Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kyprolis (carfilzomib) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XX45

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsKyprolis
ATC-kóðiL01XX45
Efnicarfilzomib
FramleiðandiAmgen Europe B.V.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Kyprolis 10 mg innrennslisstofn, lausn

Kyprolis 30 mg innrennslisstofn, lausn

Kyprolis 60 mg innrennslisstofn, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Kyprolis 10 mg innrennslisstofn, lausn

Hvert hettuglas inniheldur 10 mg af carfilzomibi.

Kyprolis 30 mg innrennslisstofn, lausn

Hvert hettuglas inniheldur 30 mg af carfilzomibi.

Kyprolis 60 mg innrennslisstofn, lausn

Hvert hettuglas inniheldur 60 mg af carfilzomibi.

Eftir blöndun inniheldur 1 ml af lausn 2 mg af carfilzomibi.

Hjálparefni með þekkta verkun

Einn ml af blandaðri lausn inniheldur 7 mg af natríum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisstofn, lausn.

Hvítt til beinhvítt frostþurrkað duft.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Kyprolis í samsetningu með annaðhvort lenalidomidi og dexamethasoni eða dexamethasoni eingöngu er ætlað til meðferðar á mergæxli hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa fengið að minnsta kosti eina meðferð áður (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir sem hefur reynslu í krabbameinsmeðferð skal hafa umsjón með Kyprolis meðferð.

Skammtar

Skammturinn er reiknaður út frá líkamsyfirborði sjúklingsins í upphafi (BSA). Sjúklingar með líkamsyfirborð yfir 2,2 m2 eiga að fá skammt miðað við líkamsyfirborðið 2,2 m2. Ekki þarf að aðlaga skammta ef breytingar á þyngd eru 20% eða minni.

Kyprolis í samsetningu með lenalidomidi og dexamethasoni

Þegar Kyprolis er gefið með lenalidomidi og dexamethasoni er það gefið í bláæð sem innrennsli á 10 mínútum, 2 daga í röð í hverri viku í 3 vikur (daga 1, 2, 8, 9, 15 og 16) og síðan er 12 daga hvíldartími (dagar 17 til 28), sjá töflu 1. Hvert 28 daga tímabil er skilgreint sem ein meðferðarlota.

Upphafsskammtur Kyprolis er 20 mg/m2 (hámarksskammtur 44 mg) í lotu 1 á degi 1 og 2. Ef þessi skammtur þolist skal auka skammtinn á degi 8 í lotu 1 í 27 mg/m2 (hámarksskammtur 60 mg). Frá lotu 13 eru ekki gefnir skammtar af Kyprolis á dögum 8 og 9.

Meðferð má halda áfram þar til sjúkdómurinn versnar eða óásættanlegar eiturverkanir koma fram.

Meðferð með Kyprolis ásamt lenalidomidi og dexamethasoni lengur en í 18 lotur þarf að meta út frá einstaklingsmiðuðu ávinnings-áhættuhlutfalli þar sem takmarkaðar upplýsingar eru um þolanleika og eiturverkanir carfilzomibs umfram 18 lotur (sjá kafla 5.1).

Lenalidomid, í samsettri meðferð með Kyprolis, er gefið sem 25 mg til inntöku á dögum 1-21 og dexamethason er gefið sem 40 mg til inntöku á dögum 1, 8, 15 og 22 í 28 daga lotunni. Íhuga skal viðeigandi minnkun á upphafsskammti lenalidomids samkvæmt ráðleggingum í gildandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lenalidomid, t.d. hjá sjúklingum sem eru með skerta nýrnastarfsemi í upphafi. Dexamethason skal gefa 30 mínútum til 4 klst. áður en Kyprolis er gefið.

Tafla 1 Kyprolis í samsetningu með lenalidomidi og dexamethasonia

 

 

 

 

 

 

 

 

Lota 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Vika 1

 

 

Vika 2

 

 

 

 

Vika 3

 

Vika 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dagur

Dagur

Dagar

Dagur

Dagur

 

Dagar

 

Dagur

Dagur

Dagar

Dagur

Dagar

 

 

3–7

 

10–14

 

17–21

23-28

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kyprolis

 

-

 

-

 

-

-

-

(mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dexamethason

-

-

-

 

-

 

-

-

-

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lenalidomid

 

 

 

25 mg/sólarhring

 

 

 

-

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lotur 2-12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vika 1

 

 

Vika 2

 

 

 

 

Vika 3

 

Vika 4

 

 

Dagur

Dagur

Dagar

Dagur

Dagur

 

Dagar

 

Dagur

Dagur

Dagar

Dagur

Dagar

 

 

3–7

 

10–14

 

17–21

23-28

Kyprolis

 

-

 

-

 

-

-

-

(mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dexamethason

-

-

-

 

-

 

-

-

-

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lenalidomid

 

 

 

25 mg/sólarhring

 

 

 

-

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lota 13 og áfram

 

 

 

 

 

 

 

Vika 1

 

 

Vika 2

 

 

 

 

Vika 3

 

Vika 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dagur

Dagur

Dagar

Dagur

Dagur

 

Dagar

 

Dagur

Dagur

Dagar

Dagur

Dagar

 

 

3–7

 

10–14

 

17–21

23-28

Kyprolis

 

-

-

-

 

-

 

-

-

-

(mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dexamethason

-

-

-

 

-

 

-

-

-

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lenalidomid

 

 

 

25 mg/sólarhring

 

 

 

-

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

Innrennslistími er 10 mínútur og helst stöðugt sá sami alla meðferðina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kyprolis í samsetningu með dexamethasoni

Þegar Kyprolis er gefið með dexamethasoni er það gefið í bláæð sem innrennsli á 30 mínútum, 2 daga í röð í hverri viku í 3 vikur (dagar 1, 2, 8, 9, 15 og 16) og síðan er 12 daga hlé (dagar 17 til 28), sjá töflu 2. Hvert 28 daga tímabil er skilgreint sem ein meðferðarlota.

Upphafsskammtur Kyprolis er 20 mg/m2 (hámarksskammtur 44 mg) í lotu 1 á degi 1 og 2. Ef þessi skammtur þolist skal auka skammtinn á degi 8 í lotu 1 í 56 mg/m2 (hámarksskammtur 123 mg).

Meðferð má halda áfram þar til sjúkdómurinn versnar eða óásættanlegar eiturverkanir koma fram.

Þegar Kyprolis er notað eingöngu með dexamethasoni er dexamethason gefið sem 20 mg til inntöku eða í bláæð á dögum 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 og 23 í 28 daga meðferðarlotunum. Dexamethason á að gefa 30 mínútum til 4 klst. áður en Kyprolis er gefið.

Tafla 2 Kyprolis í samsetningu með dexamethasoni eingöngua

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lota 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vika 1

 

 

Vika 2

 

 

Vika 3

 

 

Vika 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Daga

 

 

 

 

 

 

 

Dagar

 

 

 

Da

 

 

 

Da

 

r

Da

Da

 

Daga

 

 

 

24-28

 

 

Dag

gur

 

Dagar

Dag

gur

 

10–

gur

gur

 

r

Dagu

Dagu

 

 

 

 

ur 1

 

3–7

ur 8

 

 

17–21

r 22

r 23

 

 

Kyprolis

 

-

 

-

 

-

-

-

 

-

(mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dexamethason

 

-

 

-

 

-

 

-

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lota 2 og allar lotur þar á eftir

 

 

 

 

 

 

 

Vika 1

 

 

Vika 2

 

 

Vika 3

 

 

Vika 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Daga

 

 

 

 

 

 

 

Dagar

 

 

 

Da

 

 

 

Da

 

r

Da

Da

 

Daga

 

 

 

24-28

 

 

Dag

gur

 

Dagar

Dag

gur

 

10–

gur

gur

 

r

Dagu

Dagu

 

 

 

 

ur 1

 

3–7

ur 8

 

 

17–21

r 22

r 23

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kyprolis

 

-

 

-

 

-

-

-

 

-

(mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dexamethason

 

-

 

-

 

-

 

-

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

Innrennslistími er 30 mínútur og helst stöðugt sá sami alla meðferðina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyf notuð samhliða

Íhuga skal fyrirbyggjandi veirumeðferð hjá sjúklingum sem fá meðferð með Kyprolis til að draga úr hættunni á endurvirkjun ristils. Meirihluti sjúklinga í rannsóknum á Kyprolis fengu fyrirbyggjandi veirumeðferð og því er ekki hægt að reikna raunverulegt nýgengi ristils hjá sjúklingum sem fá meðferð með Kyprolis.

Mæt er með fyrirbyggjandi blóðsegameðferð hjá sjúklingum sem fá meðferð með Kyprolis ásamt dexamethasoni eða ásamt lenalidomidi og dexamethasoni og skal byggja meðferðina á mati á undirliggjandi áhættuþáttum sjúklingsins og klínísku ástandi. Upplýsingar um önnur lyf sem gæti þurft að nota samhliða, eins og fyrirbyggjandi sýrubindandi lyf, má finna í samþykktum samantektum á eiginleikum lyfs fyrir lenalidomid og dexamethason.

Eftirlit með vökvun, vökvum og söltum

Nauðsynlegt er sjúklingur fái nægilega vökva áður en skammtur er gefinn í meðferðarlotu 1, sérstaklega hjá sjúklingum í mikilli hættu á æxlislýsuheilkenni eða eiturverkunum á nýru. Fylgjast skal með öllum sjúklingum með tilliti til vísbendinga um of mikið rúmmál og vökvaþörf skal aðlaga að þörfum hvers sjúklings. Heildarrúmmál vökva má aðlaga eins og er klínískt ráðlagt hjá sjúklingum með hjartabilun í upphafi eða sem eru í hættu á hjartabilun (sjá kafla 4.4).

Ráðlögð vökvun felur í sér bæði vökva til inntöku (30 ml/kg/sólarhring í 48 klst. fyrir dag 1 í meðferðarlotu 1) og vökva í bláæð (250 ml til 500 ml af viðeigandi vökva gefnum í bláæð fyrir hvern skammt í meðferðarlotu 1). Gefa skal viðbótar 250 ml til 500 ml af vökva í bláæð eins og þörf er á eftir gjöf Kyprolis í meðferðarlotu 1. Halda skal vökvagjöf um munn og/eða í bláæð áfram eins og þörf er á í síðari meðferðarlotum.

Fylgjast skal með gildum kalíums í sermi mánaðarlega eða oftar meðan á meðferð með Kyprolis stendur eins og klínísk þörf er á og háð kalíumgildum fyrir upphaf meðferðar, samhliðameðferðum (t.d. lyfjum sem vitað er að auki hættuna á blóðkalíumlækkun) og tengdum fylgikvillum.

Ráðlögð skammtaaðlögun

Aðlaga skal skammta út frá eiturverkunum Kyprolis. Ráðlögð viðbrögð og skammtaaðlögun er talin upp í töflu 3. Minnkun skammts er útskýrð í töflu 4.

Tafla 3 Skammtaaðlögun meðan á meðferð með Kyprolis stendur

 

Eiturverkanir í blóði

 

 

Ráðlögð viðbrögð

 

Heildarfjöldi daufkyrninga

 

Stöðva skammt

 

< 0,5 x 109/l (sjá kafla 4.4)

 

-

Ef gengur til baka að ≥ 0,5 x 109/l skal halda áfram

 

 

 

 

með sama skammt

 

 

 

Ef lækkar aftur í < 0,5 x 109/l, fylgið sömu leiðbeiningum og

 

 

 

að ofan og íhugið að minnka skammt um 1 þrep þegar

 

 

 

Kyprolis meðferð er hafin aftura

 

Daufkyrningafæð með hita

 

Stöðva skammt

 

Heildarfjöldi daufkyrninga

 

Ef heildarfjöldi daufkyrninga lækkar í grunngildi og hiti

 

< 0,5 x 109/l og hitastig mælt í

 

hverfur skal halda áfram með sama skammt

 

munni > 38,5°C eða tvær

 

 

 

 

samliggjandi hitamælingar

 

 

 

 

> 38,0°C í 2 klst.

 

 

 

 

Fjöldi blóðflagna < 10 x 109/l eða

 

Stöðva skammt

 

merki um blæðingu með

 

-

Ef gengur til baka að ≥ 10 x 109/l og/eða stjórn næst á

 

blóðflagnafæð (sjá kafla 4.4)

 

 

blæðingu, skal halda áfram með sama skammt

 

 

 

Ef lækkar aftur í < 10 x 109/l, fylgið sömu leiðbeiningum og

 

 

 

að ofan og íhugið að minnka skammt um 1 þrep þegar

 

 

 

Kyprolis meðferð er hafin aftura

 

Eiturverkanir ekki í blóði (nýru)

 

 

Ráðlögð viðbrögð

 

 

Gildi kreatíníns tvöfalt grunngildi

 

 

Stöðva skammt og halda áfram að fylgjast með

 

eða meira, eða

 

 

 

nýrnastarfsemi (kreatínín í sermi og kreatínínúthreinsun)

 

Kreatínínúthreinsun < 15 ml/mín.

 

-

Hefja Kyprolis meðferð aftur þegar nýrnastarfsemi

 

(eða kreatínínúthreinsun lækkar í

 

 

hefur batnað þannig að hún er innan við 25% af

 

≤ 50% af grunngildi) eða þörf á

 

 

grunngildi; íhugið að minnka skammt um 1 þrepa

 

skilun (sjá kafla 4.4)

 

 

 

Hjá sjúklingum í skilun sem fá Kyprolis á að gefa skammtinn

 

 

 

 

 

 

eftir skilunina

 

 

 

Aðrar eiturverkanir ekki í blóði

 

 

Ráðlögð viðbrögð

 

 

Allar aðrar 3. eða 4. stigs

 

 

 

Stöðva þar til hefur gengið til baka að grunngildi

 

eiturverkanir ekki í blóði (sjá

 

 

Íhuga að hefja næstu skipulögðu meðferð með 1 þrepa

 

kafla 4.4)

 

 

 

skammtalækkuna

 

 

a

Sjá töflur 4 fyrir minnkun skammta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tafla 4 minnkun Kyprolis skammta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Önnur

 

 

 

 

 

 

 

Fyrsta skammta-

skammta-

Þriðja skammta-

 

 

 

Skammtur

 

minnkun

minnkun

minnkun

 

Lyfjameðferð

 

Kyprolis

 

Kyprolis

Kyprolis

Kyprolis

 

 

 

 

 

 

 

 

Kyprolis, lenalidomid, og

 

27 mg/m2

 

20 mg/m2

15 mg/m2 a

dexamethason

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kyprolis og dexamethason

 

56 mg/m2

 

45 mg/m2

36 mg/m2

27 mg/m2 a

Athugið: Innrennslishraði Kyprolis helst stöðugur á meðan skammtar eru minnkaðir

 

a

Ef einkenni hverfa ekki skal hætta meðferð með Kyprolis

 

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Sjúklingar með vægt eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi tóku þátt í samsettu Kyprolis-dexamethason rannsóknunum en voru útilokaðir frá samsettu Kyprolis-lenalidomid rannsóknunum. Því eru

takmarkaðar upplýsingar fyrirliggjandi um notkun Kyprolis í samsetningu með lenalidomidi og dexamethasoni hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun (CrCl < 50 ml/mín.). Íhuga skal viðeigandi skammtaminnkun upphafsskammts lenalidomids hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi í upphafi í samræmi við leiðbeiningar í samantekt á eiginleikum lenalidomids.

Á grundvelli fyrirliggjandi upplýsinga um lyfjahvörf er ekki ráðlagt að aðlaga upphafsskammt Kyprolis hjá sjúklingum sem í upphafi eru með vægt, miðlungsmikið eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi eða hjá sjúklingum í langvarandi skilun (sjá kafla 5.2). Í fasa 3 klínískum rannsóknum var tíðni aukaverkunarinnar bráð nýrnabilun þó hærri hjá sjúklingum með lægri kreatínínúthreinsun í upphafi en hjá sjúklingum með hærri kreatínínúthreinsun í upphafi.

Meta skal nýrnastarfsemi við upphaf meðferðar og fylgjast með nýrnastarfsemi a.m.k. mánaðarlega eða í samræmi við samþykktar klínískar leiðbeiningar, sérstaklega hjá sjúklingum með lægri kreatínínúthreinsun í upphafi (CrCl < 30 ml/mín.). Gera skal viðeigandi breytingar á skömmtum á grundvelli eiturverkunar (sjá töflu 3). Takmarkaðar upplýsingar eru fyrirliggjandi um verkun og öryggi hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín. í upphafi.

Þar sem styrkur Kyprolis í úthreinsun með skilun hefur ekki verið rannsakaður skal gefa lyfið eftir skilunina.

Skert lifrarstarfsemi

Sjúklingar með miðlungsmikið eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi voru útlokaðir frá rannsóknum á Kyprolis í samsetningu með annaðhvort lenalidomidi og dexamethasoni eða dexamethasoni eingöngu.

Lyfjahvörf Kyprolis hafa ekki verið metin hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Á grundvelli fyrirliggjandi upplýsinga um lyfjahvörf er engin skammtaaðlögun á upphafsskammti ráðlögð hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi. Þó hefur verið tilkynnt um aukna tíðni óeðlilegrar lifrarstarfsemi, ≥ 3 stigs aukaverkana og alvarlegra aukaverkana hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi, samanborið við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2). Lifrarensím og bilirúbín skal mæla við upphaf meðferðar og fylgjast með mánaðarlega meðan á meðferð með carfilzomibi stendur, óháð upphafsgildum og gera viðeigandi breytingar á skömmtum á grundvelli eiturverkunar (sjá töflu 3). Sérstaka athygli skal veita sjúklingum með miðlungsmikið til alvarlega skerta lirfarstarfsemi í ljósi mjög takmarkaðra upplýsinga um verkun og öryggi hjá þessum hópi.

Aldraðir

Á heildina litið var tíðni ákveðinna aukaverkana (þ.m.t. hjartabilun) í klínískum rannsóknum hærri hjá sjúklingum sem voru ≥ 75 ára samanborið við sjúklinga sem voru < 75 ára (sjá kafla 4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Kyprolis hjá börnum. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Kyprolis á að gefa með innrennsli í bláæð. Skammturinn 20/27 mg/m2 er gefinn á 10 mínútum. Skammturinn 20/56 mg/m2 er gefinn á 30 mínútum.

Kyprolis má ekki gefa sem stakan skammt.

Skola á legginn sem notaður er fyrir gjöf í bláæð með venjulegri natríumklóríðlausn eða 5% glúkósa stungulyfi, lausn rétt fyrir og eftir gjöf Kyprolis.

Ekki skal blanda Kyprolis við önnur lyf eða gefa það sem innrennsli með öðrum lyfjum.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Konur með barn á brjósti (sjá kafla 4.6).

Þegar Kyprolis er gefið samhliða öðrum lyfjum skal lesa samantekt á eiginleikum lyfs fyrir þau lyf vegna upplýsinga um fleiri frábendingar.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þegar Kyprolis er gefið samhliða öðrum lyfjum verður að lesa samantekt á eiginleikum þeirra lyfja áður en meðferð með Kyprolis er hafin. Þar sem nota má lenalidomid samhliða Kyprolis þarf að veita sérstaka athygli upplýsingum um þungunarpróf fyrir lenalidomid og nauðsynlegum forvörnum (sjá kafla 4.6).

Hjartasjúkdómar

Nýtilkomin eða versnandi hjartabilun (t.d. hjartabilun, lungnabjúgur, minnkað útfallsbrot), blóðþurrð í hjarta og hjartadrep hafa komið fram eftir gjöf Kyprolis. Andlát vegna hjartastopps hefur komið fram innan sólarhrings frá gjöf Kyprolis og greint hefur verið frá banvænum tilfellum hjartabilunar og hjartadreps.

Þó að fullnægjandi vökvun sé nauðsynleg fyrir skammta í meðferðarlotu 1 skal fylgjast með öllum sjúklingum með tilliti til vísbendinga um of mikið vökvarúmmál, sérstaklega sjúklingum í hættu á hjartabilun. Aðlaga má heildarrúmmál vökva eins og er klínískt viðeigandi hjá sjúklingum sem eru með hjartabilun í upphafi eða sem eru í hættu á hjartabilun (sjá kafla 4.2).

Stöðva skal Kyprolis ef fram kemur 3. eða 4. stigs hjartasjúkdómur þar til bati hefur náðst og íhuga skal hvort hefja eigi meðferð aftur með Kyprolis með eins þrepa skammtalækkun út frá mati á ávinningi/áhættu (sjá kafla 4.2).

Hætta á hjartabilun er aukin hjá öldruðum (≥ 75 ára). Sjúklingar með hjartabilun í NYHA (New York Heart Association) flokki III og IV, nýlegt hjartadrep og óeðlilega leiðni sem næst ekki stjórn á með lyfjum, voru ekki gjaldgengir í klínísku rannsóknirnar. Þessir sjúklingar geta verið í meiri hættu á hjartasjúkdómum. Ítarleg læknisskoðun skal fara fram hjá sjúklingum með merki um eða einkenni hjartabilunar af NYHA flokki III eða IV, nýlega sögu um hjartadrep (á síðustu 4 mánuðum) og hjá sjúklingum með hjartaöng eða takttruflun sem ekki næst stjórn á, áður en meðferð með Kyprolis er hafin. Þessi skoðun ætti að gera ástand sjúklingsins ákjósanlegast, með sérstakri áherslu á blóðþrýsting og vökvastjórnun. Í kjölfarið skal meðhöndla sjúklinga með varúð og fylgjast náið með þeim.

Breytingar á hjartaafriti

Greint hefur verið frá lengingu QT bils í klínískum rannsóknum. Ekki er hægt að útiloka áhrif Kyprolis á QT bil (sjá kafla 5.1).

Eiturverkun á lungu

Brátt heilkenni öndunarerfiðleika (ARDS), bráð öndunarbilun og bráð, dreifð lungnaíferð svo sem lungnabólga og millivefslungnasjúkdómur hafa komið fram hjá sjúklingum sem fá Kyprolis. Sum þessara tilvika hafa verið banvæn. Meta skal og stöðva meðferð með Kyprolis þar til þetta ástand hefur lagast og íhuga skal hvort hefja eigi meðferð með Kyprolis aftur út frá mati á ávinningi/áhættu (sjá kafla 4.2).

Lungnaháþrýstingur

Greint hefur verið frá lungnaháþrýstingi hjá sjúklingum sem fá meðferð með Kyprolis. Sum þessara tilvika hafa verið banvæn. Meta skal eins og við á. Stöðva skal Kyprolis vegna lungnaháþrýstings þar til ástandið hefur lagast eða náð upphafsgildum aftur og íhuga skal hvort hefja eigi meðferð með Kyprolis aftur út frá mati á ávinningi/áhættu (sjá kafla 4.2).

Mæði

Algengt var að greint væri frá mæði hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Kyprolis. Meta skal mæðina til að útiloka hjarta- og lungnasjúkdóma, þ.m.t. hjartabilun og lungnaheilkenni. Stöðva skal Kyprolis ef um er að ræða mæði af stigi 3 eða 4 þar til ástand hefur lagast eða náð grunngildi og íhuga skal hvort hefja eigi meðferð með Kyprolis aftur út frá mati á ávinningi/áhættu (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Háþrýstingur

Háþrýstingur, þ.m.t. háþrýstingskreppa og háþrýstingur sem þarf að bregðast strax við, hefur komið fram við notkun Kyprolis. Sum þessara tilvika hafa verið banvæn. Fylgjast skal reglulega með öllum sjúklingum m.t.t. háþrýstings og meðhöndla eins og þörf er á. Ef ekki er hægt að ná stjórn á háþrýstingnum skal minnka skammt Kyprolis. Ef háþrýstingskreppa kemur upp skal stöðva Kyprolis þar til ástand hefur lagast eða náð grunngildi og íhuga hvort hefja eigi meðferð með Kyprolis aftur út frá mati á ávinningi/áhættu (sjá kafla 4.2).

Bráð nýrnabilun

Greint hefur verið frá tilfellum um bráða nýrnabilun hjá sjúklingum sem fá Kyprolis. Oftar var greint frá bráðri nýrnabilun hjá sjúklingum með langt gengið þrálátt mergæxli með bakslagi sem fengu Kyprolis staklyfjameðferð. Í fasa 3 klínískum rannsóknum var tíðni aukaverkunarinnar bráð nýrnabilun hærri hjá einstaklingum með lægri kreatínínúthreinsun í upphafi en hjá einstaklingum með hærri kreatínínúthreinsun í upphafi. Kreatíníúthreinsun varð stöðug með tímanum hjá meirihluta sjúklinga. Fylgjast skal með nýrnastarfsemi a.m.k. mánaðarlega eða í samræmi við samþykktar klínískar leiðbeiningar, sérstaklega hjá sjúklingum með lægri kreatínínúthreinsun í upphafi. Draga skal úr eða stöðva skömmtun eins og við á (sjá kafla 4.2).

Æxlislýsuheilkenni

Greint hefur verið frá tilfellum æxlislýsuheilkennis, einnig banvænum, hjá sjúklingum sem fá Kyprolis. Gera skal ráð fyrir að sjúklingar með stór æxli séu í meiri hættu á æxlislýsuheilkenni. Tryggja skal að sjúklingar hafi fengið nægan vökva fyrir gjöf Kyprolis í meðferðarlotu 1 og í síðari lotum eins og þörf er á (sjá kafla 4.2). Íhuga skal lyf sem draga úr þvagsýru hjá sjúklingum í mikilli hættu á æxlislýsuheilkenni. Fylgjast skal með einkennum um æxlislýsuheilkenni meðan á meðferð stendur, þ.m.t. reglulegar mælingar á söltum í sermi, og meðhöndla tafarlaust. Stöðva skal Kyprolis þar til æxlislýsuheilkenni hefur lagast (sjá kafla 4.2).

Viðbrögð við innrennsli

Greint hefur verið frá viðbrögðum við innrennsli, þ.m.t. lífshættulegum viðbrögðum, hjá sjúklingum sem fengu Kyprolis. Einkenni geta verið hiti, kuldahrollur, liðverkur, vöðvaverkir, roði í andliti, bjúgur í andliti, uppköst, máttleysi, mæði, lágþrýstingur, yfirlið, þyngsli fyrir brjósti eða hjartaöng. Þessi viðbrögð geta komið fram strax eftir eða allt að 24 klst. eftir gjöf Kyprolis. Gefa skal dexamethason á undan Kyprolis til að draga úr tíðni og alvarleika viðbragða (sjá kafla 4.2).

Blæðing og blóðflagnafæð

Greint hefur verið frá tilfellum blæðinga (t.d. í meltingarfærum, lungum og innan hauskúpu) hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Kyprolis, oft í tengslum við blóðflagnafæð. Sum þessara tilfella hafa verið banvæn (sjá kafla 4.8).

Kyprolis orsakar blóðflagnafæð, þar sem lággildi blóðflagna kemur fram á degi 8 eða 15 í hverri 28 daga meðferðarlotu en fjöldinn hefur aftur náð grunngildi við upphaf næstu lotu (sjá kafla 4.8).

Fylgjast skal reglulega með fjölda blóðflagna meðan á meðferð með Kyprolis stendur. Draga skal úr eða stöðva skammt eins og við á (sjá kafla 4.2).

Segamyndun í bláæðum

Greint hefur verið frá tilfellum blóðsegareks í bláæðum, þ.m.t. segamyndun í djúplægum bláæðum og banvænum tilfellum lungnasegareks, hjá sjúklingum sem fengu Kyprolis.

Sjúklingar með þekkta áhættuþætti blóðsegareks – þ.m.t. fyrri segamyndun – skulu vera undir ítarlegu eftirliti. Grípa skal til aðgerða til að lágmarka alla áhættuþætti sem hægt er að hafa áhrif á (t.d. reykingar, háþrýsting og blóðfituhækkun). Gæta skal varúðar við samhliðagjöf annarra lyfja sem geta aukið hættuna á segamyndun (t.d. lyf sem hafa áhrif á rauðkornamyndun eða hormónameðferð). Mælt er með því að sjúklingar og læknar séu á verði fyrir vísbendingum og einkennum um blóðsegarek. Leiðbeina skal sjúklingum að leita tafarlausrar læknisaðstoðar ef fram koma einkenni eins og mæði, brjóstverkur, blóðugur hósti, bólga eða verkur í handlegg eða fótlegg.

Íhuga skal fyrirbyggjandi blóðsegameðferð út frá mati á ávinningi/áhættu fyrir hvern sjúkling.

Eiturverkanir á lifur

Greint hefur verið frá tilfellum um lifrarbilun, þ.m.t. banvæn tilfelli. Kyprolis getur orsakað aukningu transamínasa í sermi (sjá kafla 4.8). Draga skal úr eða stöðva skammt eins og við á (sjá kafla 4.2). Fylgjast skal með lifrarensímum og bilirúbíni við upphaf meðferðar og mánaðarlega meðan á meðferð með carfilzomibi stendur, óháð upphafsgildum.

Segaöræðakvilli

Greint hefur verið frá tilfellum segaöræðakvilla, þ.m.t. sega-blóðflögufæðarpurpura (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) og rauðalos-þvageitrunarheilkenni (haemolytic uraemic syndrome, HUS), hjá sjúklingum sem fá Kyprolis. Sum þessara tilvika hafa verið banvæn. Fylgjast skal með merkjum og einkennum TTP og HUS. Ef grunur er um greininguna, skal stöðva Kyprolis og meta hvort sjúklingar séu með TTP og HUS. Ef greining á TTP og HUS er útilokuð má hefja meðferð með Kyprolis aftur. Ekki er vitað hvert öryggi þess er að hefja meðferð með Kyprolis aftur hjá sjúklingum sem áður hafa fengið TTP/HUS.

Afturkræft baklægt heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome)

Greint hefur verið frá tilfellum afturkræfs baklægs heilakvillaheilkennis (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) hjá sjúklingum sem fá Kyprolis. PRES, sem var áður kallað afturkræft baklægt hvítheilameinsheilkenni (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS), er mjög sjaldgæfur taugasjúkdómur sem getur lýst sér með flogum, höfuðverk, svefnhöfga, ringl, blindu, breyttri meðvitund og öðrum truflunum á sjón eða í taugum, ásamt háþrýstingi og greiningin er staðfest með geislamyndgreiningu tauga (neuro-radiological-imagining). Hætta skal meðferð með Kyprolis ef grunur er um PRES. Ekki er vitað hvert öryggi þess er að hefja meðferð með Kyprolis aftur hjá sjúklingum sem áður hafa fengið PRES.

Getnaðarvarnir

Kvenkyns sjúklingar á barneignaraldri (og/eða makar þeirra) verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í einn mánuð eftir meðferð. Karlkyns sjúklingar verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 3 mánuði eftir meðferð ef maki þeirra er barnshafandi eða á barneignaraldri og notar ekki örugga getnaðarvörn (sjá kafla 4.6). Carfilzomib getur dregið úr virkni getnaðarvana til inntöku (sjá kafla 4.5).

Natríuminnihald

Þetta lyf inniheldur 0,3 mmól (7 mg) af natríum í hverjum ml af blandaðri lausn. Sjúklingar á natríumskertu mataræði skulu hafa þetta í huga.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Carfilzomib umbrotnar fyrst og fremst með peptíðasa og epoxíð ensími sem hvatar vatnsrofi. Því er ólíklegt að lyfjahvörf carfilzomibs verði fyrir áhrifum af samhliðagjöf lyfja sem hamla eða örva cytochrom P450.

In vitro rannsóknir benda til að carfilzomib örvi ekki CYP3A4 úr mönnum í ræktuðum lifrarfrumum úr mönnum. Klínísk rannsókn sem notaði midalozam til inntöku sem CYP3A-kanna með carfilzomibi í skammtinum 27 mg/m2 (innrennsli í 2-10 mínútur) sýndi fram á að lyfjahvörf midalozams urðu ekki fyrir áhrifum af samhliðagjöf carfilzomibs, sem gefur til kynna að ekki er búist við að carfilzomib hamli umbroti CYP3A4/5 hvarfefna og að það sé ekki CYP3A4 örvi í mönnum. Ekki var framkvæmd klínísk rannsókn með skammtinum 56 mg/m2. Ekki er þó vitað hvort carfilzomib örvi CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 og 2B6 í meðferðarskömmtum. Gæta skal varúðar þegar carfilzomib er notað með lyfjum sem eru hvarfefni þessara ensíma, svo sem getnaðarvarnartöflur til inntöku. Beita skal áhrifaríkum aðferðum til að forðast þungun (sjá kafla 4.6, sjá einnig samþykkta samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lenalidomid), nota skal aðra áhrifaríka getnaðarvörn ef sjúklingurinn notar getnaðarvarnartöflur til inntöku.

Carfilzomib hamlar ekki CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 og 2D6 in vitro og því er ekki búist við að það hafi áhrif vegna hömlunar á útsetningu lyfja sem eru hvarfefni þessara ensíma.

Carfilzomib er P-glýcóprótein (P-gp) en ekki hvarfefni BCRP. Þar sem Kyprolis er gefið í bláæð og er mikið umbrotið er ólíklegt að lyfjahvörf carfilzomib verði fyrir áhrifum vegna P-gp eða BCRP hamla eða örva. Carfilzomib hamlar útflutningi digoxins, P-gp hvarefnis, um 25% in vitro í lægri styrkleika (3 µM) en gert er ráð fyrir við meðferðarskammta. Sýna skal aðgát þegar carfilzomib er notað með hvarfefnum P-gp (t.d. digoxin, colchicin).

In vitro hamlar carfilzomib OATP1B1 með IC50 = 2,01 µM en hins vegar er ekki vitað hvort carfilzomib hamli öðrum ferjum OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 og BSEP altækt. Carfilzomib hamlar ekki UGT2B7 í mönnum en hamlar UGT1A1 í mönnum með IC50 sem er 5,5 µM. Að teknu tilliti til hraðs brotthvarfs carfilzomibs, sérstaklega hraðrar lækkunar altækrar þéttni 5 mínútum eftir að innrennsli lýkur, er hættan á milliverkunum með klíníska þýðingu við hvarfefni OATP1B1 og UGT1A1 líklega lítil.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Kvenkyns sjúklingar á barneignaraldri (og/eða makar þeirra) verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í einn mánuð eftir meðferð.

Ekki er hægt að útiloka að virkni getnaðarvarnartaflna til inntöku geti minnkað meðan á meðferð með carfilzomibi stendur (sjá kafla 4.5). Enn fremur, þar sem aukin hætta á blóðsegareki er tengd carfilzomibi, skulu konur forðast notkun getnaðarvarna með hormónum sem eru tengd hættu á

segamyndun meðan á meðferð með carfilzomibi stendur (sjá kafla 4.4 og 4.8). Ef sjúklingur notar þegar getnaðarvarnartöflur til inntöku eða getnaðarvörn með hormónum sem er tengd hættu á segamyndun skal láta sjúklinginn skipta yfir á aðra áhrifaríka getnaðarvörn.

Karlkyns sjúklingar verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 3 mánuði eftir meðferð ef maki þeirra er barnshafandi eða á barneignaraldri og notar ekki örugga getnaðarvörn.

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun carfilzomibs á meðgöngu.

Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3).

Samkvæmt verkunarhætti og niðurstöðum úr dýrarannsóknum getur Kyprolis valdið fósturskaða þegar það er notað á meðgöngu. Ekki má nota Kyprolis á meðgöngu nema hugsanlegur ávinningur vegi þyngra en hugsanleg hætta fyrir fóstrið. Ef Kyprolis er notað á meðgöngu eða ef kona verður þunguð meðan hún notar lyfið skal upplýsa hana um hugsanlega hættu fyrir fóstrið.

Lenalidomid er byggingalega skylt thalidomidi. Thalidomid er þekkt fyrir vansköpunaráhrif hjá mönnum og veldur alvarlegum lífshættulegum fæðingargöllum. Ef lenalidomid er notað á meðgöngu má búast við vansköpunarvaldandi áhrifum lenalidomids á menn. Öll fyrirmæli varðandi getnaðarvarnir fyrir lenalidomid verða að vera uppfyllt fyrir alla sjúklinga, nema að fyrir hendi séu áreiðanleg sönnunargögn um að sjúklingurinn geti ekki eignast börn. Vinsamlegast skoðið samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lenalidomid.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort carfilzomib eða umbrotsefni þess skiljist út í brjóstamjólk. Út frá lyfjafræðilegum eiginleikum er ekki hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Af því leiðir að í varúðarskyni skal ekki gefa brjóst meðan á meðferð með Kyprolis stendur og í a.m.k. 2 daga eftir að henni líkur.

Frjósemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á frjósemi hjá dýrum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Kyprolis hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Þreyta, svimi, yfirlið, óskýr sjón, svefnhöfgi og/eða blóðþrýstingsfall hefur komið fram í klínískum rannsóknum. Ráðleggja skal sjúklingum sem fá meðferð með Kyprolis að aka hvorki né stjórna vélum ef þeir fá einhver þessara einkenna.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi notkunar lyfsins

Alvarlegustu aukaverkanirnar sem geta komið fram meðan á meðferð með Kyprolis stendur eru m.a. eiturverkanir á hjarta, eiturverkanir á lungu, lungnaháþrýstingur, mæði, háþrýstingur þ.m.t. háþrýstingskreppa, bráð nýrnabilun, æxlislýsuheilkenni, viðbrögð við innrennsli, blóðflagnafæð, eiturverkanir á lifur, PRES og TTP/HUS. Í klínískum rannsóknum á Kyprolis komu eiturverkanir á hjarta og mæði yfirleitt fram snemma í Kyprolis meðferðinni (sjá kafla 4.4). Algengustu aukaverkanirnar (koma fyrir hjá > 20% sjúklinga) voru: blóðleysi, þreyta, niðurgangur, blóðflagnafæð, ógleði, sótthiti, mæði, öndunarfærasýking, hósti og bjúgur í útlimum.

Eftir 20 mg/m2 upphafsskammt af carfilzomib var skammturinn aukinn í 27 mg/m2 í rannsókn PX-171-009 og í 56 mg/m2 í rannsókn 2011-003 (sjá kafla 5.1). Víxlsamanburður rannsóknanna

tveggja á aukaverkunum sem komu fram í Kyprolis og dexamethason (Kd) hópi rannsóknar 2011-003 við Kyprolis, lenalidomid og dexamethason (KRd) hóp rannsóknar PX-171-009 bendir til að eftirfarandi aukaverkanir geti verið skammtaháðar: hjartabilun (Kd 8,2%, KRd 6,4%), mæði

(Kd 30,9%, KRd 22,7%), háþrýstingur (Kd 25,9%, KRd 15,8%) og lungnaháþrýstingur (Kd 1,3%, KRd 0,8%).

Listi yfir aukaverkanir, settur upp í töflu

Aukaverkanir eru taldar upp hér á eftir, flokkaðar eftir líffærakerfum og tíðni (tafla 5). Tíðniflokkun var ákvörðuð út frá óleiðréttri tíðni sem greint var frá fyrir hverja aukaverkun í gagna safni úr samanlögðum klínískum rannsóknum (n = 2.044). Innan hvers líffærakerfis og tíðniflokkunar eru aukaverkanir taldar upp eftir minnkandi alvarleika.

Tafla 5 Listi yfir aukaverkanir

MedDRA

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

flokkun eftir

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 til < 1/10)

(≥ 1/1.000 til

sjaldgæfar

líffærum

 

 

< 1/100)

(≥ 1/10.000 til

 

 

 

 

< 1/1.000)

Sýkingar af

Lungnabólga

Sýklasótt

Sýking í lungum

 

völdum sýkla

Sýking í

Inflúensa

 

 

og sníkjudýra

öndunarvegi

Þvagfærasýking

 

 

 

Nefkoksbólga

Berkjubólga

 

 

 

 

Veirusýking

 

 

 

 

Nefslímubólga

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Lyfjaofnæmi

 

Blóð og eitlar

Blóðflagnafæð

Daufkyrningafæð

HUS

TTP

 

Daufkyrningafæð

með hita

 

Segaöræðakvilli

 

Blóðleysi

Hvítkornafæð

 

 

 

Eitilfrumnafæð

 

 

 

Efnaskipti og

Blóðkalíumlækkun

Vökvaskortur

Æxlislýsuheilkenni

 

næring

Blóðsykurshækkun

Blóðkalíumhækkun

 

 

 

Minnkuð matarlyst

Blóðmagnesíum-

 

 

 

 

lækkun

 

 

 

 

Blóðnatríumlækkun

 

 

 

 

Blóðkalsíumhækkun

 

 

 

 

Blóðkalsíumlækkun

 

 

 

 

Blóðfosfatlækkun

 

 

 

 

Þvagsýrudeyri

 

 

 

 

Blóðalbúmínlækkun

 

 

Geðræn

Svefnleysi

Kvíði

 

 

vandamál

 

 

 

 

Taugakerfi

Sundl

Náladofi

Blæðing innan

PRES

 

Úttaugakvillar

Snertiskynsminnkun

hauskúpu

 

 

Höfuðverkur

 

Heilablóðfall

 

Augu

 

Ský á augasteini

 

 

 

 

Þokusýn

 

 

Hjarta

 

Hjartabilun

Hjartastopp

 

 

 

Gáttatif

Hjartadrep

 

 

 

Hraðtaktur

Blóðþurrð í hjarta

 

 

 

Hjartsláttarónot

Minnkað útfallsbrot

 

 

 

 

Gollurhússbólga

 

 

 

 

Gollurhússvökvi

 

Æðar

Háþrýstingur

Segamyndun í

Háþrýstingskreppa

Háþrýstingur

 

 

djúplægum bláæðum

Blæðing

sem þarf að

 

 

Lágþrýstingur

 

bregðast strax

 

 

Roði

 

við

MedDRA

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

flokkun eftir

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 til < 1/10)

(≥ 1/1.000 til

sjaldgæfar

líffærum

 

 

< 1/100)

(≥ 1/10.000 til

 

 

 

 

< 1/1.000)

Öndunarfæri,

Mæði

Lungnasegarek

ARDS

 

brjósthol og

Hósti

Lungnabjúgur

Bráð öndunarbilun

 

miðmæti

 

Blóðnasir

Blæðing í lungum

 

 

 

Verkur í munnkoki

Millivefslungna-

 

 

 

Raddtruflun

sjúkdómur

 

 

 

Önghljóð

Lungnabólga

 

 

 

Lungnaháþrýstingur

 

 

Meltingarfæri

Uppköst

Meltingartruflun

Blæðing í

 

 

Niðurgangur

Tannverkur

meltingarvegi

 

 

Hægðatregða

 

Rof í meltingarvegi

 

 

Kviðverkir

 

 

 

 

Ógleði

 

 

 

Lifur og gall

 

Aukinn alanínamínó-

Lifrarbilun

 

 

 

transferasi

Gallteppa

 

 

 

Aukinn aspartat-

 

 

 

 

amínótransferasi

 

 

 

 

Aukinn

 

 

 

 

gammaglútamýl-

 

 

 

 

transferasi

 

 

 

 

Gallrauðadreyri

 

 

Húð og

 

Útbrot

 

 

undirhúð

 

Kláði

 

 

 

 

Roði

 

 

 

 

Ofsvitnun

 

 

Stoðkerfi og

Bakverkur

Verkur í stoðkerfi

 

 

stoðvefur

Liðverkur

Verkur í stoðkerfi í

 

 

 

Verkur í útlimum

brjósti

 

 

 

Vöðvakrampi

Beinverkur

 

 

 

 

Vöðvaverkir

 

 

 

 

Vöðvamáttleysi

 

 

Nýru og

Aukið kreatínín í

Bráð nýrnabilun

 

 

þvagfæri

blóði

Nýrnabilun

 

 

 

 

Skert nýrnastarfsemi

 

 

 

 

Minnkuð úthreinsun

 

 

 

 

kreatíníns um nýru

 

 

Almennar

Viðbrögð við

Brjóstverkur

Bilun í mörgum

 

aukaverkanir og

innrennsli

Verkur

líffærum

 

aukaverkanir á

Sótthiti

Viðbrögð á

 

 

íkomustað

Bjúgur í útlimum

innrennslisstað

 

 

 

Þróttleysi

Kuldarollur

 

 

 

Þreyta

 

 

 

Rannsókna-

 

Hækkun á

 

 

niðurstöður

 

c-viðbragðsnæmu

 

 

 

 

próteini

 

 

 

 

Hækkun á þvagsýru í

 

 

 

 

blóði

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

 

 

 

Hjartabilun, hjartadrep, blóðþurrð í hjarta

Í klínískum rannsóknum á Kyprolis var greint frá hjartabilun hjá u.þ.b. 7% þátttakenda (< 5% þátttakenda var með atvik af gráðu ≥ 3), hjartadrepi hjá u.þ.b. 2% þátttakenda (< 1,5% þátttakenda var

með atvik af gráðu ≥ 3) og blóðþurrð í hjarta hjá u.þ.b. 1% þátttakenda (< 1% þátttakenda var með atvik af gráðu ≥ 3). Þessi atvik komu yfirleitt fram snemma í Kyprolis meðferðinni

(< 5 meðferðarlotur). Upplýsingar um klíníska meðhöndlun hjartasjúkdóma meðan á meðferð með Kyprolis stendur má sjá í kafla 4.4.

Mæði

Greint var frá mæði hjá u.þ.b. 30% þátttakenda í klínískum rannsóknum með Kyprolis. Meirihluti tilfella mæði voru ekki alvarleg (< 5% þátttakenda var með atvik af gráðu ≥ 3), löguðust, urðu sjaldan til þess að meðferð væri stöðvuð og komu fram snemma í rannsókninni (< 3 meðferðarlotur). Upplýsingar um klíníska meðhöndlun mæði meðan á meðferð með Kyprolis stendur má sjá í kafla 4.4.

Háþrýstingur, háþrýstingskreppa meðtalin

Háþrýstingskreppa (háþrýstingur sem þarf að meðhöndla fljótt eða strax) hefur komið fram eftir gjöf Kyprolis. Sum þessara tilvika hafa verið banvæn. Aukaverkunin háþrýstingur kom fram hjá u.þ.b. 20% þátttakenda í klínískum rannsóknum og u.þ.b. 6% þátttakenda var með háþrýsting af gráðu ≥ 3, en háþrýstingskreppa kom fram hjá < 0,5% þátttakenda. Tíðni aukaverkunarinnar háþrýstings var svipuð hjá þeim sem voru með fyrri sögu um háþrýsting og þeim sem voru ekki með fyrri sögu um háþrýsting. Upplýsingar um klíníska meðhöndlun háþrýstings meðan á meðferð með Kyprolis stendur má sjá í kafla 4.4.

Blóðflagnafæð

Greint var frá blóðflagnafæð hjá u.þ.b. 40% þátttakenda í klínískum rannsóknum með Kyprolis og u.þ.b. 20% þátttakenda var með atvik af gráðu ≥ 3. Kyprolis orsakar blóðflagnafæð með því að hamla myndun blóðflagna úr blóðflagnafrumum (megakaryocytes) sem veldur dæmigerðri hringrás blóðflagnafæðar þar sem fjöldi blóðflagna er í lággildi á degi 8 eða 15 í hverri 28 daga meðferðarlotu og er venjulega tengd við bata að grunngildi við upphaf næstu lotu. Upplýsingar um klíníska meðhöndlun blóðflagnafæðar meðan á meðferð með Kyprolis stendur má sjá í kafla 4.4.

Blóðsegarek í bláæðum

Greint hefur verið frá tilfellum blóðsegareks í bláæðum, þ.m.t. segamyndun í djúplægum bláæðum og banvænum tilfellum lungnablóðreks, hjá sjúklingum sem fengu Kyprolis (sjá kafla 4.4). Heildarnýgengi blóðsegareks í bláæðum var hærra í Kyprolis hópi tveggja fasa 3 rannsókna. Í rannsókn PX-171-009 var nýgengi blóðsegareks í bláæðum 15,3% í KRd hópnum og 9,0% í Rd hópnum. Greint var frá tilvikum blóðsegareks í bláæðum af gráðu ≥ 3 hjá 5,6% sjúklinga í KRd hópnum og 3,9% sjúklinga í Rd hópnum Í rannsókn 2011-003 var nýgengi blóðsegareks í bláæðum 10,6% í Kd hópnum og 3,1% í bortezomib og dexamethason (Vd) hópnum. Greint var frá tilvikum blóðsegareks í bláæðum af gráðu ≥ 3 hjá 3,0% sjúklinga í Kd hópnum og 1,5% sjúklinga í Vd hópnum.

Lifrarbilun

Greint hefur verið frá tilfellum lifrarbilunar, þ.m.t. banvæn tilfelli, hjá < 1% þátttakenda í klínískum rannsóknum með Kyprolis. Upplýsingar um klíníska meðhöndlun eiturverkana á lifur meðan á meðferð með Kyprolis stendur má sjá í kafla 4.4.

Úttaugakvillar

Í slembiraðaðri, opinni fjölsetra rannsókn hjá sjúklingum sem fengu Kyprolis 20/56 mg/m2 sem innrennsli á 30 mínútum ásamt dexamethasoni (Kd, n = 464) samanborið við bortezomib og dexamethason (Vd, n = 465) var greint frá tilvikum úttaugakvilla af gráðu 2 og hærri hjá 6% sjúklinga með mergæxli með bakslagi í Kd hópnum samanborið við 32% í Vd hópnum.

Aðrir sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (≥ 75 ára)

Á heildina litið var tíðni ákveðinna aukaverkana (þ.m.t. takttruflun í hjarta, hjartabilun (sjá kafla 4.4), mæði, hvítkornafæð og blóðflagnafæð) í klínískum rannsóknum með Kyprolis hærri hjá sjúklingum sem voru ≥ 75 ára samanborið við sjúklinga sem voru < 75 ára.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekki liggja fyrir nægar upplýsingar að svo stöddu sem hægt er að draga ályktanir af um öryggi skammta sem eru stærri en þeir skammtar sem voru metnir í klínískum rannsóknum. Greint hefur verið frá kuldahrolli, lágþrýstingi, skertri nýrnastarfsemi, blóðflagnafæð og eitilfrumnafæð sem komu fljótt fram eftir 200 mg skammt af Kyprolis, sem gefinn var fyrir mistök.

Ekki er vitað um neitt sértækt mótefni við carfilzomib ofskömmtun. Í tilfelli ofskömmtunar skal fylgjast með sjúklingnum, sérstaklega með tilliti til aukaverkana sem taldar eru upp í kafla 4.8.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, ATC-flokkur: L01XX45

Verkunarháttur

Carfilzomib er hemill á tetrapeptíð epoxýketón meltikorn sem binst sértækt og óafturkræft við N-enda þreóníns sem inniheldur virka stöð 20S meltikornsins, próteinsundrandi kjarnaögnina innan 26S meltikornsins og sýnir litla sem enga virkni gegn öðrum flokkum próteinkljúfa. Carfilzomib hafði neikvæð áhrif á fjölgun og jákvæða verkun á stýrðan frumudauða í forklínískum línum (preclinical models) í blóðæxlum. Carfilzomib hamlaði virkni meltikorns í blóði og vef í dýrum og hamlaði æxlisvexti í frumulínum mergæxlis. In vitro reyndust taugaskemmdir carfilzomibs vera í lágmarki og viðbrögð við próteinkljúfum sem ekki eru meltikorn voru í lágmarki.

Lyfhrif

Gjöf carfilzomibs í bláæð leiddi af sér bælingu á kýmótrypsín-líkri (CT-L) verkun meltikorns þegar það var mælt í blóði 1 klst. eftir fyrsta skammt. Skammtar ≥ 15 mg/m2 hvöttu stöðugt (≥ 80%) hömlun CT-L virkni meltikornsins. Enn fremur leiddi gjöf carfilzomibs af sér hömlun á duldu himnupróteini 2 (latent membrane protein 2, LMP2) og undireiningum fléttulíks fjölhvetjandi innræns peptíðkljúfs (multicatalytic endopeptidase comlex-like 1, MECL1) á ónæmismeltikorni frá 26% til 32% og 41% til 49%, í þeirri röð, við 20 mg/m2. Hömlun meltikorns viðhélst í ≥ 48 klst. eftir fyrsta skammt carfilzomibs í hverri viku skömmtunar. Samsett skömmtun með lenalidomidi og dexamethasoni hafði ekki áhrif á hömlun meltikorna.

Við hærri skammtinn 56 mg/m2 var ekki aðeins meiri hömlun undireininga CT-L (≥ 90%) samanborið við hömlun við 15 til 20 mg/m2, heldur var einnig meiri hömlun á öðrum undireiningum meltikorna (LMP7, MECL1 og LMP2). Við skammtinn 56 mg/m2 var u.þ.b. 8% aukning á hömlun LMP7 undireiningar, 23% aukning á hömlun MECL1 undireiningar og 34% aukning á hömlun LMP2

undireiningar samanborið við hömlun við skammtinn 15 til 20 mg/m2. Carfilzomib hamlaði meltikornum sambærilega með 2 til 10 mínútna innrennsli og 30 mínútna innrennsli í skömmtunum tveimur (20 og 36 mg/m2) sem voru prófaðir.

Verkun og öryggi

Kyprolis í samsetningu með lenalidomidi og dexamethasoni til meðferðar hjá sjúklingum með mergæxli með bakslagi – rannsókn PX-171-009 (ASPIRE)

Öryggi og verkun Kyprolis var metið í slembaðri, opinni, fjölsetra rannsókn með 792 sjúklingum með mergæxli með bakslagi, þar sem samsetning Kyprolis með lenalidomidi og dexamethasoni var metin samanborið við lenalidomid og dexamethason eingöngu, slembiraðað 1:1.

Þessi rannsókn lagði mat á Kyprolis í upphafsskammtinum 20 mg/m2 sem var síðan aukinn í 27 mg/m2 í lotu 1, á degi 8, gefið tvisvar í viku í 3 af 4 vikum sem 10 mínútna innrennsli. Meðferð með Kyprolis var að hámarki gefin í 18 meðferðarlotur nema henni hafi verið hætt snemma vegna versnunar sjúkdóms eða óásættanlegra eiturverkana. Gjöf lenalidomids og dexamethasons gat haldið áfram þar til sjúkdómur versnaði eða eiturverkanir urðu óásættanlegar.

Sjúklingar með eitthvað af eftirtöldu voru útilokaðir frá rannsókninni: hraði kretatínínúthreinsunar < 50 ml/mín., hjartabilun af NYHA flokki III til IV eða hjartadrep á síðustu 4 mánuðum, versnun

sjúkdóms meðan á lyfjameðferð sem inniheldur bortezomib stendur, eða versnun fyrstu þrjá mánuðina eftir að meðferð með lenalidomidi og dexamethasoni var hafin, eða versnun á einhverjum tímapunkti meðan á meðferð með lenalidomidi og dexamethasoni stóð ef það var síðasta meðferð sem sjúklingur hafði fengið. Hæfnisviðmið rannsóknarinnar heimilaði litlum undirhópi sjúklinga sem svöruðu ekki bortezomibi (n = 118) eða lenalidomidi (n = 57) að taka þátt í rannsókninni. Þátttakendur sem uppfylltu eitt ef þremur eftirtöldum skilyrðum voru skilgreindir sem að hafa ekki svarað meðferð: Svara ekki meðferð á einhverju lyfi (< lágmarkssvörun), versnun meðan á einhverri lyfjameðferð stendur eða versnun innan 60 daga eftir að einhverri lyfjameðferð lauk. Þessi rannsókn mat þó ekki ávinnings/áhættu hlutfall hjá breiðari hóp sjúklinga sem svöruðu ekki.

Sjúkdómsástand og önnur grunneinkenni voru í góðu jafnvægi í hópunum tveimur, þ.m.t. aldur (64 ár, spönn 31-91 ár), kyn (56% karlar), færniskor samkvæmt ECOG (48% með færniskor 1), áhættumiklar stökkbreytingar sem samanstanda af genaundirflokkunum t(4;14), t(14;16), eða 17p eyðingu í ≥ 60% plasmafrumna, (13%) stökkbreyting með óþekkta áhættu, þ.m.t. þátttakendur þar sem niðurstöður lágu ekki fyrir eða voru ekki greindar, (47%) og ISS sjúkdóm af stigi III í upphafi (20%). Þátttakendur höfðu áður fengið 1 til 3 mismunandi krabbameinsmeðferðir (miðgildi 2), þ.m.t. fyrri meðferð með bortezomibi (66%), thalidomidi (44%) og lenalidomidi (20%).

Niðurstöður rannsóknar PX-171-009 eru teknar saman í töflu 6 og myndum 1 og 2.

Tafla 6 Samantekt á virknigreiningum fyrir rannsókn PX-171-009 fyrir mergæxli með bakslagi

 

KRd samsett meðferð

 

 

KRd hópura

Rd hópura

 

(N = 396)

(N = 396)

PFS mánuðir, miðgildi (95% CI)

26,3 (23,3; 30,5)

17,6 (15,0; 20,6)

HR (95% CI); 1-hliða p-gildib

0,69 (0,57; 0,83); < 0,0001

 

OS mánuðir, miðgildi (95% CI)

NE (NE, NE)

NE (32,1; NE)

HR (95% CI); 1-hliða p-gildic

0,79 (0,63; 0,99); 0,0182

 

ORR n (%)

345 (87,1)

(66,7)

sCR

56 (14,1)

(4,3)

CR

70 (17,7)

(5,1)

VGPR

151 (38,1)

(31,1)

PR

68 (17,2)

(26,3)

95% CI af ORR

83,4; 90,3

61,8; 71,3

1-hliða p-gildic

< 0,0001

 

 

KRd = Kyprolis, lenalidomid og dexamethason; Rd = lenalidomid og dexamethason; PFS = lifun án versnunar; HR = áhættuhlutfall; CI = öryggismörk; OS = heildarlifun; ORR = heildarhlutfall svörunar; NE = ekki hægt að meta; sCR = ströng fullnaðarsvörun; CR = fullnaðarsvörun; VGPR = mjög góð hlutasvörun; PR = hlutasvörun; IMWG = alþjóðlegur vinnuhópur um mergæxli; EBMT = Evrópsk samtök um blóð- og beinmergsflutning

aÁkvarðað af óháðri matsnefnd sem notar stöðluð, hlutdræg IMWG/EBMT viðmið fyrir svörun

bTölfræðilega marktækt

cBráðabirgðagreiningin á heildarlifun í verklýsingunni uppfyllti ekki sérskilgreind mörk þess að stöðva snemma (p = 0,0051). Vegna stigskiptingar rannsóknarinnar eru öll p-gildi þar á eftir eingöngu talin upp í lýsandi tilgangi.

Lifun án versnunar (PFS) var betri hjá sjúklingum í Kyprolis, lenalidomid og dexamethason (KRd) hópnum heldur en í lenalidomid og dexamethason (Rd) hópnum (HR = 0,69, með 1-hliða p-gildi < 0,0001) sem þýðir 45% betri lifun án versnunar eða 31% minni hætta á tilvikum samkvæmt stöðluðum, hlutlausum viðmiðum fyrir svörun frá alþjóðlega vinnuhópnum um mergæxli

(International Myeloma Working Group, IMWG)/Evrópska blóð- og beinmergsflutningnum (EBMT) metið af óháðri matsnefnd (Independent Review Committee, IRC).

Ávinningur KRd á lifun án versnunar kom stöðugt fram í öllum undirhópum, þ.m.t. hjá sjúklingum ≥ 75 ára (n = 96), sjúklingum með áhættumikla stökkbreytingu (n = 100) eða stökkbreytingu með óþekkta áhættu (n = 375) og sjúklingum sem í upphafi voru með kreatínínúthreinsun á bilinu

30 - < 50 ml/mín. (n = 56).

Mynd 1 Kaplan Meier ferill af lifun án versnunar fyrir mergæxli með bakslagia

KRd = Kyprolis, lenalidomid og dexamethason; Rd = lenalidomid og dexamethason; PFS = lifun án versnunar; HR = áhættuhlutfall; CI = öryggismörk; IMWG = alþjóðlegur vinnuhópurum mergæxli; EBMT = Evrópskur blóð- og beinmergsflutningur

ATH: Útkomurnar svörun og versnun/andlát voru ákvarðaðar með stöðluðum, hlutlausum viðmiðum fyrir svörum frá IMWG/EBMT.

a Rannsókn PX-171-009

Kaplan-Meier tíðni heildarlifunar án tilvika eftir 24 mánuði var 73,3% (95% CI: 68,6% til 77,5%) í KRd hópnum og 65,0% (95% CI: 59,9% til 69,5%) í Rd hópnum.

Mynd 2 Kaplan Meier ferill yfir tímabundna heildarlifun fyrir mergæxli með bakslagia

KRd = Kyprolis, lenalidomid og dexamethason; Rd = lenalidomid og dexamethason; OS = heildarlifun; NE = ekki hægt að meta; HR = áhættuhlutfall; CI =öryggismörk;

ATH: Bráðabirgðagreiningin á heildarlifun uppfyllti ekki sérskilgreind mörk í verklýsingunni til þess að stöðva snemma fyrir heildarlifun (p = 0,0051).

a Rannsókn PX-171-009

Sjúklingar sem fengu meðferð með KRd greindu frá bættu almennu heilsufari (Global Health Status), með betri útkomu fyrir almennt heilsufar/heildarlífsgæði (QoL) samanborið við Rd fyrir

18 meðferðarlotur (fjölbreytileg, óleiðrétt 1-hliða p-gildi = 0,0001) mælt með EORTC QLQ-C30, tæki sem er gildað fyrir mergæxli. P-gildi fyrir heildarhlutfall svörunar (ORR) og almennt heilsufar/heildarlífsgæði (GHS/QoL) eru lýsandi út frá fyrirframákveðinni fjölbreytilegri aðferð til leiðréttingar.

Kyprolis ásamt dexamethasoni til meðferðar hjá sjúklingum með mergæxli með bakslagi – rannsókn 2011-003 (ENDEAVOR)

Öryggi og verkun Kyprolis var metin í slembiraðaðri, opinni, fjölsetra fasa 3 rannsókn með Kyprolis ásamt dexamethasoni (Kd) samanborið við bortezomib ásamt dexamethasoni (Vd). Alls tóku

929 sjúklingar með mergæxli með bakslagi eða langt gengið mergæxli sem höfðu áður fengið 1 til 3 mismunandi krabbameinsmeðferðir þátt í rannsókninni og var þeim slembiraðað í hópa (464 í Kd hóp, 465 í Vd hóp).

Rannsóknin mat Kyprolis í upphafsskammtinum 20 mg/m2, sem var aukinn í 56 mg/m2 í lotu 1, á degi 8, gefið tvisvar í viku í 3 af 4 vikum sem 30 mínútna innrennsli þar til sjúkdómur versnaði eða eiturverkanir urðu óásættanlegar.

Sjúklingum sem var slembiraðað í Vd hópinn gátu fengið bortezomib annaðhvort í bláæð (n = 108) eða undir húð (n = 357). Sjúklingar með eftirfarandi voru útilokaðir frá rannsókninni: hraði kreatínínúthreinsunar < 15 ml/mín., hjartabilun af NYHA flokki III til IV, hjartadrep síðustu 4 mánuði eða útfallsbrot vinstri slegils < 40%. Skilyrði rannsóknarinnar fyrir þátttöku leyfðu sjúklingum sem áður höfðu fengið meðferð með carfilzomibi (n = 3) eða bortezomibi (n = 502) að taka þátt, svo framarlega sem sjúklingarnir höfðu sýnt a.m.k. hlutasvörun (PR) við fyrri meðferð með meltikorna

hemlum, meðferð með meltikorna hemlum var ekki hætt vegna eiturverkana og það höfðu liðið a.m.k. 6 mánuðir án meðferðar með meltikorna hemlum frá síðasta skammti.

Lýðfræðieiginleikar og grunneinkenni í rannsókn 2011-003 voru í góðu jafnvægi í hópunum tveimur, þ.m.t. fyrri meðferð með bortezomibi (54%), fyrri meðferð með lenalidomidi (38%), svöruðu ekki meðferð með lenalidomidi (25%), aldur (65 ár, spönn 30-89 ár), kyn (51% karlar), færniskor samkvæmt ECOG (45% með færniskor 1), áhættumiklar stökkbreytingar sem samanstanda af genaundirflokkunum t(4;14), t(14;16), eða 17p eyðingu í ≥ 60% plasmafrumna (23%), stökkbreyting með óþekkta áhættu, þ.m.t. þátttakendur þar sem niðurstöður lágu ekki fyrir eða voru ekki greindar (9%) og ISS sjúkdóm af stigi III í upphafi (24%).

Niðurstöður rannsóknar 2011-003 eru teknar saman í töflu 7.

Tafla 7 Samantekt á virknigreiningum fyrir rannsókn 2011-003 fyrir mergæxli með bakslagi

 

Kd hópur

 

Vd hópur

 

(N = 464)

 

(N = 465)

 

 

 

 

PFS mánuðir, miðgildi (95% CI)a

18,7 (15,6; NE)

 

9,4 (8,4; 10,4)

HR (95% CI); 1-hliða p-gildib

0,533 (0,44; 0,65); < 0,0001

ORR n (%)a, c

357 (76,9)

 

(62,6)

≥ CRd

58 (12,5)

 

(6,2)

≥ VGPRe

252 (54,3)

 

(28,6)

95% CI af ORR

72,8; 80,7

 

58,0; 67,0

1-hliða p-gildib

 

< 0,0001

 

Kd = Kyprolis ásamt dexamethasoni; Vd = bortezomib og dexamethason; CI = öryggismörk; NE = ekki hægt að meta; HR = áhættuhlutfall; ORR = heildarhlutfall svörunar; CR = fullnaðarsvörun; VGPR = mjög góð hlutasvörun

a

b

c

d

e

Endapunktar ákvarðaðir af óháðri matsnefnd Tölfræðilega marktækt

Heildarsvörun er skilgreind sem besta heildarsvörun PR, VGPR, CR eða sCR. Tölfræðilega marktækt, 1-hliða p-gildi = 0,0005

Tölfræðilega marktækt, 1-hliða p-gildi = 0,0001

Í rannsókninni kom fram marktæk bæting á lifun án versnunar hjá sjúklingum í Kd hópnum umfram sjúklinga í Vd hópnum. (HR: 0,53; 95% CI: 0,44; 0,65 [p gildi < 0,0001]) (sjá mynd 3).

Sambærilegar niðurstöður fyrir lifun án versnunar komu fram hjá sjúklingum sem áður höfðu fengið meðferð með bortezomibi (HR 0,56; 95% CI: 0,44; 0,73) og sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið meðferð með bortezomibi (HR 0,48; 95% CI: 0,36; 0,66).

Ávinningur Kd hvað varðar lifun án versnunar sást stöðugt í öllum undirhópum, þ.m.t. hjá sjúklingum ≥ 75 ára (n = 143), sjúklingum með áhættumiklar stökkbreytingar (n = 210) og sjúklingum með kreatínínúthreinsun í upphafi sem var 30 - < 50 ml/mín. (n = 128).

Hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið bortezomib (54%) var miðgildi lifunar án versnunar

15,6 mánuðir í Kd hópnum samanborið við 8,1 mánuð í Vd hópnum (HR = 0,56; 95% CI: 0,44; 0,73), heildarlifun var 71,2% samanborið við 60,3%.

Hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið lenalidomid (38%) var miðgildi lifunar án versnunar

12,9 mánuðir í Kd hópnum samanborið við 7,3 mánuði í Vd hópnum (HR = 0,69; 95% CI: 0,52; 0,92), heildarlifun var 70,1% samanborið við 59,3%. Hjá sjúklingum sem svöruðu ekki lenalidomidi (25%) var miðgildi lifunar án versnunar 8,6 mánuðir í Kd hópnum samanborið við 6,6 mánuði í Vd hópnum (HR = 0,80; 95% CI: 0,57; 1,11), heildarlifun var 61,9% samanborið við 54,9%.

Mynd 3 Kaplan-Meier graf yfir lifun án versnunar sem var ákvörðuð út frá þeim sjúklingum sem átti að meðhöndla í rannsókn 2011-003

Kd = Kyprolis ásamt dexamethasoni; Vd = bortezomib ásamt dexamethasoni; PFS = lifun án versnuunar; mán. = mánuðir; HR = áhættuhlutfall; CI = öryggismörk

Þann dag sem gagnasöfnun fyrir bráðabirgðagreininguna var hætt voru 75 (16,2%) þátttakenda í Kd hópnum og 88 (18,9%) þátttakenda í Vd hópnum látnir, sem samsvarar 33% af þeim 496 tilvikum sem þarf fyrir lokagreininguna (HR = 0,786; 95% CI: 0,575; 1,075) (sjá mynd 4).

Mynd 4 Kaplan-Meier graf yfir bráðabirgðaheildarlifun fyrir mergæxli með bakslagi í rannsókn 2011-003

Kd = Kyprolis ásamt dexamethasoni; Vd = bortezomib ásamt dexamethasoni; OS = heildarlifun; mán. = mánuðir; NE = Ekki hægt að meta; HR = áhættuhlutfall; CI = öryggismörk

Kyprolis staklyfsmeðferð hjá sjúklingum með mergæxli með bakslagi eða langt gengið mergæxli

Einnig hefur fengist klínísk reynsla af Kyprolis staklyfsmeðferð hjá sjúklingum með mergæxli með bakslagi og langt gengið mergæxli. Rannsókn PX-171-011 var opin, slembiröðuð fasa 3 rannsókn (N = 315, útsetning fyrir ≥ 3 meðferðum skilyrði). Sjúklingar sem tóku þátt í PX-171-011 höfðu fengið öflugri meðferðir og voru með minni virkni líffæra og beinmergs samanborið við þá sem tóku þátt í rannsókn PX-171-009. PX-171-011 mat staklyfsmeðferð með Kyprolis samanborið við viðmiðunarhóp (barksterar og cyclophosphamid). Rannsóknin náði ekki aðalendapunkti virkni, sem var að sýna fram á yfirburði Kyprolis staklyfsmeðferðar samanborið við viðmiðunarhópinn í

heildarlifun (HR = 0,975 [95% CI: 0,760-1,249]). PX-171-003A1 var fasa 2 rannsókn með einum hópi (N = 266; útsetning fyrir ≥ 2 fyrri meðferðum var skilyrði), sem náði aðalendapunktum fyrir virkni samkvæmt mati óháðrar eftirlitsnefndar á heildarhlutfalli svörunar (22,9%).

Raflífeðlisfræði hjartans

Hugsanleg áhrif carfilzomibs á hjartastarfsemi voru metin með miðlægri blindri greiningu á hjartalínuriti í þríriti hjá 154 sjúklingum með langt gengna illkynja sjúkdóma, þ.m.t. mergæxli. Áhrif carfilzomibs á endurskautun hjartans með því að notast við QT bil með Fridericia leiðréttingu (QTcF bil) og greiningu á tengslum þéttni-QTc sýndi engin skýr merki um skammtaháð áhrif. Efri mörk einhliða 95% öryggisbils fyrir fyrirsjáanleg áhrif á QTcF við Cmax 4,8 msek. Með Bazett leiðréttingu (QTcB bil) voru efri mörk einhliða 95% öryggisbils fyrir fyrirsjáanleg áhrif á QTcB við Cmax

5,9 msek.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Kyprolis hjá öllum undirhópum barna við mergæxli (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Cmax og AUC eftir 2 til 10 mínútna 27 mg/m2 innrennsli í bláæð var 4.232 ng/ml og 379 ng•klst./ml, í þeirri röð. Eftir endurtekna skammta af Kyprolis við 15 og 20 mg/m2, var altæk útsetning (AUC) og helmingunartími svipaður á degi 1 og 15 eða 16 í meðferðarlotu 1, sem bendir til að það sé engin altæk uppsöfnun af carfilzomibi. Við skammta á bilinu 20 og 56 mg/m2 var skammtaháð aukning í útsetningu.

Innrennsli í 30 mínútur leiddi af sér svipaðan helmingunartíma og AUC, en Cmax var 2-3-falt lægra samanborið við sama skammt með 2 til 10 mínútna innrennsli. Eftir 30 mínútna innrennsli 56 mg/m2 skammts var AUC (948 ng•klst./ml) u.þ.b. 2,5-falt miðað við skammtinn 27 mg/m2, og Cmax

(2.079 ng/ml) var lægra samanborið við skammtinn 27 mg/m2 með 2 til 10 mínútna innrennsli.

Dreifing

Meðaldreifingarrúmmál við jafnvægi 20 mg/m2 skammts af carfilzomibi var 28 l. Binding carfilzomib við plasmaprótein manna var að meðaltali 97% á þéttnibilinu 0,4 til 4 míkrómólar þegar það var rannsakað in vitro.

Umbrot

Carfilzomib umbrotnar hratt og mikið. Aðalumbrotsefnin sem mældust í sermi og þvagi manna, og sem komu fram í in vitro rannsóknum á lifrarfrumum, voru peptíðbrot og díól carfilzomibs, sem bendir til að klofnun með peptíðasa og epoxíð vatnsrof séu aðal umbrotsferlarnir. Verkunarháttur sem er miðlað af Cytochrome P450 hafði lítið hlutfall í heildarumbroti carfilzomibs. Umbrotsefnin hafa enga þekkta líffræðilega virkni.

Brotthvarf

Eftir gjöf ≥ 15 mg/m2 skammts í bláæð hvarf carfilzomib hratt úr blóðrásinni með helmingunartíma ≤ 1 klst. á degi 1 í meðferðarlotu 1. Altækt úthreinsun var frá 151 til 263 l/klst. og var meiri en blóðflæði um lifur, sem bendir til að úthreinsun carfilzomibs fari að miklu leyti fram utan lifrar.

Brotthvarf carfilzomibs gerist fyrst og fremst með umbroti og umbrotsefnin sem myndast eru skilin út með þvagi.

Sérstakir sjúklingahópar

Greiningar á lyfjahvörfum í þýði benda til að aldur, kyn og kynþáttur hafi engin áhrif á lyfjahvörf carfilzomibs.

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvarfarannsókn mat 33 sjúklinga með endurkomið eða ágengt langt gengið illkynja mein (þétt æxli; n = 31 eða blóðmeinafræðilegt illkynja mein; n = 2) sem höfðu eðlilega lifrarstarfsemi (bilirúbín

≤ eðlileg efri mörk [ULN]; aspartat amínótransferasa [AST] ≤ ULN, n = 10), vægt skerta lifrarstarfsemi (bilirúbín > 1-1,5 x ULN eða AST > ULN en bilirúbín ≤ ULN, n = 14) eða miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi (bilirúbín > 1,5-3 x ULN; hvaða AST sem er, n = 9). Lyfjahvörf carfilzomibs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi

(bilirúbín > 3 x ULN og hvaða AST sem er). Kyprolis var gefið sem stakt lyf í æð á 30 mínútum í skammtinum 20 mg/m2 á dögum 1 og 2 og í skammtinum 27 mg/m2 á dögum 8, 9, 15 og 16 í meðferðarlotu 1. Ef sjúklingar þoldu lyfið fengu þeir 56 mg/m2 frá upphafi meðferðarlotu 2. Lifrarstarfsemi í upphafi hafði engin greinanleg áhrif á altæka heildarútsetningu (AUClast) carfilzomibs eftir staka eða endurtekna gjöf skammta (margfeldismeðaltalshlutfall AUClast var við 27 mg/m2 skammt í meðferðarlotu 1 á degi 16 fyrir væga og miðlungsmikla skerðingu samanborið við eðlilega lifrarstarfsemi 144,4% og 126,1% í sömu röð; og var við 56 mg/m2 skammt í meðferðarlotu 2 á degi 1, 144,7% og 121,1%). Hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi, sem allir höfðu þétt æxli, var þó aukin tíðni óeðlilegrar lifrarstarfsemi, ≥ 3 stigs aukaverkana og alvarlegra aukaverkana samanborið við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf carfilzomibs voru rannsökuð í tveimur rannsóknum sem litu sérstaklega til skertrar nýrnastarfemi.

Fyrri rannsóknin var gerð hjá 50 sjúklingum með mergæxli og eðlilega nýrnastarfsemi

(CrCL > 80 ml/mín., n = 12), vægt skerta (CrCL 50-80 ml/mín., n = 12), miðlungsmikið skerta (CrCL 30-49 ml/mín., n = 10) og alvarlega skerta (CrCL < 30 ml/mín., n = 8) nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum í langtíma skilun (n = 8). Kyprolis einlyfjameðferð var gefin í bláæð á 2 til 10 mínútum í skömmtum allt að 20 mg/m2. Lyfjahvarfaupplýsingum var safnað hjá sjúklingum eftir 15 mg/m2 skammtinn í meðferðarlotu 1 og eftir 20 mg/m2 skammtinn í meðferðarlotu 2. Síðari rannsóknin var gerð hjá 23 sjúklingum með endurkomið mergæxli með kreatínínúthreinsun ≥ 75 ml/mín. (n = 13) og sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurftu skilun (n = 10). Lyfjahvarfaupplýsingum var safnað hjá sjúklingum eftir gjöf 27 mg/m2 skammts sem 30 mínútna innrennsli á degi 16 í meðferðarlotu 1 og eftir 56 mg/m2 skammt á degi 1 í meðferðarlotu 2.

Niðurstöður beggja rannsókna sýndu að ástand nýrnastarfsemi hafði engin greinanleg áhrif á útsetningu fyrir carfilzomibi eftir gjöf staks skammts eða eftir endurtekna gjöf. Margfeldismeðaltalshlutfall AUClast eftir 15 mg/m2 skammt á degi 1 í lotu 1 þegar nýrnastarfsemi var vægt, miðlungsmikið eða alvarlega skert hjá sjúklingum í langtíma skilun samanborið við eðlilega nýrnastarfsemi var 124,36%, 111,07%, 84,73% og 121,72%, í sömu röð. Margfeldismeðaltalshlutfall AUClast eftir 27 mg/m2 skammt á degi 16 í lotu 1 og eftir 56 mg/m2 skammt á degi 1 í lotu 2 hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi samanborið við eðlilega nýrnastarfsemi var 139,72% og 132.75%, í sömu röð. Í fyrstu rannsókninni jókst M14 umbrotsefnið, peptíðbrot og það umbrotsefni

sem mest er af í blóðrásinni, 2-falt hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi og 3-falt hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi, og 7-falt hjá sjúklingum sem þurftu skilun (byggt á AUClast)). Í síðari rannsókninni var útsetning fyrir M14 meiri (um það bil 4-föld) hjá sjúklingum með nýrnabilun á lokastigi heldur en hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Þetta umbrotsefni hefur enga þekkta líffræðilega virkni. Alvarlegar aukaverkanir sem tengjast versnandi nýrnastarfsemi voru algengari hjá þátttakendum sem höfðu skerta nýrnastarfsemi í upphafi (sjá kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Carfilzomib olli litningaskemmdum eða litningasundrun í in vitro prófi á litningafráviki í útlægum blóðeitilfrumum. Carfilzomib framkallaði ekki stökkbreytingu í in vitro sýklaprófi fyrir afturhvarfs stökkbreytingu (Ames) og olli ekki litningaskemmdum eða litningasundrun in vivo í beinmerg í músasmákjarnaprófi.

Apar sem fengu staka inndælingu 3 mg/kg skammts af carfilzomibi (sem svara til 36 mg/m2 og er sambærilegt ráðlögðum skammti hjá mönnum sem er 27 mg/m2 miðað við líkamsyfirborð) fengu lágþrýsting, aukinn hjartslátt og aukið magn troponín T í sermi. Endurtekin inndæling carfilzomibs í bláæð í skömmtunum ≥ 2 mg/kg hjá rottum og 2 mg/kg hjá öpum þar sem notuð var skammtaáætlun sem er lík því sem notað er klínískt leiddi af sér dauðsföll sem voru vegna eiturverkana á hjarta og æðar (hjartabilun, bandvefsmyndun í hjarta, uppsöfnun vökva í gollurhúsi, blæðing í hjarta/rýrnun), meltingarfærum (drep/blæðingar), nýrum (nýrnahnoðrakvilli, pípludrep, starfstruflun), og lungum (blæðingar/bólgur). Skammturinn 2 mg/kg hjá rottum er um það bil helmingurinn af ráðlögðum skammti hjá mönnum sem er 27 mg/m2 miðað við líkamsyfirborð. Stærsti skammtur án verulegra eiturverkana, 0,5 mg/kg, hjá öpum leiddi til millivefsbólgu í nýrum ásamt nýrnahnoðrakvilla og örlítilli bólgu í hjarta. Greint var frá þessum niðurstöðum við 6 mg/m2 sem er minna en ráðlagður skammtur hjá mönnum, 27 mg/m2.

Ekki hafa verið framkvæmdar rannsóknir á frjósemi með carfilzomibi. Engin áhrif á æxlunarfæri komu fram við 28 daga endurtekna skammta í rannsóknum á eiturverkunum í rottum og öpum eða í 6 mánaða rannsókn á eiturverkunum í rottum og 9 mánaða rannsókn á eiturverkunum í öpum.

Carfilzomib olli eiturverkunum á fóstur/fósturvísi hjá kanínum með fangi við skammta sem voru lægri en hjá sjúklingum sem fá ráðlagða skammta. Carfilzomib sem var gefið rottum með fangi meðan líffæramyndun fer fram var ekki vansköpunarvaldur í skömmtum allt að 2 mg/kg/sem er um það bil helmingur af ráðlögðum skammti hjá mönnum, 27 mg/m2 út frá líkamsyfirborði.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Betadex súlfóbútýleter natríum

Vatnsfrí sítrónusýra (E330)

Natríumhýdroxíð (til að stilla pH)

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

Ekki má blanda Kyprolis innrennslisstofni, lausn saman við natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyf, lausn.

6.3Geymsluþol

Hettuglas með dufti

3 ár.

Blönduð lausn

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika blandaðrar lausnar í hettuglasi, sprautu eða poka fyrir innrennsli í 24 klst. við 2°C – 8°C eða í 4 klst. við 25°C. Ekki mega líða meira en

24 klst. frá blöndun þar til lyfið er gefið.

Út frá örverufræðilegu sjónarmiði á að nota lyfið strax. Sé það ekki notað strax er geymslutími meðan á notkun stendur og skilyrði fyrir notkun á ábyrgð notanda og ættu ekki að vera lengri en 24 klst. við 2°C – 8°C.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Kyprolis 10 mg innrennslisstofn, lausn

10 ml gegnsætt hettuglas úr gleri af tegund I, lokað með flúoropólýmer, lagskiptum tappa úr teygjanlegri fjölliðu og álinnsigli með fjarlægjanlegri ljósblárri hettu úr plasti.

Kyprolis 30 mg innrennslisstofn, lausn

30 ml gegnsætt hettuglas úr gleri af tegund I, lokað með flúoropólýmer, lagskiptum tappa úr teygjanlegri fjölliðu og álinnsigli með fjarlægjanlegri appelsínugulri hettu úr plasti.

Kyprolis 60 mg innrennslisstofn, lausn

50 ml gegnsætt hettuglas úr gleri af tegund I, lokað með flúoropólýmer, lagskiptum tappa úr teygjanlegri fjölliðu og álinnsigli með fjarlægjanlegri rauðfjólublárri hettu úr plasti.

Pakkningastærð með einu hettuglasi.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Blöndun og undirbúningur fyrir gjöf í bláæð

Kyprolis hettuglös innihalda engin örverueyðandi rotvarnarefni og eru einungis einnota. Viðhafa skal viðeigandi smitgát.

Blönduð lausn inniheldur carfilzomib í styrknum 2 mg/ml. Lesið allar leiðbeiningarnar um blöndun áður en blöndun er hafin.

1.Takið hettuglas úr kæli rétt fyrir notkun.

2.Reiknið skammtinn (mg/m2) og fjölda hettuglasa af Kyprolis sem þarf út frá líkamsyfirborði sjúklings í upphafi. Gefa skal sjúklingum með líkamsyfirborð yfir 2,2 m2 skammt miðað við 2,2 m2 líkamsyfirborð. Ekki þarf að aðlaga skammta ef þyngd breytist 20% eða minna.

3.Einungis skal nota nál sem er 21-gauge eða meira (nál með ytra þvermál sem er 0,8 mm eða minna) til að blanda í hvert hettuglas að viðhafðri smitgát með því að sprauta 5 ml (fyrir 10 mg hettuglas), 15 ml (fyrir 30 mg hettuglas) eða 29 ml (fyrir 60 mg hettuglas) af sæfðu vatni fyrir inndælingu hægt í gegnum tappann og beinið lausninni INNAN Á VEGGI HETTUGLASSINS til að lágmarka froðumyndun.

4.Hreyfið gætilega og/eða snúið hettuglasinu gætilega á hvolf í u.þ.b. 1 mínútu, eða þar til innihaldið er að fullu uppleyst. EKKI HRISTA. Ef froða myndast, skal leyfa lausninni að setjast í hettuglasinu þar til froðan hverfur (u.þ.b. 5 mínútur) og lausnin er tær.

5.Skoðið lausnina með tilliti til agna og mislitunar fyrir notkun. Blandað lyfið á að vera tær, litlaus til lítillega gul lausn og skal ekki nota lausnina ef vart verður við einhverja mislitun eða agnir.

6.Fargið ónotuðum lyfjaleifum sem kunna að vera eftir í hettuglasinu.

7.Einnig er möguleiki að gefa Kyprolis í poka fyrir innrennsli í bláæð.

8.Þegar lyfið er gefið í poka fyrir innrennsli í bláæð skal einungis nota nál sem er 21-gauge eða meira (nál með ytra þvermál sem er 0,8 mm eða minna) til að draga útreiknaðan skammt úr hettuglasinu og þynna í 50 eða 100 ml poka til innrennslis í bláæð sem inniheldur 5% glúkósalausn til inndælingar.

Förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Holland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/15/1060/002

EU/1/15/1060/003

EU/1/15/1060/001

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. nóvember 2015

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf