Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kyntheum (brodalumab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L04AC12

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsKyntheum
ATC-kóðiL04AC12
Efnibrodalumab
FramleiðandiLEO Pharma A/S

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Kyntheum 210 mg stungulyf, lausn í áfylltri sprautu

2.INNIHALDSLÝSING

Hver áfyllt sprauta inniheldur 210 mg af bródalúmabi í 1,5 ml af lausn.

Einn ml af lausn inniheldur 140 mg af bródalúmabi.

Bródalúmab er einstofna mótefni fyrir menn framleitt með raðbrigðaerfðatækni í CHO-frumum úr eggjastokkum kínverskra hamstra.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyf, lausn (stungulyf)

Lausnin er tær eða aðeins ópallýsandi, litlaus eða aðeins gulleit og laus við agnir.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Kyntheum er ætlað til meðferðar á meðalslæmum eða slæmum skellupsóríasis hjá fullorðnum sem taldir eru þola altæka lyfjameðferð.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Kyntheum er ætlað til notkunar undir leiðsögn og eftirliti læknis sem hefur reynslu í greiningu og meðhöndlun psóríasis.

Skammtar

Ráðlagður skammtur er 210 mg til inndælingar undir húð í viku 0, 1 og 2, að því loknu skal gefa 210 mg á tveggja vikna fresti.

Íhuga skyldi að hætta meðferð svari sjúklingur ekki meðferðinni eftir 12 til 16 vikur. Sumir sjúklingar sem sýna hlutasvörun í upphafi meðferðar geta sýnt framfarir sé meðferð haldið áfram fram yfir

16 vikur.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (65 ára og eldri)

Ekki er mælt með því að breyta skömmtum handa öldruðum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi

Kyntheum hefur ekki verið rannsakað hjá þessum sjúklingahópum. Ekki er hægt að gefa ráðleggingar um skammta.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Kyntheum hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Kyntheum er gefið með inndælingu undir húð. Hver áfyllt sprauta er eingöngu einnota. Ekki ætti að sprauta Kyntheum í svæði þar sem húðin er aum, marin, rauð, hörð, þykknuð, hreistruð eða þar sem merki eru um psóríasis. Ekki má hrista áfylltu sprautuna.

Eftir að hafa fengið viðeigandi þjálfun í inndælingu undir húð geta sjúklingar sprautað sig sjálfir með Kyntheum ef læknir metur það við hæfi. Sjúklingar ættu að fá fyrirmæli um að sprauta inn öllu magninu af Kyntheum samkvæmt þeim leiðbeiningum sem gefnar eru í fylgiseðlinum. Ítarlegar leiðbeiningar um lyfjagjöf eru í fylgiseðlinum.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Virkur Crohns-sjúkdómur.

Virkar klínískt mikilvægar sýkingar (t.d. virkir berklar, sjá kafla 4.4).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Rekjanleiki

Skrá ætti skýrt og greinilega heiti og lotunúmer lyfsins sem gefið er í því skyni að bæta rekjanleika líffræðilegra lyfja.

Crohns-sjúkdómur

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með sögu um Crohns-sjúkdóm. Gæta skal varúðar þegar sjúklingar með sögu um Crohns-sjúkdóm fá Kyntheum. Fylgjast ætti með einkennum um virkan Crohns-sjúkdóm hjá sjúklingum með sögu um Crohns-sjúkdóm. Ef sjúklingar þróa með sér virkan Crohns-sjúkdóm ætti að hætta meðferð fyrir fullt og allt.

Sjálfsvígshugsanir og sjálfsvígshegðun

Greint hefur verið frá sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun, þar með talið sjálfsvígum, hjá sjúklingum sem hafa verið meðhöndlaðir með Kyntheum. Meirihluti þeirra sjúklinga sem sýndu sjálfsvígshegðun höfðu sögu um þunglyndi og/eða sjálfsvígshugsanir eða sjálfsvígshegðun. Ekki hefur verið sýnt fram á orsakasamhengi milli meðferðar með Kyntheum og aukinnar hættu á sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun.

Vandlega ætti að vega og meta áhættu og ávinning af meðferð með Kyntheum hjá sjúklingum með sögu um þunglyndi og/eða sjálfsvígshugsanir eða sjálfsvígshegðun, eða hjá þeim sjúklingum sem þróa með sér slík einkenni. Ráðleggja ætti sjúklingum, umönnunaraðilum og fjölskyldum að vera vakandi fyrir byrjandi eða versnandi þunglyndi, sjálfsvígshugmyndum, kvíða eða öðrum skapbreytingum og komi slíkt í ljós ætti að hafa samband við heilbrigðisstarfsmann. Ef sjúklingur finnur fyrir byrjandi eða versnandi þunglyndi og/eða vart verður við sjálfsvígshugsanir eða sjálfsvígshegðun, er ráðlagt að hætta meðferð með Kyntheum.

Sýkingar

Kyntheum getur aukið líkur á sýkingum.

Á meðan á 12 vikna klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu stóð hjá sjúklingum með psóríasis komu fram alvarlegar sýkingar hjá 0,5% þeirra sjúklinga sem fengu Kyntheum (sjá kafla 4.8)

Gæta skal varúðar þegar hugleiða á meðferð með Kyntheum hjá sjúklingum með langvinna sýkingu eða sögu um endurteknar sýkingar. Ráðleggja ætti sjúklingum að leita læknis ef fram koma einkenni

sem benda til sýkingar. Ef sjúklingur fær alvarlega sýkingu þarf að fylgjast náið með honum og ekki ætti að gefa Kyntheum fyrr en sýkingin er gengin yfir.

Í klínískum rannsóknum var ekki tilkynnt um nein tilvik af virkum berklum. Samt sem áður ætti ekki að gefa sjúklingum með virka berkla Kyntheum. Íhuga skal berklalyfjameðferð áður en Kyntheum er gefið sjúklingum með dulda berklasýkingu.

Lækkun á heildarfjölda daufkyrninga

Lækkun á heildarfjölda daufkyrninga (ANC), sem yfirleitt var skammvinn og afturkræf, kom fram hjá 5,6% sjúklinga sem fengu Kyntheum meðan á 12 vikna klínísku samanburðarrannsókninni með lyfleysu hjá sjúklingum með psóríasis stóð. Einstaka sinnum kom fram lækkun af 3. og 4. gráðu. Engin tilfelli ANC af 3. eða 4. gráðu tengdust alvarlegum sýkingum hjá psóríasis-sjúklingum (sjá einnig kafla 4.8).

Bólusetningar

Mælt er með því að sjúklingar hafi fengið allar bólusetningar í samræmi við leiðbeiningar um bólusetningar sem gilda á hverjum stað fyrir sig áður en meðferð með Kyntheum hefst. Lifandi bóluefni ætti ekki að gefa samtímis Kyntheum (sjá kafla 4.5). Engar upplýsingar liggja fyrir um viðbrögð við lifandi bóluefnum eða um hættu á sýkingum eða smiti eftir gjöf lifandi bóluefna hjá sjúklingum sem fá Kyntheum.

Bólusetning ungbarna

Hafi móðir fengið Kyntheum á síðasta þriðjungi meðgöngu skyldi ungbarnið einungis fá bólusetningu með lifandi bóluefnum að höfðu samráði við lækni (sjá einnig kafla 4.6).

Samhliða ónæmisbælandi meðferð

Öryggi og verkun Kyntheum sem gefið er samhliða ónæmisbælandi lyfjum, þar á meðal líftæknilyfjum, eða ljósameðferð, hefur ekki verið metið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lifandi bóluefni ætti ekki að gefa samtímis Kyntheum (sjá kafla 4.4).

Myndun CYP450-ensíma getur breyst vegna hækkaðra gilda ákveðinna ónæmisboðefna (t.d. IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) þegar um langvinnar bólgur er að ræða. Þrátt fyrir að ekki hafi verið greint frá hlutverki hvítfrumuboða (IL)-17A og IL-17RA í stýringu CYP450-ensíma voru áhrif bródalúmabs á virkni CYP3A4/3A5 metin í rannsókn á milliverkunum lyfja og sjúkdóms.

Hjá sjúklingum með meðalslæman eða slæman skellupsóríasis jók stakur 210 mg skammtur af bródalúmab útsetningu mídazólams, sem er hvarfefni CYP3A4/3A5, um 24%. Miðað við umfang breytinga á útsetningu mídazólams þarf ekki að aðlaga skammta CYP3A4/3A5-hvarfefna þegar þau eru gefin samhliða Kyntheum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferðinni stendur og í að minnsta kosti 12 vikur eftir að meðferð lýkur.

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun bródalúmabs á meðgöngu.

Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun (sjá kafla 5.3).

Þekkt er að manna-IgG2 fer yfir fylgju og þar sem bródalúmab er manna-IgG2 getur það borist frá móður til fósturs. Til öryggis ætti að forðast notkun Kyntheum á meðgöngu.

Þar sem umbrot bródalúmabs hjá ungbörnum er ekki þekkt ætti að ræða ávinning og áhættu þess að útsetja ófætt barn á síðasta þriðjungi meðgöngu fyrir Kyntheum við lækni.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort bródalúmab skilst út í brjóstamjólk. Bródalúmab er einstofna mótefni og er talið vera til staðar í fyrstu mjólk og í litlu magni eftir það.

Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti.

Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Kyntheum.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif bródalúmabs á frjósemi hjá mönnum. Dýrarannsóknir sýndu engin áhrif á æxlunarfæri karldýra og kvendýra, né á fjölda sæðisfruma, hreyfanleika þeirra og lögun (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Kyntheum hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá öllum sjúklingum sem fengu Kyntheum voru liðverkir (4,6%), höfuðverkur (4,3%), þreyta (2,6%), niðurgangur (2,2%) og verkur í munni og koki (2,1%).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir samkvæmt klínískum rannsóknum (Tafla 1) eru skráðar samkvæmt MedDRA-flokkun eftir líffærum. Innan hvers líffæraflokks eru aukaverkanirnar flokkaðar eftir tíðni, þar sem algengustu aukaverkanirnar eru fremstar. Innan tíðniflokka eru aukaverkanirnar taldar upp í röð eftir minnkandi alvarleika. Að auki liggur eftirfarandi tíðniflokkun til grundvallar við mat á aukaverkunum: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar

(≥1/10.000 til <1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (<1/10.000).

Tafla 1: Listi yfir aukaverkanir í klínískum rannsóknum

Líffæraflokkur

Tíðni

 

Aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og

Algengar

 

Inflúensa

sníkjudýra

 

 

Sveppasýkingar (þ.m.t. fótsveppir,

 

 

 

litbrigðasveppir, klofsveppir)

 

Sjaldgæfar

 

Candida-sýkingar (þ.m.t. sýkingar í munni,

 

 

 

kynfærum og vélinda)

Blóð og eitlar

Algengar

 

Daufkyrningafæð

Taugakerfi

Algengar

 

Höfuðverkur

Augu

Sjaldgæfar

 

Tárubólga

Öndunarfæri, brjósthol og

Algengar

 

Verkur í munni og koki

miðmæti

 

 

 

Meltingarfæri

Algengar

 

Niðurgangur

 

 

 

Ógleði

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar

 

Liðverkir

 

 

 

Vöðvaverkir

Almennar aukaverkanir og

Algengar

 

Þreyta

aukaverkanir á íkomustað

 

 

Viðbrögð á stungustað (þar með talið roði á

 

 

 

stungustað, verkur, kláði, mar, blæðing)

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Sýkingar

Á meðan á 12 vikna klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu stóð hjá sjúklingum með skellupsóríasis var greint frá sýkingum hjá 25,4% þeirra sjúklinga sem fengu meðferð með Kyntheum í samanburði við 23,4% þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu. Flestar sýkingarnar voru nefkoksbólga, sýking í efri hluta öndunarfæra, kokbólga, þvagfærasýkingar, berkjubólga og inflúensa, sem útheimtu ekki að meðferð yrði hætt. 0,5% sjúklinga sem fengu Kyntheum og 0,2% sjúklinga sem fengu lyfleysu fengu alvarlegar sýkingar. Sjúklingar sem fengu Kyntheum fengu oftar sveppasýkingar heldur en þeir sjúklingar sem fengu lyfleysu, eða 1,8% í samanburði við 0,9%. Oftast var um að ræða vægar candida-sýkingar í húð og slímhúð, en eitt alvarlegt tilfelli af heilahimnubólgu af völdum sætumyglu (e. cryptococcal meningitis) og eitt alvarlegt tilfelli af coccidioides-sýkingu kom fram í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.4).

Til og með viku 52 var hlutfall aukaverkana m.t.t. útsetningar (fyrir hver 100 sjúklingaár) hvað varðar sýkingar 114,6 hjá þeim sjúklingum sem fengu Kyntheum og 118,1 hjá þeim sjúklingum sem fengu ústekínúmab. Hlutfall aukaverkana m.t.t. útsetningar (fyrir hver 100 sjúklingaár) hvað varðar alvarlegar sýkingar var 1,3 hjá þeim sjúklingum sem fengu Kyntheum og 1,0 hjá þeim sjúklingum sem fengu ústekínúmab.

Daufkyrningafæð

Meðan á 12 vikna klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu stóð var greint frá tilfellum daufkyrningafæðar hjá 0,8% sjúklinga sem fengu Kyntheum, samanborið við 0,5% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Þegar um var að ræða daufkyrningafæð af völdum Kyntheum voru aukaverkanirnar oftast vægar, skammvinnar og afturkræfar.

Skýrt var frá daufkyrningafæð af 3. og 4. gráðu hjá 0,4% sjúklinga sem fengu Kyntheum, í samanburði við 0,2% sjúklinga sem fengu ústekínúmab og engin tilfelli hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Engar alvarlegar sýkingar tengdust daufkyrningafæð.

Ónæmingargeta

Í klínískum rannsóknum á psóríasis þróuðust mótefni gegn bródalúmabi hjá 2,7% sjúklinga (122/4.461) sem fengu meðferð með Kyntheum í allt að 52 vikur (0,3% þessara sjúklinga voru með mótefni gegn bródalúmabi í upphafi). Engir af þessum sjúklingum voru með hlutleysandi mótefni.

Engar vísbendingar um breytt lyfjahvarfafræðileg einkenni, klínísk viðbrögð eða öryggi lyfs tengdust þróun á mótefnum gegn bródalúmabi.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum hafa verið gefnir skammtar allt að 700°mg í bláæð án skammtatakmarkandi eiturhrifa. Komi til ofskömmtunar er mælt með að fylgst sé með sjúklingnum með tilliti til vísbendinga eða einkenna um aukaverkanir og gripið strax til viðeigandi einkennameðferðar.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisbælandi lyf, interleukínhemlar, ATC–flokkur: L04AC12

Verkunarháttur

Bródalúmab er einstofna ónæmisglóbúlín manna-IgG2 mótefni framleitt með raðbrigðaerfðatækni. Það binst með mikilli sækni við manna-IL-17RA og hamlar líffræðilegri virkni bólgumyndandi ónæmisboðefnanna IL-17A, IL-17F, misleitu tvenndarinnar IL-17A/F (e. heterodimer) og IL-25, sem leiðir til hömlunar á bólgusvörun og klínískum einkennum sem tengjast psóríasis. IL-17RA er prótein sem er tjáð á yfirborði frumunnar og er nauðsynlegur þáttur í flókum viðtaka sem mörg ónæmisboðefni úr IL-17-flokknum nýta sér. Greint hefur verið frá því að þéttni ónæmisboðefna úr IL-17-flokknum sé aukin hjá psóríasissjúklingum. IL-17A, IL-17F og misleita tvenndin IL-17A/F hafa fjölvirka eiginleika, þ.m.t. virkjun bólgumyndandi boðefna svo sem IL-6, GROα og G-CSF úr þekjufrumum, innanþekjufrumum og trefjakímfrumum sem stuðla að bólgumyndun í vef. Sé IL-17RA hindrað hamlar það viðbrögðum sem ónæmisboðefni IL-17 valda, sem aftur leiðir af sér að bólgumyndun í húð verður innan eðlilegra marka.

Lyfhrif

Hækkuð gildi genatjáningar IL-17A, IL-17C og IL-17F finnast í psóríasisskellum. Hækkuð gildi tjáningar IL-12B og IL-23A, gena tveggja undireininga IL-23 sem er uppstreymishvati (e. upstream activator) IL-17A og IL-17F tjáningar finnast einnig í psóríasisskellum. Meðferð psóríasissjúklinga með Kyntheum hefur sýnt sig að minnka gildi IL-17A og frumufjölgunarvísa ásamt þykkt húðþekju í vefjasýnum úr húð sem sýndi sjúkdómseinkenni samanborið við þykkt húðþekju í heilbrigðum vefjasýnum í allt að 12 vikur eftir meðferð.

Verkun og öryggi

Verkun og öryggi Kyntheum var metin hjá 4.373 fullorðnum sjúklingum með skellupsóríasis í þremur fjölþjóðlegum, slembiröðuðum, tvíblindum, 3. stigs klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu (AMAGINE-1, AMAGINE-2 og AMAGINE-3). AMAGINE-2 og AMAGINE-3 voru einnig virkar samanburðarrannsóknir með virku samanburðarlyfi (ústekínúmabi). Allar þrjár rannsóknirnar fólu í sér 12 vikna innleiðslufasa með lyfleysusamanburði, 52 vikna tvíblint rannsóknartímabil og opna langtíma framhaldsrannsókn.

Sjúklingar sem þátt tóku í rannsóknunum voru metnir hæfir fyrir altæka meðferð, þ.m.t. ljósameðferð, altæka meðferð með líftæknilyfjum og altæka meðferð með lyfjum sem ekki eru líftæknilyf. Um það bil 21% þátttakenda höfðu sögu um sóragigt (e. psoriatic arthritis). Um það bil 30% þátttakenda höfðu áður fengið meðferð með líftæknilyfjum og 12% sjúklinga höfðu fengið meðferð með líftæknilyfjum sem skilaði ekki árangri.

Flestir sjúklingarnir voru karlkyns (69%) og hvítir (91%), meðalaldurinn var 45 ár (18 til 86 ára), af þeim voru 6,1% >65 ára og 0,3% voru >75 ára. Yfir meðferðarhópinn var upphafsgildi mælikvarða á útbreiðslu og alvarleika psóríasis (e. Psoriasis Area Severity Index, PASI) á

bilinu 9,4 til 72 (miðgildi: 17,4) og upphafsgildi líkamsyfirborðs sem var undir áhrifum sjúkdómsins var á bilinu 10 til 97 (miðgildi: 21). Upphafsgildi heildarmats læknis á ákveðnum tímapunkti (sPGA) var á bilinu „3 (meðalslæmt)“ (58%) til „5 (mjög alvarlegt)“ (5%).

AMAGINE-1 var framkvæmd hjá 661 sjúklingi. Rannsóknin fól í sér 12 vikna tvíblindan innleiðslufasa með lyfleysusamanburði, í kjölfar þess var allt að 52 vikna tvíblint fráhvarfs- og endurmeðhöndlunartímabil. Sjúklingar sem var slembiraðað til að fá Kyntheum fengu 210 mg

eða 140 mg í viku 0 (dagur 1), viku 1 og viku 2 og eftir það fengu þeir sama skammt á 2 vikna fresti. Þeim sjúklingum sem var upphaflega slembiraðað til að fá Kyntheum og fengu jákvætt sPGA-mat í viku 12 var aftur slembiraðað til að fá annaðhvort lyfleysu eða til að halda áfram að fá Kyntheum í sama skammti og í innleiðslufasanum. Sjúklingum sem var upphaflega slembiraðað til að fá lyfleysu og þeir sem stóðust ekki forsendur fyrir nýrri slembiröðun fengu Kyntheum 210 mg á tveggja vikna fresti frá og með 12. viku. Fyrir þá sjúklinga sem fengu sjúkdómseinkenni að nýju var endurmeðhöndlun fáanleg í eða eftir viku 16 og úrlausnarmeðferð var fáanleg eftir 12 vikna endurmeðhöndlun.

AMAGINE-2 og AMAGINE-3 voru nákvæmlega eins samanburðarrannsóknir með lyfleysu og ústekínúmabi sem gerðar voru á 1.831 sjúklingum annars vegar og 1.881 sjúklingi hins vegar. Báðar rannsóknirnar fólu í sér 12 vikna tvíblindan innleiðslufasa með lyfleysusamanburði og samanburði við

ústekínúmab, í kjölfar þess var allt að 52 vikna tvíblindur viðhaldsfasi. Sjúklingar sem var slembiraðað til að fá Kyntheum í innleiðslufasanum fengu 210 mg eða 140 mg í viku 0 (dagur 1), viku 1 og

viku 2 og eftir það fengu þeir sama skammt á 2 vikna fresti. Sjúklingar sem var slembiraðað til að fá ústekínúmab fengu 45 mg ef þeir voru ≤100 kg og 90 mg ef þeir voru >100 kg í viku 0, 4 og 16, og eftir það fengu þeir sama skammt á 12 vikna fresti. Í 12. viku var sjúklingum sem var upphaflega slembiraðað til að fá Kyntheum slembiraðað á ný til að fá annaðhvort 210 mg á 2 vikna fresti, 140 mg á 2 vikna fresti, 140 mg á 4 vikna fresti eða 140 mg á 8 vikna fresti meðan á viðhaldsfasanum stóð. Sjúklingar sem var upphaflega slembiraðað til að fá lyfleysu fengu Kyntheum 210 mg á 2 vikna fresti frá og með 12. viku. Í 12. viku fengu sjúklingar í ústekínúmab-hópnum áfram ústekínúmab og í

viku 52 var skipt yfir í Kyntheum 210 mg á 2 vikna fresti. Úrlausnarmeðferð var fáanleg í eða eftir 16. viku fyrir þá sjúklinga þar sem svörun var ófullnægjandi sPGA ≥3 í eitt skipti eða hélst 2 í að minnsta kosti 4 vikur samfleytt.

Tafla 2: Yfirlit yfir helstu niðurstöður verkunar

 

AMAGINE-1

AMAGINE-2 og AMAGINE-3

 

Lyfleysa

Kyntheum

Lyfleysa

Kyntheum

Ústekínúmab

 

 

210 mg á 2

 

210 mg á 2

 

 

 

vikna fresti

 

vikna fresti

 

n-slembiraðað

1.236

n-luku viku 12

1.205

n viðhaldsfasa

Á ekki við

n-luku viku 52

Á ekki við

 

 

 

 

 

 

PASI

 

 

 

 

 

PASI Upphafsgildi

19,7±7,7

19,4±6,6

20,2±8,4

20,3±8,3

20,0±8,4

(meðaltal±staðalfrávik)

 

 

 

 

 

PASI 75 vika 12 (%)

83*

86*

70*

PASI 75 vika 52 (%)

87*

Á ekki við

 

 

 

 

 

 

sPGA (%)

 

 

 

 

 

sPGA 0 eða 1 vika 12

76*

79*

59*

sPGA 0 eða 1 vika 52

83*

Á ekki við

 

 

 

 

 

 

PSI

 

 

 

 

 

PSIUpphafsgildi

19,0±6,7

18,9±6,7

18,8±6,9

18,7±7,0

18,8±6,9

(meðaltal±staðalfrávik)

 

 

 

 

 

PSIsvörun vika 12 (%)

61*

64*

54*

PSI = spurningalisti um psóríasiseinkenni (Psoriasis Symptom Inventory). PSI-svörun: heildarstig ≤8 án stiga fyrir atriði >1.

NRI-útreikningur (e. non-responder imputation) er notaður til að ákvarða gögn sem vantar.

Vegna endurslembiröðunar yfir í aðrar skammtaáætlanir sem rannsakaðar voru er n-gildið í viðhaldsfasanum mun lægra en n-gildið í slembiraðaða fasanum hjá nokkrum hópum. Ekki var notast við lyfleysu í viðhaldsfasa AMAGINE -2 og -3.

*p-gildi á móti samsvarandi lyfleysu, aðlagað fyrir lagskiptingarþætti <0,001

PASI 75 svörun eftir 2 vikur var á bilinu 20% til 25% í 3. stigs rannsóknunum samanborið við lyfleysu (0% til 0,6%) og ústekínúmab (3% til 3,5%).

Mynd 1: PASI 100 í innleiðslufasa og viðhaldsfasa með Kyntheum og ústekínúmabi (AMAGINE-2 og AMAGINE-3, sameinaðar niðurstöður)

N = fjöldi sjúklinga sem eru sýndir við upphaf, í viku 12 og í viku 52.

*Sjúklingar fengu ústekínúmab í innleiðslufasanum og héldu áfram að fá ústekínúmab í viðhaldsfasanum. **Sjúklingar fengu Kyntheum 210 mg á tveggja vikna fresti í innleiðslufasanum og var slembiraðað á ný til að fá Kyntheum 210 mg á tveggja vikna fresti í viðhaldsfasanum.

NRI=NRI-útreikningur (e. non-responder imputation).

Þegar aldur, kyn, kynþáttur, fyrri notkun altækrar meðferðar eða ljósameðferðar og fyrri meðferð með líftæknilyfjum með eða án árangurs var skoðað í öllum þremur klínísku rannsóknunum kom ekki í ljós neinn mismunur á svörun við Kyntheum í öllum lykilendapunktunum í þessum undirhópum [mælikvarði á útbreiðslu og alvarleika psóríasis (PASI) 75 eða 100, heildarmat læknis á ákveðnum tímapunkti (sPGA) jákvætt (0 eða 1) og heildarmat læknis á ákveðnum tímapunkti (sPGA) hreint (0)].

Ásamt aðalendapunktum verkunar sáust klínískt marktækar framfarir með skölunum PSSI (e. Psoriasis Scalp Severity Index) í 12. viku (AMAGINE-1) og NAPSI (e. Nail Psoriasis Severity Index)

í 12. og 52. viku (AMAGINE-1, -2 og -3).

Lífsgæði/niðurstöður sem sjúklingar greindu sjálfir frá

Hlutfall sjúklinga sem náðu skorinu 0 (engin einkenni) eða 1 (væg einkenni) fyrir öll einkenni á PSI-spurningalistanum (kláði, sviði, stingir í húð, verkur, roði, hreistrun húðar, sprungur í húð og flögnun í húðer) í viku 12 er sýnt í töflu 2.

Hlutfall sjúklinga sem náðu skorinu 0 eða 1 á DLQI-spurningalistanum (mælikvarði á lífsgæði einstaklinga með húðsjúkdóm, e. Dermatology Life Quality Index) var 56%, 61% og 59% hjá þeim sem fengu Kyntheum 210 mg (AMAGINE-1, -2 og -3, í þessari röð) og 5%, 5% og 7% hjá þeim sem fengu lyfleysu (í sömu röð) (aðlagað p-gildi <0,001) og 44% hjá þeim sem fengu ústekímab (AMAGINE-2 og -3).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Kyntheum hjá einum eða fleiri undirhópum barna við skellupsóríasis (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Áætlað uppsöfnunarhlutfall eftir skammta í 20 vikur er 2,5-falt, byggt á lyfjahvarfalíkani af þýðinu. Hjá sjúklingum með meðalslæman til mjög slæman skellupsóríasis var meðaltal hámarksþéttni í sermi (Cmax) 13,4 mcg/ml (staðalfrávik = 7,29 mcg/ml) eftir staka gjöf Kyntheum 210 mg undir húð. Miðgildi tíma fram að hámarksþéttni (Tmax) var 3,0 dagar (bil: 2,0 til 4,0 dagar) og meðalflatarmál undir þéttnitímaferlinum að síðustu mælanlegu þéttni (AUClast) var 111 mcg*dagar/ml (staðalfrávik = 64,4 mcg*dagar/ml). Aðgengi bródalúmabs undir húð, metið með lyfjahvarfalíkani af þýðinu, var 54,7% (hlutfallsleg staðalvilla [e. relative standard error, RSE] = 4,25%).

Þau lyfjahvörf sem sáust við jafnvægi (vikur 10-12) voru eftirfarandi: Meðaljafnvægi undir þéttnitímakúrfu yfir skammtabilið (AUCtau) var 227,4 mcg*dagar/ml (staðalfrávik

= 191,7 mcg*dagar/ml) sem samsvarar meðalþéttninni (Cav,ss) 16,2 mcg/ml, meðal Cmax var 20,9 mcg/ml (staðalfrávik = 17,0 mcg/ml) og meðallágmarksþéttni í viku 12 í sermi (Ctrough) var 9,8 mcg/ml (staðalfrávik = 11,2 mcg/ml).

Dreifing

Áætlað meðaldreifingarrúmmál bródalúmabs við jafnvægi var um það bil 7,24 l, byggt á lyfjahvarfalíkani af þýðinu.

Umbrot

Búist er við að bródalúmab, sem einstofna manna-IgG2 mótefni, sé brotið niður í lítil peptíð og amínósýrur um sundrunarferla á svipaðan hátt og náttúruleg IgG.

Brotthvarf

Eftir að 210 mg eru gefin undir húð sýnir bródalúmab ólínuleg lyfjahvörf sem eru dæmigerð fyrir einstofna mótefni sem gengst undir markefnamiðaða dreifingu lyfs og brotthvarf.

Úthreinsun bródalúmabs minnkar með auknum skömmtum og útsetning eykst í hlutfalli sem er hærra en skammtastærðir. Þegar skammtur bródalúmabs undir húð var aukinn þrefalt, úr 70 í 210 mg jókst sermisþéttni bródalúmabs við jafnvægi, þ.e. Cmax og AUC0-t um það bil 18-falt annars vegar og 25-falt hins vegar.

Eftir staka gjöf bródalúmabs 210 mg undir húð hjá sjúklingum með skellupsóríasis var úthreinsunin (CL/F) 2,95 lítrar/dag.

Lyfjahvarfalíkan af þýðinu spáði fyrir um að sermisþéttni bródalúmabs myndi fara undir mælanleg mörk (0,05 mcg/ml) hjá 95% sjúklinga 63 dögum eftir að lyfjagjöf bródalúmabs við jafnvægi í skammtinum 210 mg á 2 vikna fresti væri hætt. Samt sem áður var þéttni bródalúmabs undir lægri mörkum mælanlegra marka (e. LLOQ; Lower Limit Of Quantification) tengd við setningu viðtaka IL-17 allt að 81%.

Áætlaður helmingunartími bródalúmabs var 10,9 dagar við jafnvægi eftir gjöf 210 mg undir húð aðra hvora viku, byggt á lyfjahvarfalíkani af þýðinu.

Áhrif líkamsþyngdar á lyfjahvörf

Lyfjahvarfalíkan af þýðinu gaf til kynna að útsetning minnkaði eftir því sem líkamsþyngd var meiri. Ekki er mælt með skammtaaðlögun.

Aldraðir sjúklingar

Lyfjahvarfalíkan af þýðinu gaf til kynna að aldur hafi ekki áhrif á lyfjahvörf bródalúmabs sem byggðist bæði á niðurstöðum um 259 (6%) sjúklinga á aldrinum 65–74 ára og 14 (0,3%) sjúklinga á aldrinum ≥75 ára, í heildarþýðislíkaninu sem náði yfir 4.271 sjúklinga með skellupsóríasis.

Skert nýrna- eða lifrarstarfsemi

Ekki eru til lyfjahvarfafræðileg gögn fyrir sjúklinga með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi. Brotthvarf óumbrotins bródalúmabs, einstofna IgG-mótefnis, gegnum nýru, er talið vera lítið og skipta litlu máli.

Brotthvarf bródalúmabs er talið fara fram að mestu leyti með sundrunarferlum, því er skert lifrarstarfsemi ekki talin hafa áhrif á úthreinsun.

Aðrir sjúklingahópar

Lyfjahvörf bródalúmabs voru svipuð hjá japönskum sjúklingum með psóríasis og öðrum psóríasissjúklingum.

Lyfjahvarfagreining á þýðinu bendir ekki til þess að kyn hafi áhrif á lyfjahvörf bródalúmabs.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Lyfjahvarfa- og lyfhrifalíkan af þýðinu sem var þróað með því að nota öll fyrirliggjandi gögn benti til að með skammtinum 210 mg á 2 vikna fresti væri hægt að spá fyrir um að 90% allra sjúklinga myndu viðhalda lágstyrk sem væri hærri en áætlaða IC90-gildið 1,51 mcg/ml. Lýsandi könnunargreining sýndi engin tengsl milli útsetningar og tíðni alvarlegra sýkinga af völdum sýkla og sníkjudýra, candida-sýkinga, veirusýkinga og tilfella um sjálfsvígshugsanir og sjálfsvígshegðun. Greining á útsetningu og svörun bendir til að hærri þéttni bródalúmabs tengist betri svörun hvað varðar mælikvarða á útbreiðslu og alvarleika psóríasis (PASI) og heildarmati læknis á ákveðnum tímapunkti (sPGA).

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á eiturverkunum eftir endurtekna skammta (þar á meðal lyfjafræðilega endapunkta tengda öryggi og endapunkta tengda mati á frjósemi) og eiturverkunum á æxlun og þroska.

Engar rannsóknir hafa farið fram á krabbameinsvaldandi áhrifum bródalúmabs. Þó voru engar frumufjölgunarbreytingar hjá cynomolgus-öpum sem fengu bródalúmab undir húð vikulega í skömmtunum 90 mg/kg í 6 mánuði (heildarútsetning (AUC) 47 sinnum hærri en hjá mönnum sem fengu Kyntheum 210 mg á 2 vikna fresti). Stökkbreytandi áhrif bródalúmabs voru ekki metin; hins vegar eru einstofna mótefni ekki talin breyta DNA eða litningum.

Engin áhrif voru á æxlunarfæri kven- og karlkyns cynomolgus-apa, einnig voru engar breytingar á fjölda sæðisfrumna, hreyfanleika þeirra og lögun eftir gjöf bródalúmabs í skömmtum allt að 90 mg/kg einu sinni í viku í 6 mánuði (heildarútsetning (AUC) 47 sinnum hærri en hjá mönnum sem fengu Kyntheum 210 mg á 2 vikna fresti).

Hjá cynomolgus-öpum sáust engin áhrif á þroska fósturvísa, fóstra eða unga (allt að 6 mánaða) þegar bródalúmab var gefið undir húð alla meðgönguna í skömmtum sem ollu allt að 27 sinnum hærri útsetningu en náðist hjá mönnum sem fengu Kyntheum 210 mg á 2 vikna fresti, sé miðað við flatarmál undir þéttniferli (AUC). Sermisþéttni hjá nýfæddum öpum og hjá kanínufóstrum benti til þess að bródalúmab fari í verulegu magni yfir fylgju í lok meðgöngu.

Hjá cynomolgus-öpum sem fengu bródalúmab undir húð vikulega í skömmtum allt að 90 mg/kg í 6 mánuði voru áhrif sem tengdust bródalúmab bundin við staðbundin viðbrögð á stungustað og bólgur í húð og slímhúð, sem er í samræmi við lyfjafræðilega temprun örflóru og gistilífvera hjá hýslinum. Engin áhrif voru á ónæmissvipgerð í útæðablóði né á magngreiningu T-frumuháðrar

mótefnasvörunar. Í staðbundinni þolprófun á kanínum sást bjúgur sem var á bilinu miðlungsmikill til svæsinn eftir gjöf blöndu undir húð sem innihélt bródalúmab í klínísku þéttninni 140 mg/ml.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Prólín

Glútamat

Pólýsorbat 20

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

4 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið áfylltu sprautuna í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

Kyntheum má geyma í ytri umbúðum við stofuhita (allt að 25°C) í eitt tímabil sem má að hámarki vera 14 dagar. Eftir að Kyntheum hefur verið tekið úr kælinum og hefur náð stofuhita (allt að 25°C) verður annaðhvort að nota lyfið innan 14 daga eða farga því.

6.5Gerð íláts og innihald

1,5 ml af lausn í áfylltri glersprautu af gerð I með nál úr ryðfríu stáli af stærðinni 27G x ½”, hulin nálarhettu úr gúmmílíki.

Hver pakkning inniheldur 2 áfylltar sprautur.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Kyntheum er sæft stungulyf, lausn í áfylltri sprautu. Hver áfyllt sprauta er eingöngu einnota. Vísað er í „Notkunarleiðbeiningar“ til að sjá nákvæmar upplýsingar um hvernig gefa skal Kyntheum.

Leyfið áfylltu sprautunni að ná stofuhita í a.m.k. 30 mínútur áður en lyfið er gefið með inndælingu til að forðast óþægindi á stungustað. Ekki má hita áfylltu sprautuna á nokkurn annan hátt. Ekki má hrista áfylltu sprautuna. Ekki má fjarlægja gráu nálarhettuna á áfylltu sprautunni meðan lyfið er að ná stofuhita.

Skoðið Kyntheum vandlega fyrir gjöf með tilliti til agna og litabreytinga. Kyntheum er tær eða aðeins ópallýsandi, litlaus eða aðeins gulleit lausn og laus við agnir. Ekki ætti að nota lyfið ef lausnin er skýjuð eða mislit, eða ef hún inniheldur kekki, örður eða agnir.

Notið ekki áfylltu sprautuna ef hún hefur dottið á hart yfirborð.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Danmörk

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/16/1155/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf