Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mekinist (trametinib) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE25

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsMekinist
ATC-kóðiL01XE25
Efnitrametinib
FramleiðandiNovartis Europharm Limited

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Mekinist 0,5 mg filmuhúðaðar töflur

Mekinist 2 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Mekinist 0,5 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur trametinibtvímetýlsúlfoxíð sem jafngildir 0,5 mg af trametinibi.

Mekinist 2 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur trametinibtvímetýlsúlfoxíð sem jafngildir 2 mg af trametinibi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla

Mekinist 0,5 mg filmuhúðaðar töflur

Gular, næstum sporöskjulaga, tvíkúptar, filmuhúðaðar töflur, u.þ.b. 4,8 x 8,9 mm, með „GS“ þrykkt í aðra hliðina og „TFC“ í hina.

Mekinist 2 mg filmuhúðaðar töflur

Bleikar, kringlóttar, tvíkúptar, filmuhúðaðar töflur, u.þ.b. 7,5 mm, með „GS“ þrykkt í aðra hliðina og „HMJ“ í hina.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Sortuæxli

Trametinib eitt sér eða samhliða dabrafenibi er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með sortuæxli, óskurðtækt eða með meinvörpum, með BRAF V600-stökkbreytingu (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Ekki hefur verið sýnt fram á klíníska virkni trametinibs eins sér hjá sjúklingum sem sjúkdómsversnun hefur orðið hjá við fyrri meðferð með BRAF-hemli (sjá kafla 5.1).

Lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð

Trametinib samhliða dabrafenibi er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð (non-small cell lung cancer (NSCLC)), með BRAF V600-stökkbreytingu.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Sérfræðingur með reynslu af notkun krabbameinslyfja skal hefja og sjá um eftirlit með trametinibmeðferð.

Áður en notkun trametinibs hefst skal staðfesta BRAF V600-stökkbreytingu í æxli sjúklings með viðurkenndu prófi.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af trametinibi, annaðhvort notuðu einu sér eða samhliða dabrafenibi, er 2 mg einu sinni á dag. Ráðlagður skammtur af dabrafenibi þegar það er notað samhliða trametinibi er 150 mg tvisvar á dag.

Lengd meðferðar

Ráðlagt er að halda meðferð með trametinibi áfram þar til sjúklingurinn hefur ekki lengur ávinning af henni eða óásættanlegar eiturverkanir koma fram.

Skammtar sem gleymist að taka

Ef gleymist að taka skammt af trametinibi skal aðeins taka hann ef meira en 12 klst. eru þar til taka á næsta skammt.

Ef gleymist að taka skammt af dabrafenibi, þegar trametinib er gefið samhliða dabrafenibi, skal aðeins taka skammtinn af dabrafenibi ef meira en 6 klst. eru þar til taka á næsta skammt.

Aðlögun skammta

Meðferðarhlé eða meðferðarstöðvun geta verið nauðsynleg til að ná stjórn á aukaverkunum (sjá töflur 1 og 2).

Skammtabreytingar eru ekki ráðlagðar fyrir aukaverkanirnar flöguþekjukrabbamein í húð (cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) eða nýtt frumsortuæxli (sjá nánari upplýsingar í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib).

Tafla 1

Ráðleggingar varðandi lækkun skammta

 

 

 

 

Skammtastærð

Trametinib skammtur

Dabrafenib skammtur*

 

 

Notað eitt sér eða ásamt

Einungis þegar notað ásamt trametinibi

 

 

dabrafenibi

 

Upphafsskammtur

2 mg einu sinni á dag

150 mg tvisvar á dag

 

 

 

1. skammtaminnkun

1,5 mg einu sinni á dag

100 mg tvisvar á dag

 

 

 

2. skammtaminnkun

1 mg einu sinni á dag

75 mg tvisvar á dag

 

 

 

3. skammtaminnkun

1 mg einu sinni á dag

50 mg tvisvar á dag

(einungis

 

 

 

samhliðanotkun)

 

 

Breytingar á skömmtum trametinibs niður fyrir 1 mg einu sinni á dag eru ekki ráðlagðar, hvort sem það er notað eitt sér eða samhliða dabrafenibi. Breytingar á skömmtum dabrafenibs niður fyrir 50 mg tvisvar á dag eru ekki ráðlagðar þegar það er notað samhliða trametinibi.

*Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib, Skammtar og lyfjagjöf, varðandi skammtaleiðbeiningar fyrir meðferð með dabrafenibi einu sér.

Tafla 2

Áætlun um skammtaaðlögun með hliðsjón af stigi aukaverkana

 

 

Stig (CTC-AE)*

Ráðlagðar breytingar á trametinibskammti

 

 

Notað eitt sér eða samhliða dabrafenibi

 

 

Stig 1 eða Stig 2

Haldið meðferð áfram og hafið viðeigandi eftirlit.

(Þolanlegar)

 

 

 

 

Stig 2

(Óþolandi) eða

Gerið hlé á meðferð þar til eiturverkanir hafa náð stigi 0 til 1 og minnkið

Stig 3

 

skammt um eitt þrep þegar meðferð er hafin að nýju.

 

 

 

Stig 4

 

Hættið meðferð varanlega eða gerið hlé á meðferð þar til stigi 0 til 1 er

 

 

náð og minnkið skammt um eitt þrep þegar meðferð er hafin að nýju.

* Alvarleikastig aukaverkana er metið samkvæmt almennum viðmiðunarmörkum fyrir aukaverkanir (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE) v4.0)

Þegar náðst hefur virk stjórn á aukaverkunum sjúklinga má íhuga að stækka skammta aftur í sömu þrepum og hann var minnkaður. Skammtur trametinibs skal ekki fara yfir 2 mg einu sinni á dag.

Ef eiturverkanir sem tengjast meðferðinni koma fram þegar trametinib er notað samhliða dabrafenibi skal minnka skammta, gera hlé á meðferð eða stöðva meðferð með báðum lyfjunum á sama tíma. Undantekningar þar sem nauðsynlegt er að breyta skömmtum aðeins annars lyfsins eru tilgreindar hér fyrir neðan fyrir hita, æðahjúpsbólgu, illkynja æxli sem ekki eru í húð og eru jákvæð fyrir RAS stökkbreytingu (tengist fyrst og fremst dabrafenibi), minnkað útfallsbrot vinstri slegils, sjónubláæðalokun (Retinal vein occlusion (RVO)), litþekjulos í sjónhimnu og millivefslungnasjúkdóm/lungnabólgu (pneumonitis) (tengist fyrst og fremst trametinibi).

Undantekningar á skammtabreytingum (þar sem skammtur einungis annars lyfsins er minnkaður) fyrir valdar aukaverkanir

Hiti

Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib (kafla 4.2) varðandi skammtabreytingar fyrir dabrafenib þegar trametinib er notað samhliða dabrafenibi og hiti sjúklingsins er ≥38,5°C. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum trametinibs þegar það er notað samhliða dabrafenibi.

Æðahjúpsbólga

Ekki er þörf á að breyta skömmtum vegna æðahjúpsbólgu svo lengi sem hægt er að hafa stjórn á bólgunni í augunum með virkri staðbundinni meðferð. Ef æðahjúpsbólga svarar ekki staðbundinni augnmeðferð, skal gera hlé á meðferð með dabrafenibi þar til bólgan í augunum er gengin til baka og þá skal hefja meðferð með dabrafenibi að nýju með skammti sem minnkaður hefur verið um eitt skammtaþrep. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum trametinibs þegar það er notað samhliða dabrafenibi (sjá kafla 4.4).

Illkynja æxli sem ekki eru í húð og eru jákvæð fyrir RAS stökkbreytingu

Íhuga skal ávinning og áhættu áður en meðferð með dabrafenibi er haldið áfram hjá sjúklingum með illkynja æxli sem ekki eru í húð og eru jákvæð fyrir RAS stökkbreytingu. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum trametinibs þegar það er notað samhliða dabrafenibi.

Minnkað útfallsbrot vinstri slegils/starfstruflun í vinstri slegli

Gera skal hlé á meðferð með trametinibi hjá sjúklingum sem eru með einkennalausa heildarminnkun á útfallsbroti vinstri slegils >10% miðað við grunngildi og útfallsbrotið undir eðlilegum neðri mörkum (sjá kafla 4.4). Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum dabrafenibs þegar trametinib er notað samhliða dabrafenibi. Ef útfallsbrot vinstri slegils verður aftur eðlilegt má hefja meðferð með trametinibi að nýju, en skammtinn skal minnka um eitt þrep undir nákvæmu eftirliti (sjá kafla 4.4).

Hætta skal meðferð með trametinibi endanlega hjá sjúklingum með starfstruflanir í vinstri slegli á

3 eða 4 stigi eða klínískt mikilvæga minnkun á útfallsbroti vinstri slegils sem ekki verður eðlilegt að nýju innan 4 vikna (sjá kafla 4.4).

Sjónubláæðalokun og litþekjulos í sjónhimnu (retinal pigment epithelial detachment (RPED))

Ef sjúklingar greina frá nýjum sjóntruflunum, svo sem skertri miðsjón, þokusýn eða sjóntapi á einhverjum tímapunkti meðan á meðferð með trametinibi stendur er mælt með því að leitað sé eftir mati augnlæknis án tafar. Hjá sjúklingum sem greinast með sjónubláæðalokun skal meðferð með trametinibi, hvort sem það er gefið eitt sér eða samhliða dabrafenibi, endanlega hætt. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum dabrafenibs þegar trametinib er notað samhliða dabrafenibi. Ef RPED greinist skal fylgja leiðbeiningum um skammtabreytingar fyrir trametinib í töflu 3 hér á eftir (sjá kafla 4.4).

Tafla 3 Ráðlagðar breytingar á skömmtum trametinibs vegna RPED

RPED á stigi 1

Haldið meðferð áfram með mati á sjónhimnu

 

mánaðarlega þar til einkenni hafa gengið til baka. Ef

 

RPED versnar skal fylgja leiðbeiningum hér að neðan og

 

gera hlé á notkun trametinibs í allt að 3 vikur

Gerið hlé á notkun trametinibs í allt að 3 vikur

RPED á stigi 2-3 sem gengur til baka á

Hefjið notkun trametinibs að nýju í minni skammti

stig 0-1 innan 3 vikna

(minnkið um 0,5 mg) eða hættið notkun trametinibs hjá

 

sjúklingum sem taka 1 mg af trametinibi á dag

RPED á stig 2-3 sem gengur ekki til

Hættið endanlega notkun trametinibs

baka að a.m.k. stigi 1 innan 3 vikna

 

Millivefslungnasjúkdómur/lungnabólga (pneumonitis)

Hættið notkun trametinibs hjá sjúklingum ef grunur er um millivefslungnasjúkdóm eða lungnabólgu, þ.m.t. sjúklingum sem fá ný eða ágeng einkenni frá lungum m.a. hósta, mæði, súrefnisskort, fleiðruvökva eða íferðir, þar til klínískar niðurstöður liggja fyrir. Hættið endanlega meðferð með trametinibi hjá sjúklingum sem greinast með meðferðartengdan millivefslungnasjúkdóm eða lungnabólgu. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum dabrafenibs þegar trametinib er notað samhliða dabrafenibi þegar um er að ræða millivefslungnasjúkdóm eða lungnabólgu.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun trametinibs hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi; því er ekki hægt að meta hugsanlega þörf fyrir skammtaaðlögun. Gæta skal varúðar við notkun trametinibs hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi þegar það er gefið eitt sér eða samhliða dabrafenibi.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2). Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir hjá sjúklingum með miðlungsalvarlega til alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi; því er ekki hægt að meta hugsanlega þörf fyrir skammtaaðlögun. Gæta skal varúðar við notkun trametinibs hjá sjúklingum með miðlungsalvarlega til alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi þegar það er gefið eitt sér eða samhliða dabrafenibi.

Sjúklingar af öðrum kynstofnum en hvítum

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun trametinibs hjá sjúklingum af öðrum kynstofnum en hvítum. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aldraðir

Ekki er þörf á aðlögun upphafsskammta hjá sjúklingum >65 ára. Skammta getur þurft að aðlaga oftar (sjá töflur 1 og 2 hér að framan) hjá sjúklingum >65 ára (sjá kafla 4.8).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun trametinibs hjá börnum og unglingum (<18 ára). Engar upplýsingar liggja fyrir. Í rannsóknum hjá ungum dýrum hafa komið fram aukaverkanir af trametinibi sem ekki hafa komið fram hjá fullorðnum dýrum (sjá kafla 5.3).

Lyfjagjöf

Trametinib skal taka inn um munn með fullu glasi af vatni. Hvorki má tyggja né mylja trametinib töflur. Trametinib skal taka án fæðu, a.m.k. 1 klst. fyrir eða 2 klst. eftir máltíð.

Mælt er með því að skammturinn af trametinibi sé tekinn á svipuðum tíma dag hvern. Þegar trametinib og dabrafenib eru tekin samhliða skal taka sólarhringsskammtinn af trametinibi, sem tekinn er einu sinni á dag, á sama tíma á hverjum degi annaðhvort með morgun- eða kvöldskammtinum af dabrafenibi.

Ef sjúklingur kastar upp eftir töku trametinibs skal hann ekki taka skammtinn aftur og taka skal næsta skammt á venjulegum tíma.

Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib varðandi upplýsingar um lyfjagjöf við samhliðanotkun með trametinibi.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þegar trametinib er gefið samhliða dabrafenibi verður að leita upplýsinga í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib áður en meðferð er hafin. Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib varðandi nánari upplýsingar um varnaðarorð og varúðarráðstafanir í tengslum við meðferð með dabrafenibi.

BRAF V600-próf

Verkun og öryggi trametinibs hefur ekki verið metið hjá sjúklingum með sortuæxli sem reynst hafa neikvæð við prófun fyrir BRAF V600-stökkbreytingu.

Meðferð með trametinibi einu sér borin saman við BRAF-hemla

Einlyfjameðferð með trametinibi hefur ekki verið borin saman við BRAF-hemil í klínískri rannsókn hjá sjúklingum með sortuæxli, óskurðtækt eða með meinvörpum, með BRAF V600-stökkbreytingu. Samkvæmt samanburði milli víxlrannsókna benda upplýsingar um heildarlifun og lifun án versnunar sjúkdóms (progression free survival (PFS)) til svipaðrar virkni trametinibs og BRAF-hemla; heildarsvörunartíðni var hins vegar lægri hjá sjúklingum sem fengu meðferð með trametinibi en þeim sem fengu meðferð með BRAF-hemlum.

Samhliðameðferð með trametinibi og dabrafenibi hjá sjúklingum með sortuæxli sem sjúkdómsversnun hefur orðið hjá við fyrri meðferð með BRAF-hemli

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir hjá sjúklingum á samhliðameðferð með trametinibi og dabrafenibi sem sjúkdómsversnun hefur orðið hjá við fyrri meðferð með BRAF-hemli. Þessar niðurstöður sýna að verkun samhliðameðferðarinnar er minni hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.1). Því skal íhuga aðra meðferðarmöguleika áður en samhliðameðferðin er hafin hjá þessu þýði sem áður hefur fengið meðferð með BRAF-hemli. Röðun meðferða eftir sjúkdómsversnun á meðferð með BRAF-hemli hefur ekki verið ákvörðuð.

Samhliðameðferð með trametinibi og dabrafenibi hjá sjúklingum með meinvörp í heila

Öryggi og verkun samhliðameðferðar með trametinibi og dabrafenibi hefur ekki verið metin hjá sjúklingum með sortuæxli með BRAF V600-stökkbreytingu sem myndað hefur meinvörp í heila.

Nýir illkynja sjúkdómar

Nýir illkynja sjúkdómar, í húð og ekki í húð, geta komið fram þegar trametinib er notað samhliða dabrafenibi.

Flöguþekjukrabbamein í húð (cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC)

Greint hefur verið frá tilvikum flöguþekjukrabbameins í húð (þ.m.t. hyrni- og þyrnifrumuæxli [keratoacanthoma]) hjá sjúklingum á meðferð með trametinibi samhliða dabrafenibi. Tilvik flöguþekjukrabbameins í húð hafa verið meðhöndluð með brottnámi og ekki hefur þurft að breyta meðferð. Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib (kafla 4.4).

Ný frumsortuæxli

Greint hefur verið frá nýjum frumsortuæxlum hjá sjúklingum á meðferð með trametinibi samhliða dabrafenibi. Hægt er að meðhöndla ný frumsortuæxli með brottnámi og ekki þarf að breyta meðferð. Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib (kafla 4.4).

Illkynja sjúkdómar ekki í húð

Samkvæmt verkunarmáta getur dabrafenib aukið hættu á illkynja sjúkdómum ekki í húð þegar RAS stökkbreytingar eru til staðar. Þegar trametinib er notað samhliða dabrafenibi er vísað í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib (kafla 4.4). Ekki þarf að breyta skömmtum trametinibs vegna illkynja sjúkdóma sem eru jákvæðir fyrir RAS stökkbreytingu þegar það er notað samhliða dabrafenibi.

Blæðingar

Blæðingar, þ.m.t. meiriháttar blæðingar og banvænar blæðingar, áttu sér stað hjá sjúklingum á meðferð með trametinibi einu sér og samhliða dabrafenibi (sjá kafla 4.8). Ekki hefur verið sýnt fram á möguleikann á þessum aukaverkunum hjá sjúklingum með óstöðug meinvörp í heila og/eða með einkennum eða fáar blóðflögur (<75.000) því sjúklingar með þessa sjúkdóma voru útilokaðir frá klínískum rannsóknum. Hætta á blæðingum getur aukist við samhliðanotkun blóðflöguhemjandi eða segavarnandi lyfja. Ef blæðingar eiga sér stað skal meðhöndla sjúklinga samkvæmt klínískum ábendingum.

Minnkað útfallsbrot vinstri slegils/starfstruflun í vinstri slegli

Greint hefur verið frá skerðingu á útfallsbroti vinstri slegils af völdum trametinibs þegar það er notað eitt sér eða samhliða dabrafenibi (sjá kafla 4.8). Í klínískum rannsóknum var miðgildi tíma að upphafi fyrsta tilviks starfsskerðingar vinstri slegils, hjartabilunar og skerðingar á útfallsbroti vinstri slegils

2 til 5 mánuðir.

Gæta skal varúðar við notkun trametinibs hjá sjúklingum með skerta starfsemi í vinstri slegli. Sjúklingar með starfstruflun í vinstri slegli, hjartabilun í NYHA flokki II, III eða IV, brátt kransæðaheilkenni á síðustu 6 mánuðum, hjartsláttartruflanir af klínískri þýðingu sem ekki hefur náðst stjórn á og háþrýsting sem ekki hefur náðst stjórn á voru útilokaðir frá þátttöku í klínískum rannsóknum; öryggi notkunar hjá þessum hópi er því ekki þekkt. Meta skal útfallsbrot vinstri slegils hjá öllum sjúklingum áður en meðferð með trametinibi er hafin, einum mánuði eftir að meðferð er hafin og síðan á u.þ.b. 3 mánaða fresti meðan á meðferð stendur (sjá upplýsingar um aðlögun skammta í kafla 4.2).

Greint hefur verið frá einstaka tilvikum bráðrar, verulegrar starfstruflunar í vinstri slegli af völdum hjartavöðvabólgu hjá sjúklingum á samhliðameðferð með trametinibi og dabrafenibi. Fullur bati kom fram þegar meðferð var hætt. Læknar skulu vera á verði gagnvart hugsanlegri hjartavöðvabólgu hjá sjúklingum sem fá ný eða versnandi einkenni frá hjarta.

Hiti

Greint hefur verið frá hita í klínískum rannsóknum á notkun trametinibs einu sér og samhliða dabrafenibi (sjá kafla 4.8). Tíðni og alvarleiki hita aukast við samhliðameðferð (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib, kafla 4.4). Hjá sjúklingum á meðferð með trametinibi samhliða dabrafenibi geta verulegur kuldahrollur, vökvaskortur og lágþrýstingur sem í sumum tilvikum getur leitt til bráðrar vanstarfsemi nýrna (acute renal insufficiency), fylgt hitanum.

Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib (kafla 4.2) varðandi skammtabreytingar fyrir dabrafenib þegar trametinib er notað samhliða dabrafenibi og hiti sjúklingsins er ≥38,5°C. Ekki þarf að breyta skömmtum trametinibs þegar það er notað samhliða dabrafenibi.

Háþrýstingur

Greint hefur verið frá blóðþrýstingshækkunum í tengslum við notkun trametinibs, einu sér og samhliða dabrafenibi, hjá sjúklingum með eða án háþrýstings fyrir (sjá kafla 4.8). Mæla skal blóðþrýsting í upphafi og hafa eftirlit með honum meðan á meðferð með trametinibi stendur, ásamt hefðbundinni blóðþrýstingslækkandi meðferð ef við á.

Millivefslungnasjúkdómur/lungnabólga (pneumonitis)

Í III. stigs rannsókn fengu 2,4% (5/211) sjúklinga sem fengu meðferð með trametinibi einu sér millivefslungnasjúkdóm eða lungnabólgu. Leggja þurfti alla sjúklingana 5 inn á sjúkrahús. Miðgildi tíma að fyrstu einkennum millivefslungnasjúkdóms eða lungnabólgu var 160 dagar (á bilinu: 60 til 172 dagar). Í rannsóknum MEK115306 og MEK116513 fengu <1% (2/209) og 1% (4/350), tilgreint í sömu röð, sjúklinga á meðferð með trametinibi samhliða dabrafenibi lungnabólgu eða millivefslungnasjúkdóm (sjá kafla 4.8).

Hætta skal notkun trametinibs hjá sjúklingum ef grunur er um millivefslungnasjúkdóm eða lungnabólgu, þ.m.t. sjúklingum sem fá ný ágeng einkenni frá lungum m.a. hósta, mæði, súrefnisskort, fleiðruvökva eða íferðir, þar til klínískar niðurstöður liggja fyrir. Meðferð með trametinibi skal endanlega hætt hjá sjúklingum sem greinast með meðferðartengdan millivefslungnasjúkdóm eða lungnabólgu (sjá kafla 4.2). Ef trametinib er notað samhliða dabrafenibi má halda meðferð með dabrafenibi áfram með sama skammti.

Sjónskerðing

Sjúkdómar er tengjast sjóntruflunum, þ.m.t. los á þekjuvef sjónpurpura og sjónubláæðalokun geta komið fram við notkun trametinibs einu sér og við samhliða notkun með dabrafenibi. Greint hefur verið einkennum svo sem þokusýn, skertri sjónskerpu og öðrum sjóntruflunum í klínískum rannsóknum með trametinibi (sjá kafla 4.8). Einnig hefur verið greint frá æðahjúpsbólgu og litu- og brárkleggjabólgu (iridocyclitis) hjá sjúklingum á meðferð með trametinibi samhliða dabrafenibi í klínískum rannsóknum.

Notkun trametinibs er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með sögu um sjónubláæðalokun. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi notkunar trametinibs hjá einstaklingum með áhættuþætti tengda sjónubláæðalokun, þ.m.t. gláku eða hækkaðan augnþrýsting sem ekki svarar meðferð, háþrýsting sem ekki svarar meðferð, sykursýki sem ekki svarar meðferð eða sögu um heilkenni ofseigju eða of mikillar blóðstorknunar.

Ef sjúklingar greina frá nýjum sjóntruflunum svo sem skertri miðsjón, þokusýn eða sjóntapi á einhverjum tímapunkti meðan á meðferð með trametinibi stendur er mælt með því að leitað sé eftir mati augnlæknis án tafar. Ef los á þekjuvef sjónpurpura greinist skal fylgja leiðbeiningum um skammtabreytingar fyrir trametinib í töflu 3 (sjá kafla 4.2). Ef æðahjúpsbólga greinist er vísað í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib, kafla 4.4. Hjá sjúklingum sem greinast með sjónubláæðalokun skal meðferð með trametinibi endanlega hætt. Ekki þarf að breyta skömmtum dabrafenibs þegar það er notað samhliða trametinibi eftir greiningu á sjónubláæðalokun eða losi á þekjuvef sjónpurpura. Ekki þarf að breyta skömmtum trametinibs þegar það er notað samhliða dabrafenibi eftir greiningu á æðahjúpsbólgu.

Útbrot

Útbrot hafa komið fram hjá um 60% sjúklinga í rannsóknum á meðferð með trametinibi einu sér og hjá um 25% sjúklinga í rannsóknum MEK115306 og MEK116513 á samhliða meðferð með trametinibi og dabrafenibi (sjá kafla 4.8). Meirihluti þessara tilvika voru á stigi 1 eða 2 og hvorki þurfti að gera hlé á skömmtun né að minnka skammta.

Rákvöðvalýsa

Greint hefur verið frá rákvöðvalýsu hjá sjúklingum sem taka trametinib eitt sér eða samhliða dabrafenibi (sjá kafla 4.8). Í sumum tilvikum gátu sjúklingar haldið áfram að taka trametinib. Í alvarlegri tilvikum var innlögn á sjúkrahús, meðferðarhlé eða endanleg meðferðarstöðvun trametinibs eða samhliðameðferðar trametinibs og dabrafenibs, nauðsynleg. Framkvæma skal viðeigandi klínískt mat ef fram koma vísbendingar um eða einkenni rákvöðvalýsu og veita meðferð eftir því sem við á.

Nýrnabilun

Greinst hefur nýrnabilun hjá sjúklingum á meðferð með trametinibi samhliða dabrafenibi í klínískum rannsóknum. Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib (kafla 4.4).

Brisbólga

Greint hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum á meðferð með trametinibi samhliða dabrafenibi í klínískum rannsóknum. Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib (kafla 4.4).

Áhrif á lifur

Greint hefur verið frá aukaverkunum á lifur í klínískum rannsóknum á meðferð með trametinibi einu sér og samhliða dabrafenibi (sjá kafla 4.8). Mælt er með eftirliti með lifrarstarfsemi á fjögurra vikna fresti í 6 mánuði eftir að meðferð með trametinibi er hafin hjá sjúklingum sem fá meðferð með trametinibi einu sér eða samhliða dabrafenibi. Eftir það skal hafa eftirlit með lifrarstarfsemi samkvæmt klínískum ábendingum.

Skert lifrarstarfsemi

Þar sem umbrot og útskilnaður með galli eru aðalbrotthvarfsleiðir trametinibs skal gæta varúðar við gjöf þess hjá sjúklingum með miðlungsalvarlega til alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Segamyndun í djúpbláæðum (deep vein thrombosis)/lungnasegarek

Lungnasegarek eða segamyndun í djúpbláæðum geta komið fram þegar trametinib er notað eitt sér eða samhliða dabrafenibi. Ef sjúklingar fá einkenni lungnasegareks eða segamyndunar í djúpbláæðum, svo sem mæði, brjóstverk eða þrota á hand- eða fótleggjum, skulu þeir tafarlaust leita læknisaðstoðar.

Stöðva skal meðferð með trametinibi og dabrafenibi endanlega ef um er að ræða lífshættulegt lungnasegarek.

Meltingarfærasjúkdómar

Greint hefur verið frá ristilbólgu og gatmyndun í meltingarfærum, þar með talið banvænum tilvikum, hjá sjúklingum á meðferð með trametinibi einu sér og samhliða dabrafenibi (sjá kafla 4.8). Gæta skal varúðar við meðferð með trametinibi einu sér eða samhliða dabrafenibi hjá sjúklingum með áhættuþætti fyrir gatmyndun í meltingarfærum, þar með talið sögu um sarpbólgu, meinvörp í meltingarvegi og samhliða notkun lyfja sem fylgir þekkt hætta á gatmyndun í meltingarfærum.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á trametinib

Þar sem trametinib er umbrotið aðallega með acetýlsviptingu fyrir tilstilli vatnsrjúfandi ensíma (t.d. karboxýlesterasa) er ólíklegt að lyfjahvörf þess verði fyrir áhrifum af völdum annarra lyfja vegna milliverkana tengdum umbrotum (sjá kafla 5.2). Ekki er hægt að útiloka milliverkanir lyfja fyrir tilstilli þessara vatnsrjúfandi ensíma, sem gætu haft áhrif á útsetningu fyrir trametinibi.

Trametinib er in vitro hvarfefni útflæðisferjunnar P-gp. Þar sem ekki er hægt að útiloka að öflug hömlun á P-gp í lifur geti valdið aukinni þéttni trametinibs skal gæta varúðar þegar trametinib er notað samhliða lyfjum sem eru öflugir hemlar P-gp (t.d. verapamil, ciclosporin, ritonavir, kínidín, itraconazol).

Áhrif trametinibs á önnur lyf

Samkvæmt in vitro og in vivo upplýsingum er ólíklegt að trametinib hafi veruleg áhrif á lyfjahvörf annarra lyfja með milliverkunum við CYP- ensím eða ferjur (sjá kafla 5.2). Trametinib getur hindrað hvarfefni BCRP (t.d. pítavastatín) tímabundið í meltingarvegi, en þetta er hægt að lágmarka með því að gefa lyfin ekki á sama tíma (með 2 klst. millibili).

Samhliða meðferð með dabrafenibi

Sjá kafla 4.4 og 4.5 í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib varðandi milliverkanir þegar trametinib er notað samhliða dabrafenibi.

Áhrif fæðu á trametinib

Sjúklingar skulu taka trametinib eitt sér eða samhliða dabrafenibi a.m.k. einni klukkustund fyrir eða tveimur klukkustundum eftir máltíð vegna áhrifa fæðu á frásog trametinibs (sjá kafla 4.2 og 5.2).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/getnaðarvarnir hjá konum

Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að nota mjög örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með trametinibi stendur og í 4 mánuði eftir að henni er hætt.

Ekki er vitað hvort trametinib hefur áhrif á hormónagetnaðarvarnarlyf. Til að hindra þungun skal ráðleggja konum sem nota hormónagetnaðarvarnir að nota viðbótargetnaðarvörn eða aðra tegund getnaðarvarnar meðan á meðferð stendur og í 4 mánuði eftir að henni er hætt.

Notkun samhliða dabrafenibi getur dregið úr verkun hormónagetnaðarvarnarlyfja og því skal nota aðra tegund getnaðarvarnar, eins og hindrandi getnaðarvörn, þegar trametinib er notað samhliða dabrafenibi. Nánari upplýsingar er að finna í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib.

Meðganga

Ekki hafa verið gerðar fullnægjandi samanburðarrannsóknir með trametinibi hjá barnshafandi konum. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Trametinib skal ekki gefa barnshafandi konum eða konum með barn á brjósti. Ef trametinib er notað á meðgöngu eða ef kona verður barnshafandi á meðan hún notar trametinib skal upplýsa hana um hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort trametinib skilst út í brjóstamjólk. Þar sem mörg lyf skiljast út í brjóstamjólk er ekki hægt að útiloka áhættu fyrir brjóstmylking. Taka skal ákvörðun um hvort hætta skuli brjóstagjöf eða hætta notkun trametinibs, að teknu tilliti til ávinnings af brjóstagjöf fyrir barnið og ávinnings af meðferðinni fyrir konuna.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun trametinibs einu sér eða samhliða dabrafenibi hjá mönnum. Engar frjósemisrannsóknir hafa verið gerðar hjá dýrum, en aukaverkanir hafa komið fram í æxlunarfærum kvendýra (sjá kafla 5.3). Trametinib gæti skert frjósemi hjá mönnum.

Karlar sem nota trametinib samhliða dabrafenibi

Fram hafa komið áhrif á sæðismyndun hjá dýrum sem fengu dabrafenib. Upplýsa skal karla á meðferð með trametinibi samhliða dabrafenibi um hugsanlega hættu á skertri sæðismyndun, sem getur verið óafturkræf. Nánari upplýsingar er að finna í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Trametinib hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Hafa skal í huga klínískt ástand sjúklings og aukaverkanamynstrið við mat á hæfni sjúklings til að framkvæma verk sem krefjast dómgreindar, hreyfifærni og vitsmunalegrar færni. Benda skal sjúklingum á að þreyta, sundl og augnvandamál geti hugsanlega haft áhrif á hæfni til slíkra verka.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Öryggi meðferðar með trametinibi einu sér hefur verið metin hjá sameinaða öryggisþýðinu sem var 329 sjúklingar með óskurðtækt sortuæxli með BRAF V600-stökkbreytingu eða með meinvörpum sem fengu meðferð með trametinibi 2 mg einu sinni á dag. Af þessum sjúklingum fengu 211 meðferð við sortuæxli með BRAF V600-stökkbreytingu í slembuðu, opnu, III. stigs rannsókninni MEK114267 (METRIC) (sjá kafla 5.1). Algengustu aukaverkanir (tíðni ≥20%) trametinibs voru útbrot, niðurgangur, þreyta, bjúgur á útlimum, ógleði og húðbólga sem líkist þrymlabólum (dermatitis acneiform).

Lagt hefur verið mat á öryggi trametinibs samhliða dabrafenibi hjá sameinaða öryggisþýðinu sem var 641 sjúklingur með óskurðtækt sortuæxli með BRAF V600-stökkbreytingu eða með meinvörpum og langt gengið lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð sem fékk meðferð með trametinibi 2 mg einu sinni á dag og dabrafenibi 150 mg tvisvar á dag. Af þessum sjúklingum fengu 559 meðferð með báðum lyfjunum samhliða við sortuæxli með BRAF V600-stökkbreytingu í tveimur slembuðum

III. stigs rannsóknum, MEK115306 (COMBI-d) og MEK116513 (COMBI-v), og 82 fengu meðferð með báðum lyfjunum samhliða við lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð með BRAF V600-stökkbreytingu í II. stigs rannsókn BRF113928 með mörgum hópum (multi-cohort) og án slembiröðunar (sjá kafla 5.1).

Algengustu aukaverkanir (tíðni ≥20%) við meðferð með trametinibi samhliða dabrafenibi voru: hiti, ógleði, niðurgangur, þreyta, kuldahrollur, höfuðverkur, uppköst, liðverkir, háþrýstingur, útbrot og hósti.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp hér að neðan samkvæmt MedDRA líffæraflokkum. Eftirfarandi skilgreiningar hafa verið notaðar við tíðniflokkun:

Mjög algengar

(≥1/10)

Algengar

(≥1/100 til <1/10)

Sjaldgæfar

(≥1/1.000 til <1/100)

Mjög sjaldgæfar

(≥1/10.000 til <1/1.000)

Koma örsjaldan fyrir

(≤1/10.000)

Tíðni ekki þekkt

(ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum)

Tíðniflokkun er gerð samkvæmt heildartíðni í upplýsingum úr klínískum rannsóknum. Innan hvers tíðniflokks er aukaverkununum raðað eftir alvarleika, þær alvarlegustu fyrst.

Tafla 4 Aukaverkanir sem greint var frá hjá sameinaða öryggisþýðinu sem fékk meðferð með trametinibi einu sér (n=329)

Líffæraflokkur

Tíðni (öll alvarleikastig)

Aukaverkanir

 

 

Hárslíðursbólga

Sýkingar af völdum sýkla

Algengar

Naglgerðisbólga

og sníkjudýra

Húðbeðsbólga

 

 

 

Graftarbóluútbrot

Blóð og eitlar

Algengar

Blóðleysi

Ónæmiskerfi

Algengar

Ofnæmia

Efnaskipti og næring

Algengar

Ofþornun

 

 

Þokusýn

 

Algengar

Bjúgur umhverfis augu

 

 

 

 

 

Sjónskerðing

Augu

 

Æðu- og sjónukvilli

 

Sjaldgæfar

Doppubjúgur

 

 

 

Sjónulos

 

 

 

 

Sjónubláæðalokun

 

 

Starfstruflun í vinstri slegli

Hjarta

Algengar

Minnkað útfallsbrot

 

 

 

Hægtaktur

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Hjartabilun

 

Mjög algengar

Háþrýstingur

Æðar

Blæðingb

 

Algengar

Vessabjúgur

 

Mjög algengar

Hósti

Öndunarfæri, brjósthol og

Mæði

 

miðmæti

Algengar

Lungnabólga (pneumonitis)

 

Sjaldgæfar

Millivefslungnasjúkdómur

 

 

Niðurgangur

 

 

Ógleði

 

Mjög algengar

Uppköst

 

Hægðatregða

 

 

Meltingarfæri

 

Kviðverkir

 

 

Munnþurrkur

 

Algengar

Munnbólga

 

Sjaldgæfar

Gatmyndun í meltingarfærum

 

Ristilbólga

 

 

 

 

Útbrot

 

 

Húðbólga sem líkist

 

Mjög algengar

þrymlabólum

 

Þurr húð

 

 

Húð og undirhúð

 

Kláði

 

Hármissir

 

 

 

 

Roðaþot

 

Algengar

Handa-fótaheilkenni

 

Sprungur í húð

 

 

 

 

Þurr gróf húð

Stoðkerfi og stoðvefur

Sjaldgæfar

Rákvöðvalýsa

 

 

Þreyta

 

Mjög algengar

Bjúgur á útlimum

Almennar aukaverkanir og

 

Hiti

aukaverkanir á íkomustað

 

Bjúgur í andliti

 

Algengar

Bólga í slímhúð

 

 

Þróttleysi

 

Mjög algengar

Hækkun aspartat

 

amínótransferasa

 

 

 

 

Hækkun alanín

Rannsóknaniðurstöður

 

amínótransferasa

Algengar

Hækkun alkalísks fosfatasa í

 

 

blóði

 

 

 

 

Hækkun kreatínkínasa í blóði

 

 

 

a Getur komið fram með einkennum svo sem hita, útbrotum, hækkun lifrartransamínasa og sjóntruflunum

b Aukaverkanir eru m.a. en ekki takmarkaðar við: blóðnasir, blóðhægðir, blæðing í tannholdi, blóð í þvagi og blæðing frá endaþarmi, frá gyllinæð, maga, leggöngum, táru, innankúpu og eftir aðgerðir.

Tafla 5 Aukaverkanir sem greint var frá hjá sameinaða öryggisþýðinu sem fékk meðferð með trametinibi samhliða dabrafenibi (n=641)

Líffæraflokkur

Tíðni (öll stig)

Aukaverkun

 

Mjög algengar

Þvagfærasýking

 

Nefkoksbólga

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

 

Húðbeðsbólga

sníkjudýra

Algengar

Hárslíðursbólga

 

Naglgerðisbólga

 

 

 

 

Graftarbóluútbrot

 

 

Flöguþekjukrabbamein í húða

Æxli, góðkynja og illkynja

Algengar

Totuvörturb

 

Ellivörtur (seborrhoeic keratosis)

(einnig blöðrur og separ)

 

Sjaldgæfar

Ný frumsortuæxli

 

 

Húðsepar

 

 

 

Mjög algengar

Daufkyrningafæð

Blóð og eitlar

 

Blóðleysi

Algengar

Blóðflagnafæð

 

 

 

Hvítfrumnafæð

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar

Ofnæmic

 

Mjög algengar

Minnkuð matarlyst

 

 

Vökvaskortur

Efnaskipti og næring

Algengar

Blóðnatríumlækkun

 

Blóðfosfatlækkun

 

 

 

 

Blóðsykurshækkun

Taugakerfi

Mjög algengar

Höfuðverkur

Sundl

 

 

 

Algengar

Þokusýn

 

Sjónskerðing

 

 

Augu

 

Æðu- og sjónukvilli

Sjaldgæfar

Æðahjúpsbólga

 

 

Sjónulos

 

 

 

 

Bjúgur umhverfis augu

 

Algengar

Minnkað útfallsbrot

Hjarta

Sjaldgæfar

Hægtaktur

 

Tíðni ekki þekkt

Hjartavöðvabólga

 

Mjög algengar

Háþrýstingur

Æðar

Blæðingd

 

Algengar

Lágþrýstingur

 

 

Vessabjúgur

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Mjög algengar

Hósti

 

Mæði

miðmæti

Algengar

Lungnabólga (pneumonitis)

 

 

 

 

 

 

 

Kviðverkir

 

 

Hægðatregða

 

Mjög algengar

Niðurgangur

 

 

Ógleði

Meltingarfæri

 

Uppköst

Algengar

Munnþurrkur

 

 

Munnbólga

 

 

 

 

Brisbólga

 

Sjaldgæfar

Gatmyndun í meltingarfærum

 

 

Ristilbólga

 

 

Þurr húð

 

Mjög algengar

Kláði

 

Útbrot

 

 

 

 

Roðaþot

 

 

Húðbólga sem líkist þrymlabólum

 

 

Geislunarhyrning (actinic keratosis)

Húð og undirhúð

 

Nætursviti

 

Siggmein (hyperkeratosis)

 

 

 

Algengar

Hárlos

 

Handa-fótaheilkenni

 

 

 

 

Sár á húð

 

 

Ofsvitnun

 

 

Spikfellsbólga (panniculitis)

 

 

 

 

 

Sprungur í húð

 

 

Liðverkir

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar

Vöðvaverkir

Verkir í útlimum

 

 

 

 

Vöðvakrampar

Nýru og þvagfæri

Algengar

Nýrnabilun

Sjaldgæfar

Nýrnabólga

 

 

 

 

 

 

Þreyta

 

 

Kuldahrollur

 

Mjög algengar

Þróttleysi

Almennar aukaverkanir og

 

Bjúgur á útlimum

aukaverkanir á íkomustað

 

Hiti

 

 

Bólga í slímhúð

 

Algengar

 

 

Flensulík veikindi

 

 

Bjúgur í andliti

 

Mjög algengar

Hækkun alanín amínótransferasa

 

Hækkun aspartat amínótransferasa

 

 

Rannsóknaniðurstöður

 

Hækkun alkalísks fosfatasa í blóði

 

Algengar

Hækkun gamma-glutamyltransferasa

 

 

Hækkun kreatínkínasa í blóði

a cuSCC: flöguþekjukrabbamein, flöguþekjukrabbamein í húð, flöguþekjukrabbamein á upprunalegum stað (in situ) (Bowens sjúkdómur) og hyrni- og þyrnifrumuæxli

b Totuvörtur, totuvörtur á húð c Þar með talið lyfjaofnæmi

d Blæðingar frá ýmsum stöðum, þ.m.t. innankúpublæðing og banvæn blæðing.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Nýir illkynja sjúkdómar

Nýir illkynja sjúkdómar, í húð og ekki í húð, geta komið fram þegar trametinib er notað samhliða dabrafenibi. Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib.

Blæðingar

Blæðingar, þ.m.t. meiriháttar blæðingar og banvænar blæðingar áttu sér stað hjá sjúklingum á meðferð með trametinibi einu sér og samhliða dabrafenibi. Flestar blæðingarnar voru vægar. Banvænar innankúpublæðingar áttu sér stað hjá 1% (8/641) sjúklinga í sameinaða öryggisþýðinu sem fékk meðferð með trametinibi samhliða dabrafenibi. Miðgildi tíma þar til blæðingar áttu sér fyrst stað hjá þeim sem fengu samhliðameðferð með trametinibi og dabrafenibi var 94 dagar í III. stigs rannsóknunum á sortuæxli og 75 dagar í rannsókninni á lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð við krabbameini.

Hætta á blæðingum getur aukist við samhliðanotkun blóðflöguhemjandi eða segavarnandi lyfja. Ef blæðingar eiga sér stað skal meðhöndla sjúklinga samkvæmt klínískum ábendingum (sjá kafla 4.4).

Minnkað útfallsbrot vinstri slegils/starfstruflun í vinstri slegli

Greint hefur verið frá minnkun á útfallsbroti vinstri slegils af völdum trametinibs þegar það er notað eitt sér eða samhliða dabrafenibi. Í klínískum rannsóknum var miðgildi tíma að fyrsta tilviki starfstruflunar vinstri slegils, hjartabilunar og minnkunar á útfallsbroti vinstri slegils 2 til 5 mánuðir. Greint var frá minnkun á útfallsbroti vinstri slegils hjá 8% (54/641) sjúklinga í sameinaða öryggisþýðinu sem fékk meðferð með trametinibi samhliða dabrafenibi, þar sem flest tilvikin voru einkennalaus og gengu til baka. Sjúklingar með minna útfallsbrot vinstri slegils en lægstu mörk eðlilegra hefðbundinna gilda tóku ekki þátt í klínískum rannsóknum á trametinibi. Gæta skal varúðar við notkun trametinibs hjá sjúklingum með sjúkdóma sem geta skert starfsemi vinstri slegils (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Hiti

Greint hefur verið frá hita í klínískum rannsóknum á notkun trametinibs einu sér og samhliða dabrafenibi. Tíðni og alvarleiki hita aukast hins vegar við samhliðameðferð. Vísað er í kafla 4.4 og 4.8 í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib.

Aukaverkanir á lifur

Greint hefur verið frá aukaverkunum á lifur í klínískum rannsóknum á meðferð með trametinibi einu sér og samhliða dabrafenibi. Algengustu aukaverkanir á lifur voru hækkun ALT og AST og flestar voru þær á stigi 1 eða 2. Við meðferð með trametinibi einu sér komu yfir 90% þessara aukaverkana á lifur fram á fyrstu 6 mánuðum meðferðar. Aukaverkanir á lifur greindust í klínískum rannsóknum með eftirliti á fjögurra vikna fresti. Mælt er með því að sjúklingar í meðferð með trametinibi einu sér láti fylgjast með lifrarstarfsemi á fjögurra vikna fresti í 6 mánuði. Eftir það skal hafa eftirlit með lifrarstarfsemi samkvæmt klínískum leiðbeiningum (sjá kafla 4.4).

Háþrýstingur

Greint hefur verið frá blóðþrýstingshækkunum í tengslum við notkun trametinibs einu sér og samhliða dabrafenibi, hjá sjúklingum með eða án háþrýstings fyrir. Mæla skal blóðþrýsting í upphafi og hafa eftirlit með honum meðan á meðferð með trametinibi stendur, ásamt hefðbundinni blóðþrýstingslækkandi meðferð ef við á (sjá kafla 4.4).

Millivefslungnasjúkdómur/lungnabólga (pneumonitis)

Sjúklingar í meðferð með trametinibi eða samhliða dabrafenibi geta fengið millivefslungnasjúkdóm eða lungnabólgu. Hætta skal notkun trametinibs hjá sjúklingum ef grunur er um millivefslungnasjúkdóm eða lungnabólgu, þ.m.t. sjúklingum sem fá ný ágeng einkenni frá lungum m.a. hósta, mæði, súrefnisskort, fleiðruvökva eða íferðir, þar til klínískar niðurstöður liggja fyrir. Meðferð með trametinibi skal endanlega hætt hjá sjúklingum sem greinast með meðferðartengdan millivefslungnasjúkdóm eða lungnabólgu (pneumonitis) (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Sjónskerðing

Sjúkdómar er tengjast sjóntruflunum, þ.m.t. los á þekjuvef sjónpurpura og sjónubláæðalokun hafa komið fram við notkun trametinibs. Greint hefur verið frá einkennum svo sem þokusýn, skertri sjónskerpu og öðrum sjóntruflunum í klínískum rannsóknum með trametinibi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Útbrot

Útbrot hafa komið fram hjá um 60% sjúklinga sem fengu meðferð með lyfinu einu sér og hjá um 25% sjúklinga í rannsóknum á samhliðameðferð með trametinibi og dabrafenibi hjá sameinaða öryggisþýðinu. Meirihluti þessara tilvika voru á stigi 1 eða 2 og hvorki þurfti að gera hlé á skömmtun né minnka skammta (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Rákvöðvalýsa

Greint hefur verið frá rákvöðvalýsu hjá sjúklingum sem taka trametinib eitt sér eða samhliða dabrafenibi. Framkvæma skal viðeigandi klínískt mat ef fram koma vísbendingar um eða einkenni rákvöðvalýsu og veita meðferð eftir því sem við á (sjá kafla 4.4).

Brisbólga

Greint hefur verið frá brisbólgu við samhliðameðferð með dabrafenibi og trametinibi. Sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib.

Nýrnabilun

Greint hefur verið frá nýrnabilun við samhliðameðferð með dabrafenibi og trametinibi. Sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Í III. stigs rannsóknum með trametinibi hjá sjúklingum með sortuæxli, óskurðtækt eða með meinvörpum (n=211), voru 49 sjúklingar (23%) ≥65 ára og 9 sjúklingar (4%) voru ≥75 ára. Hlutfall einstaklinga sem fengu aukaverkanir og alvarlegar aukaverkanir var svipað hjá sjúklingum <65 ára og þeim sem voru ≥65 ára. Líkur á aukaverkunum sem leiddu til þess að meðferð var endanlega hætt, skammtar minnkaðir eða hlé gert á meðferð voru meiri hjá sjúklingum ≥65 ára.

Hjá sameinaða öryggisþýðinu sem fékk meðferð með trametinibi samhliða dabrafenibi (n=641) voru 180 sjúklingar (28%) ≥65 ára; 50 sjúklingar (8%) voru ≥75 ára. Hlutfall sjúklinga sem fékk aukaverkanir var svipað hjá þeim sem voru <65 ára og þeim sem voru ≥65 ára í öllum rannsóknum. Sjúklingar ≥65 ára voru líklegri til að fá alvarlegar aukaverkanir og aukaverkanir sem leiddu til þess að hætta þurfti meðferð með lyfinu endanlega, minnka þurfti skammta eða gera hlé á meðferð en þeir sem voru <65 ára.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga til miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Gæta skal varúðar við notkun trametinibs hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2). Gæta skal varúðar við notkun trametinibs hjá sjúklingum með miðlungsmikla til alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

4.9Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum á meðferð með trametinibi einu sér var greint frá ofskömmtun fyrir slysni í einu tilviki, stökum 4 mg skammti. Ekki var greint frá neinum aukaverkunum eftir ofskömmtun í þessu tilviki. Í klínískum rannsóknum á samhliðameðferð með trametinibi og dabrafenibi greindu 11 sjúklingar frá ofskömmtun trametinibs (4 mg). Ekki var greint frá neinum alvarlegum

aukaverkunum. Engin sértæk meðferð er til við ofskömmtun. Ef ofskömmtun verður skal sjúklingur fá stuðningsmeðferð ásamt viðeigandi eftirliti eftir þörfum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, próteinkínasahemill, ATC-flokkur: L01XE25

Verkunarháttur

Trametinib er afturkræfur, mjög sértækur, stýrilnæmur (allosteric) hemill á virkjun kínasa 1 (mitogen- activated extracellular signal regulated kinase 1 (MEK 1)) og MEK 2 og kínasavirkni. MEK-prótein eru hlutar utanfrumuboðefnistengds kínasaferlis (ERK). Í sortuæxlum og öðrum krabbameinum er þetta ferli oft virkjað af stökkbreyttum formum BRAF, sem virkja MEK. Trametinib hindrar virkjun BRAF á MEK og hindrar virkni MEK-kínasa. Trametinib hindrar vöxt BRAF V600-stökkbreyttra frumulína sortuæxlisins og æxliseyðandi virkni kemur fram í dýralíkönum fyrir BRAF V600- stökkbreytt sortuæxli.

Samhliðameðferð með dabrafenibi

Dabrafenib er hemill á RAF kínasa. Æxlisvaldandi stökkbreytingar á BRAF leiða til óskilyrtrar virkjunar á RAS/RAF/MEK/ERK ferlinum. Trametinib og dabrafenib hamla tveimur kínösum í þessum ferli, MEK og RAF og þ.m.t. veitir samsetning þeirra samhliða hömlun á ferilinn. Samsetning trametinibs og dabrafenibs hefur sýnt verkun gegn æxlum á sortuæxlisfrumulínur með BRAF V600-stökkbreytingu in vitro og seinkar framkomu ónæmis in vivo á ósamgena græðlingum sortuæxlis með BRAF V600-stökkbreytingu.

Greining á stöðu BRAF-stökkbreytinga

Áður en notkun trametinibs eða samhliða dabrafenibi hefst verður að staðfesta BRAF V600- stökkbreytingu í æxli sjúklings með viðurkenndu prófi.

Í klínískum rannsóknum var gerð miðlæg prófun fyrir BRAF V600-stökkbreytingu með notkun BRAF-stökkbreytingarprófs á nýjasta æxlissýninu sem til var. Frumæxli eða æxli úr meinvarpi voru athuguð með viðurkenndu pólýmerasakeðjuhvarfaprófi (PCR) sem þróað var af Response Genetics Inc. Prófið var sérstaklega hannað til að aðgreina stökkbreytingarnar V600E og V600K. Eingöngu sjúklingar með æxli jákvæð gagnvart BRAF-stökkbreytingunum V600E eða V600K voru hæfir til þátttöku í rannsókninni.

Síðan voru sýni allra sjúklinga endurprófuð með viðurkenndu CE-merktu bioMerieux (bMx) THxID BRAF-prófinu. bMx THxID BRAF-prófið er samsætusértækt pólýmerasakeðjuhvarf gert á DNA sem einangrað er úr FFPE-æxlisvef. Prófið var hannað til að greina BRAF-stökkbreytingarnar V600E og V600K með miklu næmi (niður í 5% V600E- og V600K-raðir í bakgrunni villigerðarraðar með notkun DNA úr FFPE-vef). Forklínískar og klínískar rannsóknir með afturskyggnri tvístefnu Sanger- raðgreiningu hafa sýnt að prófið greinir einnig sjaldgæfari BRAF-stökkbreytingar V600D og V600E/K601E, með minna næmi. Af sýnunum úr forklínísku og klínísku rannsóknunum (n=876), sem voru jákvæð gagnvart stökkbreytingu samkvæmt THxID BRAF-prófinu og voru síðan greind með viðmiðunaraðferðinni, reyndist sértækni prófsins vera 94%.

Lyfhrif

Trametinib lækkaði þéttni fosforýleraðs ERK í frumulínum sortuæxla með BRAF-stökkbreytingu og líkönum ósamgena sortuæxla.

Hjá sjúklingum með sortuæxli, jákvæð fyrir BRAF- og NRAS-stökkbreytingu, leiddi gjöf trametinibs til skammtaháðra breytinga á lífmerkjum æxla, þ.m.t. hindrun fosforýleraðs ERK, hindrun Ki67 (merki frumufjölgunar) og aukningu p27 (merki stýrðs frumudauða). Meðalþéttni trametinibs sem kom fram eftir endurtekna gjöf 2 mg einu sinni á dag er hærri en forklíníska markþéttnin á 24 klst. skammtatímabilinu, sem veldur þannig varanlegri hindrun MEK-ferilsins.

Verkun og öryggi

Sortuæxli

Í klínískum rannsóknum voru aðeins rannsakaðir sjúklingar með sortuæxli í húð. Verkun hefur ekki verið metin hjá sjúklingum með sortuæxli í augum eða slímhúð.

Trametinib samhliða dabrafenibi

Sjúklingar sem ekki hafa áður fengið meðferð

Verkun og öryggi ráðlagðs skammts af trametinibi (2 mg einu sinni á dag) samhliða dabrafenibi (150 mg tvisvar á dag) til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með sortuæxli, óskurðtæk eða með meinvörpum, með BRAF V600-stökkbreytingu, var rannsakað í tveimur III. stigs rannsóknum og einni I./II. stigs stuðningsrannsókn.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 var III. stigs, slembuð, tvíblinduð rannsókn þar sem borin var saman samhliðameðferð með dabrafenibi og trametinibi og meðferð með dabrafenibi og lyfleysu sem fyrsta meðferð hjá sjúklingum með sortuæxli í húð með BRAF V600E/K-stökkbreytingu, óskurðtækt (stig IIIC) eða með meinvörpum (stig IV). Aðalendapunktur rannsóknarinnar var lifun án versnunar sjúkdóms (progression free survival (PFS)), með mikilvæga aukaendapunktinn heildarlifun. Einstaklingarnir voru flokkaðir eftir magni laktatdehýdrógenasa (> efri mörk eðlilegra gilda samanborið við eðlileg efri mörk) og BRAF stökkbreytingu (V600E samanborið við V600K).

Samtals 423 einstaklingum var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 þannig að þeir fengu annaðhvort samhliðameðferðina (N=211) eða dabrafenib (N=212). Flestir einstaklingarnir voru af hvíta kynstofninum (>99%) og karlar (53%), miðgildi aldurs var 56 ár (28% voru ≥65 ára). Meirihluti einstaklinganna var með sjúkdóm á stigi IVM1c (67%). Flestir einstaklingarnir voru með laktatdehýdrógenasa ≤ eðlileg efri mörk (65%). Staða ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) færnikvarða var 0 (72%) og sjúkdómur í innyflum (73%) við grunnlínu. Meirihluti einstaklinganna var með BRAF V600E-stökkbreytingu (85%). Einstaklingar með meinvörp í heila voru ekki teknir inn í rannsóknina.

Lokagreining á heildarlifun (12. janúar 2015) sýndi tölfræðilega marktæka bætingu á heildarlifun fyrir samhliðameðferðina samanborið við meðferð með dabrafenibi einu sér (mynd 1). Metin heildarlifun eftir 1 ár (74%) og 2 ár (51%) fyrir þá sem fengu samhliðameðferð var meiri en hjá þeim sem fengu meðferð með dabrafenibi einu sér (68% og 42%, tilgreint í sömu röð).

Mynd 1 Ferill fyrir heildarlifun samkvæmt Kaplan-Meier fyrir rannsókn MEK115306 (þýði samkvæmt meðferðaráætlun (ITT))

 

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

trametinib (N=211)

 

lyfleysa (N=212)

Heildarlifun 12. janúar 2015

 

 

 

Fjöldi tilvika (%)

99 (47%)

 

123 (58%)

Miðgildi heildarlifunar (mánuðir)

25,1

 

18,7

Aðlagað áhættuhlutfall (95% CI)

0,71 (0,55; 0,92)

Lagskipt Log-Rank P-gildi

0,011

 

Tölfræðilega marktæk bæting kom fram fyrir aðalendapunktinn lifun án framgangs sjúkdóms og aukaendapunktinn heildarsvörunartíðni (ORR). Lengri svörun (DoR) kom einnig fram (tafla 6).

Tafla 6

Niðurstöður varðandi verkun fyrir rannsókn MEK115306 (COMBI-d)

 

 

 

 

 

 

 

 

Endapunktur

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

 

Trametinib

 

Lyfleysa

Trametinib

 

Lyfleysa

 

 

(N=211)

 

(N=212)

(N=211)

 

(N=212)

Upplýsingar fram til

26. ágúst 2013

12. janúar 2015

PFSa

 

 

 

 

 

 

 

Versnandi sjúkdómur

102 (48)

 

109 (51)

139 (66)

 

162 (76)

eða dauði, n (%)

 

 

 

 

 

 

Miðgildi PFS

9,3

 

8,8

11,0

 

8,8

(mánuðir) (95% CI)

(7,7; 11,1)

 

(5,9; 10,9)

(8,0; 13,9)

 

(5,9; 9,3)

Áhættuhlutfall

0,75

 

0,67

 

(95% CI)

 

(0,57; 0,99)

(0,53; 0,84)

P gildi

0,035

 

<0,001

ORRb

 

 

 

(95% CI)

 

(59,9; 73,0)

 

(44,5; 58,4)

(61,8; 74,8)

 

(46,3; 60,2)

ORR munur

 

15e

 

15e

 

(95% CI)

 

(5,9; 24,5)

(6,0; 24,5)

P gildi

0,0015

 

0,0014

DoRc (mánuðir)

 

 

 

 

 

 

Miðgildi

 

9,2d

 

10,2d

12,9

 

10,6

(95% CI)

 

(7,4; NR)

 

(7,5; NR)

(9,4;19,5)

 

(9,1; 13,8)

a – Lifun án versnunar sjúkdóms (PFS) (samkvæmt mati rannsakandans) b – Heildarsvörunartíðni = Heildarsvörun + Hlutasvörun

c – Svörunarlengd

d - Þegar skýrslan var gerð var meirihluti (≥59%) svara sem metin voru af rannsakanda enn í gangi

e – Munur á heildarsvörunartíðni byggt á niðurstöðum varðandi heildarsvörunartíðni, ekki námundað NR = Ekki náð (not reached)

MEK116513 (COMBI-v):

Rannsókn MEK116513 var 2-arma, slembuð, opin, III. stigs rannsókn þar sem samhliðameðferð með dabrafenibi og trametinibi var borin saman við meðferð með vemurafenibi einu sér við sortuæxli með BRAF V600-stökkbreytingu og meinvörpum. Aðalendapunktur rannsóknarinnar var heildarlifun, með mikilvæga aukaendapunktinn lifun án framgangs sjúkdóms. Einstaklingarnir voru flokkaðir eftir magni laktatdehýdrógenasa (> efri mörk eðlilegra gilda samanborið við eðlileg efri mörk) og BRAF stökkbreytingu (V600E samanborið við V600K).

Samtals 704 einstaklingum var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 þannig að þeir fengu annaðhvort samhliðameðferðina eða vemurafenib. Flestir einstaklingarnir voru af hvíta kynstofninum (>96%) og karlar (55%), miðgildi aldurs var 55 ár (24% voru ≥65 ára). Meirihluti einstaklinganna var með sjúkdóm á stigi IV M1c (61% í heildina). Flestir einstaklingarnir voru með laktatdehýdrógenasa

≤ eðlileg efri mörk (67%). Staða ECOG færnikvarða var 0 (70%) og sjúkdómur í innyflum (78%) við grunnlínu. Í heild voru 54% einstaklinga með <3 staðsetningar sjúkdóms við grunnlínu. Meirihluti einstaklinganna var með sortuæxli með BRAF V600E-stökkbreytingu (89%). Einstaklingar með meinvörp í heila voru ekki teknir inn í rannsóknina.

Uppfærð greining á heildarlifun (13. mars 2015) sýndi tölfræðilega marktæka bætingu á heildarlifun hjá þeim sem fengu samhliðameðferðina samanborið við þá sem fengu meðferð með vemurafenibi einu sér (mynd 2). 12 mánaða mat á heildarlifun var 72% fyrir samhliðameðferðina og 65% fyrir vemurafenib.

Mynd 2 Kaplan-Meier ferlar uppfærð greining á heildarlifun fyrir rannsókn MEK116513

 

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

trametinib (N=352)

 

(N=352)

Heildarlifun 13. mars 2015

 

 

 

Fjöldi tilvika (%)

155 (44%)

 

195 (55%)

Miðgildi heildarlifunar (mánuðir)

25,6

 

18,0

Aðlagað áhættuhlutfall (95% CI)

0,66 (0,53; 0,81)

Lagskipt Log-Rank P-gildi

<0,001

 

Tölfræðilega marktæk bæting kom fram fyrir aukaendapunktana lifun án versnunar sjúkdóms (PFS) og heildarsvörunartíðni. Lengri svörun kom einnig fram (tafla 7).

Tafla 7

Niðurstöður varðandi verkun fyrir rannsókn MEK116513 (COMBI-v)

 

 

 

 

Endapunktur

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

 

Trametinib

 

(N=352)

 

 

(N=352)

 

 

Lifun án framgangs sjúkdóms

 

 

 

 

 

 

Versnandi sjúkdómur eða

166 (47)

 

217 (62)

dauði,

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

Miðgildi lifunar án versnunar

11,4

 

7,3

sjúkdóms (mánuðir)

(9,9; 14,9)

 

(5,8; 7,8)

(95% CI)

 

 

 

 

Áhættuhlutfall

 

0,56

(95% CI)

 

 

(0,46; 0,69)

P gildi

 

 

<0,001

 

 

 

Heildarsvörunartíðni

226 (64)

 

180 (51)

(95% CI)

 

(59,1; 69,4)

 

(46,1; 56,8)

Munur á heildarsvörunartíðni

 

(95% CI)

 

 

(5,7; 20,2)

P gildi

 

 

0,0005

 

 

 

 

Svörunarlengd (mánuðir)

 

 

 

Miðgildi

 

13,8

 

7,5

(95% CI)

 

(11,0; ekki náð)

 

(7,3; 9,3)

Fyrri meðferð með BRAF hemli

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir hjá sjúklingum á samhliðameðferð með trametinibi og dabrafenibi sem hafa fengið sjúkdómsversnun á fyrri meðferð með BRAF hemli.

Hluti B í rannsókn BRF113220 fól í sér hóp 26 sjúklinga sem höfðu fengið sjúkdómsversnun á BRAF hemli. Samhliða meðferð með trametinibi 2 mg einu sinni á dag og dabrafenibi 150 mg tvisvar á dag sýndi takmarkaða klíníska verkun hjá sjúklingum sem höfðu fengið sjúkdómsversnun á BRAF hemli (sjá kafla 4.4). Staðfest svörunarhlutfall samkvæmt mati rannsakandans var 15% (95% CI: 4,4; 34,9) og miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms var 3,6 mánuðir (95% CI: 1,9; 5,2). Svipaðar niðurstöður sáust hjá 45 sjúklingum sem skiptu yfir af meðferð með dabrafenibi einu sér yfir á samhliðameðferð með trametinibi 2 mg einu sinni á dag og dabrafenibi 150 mg tvisvar á dag í hluta C í þessari rannsókn. Hjá þessum sjúklingum var staðfest svörunarhlutfall 13% (95% CI: 5,0; 27,0) með miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms 3,6 mánuði (95% CI: 2; 4),

Meðferð með trametinibi einu sér

Sjúklingar sem ekki hafa áður fengið meðferð

Verkun og öryggi trametinibs hjá sjúklingum með sortuæxli með BRAF-stökkbreytingu (V600E og V600K) voru metin í slembaðri, opinni III. stigs rannsókn (MEK114267 [METRIC]). Gerð var krafa um mælingu á BRAF V600-stökkbreytingu hjá sjúklingum.

Sjúklingum (N=322) sem ekki höfðu fengið meðferð áður eða sem gætu hafa fengið eina krabbameinslyfjameðferð áður gegn meinvörpum [þýði samkvæmt meðferðaráætlun (intent to treat (ITT))] var slembiraðað 2:1 til að fá trametinib 2 mg einu sinni á dag eða krabbameinslyfjameðferð (dakarbazín 1.000 mg/m2 á 3 vikna fresti eða paklítaxel 175 mg/m2 á 3 vikna fresti). Meðferð var haldið áfram hjá öllum sjúklingum að sjúkdómsversnun, þar til þeir létust eða hættu þátttöku.

Aðalendapunktur rannsóknarinnar var að meta verkun trametinibs samanborið við krabbameinslyfjameðferð m.t.t. lifunar án framgangs (PFS) hjá sjúklingum með sortuæxli, langt gengið eða með meinvörpum, jákvætt fyrir BRAF V600E/K-stökkbreytingu, án sögu um meinvörp í heila (N=273), sem er talið vera þýðið við aðalendapunkt (primary efficacy population).

Aukaendapunktar voru lifun án framgangs sjúkdóms (PFS) hjá þýðinu sem ætlunin var að meðhöndla og heildarlifun (OS), heildarsvörunartíðni (ORR) og lengd svörunar (DoR) hjá þýðinu við aðalendapunkt og þýðinu sem ætlunin var að meðhöndla. Sjúklingum í krabbameinslyfjameðferðararminum var leyft að skipta yfir í trametinibarminn eftir óháða staðfestingu á framgangi. Af sjúklingunum í krabbameinslyfjaarminum með staðfestan framgang skiptu alls

51 (47%) yfir í að fá trametinib.

Jafnvægi var milli meðferðarhópa varðandi einkenni í upphafi í þýðinu við aðalendapunkt og þýðinu sem ætlunin var að meðhöndla. Í þýðinu sem ætlunin var að meðhöndla voru 54% sjúklinganna karlar og allir af hvíta kynstofninum. Miðgildi aldurs var 54 ár (22% voru ≥65 ára); allir sjúklingar voru með ECOG færnistuðul 0 eða 1; og 3% voru með sögu um meinvörp í heila. Flestir sjúklingar (87%) í þýðinu sem ætlunin var að meðhöndla voru með BRAF V600E-stökkbreytingu og 12% sjúklinga voru með BRAF V600K. Flestir sjúklingar (66%) höfðu ekki fengið krabbameinslyfjameðferð áður við sjúkdómi sem var langt genginn eða með meinvörpum.

Niðurstöður varðandi verkun í þýðinu við aðalendapunkt voru í samræmi við niðurstöður í þýðinu sem ætlunin var að meðhöndla; því eru aðeins birtar upplýsingar um verkun fyrir þýðið sem ætlunin var að meðhöndla í töflu 8. Kaplan-Meier-ferlar fyrir heildarlifun samkvæmt mati rannsóknarlæknis (eftirágreining 20. maí 2013) eru sýndir á mynd 3.

Tafla 8 Niðurstöður varðandi verkun, samkvæmt mati rannsóknarlæknis (þýði samkvæmt meðferðaráætlun (ITT))

Endapunktur

 

Trametinib

 

Krabbameinslyfjameðferða

Lifun án versnunar sjúkdóms

 

(N=214)

 

(N=108)

Lifun án versnunar sjúkdóms,

 

 

 

 

miðgildi (mánuðir)

 

4,8

 

1,5

 

(95% CI)

 

(4,3; 4,9)

 

(1,4; 2,7)

Áhættuhlutfall

 

 

0,45

 

(95% CI)

 

 

(0,33; 0,63)

 

P-gildi

 

 

<0,0001

Heildarsvörunartíðni (%)

 

 

ITT= samkvæmt meðferðaráætlun; FCI = öryggismörk

 

 

a

Í krabbameinslyfjameðferð voru sjúklingar sem fengu dakarbazín (DTIC) 1000 mg/m2 á 3 vikna frest eða

 

paklítaxel 175 mg/m2 á 3 vikna fresti.

 

 

 

Niðurstöður varðandi lifun án versnunar sjúkdóms voru sambærilegar í undirhópi sjúklinga með sortuæxli með staðfesta V600K stökkbreytingu (áhættuhlutfall = 0,50; [95% CI: 0,18; 1,35], p=0,0788).

Viðbótargreining á heildarlifun var gerð samkvæmt upplýsingum sem lágu fyrir 20. maí 2013, sjá töflu 9.

Í október 2011 höfðu 47% einstaklinga skipt um meðferð, en í maí 2013 höfðu 65% einstaklinga skipt.

Tafla 9

Upplýsingar um lifun samkvæmt frum- og eftirágreiningum

 

 

 

 

 

 

 

Upplýsingar

Meðferð

Fjöldi

Heildarlifun,

Áhættuhlutfall

Lifunarhlutfall

fram til

 

 

dauðsfalla

miðgildi,

(95% CI)

eftir

 

 

 

(%)

mánuðir

 

12 mánuði

 

 

 

 

(95% CI)

 

(95% CI)

26. október

 

Krabbameins-

29 (27)

Ekki náð

 

Ekki náð

 

lyfjameðferð

 

 

0,54

 

 

 

(n=108)

 

 

(0,32; 0,92)

 

 

 

Trametinib

35 (16)

Ekki náð

 

Ekki náð

 

 

(n=214)

 

 

 

 

20. maí 2013

Krabbameins-

67 (62)

11,3 (7,2; 14,8)

 

50 (39; 59)

 

 

lyfjameðferð

 

 

0,78

 

 

 

(n=108)

 

 

(0,57; 1,06)

 

 

 

Trametinib

137 (64)

15,6 (14,0; 17,4)

 

61(54; 67)

 

 

(n=214)

 

 

 

 

Mynd 3

Kaplan-Meier ferlar fyrir heildarlifun (eftirágreining 20. maí 2013)

 

X-ás: Tími frá slembiröðun (mánuðir); Fjöldi í hættu: Trametinib/Krabbameinslyfjameðferð; Y-ás: Hlutfall lifandi

Fyrri meðferð með BRAF-hemli

ÍII. stigs rannsókn með stökum armi, sem hönnuð var til að meta hlutlæga svörunartíðni, öryggi og lyfjahvörf eftir gjöf 2 mg af trametinibi einu sinni á dag hjá sjúklingum með sortuæxli með meinvörpum með staðfesta BRAF V600E, V600K eða V600D stökkbreytingu (MEK113583), voru tveir hópar skráðir til þátttöku: Hópur A: sjúklingar sem höfðu áður fengið meðferð með BRAF-hemli annaðhvort með eða án annarrar fyrri meðferðar. Hópur B: sjúklingar með a.m.k. 1 fyrri krabbameinslyfjameðferð eða ónæmismeðferð, án fyrri meðferðar með BRAF-hemli.

Íhópi A í þessari rannsókn reyndist trametinib ekki virkt hjá sjúklingum sem framgangur hafði orðið hjá í fyrri meðferð með BRAF-hemli.

Lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð

Rannsókn BRF113928

Verkun og öryggi samhliðameðferðar með trametinibi og dabrafenibi var rannsakað í II. stigs, þriggja hópa, fjölsetra, opinni rannsókn án slembiröðunar þar sem sjúklingar með IV. stigs lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð með BRAF V600E-stökkbreytingu tóku þátt. Aðalendapunkturinn var heildarsvörunartíðni samkvæmt RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), metið af rannsakanda. Aukaendapunktar voru lengd svörunar (DoR), lifun án framgangs sjúkdóms (PFS), heildarlifun (OS), öryggi og lyfjahvörf þýðis. Heildarsvörunartíðni (ORR), lengd svörunar og lifun án framgangs sjúkdóms voru einnig metin af IRC (Independent Review Committee) sem næmnigreining.

Tekið var inn í hópana í röð:

Hópur A: Einlyfjameðferð (dabrafenib 150 mg tvisvar á sólarhring), 84 sjúklingar voru skráðir, 78 sjúklingar höfðu áður fengið altæka meðferð við sjúkdómnum sem var með meinvörpum.

Hópur B: Samhliðameðferð (dabrafenib 150 mg tvisvar á sólarhring og trametinib 2 mg einu sinni á sólarhring), 59 sjúklingar voru skráðir, 57 sjúklingar höfðu fengið 1-3 tegundir af altækri meðferð við sjúkdómnum sem var með meinvörpum. 2 sjúklingar höfðu ekki fengið altæka meðferð áður og voru teknir inn í greininguna á sjúklingum sem skráðir voru í hóp C.

Hópur C: Samhliðameðferð (dabrafenib 150 mg tvisvar á sólarhring og trametinib 2 mg einu sinni á sólarhring), 34 sjúklingar. Allir sjúklingar fengu rannsóknarlyfin sem fyrsta valkost við sjúkdómnum sem var með meinvörpum.

Af þeim samtals 93 sjúklingum sem voru skráðir í hópa B og C í samhliðameðferðinni voru flestir sjúklingarnir af hvíta kynstofninum (>90%) og hlutfall kvenna og karla svipað (54% samanborið við 46%). Miðgildi aldurs var 64 ár hjá þeim sjúklingum sem voru að fá annan valkost meðferðar (second line) eða meira og 68 ár hjá þeim sem voru að fá fyrsta valkost meðferðar. Flestir sjúklingarnir (94%) sem voru skráðir í hópana sem fengu samhliðameðferð voru með stöðu ECOG færnikvarða 0 eða 1. 26 (28%) höfðu aldrei reykt. Flestir sjúklingarnir voru ekki með flöguþekjuvefjagerð. Hjá þeim sem höfðu fengið meðferð áður höfðu 38 sjúklingar (67%) fengið eina tegund meðferðar með altækum krabbameinslyfjum við krabbameini með meinvörpum.

Fyrir aðalendapunktinn sem var heildarsvörunartíðni samkvæmt mati rannsakanda, var heildarsvörunartíðni hjá hópnum sem fékk fyrsta valkost meðferðar 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%) og 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%) hjá þeim sem höfðu áður fengið meðferð. Þessir náðu tölfræðilegri marktækni til að hafna núll tilgátunni sem var að heildarsvörunartíðni fyrir dabrafenib gefið samhliða trametinibi hjá þessum sjúklingum með lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð væri minni eða jafnt og 30%. Niðurstöður varðandi heildarsvörunartíðni samkvæmt mati IRC voru í samræmi við mat rannsakandans. Svörunin varði lengi og náði miðgildi svörunarlengdar hjá þeim sem höfðu áður fengið meðferð 9,8 mánuðum (95% CI, 6,9; 16,0) samkvæmt mati rannsakanda. Hjá þeim sem voru að fá fyrstu meðferð hafði 68% sjúklinganna ekki versnað eftir 9 mánuði. Ekki var hægt að leggja mat á miðgildi svörunarlengdar og lifun án versnunar sjúkdóms (tafla 10).

Tafla 10 Samantekt á verkun hjá hópunum sem fengu samhliðameðferð, byggð á mati rannsakanda og óháðri myndgreiningu

Endapunktur

Greining

Samhliðameðferð

Samhliðameðferð

 

 

1. valkostur

2. valkostur eða meira

 

 

N=361

N=571

Staðfest

Samkvæmt

22 (61,1%)

38 (66,7%)

heildarsvörun n (%)

rannsakanda

(43,5; 76,9)

(52,9; 78,6)

 

 

(95% CI)

Samkvæmt IRC

22 (61,1%)

36 (63,2%)

 

 

 

 

(43,5; 76,9)

(49,3; 75,6)

 

 

 

 

Miðgildi

Samkvæmt

NE2 (8,3; NE)

9,8 (6,9; 16,0)

svörunarlengdar

rannsakanda

 

 

(DoR)

 

 

 

Mánuðir (95% CI)

Samkvæmt IRC

NE (6,9; NE)

12,6 (5,8; NE)

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi lifunar án

Samkvæmt

-3

10,2 (6,9; 16,7)

versnunar sjúkdóms

rannsakanda

 

 

(PFS)

 

 

 

Mánuðir (95% CI)

Samkvæmt IRC

8,6 (5,2; 16,8)

 

 

-

Miðgildi

-

24,6 (11,7; NE)4

18,2 (14,3; NE)

heildarlifunar (OS)

 

 

 

Mánuðir (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

1 dagsetning þegar hætt var að safna gögnum: 8. ágúst 2016 2 NE: Ekki hægt að leggja mat á

3 Ekki hægt að leggja mat á miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms (PFS) eins og er 4 Tíðni heildarlifunar var 28% og því þarf skilgreint miðgildi að mótast

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á trametinibi hjá öllum undirhópum barna við sortuæxlum og illkynja æxlisvexti (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Trametinib frásogast eftir inntöku með miðgildi tíma að hámarksþéttni 1,5 klst. eftir skömmtun. Heildaraðgengi stakrar 2 mg töflu er að meðaltali 72% samanborið við gjöf örskammts í bláæð. Aukning í útsetningu (Cmax og AUC) var í réttu hlutfalli við skammt, eftir endurtekna skömmtun. Eftir gjöf 2 mg einu sinni á dag, var margfeldismeðaltal við jafnvægi, Cmax 22,2 ng/ml, AUC(0- )

370 ng*klst./ml og þéttni fyrir skömmtun 12,1 ng/ml, með lágt hlutfall há-:lággildis (1.8). Einstaklingsbundinn breytileiki við jafnvægi var lítill (<28%).

Trametinib safnast upp við endurtekna daglega skömmtun með meðaluppsöfnunarhlutfall 6,0 við skammtinn 2 mg einu sinni á dag. Jafnvægi náðist á degi 15.

Gjöf staks skammts af trametinibi ásamt fituríkri, hitaeiningaríkri máltíð lækkaði Cmax um 70% og AUC minnkaði um 10%, í samanburði við töku á fastandi maga (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Dreifing

Próteinbinding trametinibs í mannaplasma er 97,4%. Trametinib hefur dreifingarrúmmál sem er u.þ.b. 1.200 l samkvæmt mælingum eftir gjöf 5 g örskammts í bláæð.

Umbrot

Í in vitro og in vivo rannsóknum kom fram að trametinib er umbrotið aðallega með acetýlsviptingu einni sér eða ásamt tengingu við súrefni (mono-oxygenation). Acetýlsvipta umbrotsefnið umbrotnaði enn frekar með samtengingu við glúkúróníð. CYP3A4 oxun er talin lítill hluti umbrotanna. Acetýlsviptingin er fyrir tilstilli karboxýlesterasanna 1b, 1c og 2, þar sem önnur vatnsrjúfandi ensím geta hugsanlega komið við sögu.

Eftir gjöf stakra og endurtekinna skammta af trametinibi er óbreytt trametinib aðalefnið sem finnst í plasma.

Brotthvarf

Lokahelmingunartími er að meðaltali 127 klst. (5,3 dagar) eftir gjöf staks skammts. Úthreinsun trametinibs eftir gjöf í bláæð er 3,21 l/klst.

Heildarheimtur skammts voru litlar eftir söfnun í 10 daga (<50%) eftir gjöf staks skammts af geislamerktu trametinibi sem mixtúru, vegna langs helmingunartíma. Lyfjatengd efni skildust fyrst og fremst út með hægðum (>80% af endurheimtri geislavirkni) og í litlu magni í þvagi (≤19%). Innan við 0,1% af skammti sem skilinn var út fannst sem óbreytt lyfið í þvagi.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Þýðisgreining á lyfjahvörfum bendir til að svolítil hækkun á þéttni bilírúbíns og/eða AST (samkvæmt flokkun National Cancer Institute [NCI]) hafi ekki veruleg áhrif á úthreinsun trametinibs eftir inntöku. Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með miðlungsmikla til alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi. Þar sem umbrot og útskilnaður með galli eru aðal brotthvarfsleiðir trametinibs, skal gæta varúðar við gjöf trametinibs hjá sjúklingum með miðlungsmikla til alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ólíklegt er að skerðing á nýrnastarfsemi hafi klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf trametinibs vegna lítils útskilnaðar trametinibs um nýru. Lyfjahvörf trametinibs voru greind með þýðisgreiningu hjá

223 sjúklingum sem tóku þátt í klínískum rannsóknum með trametinibi og voru með væga skerðingu á nýrnastarfsemi og 35 sjúklingum með miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Væg og miðlungsmikil skerðing á nýrnastarfsemi hafði engin áhrif á útsetningu fyrir trametinibi (<6% í hvorum hópi). Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

Aldraðir

Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum (hjá 19 til 92 ára) hafði aldur ekki klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf trametinibs. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um öryggi hjá sjúklingum ≥75 ára (sjá kafla 4.8).

Kynþáttur

Ekki liggja fyrir fullnægjandi upplýsingar til að meta hugsanleg áhrif kynþáttar á lyfjahvörf trametinibs þar sem klínísk reynsla nær eingöngu til einstaklinga af hvíta kynstofninum.

Börn

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að meta lyfjahvörf trametinibs hjá börnum.

Þyngd og kyn

Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum reyndust kyn og líkamsþyngd hafa áhrif á úthreinsun trametinibs eftir inntöku. Þó gert sé ráð fyrir meiri útsetningu hjá litlum konum en þyngri körlum, er ekki líklegt að þessi munur hafi klíníska þýðingu og þörf sé á skammtaaðlögun.

Lyfjamilliverkanir

Áhrif trametinibs á lyfjaumbrotaensím og ferjur: In vitro og in vivo upplýsingar benda til að ólíklegt sé að trametinib hafa áhrif á lyfjahvörf annarra lyfja. Samkvæmt in vitro rannsóknum er trametinib ekki hemill á CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 og CYP3A4. Trametinib reyndist in vitro vera hemill á CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19, örva CYP3A4 og hindra ferjurnar OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp og BCRP. Með hliðsjón af lágum skammti og lítilli altækri klínískri útsetningu miðað við virkni hindrunar- eða innleiðslugilda in vitro, er trametinib hins vegar ekki talið vera hemill eða virkir þessara ensíma eða ferja in vivo, þó tímabundin hindrun hvarfefna BCRP í þörmum geti komið fram (sjá kafla 4.5).

Áhrif annarra lyfja á trametinib: In vivo og in vitro upplýsingar benda til að ólíklegt sé að lyfjahvörf trametinibs verði fyrir áhrifum af öðrum lyfjum. Trametinib er ekki hvarfefni CYP ensíma eða ferjanna BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 og MATE1. Trametinib er hvarfefni BSEP og útflæðisferjunnar P-gp in vitro. Þrátt fyrir að ólíklegt sé að hömlun á BSEP hafi áhrif á útsetningu fyrir trametinibi er ekki hægt að útiloka aukna þéttni trametinibs við öfluga hömlun á P-gp í lifur (sjá kafla 4.5).

5.3Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum hafa ekki verið gerðar með trametinibi. Trametinib hafði ekki eituráhrif á erfðaefni í rannsóknum á afturkræfum stökkbreytingum hjá bakteríum, litningafrávikum í spendýrafrumum og örkjörnum í beinmerg hjá rottum.

Trametinib getur skert frjósemi hjá konum, þar sem í rannsóknum með endurteknum skömmtum komu fram fjölgun eggbúsbelgja og fækkun gulbúa hjá kvenrottum við útsetningu sem var minni en klínísk útsetning hjá mönnum miðað við AUC.

Hjá ungum rottum sem fengu trametinib kom að auki fram skert þyngd eggjastokka, örlítil seinkun á einkennum kynþroska hjá kvendýrum (opnun legganga og aukin tíðni greinilegra endaknappa [terminal end buds] í brjóstakirtlum) og örlítill ofvöxtur í yfirborðsþekjuvef í legi. Öll þessi áhrif gengu til baka eftir tímabil án meðferðar og þau mátti rekja til lyfjafræðilegra eiginleika. Í allt að

13 vikna rannsóknum á eiturverkunum hjá rottum og hundum komu hins vegar engin meðferðartengd áhrif fram á vefjum tengdum æxlunarfærum karldýra.

Í rannsóknum á eiturverkunum á þroska fósturvísis-fósturs hjá rottum og kanínum olli trametinib eiturverkunum á móður og þroska. Hjá rottum minnkaði fósturþyngd og aukning á missi eftir hreiðrun kom fram við útsetningu sem var undir eða svolítið yfir klínískri útsetningu miðað við AUC. Í rannsóknum á eiturverkunum á þroska fósturvísis-fósturs hjá kanínum minnkaði fósturþyngd, fósturlátum fjölgaði, tíðni ófullkominnar beinmyndunar jókst og beinagrindargallar komu fram, við útsetningu sem var undir klínískri útsetningu miðað við AUC.

Í rannsóknum með endurteknum skömmtum voru áhrif sem komu fram eftir útsetningu fyrir trametinibi aðallega á húð, í meltingarvegi, blóði, beinum og lifur. Flest gengu þau til baka eftir lyfjalaust tímabil. Hjá rottum kom fram drep í lifrarfrumum og hækkun transamínasa eftir 8 vikur við ≥0,062 mg/kg/dag (u.þ.b 0,8 sinnum klínísk útsetning hjá mönnum miðað við AUC).

Hjá músum kom fram lægri hjartsláttartíðni, minni þyngd hjarta og skert virkni vinstri slegils án vefjameinafræðilegra áhrifa á hjarta eftir 3 vikur við ≥0,25 mg/kg/dag af trametinibi (u.þ.b. 3 sinnum klínísk útsetning hjá mönnum miðað við AUC) í allt að 3 vikur. Hjá fullorðnum rottum tengdist steinefnaútfelling í mörgum líffærum aukningu fosfórs í sermi og veruleg tenging var við drep í hjarta, lifur og nýrum og blæðingar í lungum við útsetningu sem var sambærileg við klíníska útsetningu hjá mönnum. Hjá rottum kom fram ofvöxtur kastþynnu (physis) og aukin umsetning beina, en ekki er búist við að ofvöxtur í kastþynnu hafi klíníska þýðingu hjá fullorðnu fólki. Hjá rottum og hundum sem fengu trametinib við eða undir klínískri útsetningu kom fram drep í beinmerg, eitilvefjarýrnun í hóstarkirtli og eitlavef í meltingarvegi (GALT) og eitilvefjadrep í eitlum, milta og hóstarkirtli, sem getur skert ónæmisstarfsemi. Hjá ungum rottum kom fram aukin þyngd hjarta án vefjaskemmda við 0,35 mg/kg/sólarhring (um það bil tvöföld klínísk útsetning hjá fullorðnum mönnum samkvæmt AUC).

Trametinib reyndist valda eiturverkunum við útsetningu fyrir ljósi í in vitro prófun á trefjakímfrumum í músum (fibroblast 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) assay) í þéttni sem var verulega hærri en klínísk útsetning (IC50 við 2,92 µg/ml, ≥130 sinnum klínísk útsetning miðað við Cmax), sem bendir til lítillar hættu á eiturverkunum við útsetningu fyrir ljósi hjá sjúklingum sem taka trametinib.

Samhliðameðferð með dabrafenibi

Í rannsókn hjá hundum sem fengu samhliðameðferð með trametinibi og dabrafenibi í 4 vikur komu fram merki um eiturverkanir á maga- og garnir og skert eitilfrumumagn í hóstarkirtli við lægri útsetningu en hjá hundum sem fengu trametinib eitt sér. Að öðru leyti voru eiturverkanir svipaðar og í sambærilegum rannsóknum á meðferð með lyfjunum einum sér.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Mekinist 0,5 mg filmuhúðaðar töflur Töflukjarni

Mannitól (E421) Örkristallaður sellulósi (E460) Hýprómellósi (E464) Natríumkroskarmellósi (E468) Magnesíumsterat (E470b) Natríumlárýlsúlfat

Kísilkvoða (E551)

Töfluhúð

Hýprómellósi (E464)

Títantvíoxíð (E171)

Pólýetýlenglýkól

Gult járnoxíð (E172)

Mekinist 2 mg filmuhúðaðar töflur Töflukjarni

Mannitól (E421) Örkristallaður sellulósi (E460) Hýprómellósi (E464) Natríumkroskarmellósi (E468) Magnesíumsterat (E470b) Natríumlárýlsúlfat

Kísilkvoða (E551)

Töfluhúð

Hýprómellósi (E464)

Títantvíoxíð (E171)

Pólýetýlenglýkól

Pólýsorbat 80 (E433)

Rautt járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

Óopnað glas: 18 mánuðir

Eftir að glasið hefur verið opnað: 30 dagar

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C til 8°C).

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi og raka. Geymið glasið vel lokað.

Eftir að glasið hefur verið opnað má geyma það í 30 daga við lægri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

HDPE glas með pólýprópýlenloki með barnaöryggi. Glasið inniheldur þurrkefni.

Pakkningastærðir: Eitt glas inniheldur annaðhvort 7 eða 30 töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Mekinist 0,5 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/14/931/001

EU/1/14/931/002

Mekinist 2 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/14/931/005

EU/1/14/931/006

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

30. júní 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf