Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lenvima (lenvatinib mesylate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsLenvima
ATC-kóðiL01XE
Efnilenvatinib mesylate
FramleiðandiEisai Europe Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

LENVIMA 4 mg hörð hylki

LENVIMA 10 mg hörð hylki

2.INNIHALDSLÝSING

LENVIMA 4 mg hörð hylki

Hvert hart hylki inniheldur 4 mg af lenvatinibi (sem mesilat).

LENVIMA 10 mg hörð hylki

Hvert hart hylki inniheldur 10 mg af lenvatinibi (sem mesilat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart hylki.

LENVIMA 4 mg hörð hylki

Rauðgulur botn og rauðgult lok, u.þ.b. 14,3 mm að lengd, með áletruðu „Є“ á lokinu og „LENV 4 mg“ á botninum með svörtu bleki.

LENVIMA 10 mg hörð hylki

Gulur botn og rauðgult lok, u.þ.b. 14,3 mm að lengd, með áletruðu „Є“ á lokinu og „LENV 10 mg“ á botninum með svörtu bleki.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

LENVIMA er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með ágengt, sérhæft (differentiated) skjaldkirtilskrabbamein (totukrabbamein/skjaldbúskrabbamein/Hürthle-frumukrabbamein), sem er ífarandi staðbundið eða með meinvörpum, og svarar ekki meðferð með geislavirku joði.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Heilbrigðisstarfsmaður með reynslu af notkun krabbameinslyfja skal hefja meðferð með LENVIMA og hafa umsjón með henni.

Skammtar

Ráðlagður sólarhringsskammtur af lenvatinibi er 24 mg (tvö 10 mg hylki og eitt 4 mg hylki) einu sinni á sólarhring. Sólarhringsskammtinn skal aðlaga eftir þörfum í samræmi við meðferðaráætlun varðandi skammta/eiturverkanir.

Ef sjúklingur gleymir skammti, og ekki er hægt að taka hann innan 12 klst., skal sleppa þeim skammti og taka næsta skammt á venjulegum tíma.

Meðferð skal haldið áfram svo lengi sem klínískur ávinningur er greinilegur eða þar til óásættanlegar eiturverkanir koma fram.

Hefja skal hagstæðustu læknismeðferð (þ.e. meðhöndlun eða meðferð) við ógleði, uppköstum og niðurgangi áður en hlé er gert á meðferð með lenvatinibi eða skammtur minnkaður, veita skal virka meðferð við eiturverkunum á meltingarfæri til þess að draga úr hættunni á skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnabilun (sjá „Nýrnabilun og skert nýrnastarfsemi“ í kafla 4.4).

Skammtaaðlögun

Við meðhöndlun aukaverkana getur þurft að gera meðferðarhlé, aðlaga skammta eða hætta meðferð með lenvatinibi (sjá kafla 4.4). Vegna vægra eða miðlungsmikilla aukaverkana (t.d. 1. eða 2. stigs) þarf yfirleitt ekki að gera hlé á meðferð með lenvatinibi, nema sjúklingurinn þoli þær ekki þrátt fyrir hagstæðustu meðferð. Þegar um er að ræða alvarlega (t.d. 3. stigs) aukaverkanir eða aukaverkanir sem sjúklingurinn þolir ekki þarf að gera hlé á meðferð með lenvatinibi þar til þær ganga til baka að

0.-1. stigi eða upphafsgildi.

Ef um er að ræða eiturverkanir sem tengjast lenvatinibi (sjá töflu 1) skal hefja meðferð aftur með minni skammti af lenvatinibi eftir að aukaverkanirnar batna/ganga til baka að 0-1. stigi eða upphafsgildi eins og lagt er til í töflu 2.

Hætta skal meðferð ef um lífshættulegar aukaverkanir er að ræða (t.d. 4. stigs) með þeirri undantekningu að ef rannsóknaniðurstöður sýna óeðlileg gildi sem ekki eru talin lífshættuleg skal meðhöndla þær eins og verulegar aukaverkanir (t.d. 3. stigs).

Alvarleikastig aukaverkana er samkvæmt CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) frá NCI (National Cancer Institute).

Tafla 1

Aukaverkanir sem krefjast skammtaaðlögunar lenvatinibs

Aukaverkun

 

Alvarleiki

Aðgerð

Skammtaminnkun og

 

 

 

 

meðferð með lenvatinibi

 

 

 

 

hafin á ný

Háþrýstingur

 

3. stig

Meðferðarhlé

Gengur til baka að 0., 1. eða

 

 

(þrátt fyrir hagstæðustu

 

2. stigi.

 

 

blóðþrýstingslækkandi meðferð)

 

Sjá ítarlegar leiðbeiningar

 

 

 

 

í töflu 3 í kafla 4.4.

 

 

 

 

 

 

 

4. stig

Hætta

Skal ekki hefja á ný.

 

 

 

meðferð

 

Prótein í þvagi

 

≥2 g/24 klst.

Meðferðarhlé

Gengur til baka og fer undir

 

 

 

 

2 g/24 klst.

Nýrungaheilkenni

-------

Hætta

Skal ekki hefja á ný.

(nephrotic syndrome)

 

meðferð

 

Skert nýrnastarfsemi

3. stig

Meðferðarhlé

Gengur til baka að 0.-1. stigi

eða nýrnabilun

 

 

 

eða upphafsgildi.

 

 

4. stig*

Hætta

Skal ekki hefja á ný.

 

 

 

meðferð

 

Truflun á

 

3. stig

Meðferðarhlé

Gengur til baka að 0.-1. stigi

hjartastarfsemi

 

 

 

eða upphafsgildi.

 

 

4. stig

Hætta

Skal ekki hefja á ný.

 

 

 

meðferð

 

Heilkenni afturkræfs

Öll stig

Meðferðarhlé

Íhuga skal að hefja meðferð

aftari heilakvilla

 

 

aftur með minni skammti ef

(PRES)/Heilkenni

 

 

aukaverkunin gengur til baka

afturkræfs aftari

 

 

 

 

Tafla 1

Aukaverkanir sem krefjast skammtaaðlögunar lenvatinibs

Aukaverkun

 

Alvarleiki

Aðgerð

Skammtaminnkun og

 

 

 

 

meðferð með lenvatinibi

 

 

 

 

hafin á ný

heilahvítukvilla

 

 

 

0.-1. stigi.

(RPLS)

 

 

 

 

Eiturverkanir á lifur

3. stig

Meðferðarhlé

Gengur til baka að 0-1. stigi

 

 

 

 

eða upphafsgildi.

 

 

4. stig*

Hætta

Skal ekki hefja á ný.

 

 

 

meðferð

 

Segarek í slagæðum

Öll stig

Hætta

Skal ekki hefja á ný.

 

 

 

meðferð

 

Blæðingar

 

3. stig

Meðferðarhlé

Gengur til baka að 0.-1. stigi.

 

 

 

 

 

 

 

4. stig

Hætta

Skal ekki hefja á ný.

 

 

 

meðferð

 

Rof í meltingarvegi

3. stig

Meðferðarhlé

Gengur til baka að 0.-1. stigi

eða fistill

 

 

 

eða upphafsgildi.

 

 

4. stig

Hætta

Skal ekki hefja á ný.

 

 

 

meðferð

 

Fistill utan

 

4. stig

Hætta

Skal ekki hefja á ný.

meltingarvegar

 

 

meðferð

 

Lenging QT bils

>500 ms

Meðferðarhlé

Gengur til baka að <480 ms

 

 

 

 

eða grunngildi.

Niðurgangur

 

3. stig

Meðferðarhlé

Gengur til baka að 0.-1. stigi

 

 

 

 

eða upphafsgildi.

 

 

4. stig (þrátt fyrir

Hætta

Skal ekki hefja á ný.

 

 

læknismeðferð)

meðferð

 

*4. stigs rannsóknaniðurstöður sem sýna óeðlileg gildi sem ekki eru talin lífshættuleg skal meðhöndla eins og verulegar aukaverkanir (t.d. 3. stigs).

Tafla 2 Breytingar á skammti frá ráðlögðum sólarhringsskammti af lenvatinibia

Skammtastig

Skammtur á

Fjöldi hylkja

 

sólarhring

 

 

 

 

Ráðlagður

24 mg til inntöku einu

Tvö 10 mg hylki og eitt 4 mg hylki

sólarhringsskammtur

sinni á sólarhring

 

 

 

 

Fyrsta

20 mg til inntöku einu

Tvö 10 mg hylki

skammtaminnkun

sinni á sólarhring

 

 

 

 

Önnur

14 mg til inntöku einu

Eitt 10 mg hylki og eitt 4 mg hylki

skammtaminnkun

sinni á sólarhring

 

 

 

 

Þriðja

10 mg til inntöku einu

Eitt 10 mg hylki

skammtaminnkun

sinni á sólarhringa

 

a:Frekari skammtaminnkun skal vera einstaklingsmiðuð við hvern sjúkling fyrir sig þar sem takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um skammta sem eru minni en 10 mg.

Sérstakir hópar

Sjúklingar sem eru ≥75 ára, af asískum kynstofni, með samverkandi sjúkdóma (svo sem háþrýsting og skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi) eða eru léttari en 60 kg virðast hafa minnkað þol fyrir lenvatinibi (sjá „Aðrir sérstakir hópar“ í kafla 4.8). Allir sjúklingar nema þeir sem hafa verulega skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi (sjá hér á eftir) skulu byrja meðferð á ráðlögðum 24 mg skammti, og eftir það skal aðlaga skammtinn frekar með tilliti til einstaklingsbundins þols.

Sjúklingar með háan blóðþrýsting

Blóðþrýstingur þarf að vera vel meðhöndlaður áður en meðferð með lenvatinibi er hafin og hafa skal reglulegt eftirlit með honum meðan á meðferð stendur (sjá kafla 4.4). Sjá einnig „Aðrir sérstakir hópar“ í kafla 4.8.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á aðlögun upphafsskammts með tilliti til lifrarstarfsemi hjá sjúklingum með væga (Child-Pugh A) eða miðlungsmikla (Child-Pugh B) skerðingu á lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með verulega (Child-Pugh C) skerðingu á lifrarstarfsemi er ráðlagður upphafsskammtur 14 mg einu sinni á sólarhring. Frekari skammtaaðlögun getur verið nauðsynleg m.t.t. einstaklingsbundins þols. Sjá einnig „Aðrir sérstakir hópar“ í kafla 4.8.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á aðlögun upphafsskammts með tilliti til nýrnastarfsemi hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Hjá sjúklingum með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi er ráðlagður upphafsskammtur 14 mg einu sinni á sólarhring. Frekari skammtaaðlögun getur verið nauðsynleg m.t.t. einstaklingsbundins þols. Sjúklingar með nýrnabilun á lokastigi voru ekki rannsakaðir og því er ekki mælt með notkun lenvatinibs hjá þeim. Sjá einnig „Aðrir sérstakir hópar“ í kafla 4.8.

Aldraðir

Ekki er þörf á aðlögun upphafsskammts með tilliti til aldurs. Takmarkaðar uppýsingar liggja fyrir um notkun hjá sjúklingum ≥75 ára (sjá einnig „Aðrir sérstakir hópar“ í kafla 4.8).

Börn

Lenvatinib skal ekki gefa börnum yngri en 2 ára vegna ónógs öryggis sem kom fram í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá börnum á aldrinum 2 til <18 ára (sjá kafla 5.1). Engin gögn liggja fyrir.

Kynþáttur

Ekki er þörf á aðlögun upphafsskammts með tilliti til kynþáttar (sjá kafla 5.2). Takmarkaðar uppýsingar liggja fyrir um notkun hjá sjúklingum af öðrum kynþáttum en hvítum og asískum (sjá einnig „Aðrir sérstakir hópar“ í kafla 4.8).

Lyfjagjöf

Lenvatinib er til inntöku. Hylkin skal taka inn á um það bil sama tíma á hverjum degi, með eða án matar (sjá kafla 5.2). Gleypa skal hylkin í heilu lagi með vatni. Til þess að forðast endurtekna útsetningu fyrir innihaldi hylkjanna skulu umönnunaraðilar ekki opna hylkin.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Hár blóðþrýstingur

Greint hefur verið frá háum blóðþrýstingi hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi, venjulega snemma á meðferðartímabilinu (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). Blóðþrýstingur þarf að vera vel meðhöndlaður áður en meðferð með lenvatinibi er hafin og ef sjúklingar eru með þekktan háan blóðþrýsting þurfa þeir að hafa verið á stöðugum skammti af blóðþrýstingslækkandi lyfi í að minnsta kosti 1 viku áður en þeir fá meðferð með lenvatinibi. Mikilvægt er að greina háan blóðþrýsting snemma og meðhöndla hann á árangursríkan hátt til þess að lágmarka þörf á því að gera hlé á lenvatinibmeðferð og minnka skammta. Hefja skal meðferð með blóðþrýstingslækkandi lyfjum strax og hár blóðþrýstingur hefur verið staðfestur. Blóðþrýsting skal mæla eftir einnar viku meðferð með lenvatinibi, því næst á 2 vikna fresti fyrstu 2 mánuðina og svo mánaðarlega eftir það. Val á blóðþrýstingslækkandi lyfi skal vera einstaklingsbundið og fara eftir klínískum aðstæðum sjúklings og fylgja hefðbundinni læknisfræðilegri meðferð. Hjá einstaklingum sem hafa fram að þessu haft eðlilegan blóðþrýsting skal hefja meðferð með einu lyfi úr einum flokki blóðþrýstingslækkandi lyfja þegar hár blóðþrýstingur greinist. Hjá sjúklingum sem þegar eru á blóðþrýstingslækkandi lyfi má auka skammtinn af því blóðþrýstingslækkandi lyfi sem þeir eru á, ef það á við, eða bæta við einu eða fleiri lyfjum úr öðrum flokki blóðþrýstingslækkandi lyfja. Þegar nauðsynlegt er skal veita þá meðferð við háþrýstingi sem ráðlögð er í töflu 3.

Tafla 3 Ráðlögð meðferð við háþrýstingi

Blóðþrýstingur mörk

Ráðlögð meðferð

Slagbilsþrýstingur ≥140 mmHg allt að

Haldið áfram meðferð með lenvatinibi og hefjið

<160 mmHg eða

meðferð við háþrýstingi ef hún er ekki þegar hafin

Lagbilsþrýstingur ≥90 mmHg allt að

EÐA

<100 mmHg

Haldið áfram meðferð með lenvatinibi og aukið

 

skammtinn af núverandi háþrýstingsmeðferð eða hefjið

 

viðbótarmeðferð við háþrýstingi

 

 

Slagbilsþrýstingur ≥160 mmHg eða

1. Gerið hlé á meðferð með lenvatinibi

Lagbilsþrýstingur ≥100 mmHg

2. Þegar slagbilsþrýstingur er ≤150 mmHg,

þrátt fyrir hagstæðustu háþrýstingsmeðferð

lagbilsþrýstingur ≤95 mmHg, og sjúklingurinn

 

hefur verið á stöðugum skammti af háþrýstingslyfi

 

í að minnsta kosti 48 klst.,

 

haldið áfram meðferð með lenvatinibi með minni

 

skammti (sjá kafla 4.2)

 

 

Lífshættulegar afleiðingar

Bráðra aðgerða er þörf. Hætta skal meðferð með

(illkynja háþrýstingur, skerðing á

lenvatinibi og veita viðeigandi læknisfræðilega

taugastarfsemi eða lífshættuleg

meðferð.

blóðþrýstingshækkun)

 

 

 

Konur á barneignaraldri

 

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með lenvatinibi stendur og í einn mánuð eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 4.6). Ekki er vitað hvort lenvatinib eykur hættuna á blóðsegareki þegar það er notað samhliða getnaðarvarnartöflum til inntöku.

Prótein í þvagi

Greint hefur verið frá próteinum í þvagi hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi, sem yfirleitt kemur fyrir snemma í meðferðinni (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). Hafa skal reglulegt eftirlit með því hvort prótein séu í þvagi. Ef prótein í þvagi mælist ≥2+ samkvæmt prófstrimli, getur verið nauðsynlegt að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2). Hætta skal meðferð með lenvatinibi ef nýrungaheilkenni (nephrotic syndrome) kemur fram.

Nýrnabilun og skert nýrnastarfsemi

Greint hefur verið frá nýrnabilun og skertri nýrnastarfsemi hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). Aðaláhættuþátturinn sem var staðfestur var vökvaskortur og/eða of lítið blóðrúmmál vegna eiturverkana á meltingarfæri. Veita skal virka meðferð við eiturverkunum á meltingarfæri til þess að draga úr hættu á skerðingu á nýrnastarfsemi og nýrnabilun. Nauðsynlegt getur verið að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2).

Ef sjúklingar eru með verulega skerta nýrnastarfsemi skal aðlaga upphafsskammtinn af lenvatinibi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Truflun á hjartastarfsemi

Greint hefur verið frá hjartabilun (<1%) og minnkuðu útfallsbroti vinstri slegils hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). Hafa skal eftirlit með sjúklingum m.t.t. klínískra einkenna um hjartabilun, þar sem nauðsynlegt getur verið að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2).

Heilkenni afturkræfs aftari heilakvilla (posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES))/Heilkenni afturkræfs aftari heilahvítukvilla (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome (RPLS))

Greint hefur verið frá tilvikum um PRES, einnig þekkt sem RPLS, hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi (<1%; sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). PRES er taugasjúkdómur sem getur komið fram með einkennum eins og höfuðverk, krömpum, sinnuleysi, ringlun, breytingum á andlegu ástandi, blindu og öðrum sjóntruflunum eða truflunum á taugastarfsemi. Væg til veruleg blóðþrýstingshækkun getur verið til staðar. Segulómun er nauðsynleg til að staðfesta greiningu PRES. Gera skal viðeigandi ráðstafanir til að hafa stjórn á háum blóðþrýstingi (sjá „Hár blóðþrýstingur“ í kafla 4.4). Hjá sjúklingum með einkenni PRES getur verið nauðsynlegt að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2).

Eiturverkanir á lifur

Algengustu aukaverkanirnar sem tengjast lifur sem komið hafa fram hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lenvatinibi voru m.a. hækkun alanínamínótransferasa, hækkun aspartatamínótransferasa og hækkun á bilirúbíni í blóði. Tilkynnt hefur verið um lifrarbilun og bráða lifrarbólgu (<1% sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8) hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi. Tilvik lifrarbilunar voru yfirleitt hjá sjúklingum sem voru með ágeng meinvörp í lifur. Skoða þarf niðurstöður lifrarprófa áður en meðferð er hafin, síðan á 2 vikna fresti fyrstu 2 mánuðina og mánaðarlega eftir það meðan á meðferð stendur. Ef um eiturverkanir á lifur er að ræða getur verið nauðsynlegt að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2).

Ef sjúklingar eru með verulega skerta lifrarstarfsemi skal aðlaga upphafsskammtinn af lenvatinibi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Segarek í slagæðum

Tilkynnt hefur verið um segarek í slagæðum (heilaslag, tímabundið blóðþurrðarslag í heila, og hjartadrep) hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). Lenvatinib hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem hafa haft segarek í slagæð á

síðastliðnum 6 mánuðum og því skal nota það með varúð hjá slíkum sjúklingum. Taka skal ákvörðun um meðferð með tilliti til ávinnings/áhættu fyrir hvern sjúkling fyrir sig. Hætta skal meðferð með lenvatinibi ef segarek í slagæð á sér stað.

Blæðingar

Alvarlegar blæðingar sem tengjast æxlum, þar með talið banvæn blæðingartilvik, hafa komið fyrir í klínískum rannsóknum og hefur verið tilkynnt um eftir markaðssetningu lyfsins (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). Við eftirlit eftir markaðssetningu komu alvarlegar og banvænar blæðingar frá hálsslagæð oftar fram hjá sjúklingum með villivaxtarkrabbamein í skjaldkirtli (anaplastic thyroid carcinoma (ATC)) en hjá sjúklingum með sérhæft (differentiated) skjaldkirtilskrabbamein (DTC) eða aðrar tegundir æxla. Íhuga skal umfang æxlisíferðar í stórar blóðæðar (t.d. hálsslagæð) vegna hugsanlegrar hættu á alvarlegum blæðingum í tengslum við rýrnun/drep í æxlinu í kjölfar meðferðar með lenvatinibi. Sum blæðingatilvik hafa komið fyrir í kjölfar rýrnunar æxlis og fistlamyndunar, t.d. barka-vélinda fistils. Tilvik banvænna innankúpublæðinga hafa verið tilkynnt hjá sjúklingum með eða án meinvarpa í heila. Einnig hafa tilvik blæðinga á öðrum stöðum en í heila (t.d. barka, kvið, lungum) verið tilkynnt.

Ef um blæðingar er að ræða getur verið nauðsynlegt að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá töflu 2 í kafla 4.2).

Rof í meltingarvegi og myndun fistils

Tilkynnt hefur verið um rof í meltingarvegi eða fistlamyndun hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi (sjá kafla 4.8). Í flestum tilvikum komu rof í meltingarvegi og fistlar fyrir hjá sjúklingum með áhættuþætti svo sem fyrri skurðaðgerð eða geislameðferð. Ef um rof í meltingarvegi eða fistlamyndun er að ræða getur verið nauðsynlegt að gera hlé á meðferð, aðlaga skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2).

Fistill utan meltingarvegar

Sjúklingar sem eru á meðferð með lenvatinibi geta verið í aukinni hættu á fistlamyndun. Tilvik fistlamyndunar eða stækkun fistla á öðrum svæðum líkamans en í maga eða þörmum komu fyrir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu lyfsins (t.d. fistlar í barka, barka-vélinda, vélinda, húð, kynfærum kvenna). Fyrri skurðaðgerð og geislameðferð geta verið áhættuþættir. Ekki skal hefja meðferð með lenvatinibi hjá sjúklingum með fistil til að forðast versnun og hætta skal meðferð með lenvatinibi til frambúðar hjá sjúklingum þar sem vélinda eða barki og berkjur eiga í hlut og í tilfellum allra 4. stigs fistla (sjá kafla 4.2), takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um skammtahlé eða skammtaminnkun við meðferð á öðrum atvikum, en versnun varð í sumum tilvikum og því skal gæta varúðar. Lenvatinib getur haft neikvæð áhrif á sáragræðsluferli eins og við á um önnur lyf í sama flokki.

Lenging QT-bils

Tilkynnt hefur verið um hærri tíðni lengds QT/QTc-bils hjá sjúklingum sem eru á meðferð með lenvatinibi en hjá sjúklingum sem fá lyfleysu (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). Fylgjast skal með hjartalínuriti hjá öllum sjúklingum og veita þeim sérstaka athygli sem eru með meðfætt heilkenni lengds QT-bils, hjartabilun, óreglulegan hægan hjartslátt og þeim sem taka lyf sem þekkt er að lengja QT-bilið, þ.m.t. lyf við hjartsláttaróreglu í flokki Ia og III. Gera skal hlé á meðferð með lenvatinibi ef fram kemur lenging QT-bils sem er meiri en 500 ms. Meðferð með lenvatinibi skal haldið áfram með minni skammti þegar lenging QTc-bils hefur minnkað niður í <480 msek eða upphafsgildi.

Truflanir á jafnvægi blóðsalta svo sem blóðkalíumlækkun, blóðkalsíumlækkun eða blóðmagnesíumlækkun auka hættuna á QT-lengingu og því skal hafa eftirlit með jafnvægi blóðsalta og leiðrétta ójafnvægi hjá öllum sjúklingum áður en meðferð er hafin. Íhuga skal að hafa reglulegt eftirlit með hjartalínuriti og blóðsöltum (magnesíum, kalíum og kalsíum) meðan á meðferð stendur. Hafa skal eftirlit með kalsíummagni í blóði að minnsta kosti mánaðarlega og gefa skal kalsíum ef þörf krefur meðan á meðferð með lenvatinibi stendur. Gera skal hlé á meðferð með lenvatinibi eða breyta skammtinum ef þörf krefur með tilliti til alvarleika, breytinga á hjartalínuriti og varanleika blóðkalsíumlækkunar.

Skert bæling á skjaldvakahormóni (Thyroid Stimulating Hormone (TSH))/Vanstarfsemi skjaldkirtils Greint hefur verið frá vanstarfsemi skjaldkirtils hjá sjúklingum sem eru á meðferð með lenvatinibi (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). Hafa skal eftirlit með starfsemi skjaldkirtils áður en meðferð með lenvatinibi er hafin og með reglulegu millibili allan meðferðartímann. Meðhöndla skal vanstarfsemi skjaldkirtils í samræmi við staðlaðar læknismeðferðir til að viðhalda eðlilegri starfsemi skjaldkirtils.

Lenvatinib skerðir utanaðkomandi bælingu skjaldkirtils (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). Hafa skal reglulegt eftirlit með blóðþéttni skjaldvakahormóns og aðlaga skal gjöf skjaldkirtilshormóna að viðeigandi blóðþéttni skjaldvakahormóns með tilliti til meðferðarmarkmiðs fyrir viðkomandi sjúkling.

Niðurgangur

Oft hefur verið tilkynnt um niðurgang hjá sjúklingum sem eru á meðferð með lenvatinibi, sem kemur yfirleitt fram snemma á meðferðartímanum (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8). Hefja skal meðferð við niðurganginum fljótt til að koma í veg fyrir ofþornun. Hætta skal meðferð með lenvatinibi ef 4. stigs niðurgangur verður viðvarandi þrátt fyrir meðferð.

Sérstakir hópar

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga af öðrum kynþáttum en hvítum eða asískum og um sjúklinga ≥75 ára. Lenvatinib skal nota með varúð hjá slíkum sjúklingum m.t.t. minnkaðs þols fyrir lenvatinibi hjá asískum sjúklingum og öldruðum sjúklingum (sjá“Aðrir sérstakir hópar“ í kafla 4.8).

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun lenvatinibs strax í kjölfar sórafeníbs eða annarra krabbameinslyfja og hætta á viðbótareiturverkunum gæti mögulega verið fyrir hendi nema viðeigandi útskolunartími (washout period) sé hafður á milli meðferða. Lágmarksútskolunartími í klínískum rannsóknum var 4 vikur.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á lenvatinib

Krabbameinslyf

Samhliðagjöf lenvatinibs, karbóplatíns og paklítaxels hefur engin marktæk áhrif á lyfjahvörf þessara þriggja lyfja.

Áhrif lenvatinibs á önnur lyf

Engin gögn liggja fyrir sem hægt er að nota til að útiloka hættuna á því að lenvatinib gæti verið hvati á CYP3A4 eða P-gp í meltingarveginum. Slíkt gæti hugsanlega leitt til minnkaðrar útsetningar fyrir CYP3A4/P-gp hvarfefnum til inntöku. Þetta ber að hafa í huga ef samhliða eru gefin CYP3A4/P-gp hvarfefni til inntöku þar sem mjög mikilvægt er að verkun haldist óbreytt. Því skal gæta varúðar þegar CYP3A4 hvarfefni sem þekkt er að hafa þröngt meðferðarbil (t.d. astemisól, terfenadín, cisapríð, pímósíð, kínidín og bepridíl, eða ergotalkalóíðar (t.d. ergotamín og tvíhýdróergotamín)) eru gefin sjúklingum sem eru á meðferð með lenvatinibi.

Getnaðarvarnartöflur til inntöku

Ekki er vitað hvort lenvatinib getur dregið úr virkni getnaðarvarnarhormóna og því eiga konur sem nota hormónagetnaðarvarnir til inntöku einnig að nota sæðishindrandi getnaðavörn (sjá kafla 4.6).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri skulu forðast að verða þungaðar og verða að nota mjög örugga getnaðarvörn á meðan þær eru á meðferð með lenvatinibi og í að minnsta kosti einn mánuð eftir að meðferð er hætt. Ekki er vitað hvort lenvatinib getur dregið úr virkni getnaðarvarnarhormóna og því eiga konur sem nota hormónagetnaðarvarnir til inntöku einnig að nota sæðishindrandi getnaðavörn.

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun lenvatinibs á meðgöngu. Lenvatinib olli eiturverkunum á fósturvísa og vansköpunum þegar það var gefið rottum og kanínum (sjá kafla 5.3).

Lenvatinib má ekki nota á meðgöngu nema meðferð sé nauðsynleg og þá eftir vandlegt mat á þörfum móðurinnar og hættunni fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort lenvatinib skilst út í brjóstamjólk. Lenvatinib og umbrotsefni þess skiljast út í móðurmjólk hjá rottum (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti, og því má ekki nota lenvatinib meðan á brjóstagjöf stendur (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Áhrif á frjósemi hjá mönnum eru óþekkt. Hins vegar hafa eiturverkanir á eistu og eggjastokka sést hjá rottum, hundum og öpum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Lenvatinib hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla vegna aukaverkana svo sem þreytu og sundls. Sjúklingar sem fá þessi einkenni skulu gæta varúðar við akstur og notkun véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynntar voru (komu fyrir hjá ≥30% sjúklinga) eru háþrýstingur (68,6%), niðurgangur (62,8%), minnkuð matarlyst (51,5%), þyngdartap (49,1%), þreyta (45,8%), ógleði (44,5%), prótein í þvagi (36,9%), munnbólga (35,8%), uppköst (34,5%), raddtruflanir (34,1%), höfuðverkur (34,1%) og handa-fóta heilkenni (palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome (PPE)) (32,7%). Háþrýstingur og prótein í þvagi hafa tilhneigingu til að koma fyrir snemma í lenvatinibmeðferðinni (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.4 og 4.8). Flestar aukaverkanirnar sem voru af 3.-4. stigi komu fyrir á fyrstu 6 mánuðum meðferðarinnar nema niðurgangur sem kom fyrir á öllu meðferðartímabilinu og þyngdartap sem hafði tilhneigingu til að verða meira með tímanum.

Mikilvægustu alvarlegu aukaverkanirnar voru nýrnabilun og skert nýrnastarfsemi (2,4%), segarek í slagæðum (3,9%), hjartabilun (0,7%), blæðing í æxli innan höfuðkúpu (0,7%), PRES/RPLS (0,2%), lifrarbilun (0,2%) og segarek í slagæðum (heilaslag (1,1%), tímabundið blóðþurrðarslag í heila (0,7%) og hjartadrep (0,9%)).

Hjá 452 sjúklingum með sérhæft (differentiated) skjaldkirtilskrabbamein sem ekki svarar meðferð með geislavirku joði var skammtur minnkaður hjá 63,1% sjúklinga og meðferð hætt hjá 19,5% sjúklinga, vegna aukaverkunar. Þær aukaverkanir sem algengast var að leiddu til skammtaminnkunar (hjá ≥5% sjúklinga) voru háþrýstingur, prótein í þvagi, niðurgangur, þreyta, PPE, þyngdartap og minnkuð matarlyst. Þær aukaverkanir sem algengast var að leiddu til þess að meðferð með lenvatinibi væri hætt voru prótein í þvagi, þróttleysi, háþrýstingur, heilaslag, niðurgangur og lungnasegarek.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 4 má sjá tíðniflokka aukaverkana sem komu fyrir í klínískum rannsóknum.

Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt:

 

Mjög algengar

(≥1/10)

 

Algengar

(≥1/100 til <1/10)

 

Sjaldgæfar

(≥1/1.000 til <1/100)

 

Tíðni ekki þekkt

(ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum)

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 4 Aukaverkanir sem tilkynntar voru hjá sjúklingum í klínískum rannsóknum

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

líffærum

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

fræðiorð*)

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af

Þvagfærasýking

 

Ígerð í spöng

völdum sýkla og

 

 

 

sníkjudýra

 

 

 

Blóð og eitlar

Blóðflagnafæða

Eitilfrumnafæða

Fleygdrep í milta

Innkirtlar

 

Vanstarfsemi

 

 

 

skjaldkirtils

 

 

 

Hækkuð þéttni

 

 

 

skjaldvakahormóns

 

 

 

í blóði‡

 

 

 

 

 

Efnaskipti og

Of lágt kalsíum í

Vökvaskortur

 

næring

blóði‡

Of lágt magnesíum

 

 

Of lágt kalíum í

í blóðib

 

 

blóði

Of hátt kólesteról í

 

 

Þyngdartap

blóðib

 

 

Minnkuð matarlyst

 

 

Geðræn vandamál

Svefnleysi

 

 

Taugakerfi

Sundl

Heilaslag

Heilkenni

 

Höfuðverkur

 

afturkræfs aftari

 

Bragðskynstruflun

 

heilakvilla

 

 

 

Útlimslömun

 

 

 

Tímabundin

 

 

 

blóðþurrð í heila

 

 

 

 

Hjarta

 

Hjartadrepc,†

 

 

 

Hjartabilun

 

 

 

QT-lenging í

 

 

 

hjartalínuriti

 

 

 

Minnkað útfallsbrot

 

 

 

 

 

Æðar

Blæðingd, †,‡

 

 

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

líffærum

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

fræðiorð*)

 

 

 

 

 

 

 

 

Háþrýstingure,‡

 

 

 

Lágur

 

 

 

blóðþrýstingur

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri,

Raddtruflun

Lungnasegarek

 

brjósthol og

 

 

 

miðmæti

 

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur

Endaþarmsfistill

Brisbólga

 

Verkir frá

Vindgangur

 

 

meltingarfærum og

Hækkun lípasa

 

 

kviðverkirf

Hækkun amýlasa

 

 

Uppköst

 

 

 

Ógleði

 

 

 

Bólga í munnig

 

 

 

Verkur í munnih

 

 

 

Hægðatregða

 

 

 

Meltingartruflanir

 

 

 

Munnþurrkur

 

 

Lifur og gall

 

Hækkun aspartat-

Skemmdir á

 

 

amínótransferasa

lifrarfrumum/lifrarb

 

 

Of lágt albúmín í

ólgai

 

 

blóði

 

 

 

Hækkun alanín-

 

 

 

amínótransferasa

 

 

 

Hækkun alkalísks

 

 

 

fosfatasa í blóði

 

 

 

Óeðlileg

 

 

 

lifrarstarfsemi

 

 

 

Hækkun gamma-

 

 

 

glútamýltransferasa

 

 

 

Hækkun bilirúbíns í

 

 

 

blóði

 

 

 

Gallblöðrubólga

 

Húð og undirhúð

Handa-fóta

Ofvöxtur í hornlagi

 

 

heilkenni

húðþekju

 

 

Útbrot

 

 

 

Hármissir

 

 

Stoðkerfi og

Bakverkir

 

 

stoðvefur

Liðverkir

 

 

 

Vöðvaverkir

 

 

 

Verkur í útlim

 

 

 

Stoðkerfisverkir

 

 

Nýru og þvagfæri

Prótein í þvagi

Nýrnabilunartilvikj,

 

 

 

 

 

 

Skert

 

 

 

nýrnastarfsemi

 

 

 

Kreatínínhækkun í

 

 

 

blóði

 

 

 

Hækkun þvagefnis

 

 

 

í blóði

 

Almennar

Þreyta

Lasleiki

Fistill utan

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

líffærum

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

fræðiorð*)

 

 

 

 

 

aukaverkanir og

Þróttleysi

meltingarvegark

aukaverkanir á

Bjúgur á útlimum

 

íkomustað

 

 

*: Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) version 16.1. Fræðiorðum hefur verið endurraðað í þann líffæraflokk sem á best við m.t.t. viðkomandi marklíffæris.

: Þ.m.t. tilvik þar sem um dauðsföll var að ræða.

‡: Sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8, til nánari skilgreiningar. Eftirfarandi fræðiorðum hefur verið slegið saman:

a:Blóðflagnafæð felur í sér blóðflagnafæð og fækkun blóðflagna. Eitilfrumnafæð felur í sér eitilfrumnafæð og fækkun eitilfrumna.

b:Of lágt magnesíum í blóði felur í sér of lágt magnesíum í blóði og lækkun magnesíums í blóði. Of hátt kólesteról í blóði felur í sér of hátt kólesteról í blóði og hækkun kólesteróls í blóði.

c:Hjartadrep felur í sér hjartadrep og brátt hjartadrep.

d:Blæðing felur í sér: blóðnasir, blóðhósta, blóðmigu, mar, rautt blóð í hægðum, blæðingu í tannhold, depilblæðingar, blæðingu í lungu, blæðingu frá endaþarmi, blóð í þvagi, margúl, blæðingu frá leggöngum, blæðingu í augnslímhúð, blæðingu frá gyllinæð, blæðingu í æxli innan höfuðkúpu, blæðingu í barkakýli, flekkblæðingar, aukna tilhneigingu til að fá marbletti, blæðingu eftir inngrip, purpura, blæðingu í húð, rof æðagúls, slagæðarblæðingu, blæðingu í auga, magablæðingu, blæðandi bólgu í maga og skeifugörn, blæðingu í meltingarvegi, blóðug uppköst, blæðingu, heilablæðingu, sortusaur, millitíðablæðingar, blæðingu í naglbeð, blæðingu í fleiðru, blæðingar eftir tíðahvörf, blæðandi bólgu í endaþarmi, margúl í nýrum, blæðingu í milta, flísablæðingar, innanskúmsblæðingu, blæðingu í barka og blæðingu í æxli.

e:Háþrýstingur felur í sér: háþrýsting, lífshættulegan háþrýsting, hækkaðan lagbilsþrýsting og hækkaðan blóðþrýsting.

f:Verkir frá meltingarfærum og kviðverkir fela í sér: óþægindi í kviðarholi, kviðverki, verki í neðri hluta kviðar, verki í efri hluta kviðar, eymsli í kvið, óþægindi á magasvæði og verki frá meltingarfærum.

g:Bólga í munni felur í sér: sármyndandi munnbólgu, munnbólgu, tungubólgu, sár í munni og slímhúðarbólgu.

h:Verkur í munni felur í sér: verk í munni, verk í tungu og verk í munnkoki.

i:Skemmdir á lifrarfrumum/lifrarbólga felur í sér: lifrarskemmdir af völdum lyfja, fitulifur og lifrarskemmdir af völdum ófullnægjandi gallrennslis.

j:Nýrnabilunartilvik fela í sér: bráða nýrnabilun vegna blóðþrýstingsfalls, nýrnabilun, bráða nýrnabilun og drep í nýrnapíplum.

k:Fistill utan meltingarvegar felur í sér tilvik fistils sem kemur fram utan maga og þarma, eins og fistill í barka, barka-vélinda, vélinda, kynfærum kvenna og húð.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Háþrýstingur (sjá kafla 4.4)

Í 3. stigs lykilrannsókninni SELECT (sjá kafla 5.1) var greint frá háþrýstingi (þ.m.t. háþrýstingi, lífshættulegum háþrýstingi, hækkuðum lagbilsþrýstingi og hækkuðum blóðþrýstingi) hjá 72,8% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi og 16% sjúklinga í hópnum sem fékk lyfleysu. Miðgildi tímans fram að hækkun blóðþrýstings var 16 dagar hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lenvatinibi. Aukaverkanir 3. stigs eða meira (þ.m.t. ein 4. stigs aukaverkun) komu fyrir hjá 44,4% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi samanborið við 3,8% sjúklinga sem fengu meðferð með lyfleysu. Í flestum tilvikum löguðust aukaverkanirnar eða hurfu eftir að gert var hlé á meðferð, en það var gert hjá 13% sjúklinga, eða eftir að skammtar voru minnkaðir, sem var gert hjá 13,4% sjúklinga. Hjá 1,1% sjúklinga leiddi háþrýstingur til þess að meðferð var hætt til frambúðar.

Prótein í þvagi (sjá kafla 4.4)

Í 3. stigs lykilrannsókninni SELECT (sjá kafla 5.1) var greint frá próteini í þvagi hjá 33,7% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi og 3,1% sjúklinga í hópnum sem fékk lyfleysu. Miðgildi tímans fram að því að prótein voru í þvagi var 6,7 vikur. Aukaverkanir af 3. stigi komu fyrir hjá 10,7% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi en komu ekki fyrir hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Í flestum tilvikum flestum tilvikum löguðust aukaverkanirnar eða hurfu eftir að gert var hlé á meðferð, en það var gert hjá 16,9% sjúklinga, eða eftir að skammtar voru minnkaðir, sem var gert hjá 10,7% sjúklinga. Prótein í þvagi leiddi til þess að meðferð var hætt til frambúðar hjá 0,8% sjúklinga.

Nýrnabilun og skert nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4)

Í 3. stigs lykilrannsókninni SELECT (sjá kafla 5.1) kom nýrnabilun fyrir hjá 5,0% sjúklinga og skert nýrnastarfsemi hjá 1,9% (3,1% sjúklinga var með ≥3. stigs tilvik nýrnabilunar eða skertrar nýrnastarfsemi). Í lyfleysuhópnum kom nýrnabilun eða skert nýrnastarfsemi fram hjá 0,8% sjúklinga (0,8% var af ≥3. stigi).

Truflun á hjartastarfsemi (sjá kafla 4.4)

Í 3. stigs lykilrannsókninni SELECT (sjá kafla 5.1) var greint frá minnkuðu útfallsbroti/hjartabilun hjá 6,5% sjúklinga (1,5% var af ≥3. stigi) í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi og 2,3% í lyfleysuhópnum (ekkert var af ≥3. stigi).

Heilkenni afturkræfs aftari heilakvilla (PRES)/Heilkenni afturkræfs aftari heilahvítukvilla (RPLS) (sjá kafla 4.4)

Í 3. stigs lykilrannsókninni SELECT (sjá kafla 5.1) var 1 tilvik af PRES (2. stigs) í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi og ekki var greint frá neinu tilviki í lyfleysuhópnum.

Á meðal 1.166 sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi voru 4 tilvik (0,3%) af PRES (0,3% voru af 3. eða 4. stigi), sem öll gengu til baka eftir meðferð og/eða þegar hlé var gert á meðferðinni eða henni hætt til frambúðar.

Eiturverkanir á lifur (sjá kafla 4.4)

Í 3. stigs lykilrannsókninni SELECT (sjá kafla 5.1) voru algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá og tengdust lifur, lækkun albúmíns í blóði (9,6% fyrir lenvatinib samanborið við 1,5% fyrir lyfleysu) og hækkun á lifrarensímum, þ.m.t. hækkun á alanínamínótransferasa (7,7% fyrir lenvatinib samanborið við 0 fyrir lyfleysu), aspartatamínótransferasa (6,9% fyrir lenvatinib samanborið við 1,5% fyrir lyfleysu) og bilirúbíni í blóði (1,9% fyrir lenvatinib samanborið við 0% fyrir lyfleysu). Miðgildi tímans fram að aukaverkunum á lifur hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lenvatinibi var

12,1 vika. Aukaverkanir á lifrarstarfsemi 3. stigs eða meira (þ.m.t. 1 tilvik af 5. stigi sem var lifrarbilun) komu fyrir hjá 5,4% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi samanborið við 0,8% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Aukaverkanir á lifur leiddu til þess að gert var hlé á meðferð hjá 4,6% sjúklinga, skammtar voru minnkaðir hjá 2,7% sjúklinga og meðferð var hætt til frambúðar hjá 0,4%.

Á meðal 1.166 sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi voru 3 tilvik (0,3%) lifrarbilunar sem öll leiddu til dauða. Eitt þeirra var hjá sjúklingi sem ekki var með nein meinvörp í lifur. Einnig var um að ræða eitt tilfelli bráðrar lifrarbólgu hjá sjúklingi sem hafði ekki meinvörp í lifur.

Segarek í slagæðum (sjá kafla 4.4)

Í 3. stigs lykilrannsókninni SELECT (sjá kafla 5.1) var greint frá tilvikum segareks í slagæðum hjá 5,4% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi og 2,3% sjúklinga í lyfleysuhópnum.

Á meðal 1.166 sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi voru 5 tilvik (0,4%) segareks í slagæðum (3 tilvik hjartadreps og 2 tilvik heilaslags) sem leiddu til dauða.

Blæðingar (sjá kafla 4.4)

Í 3. stigs lykilrannsókninni SELECT (sjá kafla 5.1) var greint frá blæðingum hjá 34,9% (1,9% voru af ≥3. stigi) sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi samanborið við 18,3% (3,1% voru af ≥3. stigi) sjúklinga sem fengu lyfleysu. Aukaverkanir sem voru af ≥0,75% hærri tíðni en af lyfleysu voru: blóðnasir (11,9%), blóð í þvagi (6,5%), mar (4,6%), blæðing frá tannholdi (2,3%), rautt blóð í

hægðum (2,3%), blæðing frá endaþarmi (1,5%), margúll (1,1%), blæðing frá gyllinæð (1,1%), blæðing í barkakýli (1,1%), depilblæðingar (1,1%), og blæðing í æxli innan höfuðkúpu (0,8%). Í rannsókninni var 1 tilvik banvænnar blæðingar innan höfuðkúpu á meðal 16 sjúklinga sem fengu lenvatinib og höfðu meinvörp í miðtaugakerfi við upphafsgildi.

Miðgildi tímans fram að upphafi fyrstu blæðinga hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi var 10,1 vika. Enginn munur kom fram á tíðni alvarlegra aukaverkana hjá sjúklingum sem fengu

lenvatinib og sjúklingum sem fengu lyfleysu (3,4% samanborið við 3,8%), aukaverkunum sem leiddu til þess að meðferð væri hætt fyrr en áætlað var (1,1% samanborið við 1,5%), eða aukaverkunum sem leiddu til þess að hlé var gert á meðferð (3,4% samanborið við 3,8%) eða skammtar minnkaðir (0,4% samanborið við 0).

Á meðal 1.166 sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi var greint frá blæðingum af 3. stigi eða hærra hjá 2% sjúklinga, 3 sjúklingar (0,3%) fengu blæðingar af 4. stigi og 5 sjúklingar (0,4%) fengu aukaverkun af 5. stigi þ.m.t. slagæðablæðingu, heilablæðingu, blæðingu í æxli innan höfuðkúpu, blóðhósta og blæðingu í æxli.

Of lágt kalsíum í blóði (sjá „Lenging QT-bils“ í kafla 4.4)

Í 3. stigs lykilrannsókninni SELECT (sjá kafla 5.1) var greint frá of lágu kalsíum í blóði hjá 12,6% sjúklinga sem fengu lenvatinib, en engin tilvik komu fyrir í lyfleysuarminum. Miðgildi tímans fram að því að kalsíum var orðið of lágt hjá sjúklingum á meðferð með lenvatinibi var 11,1 vika. Aukaverkanir með alvarleika af 3. eða 4. stigi komu fyrir hjá 5,0% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi samanborið við 0 sjúklinga sem fengu lyfleysu. Flestar aukaverkanir gengu til baka eftir stuðningsmeðferð án þess að hlé væri gert á meðferð eða skammtar minnkaðir, en það gerðist hjá 1,5% og 1,1% sjúklinga, í hvoru tilviki fyrir sig; 1 sjúklingur með of lágt kalsíum af 4. stigi hætti á meðferð til frambúðar.

Rof í meltingarvegi og myndun fistils (sjá kafla 4.4)

Í 3. stigs lykilrannsókninni SELECT (sjá kafla 5.1) var greint frá rofi í meltingarvegi eða fistlamyndun hjá 1,9% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi og 0,8% sjúklinga í lyfleysuhópnum.

Fistill utan meltingarvegar (sjá kafla 4.4)

Notkun lenvatinibs hefur verið tengd tilvikum fistlamyndunar, þ.m.t. tilvikum sem leiddu til dauða. Tilkynningar um fistla á öðrum svæðum en í maga eða þörmum komu fram við mismunandi ábendingar. Greint var frá aukaverkuninni á mismunandi tímapunktum meðan á meðferð stóð, allt frá tveimur vikum til meira en 1 ári frá upphafi meðferðar með lenvatinibi, þar sem miðgildi biðtímans var u.þ.b. 3 mánuðir.

Lenging QT bils (sjá kafla 4.4)

Í 3. stigs lykilrannsókninni SELECT (sjá kafla 5.1) var greint frá lengingu QT/QTc bils hjá 8,8% sjúklinga sem fengu meðferð með lenvatinibi og 1,5% sjúklinga í lyfleysuhópnum. Tíðni lengingar QT bils sem nam meira en 500 ms var 2% hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lenvatinibi samanborið við engar tilkynningar í lyfleysuhópnum.

Hækkun skjaldvakahormóns í blóði (sjá „Skert bæling á skjaldvakahormóni/Vanstarfsemi skjaldkirtils“ í kafla 4.4.)

Í 3. stigs lykilrannsókninni SELECT (sjá kafla 5.1) voru 88% allra sjúklinga með upphafsgildi skjaldvakahormóns minna en eða jafnt og 0,5 millieiningar/l. Hjá þeim sjúklingum sem voru með eðlilegt gildi skjaldvakahormóns í upphafi kom hækkun skjaldvakahormóns frá upphafsgildi yfir 0,5 millieiningar/l fram hjá 57% sjúklinga sem voru á lenvatinib meðferð samanborið við 14% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Niðurgangur (sjá kafla 4.4)

Í 3. stigs lykilrannsókninni SELECT (sjá kafla 5.1) var greint frá niðurgangi hjá 67,4% sjúklinga í hópnum sem fékk meðferð með lenvatinibi (9,2% var af ≥3. stigi) og hjá 16,8% sjúklinga í lyfleysuhópnum (ekkert var af ≥3. stigi).

Börn

Klínískar upplýsingar liggja ekki enn fyrir um börn (sjá kafla 4.2).

Aðrir sérstakir hópar

Aldraðir

Sjúklingar ≥75 ára voru líklegri til að fá háþrýsting af 3. eða 4. stigi, prótein í þvagi, minnkaða matarlyst og vökvaskort.

Kyn

Hjá konum var hærri tíðni háþrýstings (þ.m.t. háþrýstings af 3. eða 4. stigi), próteins í þvagi, og handa- fóta heilkennis, en hjá körlum var hærri tíðni minnkaðs útfallsbrots, rofs í meltingarvegi og fistilmyndunar.

Kynþáttur

Hjá asískum sjúklingum var tíðni bjúgs á útlimum, háþrýstings, þreytu, handa-fóta heilkennis, próteins í þvagi, blóðflagnafæðar og hækkaðrar blóðþéttni skjaldvakahormóns hærri en hjá hvítum sjúklingum.

Háþrýstingur við upphaf meðferðar

Sjúklingar sem voru með háþrýsting við upphaf meðferðar höfðu hærri tíðni eftirfarandi aukaverkana af 3. til 4. stigi: háþrýstings, próteins í þvagi, niðurgangs og vökvaskorts. Þeir fengu einnig alvarlegri tilvik af vökvaskorti, lágum blóðþrýstingi, lungnasegareki, illkynja fleiðruvökvamyndun, gáttatifi og einkennum frá meltingarfærum (kviðverkjum, niðurgangi og uppköstum).

Skert lifrarstarfsemi

Sjúklingar sem voru með skerta lifrarstarfsemi við upphaf meðferðar höfðu hærri tíðni háþrýstings og handa-fóta heilkennis og hærri tíðni háþrýstings af 3. eða 4. stigi, þróttleysis, þreytu og blóðkalsíumlækkunar samanborið við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Sjúklingar sem voru með skerta nýrnastarfsemi við upphaf meðferðar höfðu hærri tíðni háþrýstings af 3. til 4. stigi, próteins í þvagi, þreytu, munnbólgu, bjúgs á útlimum, blóðflagnafæðar, vökvaskorts, QT-lengingar á hjartalínuriti, vanstarfssemi skjaldkirtils, blóðnatríumlækkunar, hækkunar á blóðþéttni skjaldvakahormóns og lungnabólgu samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Þessir sjúklingar höfðu einnig hærri tíðni aukaverkana á nýru og tilhneigingu til hærri tíðni aukaverkana á lifur.

Sjúklingar sem eru <60 kg að þyngd

Léttir (<60 kg) sjúklingar höfðu hærri tíðni handa-fóta heilkennis, próteins í þvagi, 3. eða 4. gráðu blóðkalsíumlækkunar og blóðnatríumlækkunar, og tilhneigingu til hærri tíðni minnkaðrar matarlystar af 3. eða 4. gráðu.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Stærstu skammtarnir af lenvatinibi sem notaðir voru í klínískum rannsóknum voru 32 mg og 40 mg á sólarhring. Röng lyfjagjöf fyrir slysni sem leiddi til stakra 40 til 48 mg skammta átti sér einnig stað í klínískum rannsóknum. Algengustu aukaverkanirnar sem komu fyrir við þessa skammta voru háþrýstingur, ógleði, niðurgangur, þreyta, munnbólga, prótein í þvagi, höfuðverkur og versnun handa-fóta heilkennis. Einnig hefur verið greint frá ofskömmtun lenvatinibs þar sem um var að ræða

staka gjöf 6-falds til 10-falds ráðlagðs sólarhringsskammts. Þessi tilvik tengdust aukaverkunum sem voru í samræmi við þekktar upplýsingar um öryggi lenvatinibs (þ.e. nýrna- og hjartabilun), eða voru án aukaverkana.

Einkenni og meðferð

Ekkert sértækt mótefni er til við ofskömmtun lenvatinibs. Ef grunur leikur á ofskömmtun, skal hætta gjöf lenvatinibs og veita viðeigandi stuðningsmeðferð eftir þörfum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, próteinkínasahemlar, ATC-flokkur: L01XE29

Lenvatinib er fjölkínasahemill sem hefur aðallega sýnt æðamyndunarhemjandi áhrif in vitro og in vivo, en bein hömlun á æxlisvexti sást einnig í in vitro líkönum.

Verkunarháttur

Lenvatinib er hemill á týrósínkínasa viðtaka sem veldur sértækri hömlun á kínasavirkni eftirfarandi viðtaka æðaþelsvaxtarþáttar (vascular endothelial growth factor (VEGF)): VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) og VEGFR3 (FLT4); til viðbótar við aðra týrósínkínasa viðtaka sem tengjast æðamyndandi og krabbameinsvaldandi ferlum, þ.m.t. eftirfarandi viðtaka fyrir trefjakímfrumu vaxtarþátt (fibroblast growth factor (FGF)): FGFR1, 2, 3, og 4, blóðflöguafleiddan vaxtarþátt (platelet derived growth factor (PDGF)) viðtaka PDGFRα, KIT, og RET.

Þó að það hafi ekki verið rannsakað beinlínis með lenvatinibi, er gengið út frá því að verkunarháttur m.t.t. hás blóðþrýstings sé tilkominn vegna hömlunar á VEGFR2 í æðaþelsfrumum. Á svipaðan hátt, án þess að hafa verið rannsakað beint, er gengið út frá því að verkunarháttur m.t.t. próteina í þvagi sé tilkominn vegna fækkunar (downregulation) VEGFR1- og VEGFR2-viðtaka í fætlufrumum í gauklum.

Verkunarháttur m.t.t. vanstarfsemi skjaldkirtils er ekki að fullu ljós.

Verkun og öryggi

Sérhæft skjaldkirtilskrabbamein sem svarar ekki meðferð með geislavirku joði

SELECT rannsóknin var fjölsetra, slembiröðuð, tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu sem gerð var hjá 392 sjúklingum með sérhæft skjaldkirtilskrabbamein sem sýndi ekki svörun við geislavirku joði. Sjúklingarnir höfðu haft versnandi sjúkdóm síðastliðna 12 mánuði (+1 mánaðar gluggi) samkvæmt óháðu, miðlægu mati á geislagreiningu, áður en þeir voru teknir inn í rannsóknina. Skilgreiningin á því að ekki væri svörun við geislavirku joði var eitt eða fleiri mælanlegt svæði þar sem joð var annaðhvort ekki tekið upp í vef eða þar sem um versnun var að ræða þrátt fyrir meðferð með geislavirku joði, eða að samanlögð virkni geislavirks joðs væri >600 mCi eða 22 GBq eftir síðasta skammtinn að minnsta kosti 6 mánuðum fyrir þátttöku í rannsókninni. Slembiröðun var lagskipt eftir landsvæðum (Evrópa, Norður-Ameríka, og önnur svæði), fyrri VEGF/VEGFR-miðaðri meðferð (sjúklingar gætu hafa fengið 0 eða 1 fyrri VEGF/VEGFR-miðaða meðferð) og aldri (≤65 ára eða >65 ára). Aðalmælingin á verkun var lifun án versnunar (progression-free survival (PFS)) samkvæmt óháðu, blindu, mati á geislagreiningu þar sem notast var við RECIST 1.1 viðmið (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Aðrar mælingar á verkun voru heildarsvörunartíðni og heildarlifun. Sjúklingar í lyfleysuarminum gátu valið að fá meðferð með lenvatinibi á þeim tímapunkti þegar versnun sjúkdómsins var staðfest.

Sjúklingum sem voru hæfir til inntöku í rannsóknina og voru með mælanlegan sjúkdóm samkvæmt RECIST 1.1 var slembiraðað 2:1 til að fá lenvatinib 24 mg einu sinni á sólarhring (n=261) eða lyfleysu (n=131). Lýðfræðilegir eiginleikar og sjúkdómseiginleikar voru í jafnvægi í báðum meðferðar-

hópunum við upphaf rannsóknar. Af þeim 392 sjúklingum sem var slembiraðað, höfðu 76,3% ekki fengið fyrri VEGF/VEGFR-miðaða meðferð, 49,0% voru konur, 49,7% voru evrópskir og miðgildi aldurs var 63 ár. Vefjafræðilega höfðu 66,1% staðfesta greiningu á totukrabbameini í skjaldkirtli og 33,9% höfðu skjaldbúskrabbamein þ. á m. 14,8% af Hürthle-frumugerð og 3,8% af tærfrumugerð.

Meinvörp voru til staðar hjá 99% sjúklinga: í lungum hjá 89,3%, eitlum hjá 51,5%, beinum hjá 38,8%, lifur hjá 18,1%, fleiðru hjá 16,3%, og heila hjá 4,1%. Meirihluti sjúklinganna var með gildið 0 á frammistöðumati ECOG; 42,1% voru með gildið 1; 3,9% voru með hærra gildi en 1. Miðgildi samanlagðrar virkni geislavirks joðs sem gefið var fyrir þátttöku í rannsókninni var 350 mCi

(12,95 GBq).

Sýnt var fram á tölfræðilega marktæka lengingu lifunar án versnunar hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lenvatinibi samanborið við þá sem fengu lyfleysu (<0,0001) (sjá mynd 1). Jákvæðu áhrifin á lifun án versnunar komu fram hjá öllum undirhópunum; m.t.t. aldurs (eldri eða yngri en 65 ára), kyns, kynþáttar, vefjafræðilegrar undirflokkunar og landsvæðis, og þeim sem fengu 0 eða

1 fyrri VEGF/VEGFR-miðaða meðferð. Eftir staðfestingu á sjúkdómsversnun með óháðu mati hafði 109 sjúklingum (83,2%), sem hafði verið slembiraðað á lyfleysu, verið víxlað yfir á opna meðferð með lenvatinibi þegar aðalgreiningin á verkun fór fram.

Hlutlæg svörunartíðni (fullkomin svörun og hlutasvörun) samkvæmt óháðu mati á geislagreiningu var marktækt (p<0,0001) hærri hjá hópnum sem fékk lenvatinib (64,8%) en hjá hópnum sem fékk lyfleysu (1,5%). Fjórir einstaklingar (1,5%) sem voru á meðferð með lenvatinibi náðu fullkominni svörun og 165 einstaklingar (63,2%) náðu hlutasvörun, en enginn sjúklinganna sem fékk lyfleysu náði fullkominni svörun og 2 einstaklingar (1,5%) náðu hlutasvörun.

Miðgildi tímans fram að fyrstu skammtaminnkun var 2,8 mánuðir. Miðgildi tímans fram að hlutlægri svörun var 2,0 mánuðir (95% CI: 1,9; 3,5), en hins vegar kom svörunin fram á 30 dögum eða fyrr á 24 mg skammti hjá 70,4% sjúklinganna sem fengu fullkomna svörun eða hlutasvörun.

Greining á heildarlifun var trufluð vegna þeirrar staðreyndar að sjúklingar sem voru á lyfleysu og fengu staðfesta sjúkdómsversnun höfðu val um að víxla yfir á opna meðferð með lenvatinibi. Enginn tölfræðilega marktækur munur var á heildarlifun milli meðferðarhópanna þegar aðalgreiningin á verkun fór fram (HR=0,73; 95%CI: 0,50; 1,07, p=0,1032). Miðgildi heildarlifunar hafði ekki verið náð, hvorki fyrir hópinn sem fékk lenvatinib né hópinn sem víxlað var af lyfleysu.

Tafla 5

Niðurstöður varðandi verkun

 

 

 

 

 

Lenvatinib

 

Lyfleysa

 

 

N=261

 

N=131

Lifun án versnunara

 

 

 

Fjöldi versnana eða dauðsföll (%)

107 (41,0)

 

113 (86,3)

Miðgildi lifunar án versnunar í mánuðum (95% CI)

18,3 (15,1; NE)

 

3,6 (2,2; 3,7)

HR (99% CI)b,c

0,21 (0,14; 0,31)

 

 

P-gildib

 

 

<0,0001

Sjúklingar sem höfðu ekki fengið fyrri

195 (74,7)

 

104 (79,4)

VEGF/VEGFR-miðaða meðferð (%)

 

 

 

 

Fjöldi versnana eða dauðsföll

 

Miðgildi lifunar án versnunar í mánuðum (95% CI)

18,7 (16,4; NE)

 

3,6 (2,1; 5,3)

HR (95% CI)b,c

0,20 (0,14; 0,27)

Sjúklingar sem höfðu fengið 1 fyrri

66 (25,3)

 

27 (20,6)

VEGF/VEGFR-miðaða meðferð (%)

 

 

 

 

Fjöldi versnana eða dauðsföll

 

Miðgildi lifunar án versnunar í mánuðum (95% CI)

15,1 (8,8; NE)

 

3,6 (1,9; 3,7)

HR (95% CI)b,c

0,22 (0,12; 0,41)

Tíðni hlutlægrar svörunara

 

 

 

Fjöldi einstaklinga með hlutlæga svörun (%)

169 (64,8)

 

2 (1,5)

(95% CI)

 

(59,0; 70,5)

 

(0,0; 3,6)

P-gildib

 

 

<0,0001

Fjöldi tilvika fullkominnar svörunar

 

Fjöldi tilvika hlutasvörunar

 

Miðgildi tíma fram að hlutlægri svörun,d mánuðir (95%

2,0 (1,9; 3,5)

 

5,6 (1,8; 9,4)

CI)

 

 

 

Tímalengd svörunar,d mánuðir, miðgildi (95% CI)

NE (16,8; NE)

 

NE (NE; NE)

Heildarlifun

 

 

 

Fjöldi dauðsfalla (%)

71 (27,2)

 

47 (35,9)

Miðgildi heildarlifunar í mánuðum (95% CI)

NE (22,0; NE)

 

NE (20,3; NE)

HR (95% CI)b,e

0,73 (0,50; 1,07)

P-gildib,e

 

0,1032

CI, öryggisbil (confidence interval); NE, ekki hægt að meta (not estimable); HR, áhættuhlutfall (hazard ratio); RPSFT, „rank preserving structural failure time model“; VEGF/VEGFR, æðaþelsvaxtarþáttur/viðtaki æðaþelsvaxtarþáttar (vascular endothelial growth factor/vascular endothelial growth factor receptor).

a:Óháð mat á geislagreiningu.

b:Lagskipt eftir landsvæðum (Evrópa samanborið við Norður-Ameríku samanborið við önnur svæði), aldurshópur (≤65 ára samanborið við >65 ára), og fyrri VEGF/VEGFR-miðuð meðferð (0 samanborið við 1).

c:Mat samkvæmt Cox-líkani fyrir hlutfallslega áhættu.

d:Metið með Kaplan-Meier-aðferð; 95% öryggisbilið var gert með almennri Brookmeyer og Crowley- aðferð hjá sjúklingum með bestu heildarsvörun fullkominnar svörunar eða hlutasvörunar.

e:Ekki aðlagað fyrir áhrifum víxlunar.

Mynd 1 Kaplan-Meier-ferill fyrir lifun án versnunar

Miðgildi (mánuðir) (95% CI)

Lenvatinib 18,3 (15,1; ekki hægt að meta)

Lyfleysa 3,6 (2,2; 3,7)

HR (99% CI): 0,21 (0,14; 0,31)

Log-rank-próf: P<0,0001

Líkur á lifun án versnunar

Fjöldi einstaklinga í áhættu:

Tími (mánuðir)

 

CI, öryggisbil; NE, ekki hægt að meta.

Lenging á QT-bili

Stakur 32 mg skammtur af lenvatinibi lengdi ekki QT/QTc-bil samkvæmt niðurstöðum úr ítarlegri QT-rannsókn sem gerð var hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Hins vegar hefur verið greint frá hærri tíðni lengds QT/QTc-bils hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lenvatinibi en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á lenvatinibi hjá öllum undirhópum barna við sérhæfðu krabbameini í skjaldkirtli sem svarar ekki meðferð með geislavirku joði.

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvarfafræðilegar breytur lenvatinibs hafa verið rannsakaðar hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum, fullorðnum einstaklingum með skerta lifrarstarfsemi, skerta nýrnastarfsemi og föst æxli.

Frásog

Lenvatinib frásogast hratt eftir gjöf til inntöku og er tmax að jafnaði náð frá 1 til 4 klst. eftir að skammtur er tekinn. Matur hefur ekki áhrif á hve mikið frásogast, en hægir á frásogshraða. Þegar lyfið er gefið heilbrigðum einstaklingum með mat, seinkar hámarksþéttni um 2 klst. Heildaraðgengi hjá mönnum hefur ekki verið ákvarðað, en niðurstöður rannsóknar á frásogi, dreifingu, umbrotum og útskilnaði (mass-balance study) benda til þess að það sé u.þ.b. 85%. Aðgengi lenvatinibs til inntöku var gott hjá hundum (70,4%) og öpum (78,4%).

Dreifing

Binding lenvatinibs in vitro við plasmaprótein úr mönnum er mikil og var á bilinu 98% til 99% (0,3 - 30 μg/ml, af mesilati). Þessi binding var aðallega við albúmín með minniháttar bindingu við α1-sýruglýkóprótein og γ-glóbúlín.

In vitro var blóðþéttni/plasmaþéttnihlutfallið á bilinu 0,589 til 0,608 (0,1 – 10 μg/ml, af mesilati).

Lenvatinib er hvarfefni fyrir P-gp og BCRP. Lenvatinib er ekki hvarfefni fyrir OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, eða BSEP.

Miðgildi dreifingarrúmmáls (Vz/F) fyrsta skammts hjá sjúklingum var á bilinu 50,5 l til 92 l og var almennt samræmi milli skammtahópa á bilinu 3,2 mg til 32 mg. Hliðstæða miðgildið, fyrir dreifingarrúmmál við jafnvægi (Vz/Fss), var líka almennt í samræmi og var á bilinu 43,2 l til 121 lítri.

Umbrot

Sýnt var fram á að sýtókróm P450 3A4 var ráðandi (>80%) ísoformið sem tók þátt í P450-miðluðu umbroti lenvatinibs in vitro. Hins vegar sýna niðurstöður in vivo að ferli sem ekki er miðlað af P450 áttu þátt í marktækum hluta af heildarumbroti lenvatinibs. Af þessu leiðir að örvar og hemlar á CYP3A4 in vivo hafa lágmarksáhrif á útsetningu fyrir lenvatinibi (sjá kafla 4.5).

Ílifrarmíkrósómum úr mönnum var demetýlerað form lenvatinibs (M2) greint sem aðalumbrotsefnið. M2‘ og M3‘, aðalumbrotsefnin í hægðum hjá mönnum, voru mynduð úr M2 og lenvatinibi, hvort um sig, fyrir tilstilli aldehýðoxíðasa.

Íplasmasýnum sem tekin voru allt að 24 klst. eftir lyfjagjöf voru 97% geislavirkni í plasma samkvæmt geislalitriti (radiochromatograms) frá lenvatinibi en 2,5% til viðbótar frá M2 umbrotsefninu.

Samkvæmt AUC(0-∞) voru 60% heildargeislavirkninnar í plasma og 64% heildargeislavirkninnar í blóði frá lenvatinibi.

Niðurstöður rannsóknar hjá mönnum á frásogi, dreifingu, umbrotum og útskilnaði (mass balance/excretion study) sýna að umfang umbrots lenvatinibs er mikið hjá mönnum. Meginumbrotsleiðirnar sem greindar voru hjá mönnum voru oxun fyrir tilstilli aldehýðoxíðasa, demetýlering fyrir tilstilli CYP3A4, glútaþíónsamtenging með brotthvarfi O-arýlhópsins (klórfenýlhlutans) og samsetningar þessara umbrotsleiða ásamt frekari umbrotum (t.d.

glúkúrónsamtengingu, vatnsrofi glútaþíónhlutans, niðurbroti sýsteinhlutans og endurröðun sameinda innan sýsteinýlglýsíns og sýsteinviðhengja, ásamt meðfylgjandi tvískiptingu (dimerisation). Þessar in vivo umbrotsleiðir eru í samræmi við niðurstöður úr in vitro rannsóknunum sem gerðar voru á lífefnum úr mönnum.

Rannsóknir á flutningspróteinum in vitro

Klínískt mikilvæg hömlun á eftirfarandi flutningspróteinum var útilokuð á grundvelli viðmiðunarmarka IC50> 50 Cmax, óbundið.

Lenvatinib sýndi hverfandi eða enga hamlandi virkni á P-gp miðlaðan og BCRP-miðlaðan flutning. Jafnframt sáust engin hvetjandi áhrif á P-gp mRNA tjáningu.

Lenvatinib sýndi hverfandi eða enga hamlandi virkni á OATP1B3. Í umfrymi í lifrarfrumum manna hamlaði lenvatinib ekki virkni aldehýðoxíðasa.

Brotthvarf

Plasmaþéttni minnkar samkvæmt veldisfalli í tveimur þrepum eftir að Cmax hefur verið náð. Lokahelmingunartími lenvatinibs samkvæmt veldisfalli var að meðaltali u.þ.b. 28 klst.

Eftir að 6 sjúklingum með föst æxli var gefið geislamerkt lenvatinib komu u.þ.b. tveir þriðju af geislamerkingunni fram í hægðum og u.þ.b. einn fjórði í þvagi. M3 umbrotsefnið var ráðandi greiniefnið af úrgangsefnum (~17% af skammtinum), fylgt eftir af M2‘ (~11% af skammtinum) og M2 (~4,4% af skammtinum).

Línulegt/ólínulegt samband

Skammtasamræmi og uppsöfnun

Hjá sjúklingum með föst æxli sem fengu staka og endurtekna skammta af lenvatinibi einu sinni á sólarhring jókst útsetning fyrir lenvatinibi (Cmax og AUC) í réttu hlutfalli við skammtinn sem gefinn var á bilinu 3,2 til 32 mg einu sinni á sólarhring.

Við jafnvægi er uppsöfnun lenvatinibs í lágmarki. Á þessu bili var miðgildi uppsöfnunarstuðuls (Rac) á bilinu 0,96 (20 mg) til 1,54 (6,4 mg).

Sérstakir hópar

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf lenvatinibs eftir stakan 10 mg skammt voru metin hjá 6 einstaklingum sem allir voru með væga (Child-Pugh A) eða miðlungsmikla (Child-Pugh B) skerðingu á lifrarstarfsemi. Metinn var 5 mg skammtur hjá 6 einstaklingum sem voru með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh C). Átta heilbrigðir, lýðfræðilega paraðir einstaklingar voru til samanburðar og fengu þeir 10 mg skammt. Miðgildi helmingunartíma var sambærilegt hjá einstaklingum með væga, miðlungsmikla og verulega skerðingu á lifrarstarfsemi sem og hjá þeim sem voru með eðlilega lifrarstarfsemi, en það var á bilinu 26 klst. til 31 klst. Lágt hundraðshlutfall lenvatinibskammtsins skildist út í þvagi hjá öllum hópunum (<2,16% hjá öllum meðferðarhópunum).

Útsetning fyrir lenvatinibi, samkvæmt skammtaaðlöguðu AUC0-t og AUC0-∞ var 119%, 107%, og 180% af eðlilegri útsetningu hjá einstaklingum með væga, miðlungsmikla og verulega skerðingu á lifrarstarfsemi, talið upp í sömu röð. Ekki er þekkt hvort binding við plasmaprótein er breytt hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Sjá ráðleggingar um skammta í kafla 4.2.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf lenvatinibs eftir gjöf staks 24 mg skammts voru metin hjá 6 einstaklingum sem allir voru með væga, miðlungsmikla eða verulega skerðingu á nýrnastarfsemi og borin saman við 8 heilbrigða, lýðfræðilega paraða einstaklinga. Einstaklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi voru ekki rannsakaðir.

Útsetning fyrir lenvatinibi samkvæmt upplýsingum um AUC0-∞ var 101%, 90% og 122% af eðlilegri útsetningu hjá sjúklingum með væga, miðlungsmikla og verulega skerta nýrnastarfsemi, talið upp í sömu röð. Ekki er þekkt hvort binding við plasmaprótein er breytt hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Sjá ráðleggingar um skammta í kafla 4.2.

Aldur, kyn, þyngd, kynþáttur

Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum sem fengu allt að 24 mg af lenvatinibi einu sinni á sólarhring höfðu aldur, kyn, þyngd og kynþáttur (Japanir samanborið við aðra, hvítir samanborið við aðra) engin marktæk áhrif á úthreinsun (sjá kafla 4.2).

Börn

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir hjá börnum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Í rannsóknunum á endurteknum skömmtum (í allt að 39 vikur) olli lenvatinib eiturefnafræðilegum breytingum í ýmsum líffærum og vefjum í tengslum við þau lyfjafræðilegu áhrif lenvatinibs sem gert er ráð fyrir, þ.m.t. nýrahnoðrabólgu (glomerulopathy), frumufæð í eistum (testicular hypocellularity), stöðvun þroska eggbúa í eggjastokkum (ovarian follicular atresia), breytingum í meltingarvegi, breytingum í beinum, breytingum í nýrnahettum (hjá rottum og hundum), og skemmdum (fíbrínlíku drepi í slagæðum, hrörnun í miðhjúpi, eða blæðingu) á slagæðum hjá rottum, hundum og cynomolgus öpum. Hækkuð gildi transamínasa ásamt einkennum um eiturverkanir á lifur sáust einnig hjá rottum, hundum og öpum. Í lok 4 vikna afturbatatímabils sást að eiturefnafræðilegu breytingarnar voru afturkræfar í öllum dýrategundunum sem rannsakaðar voru.

Eiturverkanir á erfðaefni

Lenvatinib hefur ekki eiturverkanir á erfðaefni.

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum lenvatinibs.

Eiturverkanir á æxlun og þroska

Engar sértækar dýrarannsóknir hafa verið gerðar á lenvatinibi til þess að meta áhrif á frjósemi. Hins vegar hafa breytingar í eistum (frumufæð í þekjuvef sáðpípla) og eggjastokkum (stöðvun þroska eggbúa) komið fram í rannsóknum á endurteknum skömmtum hjá dýrum við útsetningu sem er 11 til 15-föld (rottur) eða 0,6 til 7-föld (apar) áætluð klínísk útsetning (samkvæmt AUC) við hámarksskammt sem þolist hjá mönnum. Þessar breytingar voru afturkræfar í lok 4-vikna afturbatatímabils.

Gjöf lenvatinibs meðan á líffæramyndun stóð leiddi til dauða fósturvísa og vanskapana hjá rottum (ytri einkenna hjá fóstrum og missmíðar beinagrindar) við útsetningu sem var minni en klínísk útsetning (samkvæmt AUC) við hámarksskammt sem þolist hjá mönnum, og kanínum (ytri einkenna hjá fóstrum og missmíðar innyfla eða beinagrindar) við útsetningu sem er minni en klínísk útsetning (miðað við líkamsyfirborð; mg/m2) við hámarksskammt sem þolist hjá mönnum. Þessar niðurstöður sýna að lenvatinib getur valdið vansköpunum, líklega tengdum lyfjafræðilegri virkni lenvatinibs sem lyfs gegn æðamyndun.

Lenvatinib og umbrotsefni þess útskiljast í mjólk hjá rottum.

Rannsóknir á eiturverkunum hjá ungum dýrum

Dauðsföll voru skammtatakmarkandi eiturverkunin hjá ungum rottum sem fengu fyrsta skammtinn á 7. degi eftir got eða 21. degi eftir got, en þau áttu sér stað við útsetningu sem var, talið upp í sömu röð, 125-falt eða 12-falt lægri en sú útsetning sem olli dauðsföllum hjá fullorðnum rottum, sem bendir til aukins næmis fyrir eiturverkunum eftir því sem þær eru yngri. Því má rekja dauðsföll til fylgikvilla

frumkominna skemmda í skeifugörn ásamt öðrum hugsanlegum eiturverkunum á óþroskuð marklíffæri.

Eiturverkanir lenvatinibs voru meira áberandi hjá yngri rottum (sem fengu fyrsta skammtinn á 7. degi eftir got) samanborið við þær sem fengu fyrsta skammtinn á 21. degi eftir got og dauðsföll og sumar eiturverkanir sáust fyrr hjá ungu rottunum við 10 mg/kg samanborið við fullorðnar rottur sem fengu sömu skammta. Vaxtarskerðing, síðkomin seinkun líkamlegs þroska og skemmdir sem raktar voru til lyfjafræðilegra áhrifa (framtennur, lærleggur [vaxtarlínur], nýru, nýrnahettur, og skeifugörn) sáust einnig hjá ungum rottum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis Kalsíumkarbónat Mannitól Örkristallaður sellulósi Hýdroxýprópýlsellulósi

Lítið útskiptur hýdroxýprópýlsellulósi Talkúm

Hylkisskel

Hýprómellósi

Títantvíoxíð (E171)

Gult járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

Prentblek

Gljálakk

Svart járnoxíð (E172)

Kalíumhýdroxíð

Própýlenglýkól

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 25°C. Geymið í upprunalegum þynnupakkningum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

Pólýamíð/ál/PVC/ál þynnupakkningar sem innihalda 10 hylki. Hver askja inniheldur 30 hylki.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Til þess að forðast útsetningu fyrir innihaldi hylkjanna skulu umönnunaraðilar ekki opna hylkin.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Eisai Europe Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Herts AL10 9SN

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/15/1002/001

EU/1/15/1002/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 28. maí 2015

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf