Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kineret (anakinra) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L04AA14

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsKineret
ATC-kóðiL04AA14
Efnianakinra
FramleiðandiSwedish Orphan Biovitrum AB (publ)

1.HEITI LYFS

Kineret 100 mg stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver áfyllt sprauta inniheldur anakinra* 100 mg í 0,67 ml (150 mg/ml).

*Interleukin-1 viðtakablokki manna (r-metHuIL-1ra) framleiddur í Escherichia coli með raðbrigða DNA tækni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyf, lausn (stungulyf).

Tært, litlaust til hvítt stungulyf, lausn sem getur innihaldið hálfgagnsæjar til hvítar ókristallaðar agnir sem eru hluti af lyfinu.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Kineret er ætlað til meðferðar við einkennum iktsýki, ásamt meðferð með metotrexati, hjá fullorðnum sem hafa ekki svarað nægilega vel meðferð með metotrexati einu sér.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknar með sérfræðiþekkingu og reynslu í greiningu og meðferð iktsýki eiga að hefja meðferð með Kineret og hafa umsjón með henni.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Kineret er 100 mg gefið einu sinni á sólarhring með inndælingu undir húð. Gefa á skammtinn á um það bil sama tíma á hverjum degi.

Aldraðir (65 ára)

Ekki þarf að breyta skömmtum. Skammtar og lyfjagjöf eru eins og fyrir fullorðna á aldrinum 18 til 64 ára.

Börn (< 18 ára)

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun Kineret hjá börnum á aldrinum 0 til 18 ára með iktsýki (JIA).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum sem hafa miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B). Gæta skal varúðar þegar Kineret er notað hjá sjúklingum sem hafa alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki má nota Kineret hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLcr < 30 ml/mínútu) (sjá kafla 4.3). Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi (CLcr 50 til 80 ml/mínútu). Þar sem ekki liggja fyrir fullnægjandi upplýsingar á að nota Kineret með varúð hjá sjúklingum með í meðallagi alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLcr 30 til 50 ml/mínútu).

Lyfjagjöf

Kineret er gefið með inndælingu undir húð.

Kineret er afhent í áfylltri sprautu sem er tilbúin til notkunar. Ekki ætti að hrista áfylltu sprautuna. Leiðbeiningar um notkun og meðhöndlun er að finna í kafla 6.6.

Mælt er með því að skipt sé um stungustaði til að forðast óþægindi á stungustað. Kæling á stungustað, hitun inndælingarvökva, notkun kælipoka (fyrir og eftir stungu) og staðbundin notkun barkstera og andhistamína eftir stungu geta dregið úr einkennum aukaverkana á stungustað.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu, einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða próteinum sem eru upprunnin úr E. coli.

Ekki má nota Kineret hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLcr < 30 ml/mínútu) (sjá kafla 4.2).

Ekki skal hefja meðferð með Kineret hjá sjúklingum sem eru með daufkyrningafæð (ANC < 1,5 x 109/l) (sjá kafla 4.4.).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum í sjaldgæfum tilvikum, þ.m.t. bráðaofnæmisviðbrögðum og ofsabjúg. Yfirleitt var þá um að ræða dröfnuörðu- (maculopapular) eða ofsakláðaútbrot. Ef alvarlegt ofnæmi kemur fram skal hætta gjöf Kineret og hefja viðeigandi meðferð.

Aukaverkanir á lifur

Í sjaldgæfum tilvikum hafa klínískar rannsóknir hjá sjúklingum með iktsýki og CAPS leitt í ljós skammvinna hækkun á lifrarensímum. Þessi hækkun hefur ekki verið tengd við einkenni um lifrarfrumuskemmdir. Einstaka tilkynningar um vísbendingar um lifrarbólgu án sýkingar hafa borist eftir að lyfið var sett á markað. Aukaverkanir á lifur eftir að lyfið var sett á markað hafa einkum verið tilkynntar hjá sjúklingum með undirliggjandi þætti, s.s. sögu um hækkun á transamínösum, áður en meðferð með Kineret hófst.

Verkun og öryggi Kineret hjá sjúklingum með AST/ALT ≥1,5 x efri mörk eðlilegra gilda hafa ekki verið metin.

Alvarlegar sýkingar

Kineret hefur verið tengt aukinni tíðni alvarlegra sýkinga (1,8%) samanborið við lyfleysu (0,7%). Hjá nokkrum sjúklingum með astma var tíðni alvarlegrar sýkingar hærri hjá sjúklingum sem fengu Kineret (4,5%) en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (0%). Þessar sýkingar voru að mestu tengdar öndunarvegum.

Öryggi og verkun Kineret hjá sjúklingum með langvarandi sýkingar hefur ekki við metin.

Ekki ætti að hefja meðferð með Kineret hjá sjúklingum með virkar sýkingar. Hætta skal meðferð með Kineret ef alvarleg sýking kemur upp.

Læknar skulu gæta varúðar þegar Kineret er gefið sjúklingum með sögu um endurteknar sýkingar eða með undirliggjandi ástand sem gerir þeim hættara við sýkingum.

Öryggi Kineret hjá einstaklingum með dulda berkla er ekki þekkt. Tilkynnt hefur verið um berkla hjá sjúklingum sem fengið hafa meðferð með ýmsum líffræðilegum bólgueyðandi lyfjum. Athuga skal hvort sjúklingar séu með dulda berkla áður en meðferð Kineret hefst. Einnig skal taka tillit til fyrirliggjandi meðferðarleiðbeininga.

Endurvirkjun lifrarbólgu B hefur tengst öðrum gigtarmeðferðum. Þess vegna skal einnig í samræmi við birtar leiðbeiningar skima sjúklinga með tilliti til veirulifrarbólgu áður en meðferð með Kineret hefst.

Daufkyrningafæð

Kineret var oft sett í samband við daufkyrningafæð (ANC < 1,5 x 109/l) í samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá sjúklingum með iktsýki. Frekari upplýsingar um daufkyrningafæð er að finna í kafla 4.8.

Ekki skal hefja meðferð með Kineret hjá sjúklingum sem eru með daufkyrningafæð

(ANC < 1,5 x 109/l). Mælt er með kyrningatalningu áður en meðferð með Kineret hefst og þann tíma sem meðferð varir, mánaðarlega fyrstu 6 mánuðina og síðan ársfjórðungslega. Hjá sjúklingum sem fá daufkyrningafæð (ANC < 1,5 x 109/l) skal fylgjast náið með ANC og hætta á meðferð með Kineret.

Öryggi og verkun Kineret hjá sjúklingum með daufkyrningafæð hefur ekki við metið.

Ónæmisbæling

Áhrif meðferðar með Kineret á fyrirliggjandi illkynja sjúkdóma hafa ekki verið rannsökuð. Því er ekki mælt með notkun Kineret handa sjúklingum sem eru með illkynja sjúkdóm.

Bólusetningar

Í klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu (n = 126) sást enginn munur á and-stífkrampa mótefna- svörun milli hópa sem fengu meðferð með Kineret eða lyfleysu, þegar stífkrampa/barnaveiki afeitursbóluefni var gefið samhliða Kineret. Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um áhrif bólusetningar með öðrum óvirkjuðum mótefnavökum hjá sjúklingum sem nota Kineret.

Hvorki liggja fyrir upplýsingar um áhrif bólusetninga með lifandi bóluefnum né um smit af völdum lifandi bóluefna hjá sjúklingum sem nota Kineret. Því skal ekki bólusetja með lifandi bóluefnum samhliða notkun Kineret.

Aldraðir (≥ 65 ára)

Samtals 752 sjúklingar ≥ 65 ára, þar af 163 sjúklingur ≥ 75 ára, tóku þátt í klínískum rannsóknum. Ekki sást neinn heildarmunur á öryggi og verkun hjá þessum sjúklingum, samanborið við yngri sjúklinga. Vegna þess að tíðni sýkinga er almennt hærri hjá þeim sem eldri eru, skal gæta varúðar við meðferð hjá öldruðum sjúklingum.

Samhliða meðferð með Kineret og TNF-blokkum

Samhliða meðferð með Kineret og etanercepti hefur verið tengd aukinni hættu á alvarlegum sýkingum og daufkyrningafæð, samanborið við etanercept eitt og sér. Samtímis notkun þessara lyfja hefur ekki haft í för með sér aukinn klínískan ávinning.

Hvorki er mælt með samhliða notkun Kineret með etanercepti né neinum öðrum TNF-blokka (sjá kafla 4.5).

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverjum 100 mg skammti, þ.e.a.s. nær laust við natríum.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Milliverkanir Kineret og annarra lyfja hafa ekki verið kannaðar í formlegum rannsóknum. Í klínískum rannsóknum hafa ekki sést milliverkanir Kineret og annarra lyfja (þar á meðal bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID), barkstera og sjúkdómstemprandi lyfja (DMARD)).

Samhliða meðferð með Kineret og TNF-blokkum

Í klínískri rannsókn hjá sjúklingum sem fengu grunnmeðferð með metotrexati, sást hærri tíðni alvarlegra sýkinga (7%) og kyrningafæðar hjá sjúklingum sem fengu Kineret og etanercept en hjá sjúklingum sem fengu etanercept eitt sér og hærri en sést hefur í fyrri rannsóknum þar sem Kineret var

notað eitt og sér. Ekki hefur verið sýnt fram á að samhliða meðferð með Kineret og etanercepti hafi í för með sér aukinn klínískan ávinning.

Hvorki er mælt með samhliða notkun Kineret með etanercepti né neinum öðrum TNF-blokka (sjá kafla 4.4).

Cýtókróm P450 hvarfefni

Myndun CYP450 ensíma er bæld með auknu magni cýtókína (t.d. IL-1) við langvinna bólgu. Því má gera ráð fyrir að fyrir IL-1 viðtakablokka, s.s. anakinra gæti myndun CYP450 ensíma færst í eðlilegt horf meðan á meðferð stendur. Það hefði klíníska þýðingu fyrir CYP450 hvarfefni með þröngt lækningalegt bil (t.d. warfarín og fenýtóín). Við upphaf eða lok meðferðar með Kineret hjá sjúklingum með þessi lyf gæti verið við hæfi að íhuga eftirlit með verkun eða styrk þessara lyfja og vera má að breyta þurfi skömmtum lyfsins einstaklingsbundið.

Um upplýsingar varðandi bólusetningar sjá kafla 4.4.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun anakinra á meðgöngu. Hins vegar hafa æxlunarrannsóknir verið gerðar á rottum og kanínum með Kineret við skammta sem voru allt að 100 sinnum hærri en skammtur ætlaður mönnum og hafa þær hvorki sýnt truflanir á frjósemi né skaðleg áhrif á fóstur.

Kineret er hvorki ætlað til notkunar á meðgöngu né handa konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir.

Ekki er vitað hvort anakinra/umbrotsefni skilst út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir nýbura/ungabörn. Stöðva á brjóstagjöf meðan á meðferð með Kineret stendur.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Á ekki við.

4.8 Aukaverkanir

Íöllum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá sjúklingum með iktsýki voru aukaverkanir á stungustað þær aukaverkanir sem oftast var greint frá í tengslum við Kineret og hjá stærstum hluta

sjúklinga voru þær vægar eða í meðallagi. Algengasta ástæðan fyrir því að sjúklingar sem fengu Kineret hættu í rannsókn voru aukaverkanir á stungustað. Hlutfallslegur fjöldi þeirra sem þátt tóku í rannsóknum og fengu alvarlega aukaverkun, við ráðlagðan skammt Kineret (100 mg/sólarhring), var sambærilegur við lyfleysu (7,1% samanborið við 6,5% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu). Tíðni alvarlegra sýkinga var hærri hjá sjúklingum sem fengu Kineret, samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (1,8% samanborið við 0,7%). Daufkyrningafæð kom oftar fyrir hjá sjúklingum sem fengu Kineret, samanborið við þá sem fengu lyfleysu.

Aukaverkanir eru taldar upp eftir líffærakerfum (MedDRA) og tíðni. Tíðni er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

MedDRA líffæraflokkun

Tíðni

Aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og

Algengar (≥ 1/100 til < 1/10)

Alvarlegar sýkingar

sníkjudýra

 

 

Blóð og eitlar

Algengar (≥ 1/100 til < 1/10)

Daufkyrningafæð

 

 

Blóðflagnafæð

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til

Ofnæmisviðbrögð, þ.m.t.

 

< 1/100)

bráðaofnæmisviðbrögð,

 

 

ofsabjúgur, ofsakláði og kláði

Taugakerfi

Mjög algengar (≥ 1/10)

Höfuðverkur.

Lifur og gall

Sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til

Aukning lifrarensíma

 

< 1/100)

 

 

Ekki þekkt

Lifrarbólga án sýkingar

 

(ekki hægt að áætla tíðni út frá

 

 

fyrirliggjandi gögnum)

 

Húð og undirhúð

Mjög algengar (≥ 1/10)

Aukaverkanir á stungustað.

 

Sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til

Útbrot

 

< 1/100)

 

Rannsóknarniðurstöður

Mjög algengar (≥1/10)

Kólesterólhækkun

Alvarlegar sýkingar

Tíðni alvarlegra sýkinga í rannsóknum á iktsýki þar sem notaður var ráðlagður skammtur

(100 mg/sólarhring) var 1,8% hjá sjúklingum sem fengu Kineret og 0,7% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Í rannsóknum sem staðið hafa í allt að 3 ár hefur tíðni alvarlegrar sýkingar haldist stöðug með tímanum. Aðallega var um að ræða bakteríusýkingar, svo sem húðbeðsbólgu (cellulitis), lungnabólgu og sýkingar í beinum og liðum. Flestir sjúklinganna héldu áfram að nota rannsóknarlyfið eftir að sýkingin var að baki.

Engin dauðsföll voru vegna alvarlegra sýkinga í rannsóknum á iktsýki.

Í klínískum rannsóknum og reynslu eftir markaðssetningu hafa sést mjög sjaldgæf tilvik um tækifæris- sýkingar og var um að ræða sýkingar af völdum sveppa, mycobacteria, baktería og veira. Sýkingar hafa sést í öllum líffærakerfum og frá þeim hefur verið greint hjá sjúklingum sem fengu Kineret eitt sér eða samhliða ónæmisbælandi lyfjum.

Daufkyrningafæð

Í samanburðarrannsóknum á Kineret með lyfleysu tengdist meðferðin smávegis minnkun meðalgilda fyrir heildarfjölda hvítra blóðkorna og heildarfjölda kyrninga (absolute neutrophil count, ANC). Greint var frá kyrningafæð (ANC < 1,5 x 109/l) hjá 2,4% sjúklinga sem fengu Kineret, samanborið við 0,4% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Enginn sjúklinganna fékk alvarlegar sýkingar í tengslum við kyrningafæðina.

Blóðflagnafæð

Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með iktsýki hefur verið tilkynnt um blóðflagnafæð hjá 1,9% meðhöndlaðra sjúklinga miðað við 0,3% hjá þeim sem fá lyfleysu. Tilvik blóðflagnafæðar hafa verið væg, þ.e. blóðflögufjöldi >75 x109/l. Einnig hefur væg blóðflagnafæð sést hjá sjúklingum með CAPS.

Við notkun Kineret eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið tilkynnt um blóðflagnafæð, þ. á m. einstaka tilvik sem bentu til alvarlegrar blóðflagnafæðar (þ.e. blóðflögufjöldi <10 x109/l).

Illkynja sjúkdómar

Vera má að sjúklingar með iktsýki séu í aukinni hættu (að meðaltali 2-3-faldri) á að fá eitlaæxli. Í klínískum rannsóknum kom fram að enda þótt tíðni eitlaæxli væri hærri hjá sjúklingum í meðferð með Kineret en hjá hinu almenna þýði, þá væri tíðnin í samræmi við það sem almennt hefur verið greint frá hjá sjúklingum með iktsýki.

Í klínískum rannsóknum var tíðni illkynja sjúkdóma í grófum dráttum hin sama hjá sjúklingum sem fengu Kineret og sjúklingum sem fengu lyfleysu og var ekki frábrugðin því sem gildir um þýðið allt. Ennfremur jókst heildartíðni illkynja sjúkdóma ekki á 3 árum sem sjúklingar fengu Kineret.

Ofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum í sjaldgæfum tilvikum með Kineret, þ.m.t. bráðaofnæmisviðbrögðum, ofsabjúg, ofsakláða, útbrotum og kláða. Yfirleitt var þá um að ræða dröfnuörðuútbrot (maculopapular) eða ofsakláðaútbrot.

Mótefnamyndun (immunogenicity)

Hjá allt að 3% fullorðinna sjúklinga í klínískum rannsóknum greindust að minnsta kosti einu sinni í viðkomandi rannsókn mótefni sem gátu hlutleyst líffræðileg áhrif anakinra. Tilvist mótefna var venjulega tímabundin og tengdist hvorki klínískum aukaverkunum né skertri verkun. Í klínískri rannsókn greindust að auki, að minnsta kosti einu sinni, hjá 6% sjúklinga á barnsaldri, mótefni sem gátu hlutleyst líffræðileg áhrif anakinra.

Aukaverkanir á lifur

Í sjaldgæfum tilvikum hafa klínískar rannsóknir hjá sjúklingum með iktsýki leitt í ljós skammvinna hækkun á lifrarensímum. Þessi hækkun hefur ekki verið tengd við einkenni eða merki um lifrarfrumuskemmdir. Einstaka tilkynningar um vísbendingar um lifrarbólgu án sýkingar hafa borist eftir að lyfið var sett á markað. Tilkynnt hefur verið um aukaverkanir í lifur eftir að lyfið var sett á markað, einkum hjá sjúklingum með undirliggjandi þætti, s.s. sögu um hækkun á transamínösum, áður en meðferð með Kineret hófst.

Aukaverkanir á stungustað

Algengasta meðferðartengda aukaverkunin sem greint var frá í tengslum við Kineret var aukaverkun á stungustað og var tíðni þeirra stöðug. Flestum (95%) aukaverkunum á stungustað var lýst sem vægum eða í meðallagi. Þær einkenndust venjulega af einu eða fleiru af eftirfarandi: roðaþot, flekkblæðingar, bólga og verkur. Þegar gefin voru 100 mg/sólarhring fengu 71% sjúklinga aukaverkanir á stungustað, samanborið við 28% þeirra sem fengu lyfleysu. Aukaverkanir á stungustað birtast yfirleitt innan tveggja vikna meðferðar og hverfa innan fjögurra til sex vikna. Eftir fyrsta mánuð meðferðar var sjaldgæft að fram kæmu aukaverkanir á stungustað hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið aukaverkanir á stungustað.

Kólestrólhækkun

Í klínískum rannsóknum á iktsýki með 775 sjúklingum sem fengu Kineret daglega í 30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg eða 2 mg/kg skömmtum sást 2,4% til 5,3% aukning á heildarkólesterólmagni 2 vikum eftir upphaf meðferðar með Kineret, án tengsla milli skammts og verkunar. Svipað mynstur sást eftir 24 vikna meðferð með Kineret. Meðferð með lyfleysu (n=213) olli u.þ.b. 2,2% lækkun á heildarkólesterólmagni í viku 2 og 2,3% í viku 24. Engar upplýsingar liggja fyrir um LDL- eða HDL- kólesteról.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engar skammtatakmarkandi eiturverkanir sáust í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með iktsýki. Í rannsóknum á blóðsýkingu (sepsis) fengu 1.015 sjúklingar Kineret í skömmtum allt að 2 mg/kg/klst. í bláæð (~35 sinnum ráðlagðan skammt fyrir sjúklinga með iktsýki) á 72 klst. tímabili.

Aukaverkanamynd þessara rannsókna er á heildina litið ekki frábrugðin því sem sést í rannsóknum á iktsýki.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til ónæmisbælingar, interleukín hemlar, ATC-flokkur: L04AC03

Anakinra hindrar líffræðilega virkni interleukin-1α (IL-1α) og interleukin-1β (IL-1β) með samkeppnisblokkun á bindingu þeirra við interleukin-1 viðtaka af tegund I (IL-1RI).

Interleukin-1 (IL-1) er mikilvægt for-bólgu cytokin sem hefur milligöngu um margar frumusvaranir, þar á meðal þær sem máli skipta við liðhimnubólgu.

IL-1 finnst í plasma og liðvökva sjúklinga með iktsýki og greint hefur verið frá fylgni milli þéttni IL-1 í plasma og virkni sjúkdómsins.

Anakinra hemur svörun sem IL-1 kallar fram in vitro, þar á meðal innleiðingu (induction) köfnunarefnisoxíðs og prostaglandins E2 og/eða myndunar kollagenasa í liðhimnufrumum, trefjakímfrumum (fibroblasts) og brjóskfrumum.

Verkun og öryggi

Sýnt hefur verið fram á öryggi og verkun anakinra samhliða metotrexati hjá 1.790 sjúklingum með iktsýki ≥ 18 ára á mismunandi alvarlegum stigum.

Klínísk svörun við anakinra kom venjulega fram innan 2 vikna frá upphafi meðferðar og hélst við áframhaldandi gjöf anakinra. Hámarks klínísk svörun sást yfirleitt innan 12 vikna frá upphafi meðferðar.

Samhliða meðferð með anakinra og metotrexati sýnir að tölfræðilega og klínískt marktækt dregur úr alvarleika einkenna iktsýki hjá sjúklingum sem ekki hafa sýnt fullnægjandi svörun við notkun metotrexats eins og sér (38% samanborið við 22% þeirra sem svara meðferð, metið með

ACR20 kvarða). Marktækur bati sést hvað varðar verki, það hve oft eymsli koma fram í liðum, starfsvirkni (physical function) (HAQ skor), hvarfefni (reactants) í bráðafasa og heildarmat sjúklings og læknis.

Í einni klínískri rannsókn á anakinra voru röntgenrannsóknir notaðar. Þær sýna engin skaðleg áhrif á liðbrjósk.

Öryggi hjá börnum með iktsýki (JIA)

Kineret var rannsakað í slembaðri, blindri fjölsetrarannsókn hjá 86 sjúklingum með virka barnaiktsýki í mörgum liðum (JRA; aldursbil 2-17 ára) sem fengu 1 mg/kg skammt undir húð upp að 100 mg hámarki. Þeim 50 sjúklingum sem sýndu klíníska svörun eftir 12 vikna opna rannsókn var raðað af handahófi í tvo hópa þar sem annar hópurinn fékk Kineret (25 sjúklingar) og hinn fékk lyfleysu

(25 sjúklingar) daglega í 16 vikur til viðbótar. Undirhópur þessara sjúklinga hélt áfram í opinni meðferð með Kineret í allt að 1 ár í framhaldsrannsókn. Í þessum rannsóknum varð vart við aukaverkanir svipaðar þeim sem sáust hjá sjúklingum með iktsýki. Þessi rannsóknargögn eru ekki nægjanleg til að sýna fram á verkun og því er ekki mælt með Kineret til meðferðar á iktsýki hjá börnum.

Mótefnamyndun (immunogenicity)

Sjá kafla 4.8.

5.2Lyfjahvörf

Heildaraðgengi (absolute bioavailability) anakinra eftir inndælingu 70 mg undir húð hjá heilbrigðum einstaklingum (n = 11) er 95%. Frásogið er hraðatakmarkandi þáttur í brotthvarfi anakinra úr plasma eftir inndælingu undir húð. Hjá sjúklingum með iktsýki náðist hámarksþéttni í plasma 3 til 7 klst. eftir inndælingu anakinra undir húð, í þeim skömmtum sem klínískt eiga við (1 til 2 mg/kg; n = 18).

Blóðþéttni minnkaði án merkjanlegs dreifingarfasa og lokahelmingunartími var á bilinu 4 til 6 klst. Hjá sjúklingum með iktsýki varð ekki vart neinnar óvæntrar uppsöfnunar eftir daglega skammta undir húð í allt að 24 vikur. Meðaltal (staðalfrávik) úthreinsunar (CL/F) og dreifingarrúmmál (Vd/F) eftir þýðisgreiningu á tveimur lyfjahvarfarannsóknum hjá 35 sjúklingum með iktsýki var 105(27) ml/mín. og 18,5(11) l. Gögn frá mönnum og dýrum sýna að brotthvarf anakira verður aðallega um nýru. Úthreinsun anakinra hjá sjúklingum með iktsýki jókst með aukinni kreatínínúthreinsun.

Áhrif lýðfræðilegra breyta á lyfjahvörf anakinra voru rannsökuð með þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá 341 sjúklingi sem fengu daglega inndælingu anakinra undir húð í 30, 75 og 150 mg skömmtum í allt að 24 vikur. Áætluð úthreinsun anakinra jókst með vaxandi úthreinsun kreatíníns og líkamsþyngd. Þýðisgreining á lyfjahvörfum sýndi að meðalgildi plasmaúthreinsunar eftir inndælingu undir húð, var um það bil 14% hærra hjá körlum en konum og um það bil 10% hærra hjá einstaklingum < 65 ára en

hjá einstaklingum ≥ 65 ára. Að teknu tilliti til úthreinsunar kreatíníns og líkamsþyngdar voru kyn og aldur þó ekki marktækir þættir hvað varðar meðalgildi plasmaúthreinsunar. Ekki þarf að breyta skömmtum eftir aldri eða kyni.

Skert lifrarstarfsemi

Gerð var rannsókn með 12 sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) sem fengu stakan 1 mg/kg skammt í bláæð. Ekki var umtalsverður munur á lyfjahvarfabreytum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum fyrir utan u.þ.b. 30% aukna útsetningu miðað við gögn úr rannsókn hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Samsvarandi minnkun var á kreatínínúthreinsun hjá sjúklingum með lifrarbilun. Því er líklegt að minnkuð úthreinsun skýrist af skertri nýrnastarfsemi hjá þessum sjúklingum. Þessi gögn styðja að ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi af Child- Pugh flokki B. Sjá kafla 4.2.

Skert nýrnastarfsemi

Meðalúthreinsun Kineret úr plasma hjá sjúklingum með væga (kreatínínúthreinsun 50-80 ml/mín.) og miðlungs (kreatínínúthreinsun 30-49 ml/mín.) skerta nýrnastarfsemi minnkaði um 16% og 50%. Hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og nýrnasjúkdóm á lokastigi (kreatínínúthreinsun

< 30 ml/mín.) minnkaði meðalúthreinsun úr plasma um 70% og 75%. Hægt er að fjarlægja minna en 2,5% af gefnum Kineret skammti með blóðskilun eða samfelldri kviðskilun (continuous ambulatory peritoneal dialysis). Þessi gögn styðja að ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi (CLcr 50 til 80 ml/mínútu). Sjá kafla 4.2.

5.3Forklínískar upplýsingar

Anakinra hafði engin sýnileg áhrif á frjósemi, frumþroska, fósturvísis-/fósturþroska eða þroska fyrir og eftir fæðingu (peri- og postnatal), hjá rottum í skömmtum sem eru allt að 100 sinnum stærri en ætlaðir eru mönnum. Engin áhrif á þroska fósturvísis/fósturs kanína sáust við skammta sem eru allt að 100 sinnum stærri en ætlaðir eru mönnum.

Í stöðluðu safni prófa sem hönnuð eru til að greina hættu með tilliti til DNA, leiddi anakinra ekki til stökkbreytinga á genum í bakteríum eða spendýrafrumum. Anakinra jók ekki heldur tíðni litningaskemmda eða smákjarna í beinmergsfrumum músa. Ekki hafa verið gerðar langtíma rannsóknir til að leggja mat á hugsanleg krabbameinsvaldandi áhrif anakinra. Upplýsingar úr rannsóknum á músum sem yfirtjá IL-1ra og hjá IL-1ra stökkbreyttum „knock-out“ músum bentu ekki til aukinnar hættu á æxlum.

Formleg eiturverkana- og eiturhvarfarannsókn á rottum leiddi ekki í ljós neinar vísbendingar um að Kineret breyti eiturverkana- eða lyfjahvarfamynd metotrextats.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Sítrónusýra, vatnsfrí

Natríumklóríð

Tvínatríumedetat tvíhýdrat

Pólýsorbat 80

Natríumhýdroxíð

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 °C - 8 °C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Við notkun Kineret á göngudeild má geyma það utan kælis í 12 klst. við mest 25 °C, að því tilskildu að ekki sé komið fram yfir fyrningardagsetningu. Við lok tímabilsins má ekki setja lyfið aftur í kælinn heldur skal því fargað.

6.5Gerð íláts og innihald

0,67 ml af stungulyfi, lausn í áfylltri sprautu (gler af gerð I) með stimpilsbremsu (bromobutyl gúmmí) og nál að sporvídd 29. Áfyllta sprautan er með stífri ytri nálarhlíf úr plasti sem fest er við innri nálarhlífina. Hvorki sprautan né nálarhlífarnar eru gerðar úr náttúrulegu latex gúmmí.

Í hverri pakkningu eru 1, 7 eða 28 áfylltar sprautur (fjölpakkning með 4 pakkningum með 7 áfylltum sprautum).

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Kineret er sæfð, órotvarin lausn. Lyfið er einnota.

Má ekki hrista. Leyfið áfylltu sprautunni að ná stofuhita áður en lyfið er gefið með inndælingu.

Áður en lyfið er gefið skal skyggna lausnina eftir smáörðum og litabreytingum. Einungis má gefa með inndælingu tærar, litlausar til hvítar lausnir sem geta innihaldið hálfgagnsæjar til hvítar ókristallaðar agnir sem eru hluti af lyfinu.

Ef þessar agnir eru til staðar mun það ekki hafa áhrif á gæði lyfsins.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Svíþjóð

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/02/203/001 - pakkning með 1 sprautu.

EU/1/02/203/002 - pakkning með 7 sprautum.

EU/1/02/203/003 - pakkning með 28 sprautum.

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 8. mars 2002.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20 mars 2007

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfiðeru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu, http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Kineret 100 mg/0,67 ml stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver áfyllt kvörðuð sprauta inniheldur anakinra* 100 mg í 0,67 ml (150 mg/ml).

*Manna interleukín-1 viðtakablokki (r-metHuIL-1ra) framleiddur í Escherichia coli frumum með raðbrigða DNA-tækni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn (stungulyf).

Tært, litlaust til hvítt stungulyf, lausn sem getur innihaldið hálfgagnsæjar til hvítar ókristallaðar agnir sem eru hluti af lyfinu.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Kineret er ætlað til meðferðar við einkennum iktsýki, ásamt metótrexati, hjá fullorðnum sem hafa ekki svarað nægilega vel meðferð með metótrexati einu sér.

Kineret er ætlað til meðferðar við crýópýrín-tengdum lotubundnum heilkennum (CAPS) hjá fullorðnum, unglingum, börnum og ungbörnum 8 mánaða og eldri, sem eru 10 kg að þyngd eða þyngri, þ. á m.:

-Fjölkerfabólgusjúkdómi hjá nýburum (NOMID) / langvarandi tauga-, húðar- og liðaheilkenni hjá ungbörnum (CINCA)

-Muckle-Wells heilkenni (MWS)

-Ættgengu kulda sjálfsbólguheilkenni (FCAS)

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með Kineret skal hafin af lækni með sérþekkingu og reynslu af greiningu og meðferð iktsýki og CAPS og skal hann einnig hafa eftirlit með henni.

Skammtar

Iktsýki: Fullorðnir

Ráðlagður skammtur af Kineret er 100 mg gefið einu sinni á sólarhring með inndælingu undir húð. Gefa á skammtinn á um það bil sama tíma á hverjum degi.

CAPS: Fullorðnir, unglingar, börn og ungbörn 8 mánaða og eldri sem eru 10 kg að þyngd eða þyngri

Upphafsskammtur:

Ráðlagður upphafsskammtur fyrir allar undirgerðir CAPS er 1-2 mg/kg/dag með inndælingu undir húð. Meðferðarsvörun birtist einkum í fækkun klínískra einkenna, s.s. hita, útbrotum, liðverkjum og höfuðverk, en einnig í bólgutengdum sermismerkjum (CRP/SAA gildum) eða sjúkdómsversnunum.

Viðhaldsskammtur fyrir sjúklinga með vægt CAPSheilkenni (FCAS, vægt Muckle-Wells heilkenni):

Sjúklingar eru yfirleitt í jafnvægi ef ráðlögðum upphafsskammti (1-2 mg/kg/dag) er viðhaldið.

Viðhaldsskammtur fyrir sjúklinga með alvarlegt CAPS-heilkenni (Muckle-Wells heilkenni og NOMID/CINCA):

Nauðsynlegt getur verið að auka skammt innan 1-2 mánaða meðferðarsvörun. Venjulegur viðhaldsskammtur fyrir alvarlegt CAPS-heilkenni er 3-4 mg/kg/dag, sem má hækka í allt að 8 mg/kg/dag að hámarki.

Auk mats á klínískum einkennum og bólgumerkjum með alvarlegu CAPS-heilkenni er mælt með mati á bólgu í miðtaugakerfi, þ. á m. innra eyra (segulómun, sneiðmyndataka, mænustunga og heyrnarmæling) og augum (augnskoðun) eftir fyrstu þrjá mánuði meðferðar og á sex mánuði fresti þar eftir, þar til búið er að ákvarða virka meðferðarskammta. Þegar sjúklingar eru klínískt stöðugir getur skoðun á augum og miðtaugakerfi farið fram árlega.

Aldraðir (≥ 65 ára)

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum með iktsýki. Skammtar og lyfjagjöf eru eins og fyrir fullorðna á aldrinum 18 til 64 ára.

Gögn fyrir aldraða sjúklinga með CAPS eru takmörkuð. Ekki er gert ráð fyrir að breyta þurfi skömmtum.

Börn (< 18 ára)

Iktsýki: Ekki hefur verið sýnt fram á verkun Kineret hjá börnum á aldrinum 0 til 18 ára með iktsýki (JIA).

CAPS-heilkenni: Skammtar og lyfjagjöf eru eins fyrir börn og ungbörn 8 mánaða og eldri sem eru 10 kg að þyngd eða þyngri og hjá fullorðnum sjúklingum með CAPS, byggt á líkamsþyngd. Engin gögn liggja fyrir um börn yngri en 8 mánaða.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum sem hafa miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B). Gæta skal varúðar þegar Kineret er notað hjá sjúklingum sem hafa alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki má nota Kineret hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLcr < 30 ml/mínútu) (sjá kafla 4.3). Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr 50 til 80 ml/mínútu). Þar sem ekki liggja fyrir fullnægjandi upplýsingar skal nota Kineret með varúð hjá sjúklingum sem hafa miðlungs skerta nýrnastarfsemi (CLcr 30 til 50 ml/mínútu).

Lyfjagjöf

Kineret er gefið með inndælingu undir húð.

Kineret er tilbúið til notkunar í kvörðuðum áfylltum sprautum. Kvarðaðar áfylltar sprautur gefa skammtastærð á milli 20 og 100 mg. Þar sem lágmarksskammtur er 20 mg hentar sprautan ekki fyrir börn undir 10 kg að þyngd. Ekki ætti að hrista áfylltu sprautuna. Leiðbeiningar um notkun og meðhöndlun er að finna í kafla 6.6.

Mælt er með því að skipt sé um stungustaði til að forðast óþægindi á stungustað. Kæling á stungustað, hitun inndælingarvökva, notkun kælipoka (fyrir og eftir stungu) og staðbundin notkun barkstera og andhistamína eftir stungu geta dregið úr einkennum aukaverkana á stungustað.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða próteinum sem eru upprunnin úr E. coli.

Ekki má nota Kineret hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLcr < 30 ml/mínútu) (sjá kafla 4.2).

Ekki skal hefja meðferð með Kineret hjá sjúklingum sem eru með daufkyrningafæð (ANC < 1,5 x 109/l) (sjá kafla 4.4.).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum í sjaldgæfum tilvikum, þ.m.t. bráðaofnæmisviðbrögðum og ofsabjúg. Yfirleitt var þá um að ræða dröfnuörðu- (maculopapular) eða ofsakláðaútbrot.

Ef alvarlegt ofnæmi kemur fram skal hætta gjöf Kineret og hefja viðeigandi meðferð.

Aukaverkanir á lifur

Í sjaldgæfum tilvikum hafa klínískar rannsóknir hjá sjúklingum með iktsýki og CAPS leitt í ljós skammvinna hækkun á lifrarensímum. Þessi hækkun hefur ekki verið tengd við einkenni um lifrarfrumuskemmdir. Einstaka tilkynningar um vísbendingar um lifrarbólgu án sýkingar hafa borist eftir að lyfið var sett á markað. Aukaverkanir á lifur eftir að lyfið var sett á markað hafa einkum verið tilkynntar hjá sjúklingum með undirliggjandi þætti, s.s. sögu um hækkun á transamínösum, áður en meðferð með Kineret hófst.

Verkun og öryggi Kineret hjá sjúklingum með AST/ALT ≥1,5 x efri mörk eðlilegra gilda hafa ekki verið metin.

Alvarlegar sýkingar

Kineret hefur verið tengt aukinni tíðni alvarlegra sýkinga (1,8%) samanborið við lyfleysu (0,7%) hjá sjúklingum með iktsýki. Hjá nokkrum sjúklingum með astma var tíðni alvarlegrar sýkingar hærri hjá sjúklingum sem fengu Kineret (4,5%) en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (0%). Þessar sýkingar voru að mestu tengdar öndunarvegum.

Öryggi og verkun meðferðar með Kineret hjá sjúklingum með langvinnar og alvarlegar sýkingar hafa ekki verið metin.

Ekki ætti að hefja meðferð með Kineret hjá sjúklingum með virkar sýkingar. Hætta skal meðferð með Kineret hjá sjúklingum með iktsýki ef alvarleg sýking kemur upp. Hætta er á að sjúkdómur blossi upp hjá sjúklingum með CAPS-heilkenni sem hlotið hafa meðferð með Kineret þegar meðferð Kineret er hætt. Taka ætti þetta til greina þegar tekin er ákvörðun um að hætta meðferð með Kineret þegar um alvarlega sýkingu er að ræða.

Læknar skulu gæta varúðar þegar Kineret er gefið sjúklingum með sögu um endurteknar sýkingar eða með undirliggjandi ástand sem gerir þeim hættara við sýkingum.

Öryggi Kineret hjá einstaklingum með dulda berkla er ekki þekkt. Tilkynnt hefur verið um berkla hjá sjúklingum sem fengið hafa meðferð með ýmsum líffræðilegum bólgueyðandi lyfjum. Athuga skal hvort sjúklingar séu með dulda berkla áður en meðferð Kineret hefst. Einnig skal taka tillit til fyrirliggjandi meðferðarleiðbeininga.

Endurvirkjun lifrarbólgu B hefur tengst öðrum gigtarmeðferðum. Þess vegna skal einnig í samræmi við birtar leiðbeiningar skima sjúklinga með tilliti til veirulifrarbólgu áður en meðferð með Kineret hefst.

Daufkyrningafæð

Kineret var oft sett í samband við daufkyrningafæð (ANC < 1,5 x 109/L) í samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá sjúklingum með iktsýki og tilvik daufkyrningafæðar hafa komið fram hjá sjúklingum með CAPS-heilkenni. Frekari upplýsingar um daufkyrningafæð er að finna í kafla 4.8.

Ekki skal hefja meðferð með Kineret hjá sjúklingum sem eru með daufkyrningafæð

(ANC < 1,5 x 109/l). Mælt er með kyrningatalningu áður en meðferð með Kineret hefst og þann tíma

sem meðferð varir, mánaðarlega fyrstu 6 mánuðina og síðan ársfjórðungslega. Hjá sjúklingum sem fá kyrningafæð (ANC < 1,5 x 109/l) skal fylgjast náið með ANC og hætta meðferð með Kineret. Öryggi og verkun Kineret hjá sjúklingum með daufkyrningafæð hefur ekki við metið.

Ónæmisbæling

Áhrif meðferðar með Kineret á fyrirliggjandi illkynja sjúkdóma hafa ekki verið rannsökuð. Því er ekki mælt með notkun Kineret hjá sjúklingum sem eru með illkynja sjúkdóm.

Bólusetningar

Í klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu (n = 126) sást enginn munur á and-stífkrampa mótefnasvörun milli hópa sem fengu meðferð með Kineret eða lyfleysu, þegar stífkrampa/barnaveiki afeitursbóluefni var gefið samhliða Kineret. Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um áhrif bólusetningar með öðrum óvirkjuðum mótefnavökum hjá sjúklingum sem nota Kineret.

Hvorki liggja fyrir upplýsingar um áhrif bólusetninga með lifandi bóluefnum né um smit af völdum lifandi bóluefna hjá sjúklingum sem nota Kineret. Því skal ekki bólusetja með lifandi bóluefnum samhliða notkun Kineret.

Aldraðir (≥ 65 ára)

Alls tóku 752 ≥ 65 ára sjúklingar með iktsýki þátt í klínískum rannsóknum, þar af 163 sjúklingar

≥ 75 ára. Ekki sást neinn heildarmunur á öryggi og verkun hjá þessum sjúklingum, samanborið við yngri sjúklinga. Reynsla af meðferð aldraðra sjúklinga með CAPS-heilkenni er takmörkuð. Þar sem tíðni sýkinga er almennt hærri hjá öldruðum skal gæta varúðar við meðferð hjá öldruðum sjúklingum.

Samhliða meðferð með Kineret og TNF-blokkum

Samhliða meðferð með Kineret og etanercepti hefur verið tengd aukinni hættu á alvarlegum sýkingum og daufkyrningafæð, samanborið við etanercept eitt og sér hjá sjúklingum með iktsýki. Samtímis notkun þessara lyfja hefur ekki haft í för með sér aukinn klínískan ávinning.

Hvorki er mælt með samhliða notkun Kineret með etanercepti né neinum öðrum TNF-blokka (sjá kafla 4.5).

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverjum 100 mg skammti, þ.e.a.s. nær laust við natríum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Milliverkanir Kineret og annarra lyfja hafa ekki verið kannaðar í formlegum rannsóknum. Í klínískum rannsóknum hafa ekki sést milliverkanir Kineret og annarra lyfja (þar á meðal bólgueyðandi gigtarlyfja, barkstera og sjúkdómstemprandi lyfja (DMARD)).

Samhliða meðferð með Kineret og TNF-blokkum

Í klínískri rannsókn hjá sjúklingum með iktsýki sem fengu grunnmeðferð með metótrexati sást hærri tíðni alvarlegra sýkinga (7%) og kyrningafæðar hjá sjúklingum sem fengu Kineret og etanercept en hjá sjúklingum sem fengu etanercept eitt sér og hærri en sést hefur í fyrri rannsóknum þar sem Kineret var notað eitt og sér. Ekki hefur verið sýnt fram á að samhliða meðferð með Kineret og etanercepti hafi í för með sér aukinn klínískan ávinning.

Hvorki er mælt með samhliða notkun Kineret með etanercepti né neinum öðrum TNF-blokka (sjá kafla 4.4).

Cýtókróm P450 hvarfefni

Myndun CYP450 ensíma er bæld með auknu magni cýtókína (t.d. IL-1) við langvinna bólgu. Því má gera ráð fyrir að fyrir IL-1 viðtakablokka, s.s. anakinra gæti myndun CYP450 ensíma færst í eðlilegt horf meðan á meðferð stendur. Það hefði klíníska þýðingu fyrir CYP450 hvarfefni með þröngt lækningalegt bil (t.d. warfarín og fenýtóín). Við upphaf eða lok meðferðar með Kineret hjá sjúklingum

með þessi lyf gæti verið við hæfi að íhuga eftirlit með verkun eða styrk þessara lyfja og vera má að breyta þurfi skömmtum lyfsins einstaklingsbundið.

Sjá upplýsingar varðandi bólusetningar í kafla 4.4.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun anakinra á meðgöngu. Hins vegar hafa æxlunarrannsóknir verið gerðar á rottum og kanínum með Kineret við skammta sem voru allt að 100 sinnum hærri en skammtur fyrir iktsýki ætlaður mönnum og hafa þær hvorki sýnt truflanir á frjósemi né skaðleg áhrif á fóstur.

Kineret er hvorki ætlað til notkunar á meðgöngu né handa konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir.

Ekki er vitað hvort anakinra/umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir nýbura/ungbörn. Stöðva á brjóstagjöf meðan á meðferð með Kineret stendur.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Á ekki við.

4.8 Aukaverkanir

Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá sjúklingum með iktsýki voru aukaverkanir á stungustað þær aukaverkanir sem oftast var greint frá í tengslum við Kineret og hjá stærstum hluta sjúklinga voru þær vægar eða í meðallagi. Algengasta ástæðan fyrir því að sjúklingar með iktsýki sem fengu Kineret hættu í rannsókn voru aukaverkanir á stungustað. Hlutfallslegur fjöldi þeirra sjúklinga með iktsýki sem þátt tóku í rannsóknum og fengu alvarlega aukaverkun, við ráðlagðan skammt Kineret

(100 mg/sólarhring), er sambærilegur við lyfleysu (7,1% samanborið við 6,5% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu). Tíðni alvarlegra sýkinga var hærri hjá sjúklingum sem fengu Kineret, samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (1,8% samanborið við 0,7%). Daufkyrningafæð kom oftar fyrir hjá sjúklingum sem fengu Kineret, samanborið við þá sem fengu lyfleysu.

Gögn um aukaverkanir hjá sjúklingum með CAPS eru byggð á opinni rannsókn á 43 sjúklingum með NOMID/CINCS sem fengu meðferð með Kineret í allt að fimm ár þar sem heildarútsetning fyrir Kineret var 159,8 sjúklingaár. Á þessum fimm árum var tilkynnt um 24 alvarleg tilvik hjá 14 sjúklingum (32,6%). 11 alvarleg tilvik hjá fjórum (9,3%) voru talin tengjast Kineret. Enginn sjúklingur hætti meðferð með Kineret vegna aukaverkana. Engar vísbendingar eru, hvorki frá þessari rannsókn eða tilkynningum um aukaverkanir eftir að lyfið var sett á markað, um að heildaröryggi sjúklinga með CAPS sé annað en hjá sjúklingum með iktsýki. Neðangreind tafla yfir aukaverkanir á þess vegna við um meðferð með Kineret bæði hjá sjúklingum með iktsýki og sjúklingum með CAPS.

Aukaverkanir eru taldar upp eftir líffærakerfum (MedDRA) og tíðni. Tíðni er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

MedDRA líffæraflokkun

Tíðni

Aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og

Algengar (1/100 til < 1/10)

Alvarlegar sýkingar

sníkjudýra

 

 

Blóð og eitlar

Algengar (1/100 til < 1/10)

Daufkyrningafæð

 

 

Blóðflagnafæð

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar (1/1.000 til

Ofnæmisviðbrögð, þ.m.t.

 

< 1/100)

bráðaofnæmisviðbrögð,

 

 

ofsabjúgur, ofsakláði og kláði

Taugakerfi

Mjög algengar (1/10)

Höfuðverkur

Lifur og gall

Sjaldgæfar (1/1.000 til

Aukning lifrarensíma

 

< 1/100)

 

 

Ekki þekkt

Lifrarbólga án sýkingar

 

(ekki hægt að áætla tíðni út

 

 

frá fyrirliggjandi gögnum)

 

Húð og undirhúð

Mjög algengar (1/10)

Aukaverkanir á stungustað.

 

Sjaldgæfar (1/1.000 til

Útbrot

 

< 1/100)

 

Rannsóknarniðurstöður

Mjög algengar (1/10)

Kólestrólhækkun

Alvarlegar sýkingar

Tíðni alvarlegra sýkinga í rannsóknum á iktsýki þar sem notaður var ráðlagður skammtur

(100 mg/sólarhring) var 1,8% hjá sjúklingum sem fengu Kineret og 0,7% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Í rannsóknum sem staðið hafa í allt að 3 ár hefur tíðni alvarlegra sýkinga haldist stöðug með tímanum. Aðallega var um að ræða bakteríusýkingar, svo sem húðbeðsbólgu (cellulitis), lungnabólgu og sýkingar í beinum og liðum. Flestir sjúklinganna héldu áfram að nota rannsóknarlyfið eftir að sýkingin var að baki.

Hjá 43 sjúklingum með CAPS sem fengu eftirfylgni í allt að fimm ár var tíðni alvarlegra sýkinga 0,1 á ári, þar sem algengastar voru lungnabólga og iðrasýkingar. Meðferð með Kineret var hætt tímabundið hjá einum sjúklingi. Allir aðrir sjúklingar héldu meðferð áfram meðan á sýkingunum stóð.

Engin dauðsföll voru vegna alvarlegra sýkinga í rannsóknum á iktsýki og CAPS.

Í klínískum rannsóknum á iktsýki og reynslu eftir markaðssetningu hafa sést mjög sjaldgæf tilvik um tækifærissýkingar og var um að ræða sýkingar af völdum sveppa, mýkóbakteríum, baktería og veira. Sýkingar hafa sést í öllum líffærakerfum og frá þeim hefur verið greint hjá sjúklingum sem fengu Kineret eitt sér eða samhliða ónæmisbælandi lyfjum.

Daufkyrningafæð

Í samanburðarrannsóknum á iktsýki með Kineret með lyfleysu tengdist meðferðin smávegis minnkun meðalgilda fyrir heildarfjölda hvítra blóðkorna og heildarfjölda kyrninga (absolute neutrophil count, ANC). Greint var frá kyrningafæð (ANC < 1,5 x 109/l) hjá 2,4% sjúklinga sem fengu Kineret, samanborið við 0,4% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Enginn sjúklinganna fékk alvarlegar sýkingar í tengslum við kyrningafæðina.

Hjá 43 sjúklingum með CAPS sem fengu eftirfylgni í allt að fimm ár var tilkynnt um daufkyrningafæð hjá tveimur sjúklingum. Bæði tilvik daufkyrningafæðar löguðust með tímanum með áframhaldandi meðferð með Kineret.

Blóðflagnafæð

Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með iktsýki hefur verið tilkynnt um blóðflagnafæð hjá 1,9% meðhöndlaðra sjúklinga miðað við 0,3% hjá þeim sem fá lyfleysu. Tilvik blóðflagnafæðar hafa verið væg, þ.e. blóðflögufjöldi >75 x109/l. Einnig hefur væg blóðflagnafæð sést hjá sjúklingum með CAPS.

Við notkun Kineret eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið tilkynnt um blóðflagnafæð, þ. á m. einstaka tilvik sem bentu til alvarlegrar blóðflagnafæðar (þ.e. blóðflögufjöldi <10 x109/l).

Illkynja sjúkdómar

Vera má að sjúklingar með iktsýki séu í aukinni hættu (að meðaltali 2-3-faldri) á að fá eitlaæxli. Í klínískum rannsóknum kom fram að enda þótt tíðni eitlaæxli væri hærri hjá sjúklingum í meðferð með Kineret en hjá hinu almenna þýði, þá væri tíðnin í samræmi við það sem almennt hefur verið greint frá hjá sjúklingum með iktsýki.

Í klínískum rannsóknum var tíðni illkynja sjúkdóma í grófum dráttum hin sama hjá sjúklingum sem fengu Kineret og sjúklingum sem fengu lyfleysu og var ekki frábrugðin því sem gildir um þýðið allt. Ennfremur jókst heildartíðni illkynja sjúkdóma ekki á 3 árum sem sjúklingar fengu Kineret.

Ofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum í sjaldgæfum tilvikum með Kineret, þ.m.t. bráðaofnæmi, ofsabjúg, ofsakláða, útbrot og kláða. Yfirleitt var þá um að ræða dröfnuörðuútbrot (maculopapular) eða ofsakláðaútbrot.

Hjá 43 sjúklingum með CAPS sem fengu eftirfylgni í allt að fimm ár var ekkert ofnæmistilvik alvarlegt og ekkert tilvik krafðist að meðferð með Kineret væri hætt.

Mótefnamyndun

Í klínískum rannsóknum á iktsýki greindust allt að 3% fullorðinna sjúklinga að minnsta kosti einu sinni með mótefni sem gátu hlutleyst líffræðileg áhrif anakinra. Tilvist mótefna var venjulega tímabundin og tengdist hvorki klínískum aukaverkunum né skertri verkun. Í klínískri rannsókn greindust að auki, að minnsta kosti einu sinni, hjá 6% sjúklinga á barnsaldri, mótefni sem gátu hlutleyst líffræðileg áhrif anakinra.

Meirihluti sjúklinga með CAPS í rannsókn 03-AR-0298 þróuðu með sér mótefni gegn anakinra. Þetta tengdist engum klínískt marktækum áhrifum á lyfjahvörf, verkun eða öryggi.

Aukaverkanir á lifur

Í sjaldgæfum tilvikum hafa klínískar rannsóknir hjá sjúklingum með iktsýki og CAPS leitt í ljós skammvinna hækkun á lifrarensímum. Þessi hækkun hefur ekki verið tengd við einkenni eða merki um lifrarfrumuskemmdir. Einstaka tilkynningar um vísbendingar um lifrarbólgu án sýkingar hafa borist eftir að lyfið var sett á markað. Tilkynnt hefur verið um aukaverkanir í lifur eftir að lyfið var sett á markað, einkum hjá sjúklingum með undirliggjandi þætti, s.s. sögu um hækkun á transamínösum, áður en meðferð með Kineret hófst.

Aukaverkanir á stungustað

Algengasta meðferðartengda aukaverkunin sem greint var frá hjá sjúklingum með iktsýki í tengslum við Kineret var aukaverkun á stungustað og var tíðni þeirra stöðug. Flestum (95%) aukaverkunum á stungustað var lýst sem vægum eða í meðallagi. Þær einkenndust venjulega af einu eða fleiru af eftirfarandi: roðaþot, flekkblæðingar, bólga og verkur. Þegar gefin voru 100 mg/sólarhring fengu 71% sjúklinga með iktsýki aukaverkanir á stungustað, samanborið við 28% þeirra sem fengu lyfleysu. Af 43 sjúklingum með CAPS sem fengu eftirfylgni í allt að fimm ár var enginn sem hætti með Kineret tímabundið eða fyrir fullt og allt vegna aukaverkana á stungustað.

Aukaverkanir á stungustað birtast yfirleitt innan tveggja vikna meðferðar og hverfa innan fjögurra til sex vikna. Eftir fyrsta mánuð meðferðar var sjaldgæft að fram kæmu aukaverkanir á stungustað hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið aukaverkanir á stungustað.

Kólesterólhækkun

Í klínískum rannsóknum á iktsýki með 775 sjúklingum sem fengu Kineret daglega í 30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg eða 2 mg/kg skömmtum sást 2,4% til 5,3% aukning á heildarkólesterólmagni 2 vikum eftir upphaf meðferðar með Kineret, án tengsla milli skammts og verkunar. Svipað mynstur sást eftir 24 vikna meðferð með Kineret. Meðferð með lyfleysu (n=213) olli u.þ.b. 2,2% lækkun á heildarkólesterólmagni í viku 2 og 2,3% í viku 24. Engar upplýsingar liggja fyrir um LDL- eða HDL- kólesteról.

Börn

Rannsóknir hafa verið gerðar á Kineret hjá 36 sjúklingum með CAPS á aldrinum 8 mánaða < 18 ára, í allt að fimm ár. Að frátöldum sýkingum og tengdum einkennum sem voru oftar tilkynnt hjá sjúklingum undir tveggja ára aldri, er öryggi svipað hjá öllum aldurshópum barna. Öryggi fyrir börn er svipað og fyrir fullorðna og ekki varð vart við neinar klínískt marktækar aukaverkanir.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engar skammtatakmarkandi eiturverkanir sáust í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með iktsýki eða sjúklingum með CAPS.

Í rannsóknum á blóðsýkingu (sepsis) fengu 1015 sjúklingar Kineret í skömmtum allt að 2 mg/kg/klst. í bláæð (~35 sinnum ráðlagðan skammt fyrir sjúklinga með iktsýki) á 72 klst. tímabili. Aukaverkanamynd þessara rannsókna er á heildina litið ekki frábrugðin því sem sést í rannsóknum á iktsýki.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til ónæmisbælingar, interleukín hemlar, ATC-flokkur: L04AC03

Anakinra hindrar líffræðilega virkni interleukín-1α (IL-1α) og interleukín-1β (IL-1β) með samkeppnisblokkun á bindingu þeirra við interleukín-1 viðtaka af tegund I (IL-1RI).

Interleukín-1 (IL-1) er mikilvægt for-bólgu cýtókín sem hefur milligöngu um margar frumusvaranir, þar á meðal þær sem máli skipta við liðhimnubólgu.

IL-1 finnst í plasma og liðvökva sjúklinga með iktsýki og greint hefur verið frá fylgni milli þéttni IL-1 í plasma og virkni sjúkdómsins.

Anakinra hemur svörun sem IL-1 kallar fram in vitro, þar á meðal innleiðingu (induction) köfnunarefnisoxíðs og prostaglandíns E2 og/eða myndunar kollagenasa í liðhimnufrumum, trefjakímfrumum (fibroblasts) og brjóskfrumum.

Sjálfsprottnar stökkbreytingar í geni CIAS1/NLRP3 hafa greinst hjá meirihluta sjúklinga með CAPS. CIAS1/NLRP3 kóðafyrir crýópýrín, sem er þáttur bólguflókans (inflammasome). Virkjaði bólguflókinn veldur próteinsundrandi þroska og seytingu IL-1β sem hefur vítt verkunarsvið, þ. á m. altæka bólgu. CAPS hjá sjúklingum sem ekki fá meðhöndlun einkennist af auknum gildum CRP, SAA og IL-6 samanborið við venjuleg sermisgildi. Notkun Kineret dregur úr hvarfefnum í bráðafasa og tjáningu IL-6. Lækkuð próteingildi í bráðafasa hafa komið í ljós á fyrstu vikum meðferðar.

Verkun og öryggi hjá sjúklingum með iktsýki

Sýnt hefur verið fram á öryggi og verkun anakinra samhliða metótrexati hjá 1.790 sjúklingum með iktsýki 18 ára með sjúkdóminn á mismunandi alvarlegum stigum.

Klínísk svörun við anakinra kom venjulega fram innan 2 vikna frá upphafi meðferðar og hélst við áframhaldandi gjöf anakinra. Hámarks klínísk svörun sást yfirleitt innan 12 vikna frá upphafi meðferðar.

Samhliða meðferð með anakinra og metótrexati sýnir að tölfræðilega og klínískt marktækt dregur úr alvarleika einkenna iktsýki hjá sjúklingum sem ekki hafa sýnt fullnægjandi svörun við notkun metótrexats eins og sér (38% samanborið við 22% þeirra sem svara meðferð, metið með

ACR20 kvarða). Marktækur bati sést hvað varðar verki fjölda aumra liða, starfsvirkni (physical function) (HAQ skor), bólgumerkja í blóði og heildarmat sjúklings og læknis.

Í einni klínískri rannsókn á anakinra voru röntgenrannsóknir notaðar. Þær sýna engin skaðleg áhrif á liðbrjósk.

Verkun og öryggi hjá sjúklingum með CAPS

Sýnt hefur verið fram á öryggi og verkun Kineret hjá sjúklingum með CAPS á mismunandi alvarlegum stigum. Í klínískri rannsókn á 43 fullorðnum og börnum (36 sjúklingar átta mánaða til

< 18 ára) með alvarlegt CAPS (NOMID/CINCA og MWS) greindist klínísk svörun við anakinra innan 10 daga frá upphafi meðferðar hjá öllum sjúklingum og var hún viðvarandi í allt að fimm ár með áframhaldandi lyfjagjöf Kineret.

Meðferð með Kineret dregur umtalsvert úr birtingarmyndum CAPS, þ.m.t. fækkun algengra einkenna s.s. hita, útbrota, liðverkja, höfuðverks, þreytu og blóðhlaupinna augna. Skjót og viðvarandi lækkun bólgumerkja í blóði; A-mýlildi í sermi (SAA), C-hvarfgjörn prótein (CRP) og blóðsökks (ESR). Í alvarlegum tilvikum CAPS bætir langtímameðferð altæk bólgueinkenni í augum, innra eyra og miðtaugakerfi. Heyrn og sjónskerpa versnaði ekki frekar við meðferð með anakinra.

Greining á meðferðartengdum aukaverkunum sem einkennast af CIAS1stökkbreytingu sýndi að enginn meiriháttar munur var á milli hópsins með CIAS1stökkbreytingu og hópsins sem var ekki með CIAS1 stökkbreytingu hvað varðar heildartíðni aukaverkana, þ.e. 7,4 á móti 9,2. Tíðnin var svipuð hjá hópunum varðandi líffæraflokka fyrir utan augu þar sem greint fra 55 aukaverkunumr (tíðni 0,5) þar af 35 tilvik roða í augum (sem getur einnig verið einkenni CAPS) í CIAS1 hópnum og 4 aukaverkanir hjá hópnum sem var ekki með CIAS1 stökkbreytingu (tíðni 0,1).t

Börn

Á heildina litið eru verkun og öryggi Kineret sambærileg hjá fullorðnum og börnum með CAPS.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Kineret hjá einum eða fleiri undirhópum barna við CAPS og iktsýki (JIA) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Öryggi hjá börnum með iktsýki (JIA)

Kineret var rannsakað í slembaðri, blindri fjölsetrarannsókn hjá 86 sjúklingum með virka barnaiktsýki í mörgum liðum (JRA; aldursbil 2-17 ára) sem fengu 1 mg/kg skammt undir húð upp að 100 mg hámarki. Þeim 50 sjúklingum sem sýndu klíníska svörun eftir 12 vikna opna rannsókn var raðað af handahófi í tvo hópa þar sem annar hópurinn fékk Kineret (25 sjúklingar) og hinn fékk lyfleysu

(25 sjúklingar) daglega í 16 vikur til viðbótar. Undirhópur þessara sjúklinga hélt áfram í opinni meðferð með Kineret í allt að 1 ár í framhaldsrannsókn. Í þessum rannsóknum varð vart við aukaverkanir svipaðar þeim sem sáust hjá sjúklingum með iktsýki. Þessi rannsóknargögn eru ekki nægjanleg til að sýna fram á verkun og því er ekki mælt með Kineret til meðferðar á iktsýki hjá börnum.

Mótefnamyndun

Sjá kafla 4.8.

5.2 Lyfjahvörf

Heildaraðgengi anakinra eftir inndælingu 70 mg undir húð hjá heilbrigðum einstaklingum (n = 11) er 95%. Frásogið er hraðatakmarkandi þáttur í brotthvarfi anakinra úr plasma eftir inndælingu undir húð. Hjá sjúklingum með iktsýki náðist hámarksþéttni í plasma 3 til 7 klst. eftir inndælingu anakinra undir húð í klínískt marktækum skömmtum (1 til 2 mg/kg; n = 18). Blóðþéttni minnkaði án merkjanlegs dreifingarfasa og lokahelmingunartími var fjórar til sex klukkustundir. Hjá sjúklingum með iktsýki kom engin óvænt uppsöfnun anakinra fram eftir daglega skammta undir húð í allt að

24 vikur. Meðaltal (staðalfrávik) úthreinsunar (CL/F) og dreifingarrúmmál (Vd/F) eftir þýðisgreiningu á tveimur lyfjahvarfarannsóknum hjá 35 sjúklingum með iktsýki var 105(27) ml/mín. og 18,5(11) l.

Gögn frá mönnum og dýrum sýna að brotthvarf anakira verður aðallega um nýru. Úthreinsun anakinra hjá sjúklingum með iktsýki jókst með aukinni kreatínínúthreinsun.

Áhrif lýðfræðilegra breyta á lyfjahvörf anakinra voru rannsökuð með þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá 341 sjúklingi sem fékk daglega inndælingu anakinra undir húð í 30, 75 og 150 mg skömmtum í allt að 24 vikur. Áætluð úthreinsun anakinra jókst með vaxandi úthreinsun kreatíníns og aukinni líkamsþyngd. Þýðisgreining á lyfjahvörfum sýndi að meðalgildi plasmaúthreinsunar eftir inndælingu undir húð var um það bil 14% hærra hjá körlum en konum og um það bil 10% hærra hjá

einstaklingum < 65 ára en hjá einstaklingum ≥ 65 ára. Að teknu tilliti til úthreinsunar kreatíníns og líkamsþyngdar voru kyn og aldur þó ekki marktækir þættir hvað varðar meðalgildi plasmaúthreinsunar. Ekki þarf að breyta skömmtum eftir aldri eða kyni.

Almennt eru lyfjahvörf hjá sjúklingum með CAPS svipuð og hjá sjúklingum með iktsýki. Hjá sjúklingum með CAPS hefur nokkurn veginn línulegt samband við skammta komið í ljós með örlítilli tilhneigingu til meiri hækkunar en hlutfallslegri. Upplýsingar um lyfjahvörf hjá börnum undir fjögurra ára aldri eru ekki fyrirliggjandi en klínísk reynsla frá átta mánaða aldri og þegar byrjað er á ráðlögðum daglegum skammti, 1-2 mg/kg, hafa engar efasemdir um öryggi komið fram. Upplýsingar um lyfjahvörf fyrir eldri sjúklinga með CAPS eru ekki fyrirliggjandi. Sýnt hefur verið fram á dreifingu í heila- og mænuvökva.

Skert lifrarstarfsemi

Gerð var rannsókn með 12 sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) sem fengu stakan 1 mg/kg skammt í bláæð. Ekki var umtalsverður munur á lyfjahvarfabreytum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum fyrir utan u.þ.b. 30% aukna útsetningu miðað við gögn úr rannsókn hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Samsvarandi minnkun var á kreatínínúthreinsun hjá sjúklingum með lifrarbilun. Því er líklegt að minnkuð úthreinsun skýrist af skertri nýrnastarfsemi hjá þessum sjúklingum. Þessi gögn styðja að ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi af Child- Pugh flokki B. Sjá kafla 4.2.

Skert nýrnastarfsemi

Meðalúthreinsun Kineret úr plasma hjá sjúklingum með væga (kreatínínúthreinsun 50-80 ml/mín.) og miðlungs (kreatínínúthreinsun 30-49 ml/mín.) skerta nýrnastarfsemi minnkaði um 16% og 50%. Hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og nýrnasjúkdóm á lokastigi (kreatínínúthreinsun

< 30 ml/mín.) minnkaði meðalúthreinsun úr plasma um 70% og 75%. Hægt er að fjarlægja minna en 2,5% af gefnum Kineret skammti með blóðskilun eða samfelldri kviðskilun (continuous ambulatory peritoneal dialysis). Þessi gögn styðja að ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi (CLcr 50 til 80 ml/mínútu). Sjá kafla 4.2.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Anakinra hafði engin sýnileg áhrif á frjósemi, frumþroska, fósturvísis-/fósturþroska eða þroska fyrir og eftir fæðingu (peri- og postnatal), hjá rottum í skömmtum sem eru allt að 100 sinnum stærri en ætlaðir eru mönnum. Engin áhrif á þroska fósturvísis/fósturs kanína sáust við skammta sem eru allt að 100 sinnum stærri en ætlaðir eru mönnum.

Í stöðluðu safni prófa sem hönnuð eru til að greina hættu með tilliti til DNA, leiddi anakinra ekki til stökkbreytinga á genum í bakteríum eða spendýrafrumum. Anakinra jók ekki heldur tíðni litningaskemmda eða smákjarna í beinmergsfrumum músa. Ekki hafa verið gerðar langtíma rannsóknir til að leggja mat á hugsanleg krabbameinsvaldandi áhrif anakinra. Upplýsingar úr rannsóknum á músum sem yfirtjá IL-1ra og hjá IL-1ra stökkbreyttum „knock-out“ músum bentu ekki til aukinnar hættu á æxlum.

Formleg eiturverkana- og eiturhvarfarannsókn á rottum leiddi ekki í ljós neinar vísbendingar um að Kineret breyti eiturverkana- eða lyfjahvarfamynd metótrextats.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Sítrónusýra, vatnsfrí

Natríumklóríð

Tvínatríumedetat tvíhýdrat

Pólýsorbat 80

Natríumhýdroxíð

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 °C - 8 °C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Við notkun Kineret á göngudeild má geyma það utan kælis í 12 klst. við mest 25 °C, að því tilskildu að ekki sé komið fram yfir fyrningardagsetningu. Við lok tímabilsins má ekki setja lyfið aftur í kælinn heldur skal því fargað.

6.5 Gerð íláts og innihald

0,67 ml af stungulyfi, lausn í kvarðaðri áfylltri sprautu (gler af gerð I) með stimpilsbremsu (bromobutyl gúmmí) og nál að sporvídd 29. Áfyllta sprautan er með stífri ytri nálarhlíf úr plasti sem fest er við innri nálarhlífina. Hvorki sprautan né nálarhlífarnar eru gerðar úr náttúrulegu latex gúmmí.

Í hverri pakkningu eru 1, 7 eða 28 áfylltar sprautur (fjölpakkning með 4 pakkningum með 7 áfylltum sprautum).

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Kineret er sæfð, órotvarin lausn. Lyfið er einnota.

Má ekki hrista. Leyfið áfylltu sprautunni að ná stofuhita áður en lyfið er gefið með inndælingu.

Áður en lyfið er gefið skal skyggna lausnina eftir ögnum og litabreytingum. Einungis má gefa með inndælingu tærar, litlausar til hvítar lausnir sem geta innihaldið hálfgagnsæjar til hvítar ókristallaðar agnir sem eru hluti af lyfinu.

Ef þessar agnir eru til staðar mun það ekki hafa áhrif á gæði lyfsins.

Áfyllta sprautan er einnota. Fargið öllum lyfjaleifum.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Svíþjóð

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/02/203/005 - pakkning með 1 sprautu

EU/1/02/203/006 - pakkning með 7 sprautum

EU/1/02/203/007 - pakkning með 28 sprautum

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 8. mars 2002.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20 mars 2007

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf