Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kolbam (cholic acid) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A05AA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsKolbam
ATC-kóðiA05AA03
Efnicholic acid
FramleiðandiRetrophin Europe Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Kolbam 50 mg hörð hylki.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 50 mg af kólínsýru.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart hylki.

50 mg hylki: Hylki, að stærð nr. 2, appelsínugul að lit (lok og bolur) (svört áletrun „ASK001“ á loki og „50 mg“ á bol). Hylkin innihalda hvítt duft.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Kolbam er ætlað til meðhöndlunar á meðfæddum galla í gallsýrumyndun af völdum sterol 27- hýdroxýlasaskorts (birtist sem cerebrotendinous xanthomatosis, CTX), 2- (eða α--) methylacyl-CoA rasemasa-skorts (AMACR) eða kólesteról 7α--hýdroxýlasaskorts (CYP7A1) hjá ungbörnum, börnum og unglingum á aldrinum 1 mánaðar til 18 ára og hjá fullorðnum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Læknar, þar með taldir barnalæknar, með reynslu af meðhöndlun þessara tilteknu galla skulu hefja meðferðina og hafa eftirlit með henni.

Skammtar

Ráðlagður skammtur fyrir kólínsýru við meðhöndlun á meðfæddum galla í gallsýrumyndun er 10 til 15 mg/kg á dag, annaðhvort í einum skammti eða í skiptum skömmtum, bæði fyrir fullorðna og börn. Skammtinn þarf svo að aðlaga fyrir hvern og einn sjúkling, en ætti ekki að fara yfir 15 mg/kg að hámarki á dag.

Ef margfeldi útreiknaða skammtsins er ekki 50 skal velja næsta skammt undir hámarksskammtinum 15 mg/kg/dag, með því skilyrði að slíkt nægi til að bæla gallsýru í þvagi. Ef svo er ekki, er næsti hærri skammtur valinn.

Eftirlit skal vera með sjúklingum á þriggja mánaða fresti fyrsta árið sem meðhöndlun fer fram, á sex mánaða fresti næstu þrjú ár og árlega upp frá því. Ef viðvarandi skortur er á svörun við staklyfsmeðferð með kólínsýru skal íhuga aðra meðferðarkosti, sjá kafla 4.4.

Við upphaf meðhöndlunar og aðlögun skammtastærðar skal fylgjast gaumgæfilega með gallsýrumagni í sermi með hentugri greiningartækni. Í kjölfarið skal ákvarða þéttni afbrigðilegra

gallsýruumbrotsefna. Velja skal minnsta kólínsýruskammtinn sem dregur úr gallsýruumbrotsefnum þannig að þau séu eins nálægt núlli og hægt er.

Fylgjast skal náið með sjúklingum sem áður hafa verið meðhöndlaðir með öðrum formum gallsýru eða öðrum kólínsýrum á sama hátt við upphaf meðhöndlunar með Kolbam. Aðlaga skal skammtastærð samkvæmt ofangreindu.

Fylgjast þarf einnig með lifrargildum. Samtímis hækkun á gamma-glútamýltransferasa (GGT), alanín- amínótransferasa (ALT) og/eða gallsýrustigi í sermi yfir eðlileg mörk getur verið einkenni ofskammts. Tímabundin hækkun á transamínösum við upphaf meðhöndlunar með kólínsýru hefur komið fram og gefur ekki til kynna þörf á að minnka skammt ef GGT hefur ekki hækkað og ef gallsýrumagn í sermi lækkar eða er innan eðlilegra marka.

Eftir upphaf meðhöndlunar skal kanna gallsýrumagn í sermi og þvagi (með hentugri greiningartækni) og lifrargildi að minnsta kosti einu sinni á ári og endurskoða skal skammtinn til samræmis. Framkvæma skal frekari eða tíðari rannsóknir til að fylgjast með meðhöndlun hjá sjúklingi á hraðvaxtastigi, ef hann er með annan sjúkdóm eða á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

Sérstakir hópar

Ættgeng þríglýseríðhækkun í blóði

Upptaka kólínsýru í þörmum getur verið takmörkuð hjá sjúklingum sem nýlega hafa verið greindir með eða hafa fjölskyldusögu um þríglýseríðhækkun í blóði. Ákvarða þarf og aðlaga kólínsýruskammtinn fyrir sjúklinga með ættgenga þríglýseríðhækkun í blóði eins og nauðsynlegt þykir, hærri skammtur kann að vera nauðsynlegur til að bæla gallsýru í þvagi (sjá kafla 4.4.)

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun kólínsýru hjá börnum yngri en eins mánaða. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aldraðir (≥65 ára)

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun kólínsýru hjá öldruðum sjúklingum. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Skert nýrnastarfsemi

Engar upplýsingar liggja fyrir vegna sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi. Hafa skal samt sem áður náið eftirlit með slíkum sjúklingum og aðlaga kólínsýruskammt að hverjum og einum.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá meirihluta sjúklinga með meðfæddan galla í umbroti gallsýru sem sýndu skerta lifrarstarfsemi, á einhverju stigi við greiningu, batnaði skerta lifrarstarfsemin eða lagaðist með meðferð. Aðlaga skal kólínsýruskammtinn að hverjum og einum sjúklingi.

Engar upplýsingar varðandi meðferð með kólínsýru liggja fyrir varðandi sjúklinga með meðfæddan galla í umbroti gallsýru þar sem skert lifrarstarfsemi er ótengd aðalsjúkdómi þeirra. Þar sem skortur er á klínískri reynslu hjá slíkum hópi sjúklinga er ekki hægt að veita neinar ráðleggingar varðandi skammtaaðlögun. Fylgjast skal náið með sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi, sem er ótengd aðalsjúkdómi þeirra, og meðhöndlaðir eru með kólínsýru.

Lyfjagjöf

Mælt er með því að taka kólínsýru inn með mat (sjá kafla 4.5) um það bil á sama tíma á hverjum degi, að morgni og/eða á kvöldin. Gleypa skal hylkin heil með vatni.

Fyrir ungbörn og börn sem eiga erfitt með að gleypa hylki er hægt að opna hylkin og bæta innihaldinu út í þurrmjólk eða ávaxtasafa. Sjá nánari upplýsingar í kafla 6.6.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Samhliða notkun með fenóbarbítali (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Stöðva skal meðhöndlun með kólínsýru ef afbrigðileg starfsemi lifrarfrumna, sem mæld er með próþrombíntíma, lagast ekki innan 3 mánaða frá upphafi kólínsýrumeðferðar. Fylgjast skal með samhliða lækkun á heildarþéttni gallsýru í þvagi.

Stöðva skal meðhöndlun fyrr ef skýr einkenni um alvarlega lifrarbilun greinast.

Ættgeng þríglýseríðhækkun í blóði

Upptaka kólínsýru í þörmum getur verið takmörkuð hjá sjúklingum sem nýlega hafa verið greindir með eða hafa fjölskyldusögu um þríglýseríðhækkun í blóði. Aðlaga þarf kólínsýruskammt fyrir sjúklinga með ættgenga þríglýseríðhækkun í blóði eins og nauðsynlegt þykir (sjá kafla 4.2).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum kólínsýru með öðrum lyfjum eða mat.

Sýnt hefur verið fram á að fenóbarbítal auki víðfeðmi og umsetningu kólínsýru og hefur því andstæð áhrif á hlutverk kólínsýru í sjúklingum. Því má ekki nota fenóbarbítal hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með kólínsýru (sjá kafla 4.3).

Milliverkanir annarra lyfja við kólínsýru tengjast einkum lyfjum sem hafa getu til að trufla garna- og lifrarhringrás gallsýra, t.d. tengiefni á borð við kólestýramín, kólestípól eða kólesevelam. Sýnt hefur verið fram á að magasýrulyf sem eru að stofni til úr áli taki upp gallsýrur in vitro og kunni að minnka magn kólínsýru á sama hátt og gallsýrutengiefni. Ef þörf er á notkun blöndu sem innheldur eitthvert þessara efna skal taka hana að minnsta kosti fimm klukkustundum fyrir eða eftir kólínsýru.

Ciclosporin breytir lyfjahvörfum kólínsýru með því að hindra upptöku gallsýru í lifur og seytingu gallsýru í lifur og galli, ásamt því að breyta lyfhrifum með hömlun á kólesteróli 7α-hýdróxýlasa. Forðast skal samhliða lyfjagjöf. Ef talið er nauðsynlegt að gefa ciclosporin ætti að fylgjast náið með magni gallsýru í sermi og þvagi og aðlaga skammt kólínsýru í samræmi við það.

Estrógen, getnaðarvarnir til inntöku og clofibrate (og jafnvel önnur lípíðlækkandi lyf) auka seytingu kólesteróls í lifrinni og stuðla að gallsteinamyndun. Þau geta því spornað gegn áhrifum kólínsýru. Öll lyf sem tengjast gallstasa sem kallaður er fram með lyfjum og ferjuhömlun geta dregið úr áhrifum meðferðar með kólínsýru ef þau eru gefin samtímis. Í slíkum tilvikum skal fylgjast náið með magni kólínsýru í sermi/galli og aðlaga skammtinn samkvæmt því.

Áhrif matar á aðgengi kólínsýru hafa ekki verið rannsökuð. Það er fræðilega mögulegt að lyfjagjöf með mat geti aukið aðgengi kólínsýru og þolanleika. Mælt er með að kólínsýra sé tekin með mat (sjá kafla 4.2).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun kólínsýru á meðgöngu. Tilkynnt hefur verið um þunganir hjá konum sem taka kólínsýru þar sem eðlileg og heilbrigð börn hafa fæðst. Takmarkaðar upplýsingar úr dýrarannsóknum benda ekki til beinna eiturverkana á æxlun (sjá kafla

5.3). Kólínsýru má nota á meðgöngu ef læknirinn telur að ávinningurinn fyrir sjúklinginn vegi þyngra en hugsanleg áhætta.

Brjóstagjöf

Ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um útskilnað kólínsýru/umbrotsefna í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar hjá dýrum sýna að kólínsýra skilst út í mjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er búist við neinum áhrifum á börn sem eru á brjósti vegna þess að kólínsýra dreifist í óverulegum mæli með blóðrás um líkama móðurinnar við ráðlagða meðferðarskammta. Konur sem hafa barn á brjósti mega nota kólínsýru ef læknirinn telur að ávinningurinn fyrir sjúklinginn vegi þyngra en hugsanleg áhætta.

Frjósemi

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um áhrif kólínsýru á frjósemi. Ekki er búist við neinum áhrifum á frjósemi við meðferðarskammta.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Kólínsýra hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt um öryggi

Aukaverkanir hjá sjúklingum (bæði fullorðnum og börnum) sem fá kólínsýru eru almennt séð vægar eða miðlungi alvarlegar. Helstu aukaverkanirnar sem komu fram eru gefnar upp í töflunni hér á eftir. Um var að ræða skammvinnar aukaverkanir sem trufluðu almennt séð ekki meðferðina.

Listi yfir aukaverkanir, settur upp í töflu

Byggt á klínískum rannsóknum eru aukaverkanir hjá sjúklingum sem fá kólínsýru (bæði fullorðnum og börnum) almennt séð vægar eða miðlungi alvarlegar og eru gefnar upp í eftirfarandi töflu. Aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærum á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Tilkynntar aukaverkanir þar sem tíðnin er óþekkt eru einnig gefnar upp í eftirfarandi töflu.

MedDRA flokkun eftir líffærum

Heiti

 

Tíðni

 

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Vægur úttaugakvilli

 

Algengar

Meltingarfæri

Niðurgangur

 

Algengar

 

Væg ógleði

 

Algengar

 

Vægt bakflæði

 

Algengar

 

Miðlungi alvarlegur

 

Algengar

 

niðurgangur

 

 

 

Bakflæðisvélindabólga

 

Algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifur og gall

Gula

 

Algengar

 

Hækkun á

 

Tíðni ekki þekkt

 

transamínösum í sermi

 

 

 

Gallsteinar

 

Tíðni ekki þekkt

Húð og undirhúð

Húðskemmdir

 

Algengar

 

Kláði

 

Tíðni ekki þekkt

Almennar aukaverkanir og

Slappleiki

 

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Aukaverkanir sem tilkynnar hafa verið í ritum eru kláði og hækkun á transamínösum í sermi hjá einu eða tveimur börnum sem meðhöndluð hafa verið með stórum skammti af kólínsýru. Þessar aukaverkanir hurfu samt sem áður þegar skammturinn var minnkaður. Tilfelli um niðurgang hafa einnig komið upp þegar óhóflegur skammtur hefur verið gefinn af kólínsýru.

Tilkynnt hefur verið um gallsteina eftir langvarandi meðhöndlun með kólínsýru.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Tilvik um einkenni vegna ofskömmtunar (eða óhóflegrar skammtaáætlunar), þ.m.t. ofskömmtun af slysni hafa verið tilkynnt. Klínísk einkenni takmörkuðust við kláða og niðurgang. Rannsóknaniðurstöður sýndu hækkun á gamma-glútamýltransferasa (GGT), transamínösum og gallsýruþéttni í sermi. Klínísk einkenni gengu til baka þegar lyfjaskammtur var minnkaður og niðurstöður rannsókna færðust í eðlilegt horf.

Ef upp koma tilvik um ofskömmtun skal fylgjast með sjúklingi og meðhöndla hann samkvæmt einkennum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Galllyf og lifrarlyf, gallsýrulyf, ATC flokkur: A05AA03

Verkunarháttur

Eftir að kólínsýra er gefin minnkar (down-regulation) gallsýrumyndun og mikil minnkun verður á afbrigðilegum gallsýrum, eða þær hverfa nánast að fullu. Samhliða brotthvarfi afbrigðilegra gallsýruumbrotsefna verður undantekningarlaus lækkun á lifrarensímum í sermi og þau ná eðlilegum gildum. Meðhöndlun með kólínsýru til inntöku örvar gallflæði og seytingu, hamlar framleiðslu og uppsöfnun efna sem hafa eituráhrif á lifur, og eru undanfarar gallteppu, og greiðir fyrir fitufrásogi án eituráhrifa við meðferðarskammta.

Lyfhrif

Meðfæddur galli í gallsýrumyndun felur í sér meðfædda galla í aðalensímum sem ábyrg eru fyrir örvun helstu efnahvarfa í nýmyndun kólín- og chenodeoxycholic-sýra. Greint hefur verið frá ýmsum ensímgöllum. Á meðal helstu galla í ensímum eru:

Sterol 27-hýdroxýlasaskortur (birtist sem cerebrotendinous xanthomatosis, CTX)

2- (eða α-) metýlasýl-CoA rasemasa-skortur (AMACR)

Kólesteról 7α-hýdroxýlasaskortur (CYP7A1)

Meðhöndlun með útrænni kólínsýru er ætlað að koma í stað lífeðlisfræðilegrar gallsýru þegar meðfæddur galli í gallsýrumyndun er til staðar. Kólínsýra er ein af megingallsýrum mannslíkamans sem nauðsynleg lífeðlisfræðileg starfsemi byggir á. Markmiðið með gjöf staðgengils kólínsýru er að endurheimta helstu virkni þessarar gallsýru sem felst í lípíðaflutningi í formi blandaðra fitukirna, að virkja fitukljúf, fitumeltingu og fitufrásog, frásog fituleysanlegra vítamína og vakningu gallflæðis, sem kemur í veg fyrir gallstasa.

Lyfhrif kólínsýru eru hömlun á nýmyndunarferli eitraðra afurða gallsýru sem myndast að hluta til með lífrænum hætti og eru tilkomnar vegna fyrirstöðu í eðlilegu gallsýruflæði. Kólínsýra minnkar framleiðslu á gallsýru með því að virkja farnesoid X viðtaka sem bælir niður umritun á CYP7A1 kólesteról 7α-hýdroxýlsa, hraðatakmarkandi ensími gallsýrumyndunar. Við allar gerðir skorts á gallsýrumyndum sökum ensímagalla í nýmyndunarferlinu leiðir skortur á gallsýrum til gallstasa og

óheftrar uppsöfnunar á forefnum eitraðrar gallsýru. Rökin fyrir meðhöndlun með kólínsýru eru bætt gallflæði og fitufrásog og endurheimt á hömlun lífeðlisfræðilegrar nýmyndunar gallsýru ásamt minni framleiðslu á eitruðum forefnum gallsýru.

Verkun og öryggi

Rannsókn CAC-91-10-10, (rannsókn á meingerð lifrarsjúkdóms hjá sjúklingum með meðfæddan galla í gallsýruefnaskiptum) fór fram á árunum 1992 til 2009 til að meta lækningaverkun og öryggi kólínsýru við meðhöndlun á sjúklingum með þekktan meðfæddan galla í gallsýruefnaskiptum. Rannsóknin var opin, eins arma og ekki slembiröðuð. Alls tóku 85 sjúklingar þátt í klínísku rannsókninni. Af þessum 85 sjúklingum voru 52 með kvilla í gallsýrumyndun þar á meðal í eftirfarandi þremur stökum ensímum:

Sterol 27-hýdroxýlasaskortur (birtist sem cerebrotendinous xanthomatosis, CTX, n=5)

2- (eða α-) metýlasýl-CoA rasemasa-skortur (AMACR) (n=1)

Kólesteról 7 α-hýdroxýlasaskortur (CYP7A1) (n=1)

Alls 79 sjúklingar fengu meðhöndlun með kólínsýru; 49 þeirra þjáðust af galla í aðalensími.

Rannsókn CAC-002-01 (opin, eins seturs og ekki slembiröðuð framhaldsrannsókn á hylkjum með kólínsýru hjá þátttakendum með meðfæddan galla í gallsýrumyndun) var framhald rannsóknar CAC- 91-10-10 sem hófst 1. janúar 2010. Rannsóknin var opin, eins arma og ekki slembiröðuð og innihélt hæfa þátttakendur sem höfðu áður fengið kólínsýru í rannsókn CAC-91-10-10 og nýgreinda þátttakendur. Í rannsókninni var metin lækningaverkun og öryggi kólínsýru við meðhöndlun á meðfæddum galla í gallssýruefnaskiptum. Alls tók 41 sjúklingur þátt í klínísku rannsókninni og fengu að minnsta kosti einn skammt af kólínsýru. Af þessum 41 sjúklingi voru 29 með kvilla í gallsýrumyndun þar á meðal var sterol 27-hýdroxýlasaskortur (birtist sem cerebrotendinous xanthomatosis, CTX) (n=4).

Í öllum rannsóknum var gefinn skammtur á bilinu 10 til 15 mg/kg/dag.

Sýnt var fram á verkun á tvo vegu:

(a)Meðhöndlun með kólínsýru leiðir til bættrar lifrarstarfsemi eins og sýnt var fram á með bættum gildum í lifrarprófunum,

(b)FAB-MS gögn sýndu fram á verkun með því að sýna að meðhöndlun með kólínsýru leiddi til bælingar á afbrigðilegum gallsýrum í þvagi sem upphaflega leiddi til greiningarinnar.

Af öllum sjúklingum sem fengu meðhöndlun í rannsókn CAC-91-10-10 höfðu 49 einn ensímgalla. Í þessu mengi sjúklinga var um fjórðungur yngri eða að hámarki 6 mánaða við greiningu, og um þriðjungur var á milli 7 og 36 mánaða. Að meðaltali voru sjúklingar í þessum undirhópi þriggja ára við upphaf meðferðar, lágmarksaldur var núll ára og hámarksaldur var 14 ára.

Í rannsókn CAC-002-01 var meðalaldur sjúklinga við grunnlínu 9,0 ár, en aldursbilið var frá 0,3 til 35 ár. Þessir sjúklingar hafa iðulega aðra sjúkdóma við greiningu, þar á meðal skerðingu í miðtaugakerfinu (CNS), sem ekki yrðu meðhöndlaðir með því að takast á við veilur í gallinu.

Af þeim 49 sjúklingum sem voru með einn ensímgalla, sem voru meðhöndlaðir í rannsókn CAC-91- 10-10 og voru með í öryggisgreiningunni, höfðu 42 að minnsta kosti eitt for- og eitt eftirmeðferðarmat fyrir gallsýru í þvagi, lifrarprófanir og hæð og þyngd sem tekin voru með í frumgreiningu á verkun.

Af þeim 52 ofangreindu sjúklingum sem tóku þátt í rannsókn CAC-91-10-10 á hinu 17 ára rannsóknarferli létust sex, þrír sýndu engin merki meðferðar, fjórir hættu í rannsókninni, tíu tóku ekki þátt í eftirfylgni og hjá einum var gagnaleitun árangurslaus.

Af þeim 29 ofangreindu sjúklingum sem tóku þátt í rannsókn CAC-002-01 hættu þrír sjúklingar í rannsókninni (allir vegna aukaverkana), og einn lést.

Verkunargreiningin í rannsókn CAC-91-10-10 leiddi í ljós að meðhöndlun með kólínsýru bætti marktækt, þ.e. minnkaði, útskilnað gallsýru í þvagi hjá sjúklingum með galla í stöku ensími. Almennar framfarir hvað varðar afbrigðilega gallsýru í þvagi mátti einnig greina í einstökum gallahópum.

Verkunargreiningin sýndi einnig fram á að meðhöndlun með kólínsýru bætti marktækt gildi ALT og AST fyrir sjúklinga með galla í stökum ensímum. Varðandi frumgreiningu mátti sjá breytingu til batnaðar hvað varðar gildi ALT og AST í einstökum gallahópum.

Ekki var sýnt fram á neinar tölfræðilega marktækar breytingar í milligreiningu í rannsókn CAC-002- 01, þegar greining áhrifa á gallsýru í þvagi og transamínasa var notuð og gildi grunnlínu var borið saman við verstu grunnlínu eftir rannsókn, sem náði bæði yfir sjúklinga sem fengu kólínsýru og meðhöndlun við upphaf rannsóknar og þá sem fengu slíkt ekki. Sýnt var fram á álíka niðurstöður hvað varðar hæðar- og þyngdargreininguna. Meðaltalsgildi gallrauða héldust einnig stöðug í gildisgreiningu við grunnlínu samanborið við verstu grunnlínu eftir rannsókn.

Börn

Klíníska reynslan er frá sjúklingahópi með kvilla við gallsýrumyndun og nær einkum yfir ungbörn frá eins mánaða aldri, börn og unglinga.

Aðrar upplýsingar

Þetta lyf hefur fengið markaðsleyfi samkvæmt ferli um „undantekningartilvik“. Það þýðir að vegna þess hve sjaldgæfur sjúkdómurinn er og af siðfræðilegum ástæðum hefur ekki reynst mögulegt að afla allra tilskilinna upplýsinga um lyfið.

Lyfjastofnun Evrópu metur árlega allar nýjar upplýsingar sem hugsanlega koma fram og uppfærir samantekt á eiginleikum lyfsins eftir því sem þörf krefur.

5.2Lyfjahvörf

Dreifing og lyfjafræðileg áhrif gallsýra á borð við kólínsýru eru að mestu leyti takmörkuð við garna- og lifrarhringrásina, sem nær yfir görnina, portæðina, lifrina og gallrásina.

Kólínsýra sem er gefin til inntöku frásogast með hlutlausu fráflæði eftir öllum meltingarveginum. Þegar útræna kólínsýran hefur frásogast blandast hún gallsýrum líkamans og fer í gegnum margar hringrásir í garna- og lifrarhringrásinni. Kólínsýra fer til lifrarinnar í portblóðinu þar sem hún tengist hóflega við albúmín. Í lifrinni er kólínsýra dregin úr portblóðinu með ýmsum verkunarháttum, þar á meðal hlutlausu flæði og ferjum. Innan lifrarinnar er kólínsýra amíderuð í tegundabundnum hlutföllum, með glýsíni og/eða táríni, í vatnssæknara, samtengt form. Blönduð kólínsýra skilst (seytist) út í gallið og fer inn í smáþarmana þar sem hún, ásamt öðrum þáttum gallsins, framkvæmir helstu meltingarverkun sína. Blönduð kólínsýra frásogast í dausgörn í gegnum ferjur, fer aftur í lifrina og fer inn í aðra garna- og lifrarhringrás.

Samtengd kólínsýra sem frásogast ekki í dausgörninni fer inn í fjarlægari smáþarmana þar sem hún kann að verða fyrir bakteríuefnaskiptum, að mestu leyti aftengingu (deconjugation) og 7- dehýdroxýleringu. Aftengd kólínsýra og deoxýkólínsýra, afrakstur 7-dehýdroxýleringar, frásogast með hlutlausu flæði inn í smáþarmana og er flutt aftur í lifrina í portblóði, þar sem endurblöndun á sér stað. Á þennan hátt er meirihluti gallsýrunnar varðveittur og fer í marga hringi á meðan matast er. Kólínsýra sem frásogast ekki skilst út í saur, annaðhvort óbreytt eða eftir dehýdroxýleringu með bakteríuefnaskiptum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Engar formlegar forklínískar rannsóknir hafa verið framkvæmdar, en birtar vísindagreinar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.

Takmarkaður fjöldi rannsókna hefur sýnt fram á að dýr þoli vel kólínsýru til inntöku í allt að 26 vikur, þar sem skammtastærð er umtalsvert stærri en meðferðarskammturinn, án nokkurra dauðsfalla, engin áhrif eru á líkamsþyngd eða neyslu á mat og engar vísbendingar eru um marktækar stórsæjar eða smásæjar niðurstöður í lifrinni. Í rannsóknum með endurteknum skömmtum hafa áhrif kólínsýru, sem oft hafa verið tilkynnt, falið í sér skerta líkamsþyngd, niðurgang og lifrarskemmdir með hækkuðum transamínösum sem eru þó talin tengjast lyfjafræðilegum áhrifum gallsýruefnaskipta. Greint hefur verið frá aukinni lifrarþyngd og gallsteinum í rannsóknum með endurteknum skömmtum þar sem kólínsýra var gefin með kólesteróli.

Vægan hækkaðan blóðþrýsting mátti sjá í rottum eftir gjöf með kólínsýru í 30 daga við um það bil fjórfaldan meðferðarskammt þar sem aukin æðaþrengjandi viðbrögð voru við noradrenalíni, ásamt minnkuðu aldósteróni og aukningu í corticosterone, en ekki komu fram klínísk merki um aukaverkanir.

Kólínsýra er ekki stökkbreytandi. Við gjöf kólínsýru samhliða þekktum krabbameinsvaldandi efnum hefur samt sem áður verið sýnt fram á aukna æxlismyndun í samanburði við hið þekkta krabbameinsvaldandi efni eitt og sér. Slíkt hefur leitt til þess að kólínsýra hefur verið skilgreind sem æxlisörvandi sem rakið er til ofæxlunar þekju í ristli í viðurvist aukagallsýru.

Gjöf á einum skammti af kólínsýru í bláæð í lambfulla á, rétt fyrir burð, sýndi fram á altæka útsetningu kólínsýru í fóstrinu án nokkurra áhrifa á móðurina eða fóstrið fyrir utan meiri líkur á snemmbúnum burði. Mikilvægi dýragagna hvað varðar meðferðaröryggi kólínsýru er óþekkt vegna þess að mikill breytileiki á milli dýra er þekktur í samvægi gallsýru. Gallsýrualkóhól og gallsýrur sýna ótrúlegan fjölbreytileika í formgerð á milli dýrategunda.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis

Kísilrunninn örkristallaður sellulósi

Magnesíumsterat

50 mg hylkisskel Gelatín Títandíoxíð (E171)

Rautt járnoxíð (E172)

Prentblek

Shellac (E904)

Própýlenglýkól (E1520)

Sterk ammóníakslausn (E527)

Kalíumhýdroxíð (E525)

Svart járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

Eftir að glasið er opnað skal nota lyfið innan 3 mánaða.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5Gerð íláts og innihald

Hvítt 185 ml HDPE glas með innsigli og 38 mm hvítu barnaöryggisloki sem samanstendur af HDPE skrúfuloki og innsigli (pappi, vax og álfilma).

Pakkningastærð: 90 hylki.

6.6Sérstakar varúðarreglur við förgun

Ef lyfið er notað handa börnum

Hylkið má opna varlega og blanda innihaldi þess við mat fyrir ungbörn og börn sem geta ekki gleypt hylki. Fyrir ungbörn er hægt að blanda innihaldinu út í þurrmjólk, brjóstamjólk eða ávaxtamauk og fyrir ungbörn og börn undir 6 ára aldri má blanda innihaldi hylkisins út í mjúkan mat á borð við stappaðar kartöflur eða eplamauk. Gefa skal blönduna strax eftir lögun. Blöndun á innihaldi hylkisins við mat er ætlað að dylja ógeðfellt bragð sem stafar af opnun hylkisins, en ekki liggja fyrir upplýsingar um samrýmanleika eða bragðgæði. Innihald hylkisins er smákornótt í mjólkinni eða matnum.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Retrophin Europe Limited, Palmerston House, Fenian Street

Dublin 2, Írland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/895/001

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS

Nóvember 20, 2015

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

<{MM/ÁÁÁÁ}.>

<{DD/MM/ÁÁÁÁ}.> <{DD mánuður ÁÁÁÁ}.>

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Kolbam 250 mg hörð hylki.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 250 mg af kólínsýru.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hart hylki.

250 mg hylki: Hylki, að stærð nr. 0, hvít að lit (lok og bolur) (svört áletrun „ASK002“ á loki og „250 mg“ á bol). Hylkin innihalda hvítt duft.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Kolbam er ætlað til meðhöndlunar á meðfæddum galla í gallsýrumyndun af völdum sterol 27- hýdroxýlasaskorts (birtist sem cerebrotendinous xanthomatosis, CTX), 2- (eða α--) methylacyl-CoA rasemasa-skorts (AMACR) eða kólesteról 7α--hýdroxýlasaskorts (CYP7A1) hjá ungbörnum, börnum og unglingum á aldrinum 1 mánaðar til 18 ára og hjá fullorðnum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Læknar, þar með taldir barnalæknar, með reynslu af meðhöndlun þessara tilteknu galla skulu hefja meðferðina og hafa eftirlit með henni.

Skammtar

Ráðlagður skammtur fyrir kólínsýru við meðhöndlun á meðfæddum galla í gallsýrumyndun er 10 til 15 mg/kg á dag, annaðhvort í einum skammti eða í skiptum skömmtum, bæði fyrir fullorðna og börn. Skammtinn þarf svo að aðlaga fyrir hvern og einn sjúkling, en ætti ekki að fara yfir 15 mg/kg að hámarki á dag.

Ef margfeldi útreiknaða skammtsins er ekki 50 skal velja næsta skammt undir hámarksskammtinum 15 mg/kg/dag, með því skilyrði að slíkt nægi til að bæla gallsýru í þvagi. Ef svo er ekki, er næsti hærri skammtur valinn.

Eftirlit skal vera með sjúklingum á þriggja mánaða fresti fyrsta árið sem meðhöndlun fer fram, á sex mánaða fresti næstu þrjú ár og árlega upp frá því. Ef viðvarandi skortur er á svörun við staklyfsmeðferð með kólínsýru skal íhuga aðra meðferðarkosti, sjá kafla 4.4.

Við upphaf meðhöndlunar og aðlögun skammtastærðar skal fylgjast gaumgæfilega með gallsýrumagni í sermi með hentugri greiningartækni. Velja skal minnsta kólínsýruskammtinn sem dregur úr gallsýruumbrotsefnum þannig að þau séu eins nálægt núlli og hægt er.

Fylgjast skal náið með sjúklingum sem áður hafa verið meðhöndlaðir með öðrum formum gallsýru eða öðrum kólínsýrum á sama hátt við upphaf meðhöndlunar með Kolbam. Aðlaga skal skammtastærð samkvæmt ofangreindu.

Fylgjast þarf einnig með lifrargildum. Samtímis hækkun á gamma-glútamýltransferasa (GGT), alanín- amínótransferasa (ALT) og/eða gallsýrustigi í sermi yfir eðlileg mörk getur verið einkenni ofskammts. Tímabundin hækkun á transamínösum við upphaf meðhöndlunar með kólínsýru hefur komið fram og gefur ekki til kynna þörf á að minnka skammt ef GGT hefur ekki hækkað og ef gallsýrumagn í sermi lækkar eða er innan eðlilegra marka.

Eftir upphaf meðhöndlunar skal kanna gallsýrumagn í sermi og þvagi (með hentugri greiningartækni) og lifrargildi að minnsta kosti einu sinni á ári og endurskoða skal skammtinn til samræmis. Framkvæma skal frekari eða tíðari rannsóknir til að fylgjast með meðhöndlun hjá sjúklingi á hraðvaxtastigi, ef hann er með annan sjúkdóm eða á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

Sérstakir hópar

Ættgeng þríglýseríðhækkun í blóði

Upptaka kólínsýru í þörmum getur verið takmörkuð hjá sjúklingum sem nýlega hafa verið greindir með eða hafa fjölskyldusögu um þríglýseríðhækkun í blóði. Ákvarða þarf og aðlaga kólínsýruskammtinn fyrir sjúklinga með ættgenga þríglýseríðhækkun í blóði eins og nauðsynlegt þykir, hærri skammtur kann að vera nauðsynlegur til að bæla gallsýru í þvagi (sjá kafla 4.4.)

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun kólínsýru hjá börnum yngri en eins mánaða. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aldraðir (≥65 ára)

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun kólínsýru hjá öldruðum sjúklingum. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Skert nýrnastarfsemi

Engar upplýsingar liggja fyrir vegna sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi. Hafa skal samt sem áður náið eftirlit með slíkum sjúklingum og aðlaga kólínsýruskammt að hverjum og einum.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá meirihluta sjúklinga með meðfæddan galla í umbroti gallsýru sem sýndu skerta lifrarstarfsemi, á einhverju stigi við greiningu, batnaði skerta lifrarstarfsemin eða lagaðist með meðferð. Aðlaga skal kólínsýruskammtinn að hverjum og einum sjúklingi.

Engar upplýsingar varðandi meðferð með kólínsýru liggja fyrir varðandi sjúklinga með meðfæddan galla í umbroti gallsýru þar sem skert lifrarstarfsemi er ótengd aðalsjúkdómi þeirra. Þar sem skortur er á klínískri reynslu hjá slíkum hópi sjúklinga er ekki hægt að veita neinar ráðleggingar varðandi skammtaaðlögun. Fylgjast skal náið með sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi, sem er ótengd aðalsjúkdómi þeirra, og meðhöndlaðir eru með kólínsýru.

Lyfjagjöf

Mælt er með því að taka kólínsýru inn með mat (sjá kafla 4.5) um það bil á sama tíma á hverjum degi, að morgni og/eða á kvöldin. Gleypa skal hylkin heil með vatni.

Fyrir ungbörn og börn sem eiga erfitt með að gleypa hylki er hægt að opna hylkin og bæta innihaldinu út í þurrmjólk eða ávaxtasafa. Sjá nánari upplýsingar í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Samhliða notkun með fenóbarbítali (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Stöðva skal meðhöndlun með kólínsýru ef afbrigðileg starfsemi lifrarfrumna, sem mæld er með próþrombíntíma, lagast ekki innan 3 mánaða frá upphafi kólínsýrumeðferðar. Fylgjast skal með samhliða lækkun á heildarþéttni gallsýru í þvagi.

Stöðva skal meðhöndlun fyrr ef skýr einkenni um alvarlega lifrarbilun greinast.

Ættgeng þríglýseríðhækkun í blóði

Upptaka kólínsýru í þörmum getur verið takmörkuð hjá sjúklingum sem nýlega hafa verið greindir með eða hafa fjölskyldusögu um þríglýseríðhækkun í blóði. Aðlaga þarf kólínsýruskammt fyrir sjúklinga með ættgenga þríglýseríðhækkun í blóði eins og nauðsynlegt þykir (sjá kafla 4.2).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum kólínsýru með öðrum lyfjum eða mat.

Sýnt hefur verið fram á að fenóbarbítal auki víðfeðmi og umsetningu kólínsýru og hefur því andstæð áhrif á hlutverk kólínsýru í sjúklingum. Því má ekki nota fenóbarbítal hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með kólínsýru (sjá kafla 4.3).

Milliverkanir annarra lyfja við kólínsýru tengjast einkum lyfjum sem hafa getu til að trufla garna- og lifrarhringrás gallsýra, t.d. tengiefni á borð við kólestýramín, kólestípól eða kólesevelam. Sýnt hefur verið fram á að magasýrulyf sem eru að stofni til úr áli taki upp gallsýrur in vitro og kunni að minnka magn kólínsýru á sama hátt og gallsýrutengiefni. Ef þörf er á notkun blöndu sem innheldur eitthvert þessara efna skal taka hana að minnsta kosti fimm klukkustundum fyrir eða eftir kólínsýru.

Ciclosporin breytir lyfjahvörfum kólínsýru með því að hindra upptöku gallsýru í lifur og seytingu gallsýru í lifur og galli, ásamt því að breyta lyfhrifum með hömlun á kólesteróli 7α-hýdróxýlasa. Forðast skal samhliða lyfjagjöf. Ef talið er nauðsynlegt að gefa ciclosporin ætti að fylgjast náið með magni gallsýru í sermi og þvagi og aðlaga skammt kólínsýru í samræmi við það.

Estrógen, getnaðarvarnir til inntöku og clofibrate (og jafnvel önnur lípíðlækkandi lyf) auka seytingu kólesteróls í lifrinni og stuðla að gallsteinamyndun. Þau geta því spornað gegn áhrifum kólínsýru. Öll lyf sem tengjast gallstasa sem kallaður er fram með lyfjum og ferjuhömlun geta dregið úr áhrifum meðferðar með kólínsýru ef þau eru gefin samtímis. Í slíkum tilvikum skal fylgjast náið með magni kólínsýru í sermi/galli og aðlaga skammtinn samkvæmt því.

Áhrif matar á aðgengi kólínsýru hafa ekki verið rannsökuð. Það er fræðilega mögulegt að lyfjagjöf með mat geti aukið aðgengi kólínsýru og þolanleika. Mælt er með að kólínsýra sé tekin með mat (sjá kafla 4.2).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun kólínsýru á meðgöngu. Tilkynnt hefur verið um þunganir hjá konum sem taka kólínsýru þar sem eðlileg og heilbrigð börn hafa fæðst. Takmarkaðar upplýsingar úr dýrarannsóknum benda ekki til beinna eiturverkana á æxlun (sjá kafla

5.3). Kólínsýru má nota á meðgöngu ef læknirinn telur að ávinningurinn fyrir sjúklinginn vegi þyngra en hugsanleg áhætta.

Brjóstagjöf

Ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um útskilnað kólínsýru/umbrotsefna í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar hjá dýrum sýna að kólínsýra skilst út í mjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er búist við neinum áhrifum á börn sem eru á brjósti vegna þess að kólínsýra dreifist í óverulegum mæli með blóðrás um líkama móðurinnar við ráðlagða meðferðarskammta. Konur sem hafa barn á brjósti mega nota kólínsýru ef læknirinn telur að ávinningurinn fyrir sjúklinginn vegi þyngra en hugsanleg áhætta.

Frjósemi

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um áhrif kólínsýru á frjósemi. Ekki er búist við neinum áhrifum á frjósemi við meðferðarskammta.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Kólínsýra hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt um öryggi

Aukaverkanir hjá sjúklingum (bæði fullorðnum og börnum) sem fá kólínsýru eru almennt séð vægar eða miðlungi alvarlegar. Helstu aukaverkanirnar sem komu fram eru gefnar upp í töflunni hér á eftir. Um var að ræða skammvinnar aukaverkanir sem trufluðu almennt séð ekki meðferðina.

Listi yfir aukaverkanir, settur upp í töflu

Byggt á klínískum rannsóknum eru aukaverkanir hjá sjúklingum sem fá kólínsýru (bæði fullorðnum og börnum) almennt séð vægar eða miðlungi alvarlegar og eru gefnar upp í eftirfarandi töflu.

Aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærum á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tilkynntar aukaverkanir þar sem tíðnin er óþekkt eru einnig gefnar upp í eftirfarandi töflu.

MedDRA flokkun eftir líffærum

Heiti

 

Tíðni

 

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Vægur úttaugakvilli

 

Algengar

Meltingarfæri

Niðurgangur

 

Algengar

 

Væg ógleði

 

Algengar

 

 

 

Vægt bakflæði

 

Algengar

 

Miðlungi alvarlegur

 

Algengar

 

niðurgangur

 

 

 

Bakflæðisvélindabólga

 

Algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifur og gall

Gula

 

Algengar

 

Hækkun á

 

Tíðni ekki þekkt

 

transamínösum í sermi

 

 

 

Gallsteinar

 

Tíðni ekki þekkt

Húð og undirhúð

Húðskemmdir

 

Algengar

 

Kláði

 

Tíðni ekki þekkt

Almennar aukaverkanir og

Slappleiki

 

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Aukaverkanir sem tilkynnar hafa verið í ritum eru kláði og hækkun á transamínösum í sermi hjá einu eða tveimur börnum sem meðhöndluð hafa verið með stórum skammti af kólínsýru. Þessar

aukaverkanir hurfu samt sem áður þegar skammturinn var minnkaður. Tilfelli um niðurgang hafa einnig komið upp þegar óhóflegur skammtur hefur verið gefinn af kólínsýru.

Tilkynnt hefur verið um gallsteina eftir langvarandi meðhöndlun með kólínsýru.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Tilvik um einkenni vegna ofskömmtunar (eða óhóflegrar skammtaáætlunar), þ.m.t. ofskömmtun af slysni hafa verið tilkynnt. Klínísk einkenni takmörkuðust við kláða og niðurgang. Rannsóknaniðurstöður sýndu hækkun á gamma-glútamýltransferasa (GGT), transamínösum og gallsýruþéttni í sermi. Klínísk einkenni gengu til baka þegar lyfjaskammtur var minnkaður og niðurstöður rannsókna færðust í eðlilegt horf.

Ef upp koma tilvik um ofskömmtun skal fylgjast með sjúklingi og meðhöndla hann samkvæmt einkennum.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Galllyf og lifrarlyf, gallsýrulyf, ATC flokkur: A05AA03

Verkunarháttur

Eftir að kólínsýra er gefin minnkar (down-regulation) gallsýrumyndun og mikil minnkun verður á afbrigðilegum gallsýrum, eða þær hverfa nánast að fullu. Samhliða brotthvarfi afbrigðilegra gallsýruumbrotsefna verður undantekningarlaus lækkun á lifrarensímum í sermi og þau ná eðlilegum gildum. Meðhöndlun með kólínsýru til inntöku örvar gallflæði og seytingu, hamlar framleiðslu og uppsöfnun efna sem hafa eituráhrif á lifur, og eru undanfarar gallteppu, og greiðir fyrir fitufrásogi án eituráhrifa við meðferðarskammta.

Lyfhrif

Meðfæddur galli í gallsýrumyndun felur í sér meðfædda galla í aðalensímum sem ábyrg eru fyrir örvun helstu efnahvarfa í nýmyndun kólín- og chenodeoxycholic-sýra. Greint hefur verið frá ýmsum ensímgöllum. Á meðal helstu galla í ensímum eru:

Sterol 27-hýdroxýlasaskortur (birtist sem cerebrotendinous xanthomatosis, CTX)

2- (eða α-) metýlasýl-CoA rasemasa-skortur (AMACR)

Kólesteról 7α-hýdroxýlasaskortur (CYP7A1)

Meðhöndlun með útrænni kólínsýru er ætlað að koma í stað lífeðlisfræðilegrar gallsýru þegar meðfæddur galli í gallsýrumyndun er til staðar. Kólínsýra er ein af megingallsýrum mannslíkamans sem nauðsynleg lífeðlisfræðileg starfsemi byggir á. Markmiðið með gjöf staðgengils kólínsýru er að endurheimta helstu virkni þessarar gallsýru sem felst í lípíðaflutningi í formi blandaðra fitukirna, að virkja fitukljúf, fitumeltingu og fitufrásog, frásog fituleysanlegra vítamína og vakningu gallflæðis, sem kemur í veg fyrir gallstasa.

Lyfhrif kólínsýru eru hömlun á nýmyndunarferli eitraðra afurða gallsýru sem myndast að hluta til með lífrænum hætti og eru tilkomnar vegna fyrirstöðu í eðlilegu gallsýruflæði. Kólínsýra minnkar framleiðslu á gallsýru með því að virkja farnesoid X viðtaka sem bælir niður umritun á CYP7A1

kólesteról 7α-hýdroxýlsa, hraðatakmarkandi ensími gallsýrumyndunar. Við allar gerðir skorts á gallsýrumyndum sökum ensímagalla í nýmyndunarferlinu leiðir skortur á gallsýrum til gallstasa og óheftrar uppsöfnunar á forefnum eitraðrar gallsýru. Rökin fyrir meðhöndlun með kólínsýru eru bætt gallflæði og fitufrásog og endurheimt á hömlun lífeðlisfræðilegrar nýmyndunar gallsýru ásamt minni framleiðslu á eitruðum forefnum gallsýru.

Verkun og öryggi

Rannsókn CAC-91-10-10, (rannsókn á meingerð lifrarsjúkdóms hjá sjúklingum með meðfæddan galla í gallsýruefnaskiptum) fór fram á árunum 1992 til 2009 til að meta lækningaverkun og öryggi kólínsýru við meðhöndlun á sjúklingum með þekktan meðfæddan galla í gallsýruefnaskiptum. Rannsóknin var opin, eins arma og ekki slembiröðuð. Alls tóku 85 sjúklingar þátt í klínísku rannsókninni. Af þessum 85 sjúklingum voru 52 með kvilla í gallsýrumyndun þar á meðal í eftirfarandi þremur stökum ensímum:

Sterol 27-hýdroxýlasaskortur (birtist sem cerebrotendinous xanthomatosis, CTX, n=5)

2- (eða α-) metýlasýl-CoA rasemasa-skortur (AMACR) (n=1)

Kólesteról 7 α-hýdroxýlasaskortur (CYP7A1) (n=1)

Alls 79 sjúklingar fengu meðhöndlun með kólínsýru; 49 þeirra þjáðust af galla í aðalensími.

Rannsókn CAC-002-01 (opin, eins seturs og ekki slembiröðuð framhaldsrannsókn á hylkjum með kólínsýru hjá þátttakendum með meðfæddan galla í gallsýrumyndun) var framhald rannsóknar CAC- 91-10-10 sem hófst 1. janúar 2010. Rannsóknin var opin, eins arma og ekki slembiröðuð og innihélt hæfa þátttakendur sem höfðu áður fengið kólínsýru í rannsókn CAC-91-10-10 og nýgreinda þátttakendur. Í rannsókninni var metin lækningaverkun og öryggi kólínsýru við meðhöndlun á meðfæddum galla í gallssýruefnaskiptum. Alls tók 41 sjúklingur þátt í klínísku rannsókninni og fengu að minnsta kosti einn skammt af kólínsýru. Af þessum 41 sjúklingi voru 29 með kvilla í gallsýrumyndun þar á meðal var sterol 27-hýdroxýlasaskortur (birtist sem cerebrotendinous xanthomatosis, CTX) (n=4).

Í öllum rannsóknum var gefinn skammtur á bilinu 10 til 15 mg/kg/dag.

Sýnt var fram á verkun á tvo vegu:

(a)Meðhöndlun með kólínsýru leiðir til bættrar lifrarstarfsemi eins og sýnt var fram á með bættum gildum í lifrarprófunum,

(b)FAB-MS gögn sýndu fram á verkun með því að sýna að meðhöndlun með kólínsýru leiddi til bælingar á afbrigðilegum gallsýrum í þvagi sem upphaflega leiddi til greiningarinnar.

Af öllum sjúklingum sem fengu meðhöndlun í rannsókn CAC-91-10-10 höfðu 49 einn ensímgalla. Í þessu mengi sjúklinga var um fjórðungur yngri eða að hámarki 6 mánaða við greiningu, og um þriðjungur var á milli 7 og 36 mánaða. Að meðaltali voru sjúklingar í þessum undirhópi þriggja ára við upphaf meðferðar, lágmarksaldur var núll ára og hámarksaldur var 14 ára.

Í rannsókn CAC-002-01 var meðalaldur sjúklinga við grunnlínu 9,0 ár, en aldursbilið var frá 0,3 til 35 ár. Þessir sjúklingar hafa iðulega aðra sjúkdóma við greiningu, þar á meðal skerðingu í miðtaugakerfinu (CNS), sem ekki yrðu meðhöndlaðir með því að takast á við veilur í gallinu.

Af þeim 49 sjúklingum sem voru með einn ensímgalla, sem voru meðhöndlaðir í rannsókn CAC-91- 10-10 og voru með í öryggisgreiningunni, höfðu 42 að minnsta kosti eitt for- og eitt eftirmeðferðarmat fyrir gallsýru í þvagi, lifrarprófanir og hæð og þyngd sem tekin voru með í frumgreiningu á verkun.

Af þeim ofangreindu 52 sjúklingum sem tóku þátt í rannsókn CAC-91-10-10 á hinu 17 ára rannsóknarferli létust sex þeirra, þrír sýndu engin merki meðferðar, fjórir hættu í rannsókninni, tíu tóku ekki þátt í eftirfylgni og hjá einum var gagnaleitun árangurslaus.

Af þeim 29 ofangreindu sjúklingum sem tóku þátt í rannsókn CAC-002-01 hættu þrír sjúklingar í rannsókninni (allir vegna aukaverkana), og einn lést.

Verkunargreiningin í rannsókn CAC-91-10-10 leiddi í ljós að meðhöndlun með kólínsýru bætti marktækt, þ.e. minnkaði, útskilnað gallsýru í þvagi hjá sjúklingum með galla í stöku ensími. Almennar framfarir hvað varðar afbrigðilega gallsýru í þvagi mátti einnig greina í einstökum gallahópum.

Verkunargreiningin sýndi einnig fram á að meðhöndlun með kólínsýru bætti marktækt gildi ALT og AST fyrir sjúklinga með galla í stökum ensímum. Varðandi frumgreiningu mátti sjá breytingu til batnaðar hvað varðar gildi ALT og AST í einstökum gallahópum.

Ekki var sýnt fram á neinar tölfræðilega marktækar breytingar í milligreiningu í rannsókn CAC-002- 01, þegar greining áhrifa á gallsýru í þvagi og transamínasa var notuð og gildi grunnlínu var borið saman við verstu grunnlínu eftir rannsókn, sem náði bæði yfir sjúklinga sem fengu kólínsýru og meðhöndlun við upphaf rannsóknar og þá sem fengu slíkt ekki. Sýnt var fram á álíka niðurstöður hvað varðar hæðar- og þyngdargreininguna. Meðaltalsgildi gallrauða héldust einnig stöðug í gildisgreiningu við grunnlínu samanborið við verstu grunnlínu eftir rannsókn.

Börn

Klíníska reynslan er frá sjúklingahópi með kvilla við gallsýrumyndun og nær einkum yfir ungbörn frá eins mánaða aldri, börn og unglinga.

Aðrar upplýsingar

Þetta lyf hefur fengið markaðsleyfi samkvæmt ferli um „undantekningartilvik“. Það þýðir að vegna þess hve sjaldgæfur sjúkdómurinn er og af siðfræðilegum ástæðum hefur ekki reynst mögulegt að afla allra tilskilinna upplýsinga um lyfið.

Lyfjastofnun Evrópu metur árlega allar nýjar upplýsingar sem hugsanlega koma fram og uppfærir samantekt á eiginleikum lyfsins eftir því sem þörf krefur.

5.2 Lyfjahvörf

Dreifing og lyfjafræðileg áhrif gallsýra á borð við kólínsýru eru að mestu leyti takmörkuð við garna- og lifrarhringrásina, sem nær yfir görnina, portæðina, lifrina og gallrásina.

Kólínsýra sem er gefin til inntöku frásogast með hlutlausu fráflæði eftir öllum meltingarveginum. Þegar útræna kólínsýran hefur frásogast blandast hún gallsýrum líkamans og fer í gegnum margar hringrásir í garna- og lifrarhringrásinni. Kólínsýra fer til lifrarinnar í portblóðinu þar sem hún tengist hóflega við albúmín. Í lifrinni er kólínsýra dregin úr portblóðinu með ýmsum verkunarháttum, þar á meðal hlutlausu flæði og ferjum. Innan lifrarinnar er kólínsýra amíderuð í tegundabundnum hlutföllum, með glýsíni og/eða táríni, í vatnssæknara, samtengt form. Blönduð kólínsýra skilst (seytist) út í gallið og fer inn í smáþarmana þar sem hún, ásamt öðrum þáttum gallsins, framkvæmir helstu meltingarverkun sína. Blönduð kólínsýra frásogast í dausgörn í gegnum ferjur, fer aftur í lifrina og fer inn í aðra garna- og lifrarhringrás.

Samtengd kólínsýra sem frásogast ekki í dausgörninni fer inn í fjarlægari smáþarmana þar sem hún kann að verða fyrir bakteríuefnaskiptum, að mestu leyti aftengingu (deconjugation) og 7- dehýdroxýleringu. Aftengd kólínsýra og deoxýkólínsýra, afrakstur 7-dehýdroxýleringar, frásogast með hlutlausu flæði inn í smáþarmana og er flutt aftur í lifrina í portblóði, þar sem endurblöndun á sér stað. Á þennan hátt er meirihluti gallsýrunnar varðveittur og fer í marga hringi á meðan matast er. Kólínsýra sem frásogast ekki skilst út í saur, annaðhvort óbreytt eða eftir dehýdroxýleringu með bakteríuefnaskiptum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Engar formlegar forklínískar rannsóknir hafa verið framkvæmdar, en birtar vísindagreinar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.

Takmarkaður fjöldi rannsókna hefur sýnt fram á að dýr þoli vel kólínsýru til inntöku í allt að 26 vikur, þar sem skammtastærð er umtalsvert stærri en meðferðarskammturinn, án nokkurra dauðsfalla, engin áhrif eru á líkamsþyngd eða neyslu á mat og engar vísbendingar eru um marktækar stórsæjar eða smásæjar niðurstöður í lifrinni. Í rannsóknum með endurteknum skömmtum hafa áhrif kólínsýru, sem oft hafa verið tilkynnt, falið í sér skerta líkamsþyngd, niðurgang og lifrarskemmdir með hækkuðum transamínösum sem eru þó talin tengjast lyfjafræðilegum áhrifum gallsýruefnaskipta. Greint hefur verið frá aukinni lifrarþyngd og gallsteinum í rannsóknum með endurteknum skömmtum þar sem kólínsýra var gefin með kólesteróli.

Vægan hækkaðan blóðþrýsting mátti sjá í rottum eftir gjöf með kólínsýru í 30 daga við um það bil fjórfaldan meðferðarskammt þar sem aukin æðaþrengjandi viðbrögð voru við noradrenalíni, ásamt minnkuðu aldósteróni og aukningu í corticosterone, en ekki komu fram klínísk merki um aukaverkanir.

Kólínsýra er ekki stökkbreytandi. Við gjöf kólínsýru samhliða þekktum krabbameinsvaldandi efnum hefur samt sem áður verið sýnt fram á aukna æxlismyndun í samanburði við hið þekkta krabbameinsvaldandi efni eitt og sér. Slíkt hefur leitt til þess að kólínsýra hefur verið skilgreind sem æxlisörvandi sem rakið er til ofæxlunar þekju í ristli í viðurvist aukagallsýru.

Gjöf á einum skammti af kólínsýru í bláæð í lambfulla á, rétt fyrir burð, sýndi fram á altæka útsetningu kólínsýru í fóstrinu án nokkurra áhrifa á móðurina eða fóstrið fyrir utan meiri líkur á snemmbúnum burði. Mikilvægi dýragagna hvað varðar meðferðaröryggi kólínsýru er óþekkt vegna þess að mikill breytileiki á milli dýra er þekktur í samvægi gallsýru. Gallsýrualkóhól og gallsýrur sýna ótrúlegan fjölbreytileika í formgerð á milli dýrategunda.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkis

Kísilrunninn örkristallaður sellulósi

Magnesíumsterat

250 mg hylkisskel Gelatín Títandíoxíð (E171) Prentblek

Shellac (E904) Própýlenglýkól (E1520) Sterk ammóníakslausn (E527) Kalíumhýdroxíð (E525) Svart járnoxíð (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

Eftir að glasið er opnað skal nota lyfið innan 3 mánaða.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

Hvítt 185 ml HDPE glas með innsigli og 38 mm hvítu barnaöryggisloki sem samanstendur af HDPE skrúfuloki og innsigli (pappi, vax og álfilma).

Pakkningastærð: 90 hylki.

6.6 Sérstakar varúðarreglur við förgun

Ef lyfið er notað handa börnum

Hylkið má opna varlega og blanda innihaldi þess við mat fyrir ungbörn og börn sem geta ekki gleypt hylki. Fyrir ungbörn er hægt að blanda innihaldinu út í þurrmjólk, brjóstamjólk eða ávaxtamauk og fyrir ungbörn og börn undir 6 ára aldri má blanda innihaldi hylkisins út í mjúkan mat á borð við stappaðar kartöflur eða eplamauk. Gefa skal blönduna strax eftir lögun. Blöndun á innihaldi hylkisins við mat er ætlað að dylja ógeðfellt bragð sem stafar af opnun hylkisins, en ekki liggja fyrir upplýsingar um samrýmanleika eða bragðgæði. Innihald hylkisins er smákornótt í mjólkinni eða matnum.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Retrophin Europe Limited, Palmerston House, Fenian Street

Dublin 2, Írland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/895/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS

Nóvember 20, 2015

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

<{MM/ÁÁÁÁ}.>

<{DD/MM/ÁÁÁÁ}.> <{DD mánuður ÁÁÁÁ}.>

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf