Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kuvan (sapropterin dihydrochloride) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A16AX07

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsKuvan
ATC-kóðiA16AX07
Efnisapropterin dihydrochloride
FramleiðandiBioMarin International Limited

1.HEITI LYFS

Kuvan 100 mg lausnartöflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver lausnartafla inniheldur 100 mg af sapropteríntvíhýdróklóríði (jafngildir 77 mg af sapropteríni).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Lausnartafla

Beinhvít til ljósgul lausnartafla merkt með „177“ á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Kuvan er ætlað til meðferðar við of háu fenýlalaníni í blóði (hyperphenylalaninemia (HPA)) hjá fullorðnum og börnum á öllum aldri með fenýlketonmigu (PKU) sem sýnt hefur verið fram á að svari slíkri meðferð (sjá kafla 4.2).

Kuvan er einnig ætlað til meðferðar við of háu fenýlalaníni í blóði (hyperphenylalaninemia (HPA)) hjá fullorðnum og börnum á öllum aldri með tetrahýdróbíopterín (BH4) skort sem sýnt hefur verið fram á að svari slíkri meðferð (sjá kafla 4.2).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu af meðferð við PKU og BH4 skorti skal hefja og fylgja eftir meðferð með Kuvan.

Virkt eftirlit með inntöku fenýlalaníns í fæðu og heildarneyslu próteina er nauðsynlegt meðan á töku Kuvan stendur til að tryggja viðunandi stjórnun á blóðgildi fenýlalaníns og jafnvægi í næringu.

Þar sem HPA af völdum PKU eða BH4 skorts er langvinnt ástand, er Kuvan ætlað til langtímanotkunar þegar sýnt hefur verið fram á svörun. Takmörkuð gögn liggja hins vegar fyrir varðandi langvinna notkun Kuvan.

Skammtar

Kuvan fæst sem 100 mg töflur. Dagsskammtinn sem reiknaður er út frá líkamsþyngd skal jafna að næsta margfeldi af 100. Útreiknaðan skammt t.d., 401 til 450 mg skal því jafna niður í 400 mg sem svarar til 4 taflna. Útreiknaðan skammt, 451 mg til 499 mg skal jafna upp í 500 mg sem svarar

til 5 taflna.

PKU

Upphafsskammtur af Kuvan hjá fullorðnum og börnum með PKU er 10 mg/kg líkamsþyngdar einu sinni á dag. Skammturinn er aðlagaður, yfirleitt á milli 5 og 20 mg/kg/dag, til að ná fram og viðhalda viðunandi blóðgildi fenýlalaníns samkvæmt skilgreiningu læknisins.

BH4 skortur

Upphafsskammturinn af Kuvan hjá fullorðnum og börnum með BH4 skort er 2 til 5 mg/kg líkamsþyngdar einu sinni á dag. Skammta má aðlaga allt að 20 mg/kg/dag. Nauðsynlegt getur verið að skipta heildardagsskammtinum í 2 til 3 gjafir, dreift yfir daginn, til að hámarka tilætluð áhrif.

Börn

Skammtar eru þeir sömu fyrir fullorðna og börn.

Aldraðir sjúklingar

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Kuvan hjá sjúklingum eldri en 65 ára. Gæta skal varúðar við ávísun lyfsins hjá öldruðum sjúklingum.

Sjúklingar með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Kuvan hjá sjúklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar við ávísun lyfsins hjá slíkum sjúklingum.

Ákvörðun svörunar

Það er mjög mikilvægt að hefja Kuvan meðferð eins snemma og hægt er til að koma í veg fyrir að óafturkræf klínísk einkenni truflana í taugakerfi komi fram hjá börnum og vitsmunalegar takmarkanir og geðrænar truflanir hjá fullorðnum vegna viðvarandi hækkunar fenýlalaníns í blóði.

Svörun við Kuvan meðferð er ákvörðuð með lækkun fenýlalaníns í blóði.

Blóðgildi fenýlalaníns skal kanna áður en Kuvan meðferð er hafin og eftir gjöf Kuvan í ráðlögum upphafsskammti í 1 viku. Ef lækkunin á blóðgildi fenýlalaníns er ekki fullnægjandi, má hækka skammtinn af Kuvan vikulega í að hámarki 20 mg/kg/dag með áframhaldandi vikulegu eftirliti með blóðgildi fenýlalaníns í einn mánuð. Inntöku fenýlalaníns með fæðu skal haldið stöðugri þennan tíma.

Viðunandi svörun er skilgreind sem ≥ 30 prósent lækkun á blóðgildi fenýlalaníns eða að viðhalda þeim markmiðum sem skilgreind eru fyrir gildi fenýlalaníns í blóði hjá einstökum sjúklingi af lækninum sem stjórnar meðferðinni. Sjúklingar, sem ná ekki viðunandi svörun að þessu marki á mánaðar reynslutímabilinu sem lýst hefur verið, eru ekki taldir svara meðferð; þessir sjúklingar ættu ekki að fá meðferð með Kuvan og hætta skal gjöf Kuvan.

Þegar sýnt hefur verið fram á svörun við Kuvan, má aðlaga skammtinn á bilinu 5 til 20 mg/kg/dag samkvæmt svörun við meðferð.

Ráðlagt er að mæla blóðgildi fenýlalaníns og týrósíns einni til tveimur vikum eftir hverja skammtaaðlögun og að fylgjast með henni reglulega eftir það samkvæmt leiðbeiningum læknisins sem sér um meðferðina.

Sjúklingar í Kuvan meðferð þurfa að halda áfram að vera á fenýlalanínskertu fæði og fara reglulega í klínískt mat (svo sem eftirlit með blóðgildum fenýlalaníns og týrósíns, inntöku næringarefna og skynhreyfiþroska).

Skammtaaðlögun

Meðferð með Kuvan getur lækkað blóðgildi fenýlalaníns niður fyrir æskileg meðferðarmörk. Aðlaga getur þurft sapropterín skammtinn eða breyta inntöku fenýlalaníns í fæðu til að ná fram og viðhalda blóðgildi fenýlalaníns innan æskilegra meðferðarviðmiða.

Blóðgildi fenýlalaníns og týrósíns skal mæla, sérstaklega hjá börnum, einni til tveimur vikum eftir hverja skammtaaðlögun og fylgjast reglulega með þeim þaðan í frá, samkvæmt fyrirmælum frá lækninum sem stjórnar meðferðinni.

Ef stjórnun blóðgildis fenýlalaníns er ekki viðunandi meðan á meðferð með Kuvan stendur, skal kanna meðferðarfylgni sjúklingsins og mataræði áður en skammtaaðlögun Kuvan er íhuguð.

Meðferð með Kuvan skal aðeins hætt undir eftirliti læknis. Tíðara eftirlit gæti verið nauðsynlegt, þar sem blóðgildi fenýlalaníns gætu aukist. Breyta gæti þurft mataræði til að viðhalda blóðgildum fenýlalaníns á æskilegu meðferðarbili.

Lyfjagjöf

Töflurnar skal gefa sem stakan dagsskammt með máltíð til að auka frásogið og á sama tíma dags, helst að morgni.

Sjúklingum skal ráðlagt að kyngja ekki þurrkhylkinu sem er í glasinu.

Setja skal þann fjölda af töflum sem ávísað er í glas eða bolla með vatni og hræra í þar til þær hafa leyst upp. Til að leysa töflurnar upp hraðar má mylja þær. Litlar agnir gætu verið sýnilegar í lausninni og hafa ekki áhrif á virkni lyfsins. Lausnina skal drekka innan 15 til 20 mínútna.

Fullorðnir

Setja skal þann fjölda af töflum sem ávísað er í glas eða bolla með 120 til 240 ml af vatni og hræra þar til þær hafa leyst upp.

Börn

Börn með yfir 20 kg líkamsþyngd

Setja skal þann fjölda af töflum sem ávísað er í glas eða bolla með 120 ml af vatni og hræra þar til þær hafa leyst upp.

Börn með allt að 20 kg líkamsþyngd

Búnaðurinn sem þarf fyrir skömmtun handa börnum með allt að 20 kg líkamsþyngd (þ.e. lyfjamál með kvarðamerkingum við 20, 40, 60, 80 ml; 10 ml og 20 ml skammtasprautur með kvarðamerkingum með 1 ml millibili) fylgir ekki Kuvan pakkningunni. Þessi búnaður er fenginn sérhæfðum barnadeildum á sviði meðfæddra efnaskiptagalla og þar er hann afhentur umönnunaraðilum sjúklinga.

Leysa skal upp viðeigandi fjölda af töflum byggt á skammti (í mg/kg/dag) í því rúmmáli vatns sem lýst er í töflum 1-4, en þar er rúmmál lausnar sem gefa á reiknað út í samræmi við ávísaðan dagsskammt. Setja skal réttan fjölda af ávísuðum töflum fyrir 2, 5, 10 og 20 mg/kg/dag skammt í lyfjamál (sem sýnir viðeigandi kvarðamerkingar við 20, 40, 60 og 80 ml) með því magni af vatni sem lýst er í töflum 1-4 og hræra þar til töflurnar hafa leyst upp.

Ef gefa þarf hluta af lausninni samkvæmt ávísuðum dagsskammti skal nota skammtasprautu til þess að draga upp það rúmmál lausnar sem gefa á úr lyfjamálinu og flytja það yfir í glas eða bolla til lyfjagjafar. Ef um er að ræða lítil ungbörn sem geta ekki drukkið úr glasi eða bolla má gefa lausnina sem samsvarar ávísuðum dagsskammti í munn með skammtasprautunni. Nota skal 10 ml skammtasprautu til þess að gefa rúmmál sem nemur ≤ 10 ml og 20 ml skammtasprautu til þess að gefa rúmmál sem nemur > 10 ml.

Í töflu 1 koma fram skömmtunarupplýsingar fyrir börn sem vega allt að 20 kg og skammt sem nemur 2 mg/kg á dag, í töflu 2 koma fram skömmtunarupplýsingar fyrir 5 mg/kg á dag, í töflu 3 koma fram skömmtunarupplýsingar fyrir 10 mg/kg á dag og í töflu 4 koma fram skömmtunarupplýsingar fyrir 20 mg/kg á dag.

Tafla 1: Skömmtunartafla fyrir börn sem vega allt að 20 kg og skammt sem nemur 2 mg/kg á dag

Þyngd (kg)

Heildarskammtur

Fjöldi af

Rúmmál sem

Rúmmál lausnar

 

(mg/dag)

töflum sem

leysa á

sem gefa á

 

 

leysa á upp

töflurnar í

(ml)

 

 

 

(ml)

(áætlað)

Tafla 2: Skömmtunartafla fyrir börn sem vega allt að 20 kg og skammt sem nemur 5 mg/kg á dag

Þyngd (kg)

Heildarskammtur

Fjöldi af

Rúmmál sem

Rúmmál lausnar

 

(mg/dag)

töflum sem

leysa á

sem gefa á

 

 

leysa á upp

töflurnar í

(ml)

 

 

 

(ml)

 

Tafla 3: Skömmtunartafla fyrir börn sem vega allt að 20 kg og skammt sem nemur 10 mg/kg á dag

Þyngd (kg)

Heildarskamm

Fjöldi af

Rúmmál sem

Rúmmál lausnar

 

tur

töflum sem

leysa á

sem gefa á

 

(mg/dag)

leysa á upp

töflurnar í (ml)

(ml)

Tafla 4: Skömmtunartafla fyrir börn sem vega allt að 20 kg og skammt sem nemur 20 mg/kg á dag

Þyngd (kg)

Heildarskammtur

Fjöldi af

Rúmmál sem

Rúmmál lausnar

 

(mg/dag)

töflum sem

leysa á

sem gefa á

 

 

leysa á upp

töflurnar í

(ml)

 

 

 

(ml)

 

 

 

 

 

Eftir lyfjagjöf: Fleygja skal afgangi af lausn þar sem ekki skal nota hana að 20 mínútnum liðnum.

Við þrif skal fjarlægja bulluna úr hólknum á skammtasprautunni. Þvo skal báða hluta skammtasprautunnar og lyfjamálið með volgu vatni og láta þorna. Þegar skammtasprautan hefur þornað skal setja bulluna aftur í hólkinn. Geyma skal skammtasprautuna og lyfjamálið til næstu notkunar.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Inntaka fæðu

Sjúklingar í Kuvan meðferð þurfa að halda áfram að vera á fenýlalanínskertu fæði og fara reglulega í klínískt mat (svo sem eftirlit með blóðgildum fenýlalaníns og týrósíns, inntöku næringarefna og skynhreyfiþroska).

Lág blóðgildi fenýlalaníns og týrósíns

Stöðug eða endurtekin truflun í fenýlalanín-týrósín-tvíhýdroxý-L-fenýlalanín (DOPA) efnaskiptaferlinum getur valdið ófullnægjandi nýmyndun próteina og taugaboðefna í líkamanum. Langvarandi útsetning fyrir of lágum blóðgildum fenýlalaníns og týrósíns hjá ungbörnum hefur verið tengd skertum þroska tauga.Virk stjórnun á magni fenýlalaníns í fæðu og heildar próteinneyslu er nauðsynleg meðan á töku Kuvan stendur til að tryggja viðunandi stjórnun á blóðgildum fenýlalaníns og týrósíns og jafnvægi í næringu.

Raskanir á heilsu

Ráðlagt er að leita læknis ef veikindi verða þar sem blóðgildi fenýlalaníns gætu aukist.

Krampar

Gæta skal varúðar þegar Kuvan er ávísað sjúklingum sem fá meðferð með levódópa. Vart hefur orðið við tilvik krampa, versnunar krampa, aukins æsings og pirrings við samhliða lyfjagjöf levódópa og saprópteríns hjá sjúklingum með BH4 skort (sjá kafla 4.5).

Meðferð hætt

Bakslag, skilgreint sem hækkuð blóðgildi fenýlalaníns upp fyrir gildi fyrir meðferð, gæti komið fram þegar meðferð er hætt.

Takmörkuð gögn liggja fyrir varðandi langtímanotkun Kuvan.

Natríummagn

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverri töflu, þ.e.a.s. nær laust við natríum.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þó samhliða gjöf tvíhýdrófólatredúktasa (t.d. metótrexats, trímetópríms) hafi ekki verið rannsökuð, gætu slík lyf truflað BH4 efnaskipti. Ráðlagt er að gæta varúðar við notkun slíkra lyfja meðan Kuvan er tekið.

BH4 er hjálparþáttur köfnunarefnisoxíðlígasa. Ráðlagt er að gæta varúðar við notkun Kuvan samhliða öllum efnum sem valda æðavíkkun, þ.m.t. þeim sem notuð eru á húð, með áhrifum á efnaskipti eða virkni köfunarefnisoxíðs (NO) þ.m.t. hefðbundnir NO gjafar (t.d. glýcerýl trínítrat (GTN), ísósorbíð tvínítrat (ISDN), natríum nítróprússíð (SNP), molsidómín), fosfótvíesterasa hemlar af tegund 5 (PDE-5) og mínoxidíl.

Gæta skal varúðar þegar Kuvan er ávísað sjúklingum sem fá meðferð með levódópa. Tilvik krampa, versnun krampa, aukins æsings og pirrings hafa komið fram hjá sjúklingum með BH4 skort við samhliða gjöf levódópa og sapropterín.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun Kuvan á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísis-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu.

Þær upplýsingar um sjúkdómstengda áhættu fyrir móður og/eða fóstur sem lágu fyrir úr rannsókn á allnokkrum þungunum og fæðingum lifandi barna (á bilinu 300-1.000) hjá konum með fenýlketonmigu (Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) sýndu að ef ekkert var að gert tengdust hærri gildi fenýlalaníns en 600 μmól/l mjög hárri tíðni frávika í formgerð tauga, hjarta og andlits og vaxtarfrávikum.

Fylgjast skal því nákvæmlega með blóðgildum fenýlalaníns hjá móður fyrir og meðan á meðgöngu stendur. Ef ekki er fylgst nákvæmlega með blóðgildum fenýlalaníns fyrir og meðan á meðgöngu stendur, getur það skaðað móðurina og fóstrið. Takmarkanir á innihaldi fenýlalaníns í fæðu, undir eftirliti læknis, fyrir og á meðgöngu eru fyrsti valkostur við meðferð hjá þessum hópi sjúklinga.

Einungis ætti að íhuga notkun Kuvan ef strangt eftirlit með mataræði dregur ekki nægilega úr blóðgildi fenýlalaníns. Gæta skal varúðar við ávísun lyfsins hjá þunguðum konum.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort sapropterín eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Konur sem hafa barn á brjósti eiga ekki að nota Kuvan.

Frjósemi

Í forklínískum rannsóknum varð ekki vart við nein áhrif sapropteríns á frjósemi karla eða kvenna.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Kuvan hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Um það bil 35% af þeim 579 sjúklingum, 4 ára og eldri, sem fengu meðferð með sapropteríntvíhýdróklóríði (5 til 20 mg/kg/dag) í klínísku rannsóknunum á Kuvan fundu fyrir aukaverkunum. Algengustu aukaverkanirnar eru höfuðverkur og nefrennsli.

Í annarri klínískri rannsókn fengu u.þ.b. 30% af þeim 27 börnum, yngri en 4 ára sem fengið höfðu meðferð með sapropteríntvíhýdróklóríði (10 eða 20 mg/kg/dag), aukaverkanir. Þær aukaverkanir sem algengast var að tilkynnt væri um voru „lækkuð gildi amínósýru“ (lágt blóðgildi fenýlalaníns), uppköst og nefslímubólga.

Tafla yfir aukaverkanir

Í klínísku lykilrannsóknunum á Kuvan komu eftirfarandi aukaverkanir fram.

Notast er við eftirfarandi skilgreiningar á tíðniheitum:

Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum)

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Ónæmiskerfi

 

Tíðni ekki þekkt:

Ofnæmistilfelli (þar með talin alvarleg ofnæmisviðbrögð) og útbrot

Efnaskipti og næring:

 

Algengar:

Lágt blóðgildi fenýlalaníns

Taugakerfi:

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti:

Mjög algengar:

Nefrennsli

Algengar:

Verkir í koki og barkakýli, nefbólga, hósti

Meltingarfæri:

 

Algengar:

Niðurgangur, uppköst, kviðverkir

Börn

Tíðni, tegund og alvarleiki aukaverkana voru að mestu leyti svipuð og hjá fullorðnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Greint hefur verið frá höfuðverk og sundli eftir gjöf skammts af sapropteríntvíhýdróklóríði sem er hærri en hæsti ráðlagði skammtur 20 mg/kg á dag. Meðferð við ofskömmtun skal beinast að einkennum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur meltingarfæra- og efnaskiptalyf, ‚ýmis meltingarfæra- og efnaskiptalyf, ATC-flokkur: A16AX07.

Verkunarháttur

Of hátt blóðgildi fenýlalaníns (hyperphenylalaninemia (HPA)) er greint sem óeðlileg hækkun á blóðgildi fenýlalaníns og er yfirleitt vegna víkjandi stökkbreytingar á frílitningi í genunum sem eru tákn fyrir fenýlalanín hýdroxýlasa ensím (ef um er að ræða fenýlketonmigu, PKU) eða fyrir ensímin sem taka þátt í 6R-tetrahýdróbíopterín (6R-BH4) nýmyndun eða endurnýjun (ef um er að ræða BH4 skort). BH4 skortur er flokkur raskana sem stafa af stökkbreytingum eða útfellingum í genunum sem eru tákn fyrir eitt af ensímunum fimm sem taka þátt í nýmyndun eða endurvinnslu BH4. Í báðum tilvikum er ekki hægt að umbreyta fenýlalaníni á virkan hátt í amínósýruna týrósín, sem veldur hækkuðum blóðgildum fenýlalaníns.

Sapropterín er samtengd útgáfa af 6R-BH4, sem kemur fyrir náttúrulega og er hjálparþáttur hýdroxýlasa fenýlalaníns, týrósíns og tryptófans.

Ástæðan fyrir gjöf Kuvan hjá sjúklingum með PKU sem svarar BH4 er að auka virkni gallaða fenýlalanínhýdroxýlasans og þannig auka eða koma á aftur oxunarumbrotum fenýlalaníns er nægja til að draga úr eða viðhalda blóðgildi fenýlalaníns, fyrirbyggja eða draga úr frekari uppsöfnun fenýlalaníns og auka þol gagnvart inntöku fenýlalaníns í fæði. Ástæðan fyrir gjöf Kuvan hjá sjúklingum með BH4 skort er að bæta upp ófullnægjandi gildi BH4, með því að koma aftur á virkni fenýlalanínhýdroxýlasa.

Verkun

Í klínískri III. stigs þróunaráætlun fyrir Kuvan fólust 2 slembiraðaðar rannsóknir með samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum með PKU. Niðurstöður þessara rannsókna sýna fram á verkun Kuvan við að lækka blóðgildi fenýlalaníns og auka þol gagnvart inntöku fenýlalaníns í fæði.

Hjá 88 einstaklingum með PKU sem illa gekk að stjórna og höfðu hækkuð blóðgildi fenýlalaníns við skimun, lækkaði sapropteríntvíhýdróklóríð 10 mg/kg/dag verulega blóðgildi fenýlalaníns samanborið við lyfleysu. Grunngildi fenýlalaníns í blóði fyrir hópinn sem fékk Kuvan og hópinn sem fékk lyfleysu voru svipuð með meðal grunngildi ± SD fenýlalaníns í blóði annars vegar 843 ± 300 míkrómól/l og hins vegar 888 ± 323 míkrómól/l. Meðal lækkunin ± SD frá grunngildi fenýlalaníns í blóði við lok 6 vikna rannsóknartímabilsins var 236 ± 257 míkrómól/l hjá sapropteríntvíhýdróklóríð hópnum (n=41) samanborið við hækkun um 2,9 ± 240 míkrómól/l hjá lyfleysuhópnum (n=47) (p < 0,001). Hjá sjúklingum með grunngildi fenýlalaníns í blóði ≥ 600 míkrómól/l, höfðu 41,9% (13/31) af þeim sem fengu meðferð

með sapropteríntvíhýdróklóríði og 13,2% (5/38) af þeim sem fengu lyfleysu blóðgildi fenýlalaníns

< 600 míkrómól/l í lok 6 vikna rannsóknartímabilsins (p=0,012).

Íaðskildri 10 vikna rannsókn með samanburði við lyfleysu var 45 PKU sjúklingum, með blóðgildi fenýlalaníns sem stýrðu var með stöðugu fenýlalanínskertu fæði (blóðgildi fenýlalaníns

≤ 480 míkrómól/l við innritun í rannsókn), slembiraðað 3:1 á meðferð með sapropteríntvíhýdróklóríði 20 mg/kg/dag (n=33) eða lyfleysu (n=12). Eftir 3 vikna meðferð með sapropteríntvíhýdróklóríði

20 mg/kg/dag, hafði blóðgildi fenýlalaníns lækkað verulega; meðal lækkunin ± SD frá grunngildi fenýlalaníns í blóði hjá þessum hópi var 149 ± 134 míkrómól/l (p < 0,001). Eftir 3 vikur var einstaklingum bæði í sapropteríntvíhýdróklóríð og lyfleysuhópunum haldið á fenýlalanínskertu fæði og inntaka fenýlalaníns í fæði aukin eða minnkuð með stöðluðum fenýlalanín bætiefnum með það að markmiði að viðhalda blóðgildi fenýlalaníns < 360 míkrómól/l. Marktækur munur var á þoli gagnvart fenýlalaníni í fæði hjá hópnum sem fékk sapropteríntvíhýdróklóríð samanborið við lyfleysuhópinn. Meðal hækkunin ± SD á þoli gagnvart fenýlalaníni í fæði var 17,5 ± 13,3 mg/kg/dag hjá hópnum sem fékk sapropteríntvíhýdróklóríð 20 mg/kg/dag, samanborið við 3,3 ± 5,3 mg/kg/dag hjá lyfleysuhópnum (p = 0,006). Hjá sapropterín hópnum var meðal heildarþol ± SD gagnvart fenýlalaníni í fæði

38,4 ± 21,6 mg/kg/dag meðan á meðferð með sapropteríntvíhýdróklóríð 20 mg/kg/dag stóð samanborið við 15,7 ± 7,2 mg/kg/dag fyrir meðferð.

Börn

Öryggi, verkun og þýðislyfjahvörf Kuvan voru rannsökuð í opinni, slembiraðaðri, fjölsetra samanburðarrannsókn hjá börnum <4 ára með staðfesta greiningu PKU.

56 börnum með PKU sem voru <4 ára var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 til þess að fá annaðhvort

10 mg/kg/dag af Kuvan ásamt fenýlalanínskertu fæði (n=27) eða aðeins fenýlalanínskert fæði (n=29) meðan á 26 vikna rannsóknartímabili stóð.

Ætlunin var að allir sjúklingar viðhéldu blóðgildi fenýlalaníns á bilinu 120-360 µmól/l (skilgreint sem ≥120 til <360 µmól/l) með því að fylgjast með fæðuinntöku á 26 vikna rannsóknartímabilinu. Ef þol sjúklings gagnvart inntöku fenýlalaníns í fæði hafði ekki aukist um >20% eftir u.þ.b. 4 vikur, samanborið við upphafsgildi, var skammturinn af Kuvan aukinn í einu lagi í 20 mg/kg/dag. Niðurstöður rannsóknarinnar sýndu að dagleg skömmtun með 10 eða 20 mg/kg/dag af Kuvan ásamt fenýlalanínskertu fæði bættu á tölfræðilega marktækan hátt þol gagnvart inntöku fenýlalaníns í fæði,

samanborið við fenýlalanínskert fæði eingöngu, og viðhélt einnig blóðgildi fenýlalaníns á markbilinu (≥120 til <360 µmól/l). Aðlagað meðaltal þols gagnvart inntöku fenýlalaníns í fæði hjá hópnum sem fékk Kuvan ásamt fenýlalanínskertu fæði var 80,6 mg/kg/dag og tölfræðilega marktækt hærra (p<0,001) en aðlagað meðaltal þols gagnvart inntöku fenýlalaníns í fæði hjá hópnum sem aðeins fékk fenýlalanínskert fæði (50,1 mg/kg/dag).

Takmarkaðar rannsóknir hafa verið gerðar hjá sjúklingum yngri en 4 ára með BH4 skort sem nota annað lyf með sama virka efninu (sapropterín) eða óskráð BH4 lyf.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Sapropterín frásogast eftir inntöku lausnartöflunnar og hámarksþéttni (Cmax) í blóði næst 3 til 4 klst. eftir inntöku á fastandi maga. Fæða hefur áhrif á hraða og umfang frásogs sapropteríns. Frásog sapropteríns er meira eftir fitu- og hitaeiningaríka máltíð, samanborið við á fastandi maga sem leiðir til að meðaltali, 40-85% hærri hámarksþéttni í blóði sem næst 4 til 5 klst. eftir inntöku.

Heildaraðgengi eða aðgengi hjá mönnum eftir inntöku er ekki þekkt.

Dreifing

Í forklínískum rannsóknum, dreifðist sapropterín aðallega til nýrna, nýrnahetta og lifrar, samkvæmt mati á þéttni heildar- og minnkaðs bíopteríngildis. Eftir gjöf geislamerkts sapropteríns í bláæð hjá rottum reyndist geislavirkni dreifast í fóstur. Sýnt var fram á útskilnað heildar bíopteríns í mjólk hjá rottum með gjöf í bláæð. Engin aukning á heildar biopterínþéttni kom fram hvorki hjá fóstrum né í mjólk hjá rottum við gjöf 10 mg/kg af sapropteríntvíhýdróklóríðs til inntöku.

Umbrot

Sapropteríntvíhýdróklóríð er umbrotið aðallega í lifur í tvíhýdróbíopterín og bíopterín. Þar sem sapropteríntvíhýdróklóríð er samtengd útgáfa af 6R-BH4 sem kemur náttúrulega fyrir; er eðlilegt að gera ráð fyrir að það gangist undir sömu umbrot, þ.m.t. endurmyndun 6R-BH4.

Brotthvarf

Eftir gjöf í bláæð hjá rottum er sapropteríntvíhýdróklóríð aðallega skilið út í þvagi. Eftir inntöku er það skilið út aðallega með hægðum, en lítið hlutfall er skilið út í þvagi.

Þýðislyfjahvörf

Greining á þýðislyfjahvörfum sapropteríns hjá sjúklingum frá fæðingu og fram að 49 ára aldri sýndi að líkamsþyngd er eina skýribreytan sem hefur veruleg áhrif á úthreinsun eða dreifingarrúmmál.

Lyfjamilliverkanir

Samkvæmt in vitro rannsókn er hugsanlegt að Kuvan geti hamlað p-glýkópróteini (P-gp) og viðnámspróteini brjóstakrabbameins (BCRP) í görnum í ráðlögðum skömmtum. Klínískar afleiðingar þessara niðurstaða eru ekki þekktar. Samhliða gjöf Kuvan kann að auka altæka útsetningu fyrir lyfjum sem eru hvarfefni P-gp eða viðmámsprótein brjóstakrabbameins um líkamann. Sapropterin hvorki hamlaði CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eða CYP3A4/5 né virkjaði CYP1A2, 2B6 eða 3A4/5 in vitro.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi (miðtaugakerfi, öndunarfæri, hjarta og æðar, þvag- og kynfæri) og eiturverkunum á æxlun.

Aukin tíðni smásærra vefjabreytinga í nýrum (safnpíplulútsækni (collecting tubule basophilia)) kom fram hjá rottum eftir langvinna gjöf sapropteríntvíhýdróklóríðs til inntöku við útsetningu sem var svipuð eða aðeins yfir hæsta ráðlagða skammti hjá mönnum.

Sapropterín reyndist hafa væg stökkbreytandi áhrif í bakteríufrumum og aukning í litningafrávikum kom fram í frumum í lungum og eggjastokkum kínverskra hamstra. Sapropterín hefur hins vegar ekki reynst hafa eiturverkanir á erfðaefni í in vitro prófunum með eitilfrumum úr mönnum eða in vivo rannsóknum með örkjörnum úr músum.

Engin æxlismyndandi áhrif komu fram í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá músum með skömmtum til inntöku allt að 250 mg/kg/dag (12,5 til 50 sinnum ráðlagðir skammtar hjá mönnum).

Uppköst komu fram bæði í rannsókninni á lyfjafræðilegu öryggi og rannsókninni á eiturverkunum eftir endurtekna skammta. Uppköst eru talin tengjast pH lausnarinnar sem inniheldur sapropterín.

Engar greinilegar vísbendingar um vansköpunarvaldandi áhrif komu fram hjá rottum og kanínum í skömmtum sem voru um 3 og 10 sinnum hærri en hæsti ráðlagður skammtur hjá mönnum, miðað við líkamsyfirborð.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Mannitól (E421)

Kalsíumhýdrógenfosfat, vatnsfrítt.

Krospóvídón tegund A

Askorbínsýra (E300)

Natríumsterýlfúmarat

Ríbóflavín (E101)

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 25 °C.

Geymið glasið vel lokað til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

HDPE glas með barnaöryggisloki. Glösin eru innsigluð með álinnsigli. Hvert glas inniheldur lítið plaströr með þurrkefni (kísilhlaup).

Hvert glas inniheldur 30, 120 eða 240 töflur.

1 glas í hverri öskju.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

Meðhöndlun

Sjúklingum skal ráðlagt að kyngja ekki þurrkhylkinu sem er í glasinu. Varðandi notkunarleiðbeiningar, sjá kafla 4.2: Skammtar og lyfjagjöf. Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy County Cork

Írland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/481/001

EU/1/08/481/002

EU/1/08/481/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. desember 2008

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. desember 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Dagsetning endurskoðunar textans: {MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf