-falt

 

 

Cmax: ↑ 1,7-falt

 

 

Dasatinib

 

 

↑ þéttni dasatinibs

 

 

í plasma hefur komið fram

 

 

Dabrafenib

 

 

AUC: ↑ 1,7-falt

 

 

Cmax: ↑ 1,3-falt

 

 

Cabozantinib

 

 

AUC: ↑ 1,4-falt

 

 

Cmax: ↔

 

Lyf eftir

Áætluð áhrif á lyfjamagn

Ráðleggingar fyrir samtímis

meðferðarsviði

 

lyfjagjöf

Ibrutinib

Ibrutinib:

Ekki er mælt með notkun lyfsins þar

 

AUC: ↑ 24-falt

sem það kann að auka ibrutinib-

 

Cmax: ↑ 29-falt

tengda eiturverkun.

 

 

 

Crizotinib

Crizotinib

Ekki er mælt með notkun lyfsins

 

AUC: ↑ 3,2-falt

vegna hættu á lengingu QT bilsins og

 

Cmax: ↑ 1,4-falt

alvarlegum aukverkunum í lifur.

 

 

Eftirlit með QT lengingu ef lyfið er

 

 

notað samtímis.

Irinotecan

Irinotecan:

Má ekki nota vegna breytingar á

 

AUC: ↑ 2,1-falt

umbrotum þessa lyfs (sjá kafla 4.3).

Bortezomib

Bortezomib:

Náið eftirlit.

Busúlfan

AUC: ↑ 1,4-falt

Þörf getur verið á skammtaaðlögun

Docetaxel

Imatinib:

hvers lyfs.

Imatinib

AUC: ↑ 1,4-falt

 

Cabazitaxel

Cmax: ↑ 1,3-falt

 

 

↑ þéttni docetaxel

 

 

í plasma hefur komið fram

 

 

Möguleg ↑ þéttni busúlfans í plasma

 

 

Cabazitaxel

 

 

AUC: ↑ 1,3-falt

 

Paclitaxel

Paclitaxel:

Náið eftirlit.

 

Engar breytingar á plasmaþéttni komu

Þörf getur verið á aðlögun paclitaxel

 

fram með paclitaxelþykkni. Engar

þessara lyfja.

 

rannsóknir hafa verið gerðar með

 

 

albúmínbundnar nanóagnir.

 

Vínkristín, vínblastín

Möguleg ↑ þéttni vínka alkaloíða í

Náið eftirlit þar sem það getur valdið

(vínka alkalóíðar)

plasma.

því að aukaverkanir komi fram fyrr

 

 

og/eða að þær verði alvarlegri.

Geðlyf, kvíðalyf og

 

 

svefnlyf

 

 

Tríazólam

AUC: ↑ hefur komið fram

Má ekki nota vegna hættu á

Alprazólam

Cmax: ↑ hefur komið fram

mögulega lengri eða meiri róandi

Midazólam til inntöku

 

verkun og öndunarbælingu (sjá

 

 

kafla 4.3).

Midazólam í æð:

Midazólam:

Náið eftirlit.

 

AUC: ↑ 1,6-falt

Þörf getur verið á aðlögun

 

 

midazólam í æð

 

 

þessara lyfja.

Lurasidón

Lurasidón:

Má ekki nota vegna aukinnar hættu á

 

AUC: ↑ 9 falt

aukaverkunum (sjá kafla 4.3).

 

Cmax: ↑ 6 falt

 

Pimósíð

Möguleg ↑ þéttni pimósíðs í plasma.

Má ekki nota vegna aukinnar hættu á

 

 

alvarlegum hjarta- og

 

 

æðasjúkdómum, m.a. QT lengingu

 

 

(sjá kafla 4.3).

Búsiprón

Möguleg ↑ þéttni búsipróns í plasma.

Náið eftirlit.

 

 

Þörf getur verið á aðlögun búsíprón

 

 

þessara lyfja.

Aripiprazól

Aripiprazól:

Náið eftirlit.

 

AUC: ↑ 1,6-falt

Minnka skal skammta aripiprazóls

 

Cmax: ↑ 1,4-falt

um u.þ.b. helming miðað við

 

 

ávísaðan skammt.

Lyf eftir

Áætluð áhrif á lyfjamagn

Ráðleggingar fyrir samtímis

meðferðarsviði

 

lyfjagjöf

Halóperidól

Möguleg ↑ þéttni halóperidóls í plasma.

Ekki er mælt með notkun lyfsins

 

 

vegna aukinnar hættu á QT lengingu

 

 

og utanstrýtueinkenna. Nauðsynlegt

 

 

getur verið að minnka skammt

 

 

halóperidóls.

Sertindól

Möguleg ↑ þéttni sertindóls í plasma.

Má ekki nota vegna aukinnar hættu á

 

 

QT lengingu (sjá kafla 4.3).

Reboxetín

Reboxetín:

Ekki er mælt með notkun lyfsins

 

AUC: ↑ 1,5-falt fyrir báðar handhverfur

vegna þröngrar meðferðarbreiddar

 

 

retoxetíns.

Quetiapín

Quetiapín:

Má ekki nota þar sem það kann að

 

AUC: ↑ 6,2-falt

auka eiturverkun tengd quetiapíni (sjá

 

Cmax: ↑ 3,4-falt

kafla 4.3).

Risperidón

Möguleg ↑ AUC fyrir risperidón:

Náið eftirlit. Þörf getur verið á

 

 

aðlögun risperidón skammta.

Veirulyf

 

 

Maravíroc

Maravíroc:

Náið eftirlit. Minnka skal maravíroc

 

AUC: ↑ 5-falt

skammta í 150 mg tvisvar á dag.

 

Cmax: ↑ 3,4-falt

 

Saquinavír

Saquinavír:

Má ekki nota vegna aukinnar hættu á

(saquinavír/ritonavír

AUC: ↔

QT lengingu (sjá kafla 4.3).

1.000/100 mg tvisvar á

Cmax: ↔

 

dag)

Ketókónazól

 

 

AUC: ↑ 2,7-falt

 

 

Cmax: ↑ 1,5-falt

 

 

(hömlun CYP3A4 ensíms fyrir tilstilli

 

 

ritonavírs)

 

Indinavír

Indinavír (600 mg þrisvar á dag):

Náið eftirlit. Íhuga skal að minnka

 

AUC: 0,8-falt

indinavír skammta í 600 mg á 8 klst.

 

Cmin: ↑ 1,3-falt

fresti.

 

(miðað við indinavír 800 mg þrisvar á

 

 

dag eitt sér)

 

 

Ketókónazól:

Ekki mælt með notkun lyfsins

 

AUC: ↓ 0,28-falt

 

Nevirapín

Cmax: ↓ 0,56-falt

 

Nevirapín: styrkur í plasma: ↑ 1,15-1,28-

 

 

 

 

falt samanborið við sögulegar prófanir

 

 

(örvun CYP3A ensíms)

 

 

Ketókónazól:

Íhuga skal að minnka skammta

 

AUC: ↑ 3,4-falt

ketókónazóls þegar það er gefið

Ritonavír

Cmax: ↑ 1,6-falt

samhliða ritonavíri í skömmtum sem

 

andretróveirulyf eða til að auka

 

 

 

(hömlun CYP3A ensíms)

lyfjahvörf. (Sjá einnig „Áhrif annarra

 

 

lyfja á umbrot Ketoconazole HR“)

 

Paritaprevír:

Má ekki nota vegna aukinnar hættu á

 

AUC: ↑2,2-falt

aukaverkunum (sjá kafla 4.3).

 

Cmax: ↑1,7-falt

 

Paritaprevír/ombitasvír

Ombitasvír:

 

(ritonavír)

AUC: ↑1,3-falt

 

 

Cmax: ↔

 

 

Ketoconazole:

 

 

AUC: ↑2,1-falt

 

Lyf eftir

Áætluð áhrif á lyfjamagn

Ráðleggingar fyrir samtímis

meðferðarsviði

 

lyfjagjöf

 

Cmax: ↑1,1-falt

 

 

t1/2: ↑ 4-falt

 

 

 

 

Betablokkar

 

 

Nadolól

↑ þéttni nadolóls í plasma hefur komið

Náið eftirlit. Þörf getur verið á

 

fram

aðlögun nadolól skammta.

Kalsíumgangalokar

 

 

Felódipín

AUC: ↑ hefur komið fram

Má ekki nota vegna aukinnar hættu á

Nisoldipín

Cmax: ↑ hefur komið fram

bjúgmyndun og blóðríkishjartabilun

 

 

(sjá kafla 4.3).

Önnur tvíhýdrópýrídín

Möguleg ↑ þéttni þessara lyfja í plasma

Náið eftirlit. Þörf getur verið á

Verapamil

 

aðlögun díhýdrópýrídín og verapamíl

 

 

skammta.

Hjarta- og

 

 

æðasjúkdómalyf,

 

 

önnur lyf

 

 

Ranolazín

Ranolazín:

Má ekki nota vegna aukinnar hættu á

 

AUC: ↑ 3,0- til 3,9-falt

alvarlegum hjarta- og

 

 

æðasjúkdómum, m.a. QT lengingu

 

 

(sjá kafla 4.3).

Aliskiren

Aliskiren:

Náið eftirlit.

 

AUC: ↑ 1,8-falt

Þörf getur verið á aðlögun aliskiren

 

 

skammta.

Bósentan

Bósentan:

Ekki er mælt með notkun lyfsins

 

AUC: ↑ 2-falt

vegna mögulegrar eiturverkunar á

 

Cmax: ↑ 2-falt

lifur (sjá kafla 4.3).

Þvagræsilyf

 

 

Eplerenón

Eplerenón:

Má ekki nota vegna aukinnar hættu á

 

AUC: ↑ 5,5-falt

blóðkalíumhækkun og lágþrýstingi

 

 

(sjá kafla 4.3).

Meltingarlyf

 

 

Aprepitant

Aprepitant:

Náið eftirlit.

 

AUC: ↑ 5-falt

Þörf getur verið á aðlögun aprepitant

 

 

skammta.

Domperidón

Domperidón:

Ekki er mælt með notkun lyfsins

 

AUC: ↑ 3,0 falt

vegna aukinnar hættu á QT lengingu.

 

Cmax: ↑ 3,0 falt

 

Naloxegól

Naloxegól

Ekki mælt með notkun lyfsins

 

AUC ↑ 12,9 falt

 

 

Cmax ↑ 9,6 falt

 

Ónæmisbælandi lyf

 

 

Everólímus

Everólímus:

Má ekki nota vegna mikillar aukinnar

Sirólímus (rapamýsín)

AUC: ↑ 15,3-falt

þéttni þessara lyfja (sjá kafla 4.3).

 

Cmax: ↑ 4,1-falt

 

 

Sirólímus (rapamýsín):

 

 

AUC: ↑ 10,9-falt

 

 

Cmax: ↑ 4,4-falt

 

Temsirólímus

Temsirólímus:

Ekki er mælt með notkun lyfsins

 

AUC: ↔

nema það sé nauðsynlegt. Þörf getur

 

Cmax: ↔

verið á nánu eftirlit og

Takrólímus

Virkt umbrotsefni ciclesóníðs:

skammtaaðlögun þessara lyfja.

Ciclosporín

AUC: ↑ 3,5-falt

 

Budesóníð

 

 

Ciclesóníð

Lyfjaleifar

 

Lyf eftir

Áætluð áhrif á lyfjamagn

Ráðleggingar fyrir samtímis

meðferðarsviði

 

lyfjagjöf

 

↑ þéttni þessara lyfja

 

 

í plasma hafa komið fram

 

Dexametasón,

Möguleg ↑ þéttni þessara lyfja í plasma

Náið eftirlit.

flutíkasón,

 

Þörf getur verið á skammtaaðlögun

metýlprednisólón

 

þessara lyfja.

Fitulækkandi lyf

 

 

Lovastatín, simvastatín,

Möguleg ↑ þéttni þessara lyfja í plasma

Má ekki nota vegna aukinnar hættu á

atorvastatín*

 

eiturverkun í beinagrindarvöðva,

 

 

þ.m.t. rákvöðvalýsu (sjá kafla 4.3).

Öndunarlyf

 

 

Salmeteról

Salmeteról

Ekki er mælt með notkun lyfsins

 

AUC: ↑ 15-falt

vegna aukinnar hættu á QT lengingu.

 

Cmax: ↑ 1,4-falt

 

Þvagfæralyf

 

 

Fesóteródín

Virkt umbrotsefni fesóteródíns

Ekki er mælt með notkun lyfsins

Tolteródín

AUC: ↑ 2,3-falt

vegna aukinnar hættu á QT lengingu.

Solifenasín

Cmax: ↑ 2,0-falt

Ekki má nota fesóteródín og

 

Solifenasín:

sólifenasín hjá sjúklingum með

 

skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.3).

 

AUC: ↑ 3,0-falt

 

 

↑ þéttni tolteródíns í plasma hefur komið

 

 

fram

 

Fosfórtvíesterasa

 

 

(PDE5) hemlar

 

 

Sildenafíl

Tadalafíl:

Ekki er mælt með notkun lyfsins

Tadalafíl

AUC: ↑ 4-falt

vegna aukinnar hættu á

Vardenafíl

Cmax: ↑ 1,2-falt

aukaverkunum.

 

Vardenafíl:

Ekki má nota vardenafíl hjá körlum

 

AUC: ↑ 10-falt

eldri en 75 ára (sjá kafla 4.3).

 

Cmax: ↑ 4-falt

 

 

Möguleg ↑ þéttni sildenafíls í plasma

 

Önnur lyf

 

 

Kolkisín

↑ þéttni kolkisíns í plasma hefur komið

Ekki er mælt með notkun lyfsins

 

fram

vegna mögulegrar aukningar á hættu

 

 

á eiturverkun tengd kolkisíni.

 

 

Má ekki nota hjá sjúklingum með

 

 

skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.3).

Tolvaptan

↑ þéttni tolvaptans í plasma hefur komið

Má ekki nota vegna aukinnar þéttni í

 

fram

plasma (sjá kafla 4.3).

Cinacalcet

Cinacalcet

Náið eftirlit.

 

AUC: ↑ 2 falt

Þörf getur verið á aðlögun cinacalcet

 

Cmax: ↑ 2 falt

þessara lyfja.

Ebastín

↑ þéttni ebastíns í plasma hefur komið

Ekki er mælt með notkun lyfsins

 

fram

vegna aukinnar hættu á QT lengingu.

Mizólastín

Möguleg ↑ þéttni þessara lyfja í plasma

Má ekki nota vegna aukinnar hættu á

Halófantrín

 

alvarlegum hjarta- og

 

 

æðasjúkdómum, m.a. QT lengingu

 

 

(sjá kafla 4.3).

* Rósuvastatín er ekki hvarfefni CYP 3A4. Ketoconazole HRA olli engum breytingum á lyfjahvörfum rósuvastatíns, því er ólíklegt að samtímis gjöf Ketoconazole HRA og rósuvastatíns auki hættuna á eiturverkun

rósuvastatíns. Önnur statín sem ekki eru hvarfefni CYP3A4 (pravastatín og flúvastatín) má gefa samtímis Ketoconazole HRA.

Aðrar milliverkanir

Tilkynnt hefur verið um undantekningartilvik um dísúlfam-lík viðbrögð þegar ketókónazól var gefið samtímis alkóhóli, sem einkennast af andlitsroða, útbrotum, bjúg í útlimum, ógleði og höfuðverk. Öll einkennin gengu alveg til baka eftir nokkrar klukkustundir.

Ekki er mælt með samtímis notkun ketókónazóls með pasireotíði þar sem samsetningin getur valdið lengingu QT hjá sjúklingum með þekktar hjartsláttartruflanir.

Ekkert bendir til milliverkunar Ketoconazole HRA og annarra steramyndunarhamla (þ.e. metýrapón).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir fullnægjandi klínískar upplýsingar um notkun Ketoconazole HRA á meðgöngu. Forklínískar upplýsingar sýna að Ketoconazole HRA berist í fylgju og er vansköpunarvaldandi. Ekki má nota Ketoconazole HRA á meðgöngu og ekki á að nota það hjá konum á barneignaraldri sem ekki nota örugga getnaðarvörn (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Þar sem ketókónazól berst í brjóstamjólk mega mæður sem fá meðferð ekki gefa brjóst meðan á meðferð með Ketoconazole HRA stendur (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á áhrif á æxlunarbreytur hjá karl- og kvendýrum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar sérstakar rannsóknir hafa farið fram til að meta áhrif ketókónazóls á hæfni til aksturs og notkunar véla. Vara skal sjúklinga við mögulegu sundli og syfju (sjá kafla 4.8) og þeim skal ráðlagt að aka ekki eða stjórna vélum komi einhver þessara einkenna fram.

4.8Aukaverkanir

Samantekt um öryggi

Algengustu aukaverkanirnar eru skert nýrnastarfsemi, ógleði, uppköst, kviðverkur, niðurgangur, kláði, útbrot og hækkuð lifrarensím.

Alvarlegustu aukaverkanirnar eru eiturverkun á lifur, aðallega sem bráð eiturverkun á lifrarfrumur en geta einnig valdið gallteppu eða blönduðum einkennum eiturverkunar. Fylgjast skal með stuttu millibili með ASAT, ALAT, gamma GT, bilirúbíni og alkalískum fosfatösum meðan á meðferð stendur (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Tafla með samantekt aukaverkana

Öryggi Ketoconazole HRA hefur verið metið á grundvelli útgefins efnis og notkunar ketókónazóls við meðferð sveppasýkinga.

Aukaverkanirnar sem taldar eru upp hér fyrir neðan í töflu 2 eru flokkaðar eftir líffærum. Tíðniflokkar eru skilgreindir samkvæmt eftirfarandi: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan hvers tíðniflokks eru aukaverkanir settar fram í röð minnkandi alvarleika.

Tafla 2: Tilvik aukaverkana og merkt frávik á rannsóknarstofum sem tilkynnt eru í útgefnum gögnum hjá sjúklingum á fullorðins- og unglingsaldri

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Blóð og eitlar

Sjaldgæfar

Blóðflagnafæð

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar

Ofnæmi, m.a. ofnæmislost,

 

 

bráðaofnæmislík viðbrögð og

 

 

bráðaofnæmislík viðbrögð ásamt ofsabjúg

Innkirtlar

Algengar

Skert nýrnastarfsemi

Geðræn vandamál

Tíðni ekki þekkt

Svefnleysi, taugaveiklun

Efnaskipti og næring

Tíðni ekki þekkt

Alkóhólóþol, lystarstol, aukin matarlyst

 

 

 

Taugakerfi

Sjaldgæfar

Höfuðverkur, sundl, svefndrungi

 

Tíðni ekki þekkt

Aukinn innankúpuþrýstingur (doppubjúgur,

 

 

þanin hausamót), náladofi

Augu

Tíðni ekki þekkt

Ljósfælni

Öndunarfæri,

Tíðni ekki þekkt

Blóðnasir

brjósthol og

 

 

miðmæti

 

 

Meltingarfæri

Algengar

Ógleði, kviðverkur, uppköst, niðurgangur

 

Tíðni ekki þekkt

Meltingartruflanir, vindgangur,

 

 

litabreytingar á tungu, munnþurrkur, truflað

 

 

bragðskyn

Lifur og gall

Mjög algengar

Óeðlilegar niðurstöður á lifrarprófum

 

Mjög sjaldgæfar

Alvarleg eiturverkun í lifur, þ.m.t. gula,

 

 

lifrarbólga, lifrardrep, skorpulifur,

 

 

lifrarbilun, m.a. tilvik sem kalla á ígræðslu

 

 

eða valda dauða. (sjá 4.4 Sérstök

 

 

varnaðarorð og varúðarreglur við notkun)

Húð og undirhúð

Algengar

Kláði, útbrot

 

Sjaldgæfar

Ofsakláði, hármissir

 

Tíðni ekki þekkt

Ljósnæmi, regnbogaroðasótt, húðbólga,

 

 

roði í húð, húðþurrkur

Stoðkerfi og

Tíðni ekki þekkt

Liðverkir, vöðvaverkir

stoðvefur

 

 

Æxlunarfæri og

Tíðni ekki þekkt

Óreglulegar tíðir, geldsæði, ristruflanir,

brjóst

 

brjóstastækkun hjá körlum

Almennar

Sjaldgæfar

Þróttleysi

aukaverkanir og

 

 

ástand tengt

 

 

íkomustað

Koma örsjaldan fyrir

Sótthiti

 

 

Tíðni ekki þekkt

Bjúgur í útlimum, lasleiki, hitaköst

Rannsóknaniðurstöð

Mjög algengar

Hækkuð lifrarensím

ur

Sjaldgæfar

Fækkun blóðflagna

 

 

Tíðni ekki þekkt

Tímabundið minnkaður testósterónstyrkur

Lýsing á völdum aukaverkunum

Eiturverkun í lifur

Alvarleg eiturverkun í lifur af völdum meðferðar með ketókónazóli er mjög sjaldgæf (1/15.000). Bráður áverki í lifrarþekjuvef hefur aðallega komið fram sem gallteppuáverki eða blönduð eiturverkun. Tilkynnt hefur verið um banvæn tilvik einkum þegar meðferð er haldið áfram þrátt fyrir

hækkuð lifrarensím. Hækkuð lifrarensím (5N og > 5N) komu fram hjá ~13,5 % og ~2,5% sjúklinga,

íþessari röð, einkum á fyrstu 6 mánuðum meðferðar. Styrkur lifrarensíma fór aftur í eðlilegt horf innan 2-12 vikna eftir að skammturinn var minnkaður eða notkun ketókónazóls var hætt. Eiturverkun í lifur virðist ekki vera skammtaháð. Taka skal tillit til allra þátta sem hugsanlega tengjast eiturverkun í lifur og til óeðlilegs styrks lifrarensíma sem fram koma fyrir upphaf Ketoconazole HRA meðferðar, áður en meðferð með Ketoconazole HRA kemur til álita. Ekki skal gefa Ketoconazole HRA þegar lifrarensím eru tvisvar sinnum hærri en efri eðlileg mörk eða í tengslum við önnur lyf með eiturverkun

ílifur. Fylgjast skal vikulega með lifrarensímum á fyrstu mánuðum meðferðar og mánaðarlega í

6 mánuði eftir það. Ef fram kemur hækkun lifrarensíma sem er innan við þrisvar efri eðlileg mörk, skal hafa nánara eftirlit með lifrarstarfsemi og dagskammturinn minnkaður um a.m.k. 200 mg. Ef lifrarensím hækka meira en þrisvar sinnum efri eðlileg mörk, skal tafarlaust hætta notkun Ketoconazole HRA og ekki hefja meðferð á ný vegna alvarlegrar eiturverkunar á lifur.

Skert nýrnastarfsemi

Skert nýrnastarfsemi getur komið fram hjá sjúklingum sem fá ketókónazól án uppbótarmeðferðar með barksterum (meðferð aðeins til að blokka) eða þegar uppbótarmeðferð með barksterum er ónóg (hjá sjúklingum sem fá meðferðaráætlun til að blokka og bæta upp). Fylgjast þarf með og upplýsa sjúklinga um merki og einkenni tengd kortisólskorti (t.d. máttleysi, þreyta, lystarstol, ógleði, uppköst, lágþrýstingur, blóðkalíumhækkun, blóðnatríumlækkun eða blóðsykurslækkun). Skert nýrnastarfsemi kemur fram við reglulegt klínískt mat og eftirlit með kortisólgildum í plasma/sermi eða munnvatni. Ef fram kemur skert nýrnastarfsemi, skal hætta tímabundið meðferð með Ketoconazole HRA eða minnka skammtinn og, ef nauðsyn krefur, bæta við uppbótarmeðferð með barksterum.

Börn

Tíðni eiturverkunar á lifur kann að vera hærri hjá unglingum en hjá fullorðnum. Samkvæmt útgefnum gögnum, úr hópi 24 barna sem fengu meðferð með ketókónazóli, fengu tvö alvarlega eiturverkun í lifur. 14 ára stúlka sem fékk meðferð við Cushing sjúkdómi með ketókónazóli 200 mg tvisvar á dag var eftir einn mánuð komin með gulu, sótthita, lystarstol, ógleði og uppköst. Hætt var gjöf ketókónazóls en henni hrakaði hratt og hún lést. Fram komu breytingar í lifrarprófi eftir 22 daga hjá 17 ára stúlku sem fékk meðferð með ketókónazóli 1.200 mg/dag vegna nýrnaæxlis með meinvörp í lifur. Þegar gjöf ketókónazóls var hætt, fóru gildi lifrarensíma aftur í eðlilegt horf innan 3 vikna (sjá kafla 5.1).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekkert þekkt mótlyf er til gegn Ketoconazole HRA. Hámarksskammtur sem notaður var við meðferð Cushing heilkennis er 1.600 mg/dag.

Við ofskömmtun af gáleysi er veitt stuðningsmeðferð. Innan fyrstu klukkustundar frá inntöku má framkvæma magaskolun. Gefa má lyfjakol ef það er talið viðeigandi.

Ef fram koma merki sem benda til skertrar nýrnastarfsemi skal, auk almennra ráðstafana til að eyða lyfinu og draga úr frásogi, gefa strax 100 mg skammt af hýdrókortisóni auk innrennslis með saltalausn og glúkósa. Náið eftirlit er nauðsynlegt: fylgjast skal með blóðþrýstingi og vökva- og raflausnajafnvægi. í nokkra daga.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfjahvörf

Flokkun eftir verkun: Imidazól afleiður, ATC-flokkur: J02AB02

Verkunarháttur

Ketókónazól er steramyndunarhemill. Ketókónazól er imidazól afleiða sem eru öflugur hemill kortisól myndunar vegna getu þess til að hamla mörg cýtókróm P450 ensím í nýrnahettum. Ketókónazól

hamlar fyrst og fremst virkni 17α-hýdroxýlasa, en hamlar einnig 11-hýdroxýltengingarskrefum og við stærri skammta hamlar það klofnunarensími kólesteról hliðarkeðju. Þar af leiðandi hamlar ketókónazól kortísól og aldósterónmyndun. Ketókónazól er einnig öflugur hemill andrógenmyndunar, það hamlar virkni C17-20 lýasa í nýrnahettum og einnig í Leydig frumum.

Fyrir utan hindrandi áhrif á nýrnahettur getur ketókónazól einnig haft bein áhrif á æxlis innseytifrumur barksterakveikju hjá sjúklingum með Cushing sjúkdóm.

Klínísk verkun

Öryggi og verkun ketókónazóls við meðferð Cushing heilkennis af hvaða orsökum sem er hefur verið lýst í mörgum útgefnum afturskyggnum rannsóknum, sjúkraskýrslu rannsóknum og skýrslum um sjúkratilfelli. Stjórn á kortisólstyrk í sermi/plasma eða þvagi var notuð til að meta virkni meðferðarinnar, ásamt mati á klínískum einkennum Cushing heilkennis. Rúmlega 800 sjúklingar hafa fengið meðferð með ketókónazóli í mislangan tíma og með mismunandi hætti. Um 200 sjúklingar fengu meðferð lengur en í 6 mánuði og sumir þeirra í nokkur ár.

Styrkur frís kortisóls í þvagi (UFC) var eðlilegur hjá um 50% sjúklinga sem fengu ketókónazól. Svörunarhlutfall var á milli 43 og 80% eftir rannsóknum og viðmiði fyrir skilgreiningu svörunar. Um 75% sjúklinga náðu minnkun um rúmlega 50% styrks UFC með ketókónazóli, samanborið við styrk fyrir meðferðina.

Samhliða meðferð

Ketókónazól hefur verið notað bæði í einlyfjameðferð og samhliða öðrum lyfjum, einkum með metýrapóni, hjá sjúklingum með alvarlegri sjúkdóm eða þeim sem svara ekki fullkomlega einu lyfi eða þeim sem þurfa skammtalækkun a.m.k. eins lyfjanna til að auka lyfjaþol. Ketókónazól hefur ekki verið notað með öðrum meðferðum, þ.m.t. skurðaðgerð og geislameðferð heiladinguls. Almennt hefur ketókónazól reynst virkt lyf til að færa kortisólstyrk í eðlilegt horf fyrir allar orsakir Cushing heilkennis og, ef það þolist vel, má halda meðferð með ketókónazóli áfram í langan tíma.

Flóttafyrirbæri (escape phenomenon)

Hjá u.þ.b. 10 til 15% sjúklinga sem fengu meðferð með ketókónazóli kemur fram „flóttafyrirbæri“ sem eykur þörf á klínísku og lífefnafræðilegu eftirliti með þessum sjúklingum. Komi slíkt fyrirbæri fram getur þurft frekari skammtaaukningu til að viðhalda kortisólstyrk innan eðlilegra marka.

Notkun við Cushing sjúkdómi

Fyrir liggja gögn frá 535 sjúklingum með Cushing sjúkdóm sem fengu meðferð með ketókónazóli, ásamt 13 tilfellaskýrslum. Í afturskyggnri rannsókn sem fram fór á nokkrum frönskum stofnunum, var fylgst með 200 sjúklingum með Cushing sjúkdóm á árunum 1995 til 2012. Í síðustu heimsókn, höfðu 78 sjúklingar (49,3%) náð stjórn, 37 sjúklingar (23,4%) voru með stjórn að hluta með a.m.k. 50% lækkun á UFC (án þess að það færi í eðlilegt horf) og 43 sjúklingar (27,2%) voru með óbreyttan styrk UFC. Við síðustu eftirfylgni höfðu klínísk merki batnað hjá 74/134 sjúklingum (55,2%), lágþrýstingur hjá 36/90 sjúklingum (40%), blóðkalíumskortur hjá 10/26 sjúklingum (38,4%) og sykursýki hjá 23/39 sjúklingum (59%).

Notkun við villuheilkenni nýrilbarkarkveikju (ectopic ACTH syndrome)

Skoðuð voru gögn frá 91 sjúklingi með villuheilkenni nýrilbarkarkveikju sem fengu meðferð með ketókónazóli, auk 18 tilfellaskýrslna. Í kanadískri rannsókn sýndu 10 meðal þeirra 12 sjúklinga sem hægt var að meta (af 15) lækkun styrks frís kortisóls en aðeins fimm voru með fullkomna hjöðnun við 400 til 1200 mg/dag skammta af ketókónazóli. Fram kom klínískur bati blóðkalíumskorts, efnaskiptablóðlýtingar, sykursýki og lágþrýstings jafnvel án fullkominnar hormónasvörunar.

Notkun við ACTH-óháðum Cushing sjúkdómi

Fyrir liggja útgefin gögn frá 17 sjúklingum með nýrnahettuæxli og frá 2 sjúklingum með hnökrastækkun á nýrnahettuberki (NAH) sem veitt var meðferð með ketókónazóli ásamt 17

tilfellaskýrslum vegna sjúklinga með góðkynja eða illkynja æxli eða NAH og 2 tilfelli um börn með McCune Albright heilkenni. Fram kom að klínísk einkenni bötnuðu hjá flestum sjúklingum eftir að meðferðin hófst. Hins vegar var bati offramleiðslu kortisóls takmarkaður í sumum tilvikum hjá sjúklingum með þekjuvefskrabbamein í nýrnahettuberki.

Börn

Fyrir liggja útgefin gögn um 24 börn með innrænt Cushing heilkenni sem fengu meðferð með ketókónazóli, en 16 þeirra voru eldri en 12 ára og 8 voru yngri en 12 ára.

Meðferð barna með ketókónazóli færði styrk frís kortisóls í eðlilegt horf og gaf klínískan bata, meðal annars endurheimt vaxtarhraða og kynkirtlastarfsemi, eðlilegur blóðþrýstingur, einkenni Cushing heilkennis og þyngdartaps í flestum tilvikum. Skammtar fyrir unglinga eldri en 12 ára voru svipaðir skömmtum hjá fullorðnum sjúklingum með innrænt Cushing heilkenni.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Ketókónazól er vægt tvíbasa lyf og þarf því sýru fyrir uppleysingu og frásog. U.þ.b. 3,5 μg/ml meðal hámarksplasmaþéttni næst innan 1 til 2 klst. eftir inntöku staks 200 mg skammts með máltíð.

Cmax og AUC hækka meira en í réttu hlutfalli við skammtastærð. Við stöðugt ástand var skýrt frá 1,7µg/ml til 15,6µg/ml hámarksplasmaþéttni fyrir 200 mg til 1.200 mg heildarskammta á dag.

Dreifing

Plasmapróteinbinding in vitro er um 99% aðallega við albúmín hlutann. Ketókónazól dreifist víða í vefjum, hins vegar nær aðeins óverulegur hluti ketókónazóls til heila- og mænuvökva.

Umbrot

Ketókónazól umbrotnar að miklu leyti í mikinn fjölda óvirkra umbrotsefna. Rannsóknir in vitro hafa sýnt að CYP3A4 er aðalensímið í umbrotum ketókónazóls.

Helstu umbrotsleiðirnar eru oxun og niðurbrot imidazól- og píperazínhringanna, oxandi O-afalkýlun og arómatísk hýdroxýltenging.

Ketókónazól er öflugur CYP3A4 og P-gp hemill. Ekki hefur verið sýnt fram á að ketókónazól örvi eigin umbrot.

Brotthvarf

Brotthvarf í plasma er í tveimur fösum með 2 klst. helmingunartíma fyrstu 10 klst. og 8 klst. eftir það. Helmingunartími ketókónazóls hækkar með skammtastærð og meðferðarlengd. Við skammta sem eru > 400 mg/dag, hefur verið tilkynnt um 3 til 10 klst. helmingunartíma. Um 13% af skammtinum skilst út með þvagi, þar af eru 2 til 4% óbreytt lyfið. Brotthvarf fer aðallega fram með galli í meltingarveginn.

Sérstakir hópar

Börn

Byggt á takmörkuðum upplýsingum, eru lyfjahvarfafræðilegar breytur (AUC, Cmax og helmingunartími) ketókónazóls við skammta með 5 til 10 mg/kg/dag, sem samsvarar u.þ.b. til daglegra skammta með 200-800 mg, svipaðar hjá börnum og hjá fullorðnum.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf ketókónazóls voru ekki marktækt frábrugðnar hjá sjúklingum með nýrnabilun samanborið við heilbrigða einstaklinga.

Aldraðir

Ekkert formlegt mat hefur farið fram á áhrif aldurs á lyfjahvörf Ketoconazole HRA. Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar sem benda til þess að þörf sé á sérstakri skammtaaðlögun hjá þessum hópi sjúklinga.

Upplýsingar in vitro benda til þess að ketókónazól sé öflugur OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1 og OCT2 hemill og í minna mæli OAT1 og BSEP hemill. Ekki er hægt að útiloka hömlun þessara mismunandi ferja við klíníska þéttni ketókónazóls.

5.3Forklínískar upplýsingar

Upplýsingar um eiturverkanir ketókónazóls eru fengnar úr langtímarannsóknum hjá rottum og hundum.

Tilkynnt hefur verið um brothættu beina og fótleggsbrot hjá rottum en ekki öðrum dýrategundum.

Í samræmi við lyfjafræðilega virkni ketókónazóls, komu fram áhrif á nýrnahettur og kynkirtla hjá rottum og hundum.

Tilkynnt var um hækkuð lifrarensím og vefjafræðilegar breytingar í lifur sem fólust í skammtaháðri uppsöfnun fitufúskíns í lifrarfrumum hjá rottum og hundum eftir endurtekna lyfjagjöf með ketókónazóli.

Raflífeðlisfræðirannsóknir hafa sýnt að ketókónazól hamlar hraðvirkjandi þátt áhrifa lyfja á kalíumgöng í hjarta, lengir mögulega tímalengd virkni og getur lengt QT bilið. Hins vegar komu ekki fram neinar breytingar á hjartalínuriti hjá hundum við skammta allt að 40 mg/kg sem gefnir voru í 12 mánuði.

Ketókónazól hafði enga eiturverkun á erfðaefni in vitro og in vivo. Hins vegar var eiturverkun á erfðaefni ekki ákvörðuð með viðeigandi hætti við fyrirhugaða skammtaáætlanir við meðferð innræns Cushing heilkennis. Ketókónazól er ekki krabbameinsvaldandi.

Í rannsóknum á æxlun olli ketókónazól skertri frjósemi hjá karldýrum og kvendýrum. Skammtar með 25 mg/kg og hærri hjá karlrottum og hundum ollu frávikum á sæði og minni frjósemi hjá rottum. Ketókónazól í skömmtum allt að 40 mg/kg hafði engin áhrif á frjósemi kvendýra hjá rottum en skammtar með 75 mg/kg og hærri drógu úr þungunar- og bólfestutíðni. Skammtar með 80 og

160 mg/kg hindruðu egglos hjá óþroskuðum rottum. Ketókónazól í skömmtum 40 mg/kg/dag og hærri orsaka merki um eiturverkun á fósturvísa og vansköpunaráhrif hjá rottum og kanínum. Vansköpunaráhrif sem fram komu voru aðallega frávik í beinagrind, m.a. klofinn gómur, stuttfingrun, vanfingrun og samfingrun. Meðferð rottuunga í 30 daga frá 21 dags aldri seinkaði kynþroska þeirra. Ekki er hægt að útiloka áhrif á æxlun manna.

Rannsóknir á þunguðum rottum og á naggrísum með 3H-ketókónazóli benda til þess að ketókónazól berist í fylgju.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Maíssterkja

Laktósaeinhýdrat

Póvidon Örkristallaður sellulósi Kísilkvoðulausn Magnesíumsterat

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

PVC/álþynna með 10 töflum

Pakkningastærðir sem innihalda 6 þynnur með 10 töflum hver.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Laboratoire HRA Pharma 15 rue Béranger

75003 París

Frakkland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/965/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. nóvember 2014

10.TEXTI ENDURSKOÐAÐUR

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf