Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Latuda (lurasidone) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N05AE05

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsLatuda
ATC-kóðiN05AE05
Efnilurasidone
FramleiðandiSunovion Pharmaceuticals Europe Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Latuda 18,5 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur lúrasídón hýdróklóríð sem samsvarar 18,6 mg af lúrasídóni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Latuda 18,5 mg filmuhúðaðar töflur: hvítar til beinhvítar filmuhúðaðar kringlóttar töflur, 6 mm í þvermál merktar með „LA“

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Latuda er ætlað til meðferðar á geðklofa hjá fullorðnum 18 ára og eldri.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður upphafsskammtur af lúrasídóni er 37 mg einu sinni á dag. Ekki er þörf á títrun upphafsskammts. Það er virkt í skömmtum á bilinu 37 til 148 mg einu sinni á dag. Skammtaaukning skal byggjast á mati læknis og klínískri svörun. Hámarksskammtur á sólarhring ætti ekki að fara yfir 148 mg.

Sjúklingar sem fá stærri skammta en 111 mg einu sinni á sólarhring og hætta meðferð lengur en í 3 daga eiga að hefja meðferð að nýju með 111 mg einu sinni á sólarhring og auka síðan í ákjósanlegan skammt. Fyrir alla aðra skammta geta sjúklingar hafið meðferð að nýju með sama skammti án aðlögunar.

Aldraðir

Ráðlagðir skammtar fyrir aldraða sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (CrCl ≥ 80 ml/mín.) eru þeir sömu og fyrir fullorðna með eðlilega nýrnastarfsemi. En þar sem nýrnastarfsemi getur verið skert hjá öldruðum getur skammtaaðlögun verið nauðsynleg í samræmi við nýrnastarfsemi (sjá „Skert nýrnastarfsemi“ hér á eftir).

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir hjá öldruðum sem hafa fengið háa skammta af lúrasídóni. Engar upplýsingar liggja fyrir hjá öldruðum sem hafa fengið Latuda 148 mg. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum ≥65 ára sem meðhöndlaðir eru með háum skömmtum af Latuda.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun lúrasídóns hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi.

Hjá sjúklingum með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 30 og < 50 ml/mín.), alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun >15 og < 30 ml/mín.) og með lokastigsnýrnasjúkdóm (kreatínínúthreinsun < 15 ml/mín.) er ráðlagður upphafsskammtur 18,5 mg og hámarksskammturinn ætti ekki að fara yfir 74 mg einu sinni á dag. Ekki ætti að gefa sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm Latuda, nema væntanlegur ávinningur vegi þyngra en hugsanleg áhætta. Ef lyfið er notað hjá sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm er klínískt eftirlit ráðlagt.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun lúrasídóns hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi. Aðlögun skammta er ráðlögð hjá sjúklingum með í meðallagi skerta (Child-Pugh flokkur B) og alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C). Ráðlagður upphafsskammtur er 18,5 mg.

Hámarksskammtur á sólarhring hjá sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi ætti ekki að fara yfir 74 mg og hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi ætti hámarksskammturinn ekki að fara yfir 37 mg einu sinni á dag.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lúrasídóns hjá börnum yngri en 18 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.2, en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Skammtaaðlögun vegna milliverkana

Ráðlagður upphafsskammtur er 18,5 mg og hámarksskammtur af lúrasídóni ætti ekki að fara yfir 74 mg einu sinni á dag í samsettri meðferð með meðalöflugum CYP3A4-hemlum. Skammtaaðlögun lúrasídóni getur verið nauðsynleg í samsettri meðferð með veikum og meðalöflugum CYP3A4-virkjum (sjá kafla 4.5). Sjá kafla 4.3 vegna öflugra CYP3A4-hemla og CYP3A4-virkja.

Skipt um geðrofslyf

Vegna mismunandi lyfhrifa og lyfjahvarfa geðrofslyfja er eftirlit læknis nauðsynlegt þegar skipta þarf yfir í annað geðrofslyf.

Lyfjagjöf

Latuda filmuhúðaðar töflur eru til inntöku og á að taka einu sinni á dag með máltíð.

Ef lúrasídón er tekið án matar er talið að útsetning fyrir því verði mun minni en þegar það er tekið með mat (sjá kafla 5.2).

Latuda-töflur á að gleypa í heilu lagi þar sem þær eru beiskar á bragðið. Latuda-töflur á að taka á sama tíma hvern dag til þess að ná hámarksárangri

4.3Frábendingar

-Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-Samhliða gjöf öflugra CYP3A4-hemla (t.d. boceprevirs, klarítrómýsíns, kóbísistats, indínavírs, ítrakónazóls, ketókónazóls, nefazódóns, nelfínavírs, pósakónazóls, rítónavírs, sakvínavírs, telaprevirs, telithromycins, vórikónazóls) og öflugra CYP3A4-virkja (t.d. carbamazepins, fenóbarbítals, fenýtóíns, rífampisíns, jóhannesarjurtar (Hypericum perforatum)) (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Það getur tekið nokkra daga til vikur þar til klínískur bati geðrofsmeðferðar verður merkjanlegur. Fylgjast skal náið með sjúklingum á þessu tímabili.

Hætta á sjálfsvígum

Sjálfsvígshegðun fylgir geðrofi og í sumum tilvikum hefur verið greint frá henni fljótlega eftir upphaf geðrofsmeðferðar eða þegar skipt er um meðferð. Við meðferð við geðrofi skal hafa náið eftirlit með sjúklingum í mikilli áhættu.

Parkinsonsveiki

Geðrofslyf sem ávísað er til sjúklinga með Parkinsonsveiki geta aukið á undirliggjandi einkenni heilkennis lamariðu. Læknar sem íhuga meðferð með Latuda fyrir sjúklinga með Parkinsonsveiki,skulu því meta hvort ávinningurinn vegi þyngra en áhættan.

Utanstrýtueinkenni (extrapyramidal symptoms)

Lyf með dópamínhamlandi eiginleika hafa verið tengd við utanstrýtueinkenni þ.m.t. stirðleika, skjálfta, grímulíkt andlit, vöðvaspennutruflanir, munnvatnsslefu, hangandi líkamsstöðu og óeðlilegt göngulag. Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu á fullorðnum sjúklingum með geðklofa kom fram aukin tíðni utanstrýtueinkenna eftir meðferð með lúrasídóni samanborið við lyfleysu.

Síðkomin hreyfitruflun

Lyf með dópamínhamlandi eiginleika hafa verið tengd við síðkomna hreyfitruflun sem einkennist af reglulegum, ósjálfráðum hreyfingum, aðallega í tungu og/eða andliti. Ef einkenni síðkominnar hreyfitruflunar koma fram skal íhuga að hætta meðferð með geðrofslyfjum, þ. á m. lúrasídóni.

Hjarta- og æðasjúkdómar/lenging QT-bils.

Gæta skal varúðar þegar lúrasídóni er ávísað til sjúklinga með þekkta hjarta- og æðasjúkdóma eða fjölskyldusögu um lengingu QT-bils, kalíumbrest og við samhliða notkun á öðrum lyfjum sem talin eru geta lengt QT-bil.

Krampar

Lúrasídón skal notað með varúð hjá sjúklingum með sögu um krampa eða aðra sjúkdóma sem hugsanlega geta lækkað krampaþröskuldinn.

Illkynja sefunarheilkenni (NMS)

Greint hefur verið frá illkynja sefunarheilkenni, sem einkennist af ofurhita, vöðvastífleika, óstöðugleika í ósjálfráða taugakerfinu, áhrifum á meðvitund og hækkaðri sermisþéttni kreatínfosfókínasa, í tengslum við geðrofslyf þ.m.t. lúrasídón. Önnur einkenni geta verið vöðvarauðamiga (rákvöðvaleysing) og bráð nýrnabilun. Í slíkum tilfellum skal allri meðferð með geðrofslyfjum hætt, þ.m.t. meðferð með lúrasídóni.

Aldraðir sjúklingar með vitglöp

Notkun lúrasídóns hefur ekki verið rannsökuð hjá öldruðum sjúklingum með vitglöp.

Heildardánartíðni

Í safngreiningu á 17 klínískum samanburðarrannsóknum kom fram aukin hætta á dauðsföllum hjá öldruðum sjúklingum með vitglöp sem meðhöndlaðir voru með öðrum ódæmigerðum geðrofslyfjum þ.m.t. risperídóni, aripíprazóli, ólanzapíni og quetíapíni, samanborið við lyfleysu.

Heilablóðfall

Í slembuðum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá sjúklingum með vitglöp kom fram u.þ.b. 3-föld aukning áhættu á aukaverkunum á heilaæðar með ódæmigerðum geðrofslyfjum þ.m.t. risperídóni, aripíprazóli og ólanzapíni. Orsökin fyrir þessari auknu áhættu er ekki þekkt. Ekki er hægt að útiloka aukna áhættu með öðrum geðrofslyfjum eða öðrum sjúklingahópum. Lúrasídón skal nota með varúð hjá öldruðum sjúklingum með vitglöp sem eru með áhættuþætti fyrir heilablóðfalli.

Bláæðasegarek

Greint hefur verið frá tilvikum bláæðasegareks hjá sjúklingum sem fá meðferð með geðrofslyfjum. Þar sem sjúklingar í meðferð með geðrofslyfjum eru oft með áunna áhættuþætti fyrir segareki í bláæðum er mikilvægt að greina alla mögulega áhættuþætti fyrir segareki, fyrir og meðan á meðferð með lúrasídóni stendur, og gera fyrirbyggjandi ráðstafanir.

Mjólkurkveikjublæði (hyperprolactinaemia)

Lúrasídón eykur magn prólaktíns vegna hömlunar á D2 dópamínviðtökum.

Þyngdaraukning

Þyngdaraukning hefur komið fram við notkun ódæmigerðra geðrofslyfja. Mælt er með klínísku eftirliti með þyngd.

Blóðsykurshækkun

Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilfellum aukaverkana tengdum blóðsykri í klínískum rannsóknum með lúrasídóni, s.s. hækkun á blóðsykri. Viðeigandi klínískt eftirlit er ráðlagt hjá sjúklingum með sykursýki og hjá sjúklingum með áhættuþætti fyrir þróun sykursýki.

Réttstöðulágþrýstingur/yfirlið

Lúrasídón getur valdið réttstöðulágþrýstingi, hugsanlega vegna hömlunareiginleika þess á α1-adrenvirka viðtaka. Íhuga skal eftirlit með stöðubundnum lífsmörkum hjá sjúklingum sem eru viðkvæmir fyrir lágþrýstingi.

Skert nýrnastarfsemi

Skammtaaðlögun er ráðlögð hjá sjúklingum með í meðallagi og alvarlega skerta nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm. Notkun hjá sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm hefur ekki verið rannsökuð og því ætti ekki að nota lúrasídón hjá sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm, nema hugsanlegur ávinningur vegi þyngra en hugsanleg áhætta. Klínískt eftirlit er ráðlagt ef það er notað hjá sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Skammtaaðlögun er ráðlögð hjá sjúklingum með í meðallagi og alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B og C) (sjá kafla 4.2 og 5.2). Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Milliverkun við greipaldinssafa

Forðast skal neyslu greipaldinssafa á meðan á meðferð með lúrasídóni stendur (sjá kafla 4.5).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lyfhrifamilliverkanir

Vegna megináhrifa lúrasídóns á miðtaugakerfið skal gæta varúðar við samhliða meðferð með öðrum lyfjum sem verka á miðtaugakerfið og notkun áfengis.

Gæta skal varúðar þegar lúrasídóni er ávísað með lyfjum sem vitað er að lengja QT-bilið, t.d. lyfjum við hjartsláttartruflunum úr flokki IA (t.d. kínidíni og dísópýramíði) og lyfjum við hjartsláttartruflunum úr flokki III (t.d. amíódaróni og sótalóli), sumum andhistamínlyfjum, sumum öðrum geðrofslyfjum og sumum malaríulyfjum (t.d. meflókíni).

Lyfjahvarfamilliverkanir

Áhrif samhliða gjafar lúrasídóns og greipaldinsafa hafa ekki verið metin. Greipaldinsafi hamlar CYP3A4 og getur aukið sermisþéttni lúrasídóns. Forðast skal neyslu greipaldinsafa meðan á meðferð með lúrasídóni stendur.

Hugsanleg áhrif annarra lyfja á lúrasídón

Lúrasídón og virka umbrotsefni þess ID-14283 hafa bæði áhrif á lyfhrifaverkun dópamín viðtaka og serotón viðtaka. Lúrasídón og virka umbrotsefni þess ID-14283 umbrotna að mestu fyrir tilstilli CYP3A4.

CYP3A4-hemlar

Lúrasídón má ekki nota með öflugum CYP3A4-hemlum (t.d. boceprevirs, klarítrómýsíni, kóbísistats, indínavíri, ítrakónazóli,, ketókónazóli, nefazódóni, nelfínavíri, pósakónazóli, rítónavíri og sakvínavíri, telapreviri, telithromycini, vórikónazóli) (sjá kafla 4.3).

Samhliða gjöf lúrasídóns og öfluga CYP3A4-hemilsins ketókónazóls olli 9-faldri og 6-faldri aukningu á útsetningu fyrir lúrasídóni virka umbrotsefnis þess ID-14283, talið í þeirri röð.

Samhliða gjöf lúrasídóns og lyfja sem hamla CYP3A4 í meðallagi mikið (t.d. diltíazems, erýtrómýcíns, flúkónazóls og verapamíls) getur aukið útsetningu fyrir lúrasídóni. Áætlað er að meðalöflugir CYP3A4-hemlar leiði til 2-5-faldrar aukningar á útsetningu fyrir CYP3A4 hvarfefni.

Samhliða gjöf lúrasídóns og diltíazems (forðalyfs), sem er meðalöflugur CYP3A4-hemill leiddi til 2,2-faldrar og 2,4-faldrar aukningar á útsetningu lúrasídóns og ID-14283 í þeirri röð (sjá kafla 4.2). Notkun diltíazems án forðaverkunar gæti leitt til enn meiri útsetningar fyrir lúrasídóni.

CYP3A4-virkjar

Lúrasídón má ekki nota með öflugum CYP3A4-virkjum (t.d. carbamazepins, fenóbarbítals, fenýtóíns, rífampisíns, jóhannesarjurtar (Hypericum perforatum)) (sjá kafla 4.3).

Samhliða gjöf lúrasídóns og öfluga CYP3A4 virkjans rifampicin olli 6-faldri lækkun á útsetningu fyrir lúrasídóni.

Við samhliða gjöf lúrasídóns og veikra CYP3A4-virkja (t.d. armodafinils, amprenavirs, aprepítants, prednisóns, rúfínamíðs) eða meðalöflugra CYP3A4-virkja (t.d. bosentans, efavírenz, etravirins, módafíníls, nafcillins), má gera ráð fyrir <2-faldri lækkun á útsetningu fyrir lúrasídóni meðan á samhliða gjöf stendur og í allt að 2 vikur eftir að meðferð með veikum eða meðalöflugum CYP3A4-virkjum er hætt.

Þegar lúrasídón er gefið samhliða veikum til meðalöflugum CYP3A4-virkjum þarf að fylgjast vandlega með verkun lúrasídóns og skammtaaðlögun gæti þurft.

Flutningsprótein

Lúrasídón er in vitro hvarfefni P-gp og BCRP og mikilvægi þessa in vivo er óljóst. Samhliða gjöf lúrasídóns og P-gn og BCRP-hemla gætu aukið útsetningu fyrir lúrasídóni.

Hugsanleg áhrif lúrasídóns á önnur lyf

Samhliða gjöf lúrasídóns og mídazólams, sem er næmt CYP3A4-hvarfefni, leiddi til < 1,5-faldrar aukningar á útsetningu fyrir mídazólam. Eftirlit er ráðlagt þegar lúrasídón og CYP3A4-hvarfefni sem þekkt eru fyrir að hafa þröngt lækningalegt bil (t.d. astemízól, terfenadín, císapríð, pímózíð, kínidín, beprídíl eða ergotalkalóíðar [ergotamín, díhýdróergotamín]) eru gefin samhliða.

Samhliða gjöf lúrasídóns og digoxíns (P-gp hvarfefni) jók ekki útsetningu fyrir digoxíni og jók Cmax aðeins smávægilega (1,3 –falt), því er talið að lúrasídón megi gefa samhliða digoxíni. Lúrasídón er in vitro hemill útflæðisflutningspróteinsins P-gp og ekki er hægt að útiloka klínískt mikilvægi P-gp hömlunar í þörmum. Samtímis gjöf P-gp hvarfefnisins dabigatran etexilats getur aukið plasmaþéttni dabigatrans.

Lúrasídón er in vitro hemill útflæðisflutningspróteinsins BCRP og ekki er hægt að útiloka klínískt mikilvægi BRCP hömlunar í þörmum. Samtímis gjöf hvarfefna BCRP getur aukið plasmaþéttni þessara hvarfefna.

Samhliða gjöf lúrasídóns og litíums sýndi fram á að litíum hefur óveruleg klínísk áhrif á lyfjahvörf lúrasídóns, því er skammtaaðlögun lúrasídóns ekki nauðsynleg þegar það er gefið samhliða litíum. Lúrasídón hefur ekki áhrif á þéttni litíums.

Í klínískri milliverkanarannsókn á áhrifum samhliða notkunar lúrasídóns og samsettra getnaðarvarna til inntöku, þ.á m. norgestímats og etinýlestradíóls, kom fram að lúrasídón hafði engin klínísk eða tölfræðilega marktæk áhrif á lyfjahvörf getnaðarvarnarinnar eða á magn kynhormónabindiglóbúlínsins (SHBG). Því má gefa lúrasídón samhliða getnaðarvörnum til inntöku.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar (innan við 300 þunganir) liggja fyrir um notkun lúrasídóns á meðgöngu. Fyrirliggjandi upplýsingar úr dýrarannsóknum nægja ekki til að segja fyrir um áhrif á meðgöngu, þroska fósturvísis/fósturs, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Ekki má nota lúrasídón á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Nýburar sem verða fyrir útsetningu fyrir geðrofslyfjum (þ.m.t. lúrasídóni) á þriðja þriðjungi meðgöngu eru í hættu á að fá aukaverkanir, þ.m.t. utanstrýtueinkenni og/eða fráhvarfseinkenni sem eru mismunandi að alvarleika og lengd, eftir fæðingu. Tilkynnt hefur verið um æsing, ofstælingu, slekju, skjálfta, svefnhöfga, öndunarerfiðleika eða erfiðleika við fæðugjöf. Því ætti að fylgjast vandlega með nýburum.

Brjóstagjöf

Lúrasídón skildist út í mjólk þegar það var gefið mjólkandi rottum (sjá kafla 5.3). Ekki er þekkt hvort lúrasídón eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Aðeins ætti að íhuga brjóstagjöf kvenna sem fá Latuda ef hugsanlegur ávinningur af meðferð réttlætir hugsanlega áhættu fyrir barnið.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á ýmis áhrif á frjósemi, sérstaklega tengdum aukningu prólaktíns, sem ekki eru talin skipta máli við æxlun manna (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Lúrasídón hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Sjúklingum skal ráðlagt að gæta varúðar við stjórn hættulegra véla, þar á meðal ökutækja, þar til þeir eru nokkuð vissir um að lúrasídón hafi ekki neikvæð áhrif á þessa hæfni (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Öryggi lúrasídóns hefur verið metið við skammtana 18,5 – 148 mg í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með geðklofa, sem fengu allt að 52 vikna meðferð og einnig eftir markaðssetningu lyfsins. Algengustu aukaverkanirnar (≥ 10%) voru hvíldaróþol og svefnhöfgi sem voru skammtaháðar upp að 111 mg á sólarhring.

Samantekt aukaverkana í töflu

Aukaverkanir sem byggðar eru á sameinuðum upplýsingum eru flokkaðar hér að neðan eftir líffæraflokkum. Tíðni aukaverkana sem greint var frá í klínískum rannsóknum er sett fram í töflu eftir tíðniflokkum. Notuð eru eftirfarandi hugtök og tíðni: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til

< 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1

Flokkun

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

eftir

algengar

 

 

 

 

líffærum

 

 

 

 

 

Sýkingar af

 

 

Nefkoksbólga

 

 

völdum sýkla

 

 

 

 

 

og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

 

Eósínfíklafjöld

Hvítfrumnafæð****

 

 

 

 

(eosinophilia)

Daufkyrningafæð****

 

 

 

 

 

Blóðleysi****

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

Ofnæmi#

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og

 

Þyngdaraukning

Minnkuð

 

 

næring

 

 

matarlyst

 

 

 

 

 

Aukning á

 

 

 

 

 

blóðsykri

 

 

 

 

 

 

 

 

Geðræn

 

Svefnleysi

Martröð

 

Sjálfsvígshegðun****

vandamál

 

Æsingur

Geðstjarfi

 

Kvíðakast****

 

 

Kvíði

 

 

Svefntruflanir****

 

 

Eirðarleysi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Hvíldaróþol

Heilkenni lamariðu

Svefnhöfgi

Illkynja

Krampi****

 

Svefnhöfgi*

(Parkinsonism)**

Tormæli

sefunarheilkenni

 

 

 

Sundl

Síðkomin

(NMS)

 

 

 

Vöðvaspennutruflun***

hreyfitruflun

 

 

 

 

Hreyfitruflun

 

 

 

Augu

 

 

Þokusýn

 

 

Eyru og

 

 

 

 

Svimi****

völundarhús

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

Hraðtaktur

 

Hjartaöng****

 

 

 

 

 

Fyrstu gráðu

 

 

 

 

 

gáttasleglarof****

 

 

 

 

 

Hægtaktur****

 

 

 

 

 

 

Æðar

 

 

Háþrýstingur

 

 

 

 

 

Lágþrýstingur

 

 

 

 

 

Réttstöðulágþrýst

 

 

 

 

 

-ingur

 

 

 

 

 

Hitakóf

 

 

 

 

 

Hækkaður

 

 

 

 

 

blóðþrýstingur

 

 

Meltingarfæri

 

Ógleði

Vindgangur

 

Niðurgangur****

 

 

Uppköst

 

 

Kyngingartregða****

 

 

Meltingartruflanir

 

 

Magabólga****

 

 

Óhófleg munnvatnsmyndun

 

 

 

 

 

Munnþurrkur

 

 

 

 

 

Verkur í efri hluta kviðarhols

 

 

 

 

 

Óþægindi í maga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifur og gall

 

 

Aukinn

 

 

 

 

 

alanínamínótrans-

 

 

 

 

 

ferasi

 

 

 

 

 

 

 

 

Húð og

 

 

Ofsvitnun

 

Útbrot****

undirhúð

 

 

 

 

Kláði****

 

 

 

 

 

Ofnæmisbjúgur****

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson-

 

 

 

 

 

heilkenni

Flokkun

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar Tíðni ekki þekkt

eftir

algengar

 

 

 

líffærum

 

 

 

 

Stoðkerfi og

 

Stirðleiki í stoðkerfi

Stirðleiki í liðum

Rákvöðvalýsa

stoðvefur

 

Hækkaður kreatínfosfókínasi í

Vöðvaverkir

 

 

 

blóði

Hálsverkur

 

 

 

 

Bakverkur

 

Nýru og

 

Hækkað kreatínín í sermi

Þvaglátatregða

Nýrnabilun****

þvagfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðganga,

 

 

 

Fráhvarfsheilkenni

sængurlega

 

 

 

nýbura (sjá 4.6)

og burðarmál

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Æxlunarfæri

 

 

Aukning á

Brjóstastækkun****

og brjóst

 

 

prólaktíni í blóði

Verkur í brjóstum****

 

 

 

 

Mjólkurflæði****

 

 

 

 

Stinningarvandamál***

 

 

 

 

* Tíðateppa****

 

 

 

 

Tíðaverkir****

 

 

 

 

 

Almennar

 

Þreyta

Truflanir á

Skyndilegur dauði af

aukaverkanir

 

 

göngulagi

völdum undirliggjandi

og

 

 

 

hjarta- og æðasjúkdóma

aukaverkanir

 

 

 

sem komu í ljós meðan

á íkomustað

 

 

 

á klínísku þróunarferli

 

 

 

 

stóð****

*Svefnhöfgi felur í sér hugtökin: svefnsækni, ofursvefnhöfgi, slæving og svefnhöfgi

**Heilkenni lamariðu felur í sér hugtökin: hæghreyfingar, tannhjólastirðnun (cogwheel rigidity), slefa, utanstrýtukvilli, vanhreyfingar, vöðvastirðleiki, heilkenni lamariðu, skynhreyfiþroskahefting og skjálfti

*** Vöðvaspennutruflun felur í sér hugtökin: vöðvaspennutruflun, augnvöðvakreppa, vöðvaspennutruflun í munni og kjálka, krampi í tungu, hálssveigur (torticollis) og kjálkastjarfi.

****Aukaverkanir komu fram í 2. og 3. stigs rannsóknum með og án samanburðar en atvikin eru of fá til að hægt sé að meta tíðnina.

#Einkenni ofnæmis geta t.d. verið þroti í hálsi, þroti í tungu, ofsakláði eða einkenni ofnæmisbjúgs, útbrot eða kláði (talið upp undir “Húð og undirhúð” í Töflu 1).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá alvarlegum tilvikum um ofnæmisviðbrögð í húð og öðrum líkamshlutum í tengslum við meðferð með lúrasídóni, þ.m.t. einhver tilvik um Stevens-Johnson- heilkenni.

Áhugaverð tilvik í flokknum

Utanstrýtueinkenni: Í skammtíma samanburðarrannsóknum með lyfleysu var tíðni tilkynntra atvika sem tengdust utanstrýtueinkennum, að undanskildu hvíldaróþoli og eirðarleysi, 13,5% hjá einstaklingum sem fengu lúrasídón á móti 5,8% hjá einstaklingum sem fengu lyfleysu. Tíðni hvíldaróþols hjá einstaklingum sem fengu lúrasídón var 12,9% á móti 3,0% hjá einstaklingum sem fengu lyfleysu.

Vöðvaspennutruflun: Einkenni vöðvaspennutruflunar, sem er langvarandi óeðlilegur samdráttur vöðvahópa, geta komið fram hjá næmum einstaklingum á fyrstu dögum meðferðar. Einkenni vöðvaspennutruflunar eru m.a.: krampi í hálsvöðvum sem getur valdið þrengslum í hálsi, kyngingarörðugleikum, öndunarörðugleikum og/eða útstæðri tungu. Þótt einkennin geti komið fram eftir litla skammta koma þau oftar fram og eru alvarlegri og kröftugri eftir stærri skammta af fyrstu kynslóðar geðrofslyfjum. Aukin hætta á bráðri vöðvaspennutruflun hefur komið fram hjá körlum og í yngri aldurshópum.

Bláæðasegarek: Greint hefur verið frá tilfellum bláæðasegareks, þ.m.t. tilfellum lungnasegareks og segamyndunar í djúpbláæðum, með samhliða notkun geðrofslyfja - Tíðni óþekkt.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Meðferð ofskömmtunar

Ekkert sértækt mótefni er til við lúrasídóni. Því skal beita viðeigandi stuðningsmeðferð og náið eftirlit læknis skal vara þar til sjúklingur nær sér.

Hefja skal strax eftirlit með starfsemi hjarta- og æðakerfis, m.a. með stöðugu eftirliti með hjartarafriti vegna hugsanlegra hjartsláttartruflana. Ef meðferð er veitt við hjartsláttartruflunum, er fræðileg hætta á lengingu á QT-bili af völdum dísópýramíðs, prókaínamíðs og kínidíns þegar þau eru gefin sjúklingum með bráða ofskömmtun lúrasídóns. Á sama hátt geta eiginleikar bretylíums til alfa-hömlunar aukið við eiginleika lúrasídóns og leitt til vandmeðfarins lágþrýstings.

Gera þarf viðeigandi ráðstafanir varðandi lágþrýsting og blóðrásarbilun. Ekki ætti að nota adrenalín, dópamín eða önnur adrenvirk lyf með beta-örvandi virkni, þar sem beta-örvun getur aukið lágþrýsting vegna alfa-hömlunar af völdum lúrasídóns. Ef um alvarleg utanstrýtueinkenni er að ræða skal gefa andkólínvirk lyf.

Íhuga ætti magaskolun (eftir barkaþræðingu ef sjúklingurinn er meðvitundarlaus) og gjöf virkra lyfjakola ásamt hægðalosandi lyfjum.

Hugsanlega skert meðvitund (obtundation), krampar eða vöðvaspennuviðbragð í höfði og hálsi eftir ofskömmtun getur valdið hættu á ásvelgingu við framkölluð uppköst.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Geðlyf, geðrofslyf. ATC-flokkur: N05AE05

Verkunarháttur

Lúrasídón er sértækur hemill á dópamín- og mónóamínáhrif. Lúrasídón binst kröftuglega við dópamínvirka D2- og serótónínvirka 5-HT2A og 5-HT7-viðtaka með mikilli bindisækni upp á 0,994, 0,47 og 0,495 nM, í þeirri röð. Einnig hamlar það α2c-adrenvirka viðtaka og α2a-adrenvirka viðtaka með bindisæknina 10,8 og 40,7 nM, í þeirri röð. Lúrasídón er einnig hálförvi 5HT-1A viðtakans með bindisæknina 6,38 nM. Lúrasídón binst hvorki histamínvirkum né múskarínvirkum viðtökum.

Verkunarháttur virka umbrotsefnis lúrasídóns ID-14283 sem er í litlu magni er svipaður verkunarhætti lúrasídóns.

Þegar heilbrigðir einstaklingar fengu lúrasídón í skömmtum á bilinu 9 til 74 mg (10 - 80 mg af lúrasídón hýdróklóríði) sást skammtaháð lækkun á bindingu 11C-raklópríðs í jáeindaskanna (PET), sem er D2/D3 viðtaka bindill, við rófu (caudate), gráhýði (putamen) og ventral striatum.

Lyfhrif

Lúrasídón var gefið á skammtabilinu 37 - 148 mg (sem samsvarar 40 - 160 mg af lúrasídón hýdróklóríði) í klínískum meginrannsóknum á verkun.

Verkun

Sýnt var fram á virkni lúrasídóns til meðferðar á geðklofa í fimm fjölsetra samanburðarrannsóknum með lyfleysu, tvíblindum, 6 vikna rannsóknum á einstaklingum sem uppfylltu skilyrði Greiningar- og tölfræðihandbókar geðraskana (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), fjórðu útgáfu (DSM-IV), fyrir geðklofa. Skammtar lúrasídóns, sem voru mismunandi í þessum fimm rannsóknum, voru á bilinu 37 til 148 mg af lúrasídón (sem samsvarar 40 - 160 mg af lúrasídón hýdróklóríði) einu sinni á dag. Í skammtíma rannsóknunum var aðal endapunkturinn skilgreindur sem meðaltalsbreytingin frá upphafsgildi að viku 6 í jákvæðum og neikvæðum heildarstigum heilkenniskvarðans (PANSS), sem er fullgild fjölþátta skrá sem samanstendur af fimm þáttum sem meta jákvæð einkenni, neikvæð einkenni, óskipulagðar hugsanir, stjórnlausa óvild/spennu og kvíða/þunglyndi. Lúrasídón sýndi fram á betri verkun en lyfleysa í 3. stigs rannsóknum (sjá töflu 2). Lúrasídón sýndi fram á marktæka aðgreiningu frá lyfleysu allt frá 4. degi. Auk þess var lúrasídón betra en lyfleysa á fyrirfram skilgreindum aukaendapunktum á Clinical Global Impression – Severity (CGI-S) kvarðanum. Verkun var einnig staðfest í síðari greiningu á svörun meðferðar (skilgreind sem ≥ 30% lækkun frá upphafsgildi í heildarstigafjölda PANSS).

Tafla 2

Rannsóknir á geðklofa: Heildarstigafjöldi á jákvæðum og neikvæðum heilkenniskvarða fyrir geðklofa (PANSS) - breyting frá upphafsgildi að viku 6 - MMRM (Mixed-effects Model for Repeated measures) fyrir rannsóknir D1050229, D1050231 og D1050233: Greining samkvæmt meðferðaráætlun

Tölfræði

Lyfleysa

 

Lúrasídón skammtur (b) (c)

 

Virk stýring

rannsóknar

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

(a)

Rannsókn D1050229

N=124

N=121

N=118

N=123

--

--

Meðaltal við

96,8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

upphafsgildi (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðaltalsbreyting

-17,0 (1,8)

-19,2 (1,7)

 

 

--

--

minnstu kvaðrata

 

 

-23,4 (1,8)

-20,5 (1,8)

 

 

(SE)

 

 

 

 

 

 

Munur á meðferð

 

 

 

 

 

 

samanborið við lyfleysu

 

 

 

 

 

 

Mat (SE)

--

-2,1 (2,5)

-6,4 (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-gildi

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Rannsókn D1050231

N=114

N=118

--

N=118

--

N=121

Meðaltal við

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

--

97,9 (11,3)

--

96,3 (12,2)

upphafsgildi (SD)

 

 

 

 

 

 

Meðaltalsbreyting

-16,0 (2,1)

-25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

-28,7 (1,9)

minnstu kvaðrata

 

 

 

 

 

 

(SE)

 

 

 

 

 

 

Munur á meðferð

 

 

 

 

 

 

samanborið við lyfleysu

 

 

 

 

 

 

Mat (SE)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

-12,6 (2,8)

p-gildi

--

0,002

--

0,022

--

<0,001

Rannsókn D1050233

N=120

--

N=125

--

N=121

N=116

Meðaltal við

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

upphafsgildi (SD)

 

 

 

 

 

 

Meðaltalsbreyting

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8)

-27,8 (1,8)

minnstu kvaðrata

 

 

 

 

 

 

(SE)

 

 

 

 

 

 

Munur á meðferð

 

 

 

 

 

 

samanborið við lyfleysu

 

 

 

 

 

 

Mat (SE)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5)

-17,5 (2,6)

p-gildi

--

--

<0,001

--

<0,001

<0,001

(a)Olanzapín 15 mg í rannsókn D1050231, hæg losun quetíapíns (XR) 600 mg í rannsókn D1050233. N er fjöldi einstaklinga í áætluðu líkani.

(b)p-gildi fyrir lúrasídón samanborið við lyfleysu voru aðlöguð fyrir margfaldan samanburð. P-gildi fyrir olanzapín og quetíapín XR í samanburði við lyfleysu voru ekki aðlöguð.

(c)Lúrasídón skammtarnir 37, 74, 111 og 148 mg samsvara 40, 80, 120 og 160 mg af lúrasídón hýdróklóríði.

Í skammtímarannsóknum kom samband á milli skammts og svörunar ekki fram.

Sýnt var fram á langtíma viðhaldsáhrif lúrasídóns (37 til 148 mg lúrasídón einu sinni á dag (sem samsvarar 40 - 160 mg af lúrasídón hýdróklóríði)) í 12 mánaða jafngildisrannsókn með quetíapíni með hæga losun (XR) (200 til 800 mg einu sinni á dag). Lúrasídón var jafngilt quetíapíni XR hvað varðar tímasetningu bakslags geðklofa. Lúrasídón olli smávægilegri aukningu á líkamsþyngd og líkamsþyngdarstuðli (meðaltal (SD) frá upphafsgildi að 12. mánuði: 0,73 (3,36) kg og 0,28

(1,17) kg/m2, í þeirri röð) í samanburði við quetíapín XR (1,23 (4,56) kg og 0,45 (1,63) kg/m2, í þeirri röð). Í heildina hafði lúrasídón óveruleg áhrif á þyngd og aðra efnaskiptaþætti, að meðtöldu heildarkólesteróli, þríglýseríðum og magni glúkósa.

Ílangtímarannsókn á öryggi fengu klínískt stöðugir sjúklingar meðferð með 37-111 mg af lúrasídóni (sem jafngildir 40-120 mg af lúrasídón hýdróklóríði) eða 2-6 mg af risperídóni. Í rannsókninni var tíðni bakslags á 12 mánuðum 20% fyrir lúrasídón og 16% fyrir risperídón. Munurinn var nálægt því að vera tölfræðilega marktækur.

Ílangtímarannsókn sem gerð var til að meta viðhaldsáhrif verkunar var meiri verkun með lúrasídón en lyfleysu í að hafa stjórn á einkennum og seinka bakslagi geðklofa. Eftir að sjúklingar höfðu fengið meðferð við bráðafasa og haldið stöðugum í minnst 12 vikur með lúrasídóni var þeim slembiraðað tvíblint til annaðhvort að halda áfram með lúrasídón eða lyfleysu, þar til þeir fengu bakslag með einkennum geðklofa. Í aðalgreiningunni á tíma sem leið fram að bakslagi, þar sem sjúklingar sem hættu meðferð og höfðu ekki fengið bakslag voru ekki taldir með eftir að þeir hættu meðferð, leið marktækt lengri tími fram að bakslagi hjá sjúklingum sem fengu lúrasídón samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (p=0,039). Kaplan-Meier mat á líkum á bakslagi í viku 28 er 42,2% fyrir lúrasídón og 51,2% fyrir lyfleysu. Líkur á að meðferð sé hætt af hvaða ástæðum sem er í viku 28 eru 58,2% fyrir lúrasídón og 69,9% fyrir lyfleysu (p=0,072).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á lúrasídóni hjá einum eða fleiri undirhópum barna við geðklofa (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Lúrasídón nær hámarkssermisþéttni eftir u.þ.b. 1-3 klst.

Í rannsókn á áhrifum matvæla jókst meðaltal Cmax og AUC u.þ.b. 2-3 falt og 1,5-2 falt, í þeirri röð, þegar það var gefið með mat miðað við það magn sem mældist á fastandi maga.

Dreifing

Eftir gjöf á 37 mg af lúrasídóni (sem samsvarar 40 mg af lúrasídón hýdróklóríði) var meðaltal áætlaðs dreifingarrúmmáls 6.000 l. Lúrasídón er mikið bundið (~ 99%) sermispróteinum.

Umbrot

Lúrasídón umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP3A4. Helstu ferli lífumbrotanna eru oxandi N-alkýlsvipting, hýdroxýlering á norbornan hring og S-oxun.

Lúrasídón umbrotnar í tvö virk umbrotsefni (ID-14283 og ID-14326) og tvö óvirk umbrotsefni (ID-20219 og ID-20220). Lúrasídón og umbrotsefni þess, ID-14283, ID-14326, ID-20219 og ID-20220, svara til u.þ.b. 11,4; 4,1; 0,4; 24 og 11% sermisgeislavirkni, í þeirri röð.

CYP3A4 er aðalensímið í umbroti í virka umbrotsefnið ID-14283. Lúrasídón og virka umbrotsefnið ID-14283 hafa bæði áhrif á lyfhrif við dópamín- og serótónínviðtaka.

Samkvæmt in vitro rannsóknum er lúrasídón ekki hvarfefni CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eða CYP2E1 ensíma.

Lúrasídón sýndi enga beina eða veika hömlun in vitro (bein eða tímaháð) (IC50>5,9 μM) á cýtókróm P450 ensímin (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4. Byggt á þessum upplýsingum er ekki talið að lúrasídón hafi áhrif á lyfjahvörf lyfja sem eru hvarfefni CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP2E1. Varðandi gjöf lyfja sem eru hvarfefni CYP3A4 og hafa þröngan lækningalegan stuðul, sjá kafla 4.5.

Lúrasídón er hvarfefni útflæðisflutningspróteinanna P-gp og BCRP in vitro. Lúrasídón tekur ekki þátt í virkum upptökuflutningi með OATP1B1 eða OATP1B3.

Lúrasídón er P-gp-, BCRP- og OCT1-hemill in vitro (sjá kafla 4.5). Byggt á in vitro upplýsingum er ekki talið að lúrasídón hafi hamlandi áhrif svo það hafi klínískt mikilvægi á flutningspróteinin OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K og BSEP.

Brotthvarf

Eftir gjöf lúrasídóns var helmingunartími brotthvarfs 20-40 klst. Eftir inntöku á geislamerktum skammti skildust u.þ.b. 67% af skammtinum út með hægðum og 19% með þvagi. Þvagið samanstóð aðallega af fjölda umbrotsefna með lágmarksútskilnað móðurefnisins um nýru.

Línulegt/ólínulegt samband

Lyfjahvörf lúrasídóns eru skammtaháð innan bilsins fyrir heildardagskammtinn sem er 18,5 mg til 148 mg (sem samsvarar 20 til 160 mg af lúrasídón hýdróklóríði). Stöðug þéttni lúrasídóns næst innan 7 daga frá upphafi meðferðar með lúrasídóni.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum:

Aldraðir

Takmörkuðum gögnum hefur verið safnað um heilbrigða einstaklinga ≥ 65 ára. Í þeim gögnum sem safnað var fékkst svipuð útsetning og hjá einstaklingum < 65 ára. Þó má gera ráð fyrir aukinni útsetningu hjá öldruðum einstaklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Sermisþéttni lúrasídóns hækkar hjá heilbrigðum þátttakendum með skerta lifrarstarfsemi úr Child-Pugh flokki A, B og C með 1,5-, 1,7- og 3-falt aukna útsetningu, í þeirri röð.

Skert nýrnastarfsemi

Sermisþéttni lúrasídóns hækkar hjá heilbrigðum þátttakendum með vægt skerta, í meðallagi skerta og alvarlega skerta nýrnastarfsemi með 1,5-, 1,9- og 2-falt aukna útsetningu, í þeirri röð. Einstaklingar með lokastigsnýrnabilun (CrCl <15 ml/mín.) hafa ekki verið rannsakaðir.

Kyn

Enginn klínískt marktækur munur var á milli kynja á lyfjahvörfum lúrasídóns í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með geðklofa.

Kynþáttur

Enginn klínískt marktækur munur var á lyfjahvörfum lúrasídóns í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með geðklofa. Fram kom að asískir einstaklingar höfðu 1,5-falt aukna útsetningu fyrir lúrasídóni í samanburði við hvíta einstaklinga.

Reykingar

Samkvæmt in vitro rannsóknum á lifrarensímum manna er lúrasídón ekki hvarfefni fyrir CYP1A2, því er talið að reykingar hafi ekki áhrif á lyfjahvörf lúrasídóns.

Börn

Lyfjahvörf lúrasídóns voru rannsökuð hjá 49 börnum á aldrinum 6-12 ára og 56 unglingum á aldrinum 13-17 ára. Lúrasídón var gefið sem lúrasídón hýdróklóríð í 20, 40, 80, 120 mg (6-17 ára) eða 160 mg (eingöngu 10-17 ára) á sólarhring í 7 daga. Ekki var skýr fylgni milli safnaðrar útsetningar í plasma og aldurs eða líkamsþyngdar. Lyfjahvörf lúrasídóns hjá börnum á aldrinum 6-17 ára voru almennt sambærileg við þau sem sjást hjá fullorðnum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum. Helstu niðurstöður úr rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta af lúrasídóni voru miðlægar innkirtlabreytingar af völdum hækkunar prólaktíns í sermi hjá rottum, hundum og öpum. Há sermisþéttni prólaktíns í langtíma rannsóknum á endurteknum skömmtum hjá kvenrottum tengdust áhrifum á bein, nýrnahettur og æxlunarvefi. Í langtíma rannsókn á endurteknum skömmtum hjá hundum, tengdist há sermisþéttni prólaktíns áhrifum á karl- og kvenkyns æxlunarvefi.

Lúrasídón hafði engin áhrif á æxlun hjá karlrottum eftir inntöku í skömmtunum 150 mg/kg/dag af lúrasídón hýdróklóríði og kvenkyns rottum í skömmtunum 0,1 mg/kg/dag af lúrasídón hýdróklóríði eða fósturvísisþroska snemma á fósturskeiði í skammtinum 15 mg/kg/dag af lúrasídón hýdróklóríði.

Frjósemisrannsókn hjá kvenkyns rottum sýndi fram á lengd gangmál og seinkaða mökun við

≥ 1,5 mg/kg/dag af lúrasídón hýdróklóríði, en mökunin og frjósemisstuðlar ásamt fjölda gulbúa, hreiðrana og lifandi fóstra lækkaði við 150 mg/kg/dag af lúrasídón hýdróklóríði. Þessi áhrif komu fram vegna mjólkurkveikjublæðis (hyperprolactinemia) eftir meðferð með lúrasídóni, sem hafði áhrif á gangferil, mökunarhegðun og viðhald gulbúsins hjá kvenrottum sem leiddi til fækkunar hreiðrana og fjölda lifandi fóstra. Þessi prólaktíntengdu áhrif eru ekki talin skipta máli við æxlun manna.

Stakur skammtur af 10 mg/kg lúrasídón hýdróklóríði sem gefinn var ungafullum rottum leiddi til útsetningar hjá fóstri. Í rannsókn á skammtabili hjá ungafullum rottum olli 150 mg/kg/dag af lúrasídón hýdróklóríði vaxtarskerðingu fósturs án merkja um vansköpun. Lúrasídón hafði hvorki vansköpunaráhrif hjá rottum né kanínum við útsetningu sem er svipuð eða undir ráðlögðum hámarksskammti handa mönnum (148 mg af lúrasídón sem samsvarar 160 mg af lúrasídón hýdróklóríði).

Lúrasídón skildist út í mjólk þegar það var gefið mjólkandi rottum.

Lúrasídón hafði ekki eiturverkun á erfðaefni í prófunarlotum. Í rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum á mýs og rottur komu fram æxli í mjólkurkirtlum og/eða heiladingli sem talin eru orsakast af auknu magni prólaktíns í blóði. Þessar niðurstöður eru algengar hjá nagdýrum sem meðhöndluð hafa verið með geðrofslyfjum með hamlandi verkun dópamíns D2 og eru taldar vera sértækar fyrir nagdýr.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Kjarni

Mannítól (E 421)

Sterkja, forhleypt

Natríum kroskarmellósi (E468)

Hýprómellósi 2910 (E 464)

Magnesíumsterat (E 470b)

Töfluhúð

Hýprómellósi 2910 (E 464)

Títandíoxið (E 171)

Makrógól 8000

Karnúbavax (E 903)

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

5 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5Gerð íláts og innihald

Öskjurnar innihalda 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 eða 98 x 1 töflu í ál/ál rifgötuðum stakskammta þynnupakkningum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/913/001-007

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. mars 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Latuda 37 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur lúrasídón hýdróklóríð sem samsvarar 37,2 mg af lúrasídóni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Latuda 37 mg: filmuhúðaðar töflur: hvítar til beinhvítar filmuhúðaðar kringlóttar töflur, 8 mm í þvermál merktar með „LB“

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Latuda er ætlað til meðferðar á geðklofa hjá fullorðnum 18 ára og eldri.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður upphafsskammtur af lúrasídóni er 37 mg einu sinni á dag. Ekki er þörf á títrun upphafsskammts. Það er virkt í skömmtum á bilinu 37 til 148 mg einu sinni á dag. Skammtaaukning skal byggjast á mati læknis og klínískri svörun. Hámarksskammtur á sólarhring ætti ekki að fara yfir 148 mg.

Sjúklingar sem fá stærri skammta en 111 mg einu sinni á sólarhring og hætta meðferð lengur en í 3 daga eiga að hefja meðferð að nýju með 111 mg einu sinni á sólarhring og auka síðan í ákjósanlegan skammt. Fyrir alla aðra skammta geta sjúklingar hafið meðferð að nýju með sama skammti án aðlögunar.

Aldraðir

Ráðlagðir skammtar fyrir aldraða sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (CrCl ≥ 80 ml/mín.) eru þeir sömu og fyrir fullorðna með eðlilega nýrnastarfsemi. En þar sem nýrnastarfsemi getur verið skert hjá öldruðum getur skammtaaðlögun verið nauðsynleg í samræmi við nýrnastarfsemi (sjá „Skert nýrnastarfsemi“ hér á eftir).

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir hjá öldruðum sem hafa fengið háa skammta af lúrasídóni. Engar upplýsingar liggja fyrir hjá öldruðum sem hafa fengið Latuda 148 mg. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum ≥65 ára sem meðhöndlaðir eru með háum skömmtum af Latuda.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun lúrasídóns hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi.

Hjá sjúklingum með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 30 og < 50 ml/mín.), alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun >15 og < 30 ml/mín.) og með lokastigsnýrnasjúkdóm (kreatínínúthreinsun < 15 ml/mín.) er ráðlagður upphafsskammtur 18,5 mg og hámarksskammturinn ætti ekki að fara yfir 74 mg einu sinni á dag. Ekki ætti að gefa sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm Latuda, nema væntanlegur ávinningur vegi þyngra en hugsanleg áhætta. Ef lyfið er notað hjá sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm er klínískt eftirlit ráðlagt.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun lúrasídóns hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi. Aðlögun skammta er ráðlögð hjá sjúklingum með í meðallagi skerta (Child-Pugh flokkur B) og alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C). Ráðlagður upphafsskammtur er 18,5 mg.

Hámarksskammtur á sólarhring hjá sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi ætti ekki að fara yfir 74 mg og hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi ætti hámarksskammturinn ekki að fara yfir 37 mg einu sinni á dag.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lúrasídóns hjá börnum yngri en 18 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.2, en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Skammtaaðlögun vegna milliverkana

Ráðlagður upphafsskammtur er 18,5 mg og hámarksskammtur af lúrasídóni ætti ekki að fara yfir 74 mg einu sinni á dag í samsettri meðferð með meðalöflugum CYP3A4-hemlum. Skammtaaðlögun lúrasídóni getur verið nauðsynleg í samsettri meðferð með veikum og meðalöflugum CYP3A4-virkjum (sjá kafla 4.5). Sjá kafla 4.3 vegna öflugra CYP3A4-hemla og CYP3A4-virkja.

Skipt um geðrofslyf

Vegna mismunandi lyfhrifa og lyfjahvarfa geðrofslyfja er eftirlit læknis nauðsynlegt þegar skipta þarf yfir í annað geðrofslyf.

Lyfjagjöf

Latuda filmuhúðaðar töflur eru til inntöku og á að taka einu sinni á dag með máltíð.

Ef lúrasídón er tekið án matar er talið að útsetning fyrir því verði mun minni en þegar það er tekið með mat (sjá kafla 5.2).

Latuda-töflur á að gleypa í heilu lagi þar sem þær eru beiskar á bragðið. Latuda-töflur á að taka á sama tíma hvern dag til þess að ná hámarksárangri

4.3 Frábendingar

-Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-Samhliða gjöf öflugra CYP3A4-hemla (t.d. boceprevirs, klarítrómýsíns, kóbísistats, indínavírs, ítrakónazóls, ketókónazóls, nefazódóns, nelfínavírs, pósakónazóls, rítónavírs, sakvínavírs, telaprevirs, telithromycins, vórikónazóls) og öflugra CYP3A4-virkja (t.d. carbamazepins, fenóbarbítals, fenýtóíns, rífampisíns, jóhannesarjurtar (Hypericum perforatum)) (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Það getur tekið nokkra daga til vikur þar til klínískur bati geðrofsmeðferðar verður merkjanlegur. Fylgjast skal náið með sjúklingum á þessu tímabili.

Hætta á sjálfsvígum

Sjálfsvígshegðun fylgir geðrofi og í sumum tilvikum hefur verið greint frá henni fljótlega eftir upphaf geðrofsmeðferðar eða þegar skipt er um meðferð. Við meðferð við geðrofi skal hafa náið eftirlit með sjúklingum í mikilli áhættu.

Parkinsonsveiki

Geðrofslyf sem ávísað er til sjúklinga með Parkinsonsveiki geta aukið á undirliggjandi einkenni heilkennis lamariðu. Læknar sem íhuga meðferð með Latuda fyrir sjúklinga með Parkinsonsveiki,skulu því meta hvort ávinningurinn vegi þyngra en áhættan.

Utanstrýtueinkenni (extrapyramidal symptoms)

Lyf með dópamínhamlandi eiginleika hafa verið tengd við utanstrýtueinkenni þ.m.t. stirðleika, skjálfta, grímulíkt andlit, vöðvaspennutruflanir, munnvatnsslefu, hangandi líkamsstöðu og óeðlilegt göngulag. Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu á fullorðnum sjúklingum með geðklofa kom fram aukin tíðni utanstrýtueinkenna eftir meðferð með lúrasídóni samanborið við lyfleysu.

Síðkomin hreyfitruflun

Lyf með dópamínhamlandi eiginleika hafa verið tengd við síðkomna hreyfitruflun sem einkennist af reglulegum, ósjálfráðum hreyfingum, aðallega í tungu og/eða andliti. Ef einkenni síðkominnar hreyfitruflunar koma fram skal íhuga að hætta meðferð með geðrofslyfjum, þ. á m. lúrasídóni.

Hjarta- og æðasjúkdómar/lenging QT-bils.

Gæta skal varúðar þegar lúrasídóni er ávísað til sjúklinga með þekkta hjarta- og æðasjúkdóma eða fjölskyldusögu um lengingu QT-bils, kalíumbrest og við samhliða notkun á öðrum lyfjum sem talin eru geta lengt QT-bil.

Krampar

Lúrasídón skal notað með varúð hjá sjúklingum með sögu um krampa eða aðra sjúkdóma sem hugsanlega geta lækkað krampaþröskuldinn.

Illkynja sefunarheilkenni (NMS)

Greint hefur verið frá illkynja sefunarheilkenni, sem einkennist af ofurhita, vöðvastífleika, óstöðugleika í ósjálfráða taugakerfinu, áhrifum á meðvitund og hækkaðri sermisþéttni kreatínfosfókínasa, í tengslum við geðrofslyf þ.m.t. lúrasídón. Önnur einkenni geta verið vöðvarauðamiga (rákvöðvaleysing) og bráð nýrnabilun. Í slíkum tilfellum skal allri meðferð með geðrofslyfjum hætt, þ.m.t. meðferð með lúrasídóni.

Aldraðir sjúklingar með vitglöp

Notkun lúrasídóns hefur ekki verið rannsökuð hjá öldruðum sjúklingum með vitglöp.

Heildardánartíðni

Í safngreiningu á 17 klínískum samanburðarrannsóknum kom fram aukin hætta á dauðsföllum hjá öldruðum sjúklingum með vitglöp sem meðhöndlaðir voru með öðrum ódæmigerðum geðrofslyfjum þ.m.t. risperídóni, aripíprazóli, ólanzapíni og quetíapíni, samanborið við lyfleysu.

Heilablóðfall

Í slembuðum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá sjúklingum með vitglöp kom fram u.þ.b. 3-föld aukning áhættu á aukaverkunum á heilaæðar með ódæmigerðum geðrofslyfjum þ.m.t. risperídóni, aripíprazóli og ólanzapíni. Orsökin fyrir þessari auknu áhættu er ekki þekkt. Ekki er hægt að útiloka aukna áhættu með öðrum geðrofslyfjum eða öðrum sjúklingahópum. Lúrasídón skal nota með varúð hjá öldruðum sjúklingum með vitglöp sem eru með áhættuþætti fyrir heilablóðfalli.

Bláæðasegarek

Greint hefur verið frá tilvikum bláæðasegareks hjá sjúklingum sem fá meðferð með geðrofslyfjum. Þar sem sjúklingar í meðferð með geðrofslyfjum eru oft með áunna áhættuþætti fyrir segareki í bláæðum er mikilvægt að greina alla mögulega áhættuþætti fyrir segareki, fyrir og meðan á meðferð með lúrasídóni stendur, og gera fyrirbyggjandi ráðstafanir.

Mjólkurkveikjublæði (hyperprolactinaemia)

Lúrasídón eykur magn prólaktíns vegna hömlunar á D2 dópamínviðtökum.

Þyngdaraukning

Þyngdaraukning hefur komið fram við notkun ódæmigerðra geðrofslyfja. Mælt er með klínísku eftirliti með þyngd.

Blóðsykurshækkun

Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilfellum aukaverkana tengdum blóðsykri í klínískum rannsóknum með lúrasídóni, s.s. hækkun á blóðsykri. Viðeigandi klínískt eftirlit er ráðlagt hjá sjúklingum með sykursýki og hjá sjúklingum með áhættuþætti fyrir þróun sykursýki.

Réttstöðulágþrýstingur/yfirlið

Lúrasídón getur valdið réttstöðulágþrýstingi, hugsanlega vegna hömlunareiginleika þess á α1-adrenvirka viðtaka. Íhuga skal eftirlit með stöðubundnum lífsmörkum hjá sjúklingum sem eru viðkvæmir fyrir lágþrýstingi.

Skert nýrnastarfsemi

Skammtaaðlögun er ráðlögð hjá sjúklingum með í meðallagi og alvarlega skerta nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm. Notkun hjá sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm hefur ekki verið rannsökuð og því ætti ekki að nota lúrasídón hjá sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm, nema hugsanlegur ávinningur vegi þyngra en hugsanleg áhætta. Klínískt eftirlit er ráðlagt ef það er notað hjá sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Skammtaaðlögun er ráðlögð hjá sjúklingum með í meðallagi og alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B og C) (sjá kafla 4.2 og 5.2). Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Milliverkun við greipaldinssafa

Forðast skal neyslu greipaldinssafa á meðan á meðferð með lúrasídóni stendur (sjá kafla 4.5).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lyfhrifamilliverkanir

Vegna megináhrifa lúrasídóns á miðtaugakerfið skal gæta varúðar við samhliða meðferð með öðrum lyfjum sem verka á miðtaugakerfið og notkun áfengis.

Gæta skal varúðar þegar lúrasídóni er ávísað með lyfjum sem vitað er að lengja QT-bilið, t.d. lyfjum við hjartsláttartruflunum úr flokki IA (t.d. kínidíni og dísópýramíði) og lyfjum við hjartsláttartruflunum úr flokki III (t.d. amíódaróni og sótalóli), sumum andhistamínlyfjum, sumum öðrum geðrofslyfjum og sumum malaríulyfjum (t.d. meflókíni).

Lyfjahvarfamilliverkanir

Áhrif samhliða gjafar lúrasídóns og greipaldinsafa hafa ekki verið metin. Greipaldinsafi hamlar CYP3A4 og getur aukið sermisþéttni lúrasídóns. Forðast skal neyslu greipaldinsafa meðan á meðferð með lúrasídóni stendur.

Hugsanleg áhrif annarra lyfja á lúrasídón

Lúrasídón og virka umbrotsefni þess ID-14283 hafa bæði áhrif á lyfhrifaverkun dópamín viðtaka og serotón viðtaka. Lúrasídón og virka umbrotsefni þess ID-14283 umbrotna að mestu fyrir tilstilli CYP3A4.

CYP3A4-hemlar

Lúrasídón má ekki nota með öflugum CYP3A4-hemlum (t.d. boceprevirs, klarítrómýsíni, kóbísistats, indínavíri, ítrakónazóli,, ketókónazóli, nefazódóni, nelfínavíri, pósakónazóli, rítónavíri og sakvínavíri, telapreviri, telithromycini, vórikónazóli) (sjá kafla 4.3).

Samhliða gjöf lúrasídóns og öfluga CYP3A4-hemilsins ketókónazóls olli 9-faldri og 6-faldri aukningu á útsetningu fyrir lúrasídóni virka umbrotsefnis þess ID-14283, talið í þeirri röð.

Samhliða gjöf lúrasídóns og lyfja sem hamla CYP3A4 í meðallagi mikið (t.d. diltíazems, erýtrómýcíns, flúkónazóls og verapamíls) getur aukið útsetningu fyrir lúrasídóni. Áætlað er að meðalöflugir CYP3A4-hemlar leiði til 2-5-faldrar aukningar á útsetningu fyrir CYP3A4 hvarfefni.

Samhliða gjöf lúrasídóns og diltíazems (forðalyfs), sem er meðalöflugur CYP3A4-hemill leiddi til 2,2-faldrar og 2,4-faldrar aukningar á útsetningu lúrasídóns og ID-14283 í þeirri röð (sjá kafla 4.2). Notkun diltíazems án forðaverkunar gæti leitt til enn meiri útsetningar fyrir lúrasídóni.

CYP3A4-virkjar

Lúrasídón má ekki nota með öflugum CYP3A4-virkjum (t.d. carbamazepins, fenóbarbítals, fenýtóíns, rífampisíns, jóhannesarjurtar (Hypericum perforatum)) (sjá kafla 4.3).

Samhliða gjöf lúrasídóns og öfluga CYP3A4 virkjans rifampicin olli 6-faldri lækkun á útsetningu fyrir lúrasídóni.

Við samhliða gjöf lúrasídóns og veikra CYP3A4-virkja (t.d. armodafinils, amprenavirs, aprepítants, prednisóns, rúfínamíðs) eða meðalöflugra CYP3A4-virkja (t.d. bosentans, efavírenz, etravirins, módafíníls, nafcillins), má gera ráð fyrir <2-faldri lækkun á útsetningu fyrir lúrasídóni meðan á samhliða gjöf stendur og í allt að 2 vikur eftir að meðferð með veikum eða meðalöflugum CYP3A4-virkjum er hætt.

Þegar lúrasídón er gefið samhliða veikum til meðalöflugum CYP3A4-virkjum þarf að fylgjast vandlega með verkun lúrasídóns og skammtaaðlögun gæti þurft.

Flutningsprótein

Lúrasídón er in vitro hvarfefni P-gp og BCRP og mikilvægi þessa in vivo er óljóst. Samhliða gjöf lúrasídóns og P-gn og BCRP-hemla gætu aukið útsetningu fyrir lúrasídóni.

Hugsanleg áhrif lúrasídóns á önnur lyf

Samhliða gjöf lúrasídóns og mídazólams, sem er næmt CYP3A4-hvarfefni, leiddi til < 1,5-faldrar aukningar á útsetningu fyrir mídazólam. Eftirlit er ráðlagt þegar lúrasídón og CYP3A4-hvarfefni sem þekkt eru fyrir að hafa þröngt lækningalegt bil (t.d. astemízól, terfenadín, císapríð, pímózíð, kínidín, beprídíl eða ergotalkalóíðar [ergotamín, díhýdróergotamín]) eru gefin samhliða.

Samhliða gjöf lúrasídóns og digoxíns (P-gp hvarfefni) jók ekki útsetningu fyrir digoxíni og jók Cmax aðeins smávægilega (1,3 –falt), því er talið að lúrasídón megi gefa samhliða digoxíni. Lúrasídón er in vitro hemill útflæðisflutningspróteinsins P-gp og ekki er hægt að útiloka klínískt mikilvægi P-gp hömlunar í þörmum. Samtímis gjöf P-gp hvarfefnisins dabigatran etexilats getur aukið plasmaþéttni dabigatrans.

Lúrasídón er in vitro hemill útflæðisflutningspróteinsins BCRP og ekki er hægt að útiloka klínískt mikilvægi BRCP hömlunar í þörmum. Samtímis gjöf hvarfefna BCRP getur aukið plasmaþéttni þessara hvarfefna.

Samhliða gjöf lúrasídóns og litíums sýndi fram á að litíum hefur óveruleg klínísk áhrif á lyfjahvörf lúrasídóns, því er skammtaaðlögun lúrasídóns ekki nauðsynleg þegar það er gefið samhliða litíum. Lúrasídón hefur ekki áhrif á þéttni litíums.

Í klínískri milliverkanarannsókn á áhrifum samhliða notkunar lúrasídóns og samsettra getnaðarvarna til inntöku, þ.á m. norgestímats og etinýlestradíóls, kom fram að lúrasídón hafði engin klínísk eða tölfræðilega marktæk áhrif á lyfjahvörf getnaðarvarnarinnar eða á magn kynhormónabindiglóbúlínsins (SHBG). Því má gefa lúrasídón samhliða getnaðarvörnum til inntöku.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar (innan við 300 þunganir) liggja fyrir um notkun lúrasídóns á meðgöngu. Fyrirliggjandi upplýsingar úr dýrarannsóknum nægja ekki til að segja fyrir um áhrif á meðgöngu, þroska fósturvísis/fósturs, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Ekki má nota lúrasídón á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Nýburar sem verða fyrir útsetningu fyrir geðrofslyfjum (þ.m.t. lúrasídóni) á þriðja þriðjungi meðgöngu eru í hættu á að fá aukaverkanir, þ.m.t. utanstrýtueinkenni og/eða fráhvarfseinkenni sem eru mismunandi að alvarleika og lengd, eftir fæðingu. Tilkynnt hefur verið um æsing, ofstælingu, slekju, skjálfta, svefnhöfga, öndunarerfiðleika eða erfiðleika við fæðugjöf. Því ætti að fylgjast vandlega með nýburum.

Brjóstagjöf

Lúrasídón skildist út í mjólk þegar það var gefið mjólkandi rottum (sjá kafla 5.3). Ekki er þekkt hvort lúrasídón eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Aðeins ætti að íhuga brjóstagjöf kvenna sem fá Latuda ef hugsanlegur ávinningur af meðferð réttlætir hugsanlega áhættu fyrir barnið.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á ýmis áhrif á frjósemi, sérstaklega tengdum aukningu prólaktíns, sem ekki eru talin skipta máli við æxlun manna (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Lúrasídón hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Sjúklingum skal ráðlagt að gæta varúðar við stjórn hættulegra véla, þar á meðal ökutækja, þar til þeir eru nokkuð vissir um að lúrasídón hafi ekki neikvæð áhrif á þessa hæfni (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Öryggi lúrasídóns hefur verið metið við skammtana 18,5 – 148 mg í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með geðklofa, sem fengu allt að 52 vikna meðferð og einnig eftir markaðssetningu lyfsins. Algengustu aukaverkanirnar (≥ 10%) voru hvíldaróþol og svefnhöfgi sem voru skammtaháðar upp að 111 mg á sólarhring.

Samantekt aukaverkana í töflu

Aukaverkanir sem byggðar eru á sameinuðum upplýsingum eru flokkaðar hér að neðan eftir líffæraflokkum. Tíðni aukaverkana sem greint var frá í klínískum rannsóknum er sett fram í töflu eftir tíðniflokkum. Notuð eru eftirfarandi hugtök og tíðni: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til

< 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

líffærum

algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af

 

 

Nefkoksbólga

 

 

völdum sýkla

 

 

 

 

 

og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

 

Eósínfíklafjöld

Hvítfrumnafæð****

 

 

 

 

(eosinophilia)

Daufkyrningafæð****

 

 

 

 

 

Blóðleysi****

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

Ofnæmi#

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og

 

Þyngdaraukning

Minnkuð matarlyst

 

 

næring

 

 

Aukning á

 

 

 

 

 

blóðsykri

 

 

 

 

 

 

 

 

Geðræn

 

Svefnleysi

Martröð

 

Sjálfsvígshegðun****

vandamál

 

Æsingur

Geðstjarfi

 

Kvíðakast****

 

 

Kvíði

 

 

Svefntruflanir****

 

 

Eirðarleysi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Hvíldaróþol

Heilkenni lamariðu

Svefnhöfgi

Illkynja

Krampi****

 

Svefnhöfgi*

(Parkinsonism)**

Tormæli

sefunarheilkenni

 

 

 

Sundl

Síðkomin

(NMS)

 

 

 

Vöðvaspennutruflun***

hreyfitruflun

 

 

 

 

Hreyfitruflun

 

 

 

Augu

 

 

Þokusýn

 

 

Eyru og

 

 

 

 

Svimi****

völundarhús

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

Hraðtaktur

 

Hjartaöng****

 

 

 

 

 

Fyrstu gráðu

 

 

 

 

 

gáttasleglarof****

 

 

 

 

 

Hægtaktur****

 

 

 

 

 

 

Æðar

 

 

Háþrýstingur

 

 

 

 

 

Lágþrýstingur

 

 

 

 

 

Réttstöðulágþrýst-i

 

 

 

 

 

ngur

 

 

 

 

 

Hitakóf

 

 

 

 

 

Hækkaður

 

 

 

 

 

blóðþrýstingur

 

 

Meltingarfæri

 

Ógleði

Vindgangur

 

Niðurgangur****

 

 

Uppköst

 

 

Kyngingartregða****

 

 

Meltingartruflanir

 

 

Magabólga****

 

 

Óhófleg munnvatnsmyndun

 

 

 

 

 

Munnþurrkur

 

 

 

 

 

Verkur í efri hluta kviðarhols

 

 

 

 

 

Óþægindi í maga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifur og gall

 

 

Aukinn

 

 

 

 

 

alanínamínótrans-f

 

 

 

 

 

erasi

 

 

 

 

 

 

 

 

Húð og

 

 

Ofsvitnun

 

Útbrot****

undirhúð

 

 

 

 

Kláði****

 

 

 

 

 

Ofnæmisbjúgur****

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson-

 

 

 

 

 

heilkenni

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar Tíðni ekki þekkt

líffærum

algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

 

Stirðleiki í stoðkerfi

Stirðleiki í liðum

Rákvöðvalýsa

stoðvefur

 

Hækkaður kreatínfosfókínasi

Vöðvaverkir

 

 

 

í blóði

Hálsverkur

 

 

 

 

Bakverkur

 

Nýru og

 

Hækkað kreatínín í sermi

Þvaglátatregða

Nýrnabilun****

þvagfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðganga,

 

 

 

Fráhvarfsheilkenni

sængurlega og

 

 

 

nýbura (sjá 4.6)

burðarmál

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Æxlunarfæri

 

 

Aukning á

Brjóstastækkun****

og brjóst

 

 

prólaktíni í blóði

Verkur í brjóstum****

 

 

 

 

Mjólkurflæði****

 

 

 

 

Stinningarvandamál***

 

 

 

 

* Tíðateppa****

 

 

 

 

Tíðaverkir****

 

 

 

 

 

Almennar

 

Þreyta

Truflanir á

Skyndilegur dauði af

aukaverkanir

 

 

göngulagi

völdum undirliggjandi

og

 

 

 

hjarta- og æðasjúkdóma

aukaverkanir á

 

 

 

sem komu í ljós meðan

íkomustað

 

 

 

á klínísku þróunarferli

 

 

 

 

stóð****

*Svefnhöfgi felur í sér hugtökin: svefnsækni, ofursvefnhöfgi, slæving og svefnhöfgi

**Heilkenni lamariðu felur í sér hugtökin: hæghreyfingar, tannhjólastirðnun (cogwheel rigidity), slefa, utanstrýtukvilli, vanhreyfingar, vöðvastirðleiki, heilkenni lamariðu, skynhreyfiþroskahefting og skjálfti

*** Vöðvaspennutruflun felur í sér hugtökin: vöðvaspennutruflun, augnvöðvakreppa, vöðvaspennutruflun í munni og kjálka, krampi í tungu, hálssveigur (torticollis) og kjálkastjarfi.

****Aukaverkanir komu fram í 2. og 3. stigs rannsóknum með og án samanburðar en atvikin eru of fá til að hægt sé að meta tíðnina.

#Einkenni ofnæmis geta t.d. verið þroti í hálsi, þroti í tungu, ofsakláði eða einkenni ofnæmisbjúgs, útbrot eða kláði (talið upp undir “Húð og undirhúð” í Töflu 1).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá alvarlegum tilvikum um ofnæmisviðbrögð í húð og öðrum líkamshlutum í tengslum við meðferð með lúrasídóni, þ.m.t. einhver tilvik um Stevens-Johnson- heilkenni.

Áhugaverð tilvik í flokknum

Utanstrýtueinkenni: Í skammtíma samanburðarrannsóknum með lyfleysu var tíðni tilkynntra atvika sem tengdust utanstrýtueinkennum, að undanskildu hvíldaróþoli og eirðarleysi, 13,5% hjá einstaklingum sem fengu lúrasídón á móti 5,8% hjá einstaklingum sem fengu lyfleysu. Tíðni hvíldaróþols hjá einstaklingum sem fengu lúrasídón var 12,9% á móti 3,0% hjá einstaklingum sem fengu lyfleysu.

Vöðvaspennutruflun: Einkenni vöðvaspennutruflunar, sem er langvarandi óeðlilegur samdráttur vöðvahópa, geta komið fram hjá næmum einstaklingum á fyrstu dögum meðferðar. Einkenni vöðvaspennutruflunar eru m.a.: krampi í hálsvöðvum sem getur valdið þrengslum í hálsi, kyngingarörðugleikum, öndunarörðugleikum og/eða útstæðri tungu. Þótt einkennin geti komið fram eftir litla skammta koma þau oftar fram og eru alvarlegri og kröftugri eftir stærri skammta af fyrstu kynslóðar geðrofslyfjum. Aukin hætta á bráðri vöðvaspennutruflun hefur komið fram hjá körlum og í yngri aldurshópum.

Bláæðasegarek: Greint hefur verið frá tilfellum bláæðasegareks, þ.m.t. tilfellum lungnasegareks og segamyndunar í djúpbláæðum, með samhliða notkun geðrofslyfja - Tíðni óþekkt.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Meðferð ofskömmtunar

Ekkert sértækt mótefni er til við lúrasídóni. Því skal beita viðeigandi stuðningsmeðferð og náið eftirlit læknis skal vara þar til sjúklingur nær sér.

Hefja skal strax eftirlit með starfsemi hjarta- og æðakerfis, m.a. með stöðugu eftirliti með hjartarafriti vegna hugsanlegra hjartsláttartruflana. Ef meðferð er veitt við hjartsláttartruflunum, er fræðileg hætta á lengingu á QT-bili af völdum dísópýramíðs, prókaínamíðs og kínidíns þegar þau eru gefin sjúklingum með bráða ofskömmtun lúrasídóns. Á sama hátt geta eiginleikar bretylíums til alfa-hömlunar aukið við eiginleika lúrasídóns og leitt til vandmeðfarins lágþrýstings.

Gera þarf viðeigandi ráðstafanir varðandi lágþrýsting og blóðrásarbilun. Ekki ætti að nota adrenalín, dópamín eða önnur adrenvirk lyf með beta-örvandi virkni, þar sem beta-örvun getur aukið lágþrýsting vegna alfa-hömlunar af völdum lúrasídóns. Ef um alvarleg utanstrýtueinkenni er að ræða skal gefa andkólínvirk lyf.

Íhuga ætti magaskolun (eftir barkaþræðingu ef sjúklingurinn er meðvitundarlaus) og gjöf virkra lyfjakola ásamt hægðalosandi lyfjum.

Hugsanlega skert meðvitund (obtundation), krampar eða vöðvaspennuviðbragð í höfði og hálsi eftir ofskömmtun getur valdið hættu á ásvelgingu við framkölluð uppköst.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Geðlyf, geðrofslyf. ATC-flokkur: N05AE05

Verkunarháttur

Lúrasídón er sértækur hemill á dópamín- og mónóamínáhrif. Lúrasídón binst kröftuglega við dópamínvirka D2- og serótónínvirka 5-HT2A og 5-HT7-viðtaka með mikilli bindisækni upp á 0,994, 0,47 og 0,495 nM, í þeirri röð. Einnig hamlar það α2c-adrenvirka viðtaka og α2a-adrenvirka viðtaka með bindisæknina 10,8 og 40,7 nM, í þeirri röð. Lúrasídón er einnig hálförvi 5HT-1A viðtakans með bindisæknina 6,38 nM. Lúrasídón binst hvorki histamínvirkum né múskarínvirkum viðtökum.

Verkunarháttur virka umbrotsefnis lúrasídóns ID-14283 sem er í litlu magni er svipaður verkunarhætti lúrasídóns.

Þegar heilbrigðir einstaklingar fengu lúrasídón í skömmtum á bilinu 9 til 74 mg (10 - 80 mg af lúrasídón hýdróklóríði) sást skammtaháð lækkun á bindingu 11C-raklópríðs í jáeindaskanna (PET), sem er D2/D3 viðtaka bindill, við rófu (caudate), gráhýði (putamen) og ventral striatum.

Lyfhrif

Lúrasídón var gefið á skammtabilinu 37 - 148 mg (sem samsvarar 40 - 160 mg af lúrasídón hýdróklóríði) í klínískum meginrannsóknum á verkun.

Verkun

Sýnt var fram á virkni lúrasídóns til meðferðar á geðklofa í fimm fjölsetra samanburðarrannsóknum með lyfleysu, tvíblindum, 6 vikna rannsóknum á einstaklingum sem uppfylltu skilyrði Greiningar- og tölfræðihandbókar geðraskana (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), fjórðu útgáfu (DSM-IV), fyrir geðklofa. Skammtar lúrasídóns, sem voru mismunandi í þessum fimm rannsóknum, voru á bilinu 37 til 148 mg af lúrasídón (sem samsvarar 40 - 160 mg af lúrasídón hýdróklóríði) einu sinni á dag. Í skammtíma rannsóknunum var aðal endapunkturinn skilgreindur sem meðaltalsbreytingin frá upphafsgildi að viku 6 í jákvæðum og neikvæðum heildarstigum heilkenniskvarðans (PANSS), sem er fullgild fjölþátta skrá sem samanstendur af fimm þáttum sem meta jákvæð einkenni, neikvæð einkenni, óskipulagðar hugsanir, stjórnlausa óvild/spennu og kvíða/þunglyndi. Lúrasídón sýndi fram á betri verkun en lyfleysa í 3. stigs rannsóknum (sjá töflu 2). Lúrasídón sýndi fram á marktæka aðgreiningu frá lyfleysu allt frá 4. degi. Auk þess var lúrasídón betra en lyfleysa á fyrirfram skilgreindum aukaendapunktum á Clinical Global Impression – Severity (CGI-S) kvarðanum. Verkun var einnig staðfest í síðari greiningu á svörun meðferðar (skilgreind sem ≥ 30% lækkun frá upphafsgildi í heildarstigafjölda PANSS).

Tafla 2

Rannsóknir á geðklofa: Heildarstigafjöldi á jákvæðum og neikvæðum heilkenniskvarða fyrir geðklofa (PANSS) - breyting frá upphafsgildi að viku 6 - MMRM (Mixed-effects Model for Repeated measures) fyrir rannsóknir D1050229, D1050231 og D1050233: Greining samkvæmt meðferðaráætlun

Tölfræði

Lyfleysa

 

Lúrasídón skammtur (b) (c)

 

Virk stýring

rannsóknar

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

(a)

Rannsókn D1050229

N=124

N=121

N=118

N=123

--

--

Meðaltal við

96,8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

upphafsgildi (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðaltalsbreyting

-17,0 (1,8)

-19,2 (1,7)

 

 

--

--

minnstu kvaðrata

 

 

-23,4 (1,8)

-20,5 (1,8)

 

 

(SE)

 

 

 

 

 

 

Munur á meðferð

 

 

 

 

 

 

samanborið við lyfleysu

 

 

 

 

 

 

Mat (SE)

--

-2,1 (2,5)

-6,4 (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-gildi

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Rannsókn D1050231

N=114

N=118

--

N=118

--

N=121

Meðaltal við

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

--

97,9 (11,3)

--

96,3 (12,2)

upphafsgildi (SD)

 

 

 

 

 

 

Meðaltalsbreyting

-16,0 (2,1)

-25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

-28,7 (1,9)

minnstu kvaðrata

 

 

 

 

 

 

(SE)

 

 

 

 

 

 

Munur á meðferð

 

 

 

 

 

 

samanborið við lyfleysu

 

 

 

 

 

 

Mat (SE)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

-12,6 (2,8)

p-gildi

--

0,002

--

0,022

--

<0,001

Rannsókn D1050233

N=120

--

N=125

--

N=121

N=116

Meðaltal við

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

upphafsgildi (SD)

 

 

 

 

 

 

Meðaltalsbreyting

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8)

-27,8 (1,8)

minnstu kvaðrata

 

 

 

 

 

 

(SE)

 

 

 

 

 

 

Munur á meðferð

 

 

 

 

 

 

samanborið við lyfleysu

 

 

 

 

 

 

Mat (SE)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5)

-17,5 (2,6)

p-gildi

--

--

<0,001

--

<0,001

<0,001

(a)Olanzapín 15 mg í rannsókn D1050231, hæg losun quetíapíns (XR) 600 mg í rannsókn D1050233. N er fjöldi einstaklinga í áætluðu líkani.

(b)p-gildi fyrir lúrasídón samanborið við lyfleysu voru aðlöguð fyrir margfaldan samanburð. P-gildi fyrir olanzapín og quetíapín XR í samanburði við lyfleysu voru ekki aðlöguð.

(c)Lúrasídón skammtarnir 37, 74, 111 og 148 mg samsvara 40, 80, 120 og 160 mg af lúrasídón hýdróklóríði.

Í skammtímarannsóknum kom samband á milli skammts og svörunar ekki fram.

Sýnt var fram á langtíma viðhaldsáhrif lúrasídóns (37 til 148 mg lúrasídón einu sinni á dag (sem samsvarar 40 - 160 mg af lúrasídón hýdróklóríði)) í 12 mánaða jafngildisrannsókn með quetíapíni með hæga losun (XR) (200 til 800 mg einu sinni á dag). Lúrasídón var jafngilt quetíapíni XR hvað varðar tímasetningu bakslags geðklofa. Lúrasídón olli smávægilegri aukningu á líkamsþyngd og líkamsþyngdarstuðli (meðaltal (SD) frá upphafsgildi að 12. mánuði: 0,73 (3,36) kg og 0,28

(1,17) kg/m2, í þeirri röð) í samanburði við quetíapín XR (1,23 (4,56) kg og 0,45 (1,63) kg/m2, í þeirri röð). Í heildina hafði lúrasídón óveruleg áhrif á þyngd og aðra efnaskiptaþætti, að meðtöldu heildarkólesteróli, þríglýseríðum og magni glúkósa.

Ílangtímarannsókn á öryggi fengu klínískt stöðugir sjúklingar meðferð með 37-111 mg af lúrasídóni (sem jafngildir 40-120 mg af lúrasídón hýdróklóríði) eða 2-6 mg af risperídóni. Í rannsókninni var tíðni bakslags á 12 mánuðum 20% fyrir lúrasídón og 16% fyrir risperídón. Munurinn var nálægt því að vera tölfræðilega marktækur.

Ílangtímarannsókn sem gerð var til að meta viðhaldsáhrif verkunar var meiri verkun með lúrasídón en lyfleysu í að hafa stjórn á einkennum og seinka bakslagi geðklofa. Eftir að sjúklingar höfðu fengið meðferð við bráðafasa og haldið stöðugum í minnst 12 vikur með lúrasídóni var þeim slembiraðað tvíblint til annaðhvort að halda áfram með lúrasídón eða lyfleysu, þar til þeir fengu bakslag með einkennum geðklofa. Í aðalgreiningunni á tíma sem leið fram að bakslagi, þar sem sjúklingar sem hættu meðferð og höfðu ekki fengið bakslag voru ekki taldir með eftir að þeir hættu meðferð, leið marktækt lengri tími fram að bakslagi hjá sjúklingum sem fengu lúrasídón samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (p=0,039). Kaplan-Meier mat á líkum á bakslagi í viku 28 er 42,2% fyrir lúrasídón og 51,2% fyrir lyfleysu. Líkur á að meðferð sé hætt af hvaða ástæðum sem er í viku 28 eru 58,2% fyrir lúrasídón og 69,9% fyrir lyfleysu (p=0,072).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á lúrasídóni hjá einum eða fleiri undirhópum barna við geðklofa (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Lúrasídón nær hámarkssermisþéttni eftir u.þ.b. 1-3 klst.

Í rannsókn á áhrifum matvæla jókst meðaltal Cmax og AUC u.þ.b. 2-3 falt og 1,5-2 falt, í þeirri röð, þegar það var gefið með mat miðað við það magn sem mældist á fastandi maga.

Dreifing

Eftir gjöf á 37 mg af lúrasídóni (sem samsvarar 40 mg af lúrasídón hýdróklóríði) var meðaltal áætlaðs dreifingarrúmmáls 6.000 l. Lúrasídón er mikið bundið (~ 99%) sermispróteinum.

Umbrot

Lúrasídón umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP3A4. Helstu ferli lífumbrotanna eru oxandi N-alkýlsvipting, hýdroxýlering á norbornan hring og S-oxun.

Lúrasídón umbrotnar í tvö virk umbrotsefni (ID-14283 og ID-14326) og tvö óvirk umbrotsefni (ID-20219 og ID-20220). Lúrasídón og umbrotsefni þess, ID-14283, ID-14326, ID-20219 og ID-20220, svara til u.þ.b. 11,4; 4,1; 0,4; 24 og 11% sermisgeislavirkni, í þeirri röð.

CYP3A4 er aðalensímið í umbroti í virka umbrotsefnið ID-14283. Lúrasídón og virka umbrotsefnið ID-14283 hafa bæði áhrif á lyfhrif við dópamín- og serótónínviðtaka.

Samkvæmt in vitro rannsóknum er lúrasídón ekki hvarfefni CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eða CYP2E1 ensíma.

Lúrasídón sýndi enga beina eða veika hömlun in vitro (bein eða tímaháð) (IC50>5,9 μM) á cýtókróm P450 ensímin (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4. Byggt á þessum upplýsingum er ekki talið að lúrasídón hafi áhrif á lyfjahvörf lyfja sem eru hvarfefni CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP2E1. Varðandi gjöf lyfja sem eru hvarfefni CYP3A4 og hafa þröngan lækningalegan stuðul, sjá kafla 4.5.

Lúrasídón er hvarfefni útflæðisflutningspróteinanna P-gp og BCRP in vitro. Lúrasídón tekur ekki þátt í virkum upptökuflutningi með OATP1B1 eða OATP1B3.

Lúrasídón er P-gp-, BCRP- og OCT1-hemill in vitro (sjá kafla 4.5). Byggt á in vitro upplýsingum er ekki talið að lúrasídón hafi hamlandi áhrif svo það hafi klínískt mikilvægi á flutningspróteinin OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K og BSEP.

Brotthvarf

Eftir gjöf lúrasídóns var helmingunartími brotthvarfs 20-40 klst. Eftir inntöku á geislamerktum skammti skildust u.þ.b. 67% af skammtinum út með hægðum og 19% með þvagi. Þvagið samanstóð aðallega af fjölda umbrotsefna með lágmarksútskilnað móðurefnisins um nýru.

Línulegt/ólínulegt samband

Lyfjahvörf lúrasídóns eru skammtaháð innan bilsins fyrir heildardagskammtinn sem er 18,5 mg til 148 mg (sem samsvarar 20 til 160 mg af lúrasídón hýdróklóríði). Stöðug þéttni lúrasídóns næst innan 7 daga frá upphafi meðferðar með lúrasídóni.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum:

Aldraðir

Takmörkuðum gögnum hefur verið safnað um heilbrigða einstaklinga ≥ 65 ára. Í þeim gögnum sem safnað var fékkst svipuð útsetning og hjá einstaklingum < 65 ára. Þó má gera ráð fyrir aukinni útsetningu hjá öldruðum einstaklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Sermisþéttni lúrasídóns hækkar hjá heilbrigðum þátttakendum með skerta lifrarstarfsemi úr Child-Pugh flokki A, B og C með 1,5-, 1,7- og 3-falt aukna útsetningu, í þeirri röð.

Skert nýrnastarfsemi

Sermisþéttni lúrasídóns hækkar hjá heilbrigðum þátttakendum með vægt skerta, í meðallagi skerta og alvarlega skerta nýrnastarfsemi með 1,5-, 1,9- og 2-falt aukna útsetningu, í þeirri röð. Einstaklingar með lokastigsnýrnabilun (CrCl <15 ml/mín.) hafa ekki verið rannsakaðir.

Kyn

Enginn klínískt marktækur munur var á milli kynja á lyfjahvörfum lúrasídóns í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með geðklofa.

Kynþáttur

Enginn klínískt marktækur munur var á lyfjahvörfum lúrasídóns í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með geðklofa. Fram kom að asískir einstaklingar höfðu 1,5-falt aukna útsetningu fyrir lúrasídóni í samanburði við hvíta einstaklinga.

Reykingar

Samkvæmt in vitro rannsóknum á lifrarensímum manna er lúrasídón ekki hvarfefni fyrir CYP1A2, því er talið að reykingar hafi ekki áhrif á lyfjahvörf lúrasídóns.

Börn

Lyfjahvörf lúrasídóns voru rannsökuð hjá 49 börnum á aldrinum 6-12 ára og 56 unglingum á aldrinum 13-17 ára. Lúrasídón var gefið sem lúrasídón hýdróklóríð í 20, 40, 80, 120 mg (6-17 ára) eða 160 mg (eingöngu 10-17 ára) á sólarhring í 7 daga. Ekki var skýr fylgni milli safnaðrar útsetningar í plasma og aldurs eða líkamsþyngdar. Lyfjahvörf lúrasídóns hjá börnum á aldrinum 6-17 ára voru almennt sambærileg við þau sem sjást hjá fullorðnum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum. Helstu niðurstöður úr rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta af lúrasídóni voru miðlægar innkirtlabreytingar af völdum hækkunar prólaktíns í sermi hjá rottum, hundum og öpum. Há sermisþéttni prólaktíns í langtíma rannsóknum á endurteknum skömmtum hjá kvenrottum tengdust áhrifum á bein, nýrnahettur og æxlunarvefi. Í langtíma rannsókn á endurteknum skömmtum hjá hundum, tengdist há sermisþéttni prólaktíns áhrifum á karl- og kvenkyns æxlunarvefi.

Lúrasídón hafði engin áhrif á æxlun hjá karlrottum eftir inntöku í skömmtunum 150 mg/kg/dag af lúrasídón hýdróklóríði og kvenkyns rottum í skömmtunum 0,1 mg/kg/dag af lúrasídón hýdróklóríði eða fósturvísisþroska snemma á fósturskeiði í skammtinum 15 mg/kg/dag af lúrasídón hýdróklóríði.

Frjósemisrannsókn hjá kvenkyns rottum sýndi fram á lengd gangmál og seinkaða mökun við

≥ 1,5 mg/kg/dag af lúrasídón hýdróklóríði, en mökunin og frjósemisstuðlar ásamt fjölda gulbúa, hreiðrana og lifandi fóstra lækkaði við 150 mg/kg/dag af lúrasídón hýdróklóríði. Þessi áhrif komu fram vegna mjólkurkveikjublæðis (hyperprolactinemia) eftir meðferð með lúrasídóni, sem hafði áhrif á gangferil, mökunarhegðun og viðhald gulbúsins hjá kvenrottum sem leiddi til fækkunar hreiðrana og fjölda lifandi fóstra. Þessi prólaktíntengdu áhrif eru ekki talin skipta máli við æxlun manna.

Stakur skammtur af 10 mg/kg lúrasídón hýdróklóríði sem gefinn var ungafullum rottum leiddi til útsetningar hjá fóstri. Í rannsókn á skammtabili hjá ungafullum rottum olli 150 mg/kg/dag af lúrasídón hýdróklóríði vaxtarskerðingu fósturs án merkja um vansköpun. Lúrasídón hafði hvorki vansköpunaráhrif hjá rottum né kanínum við útsetningu sem er svipuð eða undir ráðlögðum hámarksskammti handa mönnum (148 mg af lúrasídón sem samsvarar 160 mg af lúrasídón hýdróklóríði).

Lúrasídón skildist út í mjólk þegar það var gefið mjólkandi rottum.

Lúrasídón hafði ekki eiturverkun á erfðaefni í prófunarlotum. Í rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum á mýs og rottur komu fram æxli í mjólkurkirtlum og/eða heiladingli sem talin eru orsakast af auknu magni prólaktíns í blóði. Þessar niðurstöður eru algengar hjá nagdýrum sem meðhöndluð hafa verið með geðrofslyfjum með hamlandi verkun dópamíns D2 og eru taldar vera sértækar fyrir nagdýr.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Kjarni

Mannítól (E 421)

Sterkja, forhleypt

Natríum kroskarmellósi (E468)

Hýprómellósi 2910 (E 464)

Magnesíumsterat (E 470b)

Töfluhúð

Hýprómellósi 2910 (E 464)

Títandíoxið (E 171)

Makrógól 8000

Karnúbavax (E 903)

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

5 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

Öskjurnar innihalda 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 eða 98 x 1 töflu í ál/ál rifgötuðum stakskammta þynnupakkningum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/913/008-014

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. mars 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Latuda 74 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur lúrasídón hýdróklóríð sem samsvarar 74,5 mg af lúrasídóni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Latuda 74 mg filmuhúðaðar töflur: fölgrænar, filmuhúðaðar, sporöskjulaga töflur, 12 mm x 7 mm í þvermál merktar með „LD“

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Latuda er ætlað til meðferðar á geðklofa hjá fullorðnum 18 ára og eldri.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður upphafsskammtur af lúrasídóni er 37 mg einu sinni á dag. Ekki er þörf á títrun upphafsskammts. Það er virkt í skömmtum á bilinu 37 til 148 mg einu sinni á dag. Skammtaaukning skal byggjast á mati læknis og klínískri svörun. Hámarksskammtur á sólarhring ætti ekki að fara yfir 148 mg.

Sjúklingar sem fá stærri skammta en 111 mg einu sinni á sólarhring og hætta meðferð lengur en í 3 daga eiga að hefja meðferð að nýju með 111 mg einu sinni á sólarhring og auka síðan í ákjósanlegan skammt. Fyrir alla aðra skammta geta sjúklingar hafið meðferð að nýju með sama skammti án aðlögunar.

Aldraðir

Ráðlagðir skammtar fyrir aldraða sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (CrCl ≥ 80 ml/mín.) eru þeir sömu og fyrir fullorðna með eðlilega nýrnastarfsemi. En þar sem nýrnastarfsemi getur verið skert hjá öldruðum getur skammtaaðlögun verið nauðsynleg í samræmi við nýrnastarfsemi (sjá „Skert nýrnastarfsemi“ hér á eftir).

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir hjá öldruðum sem hafa fengið háa skammta af lúrasídóni. Engar upplýsingar liggja fyrir hjá öldruðum sem hafa fengið Latuda 148 mg. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum ≥65 ára sem meðhöndlaðir eru með háum skömmtum af Latuda.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun lúrasídóns hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi.

Hjá sjúklingum með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 30 og < 50 ml/mín.), alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun >15 og < 30 ml/mín.) og með lokastigsnýrnasjúkdóm (kreatínínúthreinsun < 15 ml/mín.) er ráðlagður upphafsskammtur 18,5 mg og hámarksskammturinn ætti ekki að fara yfir 74 mg einu sinni á dag. Ekki ætti að gefa sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm Latuda, nema væntanlegur ávinningur vegi þyngra en hugsanleg áhætta. Ef lyfið er notað hjá sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm er klínískt eftirlit ráðlagt.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun lúrasídóns hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi. Aðlögun skammta er ráðlögð hjá sjúklingum með í meðallagi skerta (Child-Pugh flokkur B) og alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C). Ráðlagður upphafsskammtur er 18,5 mg.

Hámarksskammtur á sólarhring hjá sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi ætti ekki að fara yfir 74 mg og hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi ætti hámarksskammturinn ekki að fara yfir 37 mg einu sinni á dag.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lúrasídóns hjá börnum yngri en 18 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.2, en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Skammtaaðlögun vegna milliverkana

Ráðlagður upphafsskammtur er 18,5 mg og hámarksskammtur af lúrasídóni ætti ekki að fara yfir 74 mg einu sinni á dag í samsettri meðferð með meðalöflugum CYP3A4-hemlum. Skammtaaðlögun lúrasídóni getur verið nauðsynleg í samsettri meðferð með veikum og meðalöflugum CYP3A4-virkjum (sjá kafla 4.5). Sjá kafla 4.3 vegna öflugra CYP3A4-hemla og CYP3A4-virkja.

Skipt um geðrofslyf

Vegna mismunandi lyfhrifa og lyfjahvarfa geðrofslyfja er eftirlit læknis nauðsynlegt þegar skipta þarf yfir í annað geðrofslyf.

Lyfjagjöf

Latuda filmuhúðaðar töflur eru til inntöku og á að taka einu sinni á dag með máltíð.

Ef lúrasídón er tekið án matar er talið að útsetning fyrir því verði mun minni en þegar það er tekið með mat (sjá kafla 5.2).

Latuda-töflur á að gleypa í heilu lagi þar sem þær eru beiskar á bragðið. Latuda-töflur á að taka á sama tíma hvern dag til þess að ná hámarksárangri

4.3 Frábendingar

-Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-Samhliða gjöf öflugra CYP3A4-hemla (t.d. boceprevirs, klarítrómýsíns, kóbísistats, indínavírs, ítrakónazóls, ketókónazóls, nefazódóns, nelfínavírs, pósakónazóls, rítónavírs, sakvínavírs, telaprevirs, telithromycins, vórikónazóls) og öflugra CYP3A4-virkja (t.d. carbamazepins, fenóbarbítals, fenýtóíns, rífampisíns, jóhannesarjurtar (Hypericum perforatum)) (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Það getur tekið nokkra daga til vikur þar til klínískur bati geðrofsmeðferðar verður merkjanlegur. Fylgjast skal náið með sjúklingum á þessu tímabili.

Hætta á sjálfsvígum

Sjálfsvígshegðun fylgir geðrofi og í sumum tilvikum hefur verið greint frá henni fljótlega eftir upphaf geðrofsmeðferðar eða þegar skipt er um meðferð. Við meðferð við geðrofi skal hafa náið eftirlit með sjúklingum í mikilli áhættu.

Parkinsonsveiki

Geðrofslyf sem ávísað er til sjúklinga með Parkinsonsveiki geta aukið á undirliggjandi einkenni heilkennis lamariðu. Læknar sem íhuga meðferð með Latuda fyrir sjúklinga með Parkinsonsveiki,skulu því meta hvort ávinningurinn vegi þyngra en áhættan.

Utanstrýtueinkenni (extrapyramidal symptoms)

Lyf með dópamínhamlandi eiginleika hafa verið tengd við utanstrýtueinkenni þ.m.t. stirðleika, skjálfta, grímulíkt andlit, vöðvaspennutruflanir, munnvatnsslefu, hangandi líkamsstöðu og óeðlilegt göngulag. Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu á fullorðnum sjúklingum með geðklofa kom fram aukin tíðni utanstrýtueinkenna eftir meðferð með lúrasídóni samanborið við lyfleysu.

Síðkomin hreyfitruflun

Lyf með dópamínhamlandi eiginleika hafa verið tengd við síðkomna hreyfitruflun sem einkennist af reglulegum, ósjálfráðum hreyfingum, aðallega í tungu og/eða andliti. Ef einkenni síðkominnar hreyfitruflunar koma fram skal íhuga að hætta meðferð með geðrofslyfjum, þ. á m. lúrasídóni.

Hjarta- og æðasjúkdómar/lenging QT-bils.

Gæta skal varúðar þegar lúrasídóni er ávísað til sjúklinga með þekkta hjarta- og æðasjúkdóma eða fjölskyldusögu um lengingu QT-bils, kalíumbrest og við samhliða notkun á öðrum lyfjum sem talin eru geta lengt QT-bil.

Krampar

Lúrasídón skal notað með varúð hjá sjúklingum með sögu um krampa eða aðra sjúkdóma sem hugsanlega geta lækkað krampaþröskuldinn.

Illkynja sefunarheilkenni (NMS)

Greint hefur verið frá illkynja sefunarheilkenni, sem einkennist af ofurhita, vöðvastífleika, óstöðugleika í ósjálfráða taugakerfinu, áhrifum á meðvitund og hækkaðri sermisþéttni kreatínfosfókínasa, í tengslum við geðrofslyf þ.m.t. lúrasídón. Önnur einkenni geta verið vöðvarauðamiga (rákvöðvaleysing) og bráð nýrnabilun. Í slíkum tilfellum skal allri meðferð með geðrofslyfjum hætt, þ.m.t. meðferð með lúrasídóni.

Aldraðir sjúklingar með vitglöp

Notkun lúrasídóns hefur ekki verið rannsökuð hjá öldruðum sjúklingum með vitglöp.

Heildardánartíðni

Í safngreiningu á 17 klínískum samanburðarrannsóknum kom fram aukin hætta á dauðsföllum hjá öldruðum sjúklingum með vitglöp sem meðhöndlaðir voru með öðrum ódæmigerðum geðrofslyfjum þ.m.t. risperídóni, aripíprazóli, ólanzapíni og quetíapíni, samanborið við lyfleysu.

Heilablóðfall

Í slembuðum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá sjúklingum með vitglöp kom fram u.þ.b. 3-föld aukning áhættu á aukaverkunum á heilaæðar með ódæmigerðum geðrofslyfjum þ.m.t. risperídóni, aripíprazóli og ólanzapíni. Orsökin fyrir þessari auknu áhættu er ekki þekkt. Ekki er hægt að útiloka aukna áhættu með öðrum geðrofslyfjum eða öðrum sjúklingahópum. Lúrasídón skal nota með varúð hjá öldruðum sjúklingum með vitglöp sem eru með áhættuþætti fyrir heilablóðfalli.

Bláæðasegarek

Greint hefur verið frá tilvikum bláæðasegareks hjá sjúklingum sem fá meðferð með geðrofslyfjum. Þar sem sjúklingar í meðferð með geðrofslyfjum eru oft með áunna áhættuþætti fyrir segareki í bláæðum er mikilvægt að greina alla mögulega áhættuþætti fyrir segareki, fyrir og meðan á meðferð með lúrasídóni stendur, og gera fyrirbyggjandi ráðstafanir.

Mjólkurkveikjublæði (hyperprolactinaemia)

Lúrasídón eykur magn prólaktíns vegna hömlunar á D2 dópamínviðtökum.

Þyngdaraukning

Þyngdaraukning hefur komið fram við notkun ódæmigerðra geðrofslyfja. Mælt er með klínísku eftirliti með þyngd.

Blóðsykurshækkun

Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilfellum aukaverkana tengdum blóðsykri í klínískum rannsóknum með lúrasídóni, s.s. hækkun á blóðsykri. Viðeigandi klínískt eftirlit er ráðlagt hjá sjúklingum með sykursýki og hjá sjúklingum með áhættuþætti fyrir þróun sykursýki.

Réttstöðulágþrýstingur/yfirlið

Lúrasídón getur valdið réttstöðulágþrýstingi, hugsanlega vegna hömlunareiginleika þess á α1-adrenvirka viðtaka. Íhuga skal eftirlit með stöðubundnum lífsmörkum hjá sjúklingum sem eru viðkvæmir fyrir lágþrýstingi.

Skert nýrnastarfsemi

Skammtaaðlögun er ráðlögð hjá sjúklingum með í meðallagi og alvarlega skerta nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm. Notkun hjá sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm hefur ekki verið rannsökuð og því ætti ekki að nota lúrasídón hjá sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm, nema hugsanlegur ávinningur vegi þyngra en hugsanleg áhætta. Klínískt eftirlit er ráðlagt ef það er notað hjá sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Skammtaaðlögun er ráðlögð hjá sjúklingum með í meðallagi og alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B og C) (sjá kafla 4.2 og 5.2). Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Milliverkun við greipaldinssafa

Forðast skal neyslu greipaldinssafa á meðan á meðferð með lúrasídóni stendur (sjá kafla 4.5).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lyfhrifamilliverkanir

Vegna megináhrifa lúrasídóns á miðtaugakerfið skal gæta varúðar við samhliða meðferð með öðrum lyfjum sem verka á miðtaugakerfið og notkun áfengis.

Gæta skal varúðar þegar lúrasídóni er ávísað með lyfjum sem vitað er að lengja QT-bilið, t.d. lyfjum við hjartsláttartruflunum úr flokki IA (t.d. kínidíni og dísópýramíði) og lyfjum við hjartsláttartruflunum úr flokki III (t.d. amíódaróni og sótalóli), sumum andhistamínlyfjum, sumum öðrum geðrofslyfjum og sumum malaríulyfjum (t.d. meflókíni).

Lyfjahvarfamilliverkanir

Áhrif samhliða gjafar lúrasídóns og greipaldinsafa hafa ekki verið metin. Greipaldinsafi hamlar CYP3A4 og getur aukið sermisþéttni lúrasídóns. Forðast skal neyslu greipaldinsafa meðan á meðferð með lúrasídóni stendur.

Hugsanleg áhrif annarra lyfja á lúrasídón

Lúrasídón og virka umbrotsefni þess ID-14283 hafa bæði áhrif á lyfhrifaverkun dópamín viðtaka og serotón viðtaka. Lúrasídón og virka umbrotsefni þess ID-14283 umbrotna að mestu fyrir tilstilli CYP3A4.

CYP3A4-hemlar

Lúrasídón má ekki nota með öflugum CYP3A4-hemlum (t.d. boceprevirs, klarítrómýsíni, kóbísistats, indínavíri, ítrakónazóli,, ketókónazóli, nefazódóni, nelfínavíri, pósakónazóli, rítónavíri og sakvínavíri, telapreviri, telithromycini, vórikónazóli) (sjá kafla 4.3).

Samhliða gjöf lúrasídóns og öfluga CYP3A4-hemilsins ketókónazóls olli 9-faldri og 6-faldri aukningu á útsetningu fyrir lúrasídóni virka umbrotsefnis þess ID-14283, talið í þeirri röð.

Samhliða gjöf lúrasídóns og lyfja sem hamla CYP3A4 í meðallagi mikið (t.d. diltíazems, erýtrómýcíns, flúkónazóls og verapamíls) getur aukið útsetningu fyrir lúrasídóni. Áætlað er að meðalöflugir CYP3A4-hemlar leiði til 2-5-faldrar aukningar á útsetningu fyrir CYP3A4 hvarfefni.

Samhliða gjöf lúrasídóns og diltíazems (forðalyfs), sem er meðalöflugur CYP3A4-hemill leiddi til 2,2-faldrar og 2,4-faldrar aukningar á útsetningu lúrasídóns og ID-14283 í þeirri röð (sjá kafla 4.2). Notkun diltíazems án forðaverkunar gæti leitt til enn meiri útsetningar fyrir lúrasídóni.

CYP3A4-virkjar

Lúrasídón má ekki nota með öflugum CYP3A4-virkjum (t.d. carbamazepins, fenóbarbítals, fenýtóíns, rífampisíns, jóhannesarjurtar (Hypericum perforatum)) (sjá kafla 4.3).

Samhliða gjöf lúrasídóns og öfluga CYP3A4 virkjans rifampicin olli 6-faldri lækkun á útsetningu fyrir lúrasídóni.

Við samhliða gjöf lúrasídóns og veikra CYP3A4-virkja (t.d. armodafinils, amprenavirs, aprepítants, prednisóns, rúfínamíðs) eða meðalöflugra CYP3A4-virkja (t.d. bosentans, efavírenz, etravirins, módafíníls, nafcillins), má gera ráð fyrir <2-faldri lækkun á útsetningu fyrir lúrasídóni meðan á samhliða gjöf stendur og í allt að 2 vikur eftir að meðferð með veikum eða meðalöflugum CYP3A4-virkjum er hætt.

Þegar lúrasídón er gefið samhliða veikum til meðalöflugum CYP3A4-virkjum þarf að fylgjast vandlega með verkun lúrasídóns og skammtaaðlögun gæti þurft.

Flutningsprótein

Lúrasídón er in vitro hvarfefni P-gp og BCRP og mikilvægi þessa in vivo er óljóst. Samhliða gjöf lúrasídóns og P-gn og BCRP-hemla gætu aukið útsetningu fyrir lúrasídóni.

Hugsanleg áhrif lúrasídóns á önnur lyf

Samhliða gjöf lúrasídóns og mídazólams, sem er næmt CYP3A4-hvarfefni, leiddi til < 1,5-faldrar aukningar á útsetningu fyrir mídazólam. Eftirlit er ráðlagt þegar lúrasídón og CYP3A4-hvarfefni sem þekkt eru fyrir að hafa þröngt lækningalegt bil (t.d. astemízól, terfenadín, císapríð, pímózíð, kínidín, beprídíl eða ergotalkalóíðar [ergotamín, díhýdróergotamín]) eru gefin samhliða.

Samhliða gjöf lúrasídóns og digoxíns (P-gp hvarfefni) jók ekki útsetningu fyrir digoxíni og jók Cmax aðeins smávægilega (1,3 –falt), því er talið að lúrasídón megi gefa samhliða digoxíni. Lúrasídón er in vitro hemill útflæðisflutningspróteinsins P-gp og ekki er hægt að útiloka klínískt mikilvægi P-gp hömlunar í þörmum. Samtímis gjöf P-gp hvarfefnisins dabigatran etexilats getur aukið plasmaþéttni dabigatrans.

Lúrasídón er in vitro hemill útflæðisflutningspróteinsins BCRP og ekki er hægt að útiloka klínískt mikilvægi BRCP hömlunar í þörmum. Samtímis gjöf hvarfefna BCRP getur aukið plasmaþéttni þessara hvarfefna.

Samhliða gjöf lúrasídóns og litíums sýndi fram á að litíum hefur óveruleg klínísk áhrif á lyfjahvörf lúrasídóns, því er skammtaaðlögun lúrasídóns ekki nauðsynleg þegar það er gefið samhliða litíum. Lúrasídón hefur ekki áhrif á þéttni litíums.

Í klínískri milliverkanarannsókn á áhrifum samhliða notkunar lúrasídóns og samsettra getnaðarvarna til inntöku, þ.á m. norgestímats og etinýlestradíóls, kom fram að lúrasídón hafði engin klínísk eða tölfræðilega marktæk áhrif á lyfjahvörf getnaðarvarnarinnar eða á magn kynhormónabindiglóbúlínsins (SHBG). Því má gefa lúrasídón samhliða getnaðarvörnum til inntöku.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar (innan við 300 þunganir) liggja fyrir um notkun lúrasídóns á meðgöngu. Fyrirliggjandi upplýsingar úr dýrarannsóknum nægja ekki til að segja fyrir um áhrif á meðgöngu, þroska fósturvísis/fósturs, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Ekki má nota lúrasídón á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Nýburar sem verða fyrir útsetningu fyrir geðrofslyfjum (þ.m.t. lúrasídóni) á þriðja þriðjungi meðgöngu eru í hættu á að fá aukaverkanir, þ.m.t. utanstrýtueinkenni og/eða fráhvarfseinkenni sem eru mismunandi að alvarleika og lengd, eftir fæðingu. Tilkynnt hefur verið um æsing, ofstælingu, slekju, skjálfta, svefnhöfga, öndunarerfiðleika eða erfiðleika við fæðugjöf. Því ætti að fylgjast vandlega með nýburum.

Brjóstagjöf

Lúrasídón skildist út í mjólk þegar það var gefið mjólkandi rottum (sjá kafla 5.3). Ekki er þekkt hvort lúrasídón eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Aðeins ætti að íhuga brjóstagjöf kvenna sem fá Latuda ef hugsanlegur ávinningur af meðferð réttlætir hugsanlega áhættu fyrir barnið.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á ýmis áhrif á frjósemi, sérstaklega tengdum aukningu prólaktíns, sem ekki eru talin skipta máli við æxlun manna (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Lúrasídón hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Sjúklingum skal ráðlagt að gæta varúðar við stjórn hættulegra véla, þar á meðal ökutækja, þar til þeir eru nokkuð vissir um að lúrasídón hafi ekki neikvæð áhrif á þessa hæfni (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Öryggi lúrasídóns hefur verið metið við skammtana 18,5 – 148 mg í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með geðklofa, sem fengu allt að 52 vikna meðferð og einnig eftir markaðssetningu lyfsins. Algengustu aukaverkanirnar (≥ 10%) voru hvíldaróþol og svefnhöfgi sem voru skammtaháðar upp að 111 mg á sólarhring.

Samantekt aukaverkana í töflu

Aukaverkanir sem byggðar eru á sameinuðum upplýsingum eru flokkaðar hér að neðan eftir líffæraflokkum. Tíðni aukaverkana sem greint var frá í klínískum rannsóknum er sett fram í töflu eftir tíðniflokkum. Notuð eru eftirfarandi hugtök og tíðni: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til

< 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

líffærum

algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af

 

 

Nefkoksbólga

 

 

völdum sýkla

 

 

 

 

 

og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

 

Eósínfíklafjöld

Hvítfrumnafæð****

 

 

 

 

(eosinophilia)

Daufkyrningafæð****

 

 

 

 

 

Blóðleysi****

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

Ofnæmi#

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og

 

Þyngdaraukning

Minnkuð matarlyst

 

 

næring

 

 

Aukning á

 

 

 

 

 

blóðsykri

 

 

 

 

 

 

 

 

Geðræn

 

Svefnleysi

Martröð

 

Sjálfsvígshegðun****

vandamál

 

Æsingur

Geðstjarfi

 

Kvíðakast****

 

 

Kvíði

 

 

Svefntruflanir****

 

 

Eirðarleysi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Hvíldaróþol

Heilkenni lamariðu

Svefnhöfgi

Illkynja

Krampi****

 

Svefnhöfgi*

(Parkinsonism)**

Tormæli

sefunarheilkenni

 

 

 

Sundl

Síðkomin

(NMS)

 

 

 

Vöðvaspennutruflun***

hreyfitruflun

 

 

 

 

Hreyfitruflun

 

 

 

Augu

 

 

Þokusýn

 

 

Eyru og

 

 

 

 

Svimi****

völundarhús

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

Hraðtaktur

 

Hjartaöng****

 

 

 

 

 

Fyrstu gráðu

 

 

 

 

 

gáttasleglarof****

 

 

 

 

 

Hægtaktur****

 

 

 

 

 

 

Æðar

 

 

Háþrýstingur

 

 

 

 

 

Lágþrýstingur

 

 

 

 

 

Réttstöðulágþrýst-i

 

 

 

 

 

ngur

 

 

 

 

 

Hitakóf

 

 

 

 

 

Hækkaður

 

 

 

 

 

blóðþrýstingur

 

 

Meltingarfæri

 

Ógleði

Vindgangur

 

Niðurgangur****

 

 

Uppköst

 

 

Kyngingartregða****

 

 

Meltingartruflanir

 

 

Magabólga****

 

 

Óhófleg munnvatnsmyndun

 

 

 

 

 

Munnþurrkur

 

 

 

 

 

Verkur í efri hluta

 

 

 

 

 

kviðarhols

 

 

 

 

 

Óþægindi í maga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifur og gall

 

 

Aukinn

 

 

 

 

 

alanínamínótrans-f

 

 

 

 

 

erasi

 

 

 

 

 

 

 

 

Húð og

 

 

Ofsvitnun

 

Útbrot****

undirhúð

 

 

 

 

Kláði****

 

 

 

 

 

Ofnæmisbjúgur****

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson-

 

 

 

 

 

heilkenni

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar Tíðni ekki þekkt

líffærum

algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

 

Stirðleiki í stoðkerfi

Stirðleiki í liðum

Rákvöðvalýsa

stoðvefur

 

Hækkaður

Vöðvaverkir

 

 

 

kreatínfosfókínasi í blóði

Hálsverkur

 

 

 

 

Bakverkur

 

Nýru og

 

Hækkað kreatínín í sermi

Þvaglátatregða

Nýrnabilun****

þvagfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðganga,

 

 

 

Fráhvarfsheilkenni

sængurlega og

 

 

 

nýbura (sjá 4.6)

burðarmál

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Æxlunarfæri

 

 

Aukning á

Brjóstastækkun****

og brjóst

 

 

prólaktíni í blóði

Verkur í brjóstum****

 

 

 

 

Mjólkurflæði****

 

 

 

 

Stinningarvandamál***

 

 

 

 

* Tíðateppa****

 

 

 

 

Tíðaverkir****

 

 

 

 

 

Almennar

 

Þreyta

Truflanir á

Skyndilegur dauði af

aukaverkanir

 

 

göngulagi

völdum undirliggjandi

og

 

 

 

hjarta- og æðasjúkdóma

aukaverkanir á

 

 

 

sem komu í ljós meðan

íkomustað

 

 

 

á klínísku þróunarferli

 

 

 

 

stóð****

*Svefnhöfgi felur í sér hugtökin: svefnsækni, ofursvefnhöfgi, slæving og svefnhöfgi

**Heilkenni lamariðu felur í sér hugtökin: hæghreyfingar, tannhjólastirðnun (cogwheel rigidity), slefa, utanstrýtukvilli, vanhreyfingar, vöðvastirðleiki, heilkenni lamariðu, skynhreyfiþroskahefting og skjálfti

*** Vöðvaspennutruflun felur í sér hugtökin: vöðvaspennutruflun, augnvöðvakreppa, vöðvaspennutruflun í munni og kjálka, krampi í tungu, hálssveigur (torticollis) og kjálkastjarfi.

****Aukaverkanir komu fram í 2. og 3. stigs rannsóknum með og án samanburðar en atvikin eru of fá til að hægt sé að meta tíðnina.

#Einkenni ofnæmis geta t.d. verið þroti í hálsi, þroti í tungu, ofsakláði eða einkenni ofnæmisbjúgs, útbrot eða kláði (talið upp undir “Húð og undirhúð” í Töflu 1).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá alvarlegum tilvikum um ofnæmisviðbrögð í húð og öðrum líkamshlutum í tengslum við meðferð með lúrasídóni, þ.m.t. einhver tilvik um Stevens-Johnson- heilkenni.

Áhugaverð tilvik í flokknum

Utanstrýtueinkenni: Í skammtíma samanburðarrannsóknum með lyfleysu var tíðni tilkynntra atvika sem tengdust utanstrýtueinkennum, að undanskildu hvíldaróþoli og eirðarleysi, 13,5% hjá einstaklingum sem fengu lúrasídón á móti 5,8% hjá einstaklingum sem fengu lyfleysu. Tíðni hvíldaróþols hjá einstaklingum sem fengu lúrasídón var 12,9% á móti 3,0% hjá einstaklingum sem fengu lyfleysu.

Vöðvaspennutruflun: Einkenni vöðvaspennutruflunar, sem er langvarandi óeðlilegur samdráttur vöðvahópa, geta komið fram hjá næmum einstaklingum á fyrstu dögum meðferðar. Einkenni vöðvaspennutruflunar eru m.a.: krampi í hálsvöðvum sem getur valdið þrengslum í hálsi, kyngingarörðugleikum, öndunarörðugleikum og/eða útstæðri tungu. Þótt einkennin geti komið fram eftir litla skammta koma þau oftar fram og eru alvarlegri og kröftugri eftir stærri skammta af fyrstu kynslóðar geðrofslyfjum. Aukin hætta á bráðri vöðvaspennutruflun hefur komið fram hjá körlum og í yngri aldurshópum.

Bláæðasegarek: Greint hefur verið frá tilfellum bláæðasegareks, þ.m.t. tilfellum lungnasegareks og segamyndunar í djúpbláæðum, með samhliða notkun geðrofslyfja - Tíðni óþekkt.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Meðferð ofskömmtunar

Ekkert sértækt mótefni er til við lúrasídóni. Því skal beita viðeigandi stuðningsmeðferð og náið eftirlit læknis skal vara þar til sjúklingur nær sér.

Hefja skal strax eftirlit með starfsemi hjarta- og æðakerfis, m.a. með stöðugu eftirliti með hjartarafriti vegna hugsanlegra hjartsláttartruflana. Ef meðferð er veitt við hjartsláttartruflunum, er fræðileg hætta á lengingu á QT-bili af völdum dísópýramíðs, prókaínamíðs og kínidíns þegar þau eru gefin sjúklingum með bráða ofskömmtun lúrasídóns. Á sama hátt geta eiginleikar bretylíums til alfa-hömlunar aukið við eiginleika lúrasídóns og leitt til vandmeðfarins lágþrýstings.

Gera þarf viðeigandi ráðstafanir varðandi lágþrýsting og blóðrásarbilun. Ekki ætti að nota adrenalín, dópamín eða önnur adrenvirk lyf með beta-örvandi virkni, þar sem beta-örvun getur aukið lágþrýsting vegna alfa-hömlunar af völdum lúrasídóns. Ef um alvarleg utanstrýtueinkenni er að ræða skal gefa andkólínvirk lyf.

Íhuga ætti magaskolun (eftir barkaþræðingu ef sjúklingurinn er meðvitundarlaus) og gjöf virkra lyfjakola ásamt hægðalosandi lyfjum.

Hugsanlega skert meðvitund (obtundation), krampar eða vöðvaspennuviðbragð í höfði og hálsi eftir ofskömmtun getur valdið hættu á ásvelgingu við framkölluð uppköst.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Geðlyf, geðrofslyf. ATC-flokkur: N05AE05

Verkunarháttur

Lúrasídón er sértækur hemill á dópamín- og mónóamínáhrif. Lúrasídón binst kröftuglega við dópamínvirka D2- og serótónínvirka 5-HT2A og 5-HT7-viðtaka með mikilli bindisækni upp á 0,994, 0,47 og 0,495 nM, í þeirri röð. Einnig hamlar það α2c-adrenvirka viðtaka og α2a-adrenvirka viðtaka með bindisæknina 10,8 og 40,7 nM, í þeirri röð. Lúrasídón er einnig hálförvi 5HT-1A viðtakans með bindisæknina 6,38 nM. Lúrasídón binst hvorki histamínvirkum né múskarínvirkum viðtökum.

Verkunarháttur virka umbrotsefnis lúrasídóns ID-14283 sem er í litlu magni er svipaður verkunarhætti lúrasídóns.

Þegar heilbrigðir einstaklingar fengu lúrasídón í skömmtum á bilinu 9 til 74 mg (10 - 80 mg af lúrasídón hýdróklóríði) sást skammtaháð lækkun á bindingu 11C-raklópríðs í jáeindaskanna (PET), sem er D2/D3 viðtaka bindill, við rófu (caudate), gráhýði (putamen) og ventral striatum.

Lyfhrif

Lúrasídón var gefið á skammtabilinu 37 - 148 mg (sem samsvarar 40 - 160 mg af lúrasídón hýdróklóríði) í klínískum meginrannsóknum á verkun.

Verkun

Sýnt var fram á virkni lúrasídóns til meðferðar á geðklofa í fimm fjölsetra samanburðarrannsóknum með lyfleysu, tvíblindum, 6 vikna rannsóknum á einstaklingum sem uppfylltu skilyrði Greiningar- og tölfræðihandbókar geðraskana (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), fjórðu útgáfu (DSM-IV), fyrir geðklofa. Skammtar lúrasídóns, sem voru mismunandi í þessum fimm rannsóknum, voru á bilinu 37 til 148 mg af lúrasídón (sem samsvarar 40 - 160 mg af lúrasídón hýdróklóríði) einu sinni á dag. Í skammtíma rannsóknunum var aðal endapunkturinn skilgreindur sem meðaltalsbreytingin frá upphafsgildi að viku 6 í jákvæðum og neikvæðum heildarstigum heilkenniskvarðans (PANSS), sem er fullgild fjölþátta skrá sem samanstendur af fimm þáttum sem meta jákvæð einkenni, neikvæð einkenni, óskipulagðar hugsanir, stjórnlausa óvild/spennu og kvíða/þunglyndi. Lúrasídón sýndi fram á betri verkun en lyfleysa í 3. stigs rannsóknum (sjá töflu 2). Lúrasídón sýndi fram á marktæka aðgreiningu frá lyfleysu allt frá 4. degi. Auk þess var lúrasídón betra en lyfleysa á fyrirfram skilgreindum aukaendapunktum á Clinical Global Impression – Severity (CGI-S) kvarðanum. Verkun var einnig staðfest í síðari greiningu á svörun meðferðar (skilgreind sem ≥ 30% lækkun frá upphafsgildi í heildarstigafjölda PANSS).

Tafla 2

Rannsóknir á geðklofa: Heildarstigafjöldi á jákvæðum og neikvæðum heilkenniskvarða fyrir geðklofa (PANSS) - breyting frá upphafsgildi að viku 6 - MMRM (Mixed-effects Model for Repeated measures) fyrir rannsóknir D1050229, D1050231 og D1050233: Greining samkvæmt meðferðaráætlun

Tölfræði

Lyfleysa

 

Lúrasídón skammtur (b) (c)

 

Virk stýring

rannsóknar

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

(a)

Rannsókn D1050229

N=124

N=121

N=118

N=123

--

--

Meðaltal við

96,8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

upphafsgildi (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðaltalsbreyting

-17,0 (1,8)

-19,2 (1,7)

 

 

--

--

minnstu kvaðrata

 

 

-23,4 (1,8)

-20,5 (1,8)

 

 

(SE)

 

 

 

 

 

 

Munur á meðferð

 

 

 

 

 

 

samanborið við lyfleysu

 

 

 

 

 

 

Mat (SE)

--

-2,1 (2,5)

-6,4 (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-gildi

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Rannsókn D1050231

N=114

N=118

--

N=118

--

N=121

Meðaltal við

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

--

97,9 (11,3)

--

96,3 (12,2)

upphafsgildi (SD)

 

 

 

 

 

 

Meðaltalsbreyting

-16,0 (2,1)

-25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

-28,7 (1,9)

minnstu kvaðrata

 

 

 

 

 

 

(SE)

 

 

 

 

 

 

Munur á meðferð

 

 

 

 

 

 

samanborið við lyfleysu

 

 

 

 

 

 

Mat (SE)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

-12,6 (2,8)

p-gildi

--

0,002

--

0,022

--

<0,001

Rannsókn D1050233

N=120

--

N=125

--

N=121

N=116

Meðaltal við

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

upphafsgildi (SD)

 

 

 

 

 

 

Meðaltalsbreyting

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8)

-27,8 (1,8)

minnstu kvaðrata

 

 

 

 

 

 

(SE)

 

 

 

 

 

 

Munur á meðferð

 

 

 

 

 

 

samanborið við lyfleysu

 

 

 

 

 

 

Mat (SE)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5)

-17,5 (2,6)

p-gildi

--

--

<0,001

--

<0,001

<0,001

(a)Olanzapín 15 mg í rannsókn D1050231, hæg losun quetíapíns (XR) 600 mg í rannsókn D1050233. N er fjöldi einstaklinga í áætluðu líkani.

(b)p-gildi fyrir lúrasídón samanborið við lyfleysu voru aðlöguð fyrir margfaldan samanburð. P-gildi fyrir olanzapín og quetíapín XR í samanburði við lyfleysu voru ekki aðlöguð.

(c)Lúrasídón skammtarnir 37, 74, 111 og 148 mg samsvara 40, 80, 120 og 160 mg af lúrasídón hýdróklóríði.

Í skammtímarannsóknum kom samband á milli skammts og svörunar ekki fram.

Sýnt var fram á langtíma viðhaldsáhrif lúrasídóns (37 til 148 mg lúrasídón einu sinni á dag (sem samsvarar 40 - 160 mg af lúrasídón hýdróklóríði)) í 12 mánaða jafngildisrannsókn með quetíapíni með hæga losun (XR) (200 til 800 mg einu sinni á dag). Lúrasídón var jafngilt quetíapíni XR hvað varðar tímasetningu bakslags geðklofa. Lúrasídón olli smávægilegri aukningu á líkamsþyngd og líkamsþyngdarstuðli (meðaltal (SD) frá upphafsgildi að 12. mánuði: 0,73 (3,36) kg og 0,28

(1,17) kg/m2, í þeirri röð) í samanburði við quetíapín XR (1,23 (4,56) kg og 0,45 (1,63) kg/m2, í þeirri röð). Í heildina hafði lúrasídón óveruleg áhrif á þyngd og aðra efnaskiptaþætti, að meðtöldu heildarkólesteróli, þríglýseríðum og magni glúkósa.

Ílangtímarannsókn á öryggi fengu klínískt stöðugir sjúklingar meðferð með 37-111 mg af lúrasídóni (sem jafngildir 40-120 mg af lúrasídón hýdróklóríði) eða 2-6 mg af risperídóni. Í rannsókninni var tíðni bakslags á 12 mánuðum 20% fyrir lúrasídón og 16% fyrir risperídón. Munurinn var nálægt því að vera tölfræðilega marktækur.

Ílangtímarannsókn sem gerð var til að meta viðhaldsáhrif verkunar var meiri verkun með lúrasídón en lyfleysu í að hafa stjórn á einkennum og seinka bakslagi geðklofa. Eftir að sjúklingar höfðu fengið meðferð við bráðafasa og haldið stöðugum í minnst 12 vikur með lúrasídóni var þeim slembiraðað tvíblint til annaðhvort að halda áfram með lúrasídón eða lyfleysu, þar til þeir fengu bakslag með einkennum geðklofa. Í aðalgreiningunni á tíma sem leið fram að bakslagi, þar sem sjúklingar sem hættu meðferð og höfðu ekki fengið bakslag voru ekki taldir með eftir að þeir hættu meðferð, leið marktækt lengri tími fram að bakslagi hjá sjúklingum sem fengu lúrasídón samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (p=0,039). Kaplan-Meier mat á líkum á bakslagi í viku 28 er 42,2% fyrir lúrasídón og 51,2% fyrir lyfleysu. Líkur á að meðferð sé hætt af hvaða ástæðum sem er í viku 28 eru 58,2% fyrir lúrasídón og 69,9% fyrir lyfleysu (p=0,072).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á lúrasídóni hjá einum eða fleiri undirhópum barna við geðklofa (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Lúrasídón nær hámarkssermisþéttni eftir u.þ.b. 1-3 klst.

Í rannsókn á áhrifum matvæla jókst meðaltal Cmax og AUC u.þ.b. 2-3 falt og 1,5-2 falt, í þeirri röð, þegar það var gefið með mat miðað við það magn sem mældist á fastandi maga.

Dreifing

Eftir gjöf á 37 mg af lúrasídóni (sem samsvarar 40 mg af lúrasídón hýdróklóríði) var meðaltal áætlaðs dreifingarrúmmáls 6.000 l. Lúrasídón er mikið bundið (~ 99%) sermispróteinum.

Umbrot

Lúrasídón umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP3A4. Helstu ferli lífumbrotanna eru oxandi N-alkýlsvipting, hýdroxýlering á norbornan hring og S-oxun.

Lúrasídón umbrotnar í tvö virk umbrotsefni (ID-14283 og ID-14326) og tvö óvirk umbrotsefni (ID-20219 og ID-20220). Lúrasídón og umbrotsefni þess, ID-14283, ID-14326, ID-20219 og ID-20220, svara til u.þ.b. 11,4; 4,1; 0,4; 24 og 11% sermisgeislavirkni, í þeirri röð.

CYP3A4 er aðalensímið í umbroti í virka umbrotsefnið ID-14283. Lúrasídón og virka umbrotsefnið ID-14283 hafa bæði áhrif á lyfhrif við dópamín- og serótónínviðtaka.

Samkvæmt in vitro rannsóknum er lúrasídón ekki hvarfefni CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eða CYP2E1 ensíma.

Lúrasídón sýndi enga beina eða veika hömlun in vitro (bein eða tímaháð) (IC50>5,9 μM) á cýtókróm P450 ensímin (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4. Byggt á þessum upplýsingum er ekki talið að lúrasídón hafi áhrif á lyfjahvörf lyfja sem eru hvarfefni CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP2E1. Varðandi gjöf lyfja sem eru hvarfefni CYP3A4 og hafa þröngan lækningalegan stuðul, sjá kafla 4.5.

Lúrasídón er hvarfefni útflæðisflutningspróteinanna P-gp og BCRP in vitro. Lúrasídón tekur ekki þátt í virkum upptökuflutningi með OATP1B1 eða OATP1B3.

Lúrasídón er P-gp-, BCRP- og OCT1-hemill in vitro (sjá kafla 4.5). Byggt á in vitro upplýsingum er ekki talið að lúrasídón hafi hamlandi áhrif svo það hafi klínískt mikilvægi á flutningspróteinin OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K og BSEP.

Brotthvarf

Eftir gjöf lúrasídóns var helmingunartími brotthvarfs 20-40 klst. Eftir inntöku á geislamerktum skammti skildust u.þ.b. 67% af skammtinum út með hægðum og 19% með þvagi. Þvagið samanstóð aðallega af fjölda umbrotsefna með lágmarksútskilnað móðurefnisins um nýru.

Línulegt/ólínulegt samband

Lyfjahvörf lúrasídóns eru skammtaháð innan bilsins fyrir heildardagskammtinn sem er 18,5 mg til 148 mg (sem samsvarar 20 til 160 mg af lúrasídón hýdróklóríði). Stöðug þéttni lúrasídóns næst innan 7 daga frá upphafi meðferðar með lúrasídóni.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum:

Aldraðir

Takmörkuðum gögnum hefur verið safnað um heilbrigða einstaklinga ≥ 65 ára. Í þeim gögnum sem safnað var fékkst svipuð útsetning og hjá einstaklingum < 65 ára. Þó má gera ráð fyrir aukinni útsetningu hjá öldruðum einstaklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Sermisþéttni lúrasídóns hækkar hjá heilbrigðum þátttakendum með skerta lifrarstarfsemi úr Child-Pugh flokki A, B og C með 1,5-, 1,7- og 3-falt aukna útsetningu, í þeirri röð.

Skert nýrnastarfsemi

Sermisþéttni lúrasídóns hækkar hjá heilbrigðum þátttakendum með vægt skerta, í meðallagi skerta og alvarlega skerta nýrnastarfsemi með 1,5-, 1,9- og 2-falt aukna útsetningu, í þeirri röð. Einstaklingar með lokastigsnýrnabilun (CrCl <15 ml/mín.) hafa ekki verið rannsakaðir.

Kyn

Enginn klínískt marktækur munur var á milli kynja á lyfjahvörfum lúrasídóns í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með geðklofa.

Kynþáttur

Enginn klínískt marktækur munur var á lyfjahvörfum lúrasídóns í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með geðklofa. Fram kom að asískir einstaklingar höfðu 1,5-falt aukna útsetningu fyrir lúrasídóni í samanburði við hvíta einstaklinga.

Reykingar

Samkvæmt in vitro rannsóknum á lifrarensímum manna er lúrasídón ekki hvarfefni fyrir CYP1A2, því er talið að reykingar hafi ekki áhrif á lyfjahvörf lúrasídóns.

Börn

Lyfjahvörf lúrasídóns voru rannsökuð hjá 49 börnum á aldrinum 6-12 ára og 56 unglingum á aldrinum 13-17 ára. Lúrasídón var gefið sem lúrasídón hýdróklóríð í 20, 40, 80, 120 mg (6-17 ára) eða 160 mg (eingöngu 10-17 ára) á sólarhring í 7 daga. Ekki var skýr fylgni milli safnaðrar útsetningar í plasma og aldurs eða líkamsþyngdar. Lyfjahvörf lúrasídóns hjá börnum á aldrinum 6-17 ára voru almennt sambærileg við þau sem sjást hjá fullorðnum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum. Helstu niðurstöður úr rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta af lúrasídóni voru miðlægar innkirtlabreytingar af völdum hækkunar prólaktíns í sermi hjá rottum, hundum og öpum. Há sermisþéttni prólaktíns í langtíma rannsóknum á endurteknum skömmtum hjá kvenrottum tengdust áhrifum á bein, nýrnahettur og æxlunarvefi. Í langtíma rannsókn á endurteknum skömmtum hjá hundum, tengdist há sermisþéttni prólaktíns áhrifum á karl- og kvenkyns æxlunarvefi.

Lúrasídón hafði engin áhrif á æxlun hjá karlrottum eftir inntöku í skömmtunum 150 mg/kg/dag af lúrasídón hýdróklóríði og kvenkyns rottum í skömmtunum 0,1 mg/kg/dag af lúrasídón hýdróklóríði eða fósturvísisþroska snemma á fósturskeiði í skammtinum 15 mg/kg/dag af lúrasídón hýdróklóríði.

Frjósemisrannsókn hjá kvenkyns rottum sýndi fram á lengd gangmál og seinkaða mökun við

≥ 1,5 mg/kg/dag af lúrasídón hýdróklóríði, en mökunin og frjósemisstuðlar ásamt fjölda gulbúa, hreiðrana og lifandi fóstra lækkaði við 150 mg/kg/dag af lúrasídón hýdróklóríði. Þessi áhrif komu fram vegna mjólkurkveikjublæðis (hyperprolactinemia) eftir meðferð með lúrasídóni, sem hafði áhrif á gangferil, mökunarhegðun og viðhald gulbúsins hjá kvenrottum sem leiddi til fækkunar hreiðrana og fjölda lifandi fóstra. Þessi prólaktíntengdu áhrif eru ekki talin skipta máli við æxlun manna.

Stakur skammtur af 10 mg/kg lúrasídón hýdróklóríði sem gefinn var ungafullum rottum leiddi til útsetningar hjá fóstri. Í rannsókn á skammtabili hjá ungafullum rottum olli 150 mg/kg/dag af lúrasídón hýdróklóríði vaxtarskerðingu fósturs án merkja um vansköpun. Lúrasídón hafði hvorki vansköpunaráhrif hjá rottum né kanínum við útsetningu sem er svipuð eða undir ráðlögðum hámarksskammti handa mönnum (148 mg af lúrasídón sem samsvarar 160 mg af lúrasídón hýdróklóríði).

Lúrasídón skildist út í mjólk þegar það var gefið mjólkandi rottum.

Lúrasídón hafði ekki eiturverkun á erfðaefni í prófunarlotum. Í rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum á mýs og rottur komu fram æxli í mjólkurkirtlum og/eða heiladingli sem talin eru orsakast af auknu magni prólaktíns í blóði. Þessar niðurstöður eru algengar hjá nagdýrum sem meðhöndluð hafa verið með geðrofslyfjum með hamlandi verkun dópamíns D2 og eru taldar vera sértækar fyrir nagdýr.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Kjarni

Mannítól (E 421)

Sterkja, forhleypt

Natríum kroskarmellósi (E468)

Hýprómellósi 2910 (E 464)

Magnesíumsterat (E 470b)

Töfluhúð

Hýprómellósi 2910 (E 464)

Títandíoxið (E 171)

Makrógól 8000

Járnoxíð, gult (E 172)

Indígótín (E132)

Karnúbavax (E 903)

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

5 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

Öskjurnar innihalda 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 eða 98 x 1 töflu í ál/ál rifgötuðum stakskammta þynnupakkningum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/913/015-021

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. mars 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf