Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kisplyx (lenvatinib mesilate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE29

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsKisplyx
ATC-kóðiL01XE29
Efnilenvatinib mesilate
FramleiðandiEisai Europe Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Kisplyx 4 mg hörð hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Kisplyx 4 mg hörð hylki

Hvert hart hylki inniheldur 4 mg af lenvatinibi (sem mesílat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart hylki.

Kisplyx 4 mg hörð hylki

Rauðgulur botn og rauðgult lok, u.þ.b. 14,3 mm að lengd, með áletruðu „Є“ á lokinu og „LENV 4 mg“ á botninum með svörtu bleki.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Kisplyx, í samsettri meðferð með everolimus, er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með ífarandi nýrnafrumukrabbamein (renal cell carcinoma (RCC)) eftir eina fyrri VEGF-miðaða meðferð (vaxtarþáttur æðanýmyndunar (vascular endothelial growth factor, VEGF).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Heilbrigðisstarfsmaður með reynslu af notkun krabbameinslyfja skal hefja meðferð með Kisplyx og hafa umsjón með henni.

Skammtar

Ráðlagður sólarhringsskammtur af lenvatinibi er 18 mg (eitt 10 mg hylki og tvö 4 mg hylki) einu sinni á sólarhring ásamt 5 mg af everolimus einu sinni á sólarhring. Sólarhringsskammtana af lenvatinibi, og ef þörf krefur af everolimus, skal aðlaga eftir þörfum í samræmi við meðferðaráætlun varðandi skammta/eiturverkanir.

Ef sjúklingur gleymir skammti, og ekki er hægt að taka hann innan 12 klst., skal sleppa þeim skammti og taka næsta skammt á venjulegum tíma.

Meðferð skal haldið áfram svo lengi sem um klínískan ávinning er að ræða eða þar til óásættanlegar eiturverkanir koma fram.

Hefja skal ákjósanlegustu læknismeðferð (þ.e. meðhöndlun eða meðferð) við ógleði, uppköstum og niðurgangi áður en hlé er gert á meðferð með lenvatinibi eða skammtar minnkaðir. Veita skal virka meðferð við eiturverkunum á meltingarfæri til þess að draga úr hættunni á skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnabilun (sjá „Nýrnabilun og skert nýrnastarfsemi“ í kafla 4.4).

Skammtaaðlögun

Við meðhöndlun aukaverkana getur þurft að gera meðferðarhlé, aðlaga skammta eða hætta meðferð með samsettu meðferðinni (sjá kafla 4.4). Vegna vægra eða miðlungsmikilla aukaverkana (t.d. 1. eða 2. stigs) þarf yfirleitt ekki að gera hlé á samsettu meðferðinni, nema sjúklingurinn þoli þær ekki þrátt fyrir bestu meðferð. Þegar um er að ræða alvarlegar (t.d. 3. stigs) aukaverkanir eða aukaverkanir sem sjúklingurinn þolir ekki þarf að gera hlé á samsettu meðferðinni þar til þær hjaðna niður á 0.-1. stig eða verða aftur eins og við upphaf meðferðarinnar.

Þegar um er að ræða eiturverkanir sem talið er að tengist lenvatinibi (sjá töflu 1) skal hefja meðferð að nýju með minni skammti af levantinibi samkvæmt töflu 2 þegar aukaverkun hefur gengið til baka eða hjaðnað niður á 0.-1. stig eða er orðin aftur eins og við upphaf meðferðarinnar.

Þegar um er að ræða eiturverkanir sem talið er að tengist everolimus skal gera hlé á meðferð, minnka hana með því að gefa skammta annan hvern dag, eða hætta meðferð (sjá ráðleggingar um sérstakar aukaverkanir í samantekt um eiginleika lyfs fyrir everolimus).

Þegar um er að ræða eiturverkanir sem talið er að tengist bæði lenvatinibi og everolimus, skal minnka skammta lenvatinibs (sjá töflu 2) áður en skammtar everolimus eru minnkaðir.

Hætta skal meðferð ef um lífshættulegar aukaverkanir er að ræða (t.d. 4. stigs) með þeirri undantekningu að ef rannsóknaniðurstöður sýna óeðlileg gildi sem ekki eru talin lífshættuleg skal meðhöndla þær eins og verulegar aukaverkanir (t.d. 3. stigs).

Alvarleikastig aukaverkana er samkvæmt CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) frá NCI (National Cancer Institute).

Tafla 1 Aukaverkanir sem krefjast aðlögunar skammta af lenvatinibi

Aukaverkun

Alvarleiki

Aðgerð

Minnka skammt og hefja meðferð

 

 

 

með lenvatinibi að nýju

Háþrýstingur

3. stigs

Hlé á meðferð

Hjaðnar niður á 0., 1. eða 2. stig.

 

(þrátt fyrir bestu

 

Sjá nákvæmar leiðbeiningar

 

háþrýstingsmeðferð)

 

í töflu 3 í kafla 4.4.

 

4. stigs

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

Prótein í þvagi

≥2 g/24 klst.

Hlé á meðferð

Minnka niður fyrir 2 g/24 klst.

Nýrungaheilkenni

-------

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

Skert nýrnastarfsemi

3. stigs

Hlé á meðferð

Hjaðnar niður á 0.-1. stig eða verður

eða nýrnabilun

 

 

aftur eins og við upphaf meðferðar.

 

4. stigs*

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

Truflun á

3. stigs

Hlé á meðferð

Hjaðnar niður á 0.-1. stig eða verður

hjartastarfsemi

 

 

aftur eins og við upphaf meðferðar.

 

4. stigs

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

PRES/RPLS

Á öllum stigum

Hlé á meðferð

Íhuga að hefja meðferð að nýju með

 

 

 

minni skammti ef hjaðnar niður á

 

 

 

0.-1. stig.

Eiturverkanir á lifur

3. stigs

Hlé á meðferð

Hjaðnar niður á 0.-1. stig eða verður

 

 

 

aftur eins og við upphaf meðferðar.

 

4. stigs*

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

Slagæðasegarek

Á öllum stigum

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

Blæðingar

3. stigs

Hlé á meðferð

Hjaðnar niður á 0.-1. stig.

 

4. stigs

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

Rof í meltingarvegi eða

3. stigs

Hlé á meðferð

Hjaðnar niður á 0.-1. stig eða verður

fistill

 

 

aftur eins og við upphaf meðferðar.

 

4. stigs

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

 

 

 

 

Fistill utan

4. stigs

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

meltingarvegar

 

 

 

Lenging á QT-bili

>500 msek.

Hlé á meðferð

Hjaðnar í <480 msek. eða verður

 

 

 

aftur eins og við upphaf meðferðar.

Niðurgangur

3. stigs

Hlé á meðferð

Hjaðnar niður á 0.-1. stig eða verður

 

 

 

aftur eins og við upphaf meðferðar.

Tafla 1 Aukaverkanir sem krefjast aðlögunar skammta af lenvatinibi

Aukaverkun

Alvarleiki

Aðgerð

Minnka skammt og hefja meðferð

 

 

 

með lenvatinibi að nýju

 

4. stigs (þrátt fyrir

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

 

meðferð)

 

 

*Rannsóknaniðurstöður sem sýna 4. stigs óeðlileg gildi, sem ekki eru talin lífshættuleg, má meðhöndla eins og verulegar aukaverkanir (t.d. 3. stigs).

Tafla 2 Breytingar á skammti frá ráðlögðum sólarhringsskammti af lenvatinibia

Skammtastig

Skammtur á sólarhring

Fjöldi hylkja

Ráðlagður

18 mg til inntöku einu sinni á

Eitt 10 mg hylki og tvö 4 mg hylki

sólarhringsskammtur

sólarhring

 

Fyrsta

14 mg til inntöku einu sinni á

Eitt 10 mg hylki og eitt 4 mg hylki

skammtaminnkun

sólarhring

 

Önnur

10 mg til inntöku einu sinni á

Eitt 10 mg hylki

skammtaminnkun

sólarhring

 

Þriðja skammtaminnkun

8 mg til inntöku einu sinni á sólarhring

Tvö 4 mg hylki

 

 

 

a Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um skammta sem eru minni en 8 mg.

Sérstakir hópar

Engar upplýsingar liggja fyrir um samsettu meðferðina hjá flestum af sérstöku hópunum. Eftirfarandi upplýsingar eru samkvæmt klínískri reynslu af einlyfjameðferð með lenvatinibi hjá sjúklingum með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein (differentiated thyroid cancer (DTC); sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima).

Allir sjúklingar nema þeir sem hafa verulega skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi (sjá hér á eftir) skulu byrja meðferð á ráðlögðum 18 mg skammti af lenvatinibi og 5 mg af everolimus einu sinni á sólarhring, og eftir það skal aðlaga skammtinn frekar með tilliti til einstaklingsbundins þols.

Sjúklingar með háan blóðþrýsting

Háþrýstingur þarf að vera vel meðhöndlaður áður en meðferð með lenvatinibi er hafin og hafa skal reglulegt eftirlit með honum meðan á meðferð stendur (sjá kafla 4.4). Sjá einnig kafla 4.8, „Aðrir sérstakir hópar“.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um samsettu meðferðina hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Ekki er þörf á aðlögun upphafsskammta samsettu meðferðarinnar með tilliti til lifrarstarfsemi hjá sjúklingum með væga (Child-Pugh A) eða miðlungsmikla (Child-Pugh B) skerðingu á lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með verulega (Child-Pugh C) skerðingu á lifrarstarfsemi er ráðlagður upphafsskammtur af lenvatinibi 10 mg einu sinni á sólarhring ásamt þeim skammti af everolimus sem ráðlagður er fyrir sjúklinga með verulega skerta lifrarstarfsemi, í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir everolimus. Frekari skammtaaðlögun getur verið nauðsynleg m.t.t. einstaklingsbundins þols. Samsettu meðferðina skal ekki nota hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi nema væntanlegur ávinningur sé meiri en áhættan. Sjá einnig kafla 4.8, „Aðrir sérstakir hópar“.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á aðlögun upphafsskammts með tilliti til nýrnastarfsemi hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Hjá sjúklingum með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi er ráðlagður upphafsskammtur 10 mg af lenvatinibi ásamt 5 mg af everolimus einu sinni á sólarhring. Frekari skammtaaðlögun getur verið nauðsynleg m.t.t. einstaklingsbundins þols. Sjúklingar með nýrnabilun á lokastigi voru ekki rannsakaðir og því er ekki mælt með notkun lenvatinibs hjá þeim. Sjá einnig kafla 4.8, „Aðrir sérstakir hópar“.

Aldraðir

Ekki er þörf á aðlögun upphafsskammts með tilliti til aldurs. Takmarkaðar uppýsingar liggja fyrir um notkun hjá sjúklingum ≥75 ára (sjá einnig kafla 4.8, „Aðrir sérstakir hópar“).

Börn

Lenvatinib á ekki að gefa börnum yngri en 2 ára vegna ónógs öryggis sem kom fram í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá börnum á aldrinum 2 til <18 ára (sjá kafla 5.1). Engin gögn liggja fyrir.

Kynþáttur

Ekki er þörf á aðlögun upphafsskammts með tilliti til kynþáttar (sjá kafla 5.2). Takmarkaðar uppýsingar liggja fyrir um notkun hjá sjúklingum af öðrum kynþáttum en hvítum og asískum (sjá einnig kafla 4.8, „Aðrir sérstakir hópar“).

Sjúklingar sem eru <60 kg að þyngd

Ekki er þörf á aðlögun upphafsskammts með tilliti til líkamsþyngdar. Takmarkaðar uppýsingar liggja fyrir um notkun hjá sjúklingum sem eru léttari en 60 kg með nýrnafrumukrabbamein (sjá einnig kafla 4.8, „Aðrir sérstakir hópar“).

Sjúklingar með há gildi á ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) frammistöðumati (Performance Status (PS))

Sjúklingar með ECOG PS gildi 2 eða hærra voru útilokaðir frá rannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1). Ávinningur og áhætta hjá þessum sjúklingum hefur ekki verið metin.

Lyfjagjöf

Lenvatinib er til inntöku. Hylkin skal taka inn á um það bil sama tíma á hverjum degi, með eða án matar (sjá kafla 5.2). Hægt er að gleypa hylkin í heilu lagi með vatni. Til þess að forðast endurtekna útsetningu fyrir innihaldi hylkjanna skulu umönnunaraðilar ekki opna hylkin.

Einnig er hægt að setja lenvatinib hylkin í eina matskeið af vatni eða eplasafa í lítið glas án þess að brjóta þau eða mylja til þess að útbúa dreifu. Hylkin eiga að liggja í vökvanum í að minnsta kosti

10 mínútur og hræra skal í vökvanum í að minnsta kosti 3 mínútur til þess að leysa upp skel hylkjanna. Dreifuna á að drekka. Eftir að blandan hefur verið drukkin verður að setja sama magn af vatni eða eplasafa (eina matskeið) í glasið og hreyfa glasið í hringi nokkrum sinnum. Viðbótarvökvann verður að drekka.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Hár blóðþrýstingur

Greint hefur verið frá háum blóðþrýstingi hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi, venjulega snemma á meðferðartímabilinu (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). Háþrýstingur þarf að vera vel meðhöndlaður áður en meðferð með lenvatinibi er hafin og ef sjúklingar eru með þekktan háan blóðþrýsting þurfa þeir að hafa verið á stöðugum skammti af blóðþrýstingslækkandi lyfi í að minnsta kosti 1 viku áður en þeir fá meðferð með lenvatinibi. Mikilvægt er að greina háan blóðþrýsting snemma og meðhöndla hann á árangursríkan hátt til þess að lágmarka þörf á því að gera hlé á lenvatinibmeðferð og minnka skammta. Hefja skal meðferð með blóðþrýstingslækkandi lyfjum strax og hár blóðþrýstingur hefur verið staðfestur. Blóðþrýsting skal mæla eftir einnar viku meðferð með lenvatinibi, því næst á 2 vikna fresti fyrstu 2 mánuðina og svo mánaðarlega eftir það. Val á blóðþrýstingslækkandi lyfi skal vera einstaklingsbundið og fara eftir klínískum aðstæðum sjúklings og fylgja hefðbundinni læknisfræðilegri meðferð. Hjá einstaklingum sem hafa fram að þessu haft eðlilegan blóðþrýsting skal hefja meðferð með einu lyfi úr einum flokki blóðþrýstingslækkandi lyfja þegar hár blóðþrýstingur greinist. Hjá sjúklingum sem þegar eru á blóðþrýstingslækkandi lyfi má auka

skammtinn af því blóðþrýstingslækkandi lyfi sem þeir eru á, ef það á við, eða bæta við einu eða fleiri lyfjum úr öðrum flokki blóðþrýstingslækkandi lyfja. Þegar nauðsynlegt er skal veita þá meðferð við háþrýstingi sem ráðlögð er í töflu 3.

Tafla 3

Ráðlögð meðferð við háþrýstingi

 

Blóðþrýstingur mörk

Ráðlögð meðferð

Slagbilsþrýstingur ≥140 mmHg allt að <160 mmHg

Haldið áfram meðferð með lenvatinibi og hefjið meðferð við

eða

 

háþrýstingi ef hún er ekki þegar hafin

Lagbilsþrýstingur ≥90 mmHg allt að <100 mmHg

EÐA

 

 

Haldið áfram meðferð með lenvatinibi og aukið skammtinn

 

 

af núverandi háþrýstingsmeðferð eða hefjið viðbótarmeðferð

 

 

við háþrýstingi

 

 

Slagbilsþrýstingur ≥160 mmHg eða

1. Gerið hlé á meðferð með lenvatinibi

Lagbilsþrýstingur ≥100 mmHg

2. Þegar slagbilsþrýstingur er ≤150 mmHg,

þrátt fyrir ákjósanlegustu háþrýstingsmeðferð

lagbilsþrýstingur ≤95 mmHg, og sjúklingurinn hefur

 

 

 

 

verið á stöðugum skammti af háþrýstingslyfi í að

 

 

minnsta kosti 48 klst.,

 

 

haldið áfram meðferð með lenvatinibi með minni

 

 

skammti (sjá kafla 4.2)

 

 

Lífshættulegar afleiðingar

Bráðra aðgerða er þörf. Hætta skal meðferð með lenvatinibi

(illkynja háþrýstingur, skerðing á taugastarfsemi

og veita viðeigandi læknisfræðilega meðferð.

eða lífshættuleg blóðþrýstingshækkun)

 

 

 

 

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með lenvatinibi stendur og í einn mánuð eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 4.6). Ekki er vitað hvort lenvatinib eykur hættuna á blóðsegareki þegar það er notað samhliða getnaðarvarnartöflum til inntöku.

Prótein í þvagi

Greint hefur verið frá próteinum í þvagi hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi, sem yfirleitt kemur fyrir snemma í meðferðinni (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). Hafa skal reglulegt eftirlit með því hvort prótein séu í þvagi. Ef prótein í þvagi mælist ≥2+ samkvæmt prófstrimli, getur verið nauðsynlegt að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2). Hætta skal meðferð með lenvatinibi ef nýrungaheilkenni kemur fram.

Nýrnabilun og skert nýrnastarfsemi

Greint hefur verið frá nýrnabilun og skertri nýrnastarfsemi hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi (sjá kafla 4.8, „Lýsing á völdum aukaverkunum“). Aðaláhættuþátturinn sem var staðfestur var vökvaskortur og/eða of lítið blóðrúmmál vegna eiturverkana á meltingarfæri. Veita skal virka meðferð við eiturverkunum á meltingarfæri til þess að draga úr hættu á skerðingu á nýrnastarfsemi og nýrnabilun. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem eru á lyfjum sem hafa áhrif á renín-angíótensín aldósterón kerfið vegna hugsanlega meiri hættu á bráðri nýrnabilun af samsettu meðferðinni. Nauðsynlegt getur verið að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2).

Ef sjúklingar eru með verulega skerta nýrnastarfsemi skal aðlaga upphafsskammtinn af lenvatinibi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Truflun á hjartastarfsemi

Greint hefur verið frá hjartabilun (<1%) og minnkuðu útfallsbroti vinstri slegils hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi (sjá kafla 4.8, „Lýsing á völdum aukaverkunum“). Hafa skal eftirlit með

sjúklingum m.t.t. klínískra einkenna um hjartabilun, þar sem nauðsynlegt getur verið að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2).

Heilkenni afturkræfs aftari heilakvilla (posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)) / Heilkenni afturkræfs aftari heilahvítukvilla (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome (RPLS))

Greint hefur verið frá PRES, einnig þekktu sem RPLS, hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi (<1%; sjá kafla 4.8, „Lýsing á völdum aukaverkunum“). PRES er taugasjúkdómur sem getur komið fram með einkennum eins og höfuðverk, krömpum, sinnuleysi, ringlun, breytingum á andlegu ástandi, blindu og öðrum sjóntruflunum eða truflunum á taugastarfsemi. Væg til veruleg blóðþrýstingshækkun getur verið til staðar. Segulómun er nauðsynleg til að staðfesta greiningu PRES. Gera skal viðeigandi ráðstafanir til að hafa stjórn á háum blóðþrýstingi (sjá „Hár blóðþrýstingur“ í kafla 4.4). Hjá sjúklingum með einkenni PRES getur verið nauðsynlegt að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2).

Eiturverkanir á lifur

Algengustu aukaverkanirnar sem tengjast lifur sem komið hafa fram hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lenvatinibi voru m.a. hækkun alanínamínótransferasa, hækkun aspartatamínótransferasa og hækkun á bilirúbíni í blóði. Tilkynnt hefur verið um lifrarbilun og bráða lifrarbólgu (<1% sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8) hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi. Tilvik lifrarbilunar voru yfirleitt hjá sjúklingum sem voru með ágeng meinvörp í lifur. Skoða þarf niðurstöður lifrarprófa áður en meðferð er hafin, síðan á 2 vikna fresti fyrstu 2 mánuðina og mánaðarlega eftir það meðan á meðferð stendur. Ef um eiturverkanir á lifur er að ræða getur verið nauðsynlegt að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2).

Ef sjúklingar eru með verulega skerta lifrarstarfsemi skal aðlaga upphafsskammtinn af lenvatinibi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Slagæðasegarek

Tilkynnt hefur verið um slagæðasegarek (heilaslag, tímabundið blóðþurrðarslag í heila og hjartadrep) hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi (sjá kafla 4.8, „Lýsing á völdum aukaverkunum“). Lenvatinib hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem hafa haft slagæðasegarek á síðastliðnum 6 mánuðum og því skal nota það með varúð hjá slíkum sjúklingum. Taka skal ákvörðun um meðferð með tilliti til ávinnings/áhættu fyrir hvern sjúkling fyrir sig. Hætta skal meðferð með lenvatinibi ef slagæðasegarek á sér stað.

Blæðingar

Alvarlegar blæðingar sem tengjast æxlum, þar með talið banvæn blæðingartilvik, hafa komið fyrir í klínískum rannsóknum og hefur verið tilkynnt um eftir markaðssetningu lyfsins (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). Við eftirlit eftir markaðssetningu komu alvarlegar og banvænar blæðingar frá hálsslagæð oftar fram hjá sjúklingum með villivaxtarkrabbamein í skjaldkirtli (anaplastic thyroid carcinoma (ATC)) en hjá sjúklingum með sérhæft (differentiated) skjaldkirtilskrabbamein (DTC) eða aðrar tegundir æxla. Íhuga skal umfang æxlisíferðar í stórar blóðæðar (t.d. hálsslagæð) vegna hugsanlegrar hættu á alvarlegum blæðingum í tengslum við rýrnun/drep í æxlinu í kjölfar meðferðar með lenvatinibi. Sum blæðingatilvik hafa komið fyrir í kjölfar rýrnunar æxlis og fistlamyndunar, t.d. barka-vélinda fistils. Tilvik banvænna innankúpublæðinga hafa verið tilkynnt hjá sjúklingum með eða án meinvarpa í heila. Einnig hafa tilvik blæðinga á öðrum stöðum en í heila (t.d. barka, kvið, lungum) verið tilkynnt.

Ef um blæðingar er að ræða getur verið nauðsynlegt að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá töflu 2 í kafla 4.2).

Rof í meltingarvegi og myndun fistils

Tilkynnt hefur verið um rof í meltingarvegi eða fistlamyndun hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi (sjá kafla 4.8). Í flestum tilvikum komu rof í meltingarvegi og fistlar fyrir hjá sjúklingum með áhættuþætti svo sem fyrri skurðaðgerð eða geislameðferð. Ef um rof í meltingarvegi eða

fistlamyndun er að ræða getur verið nauðsynlegt að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2).

Fistill utan meltingarvegar

Sjúklingar sem eru á meðferð með lenvatinibi geta verið í aukinni hættu á fistlamyndun. Tilvik fistlamyndunar eða stækkun fistla á öðrum svæðum líkamans en í maga eða þörmum komu fyrir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu lyfsins (t.d. fistlar í barka, barka-vélinda, vélinda, húð, kynfærum kvenna). Fyrri skurðaðgerð og geislameðferð geta verið áhættuþættir. Ekki skal hefja meðferð með lenvatinibi hjá sjúklingum með fistil til að forðast versnun og hætta skal meðferð með lenvatinibi til frambúðar hjá sjúklingum þar sem vélinda eða barki og berkjur eiga í hlut og í tilfellum allra 4. stigs fistla (sjá kafla 4.2), takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um skammtahlé eða skammtaminnkun við meðferð á öðrum atvikum, en versnun varð í sumum tilvikum og því skal gæta varúðar. Lenvatinib getur haft neikvæð áhrif á sáragræðsluferli eins og við á um önnur lyf í sama flokki.

Lenging QT-bils

Tilkynnt hefur verið um hærri tíðni lengds QT/QTc-bils hjá sjúklingum sem eru á meðferð með lenvatinibi en hjá sjúklingum sem fá lyfleysu (sjá kafla 4.8, „Lýsing á völdum aukaverkunum“). Fylgjast skal með hjartalínuriti hjá öllum sjúklingum og veita þeim sérstaka athygli sem eru með meðfætt heilkenni lengds QT-bils, hjartabilun, óreglulegan hægan hjartslátt og þeim sem taka lyf sem þekkt er að lengja QT-bilið, þ.m.t. lyf við hjartsláttaróreglu í flokki Ia og III. Gera skal hlé á meðferð með lenvatinibi ef meira en 500 msek. lenging QT-bils kemur fram. Hefja skal meðferð með lenvatinibi að nýju með minni skammti þegar QTc-lenging hefur hjaðnað niður í <480 msek. eða er aftur orðin eins og við upphaf meðferðar.

Truflanir á jafnvægi blóðsalta svo sem blóðkalíumlækkun, blóðkalsíumlækkun eða blóðmagnesíumlækkun auka hættuna á QT-lengingu og því skal hafa eftirlit með jafnvægi blóðsalta og leiðrétta ójafnvægi hjá öllum sjúklingum áður en meðferð er hafin. Íhuga skal að hafa reglulegt eftirlit með hjartalínuriti og blóðsöltum (magnesíum, kalíum og kalsíum) meðan á meðferð stendur. Hafa skal eftirlit með kalsíum í blóði að minnsta kosti mánaðarlega og veita uppbótarmeðferð með kalsíum eftir því sem nauðsynlegt er meðan á meðferð með lenvatinibi stendur. Gera skal hlé á gjöf lenvatinibs eða aðlaga skammtinn eftir því sem nauðsynlegt er með tilliti til alvarleika, hvort fram komi breytingar á hjartalínuriti og hvort blóðkalsíumlækkun sé viðvarandi.

Skert bæling á skjaldvakahormóni (Thyroid Stimulating Hormone (TSH)) / Truflun á starfsemi skjaldkirtils

Tilkynnt hefur verið um vanstarfsemi í skjaldkirtli hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi (sjá kafla 4.8, „Lýsing á völdum aukaverkunum“). Hafa skal eftirlit með starfsemi skjaldkirtils áður en meðferð með lenvatinibi er hafin og reglulega meðan á henni stendur. Veita skal hefðbundna læknisfræðilega meðferð við vanstarfsemi í skjaldkirtli til að viðhalda eðlilegri starfsemi.

Lenvatinib skerðir utanaðkomandi bælingu skjaldkirtils (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). Hafa skal reglulegt eftirlit með blóðþéttni skjaldvakahormóns og aðlaga skal gjöf skjaldkirtilshormóna að viðeigandi blóðþéttni skjaldvakahormóns með tilliti til meðferðarmarkmiðs fyrir viðkomandi sjúkling.

Niðurgangur

Oft hefur verið tilkynnt um niðurgang hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi, yfirleitt snemma á meðferðartímabilinu (sjá kafla 4.8, „Lýsing á völdum aukaverkunum“). Hefja skal læknismeðferð við niðurgangi án tafar til þess að koma í veg fyrir vökvaskort. Hætta skal meðferð með lenvatinibi ef

4. stigs niðurgangur er viðvarandi þrátt fyrir læknismeðferð.

Sérstakir hópar

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga af öðrum kynþáttum en hvítum eða asískum og um sjúklinga ≥75 ára. Lenvatinib skal nota með varúð hjá slíkum sjúklingum m.t.t. minnkaðs þols fyrir lenvatinibi hjá asískum sjúklingum og öldruðum sjúklingum (sjá“Aðrir sérstakir hópar“ í kafla 4.8).

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun lenvatinibs strax í kjölfar sórafeníbs eða annarra krabbameinslyfja og hætta á viðbótareiturverkunum gæti mögulega verið fyrir hendi nema viðeigandi útskolunartími (washout period) sé hafður á milli meðferða. Lágmarksútskolunartími í klínískum rannsóknum var 4 vikur.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á lenvatinib

Krabbameinslyf

Samhliðagjöf lenvatinibs, karbóplatíns og paklítaxels hefur engin marktæk áhrif á lyfjahvörf þessara þriggja lyfja.

Áhrif lenvatinibs á önnur lyf

CYP3A4 hvarfefni

Engin gögn liggja fyrir sem hægt er að nota til að útiloka hættuna á því að lenvatinib gæti verið hvati á CYP3A4 eða P-gp í meltingarveginum. Slíkt gæti hugsanlega leitt til minnkaðrar útsetningar fyrir CYP3A4/P-gp hvarfefnum til inntöku. Þetta ber að hafa í huga ef samhliða eru gefin CYP3A4/P-gp hvarfefni til inntöku þar sem mjög mikilvægt er að verkun haldist óbreytt. Því skal gæta varúðar þegar CYP3A4 hvarfefni sem þekkt er að hafa þröngt meðferðarbil (t.d. astemisól, terfenadín, cisapríð, pímósíð, kínidín og bepridíl, eða ergotalkalóíðar (t.d. ergotamín og tvíhýdróergotamín)) eru gefin sjúklingum sem eru á meðferð með lenvatinibi.

Getnaðarvarnartöflur til inntöku

Ekki er vitað hvort lenvatinib getur dregið úr virkni getnaðarvarnarhormóna og því eiga konur sem nota hormónagetnaðarvarnir til inntöku einnig að nota sæðishindrandi getnaðarvörn (sjá kafla 4.6).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/Getnaðarvarnir hjá konum

Konur á barneignaraldri skulu forðast að verða þungaðar og verða að nota mjög örugga getnaðarvörn á meðan þær eru á meðferð með lenvatinibi og í að minnsta kosti einn mánuð eftir að meðferð er hætt. Ekki er vitað hvort lenvatinib getur dregið úr virkni getnaðarvarnarhormóna og því eiga konur sem nota hormónagetnaðarvarnir til inntöku einnig að nota sæðishindrandi getnaðarvörn.

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun lenvatinibs á meðgöngu. Lenvatinib olli eiturverkunum á fósturvísa og vansköpunum þegar það var gefið rottum og kanínum (sjá kafla 5.3).

Ekki má nota Lenvatinib á meðgöngu nema meðferð sé nauðsynleg og þá eftir vandlegt mat á þörfum móðurinnar og hættunni fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort lenvatinib skilst út í brjóstamjólk. Lenvatinib og umbrotsefni þess skiljast út í móðurmjólk hjá rottum (sjá kafla 5.3).

Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti, og því mega konur sem hafa barn á brjósti ekki nota lenvatinib (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Áhrif á frjósemi hjá mönnum eru óþekkt. Hins vegar hafa eiturverkanir á eistu og eggjastokka sést hjá rottum, hundum og öpum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Lenvatinib hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla vegna aukaverkana svo sem þreytu og sundls. Sjúklingar sem fá þessi einkenni skulu gæta varúðar við akstur og notkun véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Upplýsingar um öryggi lenvatinibs í samsettri meðferð með everolimus eru byggðar á niðurstöðum um 62 sjúklinga þar sem eingöngu algengar aukaverkanir hjá sjúklingum með nýrnafrumukrabbamein voru skilgreindar. Aukaverkanirnar sem greint er frá í þessum kafla eru byggðar á samanteknum upplýsingum um öryggi hjá 62 sjúklingum með nýrnafrumukrabbamein (sjá kafla 5.1) og

458 sjúklingum með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima).

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynntar voru hjá sjúklingahópunum með nýrnafrumukrabbamein og sérhæft skjaldkirtilskrabbamein (komu fyrir hjá ≥30% sjúklinga) voru niðurgangur (80,6%), háþrýstingur (70,1%)*, þreyta (59,7%), minnkuð matarlyst (53,7%), þyngdartap (52,6%)*, uppköst (48,4%), ógleði (45,2%), prótein í þvagi (38,9%)*, munnbólga (36,9%)*, höfuðverkur (35,8%)*, raddtruflanir (35,6%)* handa-fóta heilkenni (palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome (PPE) (34,1%)*, bjúgur á útlimum (33,9%) og of hátt kólesteról í blóði (30,6%). Háþrýstingur og prótein í þvagi hafa tilhneigingu til að koma fyrir snemma í lenvatinibmeðferðinni (sjá kafla 4.4 og „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8; stjörnumerktar tíðnitölur eru frá sjúklingum með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein).

Mikilvægustu alvarlegu aukaverkanirnar voru nýrnabilun og skert nýrnastarfsemi (11,3%), slagæðasegarek (3,9%)*, hjartabilun (1,6%), heilablæðing (1,6%), blæðing í æxli innan höfuðkúpu (0,7%)*, PRES/RPLS (0,2%)* og lifrarbilun (0,2%)* (stjörnumerktar tíðnitölur eru frá sjúklingum með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein).

Í rannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1), leiddu aukaverkanir til þess að skammtar voru minnkaðir hjá 67,7% sjúklinga og meðferð var hætt hjá 18 sjúklingum (29,0%). Algengustu aukaverkanirnar (≥5%) sem leiddu til þess að skammtar voru minnkaðir í hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus, voru niðurgangur (21,0%), blóðflagnafæð (6,5%) og uppköst (6,5%).

Tafla yfir aukaverkanir í rannsóknum á nýrnafrumukrabbameini og sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini Svipaðar aukaverkanir komu fyrir i klínískum rannsóknum á nýrnafrumukrabbameini og sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini. Aukaverkanir sem eru algengari í samsettri meðferð en einlyfjameðferð með lenvatinibi eru vanstarfsemi í skjaldkirtli (þ.m.t. hækkuð þéttni skjaldvakahormóns í blóði), of hátt kólesteról í blóði og verulegur niðurgangur.

Í töflu 4 má sjá tíðniflokka aukaverkana sem komu fyrir í klínískum rannsóknum á nýrnafrumukrabbameini og sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini.

Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt:

 

Mjög algengar

(≥1/10)

 

Algengar

(≥1/100 til <1/10)

 

Sjaldgæfar

(≥1/1.000 til <1/100)

 

Tíðni ekki þekkt

(ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum)

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 4

Aukaverkanir sem tilkynntar voru hjá sjúklingum í klínískum rannsóknum

 

Flokkun eftir

 

 

 

 

 

líffærum

 

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

 

Tíðni ekki þekkt

(MedDRA fræðiorð*)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af völdum

Þvagfærasýking

 

Ígerð í spöng

 

 

sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Blóðflagnafæða

Eitilfrumnafæða

Fleygdrep í milta

 

 

Innkirtlar

 

Vanstarfssemi

 

 

 

 

 

 

skjaldkirtils**

 

 

 

 

 

 

Hækkuð þéttni

 

 

 

 

 

 

skjaldvakahormóns í

 

 

 

 

 

 

blóði‡**

 

 

 

 

Efnaskipti og næring

Of lágt kalsíum í

Vökvaskortur

 

 

 

 

 

blóði‡

Of lágt magnesíum í

 

 

 

 

 

Of hátt kólesteról í

blóðib

 

 

 

 

 

blóðib**

 

 

 

 

 

 

Of lágt kalíum í blóði

 

 

 

 

 

 

Minnkuð matarlyst

 

 

 

 

 

 

Þyngdartap

 

 

 

 

Geðræn vandamál

Svefnleysi

 

 

 

 

Taugakerfi

 

Sundl

Heilaslag

Heilkenni afturkræfs

 

 

 

 

Höfuðverkur

 

aftari heilakvilla

 

 

 

 

Bragðskynstruflun

 

Útlimslömun

 

 

 

 

 

 

Tímabundin blóðþurrð

 

 

 

 

 

 

í heila

 

 

Hjarta

 

 

Hjartadrepc,†

 

 

 

 

 

 

Hjartabilun

 

 

 

 

 

 

QT-lenging í

 

 

 

 

 

 

hjartalínuriti

 

 

 

 

 

 

Minnkað útfallsbrot

 

 

 

Æðar

 

Blæðingd, †,‡

 

 

 

 

 

 

Háþrýstingure,‡

 

 

 

 

 

 

Lágur blóðþrýstingur

 

 

 

 

Öndunarfæri,

Raddtruflun

Lungnasegarek

 

 

 

brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur‡**

Endaþarmsfistill

 

 

 

 

 

Verkir frá

Vindgangur

 

 

 

 

 

meltingarfærum og

 

 

 

 

 

 

kviðverkirf

 

 

 

 

 

 

Uppköst

 

 

 

 

 

 

Ógleði

 

 

 

 

 

 

Bólga í munnig

 

 

 

 

 

 

Verkur í munnih

 

 

 

 

 

 

Hægðatregða

 

 

 

 

 

 

Meltingartruflanir

 

 

 

 

 

 

Munnþurrkur

 

 

 

 

Lifur og gall

 

Hækkun aspartat-

Skemmdir á

 

 

 

 

 

amínótransferasa

lifrarfrumum/lifrarbólg

 

 

 

 

 

Of lágt albúmín í

ai

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

 

Hækkun alanín-

 

 

 

 

 

 

amínótransferasa

 

 

 

 

 

 

Hækkun alkalísks

 

 

 

 

 

 

fosfatasa í blóði

 

 

 

 

 

 

Óeðlileg

 

 

 

 

 

 

lifrarstarfsemi

 

 

 

 

 

 

Hækkun gamma-

 

 

 

 

 

 

glútamýltransferasak

 

 

 

 

 

 

Hækkun bilirúbíns í

 

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

Flokkun eftir

 

 

 

 

líffærum

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

(MedDRA fræðiorð*)

 

 

 

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

Handa-fóta heilkenni

Ofvöxtur í hornlagi

 

 

 

 

Roði í lófum

húðþekju

 

 

 

 

Útbrot

 

 

 

 

 

Hármissir

 

 

 

Stoðkerfi og

Bakverkir

 

 

 

stoðvefur

Liðverkir

 

 

 

 

 

Vöðvaverkir

 

 

 

 

 

Verkur í útlim

 

 

 

 

 

Stoðkerfisverkir

 

 

 

Nýru og þvagfæri

Prótein í þvagi

Nýrnabilunj, †,‡

 

 

 

 

 

Skert nýrnastarfsemi

 

 

 

 

 

Kreatínínhækkun í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

Hækkun þvagefnis í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

Almennar

Þreyta

Lasleiki

 

Fistill utan

aukaverkanir og

Þróttleysi

 

 

meltingarvegark

aukaverkanir á

Bjúgur á útlimum

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

*: Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) version 17.1. Fræðiorðum hefur verið endurraðað í þann

 

líffæraflokk sem á best við m.t.t. viðkomandi marklíffæris.

 

 

**: Þessar aukaverkanir koma oftar fyrir af samsettri meðferð en af einlyfjameðferð með lenvatinibi.

 

:

Þ.m.t. tilvik þar sem um dauðsföll var að ræða.

 

 

 

‡:

Sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8, til nánari skilgreiningar.

 

 

Eftirfarandi fræðiorðum hefur verið slegið saman:

 

 

 

a:Blóðflagnafæð felur í sér blóðflagnafæð og fækkun blóðflagna. Eitilfrumnafæð felur í sér eitilfrumnafæð og fækkun eitilfrumna.

b:Of lágt magnesíum í blóði felur í sér of lágt magnesíum í blóði og lækkun magnesíums í blóði. Of hátt kólesteról í blóði felur í sér of hátt kólesteról í blóði og hækkun kólesteróls í blóði.

c:Hjartadrep felur í sér hjartadrep og brátt hjartadrep.

d:Blæðing felur í sér: blóðnasir, blóðhósta, blóðmigu, mar, blóð í hægðum, blæðingu í tannhold, depilblæðingar, blæðingu í lungu, blæðingu frá endaþarmi, blóð í þvagi, margúl, blæðingu frá leggöngum, blæðingu í augnslímhúð, blæðingu frá gyllinæð, blæðingu í æxli innan höfuðkúpu, blæðingu í barkakýli, flekkblæðingar, aukna tilhneigingu til að fá marbletti, blæðingu eftir inngrip, purpura, blæðingu í húð, rof æðagúls, slagæðarblæðingu, blæðingu í auga, magablæðingu, blæðandi bólgu í maga og skeifugörn, blæðingu í meltingarvegi, blóðug uppköst, blæðingu, heilablæðingu, sortusaur, millitíðablæðingar, blæðingu í naglbeð, fleiðruholsblæðingu, blæðingar eftir tíðahvörf, blæðandi bólgu í endaþarmi, margúl í nýrum, blæðingu í milta, flísablæðingar, innanskúmsblæðingu, blæðingu í barka og blæðingu í æxli.

e:Háþrýstingur felur í sér: háþrýsting, lífshættulegan háþrýsting, hækkaðan lagbilsþrýsting og hækkaðan blóðþrýsting.

f:Verkir frá meltingarfærum og kviðverkir fela í sér: óþægindi í kviðarholi, kviðverki, verki í neðri hluta kviðar, verki í efri hluta kviðar, eymsli í kvið, óþægindi á magasvæði og verki frá meltingarfærum.

g:Bólga í munni felur í sér: sár í munnslímhúð (munnangur), munnbólgu, tungubólgu, sár í munni og slímhúðarbólgu.

h:Verkur í munni felur í sér: verk í munni, verk í tungu og verk í munnkoki.

i:Skemmdir á lifrarfrumum og lifrarbólga fela í sér: lifrarskemmdir af völdum lyfja, fitulifur og lifrarskemmdir af völdum ófullnægjandi gallrennslis.

j:Nýrnabilun felur í sér: bráða nýrnabilun vegna blóðþrýstingsfalls, nýrnabilun, bráðar nýrnaskemmdir og drep í nýrnapíplum.

k:Fistill utan meltingarvegar felur í sér tilvik fistils sem kemur fram utan maga og þarma, eins og fistill í barka, barka- vélinda, vélinda, kynfærum kvenna og húð.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Háþrýstingur (sjá kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) var greint frá háþrýstingi hjá 41,9% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus (tíðni 3. stigs eða 4. stigs háþrýstings var 12,9%) og 10,0% sjúklinga í hópnum sem fékk everolimus (tíðni 3. stigs eða 4. stigs háþrýstings var 2,0%). Miðgildi tímans fram að hækkun blóðþrýstings var 4,9 vikur (á hvaða stigi sem var) og

6,9 vikur (á ≥3. stigi) hjá hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus.

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (e. differentiated thyroid carcinoma (DTC)) (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) var greint frá háþrýstingi (þ.m.t. háþrýstingi,

lífshættulegum háþrýstingi, hækkuðum lagbilsþrýstingi og hækkuðum blóðþrýstingi) hjá 72,8% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi og 16% sjúklinga í hópnum sem fékk lyfleysu. Miðgildi tímans fram að hækkun blóðþrýstings var 16 dagar hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lenvatinibi. Aukaverkanir á 3. stigi eða meira (þ.m.t. 1 aukaverkun á 4. stigi) komu fyrir hjá 44,4% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi samanborið við 3,8% sjúklinga sem fengu meðferð með lyfleysu. Í flestum tilvikum löguðust aukaverkanirnar eða hurfu eftir að gert var hlé á meðferð, en það var gert hjá 13% sjúklinga, eða eftir að skammtar voru minnkaðir, sem var gert hjá 13,4% sjúklinga. Hjá 1,1% sjúklinga leiddi háþrýstingur til þess að meðferð var hætt til frambúðar.

Prótein í þvagi (sjá kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) var greint frá próteini í þvagi hjá 30,6% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus (8,1% voru ≥3. stigs) og 14,0% sjúklinga í hópnum sem fékk everolimus (2,0% voru ≥3. stigs). Miðgildi tímans fram að því að prótein kom fram í þvagi var 6,1 vika (á hvaða stigi sem var) og 20,1 vika (af ≥3. stigi) hjá sjúklingum í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus. Prótein í þvagi leiddi til þess að meðferð var hætt til frambúðar hjá 4,8% sjúklinga.

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) var greint frá próteini í þvagi hjá 33,7% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi og 3,1% sjúklinga í hópnum sem fékk lyfleysu. Miðgildi tímans fram að því að prótein var í þvagi var

6,7 vikur. Aukaverkanir á 3. stigi komu fyrir hjá 10,7% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi en komu ekki fyrir hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Í flestum tilvikum löguðust aukaverkanirnar eða hurfu eftir að gert var hlé á meðferð, en það var gert hjá 16,9% sjúklinga, eða eftir að skammtar voru minnkaðir, sem var gert hjá 10,7% sjúklinga. Prótein í þvagi leiddi til þess að meðferð var hætt til frambúðar hjá 8,0% sjúklinga.

Nýrnabilun og skert nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1), kom nýrnabilun fyrir hjá 8,1% sjúklinganna í hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus og skert nýrnastarfsemi kom fyrir hjá 3,2% (9,7% sjúklinga fengu 3. stigs nýrnabilun eða skerta nýrnastarfsemi). Í hópnum sem fékk einlyfjameðferð með everolimus fengu 2,0% sjúklinganna nýrnabilun (2,0% voru á 3. stigi).

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) fengu 5% sjúklinga nýrnabilun og 1,9% fengu skerta nýrnastarfsemi (3,1% sjúklinga fengu ≥3. stigs nýrnabilun eða skerðingu á nýrnastarfsemi). Í lyfleysuhópnum fengu 0,8% sjúklinga nýrnabilun eða skerta nýrnastarfsemi (0,8% voru ≥3. stigs).

Truflun á hjartastarfsemi (sjá kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1), var tilkynnt um minnkað útfallsbrot/hjartabilun hjá 4,8% sjúklinga (3,2% voru ≥3. stigs) í hópnum sem fékk meðferð með everolimus ásamt lenvatinibi og 4,0% sjúklinga í hópnum sem fékk everolimus (2,0% voru ≥3. stigs). Miðgildi tímans fram að minnkuðu útfallsbroti og hjartabilun (á öllum stigum) var 15,7 vikur og 32,8 vikur (≥3. stigs) í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus.

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) var tilkynnt um minnkað útfallsbrot/hjartabilun hjá 6,5% sjúklinga (1,5% voru ≥3. stigs) í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi og hjá 2,3% í lyfleysuhópnum (engin tilvik voru ≥3. stigs).

Heilkenni afturkræfs aftari heilakvilla (posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)) / Heilkenni afturkræfs aftari heilahvítukvilla (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome (RPLS))

Í rannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) var 1 tilfelli af PRES (3. stigs) í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi og það átti sér stað eftir 18,4 vikna meðferð. Engin slík tilvik voru tilkynnt í hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus eða hópnum sem fékk everolimus einlyfjameðferð.

Í rannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) var 1 tilvik af PRES (2. stigs) í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi en engin tilvik voru tilkynnt í lyfleysuhópnum.

Á meðal 1.166 sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi voru 4 tilvik (0,3%) af PRES (0,3% voru 3. stigs eða 4. stigs) sem öll gengu til baka eftir meðferð og/eða eftir að hlé var gert á meðferð, eða eftir að meðferð var hætt til frambúðar.

Eiturverkanir á lifur (sjá kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) voru algengustu aukaverkanirnar á lifur sem greint var frá í hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus, hækkun á lifrarensímum, þ.m.t. hækkun á alanínamínótransferasa (9,7%), aspartatamínótransferasa (4,8%), alkalískum fosfatasa (4,8%) og bilirúbíni í blóði (3,2%). Miðgildi tímans fram að aukaverkunum á lifur var 6,7 vikur (á hvaða stigi sem var) og 14,2 vikur (≥3. stigs) hjá sjúklingum í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus. Aukaverkanir á lifur sem voru 3. stigs komu fyrir hjá 3,2% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus. Aukaverkanir á lifur leiddu til þess að gert var hlé á meðferð hjá 1,6% sjúklinga, skammtar voru minnkaðir hjá 1,6% sjúklinga og meðferð var hætt til frambúðar hjá 3,2% sjúklinga.

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) voru algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá og tengdust lifur, lækkun albúmíns í blóði (9,6% fyrir lenvatinib samanborið við 1,5% fyrir lyfleysu) og hækkun á lifrarensímum, þ.m.t. hækkun á alanínamínótransferasa (7,7% fyrir lenvatinib samanborið við 0 fyrir lyfleysu), aspartatamínótransferasa (6,9% fyrir lenvatinib samanborið við 1,5% fyrir lyfleysu) og bilirúbíni í blóði (1,9% fyrir lenvatinib samanborið við 0% fyrir lyfleysu). Miðgildi tímans fram að aukaverkunum á lifur hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lenvatinibi var 12,1 vika. Aukaverkanir á lifrarstarfsemi á 3. stigi eða meira (þ.m.t. 1 tilvik á 5. stigi sem var lifrarbilun) komu fyrir hjá 5,4% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi samanborið við 0,8% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Aukaverkanir á lifrarstarfsemi leiddu til þess að gert var hlé á meðferð hjá 4,6% sjúklinga, skammtar voru minnkaðir hjá 2,7% sjúklinga og meðferð var hætt til frambúðar hjá 0,4%.

Á meðal 1.166 sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi voru 3 tilvik (0,3%) lifrarbilunar sem öll leiddu til dauða. Eitt þeirra var hjá sjúklingi sem ekki var með nein meinvörp í lifur. Einnig var um að ræða eitt tilfelli bráðrar lifrarbólgu hjá sjúklingi sem hafði ekki meinvörp í lifur.

Slagæðasegarek (sjá kafla 4.4)

Í rannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) var tilkynnt um tilvik slagæðasegareks hjá 1,6% sjúklinga í hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus. Tíminn fram að því var 69,6 vikur. Í hópnum sem fékk everolimus vat tilkynnt um slagæðasegarek hjá 6,0% sjúklinga (4,0% voru

≥3. stigs). Í rannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) var tilkynnt um slagæðasegarek hjá 5,4% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi og hjá 2,3% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Á meðal 1.166 sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi voru 5 tilvik (0,4%) segareks í slagæðum (3 tilvik hjartadreps og 2 tilvik heilaslags) sem leiddu til dauða.

Blæðingar (sjá kafla 4.4)

Í rannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) var greint frá blæðingum hjá 38,7% (8,1% voru ≥3. stigs) sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus. Aukaverkanir sem voru af ≥2,0% tíðni voru: blóðnasir (22,6%), blóð í þvagi (4,8%) og magablæðing (3,2%). Miðgildi tímans fram að upphafi fyrstu blæðinga var 10,2 vikur (á hvaða stigi sem var) og 7,6 vikur (≥3. stigs) hjá hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus. Tíðni alvarlegra blæðinga var 4,8% (heilablæðing, magablæðing og blæðing í lið). Meðferð var hætt vegna blæðingatilvika hjá 3,2% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus. Eitt dauðsfall af völdum heilablæðingar átti sér stað í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus og eitt dauðsfall af völdum blæðingar innan höfuðkúpu í hópnum sem fékk lenvatinib.

Í rannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) var greint frá blæðingu hjá 34,9% (1,9% voru af ≥3. stigi) sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi samanborið við 18,3% (3,1% voru af ≥3. stigi) sjúklinga sem fengu lyfleysu. Aukaverkanir sem voru af ≥0,75% hærri tíðni en af lyfleysu voru: blóðnasir (11,9%), blóðmiga (6,5%), mar (4,6%), blæðing frá tannholdi (2,3%), blóð í hægðum (2,3%), blæðing frá endaþarmi (1,5%), margúll (1,1%), blæðing frá gyllinæð (1,1%), blæðing í barkakýli (1,1%), depilblæðingar (1,1%) og blæðing í æxli innan höfuðkúpu (0,8%). Í rannsókninni var 1 tilvik banvænnar blæðingar innan höfuðkúpu á meðal 16 sjúklinga sem fengu lenvatinib og höfðu meinvörp í miðtaugakerfi við upphafsgildi.

Miðgildi tímans fram að upphafi fyrstu blæðingar hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi var 10,1 vika. Enginn munur kom fram á tíðni alvarlegra aukaverkana hjá sjúklingum sem fengu

lenvatinib og sjúklingum sem fengu lyfleysu (3,4% samanborið við 3,8%), aukaverkana sem leiddu til þess að meðferð væri hætt fyrr en áætlað var (1,1% samanborið við 1,5%) eða aukaverkana sem leiddu til þess að hlé var gert á meðferð (3,4% samanborið við 3,8%) eða skammtar minnkaðir (0,4% samanborið við 0).

Á meðal 1.166 sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi var greint frá blæðingum af 3. stigi eða hærra hjá 2% sjúklinga, 3 sjúklingar (0,3%) fengu blæðingar á 4. stigi og 5 sjúklingar (0,4%) fengu aukaverkun á 5. stigi þ.m.t. slagæðablæðingu, heilablæðingu, blæðingu í æxli innan höfuðkúpu, blóðhósta og blæðingu í æxli.

Of lágt kalsíum í blóði (sjá „Lenging QT-bils“ í kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) var greint frá of lágu kalsíum í blóði hjá 8,1% sjúklinga sem fengu lenvatinib ásamt everolimus (3,2% voru ≥3. stigs) og 4,0% sjúklinga í hópnum sem fékk everolimus (engin voru ≥3. stigs). Miðgildi tímans fram að því að kalsíum var orðið of lágt var 28,3 vikur (á hvaða stigi sem var) og 45,9 vikur (≥3. stigs) í hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus. Ein 4. stigs aukaverkun kom fyrir meðan á meðferð stóð. Ekki þurfti að minnka skammta eða gera hlé á meðferð í neinu tilviki of lágs kalsíums og meðferð var ekki hætt af völdum of lágs kalsíums hjá neinum sjúklingi.

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) var greint frá of lágu kalsíum í blóði hjá 12,6% sjúklinga sem fengu lenvatinib, en engin tilvik komu fyrir í lyfleysuarminum. Miðgildi tímans fram að því að kalsíum var orðið of lágt hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi var 11,1 vika. Aukaverkanir af alvarleika á 3. eða 4. stigi komu fyrir hjá 5,0% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi samanborið við 0 sjúklinga sem fengu lyfleysu. Flestar aukaverkanir gengu til baka eftir stuðningsmeðferð án þess að hlé væri gert á meðferð eða skammtar minnkaðir, en það gerðist hjá 1,5% og 1,1% sjúklinga, í hvoru tilviki fyrir sig; 1 sjúklingur með of lágt kalsíum á 4. stigi hætti á meðferð til frambúðar.

Rof í meltingarvegi og myndun fistils (sjá kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) komu tilvik sprungins botnlanga (3. stigs) fyrir hjá 1,6% sjúklinga í hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus, en engin tilvik voru tilkynnt í hópunum sem fengu lenvatinib eða everolimus.

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini voru tilvik rofs í meltingarvegi eða myndunar fistils tilkynnt hjá 1,9% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi og hjá 0,8% sjúklinga í lyfleysuhópnum.

Fistill utan meltingarvegar (sjá kafla 4.4)

Notkun lenvatinibs hefur verið tengd tilvikum fistlamyndunar, þ.m.t. tilvikum sem leiddu til dauða. Tilkynningar um fistla á öðrum svæðum en í maga eða þörmum komu fram við mismunandi ábendingar. Greint var frá slíkum aukaverkuninni á mismunandi tímapunktum meðan á meðferð stóð, allt frá tveimur vikum til meira en 1 ári frá upphafi meðferðar með lenvatinibi, þar sem miðgildi biðtímans var u.þ.b. 3 mánuðir.

Lenging QT-bils (sjá kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) var tilkynnt um lengingu QTc-bils, meiri en 60 msek., hjá 11% sjúklinga í hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus. Tíðni lengra QTc-bils en 500 msek. var 6% í hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus. Engin tilvik lengingar QTc-bils umfram 500 msek. eða meiri en 60 msek. komu fyrir í hópnum sem fékk everolimus.

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) var tilkynnt um lengingu QT/QTc-bils hjá 8,8% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi og hjá 1,5% sjúklinga í lyfleysuhópnum. Tíðni lengingar á QT-bili umfram 500 msek. var 2% hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lenvatinibi en engin tilvik voru tilkynnt í lyfleysuhópnum.

Hækkun skjaldvakahormóns í blóði (sjá „Skert bæling á skjaldvakahormóni (Thyroid Stimulating Hormone (TSH)) / Truflun á starfsemi skjaldkirtils“ í kafla 4.4.) (sjá kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) kom vanstarfsemi skjaldkirtils fyrir hjá 24% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus og 2% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með everolimus. Öll tilvik vanstarfsemi skjaldkirtils í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus voru 1. stigs eða 2. stigs. Hjá þeim sjúklingum sem voru með eðlilegt gildi skjaldvakahormóns í upphafi kom fram hækkun skjaldvakahormóns frá upphafsgildi hjá 60,5% sjúklinganna sem voru á meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus en ekki hjá neinum sjúklinganna sem fengu everolimus eitt sér.

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) voru 88% allra sjúklinga með upphafsgildi skjaldvakahormóns minna en eða jafnt og

0,5 millieiningar/l. Hjá þeim sjúklingum sem voru með eðlilegt gildi skjaldvakahormóns í upphafi kom hækkun skjaldvakahormóns frá upphafsgildi yfir 0,5 millieiningar/l fram hjá 57% sjúklinga sem voru á lenvatinib meðferð samanborið við 14% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Niðurgangur (sjá kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) var tilkynnt um niðurgang hjá 80,6% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus (21,0% voru ≥3. stigs) og hjá 34,0% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með everolimus (2,0% voru ≥3. stigs). Miðgildi tímans fram að upphafi niðurgangs var 4,1 vika (á öllum stigum) og 8,1 vika (≥3. stigs) hjá hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus. Niðurgangur var algengasta ástæða þess að hlé var gert á meðferð/skammtar minnkaðir og kom fyrir aftur eftir að skammtar voru minnkaðir. Niðurgangur varð til þess að meðferð var hætt hjá einum sjúklingi.

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) var tilkynnt um niðurgang hjá 67,4% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi (9,2% voru ≥3. stigs) og hjá 16,8% sjúklinga í lyfleysuhópnum (engin tilvik voru ≥3. stigs).

Börn

Sjá nánari upplýsingar um notkun hjá börnum í kafla 4.2.

Aðrir sérstakir hópar

Aldraðir

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun hjá sjúklingum með nýrnafrumukrabbamein sem voru ≥75 ára. Hins vegar sjúklingar sem voru ≥75 ára og með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein líklegri til að fá háþrýsting á 3. eða 4. stigi, prótein í þvagi, minnkaða matarlyst og vökvaskort.

Kyn

Hjá sjúklingum með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein var tíðni háþrýstings hærri hjá konum (þ.m.t. háþrýstings af 3. eða 4. stigi), próteins í þvagi, og handa-fóta heilkennis, en hjá körlum var hærri tíðni minnkaðs útfallsbrots, rofs í meltingarvegi og fistilmyndunar.

Kynþáttur

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um asíska sjúklinga með nýrnafrumukrabbamein. Hins vegar var tíðni bjúgs á útlimum, háþrýstings, þreytu, handa-fóta heilkennis, próteins í þvagi, blóðflagnafæðar og

hækkaðrar blóðþéttni skjaldvakahormóns hærri hjá asískum sjúklingum með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein en hjá hvítum sjúklingum.

Háþrýstingur við upphaf meðferðar

Sjúklingar með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein sem voru með háþrýsting við upphaf meðferðar höfðu hærri tíðni eftirfarandi aukaverkana á 3. eða 4. stigi: háþrýstings, próteins í þvagi, niðurgangs og vökvaskorts. Þeir fengu einnig alvarlegri tilvik af vökvaskorti, lágum blóðþrýstingi, lungnasegareki, illkynja fleiðruvökvamyndun, gáttatifi og einkennum frá meltingarfærum (kviðverkjum, niðurgangi og uppköstum). Sjúklingar með nýrnafrumukrabbamein sem voru með háþrýsting við upphaf meðferðar höfðu hærri tíðni eftirfarandi aukaverkana á 3. eða 4. stigi: vökvaskorts, þreytu og háþrýstings.

Sykursýki við upphaf meðferðar

Sjúklingar með nýrnafrumukrabbamein sem voru með sykursýki við upphaf meðferðar höfðu hærri tíðni eftirfarandi aukaverkana á 3. eða 4. stigi: háþrýstings, of hárra þríglýseríða í blóði og bráðrar nýrnabilunar.

Skert lifrarstarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með nýrnafrumukrabbamein með skerta lifrarstarfsemi. Hins vegar var tíðni háþrýstings og handa-fóta heilkennis og tíðni háþrýstings af 3. eða 4. stigi, þróttleysis, þreytu og blóðkalsíumlækkunar hærri hjá sjúklingum með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein samanborið við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Sjúklingar sem voru með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein og skerta nýrnastarfsemi við upphaf meðferðar höfðu hærri tíðni háþrýstings af 3. eða 4. stigi, próteins í þvagi, þreytu, munnbólgu, bjúgs á útlimum, blóðflagnafæðar, vökvaskorts, QT-lengingar á hjartalínuriti, vanstarfssemi skjaldkirtils, blóðnatríumlækkunar, hækkunar á blóðþéttni skjaldvakahormóns og lungnabólgu samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Þessir sjúklingar höfðu einnig hærri tíðni aukaverkana á nýru og tilhneigingu til hærri tíðni aukaverkana á lifur. Sjúklingar sem voru með nýrnafrumukrabbamein og skerta nýrnastarfsemi við upphaf meðferðar höfðu hærri tíðni þreytu á

3. stigi.

Sjúklingar sem eru <60 kg að þyngd

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með nýrnafrumukrabbamein sem eru <60 kg að þyngd. Hins vegar höfðu sjúklingar með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein sem voru léttir (<60 kg) hærri tíðni handa-fóta heilkennis, próteins í þvagi, 3. eða 4. stigs blóðkalsíumlækkunar og blóðnatríumlækkunar, og tilhneigingu til hærri tíðni minnkaðrar matarlystar á 3. eða 4. stigi.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Stærstu skammtarnir af lenvatinibi sem notaðir voru í klínískum rannsóknum voru 32 mg og 40 mg á sólarhring. Röng lyfjagjöf fyrir slysni sem leiddi til stakra 40 til 48 mg skammta átti sér einnig stað í klínískum rannsóknum. Algengustu aukaverkanirnar sem komu fyrir við þessa skammta voru háþrýstingur, ógleði, niðurgangur, þreyta, munnbólga, prótein í þvagi, höfuðverkur og versnun handa-fóta heilkennis. Einnig hefur verið greint frá ofskömmtun lenvatinibs þar sem um var að ræða staka gjöf 6-falds til 10-falds ráðlagðs sólarhringsskammts. Þessi tilvik tengdust aukaverkunum sem voru í samræmi við þekktar upplýsingar um öryggi lenvatinibs (þ.e. nýrna- og hjartabilun), eða voru án aukaverkana.

Ekkert sértækt mótefni er til við ofskömmtun lenvatinibs. Ef grunur leikur á ofskömmtun, skal hætta gjöf lenvatinibs og veita viðeigandi stuðningsmeðferð eftir þörfum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, próteinkínasahemlar, ATC-flokkur: L01XE29

Verkunarháttur

Lenvatinib er hemill á týrósínkínasa viðtaka sem veldur sértækri hömlun á kínasavirkni eftirfarandi viðtaka æðaþelsvaxtarþáttar (vascular endothelial growth factor (VEGF)): VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) og VEGFR3 (FLT4); til viðbótar við aðra týrósínkínasa viðtaka sem tengjast æðamyndandi og krabbameinsvaldandi ferlum, þ.m.t. eftirfarandi viðtaka fyrir trefjakímfrumu vaxtarþátt (fibroblast growth factor (FGF)): FGFR1, 2, 3, og 4, blóðflagnaafleiddan vaxtarþátt (platelet derived growth factor (PDGF)) viðtaka PDGFRα, KIT, og RET. Samsetning lenvatinibs og everolimus sýndi aukin æðamyndunarhemjandi áhrif og aukna hömlun á æxlisvexti, sem sjá má af minni fjölgun manna-innanþekjufrumna, minnkun píplumyndunar og VEGF merkja (signalling) in vitro og minna rúmmáli æxla í ósamkynja græðlingum úr músum í líkönum af nýrnafrumukrabbameini hjá mönnum, umfram það sem á sér stað af hvoru lyfi fyrir sig.

Þó að það hafi ekki verið rannsakað beinlínis með lenvatinibi, er gengið út frá því að verkunarháttur m.t.t. hás blóðþrýstings sé tilkominn vegna hömlunar á VEGFR2 í æðaþelsfrumum. Á svipaðan hátt, án þess að hafa verið rannsakað beint, er gengið út frá því að verkunarháttur m.t.t. próteins í þvagi sé tilkominn vegna fækkunar (downregulation) VEGFR1- og VEGFR2-viðtaka í fætlufrumum í gauklum.

Verkunarháttur m.t.t. vanstarfsemi skjaldkirtils er ekki að fullu ljós.

Verkunarháttur versnunar á of háu kólesteróli af samsettu meðferðinni hefur ekki verið rannsakaður sérstaklega og er ekki að fullu ljós.

Þó að verkunarháttur versnunar niðurgangs af samsettu meðferðinni hafi ekki verið rannsakaður sérstaklega er gengið út frá því að hann sé vegna skertrar þarmastarfsemi í tengslum við verkunarhátt lyfjanna hvors fyrir sig – VEGF/VEGFR og c-KIT hömlun af völdum lenvatinibs ásamt mTOR/NHE3 hömlun af völdum everolimus.

Verkun og öryggi

Fjölsetra, slembiröðuð, opin rannsókn var gerð til að meta öryggi og verkun lenvatinibs gefins eins sér eða í samsettri meðferð með everolimus hjá einstaklingum með óskurðtækt nýrnafrumukrabbamein sem var ífarandi eða með meinvörpum. Rannsóknin samanstóð af fasa 1b sem gerður var til að finna rétta skammta og fasa 2 hluta. Fasi 1b tók til 11 sjúklinga sem fengu samsetta meðferð með 18 mg af lenvatinibi ásamt 5 mg af everolimus. Í fasa 2 hlutanum voru alls teknir inn 153 sjúklingar með óskurðtækt nýrnafrumukrabbamein sem var ífarandi eða með meinvörpum eftir eina fyrri VEGF-miðaða meðferð. Alls fengu 62 sjúklingar samsetta meðferð með lenvatinibi og everolimus í ráðlögðum skömmtum. Sjúklingarnir þurftu, ásamt fleiru, að hafa vefjafræðilega staðfest ráðandi nýrnafrumukrabbamein af tærfrumugerð, myndgreiningu sem sýnir fram á framgang sjúkdóms samkvæmt RECIST 1.1 viðmiðum (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1), eina fyrri VEGF-miðaða meðferð og gildi á ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) frammistöðumati (Performance Status (PS)) 0 eða 1.

Sjúklingum var slembiraðað í einn af 3 örmum: 18 mg of lenvatinibi ásamt 5 mg af everolimus, 24 mg af lenvatinibi eða 10 mg af everolimus í hlutföllunum 1:1:1. Sjúklingum var lagskipt eftir hemóglóbíngildi (≤13 g/dl og >13 g/dl fyrir karla og ≤11,5 g/dl og >11,5 g/dl fyrir konur) og leiðréttu kalsíumgildi í sermi (≥10 mg/dl og <10 mg/dl). Miðgildi meðalsólarhringsskammts á hvern einstakling í arminum sem fékk samsetta meðferð var 13,5 mg af lenvatinibi (75,0% af tilætluðum skammti sem var 18 mg) og 4,7 mg af everolimus (93,6% af tilætluðum skammti sem var 5 mg).

Endanlega var skammtastærð í arminum sem fékk samsetta meðferð 18 mg hjá 29% sjúklinga, 14 mg hjá 31% sjúklinga, 10 mg hjá 23% sjúklinga, 8 mg hjá 16% sjúklinga og 4 mg hjá 2% sjúklinga.

Af þeim 153 sjúklingum sem var slembiraðað voru 73% karlar, miðgildi aldurs var 61 ár, 37% voru 65 ára eða eldri, 7% voru 75 ára eða eldri og 97% voru af hvíta kynstofninum. Meinvörp voru til staðar hjá 95% sjúklinganna og óskurðtækur ífarandi sjúkdómur var til staðar hjá 5%. Allir sjúklingarnir voru með upphafsgildi ECOG PS annaðhvort 0 (55%) eða 1 (45%) með svipaða dreifingu í öllum þremur örmunum. Óhagstæð áhætta (poor risk) samkvæmt MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) kom fram hjá 39% sjúklinga í arminum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus, 44% í lenvatinib arminum og 38% í everolimus arminum. Óhagstæð áhætta samkvæmt IMDC (International mRCC Database Consortium) kom fram hjá 20% sjúklinga í arminum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus, 23% í lenvatinib arminum og 24% í everolimus arminum. Miðgildi tímans frá greiningu fram að fyrsta skammti var 32 mánuðir í meðferðararminum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus, 33 mánuðir í lenvatinib arminum og 26 mánuðir í everolimus arminum. Allir sjúklingarnir höfðu fengið eina fyrri meðferð með VEGF-hemli; 65% með sunitinibi, 23% með pazopanibi, 4% með tivozanibi, 3% með bevasizumabi, 2% með sorafenibi og 2% með axitinibi.

Aðalmæligildið fyrir verkun, samkvæmt mati rannsakandans á æxlissvörun, var lifun án versnunar (progression-free survival (PFS)) í arminum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus samanborið við arminn sem fékk everolimus og í arminum sem fékk lenvatinib samanborið við arminn sem fékk everolimus. Önnur mæligildi fyrir verkun voru m.a. heildarlifun (overall survival (OS)) og hlutlæg svörunartíðni (objective response rate (ORR)) samkvæmt mati rannsakandans. Mat á æxlum var samkvæmt RECIST 1.1. viðmiðum.

Sýnt var fram á tölfræðilega marktæka og klínískt mikilvæga lengingu á lifun án versnunar í arminum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus samanborið við everolimus arminn (sjá töflu 5 og mynd 1). Samkvæmt post-hoc könnunargreiningu sem gerð var á niðurstöðum hjá takmörkuðum fjölda sjúklinga í hverjum undirhópi fyrir sig, sáust jákvæðu áhrifin á lifun án versnunar óháð því hvaða fyrri VEGF-miðaða meðferð var notuð: sunitinib (áhættuhlutfall = 0,356 [95% CI: 0,188; 0,674] eða önnur meðferð (áhættuhlutfall = 0,350 [95% CI: 0,148; 0,828]). Einnig var lengri lifun án versnunar í lenvatinib arminum samanborið við everolimus arminn. Heildarlifun var lengri í arminum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus (sjá töflu 5 og mynd 2). Rannsóknin var ekki nægilega öflug til greiningar á heildarlifun.

Áhrif samsettu meðferðarinnar á lifun án versnunar og hlutlæga svörunartíðni voru einnig studd af post-hoc aftursýnni óháðri blindaðri endurskoðun skannana. Í arminum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus sást tölfræðilega marktæk og klínískt mikilvæg lenging á lifun án versnunar samanborið við everolimus arminn. Niðurstöður fyrir hlutlæga svörunartíðni samsvöruðu mati rannsakanda, 35,3% í arminum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus, með eina fullkomna svörun og 17 hlutasvaranir; engir einstaklinganna í everolimus arminum sýndu hlutlæga svörun (P<0,0001) sem var arminum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus í hag.

Tafla 5 Niðurstöður varðandi verkun gegn nýrnafrumukrabbameini

 

lenvatinib 18 mg +

lenvatinib 24 mg

everolimus 10 mg

 

everolimus 5 mg

 

 

 

(N=51)

(N=52)

(N=50)

Lifun án versnunara samkvæmt mati rannsakanda

 

 

Miðgildi lifunar án versnunar í

14,6 (5,9; 20,1)

7,4 (5,6; 10,2)

5,5 (3,5; 7,1)

mánuðum (95% CI)

 

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI)b

0,40 (0,24; 0,67)

-

-

lenvatinib + everolimus samanborið

 

 

 

við everolimus

 

 

 

P-gildi

0,0005

-

-

lenvatinib + everolimus samanborið

 

 

 

við everolimus

 

 

 

Tafla 5 Niðurstöður varðandi verkun gegn nýrnafrumukrabbameini

 

lenvatinib 18 mg +

lenvatinib 24 mg

everolimus 10 mg

 

everolimus 5 mg

 

 

 

(N=51)

(N=52)

(N=50)

Lifun án versnunara samkvæmt post-hoc aftursýnni óháðri endurskoðun

 

Miðgildi lifunar án versnunar

12,8 (7,4; 17,5)

9,0 (5,6; 10,2)

5,6 (3,6; 9,3)

í mánuðum (95% CI)

 

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI)b

0,45 (0,26; 0,79)

-

-

lenvatinib + everolimus samanborið

 

 

 

við everolimus

 

 

 

P-gildi

0,003

-

-

lenvatinib + everolimus samanborið

 

 

 

við everolimus

 

 

 

Heildarlifunc

 

 

 

Fjöldi dauðsfalla, n (%)

32 (63)

34 (65)

37 (74)

Miðgildi heildarlifunar í mánuðum

25,5 (16,4; 32,1)

19,1 (13,6; 26,2)

15,4 (11,8; 20,6)

(95% CI)

 

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI)b

0,59 (0,36; 0,97)

-

-

lenvatinib + everolimus samanborið

 

 

 

við everolimus

 

 

 

Tíðni hlutlægrar svörunar n (%) samkvæmt mati rannsakanda

 

Fullkomin svörun

1 (2)

Hlutasvörun

21 (41)

14 (27)

3 (6)

Tíðni hlutlægrar svörunar

22 (43)

14 (27)

3 (6)

Stöðugur sjúkdómur

21 (41)

27 (52)

31 (62)

Tímalengd svörunar, mánuðir,

13,0 (3,7; NE)

7,5 (3,8; NE)

8,5 (7,5; 9,4)

miðgildi (95% CI)

 

 

 

Mat á æxlum var samkvæmt RECIST 1.1. viðmiðum. Lokadagur gagna = 13. júní 2014

Prósentur eru byggðar á heildarfjölda einstaklinga í heildarþýði greiningar (Full Analysis Set) innan viðkomandi meðferðarhóps.

CI = öryggisbil (confidence interval), NE = ekki hægt að meta (not estimable)

aPunktmat er byggt á Kaplan-Meier aðferð og 95% öryggisbil er byggt á Greenwood jöfnunni með log-log vörpun.

bLagskipt áhættuhlutfall er byggt á lagskiptu Cox aðhvarfslíkani með lyfjameðferð sem skýribreytu og hemóglóbín og leiðrétt kalsíum í sermi sem lög. Efron aðferðin var notuð til leiðréttingar á jöfnum atvikum (tied events).

cLokadagur gagna = 31. júlí 2015

Mynd 1: Kaplan-Meier ferill yfir lifun án versnunar (Mat rannsakanda)

Miðgildi (mánuðir) (95% CI)

Lenvatinib (18 mg) +Everolimus (5 mg)

14,6

(5,9; 20,1)

Lenvatinib (24 mg)

7,4

(5,6; 10,2)

Everolimus (10 mg)

5,5

(3,5; 7,1)

Lifun án versnunar

Lenvatinib (18mg) + Everolimus (5mg) samanborið við Everolimus (10mg):

HR (95% CI): 0,40 (0,24; 0,67)

Logrank próf: P = 0,0005

Fjöldi einstaklinga í áhættu:

 

 

Tími (mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L(18mg)+E(5mg)

L(24mg)

E(10mg)

 

L(18mg) + E(5mg)=Lenvatinib 18mg + Everolimus 5mg; L(24mg)=Lenvatinib 24mg; E(10mg)=Everolimus 10mg

 

 

Lokadagur gagna: 13. júní 2014

 

 

 

 

 

 

 

Mynd 2. Kaplan-Meier ferill yfir heildarlifun

Miðgildi (mánuðir) (95% CI)

Lenvatinib (18mg) + Everolimus (5mg)

25,5 (16,4; 32,1)

Lenvatinib (24mg)

19,1 (13,6; 26,2)

Everolimus (10mg)

15,4 (11,8; 20,6)

Lífslíkur

Lenvatinib (18mg) + Everolimus (5mg) samanborið við Everolimus (10mg):

HR (95% CI): 0,59 (0,36; 0,97)

Tími (mánuðir)

Fjöldi einstaklinga í áhættu:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L(18mg)+E(5mg) 51

L(24mg)

E(10mg)

L(18mg) + E(5mg)=Lenvatinib 18mg + Everolimus 5mg; L(24mg)=Lenvatinib 24mg; E(10mg)=Everolimus 10mg Lokadagur gagna: 31. júlí 2015

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á lenvatinibi hjá öllum undirhópum barna við nýrnafrumukrabbameini.

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvarfafræðilegar breytur lenvatinibs hafa verið rannsakaðar hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum, fullorðnum einstaklingum með skerta lifrarstarfsemi, skerta nýrnastarfsemi og föst æxli.

Frásog

Lenvatinib frásogast hratt eftir gjöf til inntöku og er tmax að jafnaði náð frá 1 til 4 klst. eftir að skammtur er tekinn. Matur hefur ekki áhrif á hve mikið frásogast, en hægir á frásogshraða. Þegar lyfið er gefið heilbrigðum einstaklingum með mat, seinkar hámarksþéttni um 2 klst. Heildaraðgengi hjá mönnum hefur ekki verið ákvarðað, en niðurstöður rannsóknar á frásogi, dreifingu, umbrotum og útskilnaði (mass-balance study) benda til þess að það sé u.þ.b. 85%.

Dreifing

Binding lenvatinibs in vitro við plasmaprótein úr mönnum er mikil og var á bilinu 98% til 99% (0,3 - 30 μg/ml, af mesílati). Þessi binding var aðallega við albúmín með minniháttar bindingu við α1-sýruglýkóprótein og γ-glóbúlín.

In vitro var blóðþéttni/plasmaþéttnihlutfallið á bilinu 0,589 til 0,608 (0,1 – 10 μg/ml, af mesílati).

In vitro rannsóknir sýna að lenvatinib er hvarfefni fyrir P-gp og BCRP. Lenvatinib sýndi hverfandi eða enga hamlandi virkni á P-gp miðlaðan og BCRP-miðlaðan flutning. Jafnframt sáust engin örvandi áhrif á P-gp mRNA tjáningu. Lenvatinib er ekki hvarfefni fyrir OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 eða BSEP. Í frymisvökva í lifur hjá mönnum hamlaði lenvatinib ekki virkni aldehýðoxíðasa.

Miðgildi dreifingarrúmmáls (Vz/F) fyrsta skammts hjá sjúklingum var á bilinu 50,5 l til 92 l og var almennt samræmi milli skammtahópa á bilinu 3,2 mg til 32 mg. Hliðstæða miðgildið, fyrir dreifingarrúmmál við jafnvægi (Vz/Fss), var líka almennt í samræmi og var á bilinu 43,2 l til 121 lítri.

Umbrot

Sýnt var fram á að sýtókróm P450 3A4 var ráðandi (>80%) ísoformið sem tók þátt í P450-miðluðu umbroti lenvatinibs in vitro. Hins vegar sýna niðurstöður in vivo að ferli sem ekki er miðlað af P450 áttu þátt í marktækum hluta af heildarumbroti lenvatinibs. Af þessu leiðir að örvar og hemlar á CYP3A4 in vivo hafa lágmarksáhrif á útsetningu fyrir lenvatinibi (sjá kafla 4.5).

Ílifrarmíkrósómum úr mönnum var demetýlerað form lenvatinibs (M2) greint sem aðalumbrotsefnið. M2‘ og M3‘, aðalumbrotsefnin í hægðum hjá mönnum, voru mynduð úr M2 og lenvatinibi, hvort um sig, fyrir tilstilli aldehýðoxíðasa.

Íplasmasýnum sem tekin voru allt að 24 klst. eftir lyfjagjöf voru 97% geislavirkni í plasma samkvæmt geislalitriti (radiochromatograms) frá lenvatinibi en 2,5% til viðbótar frá M2 umbrotsefninu.

Samkvæmt AUC(0-∞) voru 60% heildargeislavirkninnar í plasma og 64% heildargeislavirkninnar í blóði frá lenvatinibi.

Niðurstöður rannsóknar hjá mönnum á frásogi, dreifingu, umbrotum og útskilnaði (mass balance/excretion study) sýna að umfang umbrota lenvatinibs er mikið hjá mönnum. Meginumbrotaleiðirnar sem greindar voru hjá mönnum voru oxun fyrir tilstilli aldehýðoxíðasa, demetýlering fyrir tilstilli CYP3A4, glútatíónsamtenging með brotthvarfi O-arýlhópsins (klórbensýlhlutans) og samsetningar þessara umbrotaleiða ásamt frekari umbrotum (t.d. glúkúrónsamtengingu, vatnsrofi glútatíónhlutans, niðurbroti sýsteinhlutans og endurröðun sameinda innan sýsteinýlglýsíns og sýsteinviðhengja, ásamt meðfylgjandi tvískiptingu (dimerisation). Þessar in vivo umbrotaleiðir eru í samræmi við niðurstöður úr in vitro rannsóknunum sem gerðar voru á lífefnum úr mönnum.

In vitro rannsóknir á flutningspróteinum

Sjá kaflann um dreifingu.

Brotthvarf

Plasmaþéttni minnkar samkvæmt veldisfalli í tveimur þrepum eftir að Cmax hefur verið náð. Lokahelmingunartími lenvatinibs samkvæmt veldisfalli var að meðaltali u.þ.b. 28 klst.

Eftir að 6 sjúklingum með föst æxli var gefið geislamerkt lenvatinib komu u.þ.b. tveir þriðju af geislamerkingunni fram í hægðum og u.þ.b. einn fjórði í þvagi. M3 umbrotsefnið var ráðandi greiniefnið af úrgangsefnum (~17% af skammtinum), fylgt eftir af M2‘ (~11% af skammtinum) og M2 (~4,4% af skammtinum).

Línulegt/ólínulegt samband

Skammtasamræmi og uppsöfnun

Hjá sjúklingum með föst æxli sem fengu staka og endurtekna skammta af lenvatinibi einu sinni á sólarhring jókst útsetning fyrir lenvatinibi (Cmax og AUC) í réttu hlutfalli við skammtinn sem gefinn var á bilinu 3,2 til 32 mg einu sinni á sólarhring.

Við jafnvægi er uppsöfnun lenvatinibs í lágmarki. Á þessu bili var miðgildi uppsöfnunarstuðuls (Rac) á bilinu 0,96 (20 mg) til 1,54 (6,4 mg).

Sérstakir hópar

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf lenvatinibs eftir stakan 10 mg skammt voru metin hjá 6 einstaklingum sem allir voru með væga (Child-Pugh A) eða miðlungsmikla (Child-Pugh B) skerðingu á lifrarstarfsemi. Metinn var 5 mg skammtur hjá 6 einstaklingum sem voru með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh C). Átta heilbrigðir, lýðfræðilega paraðir einstaklingar voru til samanburðar og fengu þeir 10 mg skammt. Miðgildi helmingunartíma var sambærilegt hjá einstaklingum með væga, miðlungsmikla og verulega skerðingu á lifrarstarfsemi sem og hjá þeim sem voru með eðlilega lifrarstarfsemi, en það var á bilinu 26 klst. til 31 klst. Lágt hundraðshlutfall lenvatinibskammtsins skildist út í þvagi hjá öllum hópunum (<2,16% hjá öllum meðferðarhópunum).

Útsetning fyrir lenvatinibi, samkvæmt skammtaaðlöguðu AUC0-t og AUC0-∞ var 119%, 107%, og 180% af eðlilegri útsetningu hjá einstaklingum með væga, miðlungsmikla og verulega skerðingu á lifrarstarfsemi, talið upp í sömu röð. Ekki er þekkt hvort binding við plasmaprótein er breytt hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Sjá ráðleggingar um skammta í kafla 4.2.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf lenvatinibs eftir gjöf staks 24 mg skammts voru metin hjá 6 einstaklingum sem allir voru með væga, miðlungsmikla eða verulega skerðingu á nýrnastarfsemi og borin saman við 8 heilbrigða, lýðfræðilega paraða einstaklinga. Einstaklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi voru ekki rannsakaðir.

Útsetning fyrir lenvatinibi samkvæmt upplýsingum um AUC0-∞ var 101%, 90% og 122% af eðlilegri útsetningu hjá sjúklingum með væga, miðlungsmikla og verulega skerta nýrnastarfsemi, talið upp í sömu röð. Ekki er þekkt hvort binding við plasmaprótein er breytt hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Sjá ráðleggingar um skammta í kafla 4.2.

Aldur, kyn, þyngd, kynþáttur

Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum sem fengu allt að 24 mg af lenvatinibi einu sinni á sólarhring höfðu aldur, kyn, þyngd og kynþáttur (Japanir samanborið við aðra, hvítir samanborið við aðra) engin marktæk áhrif á úthreinsun (sjá kafla 4.2).

Börn

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir hjá börnum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Í rannsóknunum á endurteknum skömmtum (í allt að 39 vikur) olli lenvatinib eiturefnafræðilegum breytingum í ýmsum líffærum og vefjum í tengslum við þau lyfjafræðilegu áhrif lenvatinibs sem gert er ráð fyrir, þ.m.t. nýrahnoðrabólgu (glomerulopathy), frumnafæð í eistum (testicular hypocellularity), stöðvun þroska eggbúa í eggjastokkum (ovarian follicular atresia), breytingum í meltingarvegi, breytingum í beinum, breytingum í nýrnahettum (hjá rottum og hundum), og skemmdum (fíbrínlíku drepi í slagæðum, hrörnun í miðhjúpi, eða blæðingu) á slagæðum hjá rottum, hundum og cynomolgus öpum. Hækkuð gildi transamínasa ásamt einkennum um eiturverkanir á lifur sáust einnig hjá rottum, hundum og öpum. Í lok 4 vikna afturbatatímabils sást að eiturefnafræðilegu breytingarnar voru afturkræfar í öllum dýrategundunum sem rannsakaðar voru.

Eiturverkanir á erfðaefni

Lenvatinib hefur ekki eiturverkanir á erfðaefni.

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum lenvatinibs.

Eiturverkanir á æxlun og þroska

Engar sértækar dýrarannsóknir hafa verið gerðar á lenvatinibi til þess að meta áhrif á frjósemi. Hins vegar hafa breytingar í eistum (frumnafæð í þekjuvef sáðpípla) og eggjastokkum (stöðvun þroska eggbúa) komið fram í rannsóknum á endurteknum skömmtum hjá dýrum við útsetningu sem er 11 til 15-föld (rottur) eða 0,6 til 7-föld (apar) áætluð klínísk útsetning (samkvæmt AUC) við hámarksskammt sem þolist hjá mönnum. Þessar breytingar voru afturkræfar í lok 4-vikna afturbatatímabils.

Gjöf lenvatinibs meðan á líffæramyndun stóð leiddi til dauða fósturvísa og vanskapana hjá rottum (ytri einkenna hjá fóstrum og missmíðar beinagrindar) við útsetningu sem var minni en klínísk útsetning (samkvæmt AUC) við hámarksskammt sem þolist hjá mönnum, og kanínum (ytri einkenna hjá fóstrum og missmíðar innyfla eða beinagrindar) við útsetningu sem er minni en klínísk útsetning (miðað við líkamsyfirborð; mg/m2) við hámarksskammt sem þolist hjá mönnum. Þessar niðurstöður sýna að lenvatinib getur valdið vansköpunum, líklega tengdum lyfjafræðilegri virkni lenvatinibs sem lyfs gegn æðamyndun.

Lenvatinib og umbrotsefni þess útskiljast í mjólk hjá rottum.

Rannsóknir á eiturverkunum hjá ungum dýrum

Dauðsföll voru skammtatakmarkandi eiturverkunin hjá ungum rottum sem fengu fyrsta skammtinn á 7. degi eftir got eða 21. degi eftir got, en þau áttu sér stað við útsetningu sem var, talið upp í sömu röð, 125-falt eða 12-falt lægri en sú útsetning sem olli dauðsföllum hjá fullorðnum rottum, sem bendir til aukins næmis fyrir eiturverkunum eftir því sem þær eru yngri. Því má rekja dauðsföll til fylgikvilla frumkominna skemmda í skeifugörn ásamt öðrum hugsanlegum eiturverkunum á óþroskuð marklíffæri.

Eiturverkanir lenvatinibs voru meira áberandi hjá yngri rottum (sem fengu fyrsta skammtinn á 7. degi eftir got) samanborið við þær sem fengu fyrsta skammtinn á 21. degi eftir got og dauðsföll og sumar eiturverkanir sáust fyrr hjá ungu rottunum við 10 mg/kg samanborið við fullorðnar rottur sem fengu sömu skammta. Vaxtarskerðing, síðkomin seinkun líkamlegs þroska og skemmdir sem raktar voru til lyfjafræðilegra áhrifa (framtennur, lærleggur [vaxtarlínur], nýru, nýrnahettur, og skeifugörn) sáust einnig hjá ungum rottum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis Kalsíumkarbónat Mannitól Örkristallaður sellulósi Hýdroxýprópýlsellulósi

Lítið útskiptur hýdroxýprópýlsellulósi Talkúm

Hylkisskel

Hýprómellósi

Títantvíoxíð (E171)

Gult járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

Prentblek

Gljálakk

Svart járnoxíð (E172)

Kalíumhýdroxíð

Própýlenglýkól

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

4 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 25°C.

Geymið í upprunalegri þynnupakkningu til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

Pólýamíð/ál/PVC/ál þynnupakkningar sem innihalda 10 hylki. Hver askja inniheldur 30 hylki.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Til þess að forðast útsetningu fyrir innihaldi hylkjanna skulu umönnunaraðilar ekki opna hylkin.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Eisai Europe Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Herts AL10 9SN

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/16/1128/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 25 ágúst, 2016

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar (www.lyfjastofnun.is).

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Kisplyx 10 mg hörð hylki

2. INNIHALDSLÝSING

Kisplyx 10 mg hörð hylki

Hvert hart hylki inniheldur 10 mg af lenvatinibi (sem mesílat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hart hylki.

Kisplyx 10 mg hörð hylki

Gulur botn og rauðgult lok, u.þ.b. 14,3 mm að lengd, með áletruðu „Є“ á lokinu og „LENV 10 mg“ á botninum með svörtu bleki.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Kisplyx, í samsettri meðferð með everolimus, er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með ífarandi nýrnafrumukrabbamein (renal cell carcinoma (RCC)) eftir eina fyrri VEGF-miðaða meðferð (vaxtarþáttur æðanýmyndunar (vascular endothelial growth factor, VEGF).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Heilbrigðisstarfsmaður með reynslu af notkun krabbameinslyfja skal hefja meðferð með Kisplyx og hafa umsjón með henni.

Skammtar

Ráðlagður sólarhringsskammtur af lenvatinibi er 18 mg (eitt 10 mg hylki og tvö 4 mg hylki) einu sinni á sólarhring ásamt 5 mg af everolimus einu sinni á sólarhring. Sólarhringsskammtana af lenvatinibi, og ef þörf krefur af everolimus, skal aðlaga eftir þörfum í samræmi við meðferðaráætlun varðandi skammta/eiturverkanir.

Ef sjúklingur gleymir skammti, og ekki er hægt að taka hann innan 12 klst., skal sleppa þeim skammti og taka næsta skammt á venjulegum tíma.

Meðferð skal haldið áfram svo lengi sem um klínískan ávinning er að ræða eða þar til óásættanlegar eiturverkanir koma fram.

Hefja skal ákjósanlegustu læknismeðferð (þ.e. meðhöndlun eða meðferð) við ógleði, uppköstum og niðurgangi áður en hlé er gert á meðferð með lenvatinibi eða skammtar minnkaðir. Veita skal virka meðferð við eiturverkunum á meltingarfæri til þess að draga úr hættunni á skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnabilun (sjá „Nýrnabilun og skert nýrnastarfsemi“ í kafla 4.4).

Skammtaaðlögun

Við meðhöndlun aukaverkana getur þurft að gera meðferðarhlé, aðlaga skammta eða hætta meðferð með samsettu meðferðinni (sjá kafla 4.4). Vegna vægra eða miðlungsmikilla aukaverkana (t.d. 1. eða 2. stigs) þarf yfirleitt ekki að gera hlé á samsettu meðferðinni, nema sjúklingurinn þoli þær ekki þrátt fyrir bestu meðferð. Þegar um er að ræða alvarlegar (t.d. 3. stigs) aukaverkanir eða aukaverkanir sem sjúklingurinn þolir ekki þarf að gera hlé á samsettu meðferðinni þar til þær hjaðna niður á 0.-1. stig eða verða aftur eins og við upphaf meðferðarinnar.

Þegar um er að ræða eiturverkanir sem talið er að tengist lenvatinibi (sjá töflu 1) skal hefja meðferð að nýju með minni skammti af levantinibi samkvæmt töflu 2 þegar aukaverkun hefur gengið til baka eða hjaðnað niður á 0.-1. stig eða er orðin aftur eins og við upphaf meðferðarinnar.

Þegar um er að ræða eiturverkanir sem talið er að tengist everolimus skal gera hlé á meðferð, minnka hana með því að gefa skammta annan hvern dag, eða hætta meðferð (sjá ráðleggingar um sérstakar aukaverkanir í samantekt um eiginleika lyfs fyrir everolimus).

Þegar um er að ræða eiturverkanir sem talið er að tengist bæði lenvatinibi og everolimus, skal minnka skammta lenvatinibs (sjá töflu 2) áður en skammtar everolimus eru minnkaðir.

Hætta skal meðferð ef um lífshættulegar aukaverkanir er að ræða (t.d. 4. stigs) með þeirri undantekningu að ef rannsóknaniðurstöður sýna óeðlileg gildi sem ekki eru talin lífshættuleg skal meðhöndla þær eins og verulegar aukaverkanir (t.d. 3. stigs).

Alvarleikastig aukaverkana er samkvæmt CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) frá NCI (National Cancer Institute).

Tafla 1 Aukaverkanir sem krefjast aðlögunar skammta af lenvatinibi

Aukaverkun

Alvarleiki

Aðgerð

Minnka skammt og hefja meðferð

 

 

 

með lenvatinibi að nýju

Háþrýstingur

3. stigs

Hlé á meðferð

Hjaðnar niður á 0., 1. eða 2. stig.

 

(þrátt fyrir bestu

 

Sjá nákvæmar leiðbeiningar

 

háþrýstingsmeðferð)

 

í töflu 3 í kafla 4.4.

 

4. stigs

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

Prótein í þvagi

≥2 g/24 klst.

Hlé á meðferð

Minnka niður fyrir 2 g/24 klst.

Nýrungaheilkenni

-------

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

Skert nýrnastarfsemi

3. stigs

Hlé á meðferð

Hjaðnar niður á 0.-1. stig eða verður

eða nýrnabilun

 

 

aftur eins og við upphaf meðferðar.

 

4. stigs*

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

Truflun á

3. stigs

Hlé á meðferð

Hjaðnar niður á 0.-1. stig eða verður

hjartastarfsemi

 

 

aftur eins og við upphaf meðferðar.

 

4. stigs

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

PRES/RPLS

Á öllum stigum

Hlé á meðferð

Íhuga að hefja meðferð að nýju með

 

 

 

minni skammti ef hjaðnar niður á

 

 

 

0.-1. stig.

Eiturverkanir á lifur

3. stigs

Hlé á meðferð

Hjaðnar niður á 0.-1. stig eða verður

 

 

 

aftur eins og við upphaf meðferðar.

 

4. stigs*

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

Slagæðasegarek

Á öllum stigum

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

Blæðingar

3. stigs

Hlé á meðferð

Hjaðnar niður á 0.-1. stig.

 

4. stigs

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

Rof í meltingarvegi eða

3. stigs

Hlé á meðferð

Hjaðnar niður á 0.-1. stig eða verður

fistill

 

 

aftur eins og við upphaf meðferðar.

 

4. stigs

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

 

 

 

 

Fistill utan

4. stigs

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

meltingarvegar

 

 

 

Lenging á QT-bili

>500 msek.

Hlé á meðferð

Hjaðnar í <480 msek. eða verður

 

 

 

aftur eins og við upphaf meðferðar.

Niðurgangur

3. stigs

Hlé á meðferð

Hjaðnar niður á 0.-1. stig eða verður

 

 

 

aftur eins og við upphaf meðferðar.

Tafla 1 Aukaverkanir sem krefjast aðlögunar skammta af lenvatinibi

Aukaverkun

Alvarleiki

Aðgerð

Minnka skammt og hefja meðferð

 

 

 

með lenvatinibi að nýju

 

4. stigs (þrátt fyrir

Hætta meðferð

Ekki hefja meðferð að nýju

 

meðferð)

 

 

*Rannsóknaniðurstöður sem sýna 4. stigs óeðlileg gildi, sem ekki eru talin lífshættuleg, má meðhöndla eins og verulegar aukaverkanir (t.d. 3. stigs).

Tafla 2 Breytingar á skammti frá ráðlögðum sólarhringsskammti af lenvatinibia

Skammtastig

Skammtur á sólarhring

Fjöldi hylkja

 

 

 

Ráðlagður

18 mg til inntöku einu sinni á

Eitt 10 mg hylki og tvö 4 mg hylki

sólarhringsskammtur

sólarhring

 

Fyrsta

14 mg til inntöku einu sinni á

Eitt 10 mg hylki og eitt 4 mg hylki

skammtaminnkun

sólarhring

 

Önnur

10 mg til inntöku einu sinni á

Eitt 10 mg hylki

skammtaminnkun

sólarhring

 

Þriðja

8 mg til inntöku einu sinni á

Tvö 4 mg hylki

skammtaminnkun

sólarhring

 

a Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um skammta sem eru minni en 8 mg.

Sérstakir hópar

Engar upplýsingar liggja fyrir um samsettu meðferðina hjá flestum af sérstöku hópunum. Eftirfarandi upplýsingar eru samkvæmt klínískri reynslu af einlyfjameðferð með lenvatinibi hjá sjúklingum með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein (differentiated thyroid cancer (DTC); sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima).

Allir sjúklingar nema þeir sem hafa verulega skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi (sjá hér á eftir) skulu byrja meðferð á ráðlögðum 18 mg skammti af lenvatinibi og 5 mg af everolimus einu sinni á sólarhring, og eftir það skal aðlaga skammtinn frekar með tilliti til einstaklingsbundins þols.

Sjúklingar með háan blóðþrýsting

Háþrýstingur þarf að vera vel meðhöndlaður áður en meðferð með lenvatinibi er hafin og hafa skal reglulegt eftirlit með honum meðan á meðferð stendur (sjá kafla 4.4). Sjá einnig kafla 4.8, „Aðrir sérstakir hópar“.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um samsettu meðferðina hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Ekki er þörf á aðlögun upphafsskammta samsettu meðferðarinnar með tilliti til lifrarstarfsemi hjá sjúklingum með væga (Child-Pugh A) eða miðlungsmikla (Child-Pugh B) skerðingu á lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með verulega (Child-Pugh C) skerðingu á lifrarstarfsemi er ráðlagður upphafsskammtur af lenvatinibi 10 mg einu sinni á sólarhring ásamt þeim skammti af everolimus sem ráðlagður er fyrir sjúklinga með verulega skerta lifrarstarfsemi, í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir everolimus. Frekari skammtaaðlögun getur verið nauðsynleg m.t.t. einstaklingsbundins þols. Samsettu meðferðina skal ekki nota hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi nema væntanlegur ávinningur sé meiri en áhættan. Sjá einnig kafla 4.8, „Aðrir sérstakir hópar“.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á aðlögun upphafsskammts með tilliti til nýrnastarfsemi hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Hjá sjúklingum með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi er ráðlagður upphafsskammtur 10 mg af lenvatinibi ásamt 5 mg af everolimus einu sinni á sólarhring. Frekari skammtaaðlögun getur verið nauðsynleg m.t.t. einstaklingsbundins þols. Sjúklingar með nýrnabilun á lokastigi voru ekki rannsakaðir og því er ekki mælt með notkun lenvatinibs hjá þeim. Sjá einnig kafla 4.8, „Aðrir sérstakir hópar“.

Aldraðir

Ekki er þörf á aðlögun upphafsskammts með tilliti til aldurs. Takmarkaðar uppýsingar liggja fyrir um notkun hjá sjúklingum ≥75 ára (sjá einnig kafla 4.8, „Aðrir sérstakir hópar“).

Börn

Lenvatinib á ekki að gefa börnum yngri en 2 ára vegna ónógs öryggis sem kom fram í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá börnum á aldrinum 2 til <18 ára (sjá kafla 5.1). Engin gögn liggja fyrir.

Kynþáttur

Ekki er þörf á aðlögun upphafsskammts með tilliti til kynþáttar (sjá kafla 5.2). Takmarkaðar uppýsingar liggja fyrir um notkun hjá sjúklingum af öðrum kynþáttum en hvítum og asískum (sjá einnig kafla 4.8, „Aðrir sérstakir hópar“).

Sjúklingar sem eru <60 kg að þyngd

Ekki er þörf á aðlögun upphafsskammts með tilliti til líkamsþyngdar. Takmarkaðar uppýsingar liggja fyrir um notkun hjá sjúklingum sem eru léttari en 60 kg með nýrnafrumukrabbamein (sjá einnig kafla 4.8, „Aðrir sérstakir hópar“).

Sjúklingar með há gildi á ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) frammistöðumati (Performance Status (PS))

Sjúklingar með ECOG PS gildi 2 eða hærra voru útilokaðir frá rannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1). Ávinningur og áhætta hjá þessum sjúklingum hefur ekki verið metin.

Lyfjagjöf

Lenvatinib er til inntöku. Hylkin skal taka inn á um það bil sama tíma á hverjum degi, með eða án matar (sjá kafla 5.2). Hægt er að gleypa hylkin í heilu lagi með vatni. Til þess að forðast endurtekna útsetningu fyrir innihaldi hylkjanna skulu umönnunaraðilar ekki opna hylkin.

Einnig er hægt að setja lenvatinib hylkin í eina matskeið af vatni eða eplasafa í lítið glas án þess að brjóta þau eða mylja til þess að útbúa dreifu. Hylkin eiga að liggja í vökvanum í að minnsta kosti

10 mínútur og hræra skal í vökvanum í að minnsta kosti 3 mínútur til þess að leysa upp skel hylkjanna. Dreifuna á að drekka. Eftir að blandan hefur verið drukkin verður að setja sama magn af vatni eða eplasafa (eina matskeið) í glasið og hreyfa glasið í hringi nokkrum sinnum. Viðbótarvökvann verður að drekka.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Hár blóðþrýstingur

Greint hefur verið frá háum blóðþrýstingi hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi, venjulega snemma á meðferðartímabilinu (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). Háþrýstingur þarf að vera vel meðhöndlaður áður en meðferð með lenvatinibi er hafin og ef sjúklingar eru með þekktan háan blóðþrýsting þurfa þeir að hafa verið á stöðugum skammti af blóðþrýstingslækkandi lyfi í að minnsta kosti 1 viku áður en þeir fá meðferð með lenvatinibi. Mikilvægt er að greina háan blóðþrýsting snemma og meðhöndla hann á árangursríkan hátt til þess að lágmarka þörf á því að gera hlé á lenvatinibmeðferð og minnka skammta. Hefja skal meðferð með blóðþrýstingslækkandi lyfjum strax og hár blóðþrýstingur hefur verið staðfestur. Blóðþrýsting skal mæla eftir einnar viku meðferð með lenvatinibi, því næst á 2 vikna fresti fyrstu 2 mánuðina og svo mánaðarlega eftir það. Val á blóðþrýstingslækkandi lyfi skal vera einstaklingsbundið og fara eftir klínískum aðstæðum sjúklings og fylgja hefðbundinni læknisfræðilegri meðferð. Hjá einstaklingum sem hafa fram að þessu haft eðlilegan blóðþrýsting skal hefja meðferð með einu lyfi úr einum flokki blóðþrýstingslækkandi lyfja þegar hár blóðþrýstingur greinist. Hjá sjúklingum sem þegar eru á blóðþrýstingslækkandi lyfi má auka

skammtinn af því blóðþrýstingslækkandi lyfi sem þeir eru á, ef það á við, eða bæta við einu eða fleiri lyfjum úr öðrum flokki blóðþrýstingslækkandi lyfja. Þegar nauðsynlegt er skal veita þá meðferð við háþrýstingi sem ráðlögð er í töflu 3.

Tafla 3

Ráðlögð meðferð við háþrýstingi

 

Blóðþrýstingur mörk

Ráðlögð meðferð

Slagbilsþrýstingur ≥140 mmHg allt að <160 mmHg

Haldið áfram meðferð með lenvatinibi og hefjið meðferð við

eða

 

háþrýstingi ef hún er ekki þegar hafin

Lagbilsþrýstingur ≥90 mmHg allt að <100 mmHg

EÐA

 

 

Haldið áfram meðferð með lenvatinibi og aukið skammtinn

 

 

af núverandi háþrýstingsmeðferð eða hefjið viðbótarmeðferð

 

 

við háþrýstingi

 

 

Slagbilsþrýstingur ≥160 mmHg eða

3. Gerið hlé á meðferð með lenvatinibi

Lagbilsþrýstingur ≥100 mmHg

4. Þegar slagbilsþrýstingur er ≤150 mmHg,

þrátt fyrir ákjósanlegustu háþrýstingsmeðferð

lagbilsþrýstingur ≤95 mmHg, og sjúklingurinn hefur

 

 

 

 

verið á stöðugum skammti af háþrýstingslyfi í að

 

 

minnsta kosti 48 klst.,

 

 

haldið áfram meðferð með lenvatinibi með minni

 

 

skammti (sjá kafla 4.2)

 

 

Lífshættulegar afleiðingar

Bráðra aðgerða er þörf. Hætta skal meðferð með lenvatinibi

(illkynja háþrýstingur, skerðing á taugastarfsemi

og veita viðeigandi læknisfræðilega meðferð.

eða lífshættuleg blóðþrýstingshækkun)

 

 

 

 

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með lenvatinibi stendur og í einn mánuð eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 4.6). Ekki er vitað hvort lenvatinib eykur hættuna á blóðsegareki þegar það er notað samhliða getnaðarvarnartöflum til inntöku.

Prótein í þvagi

Greint hefur verið frá próteinum í þvagi hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi, sem yfirleitt kemur fyrir snemma í meðferðinni (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). Hafa skal reglulegt eftirlit með því hvort prótein séu í þvagi. Ef prótein í þvagi mælist ≥2+ samkvæmt prófstrimli, getur verið nauðsynlegt að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2). Hætta skal meðferð með lenvatinibi ef nýrungaheilkenni kemur fram.

Nýrnabilun og skert nýrnastarfsemi

Greint hefur verið frá nýrnabilun og skertri nýrnastarfsemi hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi (sjá kafla 4.8, „Lýsing á völdum aukaverkunum“). Aðaláhættuþátturinn sem var staðfestur var vökvaskortur og/eða of lítið blóðrúmmál vegna eiturverkana á meltingarfæri. Veita skal virka meðferð við eiturverkunum á meltingarfæri til þess að draga úr hættu á skerðingu á nýrnastarfsemi og nýrnabilun. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem eru á lyfjum sem hafa áhrif á renín-angíótensín aldósterón kerfið vegna hugsanlega meiri hættu á bráðri nýrnabilun af samsettu meðferðinni. Nauðsynlegt getur verið að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2).

Ef sjúklingar eru með verulega skerta nýrnastarfsemi skal aðlaga upphafsskammtinn af lenvatinibi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Truflun á hjartastarfsemi

Greint hefur verið frá hjartabilun (<1%) og minnkuðu útfallsbroti vinstri slegils hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi (sjá kafla 4.8, „Lýsing á völdum aukaverkunum“). Hafa skal eftirlit með

sjúklingum m.t.t. klínískra einkenna um hjartabilun, þar sem nauðsynlegt getur verið að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2).

Heilkenni afturkræfs aftari heilakvilla (posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)) / Heilkenni afturkræfs aftari heilahvítukvilla (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome (RPLS))

Greint hefur verið frá PRES, einnig þekktu sem RPLS, hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi (<1%; sjá kafla 4.8, „Lýsing á völdum aukaverkunum“). PRES er taugasjúkdómur sem getur komið fram með einkennum eins og höfuðverk, krömpum, sinnuleysi, ringlun, breytingum á andlegu ástandi, blindu og öðrum sjóntruflunum eða truflunum á taugastarfsemi. Væg til veruleg blóðþrýstingshækkun getur verið til staðar. Segulómun er nauðsynleg til að staðfesta greiningu PRES. Gera skal viðeigandi ráðstafanir til að hafa stjórn á háum blóðþrýstingi (sjá „Hár blóðþrýstingur“ í kafla 4.4). Hjá sjúklingum með einkenni PRES getur verið nauðsynlegt að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2).

Eiturverkanir á lifur

Algengustu aukaverkanirnar sem tengjast lifur sem komið hafa fram hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lenvatinibi voru m.a. hækkun alanínamínótransferasa, hækkun aspartatamínótransferasa og hækkun á bilirúbíni í blóði. Tilkynnt hefur verið um lifrarbilun og bráða lifrarbólgu (<1% sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8) hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi. Tilvik lifrarbilunar voru yfirleitt hjá sjúklingum sem voru með ágeng meinvörp í lifur. Skoða þarf niðurstöður lifrarprófa áður en meðferð er hafin, síðan á 2 vikna fresti fyrstu 2 mánuðina og mánaðarlega eftir það meðan á meðferð stendur. Ef um eiturverkanir á lifur er að ræða getur verið nauðsynlegt að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2).

Ef sjúklingar eru með verulega skerta lifrarstarfsemi skal aðlaga upphafsskammtinn af lenvatinibi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Slagæðasegarek

Tilkynnt hefur verið um slagæðasegarek (heilaslag, tímabundið blóðþurrðarslag í heila og hjartadrep) hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi (sjá kafla 4.8, „Lýsing á völdum aukaverkunum“). Lenvatinib hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem hafa haft slagæðasegarek á síðastliðnum 6 mánuðum og því skal nota það með varúð hjá slíkum sjúklingum. Taka skal ákvörðun um meðferð með tilliti til ávinnings/áhættu fyrir hvern sjúkling fyrir sig. Hætta skal meðferð með lenvatinibi ef slagæðasegarek á sér stað.

Blæðingar

Alvarlegar blæðingar sem tengjast æxlum, þar með talið banvæn blæðingartilvik, hafa komið fyrir í klínískum rannsóknum og hefur verið tilkynnt um eftir markaðssetningu lyfsins (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). Við eftirlit eftir markaðssetningu komu alvarlegar og banvænar blæðingar frá hálsslagæð oftar fram hjá sjúklingum með villivaxtarkrabbamein í skjaldkirtli (anaplastic thyroid carcinoma (ATC)) en hjá sjúklingum með sérhæft (differentiated) skjaldkirtilskrabbamein (DTC) eða aðrar tegundir æxla. Íhuga skal umfang æxlisíferðar í stórar blóðæðar (t.d. hálsslagæð) vegna hugsanlegrar hættu á alvarlegum blæðingum í tengslum við rýrnun/drep í æxlinu í kjölfar meðferðar með lenvatinibi. Sum blæðingatilvik hafa komið fyrir í kjölfar rýrnunar æxlis og fistlamyndunar, t.d. barka-vélinda fistils. Tilvik banvænna innankúpublæðinga hafa verið tilkynnt hjá sjúklingum með eða án meinvarpa í heila. Einnig hafa tilvik blæðinga á öðrum stöðum en í heila (t.d. barka, kvið, lungum) verið tilkynnt.

Ef um blæðingar er að ræða getur verið nauðsynlegt að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá töflu 2 í kafla 4.2).

Rof í meltingarvegi og myndun fistils

Tilkynnt hefur verið um rof í meltingarvegi eða fistlamyndun hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi (sjá kafla 4.8). Í flestum tilvikum komu rof í meltingarvegi og fistlar fyrir hjá sjúklingum með áhættuþætti svo sem fyrri skurðaðgerð eða geislameðferð. Ef um rof í meltingarvegi eða

fistlamyndun er að ræða getur verið nauðsynlegt að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2).

Fistill utan meltingarvegar

Sjúklingar sem eru á meðferð með lenvatinibi geta verið í aukinni hættu á fistlamyndun. Tilvik fistlamyndunar eða stækkun fistla á öðrum svæðum líkamans en í maga eða þörmum komu fyrir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu lyfsins (t.d. fistlar í barka, barka-vélinda, vélinda, húð, kynfærum kvenna). Fyrri skurðaðgerð og geislameðferð geta verið áhættuþættir. Ekki skal hefja meðferð með lenvatinibi hjá sjúklingum með fistil til að forðast versnun og hætta skal meðferð með lenvatinibi til frambúðar hjá sjúklingum þar sem vélinda eða barki og berkjur eiga í hlut og í tilfellum allra 4. stigs fistla (sjá kafla 4.2), takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um skammtahlé eða skammtaminnkun við meðferð á öðrum atvikum, en versnun varð í sumum tilvikum og því skal gæta varúðar. Lenvatinib getur haft neikvæð áhrif á sáragræðsluferli eins og við á um önnur lyf í sama flokki.

Lenging QT-bils

Tilkynnt hefur verið um hærri tíðni lengds QT/QTc-bils hjá sjúklingum sem eru á meðferð með lenvatinibi en hjá sjúklingum sem fá lyfleysu (sjá kafla 4.8, „Lýsing á völdum aukaverkunum“). Fylgjast skal með hjartalínuriti hjá öllum sjúklingum og veita þeim sérstaka athygli sem eru með meðfætt heilkenni lengds QT-bils, hjartabilun, óreglulegan hægan hjartslátt og þeim sem taka lyf sem þekkt er að lengja QT-bilið, þ.m.t. lyf við hjartsláttaróreglu í flokki Ia og III. Gera skal hlé á meðferð með lenvatinibi ef meira en 500 msek. lenging QT-bils kemur fram. Hefja skal meðferð með lenvatinibi að nýju með minni skammti þegar QTc-lenging hefur hjaðnað niður í <480 msek. eða er aftur orðin eins og við upphaf meðferðar.

Truflanir á jafnvægi blóðsalta svo sem blóðkalíumlækkun, blóðkalsíumlækkun eða blóðmagnesíumlækkun auka hættuna á QT-lengingu og því skal hafa eftirlit með jafnvægi blóðsalta og leiðrétta ójafnvægi hjá öllum sjúklingum áður en meðferð er hafin. Íhuga skal að hafa reglulegt eftirlit með hjartalínuriti og blóðsöltum (magnesíum, kalíum og kalsíum) meðan á meðferð stendur. Hafa skal eftirlit með kalsíum í blóði að minnsta kosti mánaðarlega og veita uppbótarmeðferð með kalsíum eftir því sem nauðsynlegt er meðan á meðferð með lenvatinibi stendur. Gera skal hlé á gjöf lenvatinibs eða aðlaga skammtinn eftir því sem nauðsynlegt er með tilliti til alvarleika, hvort fram komi breytingar á hjartalínuriti og hvort blóðkalsíumlækkun sé viðvarandi.

Skert bæling á skjaldvakahormóni (Thyroid Stimulating Hormone (TSH)) / Truflun á starfsemi skjaldkirtils

Tilkynnt hefur verið um vanstarfsemi í skjaldkirtli hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi (sjá kafla 4.8, „Lýsing á völdum aukaverkunum“). Hafa skal eftirlit með starfsemi skjaldkirtils áður en meðferð með lenvatinibi er hafin og reglulega meðan á henni stendur. Veita skal hefðbundna læknisfræðilega meðferð við vanstarfsemi í skjaldkirtli til að viðhalda eðlilegri starfsemi.

Lenvatinib skerðir utanaðkomandi bælingu skjaldkirtils (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). Hafa skal reglulegt eftirlit með blóðþéttni skjaldvakahormóns og aðlaga skal gjöf skjaldkirtilshormóna að viðeigandi blóðþéttni skjaldvakahormóns með tilliti til meðferðarmarkmiðs fyrir viðkomandi sjúkling.

Niðurgangur

Oft hefur verið tilkynnt um niðurgang hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi, yfirleitt snemma á meðferðartímabilinu (sjá kafla 4.8, „Lýsing á völdum aukaverkunum“). Hefja skal læknismeðferð við niðurgangi án tafar til þess að koma í veg fyrir vökvaskort. Hætta skal meðferð með lenvatinibi ef

4. stigs niðurgangur er viðvarandi þrátt fyrir læknismeðferð.

Sérstakir hópar

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga af öðrum kynþáttum en hvítum eða asískum og um sjúklinga ≥75 ára. Lenvatinib skal nota með varúð hjá slíkum sjúklingum m.t.t. minnkaðs þols fyrir lenvatinibi hjá asískum sjúklingum og öldruðum sjúklingum (sjá“Aðrir sérstakir hópar“ í kafla 4.8).

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun lenvatinibs strax í kjölfar sórafeníbs eða annarra krabbameinslyfja og hætta á viðbótareiturverkunum gæti mögulega verið fyrir hendi nema viðeigandi útskolunartími (washout period) sé hafður á milli meðferða. Lágmarksútskolunartími í klínískum rannsóknum var 4 vikur.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á lenvatinib

Krabbameinslyf

Samhliðagjöf lenvatinibs, karbóplatíns og paklítaxels hefur engin marktæk áhrif á lyfjahvörf þessara þriggja lyfja.

Áhrif lenvatinibs á önnur lyf

CYP3A4 hvarfefni

Engin gögn liggja fyrir sem hægt er að nota til að útiloka hættuna á því að lenvatinib gæti verið hvati á CYP3A4 eða P-gp í meltingarveginum. Slíkt gæti hugsanlega leitt til minnkaðrar útsetningar fyrir CYP3A4/P-gp hvarfefnum til inntöku. Þetta ber að hafa í huga ef samhliða eru gefin CYP3A4/P-gp hvarfefni til inntöku þar sem mjög mikilvægt er að verkun haldist óbreytt. Því skal gæta varúðar þegar CYP3A4 hvarfefni sem þekkt er að hafa þröngt meðferðarbil (t.d. astemisól, terfenadín, cisapríð, pímósíð, kínidín og bepridíl, eða ergotalkalóíðar (t.d. ergotamín og tvíhýdróergotamín)) eru gefin sjúklingum sem eru á meðferð með lenvatinibi.

Getnaðarvarnartöflur til inntöku

Ekki er vitað hvort lenvatinib getur dregið úr virkni getnaðarvarnarhormóna og því eiga konur sem nota hormónagetnaðarvarnir til inntöku einnig að nota sæðishindrandi getnaðarvörn (sjá kafla 4.6).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/Getnaðarvarnir hjá konum

Konur á barneignaraldri skulu forðast að verða þungaðar og verða að nota mjög örugga getnaðarvörn á meðan þær eru á meðferð með lenvatinibi og í að minnsta kosti einn mánuð eftir að meðferð er hætt. Ekki er vitað hvort lenvatinib getur dregið úr virkni getnaðarvarnarhormóna og því eiga konur sem nota hormónagetnaðarvarnir til inntöku einnig að nota sæðishindrandi getnaðarvörn.

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun lenvatinibs á meðgöngu. Lenvatinib olli eiturverkunum á fósturvísa og vansköpunum þegar það var gefið rottum og kanínum (sjá kafla 5.3).

Ekki má nota Lenvatinib á meðgöngu nema meðferð sé nauðsynleg og þá eftir vandlegt mat á þörfum móðurinnar og hættunni fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort lenvatinib skilst út í brjóstamjólk. Lenvatinib og umbrotsefni þess skiljast út í móðurmjólk hjá rottum (sjá kafla 5.3).

Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti, og því mega konur sem hafa barn á brjósti ekki nota lenvatinib (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Áhrif á frjósemi hjá mönnum eru óþekkt. Hins vegar hafa eiturverkanir á eistu og eggjastokka sést hjá rottum, hundum og öpum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Lenvatinib hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla vegna aukaverkana svo sem þreytu og sundls. Sjúklingar sem fá þessi einkenni skulu gæta varúðar við akstur og notkun véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Upplýsingar um öryggi lenvatinibs í samsettri meðferð með everolimus eru byggðar á niðurstöðum um 62 sjúklinga þar sem eingöngu algengar aukaverkanir hjá sjúklingum með nýrnafrumukrabbamein voru skilgreindar. Aukaverkanirnar sem greint er frá í þessum kafla eru byggðar á samanteknum upplýsingum um öryggi hjá 62 sjúklingum með nýrnafrumukrabbamein (sjá kafla 5.1) og

458 sjúklingum með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima).

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynntar voru hjá sjúklingahópunum með nýrnafrumukrabbamein og sérhæft skjaldkirtilskrabbamein (komu fyrir hjá ≥30% sjúklinga) voru niðurgangur (80,6%), háþrýstingur (70,1%)*, þreyta (59,7%), minnkuð matarlyst (53,7%), þyngdartap (52,6%)*, uppköst (48,4%), ógleði (45,2%), prótein í þvagi (38,9%)*, munnbólga (36,9%)*, höfuðverkur (35,8%)*, raddtruflanir (35,6%)* handa-fóta heilkenni (palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome (PPE) (34,1%)*, bjúgur á útlimum (33,9%) og of hátt kólesteról í blóði (30,6%). Háþrýstingur og prótein í þvagi hafa tilhneigingu til að koma fyrir snemma í lenvatinibmeðferðinni (sjá kafla 4.4 og „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8; stjörnumerktar tíðnitölur eru frá sjúklingum með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein).

Mikilvægustu alvarlegu aukaverkanirnar voru nýrnabilun og skert nýrnastarfsemi (11,3%), slagæðasegarek (3,9%)*, hjartabilun (1,6%), heilablæðing (1,6%), blæðing í æxli innan höfuðkúpu (0,7%)*, PRES/RPLS (0,2%)* og lifrarbilun (0,2%)* (stjörnumerktar tíðnitölur eru frá sjúklingum með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein).

Í rannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1), leiddu aukaverkanir til þess að skammtar voru minnkaðir hjá 67,7% sjúklinga og meðferð var hætt hjá 18 sjúklingum (29,0%). Algengustu aukaverkanirnar (≥5%) sem leiddu til þess að skammtar voru minnkaðir í hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus, voru niðurgangur (21,0%), blóðflagnafæð (6,5%) og uppköst (6,5%).

Tafla yfir aukaverkanir í rannsóknum á nýrnafrumukrabbameini og sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini Svipaðar aukaverkanir komu fyrir i klínískum rannsóknum á nýrnafrumukrabbameini og sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini. Aukaverkanir sem eru algengari í samsettri meðferð en einlyfjameðferð með lenvatinibi eru vanstarfsemi í skjaldkirtli (þ.m.t. hækkuð þéttni skjaldvakahormóns í blóði), of hátt kólesteról í blóði og verulegur niðurgangur.

Í töflu 4 má sjá tíðniflokka aukaverkana sem komu fyrir í klínískum rannsóknum á nýrnafrumukrabbameini og sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini.

Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt:

 

Mjög algengar

(≥1/10)

 

Algengar

(≥1/100 til <1/10)

 

Sjaldgæfar

(≥1/1.000 til <1/100)

 

Tíðni ekki þekkt

(ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum)

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 4

Aukaverkanir sem tilkynntar voru hjá sjúklingum í klínískum rannsóknum

Flokkun eftir

 

 

 

 

líffærum

 

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

(MedDRA fræðiorð*)

 

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af völdum

Þvagfærasýking

 

Ígerð í spöng

 

sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Blóðflagnafæða

Eitilfrumnafæða

Fleygdrep í milta

 

Innkirtlar

 

Vanstarfssemi

 

 

 

 

 

skjaldkirtils**

 

 

 

 

 

Hækkuð þéttni

 

 

 

 

 

skjaldvakahormóns í

 

 

 

 

 

blóði‡**

 

 

 

Efnaskipti og næring

Of lágt kalsíum í

Vökvaskortur

 

 

 

 

blóði‡

Of lágt magnesíum

 

 

 

 

Of hátt kólesteról í

í blóðib

 

 

 

 

blóðib**

 

 

 

 

 

Of lágt kalíum í blóði

 

 

 

 

 

Minnkuð matarlyst

 

 

 

 

 

Þyngdartap

 

 

 

Geðræn vandamál

Svefnleysi

 

 

 

Taugakerfi

 

Sundl

Heilaslag

Heilkenni afturkræfs

 

 

 

Höfuðverkur

 

aftari heilakvilla

 

 

 

Bragðskynstruflun

 

Útlimslömun

 

 

 

 

 

Tímabundin

 

 

 

 

 

blóðþurrð í heila

 

Hjarta

 

 

Hjartadrepc,†

 

 

 

 

 

Hjartabilun

 

 

 

 

 

QT-lenging í

 

 

 

 

 

hjartalínuriti

 

 

 

 

 

Minnkað útfallsbrot

 

 

Æðar

 

Blæðingd, †,‡

 

 

 

 

 

Háþrýstingure,‡

 

 

 

 

 

Lágur blóðþrýstingur

 

 

 

Öndunarfæri,

Raddtruflun

Lungnasegarek

 

 

brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur‡**

Endaþarmsfistill

 

 

 

 

Verkir frá

Vindgangur

 

 

 

 

meltingarfærum og

 

 

 

 

 

kviðverkirf

 

 

 

 

 

Uppköst

 

 

 

 

 

Ógleði

 

 

 

 

 

Bólga í munnig

 

 

 

 

 

Verkur í munnih

 

 

 

 

 

Hægðatregða

 

 

 

 

 

Meltingartruflanir

 

 

 

 

 

Munnþurrkur

 

 

 

Lifur og gall

 

Hækkun aspartat-

Skemmdir á

 

 

 

 

amínótransferasa

lifrarfrumum/lifrarból

 

 

 

 

Of lágt albúmín í

gai

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

Hækkun alanín-

 

 

 

 

 

amínótransferasa

 

 

 

 

 

Hækkun alkalísks

 

 

 

 

 

fosfatasa í blóði

 

 

 

 

 

Óeðlileg

 

 

 

 

 

lifrarstarfsemi

 

 

 

 

 

Hækkun gamma-

 

 

 

 

 

glútamýltransferasa

 

 

 

 

 

k

 

 

 

 

 

Hækkun bilirúbíns í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

Flokkun eftir

 

 

 

 

líffærum

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

(MedDRA fræðiorð*)

 

 

 

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

Handa-fóta heilkenni

Ofvöxtur í hornlagi

 

 

 

Roði í lófum

húðþekju

 

 

 

Útbrot

 

 

 

 

Hármissir

 

 

 

Stoðkerfi og

Bakverkir

 

 

 

stoðvefur

Liðverkir

 

 

 

 

Vöðvaverkir

 

 

 

 

Verkur í útlim

 

 

 

 

Stoðkerfisverkir

 

 

 

Nýru og þvagfæri

Prótein í þvagi

Nýrnabilunj, †,‡

 

 

 

 

Skert

 

 

 

 

nýrnastarfsemi

 

 

 

 

Kreatínínhækkun í

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

Hækkun þvagefnis í

 

 

 

 

blóði

 

 

Almennar

Þreyta

Lasleiki

 

Fistill utan

aukaverkanir og

Þróttleysi

 

 

meltingarvegark

aukaverkanir á

Bjúgur á útlimum

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

*: Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) version 17.1. Fræðiorðum hefur verið endurraðað í þann líffæraflokk sem á best við m.t.t. viðkomandi marklíffæris.

**: Þessar aukaverkanir koma oftar fyrir af samsettri meðferð en af einlyfjameðferð með lenvatinibi.

: Þ.m.t. tilvik þar sem um dauðsföll var að ræða.

‡: Sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8, til nánari skilgreiningar. Eftirfarandi fræðiorðum hefur verið slegið saman:

a:Blóðflagnafæð felur í sér blóðflagnafæð og fækkun blóðflagna. Eitilfrumnafæð felur í sér eitilfrumnafæð og fækkun eitilfrumna.

b:Of lágt magnesíum í blóði felur í sér of lágt magnesíum í blóði og lækkun magnesíums í blóði. Of hátt kólesteról í blóði felur í sér of hátt kólesteról í blóði og hækkun kólesteróls í blóði.

c:Hjartadrep felur í sér hjartadrep og brátt hjartadrep.

d:Blæðing felur í sér: blóðnasir, blóðhósta, blóðmigu, mar, blóð í hægðum, blæðingu í tannhold, depilblæðingar, blæðingu í lungu, blæðingu frá endaþarmi, blóð í þvagi, margúl, blæðingu frá leggöngum, blæðingu í augnslímhúð, blæðingu frá gyllinæð, blæðingu í æxli innan höfuðkúpu, blæðingu í barkakýli, flekkblæðingar, aukna tilhneigingu til að fá marbletti, blæðingu eftir inngrip, purpura, blæðingu í húð, rof æðagúls, slagæðarblæðingu, blæðingu í auga, magablæðingu, blæðandi bólgu í maga og skeifugörn, blæðingu í meltingarvegi, blóðug uppköst, blæðingu, heilablæðingu, sortusaur, millitíðablæðingar, blæðingu

ínaglbeð, fleiðruholsblæðingu, blæðingar eftir tíðahvörf, blæðandi bólgu í endaþarmi, margúl í nýrum, blæðingu í milta, flísablæðingar, innanskúmsblæðingu, blæðingu í barka og blæðingu í æxli.

e:Háþrýstingur felur í sér: háþrýsting, lífshættulegan háþrýsting, hækkaðan lagbilsþrýsting og hækkaðan blóðþrýsting.

f:Verkir frá meltingarfærum og kviðverkir fela í sér: óþægindi í kviðarholi, kviðverki, verki í neðri hluta kviðar, verki í efri hluta kviðar, eymsli í kvið, óþægindi á magasvæði og verki frá meltingarfærum.

g:Bólga í munni felur í sér: sár í munnslímhúð (munnangur), munnbólgu, tungubólgu, sár í munni og slímhúðarbólgu.

h:Verkur í munni felur í sér: verk í munni, verk í tungu og verk í munnkoki.

i:Skemmdir á lifrarfrumum og lifrarbólga fela í sér: lifrarskemmdir af völdum lyfja, fitulifur og lifrarskemmdir af völdum ófullnægjandi gallrennslis.

j:Nýrnabilun felur í sér: bráða nýrnabilun vegna blóðþrýstingsfalls, nýrnabilun, bráðar nýrnaskemmdir og drep

ínýrnapíplum.

k:Fistill utan meltingarvegar felur í sér tilvik fistils sem kemur fram utan maga og þarma, eins og fistill í barka, barka-vélinda, vélinda, kynfærum kvenna og húð.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Háþrýstingur (sjá kafla 4.4)

Í rannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) var greint frá háþrýstingi hjá 41,9% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus (tíðni 3. stigs eða 4. stigs háþrýstings var

12,9%) og 10,0% sjúklinga í hópnum sem fékk everolimus (tíðni 3. stigs eða 4. stigs háþrýstings var 2,0%). Miðgildi tímans fram að hækkun blóðþrýstings var 4,9 vikur (á hvaða stigi sem var) og

6,9 vikur (á ≥3. stigi) hjá hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus.

Í rannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (e. differentiated thyroid carcinoma (DTC)) (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) var greint frá háþrýstingi (þ.m.t. háþrýstingi, lífshættulegum háþrýstingi, hækkuðum lagbilsþrýstingi og hækkuðum blóðþrýstingi) hjá 72,8% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi og 16% sjúklinga í hópnum sem fékk lyfleysu. Miðgildi tímans fram að hækkun blóðþrýstings var 16 dagar hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lenvatinibi. Aukaverkanir á 3. stigi eða meira (þ.m.t. 1 aukaverkun á 4. stigi) komu fyrir hjá 44,4% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi samanborið við 3,8% sjúklinga sem fengu meðferð með lyfleysu. Í flestum tilvikum löguðust aukaverkanirnar eða hurfu eftir að gert var hlé á meðferð, en það var gert hjá 13% sjúklinga, eða eftir að skammtar voru minnkaðir, sem var gert hjá 13,4% sjúklinga. Hjá 1,1% sjúklinga leiddi háþrýstingur til þess að meðferð var hætt til frambúðar.

Prótein í þvagi (sjá kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) var greint frá próteini í þvagi hjá 30,6% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus (8,1% voru ≥3. stigs) og 14,0% sjúklinga í hópnum sem fékk everolimus (2,0% voru ≥3. stigs). Miðgildi tímans fram að því að prótein kom fram í þvagi var 6,1 vika (á hvaða stigi sem var) og 20,1 vika (af ≥3. stigi) hjá sjúklingum í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus. Prótein í þvagi leiddi til þess að meðferð var hætt til frambúðar hjá 4,8% sjúklinga.

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) var greint frá próteini í þvagi hjá 33,7% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi og 3,1% sjúklinga í hópnum sem fékk lyfleysu. Miðgildi tímans fram að því að prótein var í þvagi var

6,7 vikur. Aukaverkanir á 3. stigi komu fyrir hjá 10,7% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi en komu ekki fyrir hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Í flestum tilvikum löguðust aukaverkanirnar eða hurfu eftir að gert var hlé á meðferð, en það var gert hjá 16,9% sjúklinga, eða eftir að skammtar voru minnkaðir, sem var gert hjá 10,7% sjúklinga. Prótein í þvagi leiddi til þess að meðferð var hætt til frambúðar hjá 8,0% sjúklinga.

Nýrnabilun og skert nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1), kom nýrnabilun fyrir hjá 8,1% sjúklinganna í hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus og skert nýrnastarfsemi kom fyrir hjá 3,2% (9,7% sjúklinga fengu 3. stigs nýrnabilun eða skerta nýrnastarfsemi). Í hópnum sem fékk einlyfjameðferð með everolimus fengu 2,0% sjúklinganna nýrnabilun (2,0% voru á 3. stigi).

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) fengu 5% sjúklinga nýrnabilun og 1,9% fengu skerta nýrnastarfsemi (3,1% sjúklinga fengu ≥3. stigs nýrnabilun eða skerðingu á nýrnastarfsemi). Í lyfleysuhópnum fengu 0,8% sjúklinga nýrnabilun eða skerta nýrnastarfsemi (0,8% voru ≥3. stigs).

Truflun á hjartastarfsemi (sjá kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1), var tilkynnt um minnkað útfallsbrot/hjartabilun hjá 4,8% sjúklinga (3,2% voru ≥3. stigs) í hópnum sem fékk meðferð með everolimus ásamt lenvatinibi og 4,0% sjúklinga í hópnum sem fékk everolimus (2,0% voru ≥3. stigs). Miðgildi tímans fram að minnkuðu útfallsbroti og hjartabilun (á öllum stigum) var 15,7 vikur og 32,8 vikur (≥3. stigs) í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus.

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) var tilkynnt um minnkað útfallsbrot/hjartabilun hjá 6,5% sjúklinga (1,5% voru ≥3. stigs) í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi og hjá 2,3% í lyfleysuhópnum (engin tilvik voru ≥3. stigs).

Heilkenni afturkræfs aftari heilakvilla (posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)) / Heilkenni afturkræfs aftari heilahvítukvilla (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome (RPLS))

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) var 1 tilfelli af PRES (3. stigs) í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi og það átti sér stað eftir 18,4 vikna meðferð. Engin slík tilvik voru tilkynnt í hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus eða hópnum sem fékk everolimus einlyfjameðferð.

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) var 1 tilvik af PRES (2. stigs) í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi en engin tilvik voru tilkynnt í lyfleysuhópnum.

Á meðal 1.166 sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi voru 4 tilvik (0,3%) af PRES (0,3% voru 3. stigs eða 4. stigs) sem öll gengu til baka eftir meðferð og/eða eftir að hlé var gert á meðferð, eða eftir að meðferð var hætt til frambúðar.

Eiturverkanir á lifur (sjá kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) voru algengustu aukaverkanirnar á lifur sem greint var frá í hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus, hækkun á lifrarensímum, þ.m.t. hækkun á alanínamínótransferasa (9,7%), aspartatamínótransferasa (4,8%), alkalískum fosfatasa (4,8%) og bilirúbíni í blóði (3,2%). Miðgildi tímans fram að aukaverkunum á lifur var 6,7 vikur (á hvaða stigi sem var) og 14,2 vikur (≥3. stigs) hjá sjúklingum í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus. Aukaverkanir á lifur sem voru 3. stigs komu fyrir hjá 3,2% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus. Aukaverkanir á lifur leiddu til þess að gert var hlé á meðferð hjá 1,6% sjúklinga, skammtar voru minnkaðir hjá 1,6% sjúklinga og meðferð var hætt til frambúðar hjá 3,2% sjúklinga.

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) voru algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá og tengdust lifur, lækkun albúmíns í blóði (9,6% fyrir lenvatinib samanborið við 1,5% fyrir lyfleysu) og hækkun á lifrarensímum, þ.m.t. hækkun á alanínamínótransferasa (7,7% fyrir lenvatinib samanborið við 0 fyrir lyfleysu), aspartatamínótransferasa (6,9% fyrir lenvatinib samanborið við 1,5% fyrir lyfleysu) og bilirúbíni í blóði (1,9% fyrir lenvatinib samanborið við 0% fyrir lyfleysu). Miðgildi tímans fram að aukaverkunum á lifur hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lenvatinibi var 12,1 vika. Aukaverkanir á lifrarstarfsemi á 3. stigi eða meira (þ.m.t. 1 tilvik á 5. stigi sem var lifrarbilun) komu fyrir hjá 5,4% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi samanborið við 0,8% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Aukaverkanir á lifrarstarfsemi leiddu til þess að gert var hlé á meðferð hjá 4,6% sjúklinga, skammtar voru minnkaðir hjá 2,7% sjúklinga og meðferð var hætt til frambúðar hjá 0,4%.

Á meðal 1.166 sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi voru 3 tilvik (0,3%) lifrarbilunar sem öll leiddu til dauða. Eitt þeirra var hjá sjúklingi sem ekki var með nein meinvörp í lifur. Einnig var um að ræða eitt tilfelli bráðrar lifrarbólgu hjá sjúklingi sem hafði ekki meinvörp í lifur.

Slagæðasegarek (sjá kafla 4.4)

Í rannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) var tilkynnt um tilvik slagæðasegareks hjá 1,6% sjúklinga í hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus. Tíminn fram að því var 69,6 vikur. Í hópnum sem fékk everolimus vat tilkynnt um slagæðasegarek hjá 6,0% sjúklinga (4,0% voru

≥3. stigs). Í rannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) var tilkynnt um slagæðasegarek hjá 5,4% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi og hjá 2,3% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Á meðal 1.166 sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi voru 5 tilvik (0,4%) segareks í slagæðum (3 tilvik hjartadreps og 2 tilvik heilaslags) sem leiddu til dauða.

Blæðingar (sjá kafla 4.4)

Í rannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) var greint frá blæðingum hjá 38,7% (8,1% voru ≥3. stigs) sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus. Aukaverkanir

sem voru af ≥2,0% tíðni voru: blóðnasir (22,6%), blóð í þvagi (4,8%) og magablæðing (3,2%). Miðgildi tímans fram að upphafi fyrstu blæðinga var 10,2 vikur (á hvaða stigi sem var) og 7,6 vikur (≥3. stigs) hjá hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus. Tíðni alvarlegra blæðinga var 4,8% (heilablæðing, magablæðing og blæðing í lið). Meðferð var hætt vegna blæðingatilvika hjá 3,2% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus. Eitt dauðsfall af völdum heilablæðingar átti sér stað í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus og eitt dauðsfall af völdum blæðingar innan höfuðkúpu í hópnum sem fékk lenvatinib.

Í rannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) var greint frá blæðingu hjá 34,9% (1,9% voru af ≥3. stigi) sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi samanborið við 18,3% (3,1% voru af ≥3. stigi) sjúklinga sem fengu lyfleysu. Aukaverkanir sem voru af ≥0,75% hærri tíðni en af lyfleysu voru: blóðnasir (11,9%), blóðmiga (6,5%), mar (4,6%), blæðing frá tannholdi (2,3%), blóð í hægðum (2,3%), blæðing frá endaþarmi (1,5%), margúll (1,1%), blæðing frá gyllinæð (1,1%), blæðing í barkakýli (1,1%), depilblæðingar (1,1%) og blæðing í æxli innan höfuðkúpu (0,8%). Í rannsókninni var 1 tilvik banvænnar blæðingar innan höfuðkúpu á meðal 16 sjúklinga sem fengu lenvatinib og höfðu meinvörp í miðtaugakerfi við upphafsgildi.

Miðgildi tímans fram að upphafi fyrstu blæðingar hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi var 10,1 vika. Enginn munur kom fram á tíðni alvarlegra aukaverkana hjá sjúklingum sem fengu

lenvatinib og sjúklingum sem fengu lyfleysu (3,4% samanborið við 3,8%), aukaverkana sem leiddu til þess að meðferð væri hætt fyrr en áætlað var (1,1% samanborið við 1,5%) eða aukaverkana sem leiddu til þess að hlé var gert á meðferð (3,4% samanborið við 3,8%) eða skammtar minnkaðir (0,4% samanborið við 0).

Á meðal 1.166 sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi var greint frá blæðingum af 3. stigi eða hærra hjá 2% sjúklinga, 3 sjúklingar (0,3%) fengu blæðingar á 4. stigi og 5 sjúklingar (0,4%) fengu aukaverkun á 5. stigi þ.m.t. slagæðablæðingu, heilablæðingu, blæðingu í æxli innan höfuðkúpu, blóðhósta og blæðingu í æxli.

Of lágt kalsíum í blóði (sjá „Lenging QT-bils“ í kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) var greint frá of lágu kalsíum í blóði hjá 8,1% sjúklinga sem fengu lenvatinib ásamt everolimus (3,2% voru ≥3. stigs) og 4,0% sjúklinga í hópnum sem fékk everolimus (engin voru ≥3. stigs). Miðgildi tímans fram að því að kalsíum var orðið of lágt var 28,3 vikur (á hvaða stigi sem var) og 45,9 vikur (≥3. stigs) í hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus. Ein 4. stigs aukaverkun kom fyrir meðan á meðferð stóð. Ekki þurfti að minnka skammta eða gera hlé á meðferð í neinu tilviki of lágs kalsíums og meðferð var ekki hætt af völdum of lágs kalsíums hjá neinum sjúklingi.

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) var greint frá of lágu kalsíum í blóði hjá 12,6% sjúklinga sem fengu lenvatinib, en engin tilvik komu fyrir í lyfleysuarminum. Miðgildi tímans fram að því að kalsíum var orðið of lágt hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi var 11,1 vika. Aukaverkanir af alvarleika á 3. eða 4. stigi komu fyrir hjá 5,0% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi samanborið við 0 sjúklinga sem fengu lyfleysu. Flestar aukaverkanir gengu til baka eftir stuðningsmeðferð án þess að hlé væri gert á meðferð eða skammtar minnkaðir, en það gerðist hjá 1,5% og 1,1% sjúklinga, í hvoru tilviki fyrir sig; 1 sjúklingur með of lágt kalsíum á 4. stigi hætti á meðferð til frambúðar.

Rof í meltingarvegi og myndun fistils (sjá kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) komu tilvik sprungins botnlanga (3. stigs) fyrir hjá 1,6% sjúklinga í hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus, en engin tilvik voru tilkynnt í hópunum sem fengu lenvatinib eða everolimus.

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini voru tilvik rofs í meltingarvegi eða myndunar fistils tilkynnt hjá 1,9% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi og hjá 0,8% sjúklinga í lyfleysuhópnum.

Fistill utan meltingarvegar (sjá kafla 4.4)

Notkun lenvatinibs hefur verið tengd tilvikum fistlamyndunar, þ.m.t. tilvikum sem leiddu til dauða. Tilkynningar um fistla á öðrum svæðum en í maga eða þörmum komu fram við mismunandi ábendingar. Greint var frá slíkum aukaverkuninni á mismunandi tímapunktum meðan á meðferð stóð, allt frá tveimur vikum til meira en 1 ári frá upphafi meðferðar með lenvatinibi, þar sem miðgildi biðtímans var u.þ.b. 3 mánuðir.

Lenging QT-bils (sjá kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) var tilkynnt um lengingu QTc-bils, meiri en 60 msek., hjá 11% sjúklinga í hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus. Tíðni lengra QTc-bils en 500 msek. var 6% í hópnum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus. Engin tilvik lengingar QTc-bils umfram 500 msek. eða meiri en 60 msek. komu fyrir í hópnum sem fékk everolimus.

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) var tilkynnt um lengingu QT/QTc-bils hjá 8,8% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi og hjá 1,5% sjúklinga í lyfleysuhópnum. Tíðni lengingar á QT-bili umfram 500 msek. var 2% hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lenvatinibi en engin tilvik voru tilkynnt í lyfleysuhópnum.

Hækkun skjaldvakahormóns í blóði (sjá „Skert bæling á skjaldvakahormóni (Thyroid Stimulating Hormone (TSH)) / Truflun á starfsemi skjaldkirtils“ í kafla 4.4.) (sjá kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) kom vanstarfsemi skjaldkirtils fyrir hjá 24% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus og 2% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með everolimus. Öll tilvik vanstarfsemi skjaldkirtils í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus voru 1. stigs eða 2. stigs. Hjá þeim sjúklingum sem voru með eðlilegt gildi skjaldvakahormóns í upphafi kom fram hækkun skjaldvakahormóns frá upphafsgildi hjá 60,5% sjúklinganna sem voru á meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus en ekki hjá neinum sjúklinganna sem fengu everolimus eitt sér.

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) voru 88% allra sjúklinga með upphafsgildi skjaldvakahormóns minna en eða jafnt og

0,5 millieiningar/l. Hjá þeim sjúklingum sem voru með eðlilegt gildi skjaldvakahormóns í upphafi kom hækkun skjaldvakahormóns frá upphafsgildi yfir 0,5 millieiningar/l fram hjá 57% sjúklinga sem voru á lenvatinib meðferð samanborið við 14% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Niðurgangur (sjá kafla 4.4)

Írannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 5.1) var tilkynnt um niðurgang hjá 80,6% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus (21,0% voru ≥3. stigs) og hjá 34,0% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með everolimus (2,0% voru ≥3. stigs). Miðgildi tímans fram að upphafi niðurgangs var 4,1 vika (á öllum stigum) og 8,1 vika (≥3. stigs) hjá hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi ásamt everolimus. Niðurgangur var algengasta ástæða þess að hlé var gert á meðferð/skammtar minnkaðir og kom fyrir aftur eftir að skammtar voru minnkaðir. Niðurgangur varð til þess að meðferð var hætt hjá einum sjúklingi.

Írannsókninni á sérhæfðu skjaldkirtilskrabbameini (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Lenvima) var tilkynnt um niðurgang hjá 67,4% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi (9,2% voru ≥3. stigs) og hjá 16,8% sjúklinga í lyfleysuhópnum (engin tilvik voru ≥3. stigs).

Börn

Sjá nánari upplýsingar um notkun hjá börnum í kafla 4.2.

Aðrir sérstakir hópar

Aldraðir

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun hjá sjúklingum með nýrnafrumukrabbamein sem voru ≥75 ára. Hins vegar sjúklingar sem voru ≥75 ára og með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein líklegri til að fá háþrýsting á 3. eða 4. stigi, prótein í þvagi, minnkaða matarlyst og vökvaskort.

Kyn

Hjá sjúklingum með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein var tíðni háþrýstings hærri hjá konum (þ.m.t. háþrýstings af 3. eða 4. stigi), próteins í þvagi, og handa-fóta heilkennis, en hjá körlum var hærri tíðni minnkaðs útfallsbrots, rofs í meltingarvegi og fistilmyndunar.

Kynþáttur

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um asíska sjúklinga með nýrnafrumukrabbamein. Hins vegar var tíðni bjúgs á útlimum, háþrýstings, þreytu, handa-fóta heilkennis, próteins í þvagi, blóðflagnafæðar og hækkaðrar blóðþéttni skjaldvakahormóns hærri hjá asískum sjúklingum með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein en hjá hvítum sjúklingum.

Háþrýstingur við upphaf meðferðar

Sjúklingar með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein sem voru með háþrýsting við upphaf meðferðar höfðu hærri tíðni eftirfarandi aukaverkana á 3. eða 4. stigi: háþrýstings, próteins í þvagi, niðurgangs og vökvaskorts. Þeir fengu einnig alvarlegri tilvik af vökvaskorti, lágum blóðþrýstingi, lungnasegareki, illkynja fleiðruvökvamyndun, gáttatifi og einkennum frá meltingarfærum (kviðverkjum, niðurgangi og uppköstum). Sjúklingar með nýrnafrumukrabbamein sem voru með háþrýsting við upphaf meðferðar höfðu hærri tíðni eftirfarandi aukaverkana á 3. eða 4. stigi: vökvaskorts, þreytu og háþrýstings.

Sykursýki við upphaf meðferðar

Sjúklingar með nýrnafrumukrabbamein sem voru með sykursýki við upphaf meðferðar höfðu hærri tíðni eftirfarandi aukaverkana á 3. eða 4. stigi: háþrýstings, of hárra þríglýseríða í blóði og bráðrar nýrnabilunar.

Skert lifrarstarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með nýrnafrumukrabbamein með skerta lifrarstarfsemi. Hins vegar var tíðni háþrýstings og handa-fóta heilkennis og tíðni háþrýstings af 3. eða 4. stigi, þróttleysis, þreytu og blóðkalsíumlækkunar hærri hjá sjúklingum með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein samanborið við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Sjúklingar sem voru með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein og skerta nýrnastarfsemi við upphaf meðferðar höfðu hærri tíðni háþrýstings af 3. eða 4. stigi, próteins í þvagi, þreytu, munnbólgu, bjúgs á útlimum, blóðflagnafæðar, vökvaskorts, QT-lengingar á hjartalínuriti, vanstarfssemi skjaldkirtils, blóðnatríumlækkunar, hækkunar á blóðþéttni skjaldvakahormóns og lungnabólgu samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Þessir sjúklingar höfðu einnig hærri tíðni aukaverkana á nýru og tilhneigingu til hærri tíðni aukaverkana á lifur. Sjúklingar sem voru með nýrnafrumukrabbamein og skerta nýrnastarfsemi við upphaf meðferðar höfðu hærri tíðni þreytu á

3. stigi.

Sjúklingar sem eru <60 kg að þyngd

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með nýrnafrumukrabbamein sem eru <60 kg að þyngd. Hins vegar höfðu sjúklingar með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein sem voru léttir (<60 kg) hærri tíðni handa-fóta heilkennis, próteins í þvagi, 3. eða 4. stigs blóðkalsíumlækkunar og blóðnatríumlækkunar, og tilhneigingu til hærri tíðni minnkaðrar matarlystar á 3. eða 4. stigi.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Stærstu skammtarnir af lenvatinibi sem notaðir voru í klínískum rannsóknum voru 32 mg og 40 mg á sólarhring. Röng lyfjagjöf fyrir slysni sem leiddi til stakra 40 til 48 mg skammta átti sér einnig stað í klínískum rannsóknum. Algengustu aukaverkanirnar sem komu fyrir við þessa skammta voru

háþrýstingur, ógleði, niðurgangur, þreyta, munnbólga, prótein í þvagi, höfuðverkur og versnun handa-fóta heilkennis. Einnig hefur verið greint frá ofskömmtun lenvatinibs þar sem um var að ræða staka gjöf 6-falds til 10-falds ráðlagðs sólarhringsskammts. Þessi tilvik tengdust aukaverkunum sem voru í samræmi við þekktar upplýsingar um öryggi lenvatinibs (þ.e. nýrna- og hjartabilun), eða voru án aukaverkana.

Ekkert sértækt mótefni er til við ofskömmtun lenvatinibs. Ef grunur leikur á ofskömmtun, skal hætta gjöf lenvatinibs og veita viðeigandi stuðningsmeðferð eftir þörfum.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, próteinkínasahemlar, ATC-flokkur: L01XE29

Verkunarháttur

Lenvatinib er hemill á týrósínkínasa viðtaka sem veldur sértækri hömlun á kínasavirkni eftirfarandi viðtaka æðaþelsvaxtarþáttar (vascular endothelial growth factor (VEGF)): VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) og VEGFR3 (FLT4); til viðbótar við aðra týrósínkínasa viðtaka sem tengjast æðamyndandi og krabbameinsvaldandi ferlum, þ.m.t. eftirfarandi viðtaka fyrir trefjakímfrumu vaxtarþátt (fibroblast growth factor (FGF)): FGFR1, 2, 3, og 4, blóðflagnaafleiddan vaxtarþátt (platelet derived growth factor (PDGF)) viðtaka PDGFRα, KIT, og RET. Samsetning lenvatinibs og everolimus sýndi aukin æðamyndunarhemjandi áhrif og aukna hömlun á æxlisvexti, sem sjá má af minni fjölgun manna-innanþekjufrumna, minnkun píplumyndunar og VEGF merkja (signalling) in vitro og minna rúmmáli æxla í ósamkynja græðlingum úr músum í líkönum af nýrnafrumukrabbameini hjá mönnum, umfram það sem á sér stað af hvoru lyfi fyrir sig.

Þó að það hafi ekki verið rannsakað beinlínis með lenvatinibi, er gengið út frá því að verkunarháttur m.t.t. hás blóðþrýstings sé tilkominn vegna hömlunar á VEGFR2 í æðaþelsfrumum. Á svipaðan hátt, án þess að hafa verið rannsakað beint, er gengið út frá því að verkunarháttur m.t.t. próteins í þvagi sé tilkominn vegna fækkunar (downregulation) VEGFR1- og VEGFR2-viðtaka í fætlufrumum í gauklum.

Verkunarháttur m.t.t. vanstarfsemi skjaldkirtils er ekki að fullu ljós.

Verkunarháttur versnunar á of háu kólesteróli af samsettu meðferðinni hefur ekki verið rannsakaður sérstaklega og er ekki að fullu ljós.

Þó að verkunarháttur versnunar niðurgangs af samsettu meðferðinni hafi ekki verið rannsakaður sérstaklega er gengið út frá því að hann sé vegna skertrar þarmastarfsemi í tengslum við verkunarhátt lyfjanna hvors fyrir sig – VEGF/VEGFR og c-KIT hömlun af völdum lenvatinibs ásamt mTOR/NHE3 hömlun af völdum everolimus.

Verkun og öryggi

Fjölsetra, slembiröðuð, opin rannsókn var gerð til að meta öryggi og verkun lenvatinibs gefins eins sér eða í samsettri meðferð með everolimus hjá einstaklingum með óskurðtækt nýrnafrumukrabbamein sem var ífarandi eða með meinvörpum. Rannsóknin samanstóð af fasa 1b sem gerður var til að finna rétta skammta og fasa 2 hluta. Fasi 1b tók til 11 sjúklinga sem fengu samsetta meðferð með 18 mg af lenvatinibi ásamt 5 mg af everolimus. Í fasa 2 hlutanum voru alls teknir inn 153 sjúklingar með óskurðtækt nýrnafrumukrabbamein sem var ífarandi eða með meinvörpum eftir eina fyrri VEGF-miðaða meðferð. Alls fengu 62 sjúklingar samsetta meðferð með lenvatinibi og everolimus í ráðlögðum skömmtum. Sjúklingarnir þurftu, ásamt fleiru, að hafa vefjafræðilega staðfest ráðandi nýrnafrumukrabbamein af tærfrumugerð, myndgreiningu sem sýnir fram á framgang sjúkdóms samkvæmt RECIST 1.1 viðmiðum (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1), eina fyrri VEGF-miðaða meðferð og gildi á ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) frammistöðumati (Performance Status (PS)) 0 eða 1.

Sjúklingum var slembiraðað í einn af 3 örmum: 18 mg of lenvatinibi ásamt 5 mg af everolimus, 24 mg af lenvatinibi eða 10 mg af everolimus í hlutföllunum 1:1:1. Sjúklingum var lagskipt eftir hemóglóbíngildi (≤13 g/dl og >13 g/dl fyrir karla og ≤11,5 g/dl og >11,5 g/dl fyrir konur) og leiðréttu kalsíumgildi í sermi (≥10 mg/dl og <10 mg/dl). Miðgildi meðalsólarhringsskammts á hvern einstakling í arminum sem fékk samsetta meðferð var 13,5 mg af lenvatinibi (75,0% af tilætluðum skammti sem var 18 mg) og 4,7 mg af everolimus (93,6% af tilætluðum skammti sem var 5 mg). Endanlega var skammtastærð í arminum sem fékk samsetta meðferð 18 mg hjá 29% sjúklinga, 14 mg hjá 31% sjúklinga, 10 mg hjá 23% sjúklinga, 8 mg hjá 16% sjúklinga og 4 mg hjá 2% sjúklinga.

Af þeim 153 sjúklingum sem var slembiraðað voru 73% karlar, miðgildi aldurs var 61 ár, 37% voru 65 ára eða eldri, 7% voru 75 ára eða eldri og 97% voru af hvíta kynstofninum. Meinvörp voru til staðar hjá 95% sjúklinganna og óskurðtækur ífarandi sjúkdómur var til staðar hjá 5%. Allir sjúklingarnir voru með upphafsgildi ECOG PS annaðhvort 0 (55%) eða 1 (45%) með svipaða dreifingu í öllum þremur örmunum. Óhagstæð áhætta (poor risk) samkvæmt MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) kom fram hjá 39% sjúklinga í arminum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus, 44% í lenvatinib arminum og 38% í everolimus arminum. Óhagstæð áhætta samkvæmt IMDC (International mRCC Database Consortium) kom fram hjá 20% sjúklinga í arminum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus, 23% í lenvatinib arminum og 24% í everolimus arminum. Miðgildi tímans frá greiningu fram að fyrsta skammti var 32 mánuðir í meðferðararminum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus, 33 mánuðir í lenvatinib arminum og 26 mánuðir í everolimus arminum. Allir sjúklingarnir höfðu fengið eina fyrri meðferð með VEGF-hemli; 65% með sunitinibi, 23% með pazopanibi, 4% með tivozanibi, 3% með bevasizumabi, 2% með sorafenibi og 2% með axitinibi.

Aðalmæligildið fyrir verkun, samkvæmt mati rannsakandans á æxlissvörun, var lifun án versnunar (progression-free survival (PFS)) í arminum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus samanborið við arminn sem fékk everolimus og í arminum sem fékk lenvatinib samanborið við arminn sem fékk everolimus. Önnur mæligildi fyrir verkun voru m.a. heildarlifun (overall survival (OS)) og hlutlæg svörunartíðni (objective response rate (ORR)) samkvæmt mati rannsakandans. Mat á æxlum var samkvæmt RECIST 1.1. viðmiðum.

Sýnt var fram á tölfræðilega marktæka og klínískt mikilvæga lengingu á lifun án versnunar í arminum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus samanborið við everolimus arminn (sjá töflu 5 og mynd 1). Samkvæmt post-hoc könnunargreiningu sem gerð var á niðurstöðum hjá takmörkuðum fjölda sjúklinga í hverjum undirhópi fyrir sig, sáust jákvæðu áhrifin á lifun án versnunar óháð því hvaða fyrri VEGF-miðaða meðferð var notuð: sunitinib (áhættuhlutfall = 0,356 [95% CI: 0,188; 0,674] eða önnur meðferð (áhættuhlutfall = 0,350 [95% CI: 0,148; 0,828]). Einnig var lengri lifun án versnunar í lenvatinib arminum samanborið við everolimus arminn. Heildarlifun var lengri í arminum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus (sjá töflu 5 og mynd 2). Rannsóknin var ekki nægilega öflug til greiningar á heildarlifun.

Áhrif samsettu meðferðarinnar á lifun án versnunar og hlutlæga svörunartíðni voru einnig studd af post-hoc aftursýnni óháðri blindaðri endurskoðun skannana. Í arminum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus sást tölfræðilega marktæk og klínískt mikilvæg lenging á lifun án versnunar samanborið við everolimus arminn. Niðurstöður fyrir hlutlæga svörunartíðni samsvöruðu mati rannsakanda, 35,3% í arminum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus, með eina fullkomna svörun og 17 hlutasvaranir; engir einstaklinganna í everolimus arminum sýndu hlutlæga svörun (P<0,0001) sem var arminum sem fékk lenvatinib ásamt everolimus í hag.

Tafla 5 Niðurstöður varðandi verkun gegn nýrnafrumukrabbameini

 

lenvatinib 18 mg +

lenvatinib 24 mg

everolimus 10 mg

 

everolimus 5 mg

 

 

 

(N=51)

(N=52)

(N=50)

Lifun án versnunara samkvæmt mati rannsakanda

 

 

Miðgildi lifunar án versnunar í

14,6 (5,9; 20,1)

7,4 (5,6; 10,2)

5,5 (3,5; 7,1)

mánuðum (95% CI)

 

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI)b

0,40 (0,24; 0,67)

-

-

lenvatinib + everolimus samanborið

 

 

 

við everolimus

 

 

 

P-gildi

0,0005

-

-

lenvatinib + everolimus samanborið

 

 

 

við everolimus

 

 

 

Lifun án versnunara samkvæmt post-hoc aftursýnni óháðri endurskoðun

 

Miðgildi lifunar án versnunar

12,8 (7,4; 17,5)

9,0 (5,6; 10,2)

5,6 (3,6; 9,3)

í mánuðum (95% CI)

 

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI)b

0,45 (0,26; 0,79)

-

-

lenvatinib + everolimus samanborið

 

 

 

við everolimus

 

 

 

P-gildi

0,003

-

-

lenvatinib + everolimus samanborið

 

 

 

við everolimus

 

 

 

Heildarlifunc

 

 

 

Fjöldi dauðsfalla, n (%)

32 (63)

34 (65)

37 (74)

Miðgildi heildarlifunar í mánuðum

25,5 (16,4; 32,1)

19,1 (13,6; 26,2)

15,4 (11,8; 20,6)

(95% CI)

 

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI)b

0,59 (0,36; 0,97)

-

-

lenvatinib + everolimus samanborið

 

 

 

við everolimus

 

 

 

Tíðni hlutlægrar svörunar n (%) samkvæmt mati rannsakanda

 

Fullkomin svörun

1 (2)

Hlutasvörun

21 (41)

14 (27)

3 (6)

Tíðni hlutlægrar svörunar

22 (43)

14 (27)

3 (6)

Stöðugur sjúkdómur

21 (41)

27 (52)

31 (62)

Tímalengd svörunar, mánuðir,

13,0 (3,7; NE)

7,5 (3,8; NE)

8,5 (7,5; 9,4)

miðgildi (95% CI)

 

 

 

Mat á æxlum var samkvæmt RECIST 1.1. viðmiðum. Lokadagur gagna = 13. júní 2014

Prósentur eru byggðar á heildarfjölda einstaklinga í heildarþýði greiningar (Full Analysis Set) innan viðkomandi meðferðarhóps.

CI = öryggisbil (confidence interval), NE = ekki hægt að meta (not estimable)

aPunktmat er byggt á Kaplan-Meier aðferð og 95% öryggisbil er byggt á Greenwood jöfnunni með log-log vörpun.

bLagskipt áhættuhlutfall er byggt á lagskiptu Cox aðhvarfslíkani með lyfjameðferð sem skýribreytu og hemóglóbín og leiðrétt kalsíum í sermi sem lög. Efron aðferðin var notuð til leiðréttingar á jöfnum atvikum (tied events).

cLokadagur gagna = 31. júlí 2015

Mynd 1: Kaplan-Meier ferill yfir lifun án versnunar (Mat rannsakanda)

Miðgildi (mánuðir) (95% CI)

Lenvatinib (18 mg) +Everolimus (5 mg)

14,6

(5,9; 20,1)

Lenvatinib (24 mg)

7,4

(5,6; 10,2)

Everolimus (10 mg)

5,5

(3,5; 7,1)

Lifun án versnunar

Lenvatinib (18mg) + Everolimus (5mg) samanborið við Everolimus (10mg):

HR (95% CI): 0,40 (0,24; 0,67)

Logrank próf: P = 0,0005

Fjöldi einstaklinga í áhættu:

 

 

Tími (mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L(18mg)+E(5mg)

L(24mg)

E(10mg)

 

L(18mg) + E(5mg)=Lenvatinib 18mg + Everolimus 5mg; L(24mg)=Lenvatinib 24mg; E(10mg)=Everolimus 10mg

 

 

Lokadagur gagna: 13. júní 2014

 

 

 

 

 

 

 

Mynd 2. Kaplan-Meier ferill yfir heildarlifun

Miðgildi (mánuðir) (95% CI)

Lenvatinib (18mg) + Everolimus (5mg)

25,5 (16,4; 32,1)

Lenvatinib (24mg)

19,1 (13,6; 26,2)

Everolimus (10mg)

15,4 (11,8; 20,6)

Lífslíkur

Lenvatinib (18mg) + Everolimus (5mg) samanborið við Everolimus (10mg):

HR (95% CI): 0,59 (0,36; 0,97)

Fjöldi einstaklinga í áhættu:

 

 

 

Tími (mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L(18mg)+E(5mg) 51

L(24mg)

E(10mg)

L(18mg) + E(5mg)=Lenvatinib 18mg + Everolimus 5mg; L(24mg)=Lenvatinib 24mg; E(10mg)=Everolimus 10mg Lokadagur gagna: 31. júlí 2015

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á lenvatinibi hjá öllum undirhópum barna við nýrnafrumukrabbameini.

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvarfafræðilegar breytur lenvatinibs hafa verið rannsakaðar hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum, fullorðnum einstaklingum með skerta lifrarstarfsemi, skerta nýrnastarfsemi og föst æxli.

Frásog

Lenvatinib frásogast hratt eftir gjöf til inntöku og er tmax að jafnaði náð frá 1 til 4 klst. eftir að skammtur er tekinn. Matur hefur ekki áhrif á hve mikið frásogast, en hægir á frásogshraða. Þegar lyfið er gefið heilbrigðum einstaklingum með mat, seinkar hámarksþéttni um 2 klst. Heildaraðgengi hjá mönnum hefur ekki verið ákvarðað, en niðurstöður rannsóknar á frásogi, dreifingu, umbrotum og útskilnaði (mass-balance study) benda til þess að það sé u.þ.b. 85%.

Dreifing

Binding lenvatinibs in vitro við plasmaprótein úr mönnum er mikil og var á bilinu 98% til 99% (0,3 - 30 μg/ml, af mesílati). Þessi binding var aðallega við albúmín með minniháttar bindingu við α1-sýruglýkóprótein og γ-glóbúlín.

In vitro var blóðþéttni/plasmaþéttnihlutfallið á bilinu 0,589 til 0,608 (0,1 – 10 μg/ml, af mesílati).

In vitro rannsóknir sýna að lenvatinib er hvarfefni fyrir P-gp og BCRP. Lenvatinib sýndi hverfandi eða enga hamlandi virkni á P-gp miðlaðan og BCRP-miðlaðan flutning. Jafnframt sáust engin örvandi áhrif á P-gp mRNA tjáningu. Lenvatinib er ekki hvarfefni fyrir OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 eða BSEP. Í frymisvökva í lifur hjá mönnum hamlaði lenvatinib ekki virkni aldehýðoxíðasa.

Miðgildi dreifingarrúmmáls (Vz/F) fyrsta skammts hjá sjúklingum var á bilinu 50,5 l til 92 l og var almennt samræmi milli skammtahópa á bilinu 3,2 mg til 32 mg. Hliðstæða miðgildið, fyrir dreifingarrúmmál við jafnvægi (Vz/Fss), var líka almennt í samræmi og var á bilinu 43,2 l til 121 lítri.

Umbrot

Sýnt var fram á að sýtókróm P450 3A4 var ráðandi (>80%) ísoformið sem tók þátt í P450-miðluðu umbroti lenvatinibs in vitro. Hins vegar sýna niðurstöður in vivo að ferli sem ekki er miðlað af P450 áttu þátt í marktækum hluta af heildarumbroti lenvatinibs. Af þessu leiðir að örvar og hemlar á CYP3A4 in vivo hafa lágmarksáhrif á útsetningu fyrir lenvatinibi (sjá kafla 4.5).

Ílifrarmíkrósómum úr mönnum var demetýlerað form lenvatinibs (M2) greint sem aðalumbrotsefnið. M2‘ og M3‘, aðalumbrotsefnin í hægðum hjá mönnum, voru mynduð úr M2 og lenvatinibi, hvort um sig, fyrir tilstilli aldehýðoxíðasa.

Íplasmasýnum sem tekin voru allt að 24 klst. eftir lyfjagjöf voru 97% geislavirkni í plasma samkvæmt geislalitriti (radiochromatograms) frá lenvatinibi en 2,5% til viðbótar frá M2 umbrotsefninu.

Samkvæmt AUC(0-∞) voru 60% heildargeislavirkninnar í plasma og 64% heildargeislavirkninnar í blóði frá lenvatinibi.

Niðurstöður rannsóknar hjá mönnum á frásogi, dreifingu, umbrotum og útskilnaði (mass balance/excretion study) sýna að umfang umbrota lenvatinibs er mikið hjá mönnum. Meginumbrotaleiðirnar sem greindar voru hjá mönnum voru oxun fyrir tilstilli aldehýðoxíðasa, demetýlering fyrir tilstilli CYP3A4, glútatíónsamtenging með brotthvarfi O-arýlhópsins (klórbensýlhlutans) og samsetningar þessara umbrotaleiða ásamt frekari umbrotum (t.d. glúkúrónsamtengingu, vatnsrofi glútatíónhlutans, niðurbroti sýsteinhlutans og endurröðun sameinda innan sýsteinýlglýsíns og sýsteinviðhengja, ásamt meðfylgjandi tvískiptingu (dimerisation). Þessar in vivo umbrotaleiðir eru í samræmi við niðurstöður úr in vitro rannsóknunum sem gerðar voru á lífefnum úr mönnum.

In vitro rannsóknir á flutningspróteinum

Sjá kaflann um dreifingu.

Brotthvarf

Plasmaþéttni minnkar samkvæmt veldisfalli í tveimur þrepum eftir að Cmax hefur verið náð. Lokahelmingunartími lenvatinibs samkvæmt veldisfalli var að meðaltali u.þ.b. 28 klst.

Eftir að 6 sjúklingum með föst æxli var gefið geislamerkt lenvatinib komu u.þ.b. tveir þriðju af geislamerkingunni fram í hægðum og u.þ.b. einn fjórði í þvagi. M3 umbrotsefnið var ráðandi greiniefnið af úrgangsefnum (~17% af skammtinum), fylgt eftir af M2‘ (~11% af skammtinum) og M2 (~4,4% af skammtinum).

Línulegt/ólínulegt samband

Skammtasamræmi og uppsöfnun

Hjá sjúklingum með föst æxli sem fengu staka og endurtekna skammta af lenvatinibi einu sinni á sólarhring jókst útsetning fyrir lenvatinibi (Cmax og AUC) í réttu hlutfalli við skammtinn sem gefinn var á bilinu 3,2 til 32 mg einu sinni á sólarhring.

Við jafnvægi er uppsöfnun lenvatinibs í lágmarki. Á þessu bili var miðgildi uppsöfnunarstuðuls (Rac) á bilinu 0,96 (20 mg) til 1,54 (6,4 mg).

Sérstakir hópar

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf lenvatinibs eftir stakan 10 mg skammt voru metin hjá 6 einstaklingum sem allir voru með væga (Child-Pugh A) eða miðlungsmikla (Child-Pugh B) skerðingu á lifrarstarfsemi. Metinn var 5 mg skammtur hjá 6 einstaklingum sem voru með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh C). Átta heilbrigðir, lýðfræðilega paraðir einstaklingar voru til samanburðar og fengu þeir 10 mg skammt. Miðgildi helmingunartíma var sambærilegt hjá einstaklingum með væga, miðlungsmikla og verulega skerðingu á lifrarstarfsemi sem og hjá þeim sem voru með eðlilega lifrarstarfsemi, en það var á bilinu 26 klst. til 31 klst. Lágt hundraðshlutfall lenvatinibskammtsins skildist út í þvagi hjá öllum hópunum (<2,16% hjá öllum meðferðarhópunum).

Útsetning fyrir lenvatinibi, samkvæmt skammtaaðlöguðu AUC0-t og AUC0-∞ var 119%, 107%, og 180% af eðlilegri útsetningu hjá einstaklingum með væga, miðlungsmikla og verulega skerðingu á lifrarstarfsemi, talið upp í sömu röð. Ekki er þekkt hvort binding við plasmaprótein er breytt hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Sjá ráðleggingar um skammta í kafla 4.2.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf lenvatinibs eftir gjöf staks 24 mg skammts voru metin hjá 6 einstaklingum sem allir voru með væga, miðlungsmikla eða verulega skerðingu á nýrnastarfsemi og borin saman við 8 heilbrigða, lýðfræðilega paraða einstaklinga. Einstaklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi voru ekki rannsakaðir.

Útsetning fyrir lenvatinibi samkvæmt upplýsingum um AUC0-∞ var 101%, 90% og 122% af eðlilegri útsetningu hjá sjúklingum með væga, miðlungsmikla og verulega skerta nýrnastarfsemi, talið upp í sömu röð. Ekki er þekkt hvort binding við plasmaprótein er breytt hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Sjá ráðleggingar um skammta í kafla 4.2.

Aldur, kyn, þyngd, kynþáttur

Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum sem fengu allt að 24 mg af lenvatinibi einu sinni á sólarhring höfðu aldur, kyn, þyngd og kynþáttur (Japanir samanborið við aðra, hvítir samanborið við aðra) engin marktæk áhrif á úthreinsun (sjá kafla 4.2).

Börn

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir hjá börnum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Í rannsóknunum á endurteknum skömmtum (í allt að 39 vikur) olli lenvatinib eiturefnafræðilegum breytingum í ýmsum líffærum og vefjum í tengslum við þau lyfjafræðilegu áhrif lenvatinibs sem gert er ráð fyrir, þ.m.t. nýrahnoðrabólgu (glomerulopathy), frumnafæð í eistum (testicular hypocellularity), stöðvun þroska eggbúa í eggjastokkum (ovarian follicular atresia), breytingum í meltingarvegi, breytingum í beinum, breytingum í nýrnahettum (hjá rottum og hundum), og skemmdum (fíbrínlíku drepi í slagæðum, hrörnun í miðhjúpi, eða blæðingu) á slagæðum hjá rottum, hundum og cynomolgus

öpum. Hækkuð gildi transamínasa ásamt einkennum um eiturverkanir á lifur sáust einnig hjá rottum, hundum og öpum. Í lok 4 vikna afturbatatímabils sást að eiturefnafræðilegu breytingarnar voru afturkræfar í öllum dýrategundunum sem rannsakaðar voru.

Eiturverkanir á erfðaefni

Lenvatinib hefur ekki eiturverkanir á erfðaefni.

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum lenvatinibs.

Eiturverkanir á æxlun og þroska

Engar sértækar dýrarannsóknir hafa verið gerðar á lenvatinibi til þess að meta áhrif á frjósemi. Hins vegar hafa breytingar í eistum (frumnafæð í þekjuvef sáðpípla) og eggjastokkum (stöðvun þroska eggbúa) komið fram í rannsóknum á endurteknum skömmtum hjá dýrum við útsetningu sem er 11 til 15-föld (rottur) eða 0,6 til 7-föld (apar) áætluð klínísk útsetning (samkvæmt AUC) við hámarksskammt sem þolist hjá mönnum. Þessar breytingar voru afturkræfar í lok 4-vikna afturbatatímabils.

Gjöf lenvatinibs meðan á líffæramyndun stóð leiddi til dauða fósturvísa og vanskapana hjá rottum (ytri einkenna hjá fóstrum og missmíðar beinagrindar) við útsetningu sem var minni en klínísk útsetning (samkvæmt AUC) við hámarksskammt sem þolist hjá mönnum, og kanínum (ytri einkenna hjá fóstrum og missmíðar innyfla eða beinagrindar) við útsetningu sem er minni en klínísk útsetning (miðað við líkamsyfirborð; mg/m2) við hámarksskammt sem þolist hjá mönnum. Þessar niðurstöður sýna að lenvatinib getur valdið vansköpunum, líklega tengdum lyfjafræðilegri virkni lenvatinibs sem lyfs gegn æðamyndun.

Lenvatinib og umbrotsefni þess útskiljast í mjólk hjá rottum.

Rannsóknir á eiturverkunum hjá ungum dýrum

Dauðsföll voru skammtatakmarkandi eiturverkunin hjá ungum rottum sem fengu fyrsta skammtinn á 7. degi eftir got eða 21. degi eftir got, en þau áttu sér stað við útsetningu sem var, talið upp í sömu röð, 125-falt eða 12-falt lægri en sú útsetning sem olli dauðsföllum hjá fullorðnum rottum, sem bendir til aukins næmis fyrir eiturverkunum eftir því sem þær eru yngri. Því má rekja dauðsföll til fylgikvilla frumkominna skemmda í skeifugörn ásamt öðrum hugsanlegum eiturverkunum á óþroskuð marklíffæri.

Eiturverkanir lenvatinibs voru meira áberandi hjá yngri rottum (sem fengu fyrsta skammtinn á 7. degi eftir got) samanborið við þær sem fengu fyrsta skammtinn á 21. degi eftir got og dauðsföll og sumar eiturverkanir sáust fyrr hjá ungu rottunum við 10 mg/kg samanborið við fullorðnar rottur sem fengu sömu skammta. Vaxtarskerðing, síðkomin seinkun líkamlegs þroska og skemmdir sem raktar voru til lyfjafræðilegra áhrifa (framtennur, lærleggur [vaxtarlínur], nýru, nýrnahettur, og skeifugörn) sáust einnig hjá ungum rottum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkis Kalsíumkarbónat Mannitól Örkristallaður sellulósi Hýdroxýprópýlsellulósi

Lítið útskiptur hýdroxýprópýlsellulósi Talkúm

Hylkisskel

Hýprómellósi

Títantvíoxíð (E171)

Gult járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

Prentblek

Gljálakk

Svart járnoxíð (E172)

Kalíumhýdroxíð

Própýlenglýkól

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

4 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 25°C.

Geymið í upprunalegri þynnupakkningu til varnar gegn raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

Pólýamíð/ál/PVC/ál þynnupakkningar sem innihalda 10 hylki. Hver askja inniheldur 30 hylki.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Til þess að forðast útsetningu fyrir innihaldi hylkjanna skulu umönnunaraðilar ekki opna hylkin.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Eisai Europe Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Herts AL10 9SN

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/16/1128/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 25 ágúst, 2016

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar (www.lyfjastofnun.is).

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf