Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mimpara (cinacalcet) – Samantekt á eiginleikum lyfs - H05BX01

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsMimpara
ATC-kóðiH05BX01
Efnicinacalcet
FramleiðandiAmgen Europe B.V.

1.HEITI LYFS

Mimpara 30 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 30 mg cinacalcet (sem hýdróklóríð).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver 30 mg tafla inniheldur 2,74 mg af mjólkursykri.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Ljósgræn, sporöskjulaga, filmuhúðuð tafla, auðkennd með „AMG“ á annarri hliðinni og „30“ á hinni hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Til meðferðar á afleiddri kalkvakaofseytingu (secondary hyperparathyroidism [HPT]) hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem eru á skilunarmeðferð.

Nota má Mimpara sem þátt í meðferð með lyfjum sem binda fosfat og/eða með D vítamínsterólum, eftir því sem við á (sjá kafla 5.1).

Til að draga úr blóðkalsíumhækkun hjá sjúklingum með:

krabbamein í kalkkirtli.

frumkomna kalkvakaofseytingu (primary hyperparathyroidism) þar sem brottnám á kalkkirtli yrði ráðlagt á grundvelli kalsíumsþéttni í sermi (samkvæmt skilgreiningu í viðeigandi viðmiðunarreglum um meðferð), en þar sem ekki má framkvæma brottnám á kalkkirtli eða það er ekki klínískt viðeigandi.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Afleidd kalkvakaofseyting (secondary hyperparathyroidism)

Fullorðnir og aldraðir (> 65 ára)

Ráðlagður upphafsskammtur handa fullorðnum er 30 mg einu sinni á sólarhring. Stilla skal skammt Mimpara af með skammtabreytingum á 2 til 4 vikna fresti, í hámarksskammtinn 180 mg einu sinni á sólarhring, til að ná hjá sjúklingum í skilun æskilegri þéttni kalkvaka (parathyroid hormone [PTH]) sem er á bilinu 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmól/l) samkvæmt mælingu á óumbreyttum kalkvaka (intact PTH [iPTH]). Þéttni PTH skal mæld þegar liðnar eru að minnsta kosti 12 klst. frá inntöku Mimpara. Vísað er til gildandi ráðlegginga um meðferð.

Mæla skal PTH 1 til 4 vikum eftir fyrsta skammt og eftir að skammti Mimpara hefur verið breytt. Mæla skal PTH á um það bil 1-3 mánaða fresti í viðhaldsmeðferð. Nota má annaðhvort iPTH eða

biPTH (bio-intact PTH) við mælingar á þéttni PTH. Meðferð með Mimpara hefur ekki áhrif á tengsl milli iPTH og biPTH.

Á meðan verið er að stilla skammta af skal mæla sermisþéttni kalsíums oft, sem og innan 1 viku eftir að meðferð er hafin eða skammti Mimpara er breytt. Þegar viðhaldsskammtur hefur verið ákveðinn skal mæla sermisþéttni kalsíums um það bil mánaðarlega. Fari sermisþéttni kalsíums niður fyrir eðlileg mörk skal grípa til viðeigandi ráðstafana, þar með talið aðlögun samhliða meðferðar (sjá kafla 4.4).

Börn og unglingar

Mimpara er ekki ætlað börnum og unglingum vegna þess að ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun (sjá kafla 4.4).

Krabbamein í kalkkirtli og frumkomin kalkvakaofseyting (primary hyperparathyroidism)

Fullorðnir og aldraðir (> 65 ára)

Ráðlagður upphafsskammtur Mimpara handa fullorðnum er 30 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Stilla skal skammt Mimpara af með skammtabreytingum á 2 til 4 vikna fresti í skammtaröðinni 30 mg tvisvar sinnum á sólarhring, 60 mg tvisvar sinnum á sólarhring, 90 mg tvisvar sinnum á sólarhring og 90 mg þrisvar eða fjórum sinnum á sólarhring, eftir því sem þörf krefur til að lækka sermisþéttni kalsíums í eða niður fyrir eðlileg efri mörk. Hámarksskammtur sem notaður var í klínískum rannsóknum var 90 mg fjórum sinnum á sólarhring.

Mæla skal sermisþéttni kalsíums innan 1 viku frá upphafi meðferðar og eftir að skammti Mimpara er breytt. Þegar viðhaldsskammtur hefur verið ákvarðaður skal mæla sermisþéttni kalsíums á 2-3 mánaða fresti. Eftir að skammtur Mimpara hefur verið stilltur af í hámarksskammt skal mæla sermisþéttni kalsíums reglulega. Ef klínískt marktæk lækkun kalsíums í sermi helst ekki skal íhuga að hætta meðferð með Mimpara (sjá kafla 5.1).

Börn og unglingar

Mimpara er ekki ætlað börnum og unglingum vegna þess að ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun (sjá kafla 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á að breyta upphafsskammti. Gæta skal varúðar við notkun Mimpara hjá sjúklingum með í meðallagi mikið eða mikið skerta lifrarstarfsemi. Fylgjast skal vel með meðferðinni á þeim tíma sem verið er að stilla af skammta sem og við framhaldsmeðferð (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Lyfjagjöf

Til inntöku. Sýnt hefur verið fram á aukið aðgengi cinacalcets ef það er tekið með mat og því er mælt með því að Mimpara sé tekið með mat eða stuttu eftir máltíð (sjá kafla 5.2). Taka á töflurnar í heilu lagi, ekki má skipta þeim í smærri hluta.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Kalsíum í sermi

Ekki skal hefja meðferð með Mimpara hjá sjúklingum með sermisþéttni kalsíums (að teknu tilliti til albumins) undir eðlilegum neðri mörkum.

Greint hefur verið frá lífshættulegum tilvikum og dauðsföllum í tengslum við blóðkalsíumlækkun hjá fullorðnum sjúklingum og börnum á meðferð með Mimpara. Einkenni blóðkalsíumlækkunar geta m.a. verið dofi/náladofi, vöðvaverkir, sinadrættir, stjarfi (tetany) og krampar. Lækkun kalsíums í sermi getur einnig lengt QT-bil sem getur hugsanlega valdið sleglasláttarglöpum (ventricular arrhythmia) vegna blóðkalsíumlækkunar. Greint hefur verið frá tilfellum lengingar QT-bils og sleglasláttarglapa hjá sjúklingum sem hafa verið meðhöndlaðir með cinacalcet (sjá kafla 4.8). Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem eru með aðra áhættuþætti fyrir lengingu QT-bils til að mynda sjúklingum með meðfætt heilkenni lengds QT-bils eða sjúklingum sem fá lyf sem vitað er að lengja QT-bil.

Vegna þess að cinacalcet lækkar sermisþéttni kalsíums skal fylgjast náið með sjúklingum með tilliti til blóðkalsíumlækkunar (sjá kafla 4.2). Mæla skal kalsíum í sermi innan viku eftir að meðferð með Mimpara er hafin eða skammtur er aðlagaður. Þegar viðhaldsskammti hefur verið náð skal mæla kalsíum í sermi mánaðarlega.

Ef kalsíum í sermi fer undir 8,4 mg/dl (2,1 mmól/l) og/eða einkenni blóðkalsíumlækkunar koma fram er mælt með eftirfarandi aðgerðum:

Kalsíumgildi í sermi eða klínísk einkenni

Ráðleggingar

blóðkalsíumlækkunar

 

< 8,4 mg/dl (2,1 mmól/l) og > 7,5 mg/dl

Nota má fosfatbindandi lyf sem innihalda kalsíum,

(1,9 mmól/l), eða ef einkenni

D-vítamín steróla og/eða breyta þéttni kalsíums í

blóðkalsíumlækkunar eru til staðar

skilunarvökva til að hækka kalsíum í sermi í

 

samræmi við klínískt mat.

< 8,4 mg/dl (2,1 mmól/l) og > 7,5 mg/dl

Minnka skammt Mimpara eða fresta gjöf skammts.

(1,9 mmól/l) eða ef einkenni

 

blóðkalsíumlækkunar eru viðvarandi þrátt

 

fyrir tilraunir til þess að hækka kalsíum í

 

sermi

 

≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmól/l) eða ef einkenni

Frestið gjöf Mimpara þangað til kalsíumgildi í sermi

blóðkalsíumlækkunar eru viðvarandi og ekki

nær 8,0 mg/dl (2,0 mmól/l) og/eða einkenni

er hægt að hækka D-vítamín

blóðkalsíumlækkunar hafa gengið til baka.

 

Meðferðina skal hefja aftur með næst lægsta skammti

 

af Mimpara.

Meðal sjúklinga með langvarandi nýrnasjúkdóm, sem voru í skilun og fengu meðferð með Mimpara, var að minnsta kosti eitt gildi sermisþéttni kalsíums lægra en 7,5 mg/dl (1,9 mmól/l) hjá 30% sjúklinga.

Cinacalcet er ekki ætlað sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem ekki eru í skilun. Í rannsóknum hefur verið sýnt fram á að sjúklingar með langvarandi nýrnasjúkdóm, sem ekki eru í skilun og eru meðhöndlaðir með cinacalceti, eru í aukinni hættu á að fá blóðkalsíumlækkun (sermisþéttni kalsíums < 8,4 mg/dl [2,1 mmól/l]) samanborið við sjúklinga með langvarandi nýrnasjúkdóm, sem eru í skilun og eru meðhöndlaðir með cinacalceti, en vera má að þetta stafi af lægri þéttni kalsíums í upphafi og/eða af því að einhver nýrnastarfsemi er enn til staðar.

Flog

Í klínískum rannsóknum komu fram flog hjá 1,4% sjúklinga sem fengu meðferð með Mimpara og hjá 0,7% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Enda þótt ekki sé ljóst hvað liggur til grundvallar þessum mun þá lækkar flogaþröskuldur þegar veruleg lækkun verður á sermisþéttni kalsíums.

Lágþrýstingur og/eða versnandi hjartabilun

Við eftirlit með öryggi eftir markaðssetningu hefur verið greint frá einangruðum, ódæmigerðum tilfellum lágþrýstings og/eða versnandi hjartabilunar hjá sjúklingum með skerta hjartastarfsemi, þar sem ekki var hægt að útiloka algjörlega orsakasamband við cinacalcet og sem mögulega eru tilkomin vegna lækkunar sermisþéttni kalsíums. Gögn úr klínískum rannsóknum sýndu að 7% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með cinacalceti og 12% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með lyfleysu fengu lágþrýsting og 2% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með cinacalceti eða lyfleysu fengu hjartabilun.

Almennt

Beinasjúkdómur (adynamic bone disease) getur komið fram við langvarandi bælingu á þéttni PTH niður fyrir um það bil 1,5 föld eðlileg efri mörk samkvæmt iPTH mælingu. Lækki gildi PTH niður fyrir ráðlögð markgildi hjá sjúklingum sem fá meðferð með Mimpara skal minnka skammt Mimpara og/eða D vítamínsteróla eða stöðva meðferð.

Þéttni testosterons

Þéttni testosterons er oft undir eðlilegum mörkum hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi. Í klínískri rannsókn hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem voru í skilun, minnkaði þéttni óbundins testosterons eftir 6 mánaða meðferð um miðgildið 31,3% hjá sjúklingum í meðferð með Mimpara og 16,3% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Opin framhaldsrannsókn þessarar rannsóknar leiddi hvorki í ljós frekari minnkun á þéttni óbundins testosterons né minnkaða heildarþéttni testosterons hjá sjúklingum sem höfðu verið meðhöndlaðir með Mimpara í 3 ár. Ekki liggur fyrir hvort þessi minnkaða sermisþéttni testosterons skiptir klínísku máli.

Skert lifrarstarfsemi

Vegna þess að plasmaþéttni cinacalcets getur hækkað 2 til 4 falt hjá sjúklingum með í meðallagi til alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkun) skal nota Mimpara með varúð hjá þessum sjúklingum og fylgjast skal náið með meðferðinni (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Mjólkursykur

Sjúklingar með sjaldgæfu arfgengu sjúkdómana galaktósaóþol, Lapp laktasa skort eða glúkósa-galaktósa vanfrásog eiga ekki að nota þetta lyf.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á cinacalcet

Að hluta til umbrotnar cinacalcet fyrir tilstilli ensímsins CYP3A4. Samhliða notkun ketoconazols 200 mg tvisvar sinnum á dag, sem er öflugur hemill CYP3A4, hafði í för með sér um það bil 2 földun á þéttni cinacalcets. Nauðsynlegt getur verið að breyta skammti Mimpara ef sjúklingur á meðferð með Mimpara byrjar eða hættir í meðferð með öflugum hemli (t.d. ketoconazol, itraconazol, telitromycin, voriconazol, ritonavir) eða hvata (t.d. rifampicin) þessa ensíms.

In vitro upplýsingar benda til þess að cinacalcet umbrotni að nokkru leyti fyrir tilstilli CYP1A2. Reykingar hvata CYP1A2; 36-38% meiri úthreinsun cinacalcets sást hjá þeim sem reykja samanborið við þá sem ekki reykja. Áhrif CYP1A2 hemla (t.d. fluvoxamin, ciprofloxacin) á plasmaþéttni cinacalcets hafa ekki verið rannsökuð. Nauðsynlegt getur verið að breyta skammti lyfsins ef sjúklingur

byrjar eða hættir að reykja eða þegar samhliða meðferð með öflugum hemlum CYP1A2 hefst eða er hætt.

Kalsíumkarbonat: Samhliða notkun kalsíumkarbonats (einn 1.500 mg skammtur) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf cinacalcets.

Sevelamer: Samhliða notkun sevelamers (2.400 mg þrisvar sinnum á sólarhring) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf cinacalcets.

Pantoprazol: Samhliða notkun pantoprazols (80 mg einu sinni á sólarhring) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf cinacalcets.

Áhrif cinacalcets á önnur lyf

Lyf sem umbrotna fyrir tilstilli ensímsins P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcet er öflugur hemill CYP2D6. Nauðsynlegt getur verið að breyta skammti samhliða notaðra lyfja þegar Mimpara er notað ásamt lyfjum sem um gildir að skammtar þeirra eru stilltir af einstaklingsbundið og þau hafa þröngt lækningalegt bil og umbrotna einkum fyrir tilstilli CYP2D6 (t.d. flecainid, propafenon, metoprolol, desipramin, nortriptylin, clomipramin).

Desipramin: Samhliða notkun 90 mg af cinacalceti einu sinni á dag með 50 mg af desipramini, sem er þríhringlaga þunglyndislyf sem einkum umbrotnar fyrir tilstilli CYP2D6, leiddi til marktækt aukinnar 3,6-faldrar útsetningar fyrir desipramini (90% CI 3,0; 4,4), hjá þeim sem hafa mikil CYP2D6 umbrot.

Dextromethorphan: Endurteknir 50 mg skammtar af cinacalceti juku AUC fyrir 30 mg af dextromethorphani (sem umbrotnar fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP2D6) 11-falt hjá þeim sem hafa mikil CYP2D6 umbrot.

Warfarin: Endurteknir skammtar cinacalcets með inntöku höfðu ekki áhrif á lyfjahvörf eða lyfhrif (metið sem protrombintími og storkuþáttur VII) warfarins.

Sú staðreynd að cinacalcet hefur ekki áhrif á lyfjahvörf R- og S-warfarins og sú staðreynd að ekki á sér stað sjálfhvötun (auto-induction) við endurtekna skammta hjá sjúklingum, bendir til þess að cinacalcet hvati ekki CYP3A4, CYP1A2 og CYP2C9 hjá mönnum.

Midazolam: Samhliða gjöf cinacalcets (90 mg) og midazolams til inntöku (2 mg), CYP3A4 og CYP3A5 hvarfefni, breytti ekki lyfjahvörfum midazolams. Þessi gögn benda til þess að cinacalcet hafi ekki áhrif á lyfjahvörf lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 og CYP3A5, en í þeim flokki eru sum ónæmisbælandi lyf, m.a. ciklosporin og tacrolimus.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar klínískar upplýsingar um notkun cinacalcet á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda ekki til beinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fæðingu og þroska eftir fæðingu. Í rannsóknum á rottum og kanínum sáust engar vísbendingar um eiturverkanir á fósturvísi/fóstur, nema hvað varðar skerta fósturþyngd hjá rottum við skammta sem tengjast eiturverkunum hjá móðurinni (sjá kafla 5.3). Þungaðar konur eiga ekki að nota Mimpara nema hugsanlegur ávinningur réttlæti hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort cinacalcet skilst út í brjóstamjólk. Cinacalcet skilst út í rottumjólk og hlutfall mjólkurþéttni samanborið við plasmaþéttni er hátt. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Mimpara.

Frjósemi

Klínískar upplýsingar benda ekki þess að cinacalcet hýdróklóríð hafi áhrif á frjósemi. Í dýrarannsóknum komu engin áhrif á frjósemi fram.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hinsvegar geta ákveðnar aukaverkanir haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

a)Samantekt á upplýsingum um öryggi lyfsins

Afleidd kalkvakaofseyting, krabbamein í kalkkirtli og frumkomin kalkvakaofseyting

Samkvæmt tiltækum gögnum varðandi sjúklinga sem fengu cinacalcet í samanburðarrannsókn með lyfleysu og einarma rannsóknum voru ógleði og uppköst algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá. Ógleði og uppköst voru væg til í meðallagi alvarleg og tímabundin hjá meirihluta sjúklinganna. Stöðvun meðferðar vegna aukaverkana var aðallega vegna ógleði og uppkasta.

b)Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem eru álitnar að minnsta kosti hugsanlega tengdar meðferð með cinacalceti í samanburðarrannsóknum með lyfleysu og einarma rannsóknum samkvæmt gagnreyndu orsakamati eru tilgreindar hér á eftir samkvæmt eftirfarandi flokkun: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til

< 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Tíðni aukaverkana í klínískum samanburðarrannsóknum og eftir markaðsetningu:

MedDRA flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkun

Ónæmiskerfi

Algengar*

Ofnæmisviðbrögð

Efnaskipti og næring

Algengar

Lystarleysi

 

Algengar

Minnkuð matarlyst

Taugakerfi

Algengar

Flog

 

Algengar

Sundl

 

Algengar

Náladofi

 

Algengar

Höfuðverkur

Hjarta

Tíðni ekki þekkt*

Versnandi hjartabilun

 

Tíðni ekki þekkt*

Lenging QT-bils og

 

 

sleglasláttarglöp vegna

 

 

blóðkalsíumlækkunar

Æðar

Algengar

Lágþrýstingur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar

Sýking í efri öndunarvegi

 

Algengar

Mæði

 

Algengar

Hósti

Meltingarfæri

Mjög algengar

Ógleði

 

Mjög algengar

Uppköst

 

Algengar

Meltingartruflanir

 

Algengar

Niðurgangur

 

Algengar

Verkur í kvið

 

Algengar

Verkur í efri hluta kviðar

 

Algengar

Hægðatregða

 

 

MedDRA flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkun

Húð og undirhúð

Algengar

Útbrot

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar

Vöðvaverkir

 

Algengar

Vöðvakrampar

 

Algengar

Bakverkur

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Þróttleysi

aukaverkanir á íkomustað

 

 

Rannsóknarniðurstöður

Algengar

Blóðkalsíumlækkun

 

Algengar

Blóðkalíumhækkun

 

Algengar

Lækkuð þéttni testosterons

sjá kafla 4.4

 

 

*sjá c-lið

 

 

c)Lýsing á völdum aukaverkunum

Ofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum, þar með talið ofnæmisbjúg og ofsakláða, við notkun Mimpara eftir markaðssetningu. Ekki er hægt að áætla tíðni einstakra aukaverkana, þar með talið ofnæmisbjúgs og ofsakláða, út frá fyrirliggjandi gögnum.

Lágþrýstingur og/eða versnandi hjartabilun

Við eftirlit með öryggi eftir markaðsetningu hefur verið greint frá ódæmigerðum tilvikum lágþrýstings og/eða versnandi hjartabilunar hjá sjúklingum með skerta hjartastarfsemi á meðferð með cinacalceti, tíðnina er ekki hægt að áætla út frá fyrirliggjandi gögnum.

Lenging QT-bils og sleglasláttarglöp vegna blóðkalsíumlækkunar

Greint hefur verið frá lengingu QT-bils og sleglasláttarglöpum vegna blóðkalsíumlækkunar við notkun Mimpara eftir markaðssetningu, tíðnina er ekki hægt að áætla út frá fyrirliggjandi gögnum (sjá

kafla 4.4).

d)Börn

Mimpara er ekki ætlað börnum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Mimpara hjá börnum. Greint var frá dauðsfalli barns með verulega blóðkalsíumlækkun í klínískri rannsókn (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Skammtar sem hafa verið auknir smám saman upp í 300 mg einu sinni á sólarhring hafa verið gefnir sjúklingum í skilun án þess að öryggi væri skert.

Ofskömmtun Mimpara getur leitt til blóðkalsíumlækkunar. Eigi ofskömmtun sér stað skal fylgjast með sjúklingnum með tilliti til einkenna blóðkalsíumlækkunar og veita skal stuðningsmeðferð og meðferð í samræmi við einkenni. Vegna þess að cinacalcet er mikið próteinbundið er blóðskilun ekki áhrifarík meðferð við ofskömmtun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf sem verka á kalsíumjafnvægi líkamans (calcium homeostasis), önnur and-paratýróíðlyf, ATC-flokkur: H05BX01.

Verkunarháttur

Viðtakar sem eru næmir fyrir kalsíum og eru á yfirborði helstu frumugerðar kalkkirtils (chief cells), stýra seytingu PTH. Cinacalcet er kalsíumhermandi lyf sem með beinum hætti lækkar þéttni PTH með því að auka næmi kalsíumnæmu viðtakanna fyrir kalsíumi utan frumna. Lækkun PTH hefur síðan í för með sér lækkaða sermisþéttni kalsíums.

Lækkun PTH þéttni er í samræmi við þéttni cinacalcets.

Eftir að jafnvægi hefur náðst helst sermisþéttni kalsíums stöðug allt skammtatímabilið.

Afleidd kalkvakaofseyting (secondary hyperparathyroidism)

Þrjár, 6 mánaða, tvíblindar, klínískar samanburðarrannsóknir með lyfleysu voru gerðar hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem voru í skilun og voru með afleidda kalkvakaofseytingu sem ekki hafði náðast stjórn á (n=1.136). Lýðfræðilegar breytur og einkenni í upphafi rannsóknar voru dæmigerð fyrir sjúklinga í skilun, með afleidda kalkvakaofseytingu. Þéttni iPTH í upphafi, í öllum

3 rannsóknunum, var að meðaltali 733 og 683 pg/ml (77,8 og 72,4 pmól/l) fyrir hópana sem fengu cinacalcet og lyfleysu, tilgreint í sömu röð. 66% sjúklinganna notuðu D vítamínsteróla við upphaf rannsóknar og > 90% þeirra notuðu lyf sem binda fosfat. Marktæk lækkun iPTH, kalsíum-fosfór efnasambanda (Ca x P) í sermi, kalsíums í sermi og fosfórs í sermi sást hjá sjúklingum sem fengu cinacalcet, samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu ásamt hefðbundinni meðferð og niðurstöðurnar voru þær sömu í öllum 3 rannsóknunum. Í öllum rannsóknunum náðist fyrsti endapunkturinn (hlutfall sjúklinga með iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmól/l)) hjá 41%, 46% og 35% sjúklinga sem fengu cinacalcet, samanborið við 4%, 7% og 6% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Hjá um það bil 60% sjúklinga sem fengu cinacalcet náðist ≥ 30% lækkun á þéttni iPTH og þessi áhrif voru eins fyrir öll upphafsgildi iPTH. Meðaltalslækkun á sermisgildum Ca x P, kalsíums og fosfórs var 14%, 7% og 8%, tilgreint í sömu röð.

Lækkun iPTH og Ca x P hélst í allt að 12 mánuði. Cinacalcet lækkaði þéttni iPTH og Ca x P, kalsíums og fosfórs, óháð upphafsgildum iPTH eða Ca x P, aðferð við skilun (kviðskilun samanborið við blóðskilun), tímalengd skilunar og því hvort D vítamínsterólar voru notaðir eða ekki.

Lækkun PTH tengdist ómarktækri lækkun á mæligildum beinaefnaskipta (beinsértækur alkalískur fosfatasi, N-telopeptíð, umsetning beina og beintrefjun). Í post-hoc greiningu á sameinuðum upplýsingum úr 6 og 12 mánaða klínískum rannsóknum var Kaplan-Meier mat á beinbrotum og kalkkirtilsnámi lægra fyrir hópinn sem fékk cinacalcet samanborið við viðmiðunarhópinn.

Rannsóknir hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun og afleidda kalkvakaofseytingu, sem ekki eru í skilun, bentu til þess að cinacalcet drægi álíka mikið úr þéttni PTH og hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi og afleidda kalkvakaofseytingu, sem eru í skilun. Hins vegar hefur verkun, öryggi, bestu skammtastærðir og markgildi meðferðar ekki verið ákvarðað fyrir sjúklinga með nýrnabilun sem ekki eru í skilun. Þessar rannsóknir sýna að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm, sem ekki eru í skilun og meðhöndlaðir eru með cinacalceti, eru í meiri hættu á að fá blóðkalsíum- lækkun, samanborið við sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem eru í skilun og meðhöndlaðir eru með cinacalceti og vera má að þetta stafi af lægri þéttni kalsíums í upphafi og/eða af því að einhver nýrnastarfsemi er enn til staðar.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) var slembuð tvíblind klínísk rannsókn sem gerð var til að meta áhrif cinacalcet hýdróklóríðs samanborið við áhrif

lyfleysu til minnkunar áhættu dauðsfalla, af hvaða orsök sem er, og hjarta- og æðakvillum hjá 3.883 sjúklingum með afleidda kalkvakaofseytingu og langvinna nýrnabilun, sem voru í skilunarmeðferð. Rannsóknin náði ekki aðalmarkmiðinu sem var að sýna fram á minnkun áhættu

dauðsfalla, af hvaða orsök sem er, eða hjarta- og æðakvilla, þar með talið hjartadrep, sjúkrahúsinnlögn vegna óstöðugrar hjartaangar, hjartabilunar eða útlægs æðakvilla (HR 0,93; 95% CI: 0,85, 1,02;

p = 0,112). Eftir leiðréttingu fyrir grunnlínugildi í annars stigs greiningu var áhætthlutfall fyrir samsetta aðalendapunktinn 0,88; 95% CI: 0,79, 0,97.

Krabbamein í kalkkirtli og frumkomin kalkvakaofseyting (primary hyperparathyroidism)

Í einnirannsókn fengu 46 sjúklingar (29 með krabbamein í kalkkirtli og 17 með frumkomna kalkvakaofseytingu og alvarlega blóðkalsíumhækkun (þar sem hafði ýmist brugðist eða ekki mátt framkvæma brottnám kalkkirtils)) cinacalcet í allt að 3 ár (að meðaltali í 328 daga fyrir sjúklinga með krabbamein í kalkkirtli og að meðaltali í 347 daga fyrir sjúklinga með frumkomna kalkvakaofseytingu). Cinacalcet var gefið í skömmtum á bilinu 30 mg tvisvar sinnum á sólarhring til 90 mg fjórum sinnum á sólarhring. Fyrsti endapunktur rannsóknarinnar var lækkun á kalsíumþéttni í sermi um ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmól/l). Hjá sjúklingum með krabbamein í kalkkirtli lækkaði meðaltalsgildi kalsíums í sermi úr 14,1 mg/dl í 12,4 mg/dl (úr 3,5 mmól/l í 3,1 mmól/l) og hjá sjúklingum með frumkomna kalkvakaofseytingu lækkaði gildi kalsíums í sermi úr 12,7 mg/dl í

10,4 mg/dl (úr 3,2 mmól/l í 2,6 mmól/l). Hjá 18 af 29 sjúklingum (62%) með krabbamein í kalkkirtli og hjá 15 af 17 sjúklingum (88%) með frumkomna kalkvakaofseytingu náðist ≥ 1 mg/dl

(≥ 0,25 mmól/l) lækkun á sermisþéttni kalsíums.

Samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð yfir í 28 vikur var gerð hjá 67 sjúklingum með frumkomna kalkvakaofseytingu sem uppfylltu skilyrði um brottnám kalkkirtils á grundvelli leiðréttrar heildarþéttni kalsíum í sermi > 11,3 mg/dl (2,82 mmól/l) en ≤ 12,5 mg/dl (3.12 mmól/l) en gátu ekki gengist undir brottnám kalkkirtils. Byrjað var að gefa 30 mg af cinacalcet tvisvar á sólarhring og síðan var skammturinn aukinn smám saman til að viðhalda leiðréttri heildarþéttni kalsíum í sermi innan eðlilegra marka. Marktækt hærra hlutfall sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með cinacalcet náðu meðaltali leiðréttrar heildarþéttni kalsíums í sermi ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmól/l) og ≥ 1 mg/dl

(0,25 mmól/l) lækkun frá grunngildi leiðréttra heildarþéttni kalsíums í sermi, samanborið við sjúklingana sem voru meðhöndlaðir með lyfleysu (75,8% samanborið við 0% fyrir heildarþéttni kalsíums og 84,8% samanborið við 5,9% fyrir lækkun á heildarþéttni kalsíums).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Eftir inntöku Mimpara næst hámarksþéttni cinacalcets í plasma eftir um það bil 2 til 6 klst. Á grundvelli samanburðar milli rannsókna hefur heildaraðgengi cinacalcets hjá fastandi einstaklingum verið metið um það bil 20-25%. Notkun Mimpara með mat leiðir til um það bil 50-80% aukins aðgengis cinacalcets. Aukin plasmaþéttni cinacalcets er svipuð, óháð fituinnihaldi fæðunnar.

Við skammta yfir 200 mg mettaðist frásogið, líklega vegna lítils leysanleika.

Dreifing

Dreifingarrúmmálið er stórt (um það bil 1.000 lítrar) sem bendir til mikillar dreifingar. Cinacalcet er um það bil 97% bundið plasmapróteinum og dreifist óverulega inn í rauð blóðkorn.

Eftir frásog lækkar þéttni cinacalcets í tveimur þrepum og er upphaflegur helmingunartími um það bil 6 klst. en lokahelmingunartíminn um það bil 30 til 40 klst. Jafnvægisþéttni lyfsins næst innan 7 daga og uppsöfnun er óveruleg. Lyfjahvörf cinacalcets breytast ekki með tíma.

Umbrot

Cinacalcet umbrotnar fyrir tilstilli margra ensíma, einkum CYP3A4 og CYP1A2 (ekki hefur verið lagt mat á klínískan þátt CYP1A2). Helstu umbrotsefnin í blóðrásinni eru óvirk.

Á grundvelli in vitro upplýsinga er cinacalcet öflugur hemill CYP2D6 en hamlar ekki öðrum CYP ensímum í þeirri þéttni sem næst við ráðlagða notkun lyfsins, þ.m.t. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 og hvetur ekki heldur CYP1A2, CYP2C19 og CYP3A4.

Brotthvarf

Eftir gjöf 75 mg geislamerkts skammts handa heilbrigðum sjálfboðaliðum umbrotnaði cinacalcet hratt og mikið með oxun og í kjölfarið fylgdi samtenging. Útskilnaður umbrotsefnanna um nýru var helsta brotthvarfsleið geislavirkninnar. Um það bil 80% af skammtinum voru endurheimt í þvagi og 15% í hægðum.

Línulegt/ólínulegt samband

AUC og Cmax fyrir cinacalcet eykst nokkurn veginn línulega á skammtabilinu 30 til 180 mg einu sinni á sólarhring.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Skömmu eftir inntöku byrjar PTH að lækka þar til lággildi næst um það bil 2 til 6 klst. eftir inntöku, sem svarar til Cmax fyrir cinacalcet. Eftir það, þegar þéttni cinacalcets fer lækkandi, eykst þéttni PTH þar til 12 klst. eftir inntöku og bæling á PTH helst þá um það bil stöðug þar til í lok skammtatímabilsins sem er einn sólarhringur. Í klínískum rannsóknum á Mimpara var þéttni PTH mæld í lok skammtatímabilsins.

Aldraðir: Enginn klínískt marktækur munur er á lyfjahvörfum cinacalcets vegna aldurs.

Skert nýrnastarfsemi: Lyfjahvörf cinacalcets hjá sjúklingum með vægt, í meðallagi og alvarlega skerta nýrnastarfsemi og hjá þeim sem eru í blóðskilun eða kviðskilun, eru sambærileg við það sem gerist hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Skert lifrarstarfsemi: Vægt skert lifrarstarfsemi hafði ekki sýnileg áhrif á lyfjahvörf cinacalcets. Samanborið við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi var AUC fyrir cinacalcet að meðaltali tvöfalt stærra hjá þeim sem voru með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi og um það bil fjórfalt stærra hjá þeim sem voru með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Meðaltalsgildi helmingunartíma cinacalcets lengist um 33% ef lifrarstarfsemi er í meðallagi skert og 70% ef lifrarstarfsemi er alvarlega skert. Skert lifrar- starfsemi hefur ekki áhrif á próteinbindingu cinacalcets. Vegna þess að skammtar eru stilltir af einstaklingsbundið á grundvelli öryggis- og verkunarþátta er ekki þörf frekari skammtabreytinga hjá þeim sem eru með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Kyn: Vera má að úthreinsun cinacalcets sé hægari hjá konum en körlum. Vegna þess að skammtar eru stilltir af einstaklingsbundið er ekki þörf á frekari skammtabreytingum á grundvelli kyns.

Börn: Lyfjahvörf cinacalcet hafa verið rannsökuð hjá 12 börnum (6-17 ára) með langvinnan nýrnasjúkdóm sem eru á blóðskilun eftir inntöku staks 15 mg skammts. Meðaltalsgildi AUC og Cmax (fyrir AUC 23,5 (á bilinu 7,22 til 77,2) ng*klst./ml og fyrir Cmax 7,26 (á bilinu 1,80 til 17,4) ng/ml) voru innan við 30% af meðaltalsgildum AUC og Cmax sem komu fram í einni rannsókn á heilbrigðum fullorðnum einstaklingum sem fengið höfðu stakan 30 mg skammt (fyrir AUC 33,6 (á bilinu 4,75 til 66,9) ng*klst./ml og fyrir Cmax 5,42 (á bilinu 1,41 til 12,7) ng/ml). Ekki er hægt að útiloka meiri útsetningu fyrir cinacalcet eftir tiltekinn skammt hjá léttum/yngri börnum en hjá þyngri/eldri börnum vegna takmarkaðra upplýsinga hjá börnum. Lyfjahvörf hjá börnum eftir endurtekna skammta hafa ekki verið rannsökuð.

Reykingar: Úthreinsun cinacalcets er hraðari hjá þeim sem reykja en þeim sem ekki reykja, trúlega vegna hvötunar á umbrotum sem verða fyrir tilstilli CYP1A2. Hætti sjúklingur að reykja eða ef hann hefur reykingar geta komið fram breytingar á plasmaþéttni cinacalcets og nauðsynlegt getur verið að breyta skammti lyfsins.

5.3Forklínískar upplýsingar

Cinacalcet leiddi ekki til fósturskemmda hjá kanínum við skammt sem á grundvelli AUC var

0,4 faldur ráðlagður hámarksskammtur handa mönnum, til meðferðar við afleiddri kalkvakaofseytingu (180 mg á sólarhring). Á grundvelli AUC var sá skammtur hjá rottum, sem ekki hafði í för með sér fósturskemmdir, 4,4 faldur hámarksskammtur handa mönnum, til meðferðar á afleiddri kalkvakaofseytingu. Engin áhrif á frjósemi hjá karlkyns og kvenkyns dýrum við útsetningu sem var allt að fjórföld sú sem verður við skammtinn 180 mg/sólarhring handa mönnum (öryggismörk hjá þeim litla hópi sjúklinga sem fékk ráðlagða hámarksskammtinn 360 mg á sólarhring væru um það bil helmingur þess sem tilgreint er hér að framan).

Hjá ungafullum rottum dró lítið eitt úr líkamsþyngd og áti við stærsta skammtinn. Skert fósturþyngd kom fram hjá rottum við skammta sem leiddu til alvarlegrar blóðkalsíumlækkunar hjá mæðrunum. Sýnt hefur verið fram á að cinacalcet fer yfir fylgju hjá kanínum.

Cinacalcet sýndi engin merki þess að valda eiturverkunum á erfðaefni eða hafa krabbameinsvaldandi áhrif. Öryggismörk úr rannsóknum á eiturverkunum eru lág vegna skammtatakmarkandi blóðkalsíumlækkunar sem fram kom hjá rannsóknadýrunum. Drer á auga og ógegnsæi augasteins kom fram í rannsóknum á eiturverkunum og krabbameinsvaldandi áhrifum eftir endurtekna skammta hjá nagdýrum, en sást hvorki í rannsóknum á hundum og öpum né í klínískum rannsóknum þar sem sérstaklega var fylgst með hugsanlegri drermyndun. Þekkt er að drer kemur fram hjá nagdýrum sem afleiðing blóðkalsíumlækkunar.

Í in vitro rannsóknum kom fram að IC50 gildi fyrir serotonin flutningskerfið var 7 falt hærra, og 12 falt hærra fyrir KATP göngin, en EC50 gildi fyrir kalsíumnæma viðtakann, sem fékkst við sömu rannsóknar- aðstæður. Ekki er vitað hvaða klíníska þýðingu þetta hefur en samt sem áður er ekki hægt að útiloka alveg þann möguleika að cinacalcet hafi einnig áhrif á þessi tilgreindu flutningskerfi.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Forgelatíneruð sterkja (maís) Örkristallaður cellulósi Povidon

Crospovidon Magnesíumsterat Vatnsfrí kísilkvoða

Töfluhúð

 

Carnaubavax

 

Opadry II green:

(Mjólkursykurseinhýdrat, hypromellósi, títantvíoxíð (E171),

 

glýceróltriacetat, FD&C Blue (E132), gult járnoxíð (E172)).

Opadry clear:

(Hýprómellósi, macrogol).

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

Þynnupakkning: 5 ár. Töfluglas: 5 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Aclar/PVC/PVAc/álþynnur með 14 töflum. Pakkningar með 1 þynnu (14 töflur), 2 þynnum (28 töflur), eða 6 þynnum (84 töflur) í öskju.

HDPE (high density polyethylene) töfluglös með tróði úr bómull og barnaöryggislokun úr pólýprópýleni með innsigli, í öskju. Í hverju töfluglasi eru 30 töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

Farga skal öllum lyfjaleifum í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Holland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/04/292/001 – askja með 14 töflum

EU/1/04/292/002 – askja með 28 töflum

EU/1/04/292/003 – askja með 84 töflum

EU/1/04/292/004 – töfluglas með 30 töflum

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. október 2004.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 23. september 2009.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Mimpara 60 mg filmuhúðaðar töflur.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 60 mg cinacalcet (sem hýdróklóríð).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver 60 mg tafla inniheldur 5,47 mg af mjólkursykri.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Ljósgræn, sporöskjulaga, filmuhúðuð tafla, auðkennd með „AMG“ á annarri hliðinni og „60“ á hinni hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Til meðferðar á afleiddri kalkvakaofseytingu (secondary hyperparathyroidism [HPT]) hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem eru á skilunarmeðferð.

Nota má Mimpara sem þátt í meðferð með lyfjum sem binda fosfat og/eða með D vítamínsterólum, eftir því sem við á (sjá kafla 5.1).

Til að draga úr blóðkalsíumhækkun hjá sjúklingum með:

krabbamein í kalkkirtli.

frumkomna kalkvakaofseytingu (primary hyperparathyroidism) þar sem brottnám á kalkkirtli yrði ráðlagt á grundvelli kalsíumsþéttni í sermi (samkvæmt skilgreiningu í viðeigandi viðmiðunarreglum um meðferð), en þar sem ekki má framkvæma brottnám á kalkkirtli eða það er ekki klínískt viðeigandi.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Afleidd kalkvakaofseyting (secondary hyperparathyroidism)

Fullorðnir og aldraðir (> 65 ára)

Ráðlagður upphafsskammtur handa fullorðnum er 30 mg einu sinni á sólarhring. Stilla skal skammt Mimpara af með skammtabreytingum á 2 til 4 vikna fresti, í hámarksskammtinn 180 mg einu sinni á sólarhring, til að ná hjá sjúklingum í skilun æskilegri þéttni kalkvaka (parathyroid hormone [PTH]) sem er á bilinu 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmól/l) samkvæmt mælingu á óumbreyttum kalkvaka (intact PTH [iPTH]). Þéttni PTH skal mæld þegar liðnar eru að minnsta kosti 12 klst. frá inntöku Mimpara. Vísað er til gildandi ráðlegginga um meðferð.

Mæla skal PTH 1 til 4 vikum eftir fyrsta skammt og eftir að skammti Mimpara hefur verið breytt. Mæla skal PTH á um það bil 1-3 mánaða fresti í viðhaldsmeðferð. Nota má annaðhvort iPTH eða

biPTH (bio-intact PTH) við mælingar á þéttni PTH. Meðferð með Mimpara hefur ekki áhrif á tengsl milli iPTH og biPTH.

Á meðan verið er að stilla skammta af skal mæla sermisþéttni kalsíums oft, sem og innan 1 viku eftir að meðferð er hafin eða skammti Mimpara er breytt. Þegar viðhaldsskammtur hefur verið ákveðinn skal mæla sermisþéttni kalsíums um það bil mánaðarlega. Fari sermisþéttni kalsíums niður fyrir eðlileg mörk skal grípa til viðeigandi ráðstafana, þar með talið aðlögun samhliða meðferðar (sjá kafla 4.4).

Börn og unglingar

Mimpara er ekki ætlað börnum og unglingum vegna þess að ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun (sjá kafla 4.4).

Krabbamein í kalkkirtli og frumkomin kalkvakaofseyting (primary hyperparathyroidism)

Fullorðnir og aldraðir (> 65 ára)

Ráðlagður upphafsskammtur Mimpara handa fullorðnum er 30 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Stilla skal skammt Mimpara af með skammtabreytingum á 2 til 4 vikna fresti í skammtaröðinni 30 mg tvisvar sinnum á sólarhring, 60 mg tvisvar sinnum á sólarhring, 90 mg tvisvar sinnum á sólarhring og 90 mg þrisvar eða fjórum sinnum á sólarhring, eftir því sem þörf krefur til að lækka sermisþéttni kalsíums í eða niður fyrir eðlileg efri mörk. Hámarksskammtur sem notaður var í klínískum rannsóknum var 90 mg fjórum sinnum á sólarhring.

Mæla skal sermisþéttni kalsíums innan 1 viku frá upphafi meðferðar og eftir að skammti Mimpara er breytt. Þegar viðhaldsskammtur hefur verið ákvarðaður skal mæla sermisþéttni kalsíums á 2-3 mánaða fresti. Eftir að skammtur Mimpara hefur verið stilltur af í hámarksskammt skal mæla sermisþéttni kalsíums reglulega. Ef klínískt marktæk lækkun kalsíums í sermi helst ekki skal íhuga að hætta meðferð með Mimpara (sjá kafla 5.1).

Börn og unglingar

Mimpara er ekki ætlað börnum og unglingum vegna þess að ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun (sjá kafla 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á að breyta upphafsskammti. Gæta skal varúðar við notkun Mimpara hjá sjúklingum með í meðallagi mikið eða mikið skerta lifrarstarfsemi. Fylgjast skal vel með meðferðinni á þeim tíma sem verið er að stilla af skammta sem og við framhaldsmeðferð (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Lyfjagjöf

Til inntöku. Sýnt hefur verið fram á aukið aðgengi cinacalcets ef það er tekið með mat og því er mælt með því að Mimpara sé tekið með mat eða stuttu eftir máltíð (sjá kafla 5.2). Taka á töflurnar í heilu lagi, ekki má skipta þeim í smærri hluta.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Kalsíum í sermi

Ekki skal hefja meðferð með Mimpara hjá sjúklingum með sermisþéttni kalsíums (að teknu tilliti til albumins) undir eðlilegum neðri mörkum.

Greint hefur verið frá lífshættulegum tilvikum og dauðsföllum í tengslum við blóðkalsíumlækkun hjá fullorðnum sjúklingum og börnum á meðferð með Mimpara. Einkenni blóðkalsíumlækkunar geta m.a. verið dofi/náladofi, vöðvaverkir, sinadrættir, stjarfi (tetany) og krampar. Lækkun kalsíums í sermi getur einnig lengt QT-bil sem getur hugsanlega valdið sleglasláttarglöpum (ventricular arrhythmia) vegna blóðkalsíumlækkunar. Greint hefur verið frá tilfellum lengingar QT-bils og sleglasláttarglapa hjá sjúklingum sem hafa verið meðhöndlaðir með cinacalcet (sjá kafla 4.8). Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem eru með aðra áhættuþætti fyrir lengingu QT-bils til að mynda sjúklingum með meðfætt heilkenni lengds QT-bils eða sjúklingum sem fá lyf sem vitað er að lengja QT-bil.

Vegna þess að cinacalcet lækkar sermisþéttni kalsíums skal fylgjast náið með sjúklingum með tilliti til blóðkalsíumlækkunar (sjá kafla 4.2). Mæla skal kalsíum í sermi innan viku eftir að meðferð með Mimpara er hafin eða skammtur er aðlagaður. Þegar viðhaldsskammti hefur verið náð skal mæla kalsíum í sermi mánaðarlega.

Ef kalsíum í sermi fer undir 8,4 mg/dl (2,1 mmól/l) og/eða einkenni blóðkalsíumlækkunar koma fram er mælt með eftirfarandi aðgerðum:

Kalsíumgildi í sermi eða klínísk einkenni

Ráðleggingar

blóðkalsíumlækkunar

 

< 8,4 mg/dl (2,1 mmól/l) og > 7,5 mg/dl

Nota má fosfatbindandi lyf sem innihalda kalsíum,

(1,9 mmól/l), eða ef einkenni

D-vítamín steróla og/eða breyta þéttni kalsíums í

blóðkalsíumlækkunar eru til staðar

skilunarvökva til að hækka kalsíum í sermi í

 

samræmi við klínískt mat.

< 8,4 mg/dl (2,1 mmól/l) og > 7,5 mg/dl

Minnka skammt Mimpara eða fresta gjöf skammts.

(1,9 mmól/l) eða ef einkenni

 

blóðkalsíumlækkunar eru viðvarandi þrátt

 

fyrir tilraunir til þess að hækka kalsíum í

 

sermi

 

≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmól/l) eða ef einkenni

Frestið gjöf Mimpara þangað til kalsíumgildi í sermi

blóðkalsíumlækkunar eru viðvarandi og ekki

nær 8,0 mg/dl (2,0 mmól/l) og/eða einkenni

er hægt að hækka D-vítamín

blóðkalsíumlækkunar hafa gengið til baka.

 

Meðferðina skal hefja aftur með næst lægsta skammti

 

af Mimpara.

Meðal sjúklinga með langvarandi nýrnasjúkdóm, sem voru í skilun og fengu meðferð með Mimpara, var að minnsta kosti eitt gildi sermisþéttni kalsíums lægra en 7,5 mg/dl (1,9 mmól/l) hjá 30% sjúklinga.

Cinacalcet er ekki ætlað sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem ekki eru í skilun. Í rannsóknum hefur verið sýnt fram á að sjúklingar með langvarandi nýrnasjúkdóm, sem ekki eru í skilun og eru meðhöndlaðir með cinacalceti, eru í aukinni hættu á að fá blóðkalsíumlækkun (sermisþéttni kalsíums < 8,4 mg/dl [2,1 mmól/l]) samanborið við sjúklinga með langvarandi nýrnasjúkdóm, sem eru í skilun og eru meðhöndlaðir með cinacalceti, en vera má að þetta stafi af lægri þéttni kalsíums í upphafi og/eða af því að einhver nýrnastarfsemi er enn til staðar.

Flog

Í klínískum rannsóknum komu fram flog hjá 1,4% sjúklinga sem fengu meðferð með Mimpara og hjá 0,7% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Enda þótt ekki sé ljóst hvað liggur til grundvallar þessum mun þá lækkar flogaþröskuldur þegar veruleg lækkun verður á sermisþéttni kalsíums.

Lágþrýstingur og/eða versnandi hjartabilun

Við eftirlit með öryggi eftir markaðssetningu hefur verið greint frá einangruðum, ódæmigerðum tilfellum lágþrýstings og/eða versnandi hjartabilunar hjá sjúklingum með skerta hjartastarfsemi, þar sem ekki var hægt að útiloka algjörlega orsakasamband við cinacalcet og sem mögulega eru tilkomin vegna lækkunar sermisþéttni kalsíums. Gögn úr klínískum rannsóknum sýndu að 7% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með cinacalceti og 12% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með lyfleysu fengu lágþrýsting og 2% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með cinacalceti eða lyfleysu fengu hjartabilun.

Almennt

Beinasjúkdómur (adynamic bone disease) getur komið fram við langvarandi bælingu á þéttni PTH niður fyrir um það bil 1,5 föld eðlileg efri mörk samkvæmt iPTH mælingu. Lækki gildi PTH niður fyrir ráðlögð markgildi hjá sjúklingum sem fá meðferð með Mimpara skal minnka skammt Mimpara og/eða D vítamínsteróla eða stöðva meðferð.

Þéttni testosterons

Þéttni testosterons er oft undir eðlilegum mörkum hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi. Í klínískri rannsókn hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem voru í skilun, minnkaði þéttni óbundins testosterons eftir 6 mánaða meðferð um miðgildið 31,3% hjá sjúklingum í meðferð með Mimpara og 16,3% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Opin framhaldsrannsókn þessarar rannsóknar leiddi hvorki í ljós frekari minnkun á þéttni óbundins testosterons né minnkaða heildarþéttni testosterons hjá sjúklingum sem höfðu verið meðhöndlaðir með Mimpara í 3 ár. Ekki liggur fyrir hvort þessi minnkaða sermisþéttni testosterons skiptir klínísku máli.

Skert lifrarstarfsemi

Vegna þess að plasmaþéttni cinacalcets getur hækkað 2 til 4 falt hjá sjúklingum með í meðallagi til alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkun) skal nota Mimpara með varúð hjá þessum sjúklingum og fylgjast skal náið með meðferðinni (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Mjólkursykur

Sjúklingar með sjaldgæfu arfgengu sjúkdómana galaktósaóþol, Lapp laktasa skort eða glúkósa-galaktósa vanfrásog eiga ekki að nota þetta lyf.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á cinacalcet

Að hluta til umbrotnar cinacalcet fyrir tilstilli ensímsins CYP3A4. Samhliða notkun ketoconazols 200 mg tvisvar sinnum á dag, sem er öflugur hemill CYP3A4, hafði í för með sér um það bil 2 földun á þéttni cinacalcets. Nauðsynlegt getur verið að breyta skammti Mimpara ef sjúklingur á meðferð með Mimpara byrjar eða hættir í meðferð með öflugum hemli (t.d. ketoconazol, itraconazol, telitromycin, voriconazol, ritonavir) eða hvata (t.d. rifampicin) þessa ensíms.

In vitro upplýsingar benda til þess að cinacalcet umbrotni að nokkru leyti fyrir tilstilli CYP1A2. Reykingar hvata CYP1A2; 36-38% meiri úthreinsun cinacalcets sást hjá þeim sem reykja samanborið við þá sem ekki reykja. Áhrif CYP1A2 hemla (t.d. fluvoxamin, ciprofloxacin) á plasmaþéttni cinacalcets hafa ekki verið rannsökuð. Nauðsynlegt getur verið að breyta skammti lyfsins ef sjúklingur

byrjar eða hættir að reykja eða þegar samhliða meðferð með öflugum hemlum CYP1A2 hefst eða er hætt.

Kalsíumkarbonat: Samhliða notkun kalsíumkarbonats (einn 1.500 mg skammtur) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf cinacalcets.

Sevelamer: Samhliða notkun sevelamers (2.400 mg þrisvar sinnum á sólarhring) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf cinacalcets.

Pantoprazol: Samhliða notkun pantoprazols (80 mg einu sinni á sólarhring) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf cinacalcets.

Áhrif cinacalcets á önnur lyf

Lyf sem umbrotna fyrir tilstilli ensímsins P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcet er öflugur hemill CYP2D6. Nauðsynlegt getur verið að breyta skammti samhliða notaðra lyfja þegar Mimpara er notað ásamt lyfjum sem um gildir að skammtar þeirra eru stilltir af einstaklingsbundið og þau hafa þröngt lækningalegt bil og umbrotna einkum fyrir tilstilli CYP2D6 (t.d. flecainid, propafenon, metoprolol, desipramin, nortriptylin, clomipramin).

Desipramin: Samhliða notkun 90 mg af cinacalceti einu sinni á dag með 50 mg af desipramini, sem er þríhringlaga þunglyndislyf sem einkum umbrotnar fyrir tilstilli CYP2D6, leiddi til marktækt aukinnar 3,6-faldrar útsetningar fyrir desipramini (90% CI 3,0; 4,4), hjá þeim sem hafa mikil CYP2D6 umbrot.

Dextromethorphan: Endurteknir 50 mg skammtar af cinacalceti juku AUC fyrir 30 mg af dextromethorphani (sem umbrotnar fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP2D6) 11-falt hjá þeim sem hafa mikil CYP2D6 umbrot.

Warfarin: Endurteknir skammtar cinacalcets með inntöku höfðu ekki áhrif á lyfjahvörf eða lyfhrif (metið sem protrombintími og storkuþáttur VII) warfarins.

Sú staðreynd að cinacalcet hefur ekki áhrif á lyfjahvörf R- og S-warfarins og sú staðreynd að ekki á sér stað sjálfhvötun (auto-induction) við endurtekna skammta hjá sjúklingum, bendir til þess að cinacalcet hvati ekki CYP3A4, CYP1A2 og CYP2C9 hjá mönnum.

Midazolam: Samhliða gjöf cinacalcets (90 mg) og midazolams til inntöku (2 mg), CYP3A4 og CYP3A5 hvarfefni, breytti ekki lyfjahvörfum midazolams. Þessi gögn benda til þess að cinacalcet hafi ekki áhrif á lyfjahvörf lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 og CYP3A5, en í þeim flokki eru sum ónæmisbælandi lyf, m.a. ciklosporin og tacrolimus.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar klínískar upplýsingar um notkun cinacalcet á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda ekki til beinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fæðingu og þroska eftir fæðingu. Í rannsóknum á rottum og kanínum sáust engar vísbendingar um eiturverkanir á fósturvísi/fóstur, nema hvað varðar skerta fósturþyngd hjá rottum við skammta sem tengjast eiturverkunum hjá móðurinni (sjá kafla 5.3). Þungaðar konur eiga ekki að nota Mimpara nema hugsanlegur ávinningur réttlæti hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort cinacalcet skilst út í brjóstamjólk. Cinacalcet skilst út í rottumjólk og hlutfall mjólkurþéttni samanborið við plasmaþéttni er hátt. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Mimpara.

Frjósemi

Klínískar upplýsingar benda ekki þess að cinacalcet hýdróklóríð hafi áhrif á frjósemi. Í dýrarannsóknum komu engin áhrif á frjósemi fram.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hinsvegar geta ákveðnar aukaverkanir haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

a)Samantekt á upplýsingum um öryggi lyfsins

Afleidd kalkvakaofseyting, krabbamein í kalkkirtli og frumkomin kalkvakaofseyting

Samkvæmt tiltækum gögnum varðandi sjúklinga sem fengu cinacalcet í samanburðarrannsókn með lyfleysu og einarma rannsóknum voru ógleði og uppköst algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá. Ógleði og uppköst voru væg til í meðallagi alvarleg og tímabundin hjá meirihluta sjúklinganna. Stöðvun meðferðar vegna aukaverkana var aðallega vegna ógleði og uppkasta.

b)Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem eru álitnar að minnsta kosti hugsanlega tengdar meðferð með cinacalceti í samanburðarrannsóknum með lyfleysu og einarma rannsóknum samkvæmt gagnreyndu orsakamati eru tilgreindar hér á eftir samkvæmt eftirfarandi flokkun: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til

< 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Tíðni aukaverkana í klínískum samanburðarrannsóknum og eftir markaðsetningu:

MedDRA flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkun

Ónæmiskerfi

Algengar*

Ofnæmisviðbrögð

Efnaskipti og næring

Algengar

Lystarleysi

 

Algengar

Minnkuð matarlyst

Taugakerfi

Algengar

Flog

 

Algengar

Sundl

 

Algengar

Náladofi

 

Algengar

Höfuðverkur

Hjarta

Tíðni ekki þekkt*

Versnandi hjartabilun

 

Tíðni ekki þekkt*

Lenging QT-bils og

 

 

sleglasláttarglöp vegna

 

 

blóðkalsíumlækkunar

Æðar

Algengar

Lágþrýstingur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar

Sýking í efri öndunarvegi

 

Algengar

Mæði

 

Algengar

Hósti

Meltingarfæri

Mjög algengar

Ógleði

 

Mjög algengar

Uppköst

MedDRA flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkun

 

Algengar

Meltingartruflanir

 

Algengar

Niðurgangur

 

Algengar

Verkur í kvið

 

Algengar

Verkur í efri hluta kviðar

 

Algengar

Hægðatregða

Húð og undirhúð

Algengar

Útbrot

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar

Vöðvaverkir

 

Algengar

Vöðvakrampar

 

Algengar

Bakverkur

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Þróttleysi

aukaverkanir á íkomustað

 

 

Rannsóknarniðurstöður

Algengar

Blóðkalsíumlækkun

 

Algengar

Blóðkalíumhækkun

 

Algengar

Lækkuð þéttni testosterons

sjá kafla 4.4

 

 

*sjá c-lið

 

 

c)Lýsing á völdum aukaverkunum

Ofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum, þar með talið ofnæmisbjúg og ofsakláða, við notkun Mimpara eftir markaðssetningu. Ekki er hægt að áætla tíðni einstakra aukaverkana, þar með talið ofnæmisbjúgs og ofsakláða, út frá fyrirliggjandi gögnum.

Lágþrýstingur og/eða versnandi hjartabilun

Við eftirlit með öryggi eftir markaðsetningu hefur verið greint frá ódæmigerðum tilvikum lágþrýstings og/eða versnandi hjartabilunar hjá sjúklingum með skerta hjartastarfsemi á meðferð með cinacalceti, tíðnina er ekki hægt að áætla út frá fyrirliggjandi gögnum.

Lenging QT-bils og sleglasláttarglöp vegna blóðkalsíumlækkunar

Greint hefur verið frá lengingu QT-bils og sleglasláttarglöpum vegna blóðkalsíumlækkunar við notkun Mimpara eftir markaðssetningu, tíðnina er ekki hægt að áætla út frá fyrirliggjandi gögnum (sjá

kafla 4.4).

d)Börn

Mimpara er ekki ætlað börnum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Mimpara hjá börnum. Greint var frá dauðsfalli barns með verulega blóðkalsíumlækkun í klínískri rannsókn (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Skammtar sem hafa verið auknir smám saman upp í 300 mg einu sinni á sólarhring hafa verið gefnir sjúklingum í skilun án þess að öryggi væri skert.

Ofskömmtun Mimpara getur leitt til blóðkalsíumlækkunar. Eigi ofskömmtun sér stað skal fylgjast með sjúklingnum með tilliti til einkenna blóðkalsíumlækkunar og veita skal stuðningsmeðferð og meðferð í samræmi við einkenni. Vegna þess að cinacalcet er mikið próteinbundið er blóðskilun ekki áhrifarík meðferð við ofskömmtun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf sem verka á kalsíumjafnvægi líkamans (calcium homeostasis), önnur and-paratýróíðlyf, ATC-flokkur: H05BX01.

Verkunarháttur

Viðtakar sem eru næmir fyrir kalsíum og eru á yfirborði helstu frumugerðar kalkkirtils (chief cells), stýra seytingu PTH. Cinacalcet er kalsíumhermandi lyf sem með beinum hætti lækkar þéttni PTH með því að auka næmi kalsíumnæmu viðtakanna fyrir kalsíumi utan frumna. Lækkun PTH hefur síðan í för með sér lækkaða sermisþéttni kalsíums.

Lækkun PTH þéttni er í samræmi við þéttni cinacalcets.

Eftir að jafnvægi hefur náðst helst sermisþéttni kalsíums stöðug allt skammtatímabilið.

Afleidd kalkvakaofseyting (secondary hyperparathyroidism)

Þrjár, 6 mánaða, tvíblindar, klínískar samanburðarrannsóknir með lyfleysu voru gerðar hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem voru í skilun og voru með afleidda kalkvakaofseytingu sem ekki hafði náðast stjórn á (n=1.136). Lýðfræðilegar breytur og einkenni í upphafi rannsóknar voru dæmigerð fyrir sjúklinga í skilun, með afleidda kalkvakaofseytingu. Þéttni iPTH í upphafi, í öllum

3 rannsóknunum, var að meðaltali 733 og 683 pg/ml (77,8 og 72,4 pmól/l) fyrir hópana sem fengu cinacalcet og lyfleysu, tilgreint í sömu röð. 66% sjúklinganna notuðu D vítamínsteróla við upphaf rannsóknar og > 90% þeirra notuðu lyf sem binda fosfat. Marktæk lækkun iPTH, kalsíum-fosfór efnasambanda (Ca x P) í sermi, kalsíums í sermi og fosfórs í sermi sást hjá sjúklingum sem fengu cinacalcet, samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu ásamt hefðbundinni meðferð og niðurstöðurnar voru þær sömu í öllum 3 rannsóknunum. Í öllum rannsóknunum náðist fyrsti endapunkturinn (hlutfall sjúklinga með iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmól/l)) hjá 41%, 46% og 35% sjúklinga sem fengu cinacalcet, samanborið við 4%, 7% og 6% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Hjá um það bil 60% sjúklinga sem fengu cinacalcet náðist ≥ 30% lækkun á þéttni iPTH og þessi áhrif voru eins fyrir öll upphafsgildi iPTH. Meðaltalslækkun á sermisgildum Ca x P, kalsíums og fosfórs var 14%, 7% og 8%, tilgreint í sömu röð.

Lækkun iPTH og Ca x P hélst í allt að 12 mánuði. Cinacalcet lækkaði þéttni iPTH og Ca x P, kalsíums og fosfórs, óháð upphafsgildum iPTH eða Ca x P, aðferð við skilun (kviðskilun samanborið við blóðskilun), tímalengd skilunar og því hvort D vítamínsterólar voru notaðir eða ekki.

Lækkun PTH tengdist ómarktækri lækkun á mæligildum beinaefnaskipta (beinsértækur alkalískur fosfatasi, N-telopeptíð, umsetning beina og beintrefjun). Í post-hoc greiningu á sameinuðum upplýsingum úr 6 og 12 mánaða klínískum rannsóknum var Kaplan-Meier mat á beinbrotum og kalkkirtilsnámi lægra fyrir hópinn sem fékk cinacalcet samanborið við viðmiðunarhópinn.

Rannsóknir hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun og afleidda kalkvakaofseytingu, sem ekki eru í skilun, bentu til þess að cinacalcet drægi álíka mikið úr þéttni PTH og hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi og afleidda kalkvakaofseytingu, sem eru í skilun. Hins vegar hefur verkun, öryggi, bestu skammtastærðir og markgildi meðferðar ekki verið ákvarðað fyrir sjúklinga með nýrnabilun sem ekki eru í skilun. Þessar rannsóknir sýna að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm, sem ekki eru í skilun og meðhöndlaðir eru með cinacalceti, eru í meiri hættu á að fá blóðkalsíum-

lækkun, samanborið við sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem eru í skilun og meðhöndlaðir eru með cinacalceti og vera má að þetta stafi af lægri þéttni kalsíums í upphafi og/eða af því að einhver nýrnastarfsemi er enn til staðar.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) var slembuð tvíblind klínísk rannsókn sem gerð var til að meta áhrif cinacalcet hýdróklóríðs samanborið við áhrif lyfleysu til minnkunar áhættu dauðsfalla, af hvaða orsök sem er, og hjarta- og æðakvillum hjá 3.883 sjúklingum með afleidda kalkvakaofseytingu og langvinna nýrnabilun, sem voru í skilunarmeðferð. Rannsóknin náði ekki aðalmarkmiðinu sem var að sýna fram á minnkun áhættu

dauðsfalla, af hvaða orsök sem er, eða hjarta- og æðakvilla, þar með talið hjartadrep, sjúkrahúsinnlögn vegna óstöðugrar hjartaangar, hjartabilunar eða útlægs æðakvilla (HR 0,93; 95% CI: 0,85, 1,02;

p = 0,112). Eftir leiðréttingu fyrir grunnlínugildi í annars stigs greiningu var áhætthlutfall fyrir samsetta aðalendapunktinn 0,88; 95% CI: 0,79, 0,97.

Krabbamein í kalkkirtli og frumkomin kalkvakaofseyting (primary hyperparathyroidism)

Í einnirannsókn fengu 46 sjúklingar (29 með krabbamein í kalkkirtli og 17 með frumkomna kalkvakaofseytingu og alvarlega blóðkalsíumhækkun (þar sem hafði ýmist brugðist eða ekki mátt framkvæma brottnám kalkkirtils)) cinacalcet í allt að 3 ár (að meðaltali í 328 daga fyrir sjúklinga með krabbamein í kalkkirtli og að meðaltali í 347 daga fyrir sjúklinga með frumkomna kalkvakaofseytingu). Cinacalcet var gefið í skömmtum á bilinu 30 mg tvisvar sinnum á sólarhring til 90 mg fjórum sinnum á sólarhring. Fyrsti endapunktur rannsóknarinnar var lækkun á kalsíumþéttni í sermi um ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmól/l). Hjá sjúklingum með krabbamein í kalkkirtli lækkaði meðaltalsgildi kalsíums í sermi úr 14,1 mg/dl í 12,4 mg/dl (úr 3,5 mmól/l í 3,1 mmól/l) og hjá sjúklingum með frumkomna kalkvakaofseytingu lækkaði gildi kalsíums í sermi úr 12,7 mg/dl í

10,4 mg/dl (úr 3,2 mmól/l í 2,6 mmól/l). Hjá 18 af 29 sjúklingum (62%) með krabbamein í kalkkirtli og hjá 15 af 17 sjúklingum (88%) með frumkomna kalkvakaofseytingu náðist ≥ 1 mg/dl

(≥ 0,25 mmól/l) lækkun á sermisþéttni kalsíums.

Samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð yfir í 28 vikur var gerð hjá 67 sjúklingum með frumkomna kalkvakaofseytingu sem uppfylltu skilyrði um brottnám kalkkirtils á grundvelli leiðréttrar heildarþéttni kalsíum í sermi > 11,3 mg/dl (2,82 mmól/l) en ≤ 12,5 mg/dl (3.12 mmól/l) en gátu ekki gengist undir brottnám kalkkirtils. Byrjað var að gefa 30 mg af cinacalcet tvisvar á sólarhring og síðan var skammturinn aukinn smám saman til að viðhalda leiðréttri heildarþéttni kalsíum í sermi innan eðlilegra marka. Marktækt hærra hlutfall sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með cinacalcet náðu meðaltali leiðréttrar heildarþéttni kalsíums í sermi ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmól/l) og ≥ 1 mg/dl

(0,25 mmól/l) lækkun frá grunngildi leiðréttra heildarþéttni kalsíums í sermi, samanborið við sjúklingana sem voru meðhöndlaðir með lyfleysu (75,8% samanborið við 0% fyrir heildarþéttni kalsíums og 84,8% samanborið við 5,9% fyrir lækkun á heildarþéttni kalsíums).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Eftir inntöku Mimpara næst hámarksþéttni cinacalcets í plasma eftir um það bil 2 til 6 klst. Á grundvelli samanburðar milli rannsókna hefur heildaraðgengi cinacalcets hjá fastandi einstaklingum verið metið um það bil 20-25%. Notkun Mimpara með mat leiðir til um það bil 50-80% aukins aðgengis cinacalcets. Aukin plasmaþéttni cinacalcets er svipuð, óháð fituinnihaldi fæðunnar.

Við skammta yfir 200 mg mettaðist frásogið, líklega vegna lítils leysanleika.

Dreifing

Dreifingarrúmmálið er stórt (um það bil 1.000 lítrar) sem bendir til mikillar dreifingar. Cinacalcet er um það bil 97% bundið plasmapróteinum og dreifist óverulega inn í rauð blóðkorn.

Eftir frásog lækkar þéttni cinacalcets í tveimur þrepum og er upphaflegur helmingunartími um það bil 6 klst. en lokahelmingunartíminn um það bil 30 til 40 klst. Jafnvægisþéttni lyfsins næst innan 7 daga og uppsöfnun er óveruleg. Lyfjahvörf cinacalcets breytast ekki með tíma.

Umbrot

Cinacalcet umbrotnar fyrir tilstilli margra ensíma, einkum CYP3A4 og CYP1A2 (ekki hefur verið lagt mat á klínískan þátt CYP1A2). Helstu umbrotsefnin í blóðrásinni eru óvirk.

Á grundvelli in vitro upplýsinga er cinacalcet öflugur hemill CYP2D6 en hamlar ekki öðrum CYP ensímum í þeirri þéttni sem næst við ráðlagða notkun lyfsins, þ.m.t. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 og hvetur ekki heldur CYP1A2, CYP2C19 og CYP3A4.

Brotthvarf

Eftir gjöf 75 mg geislamerkts skammts handa heilbrigðum sjálfboðaliðum umbrotnaði cinacalcet hratt og mikið með oxun og í kjölfarið fylgdi samtenging. Útskilnaður umbrotsefnanna um nýru var helsta brotthvarfsleið geislavirkninnar. Um það bil 80% af skammtinum voru endurheimt í þvagi og 15% í hægðum.

Línulegt/ólínulegt samband

AUC og Cmax fyrir cinacalcet eykst nokkurn veginn línulega á skammtabilinu 30 til 180 mg einu sinni á sólarhring.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Skömmu eftir inntöku byrjar PTH að lækka þar til lággildi næst um það bil 2 til 6 klst. eftir inntöku, sem svarar til Cmax fyrir cinacalcet. Eftir það, þegar þéttni cinacalcets fer lækkandi, eykst þéttni PTH þar til 12 klst. eftir inntöku og bæling á PTH helst þá um það bil stöðug þar til í lok skammtatímabilsins sem er einn sólarhringur. Í klínískum rannsóknum á Mimpara var þéttni PTH mæld í lok skammtatímabilsins.

Aldraðir: Enginn klínískt marktækur munur er á lyfjahvörfum cinacalcets vegna aldurs.

Skert nýrnastarfsemi: Lyfjahvörf cinacalcets hjá sjúklingum með vægt, í meðallagi og alvarlega skerta nýrnastarfsemi og hjá þeim sem eru í blóðskilun eða kviðskilun, eru sambærileg við það sem gerist hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Skert lifrarstarfsemi: Vægt skert lifrarstarfsemi hafði ekki sýnileg áhrif á lyfjahvörf cinacalcets. Samanborið við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi var AUC fyrir cinacalcet að meðaltali tvöfalt stærra hjá þeim sem voru með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi og um það bil fjórfalt stærra hjá þeim sem voru með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Meðaltalsgildi helmingunartíma cinacalcets lengist um 33% ef lifrarstarfsemi er í meðallagi skert og 70% ef lifrarstarfsemi er alvarlega skert. Skert lifrar- starfsemi hefur ekki áhrif á próteinbindingu cinacalcets. Vegna þess að skammtar eru stilltir af einstaklingsbundið á grundvelli öryggis- og verkunarþátta er ekki þörf frekari skammtabreytinga hjá þeim sem eru með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Kyn: Vera má að úthreinsun cinacalcets sé hægari hjá konum en körlum. Vegna þess að skammtar eru stilltir af einstaklingsbundið er ekki þörf á frekari skammtabreytingum á grundvelli kyns.

Börn: Lyfjahvörf cinacalcet hafa verið rannsökuð hjá 12 börnum (6-17 ára) með langvinnan nýrnasjúkdóm sem eru á blóðskilun eftir inntöku staks 15 mg skammts. Meðaltalsgildi AUC og Cmax (fyrir AUC 23,5 (á bilinu 7,22 til 77,2) ng*klst./ml og fyrir Cmax 7,26 (á bilinu 1,80 til 17,4) ng/ml) voru innan við 30% af meðaltalsgildum AUC og Cmax sem komu fram í einni rannsókn á heilbrigðum fullorðnum einstaklingum sem fengið höfðu stakan 30 mg skammt (fyrir AUC 33,6 (á bilinu 4,75 til 66,9) ng*klst./ml og fyrir Cmax 5,42 (á bilinu 1,41 til 12,7) ng/ml). Ekki er hægt að útiloka meiri

útsetningu fyrir cinacalcet eftir tiltekinn skammt hjá léttum/yngri börnum en hjá þyngri/eldri börnum vegna takmarkaðra upplýsinga hjá börnum. Lyfjahvörf hjá börnum eftir endurtekna skammta hafa ekki verið rannsökuð.

Reykingar: Úthreinsun cinacalcets er hraðari hjá þeim sem reykja en þeim sem ekki reykja, trúlega vegna hvötunar á umbrotum sem verða fyrir tilstilli CYP1A2. Hætti sjúklingur að reykja eða ef hann hefur reykingar geta komið fram breytingar á plasmaþéttni cinacalcets og nauðsynlegt getur verið að breyta skammti lyfsins.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Cinacalcet leiddi ekki til fósturskemmda hjá kanínum við skammt sem á grundvelli AUC var

0,4 faldur ráðlagður hámarksskammtur handa mönnum, til meðferðar við afleiddri kalkvakaofseytingu (180 mg á sólarhring). Á grundvelli AUC var sá skammtur hjá rottum, sem ekki hafði í för með sér fósturskemmdir, 4,4 faldur hámarksskammtur handa mönnum, til meðferðar á afleiddri kalkvakaofseytingu. Engin áhrif á frjósemi hjá karlkyns og kvenkyns dýrum við útsetningu sem var allt að fjórföld sú sem verður við skammtinn 180 mg/sólarhring handa mönnum (öryggismörk hjá þeim litla hópi sjúklinga sem fékk ráðlagða hámarksskammtinn 360 mg á sólarhring væru um það bil helmingur þess sem tilgreint er hér að framan).

Hjá ungafullum rottum dró lítið eitt úr líkamsþyngd og áti við stærsta skammtinn. Skert fósturþyngd kom fram hjá rottum við skammta sem leiddu til alvarlegrar blóðkalsíumlækkunar hjá mæðrunum. Sýnt hefur verið fram á að cinacalcet fer yfir fylgju hjá kanínum.

Cinacalcet sýndi engin merki þess að valda eiturverkunum á erfðaefni eða hafa krabbameinsvaldandi áhrif. Öryggismörk úr rannsóknum á eiturverkunum eru lág vegna skammtatakmarkandi blóðkalsíumlækkunar sem fram kom hjá rannsóknadýrunum. Drer á auga og ógegnsæi augasteins kom fram í rannsóknum á eiturverkunum og krabbameinsvaldandi áhrifum eftir endurtekna skammta hjá nagdýrum, en sást hvorki í rannsóknum á hundum og öpum né í klínískum rannsóknum þar sem sérstaklega var fylgst með hugsanlegri drermyndun. Þekkt er að drer kemur fram hjá nagdýrum sem afleiðing blóðkalsíumlækkunar.

Í in vitro rannsóknum kom fram að IC50 gildi fyrir serotonin flutningskerfið var 7 falt hærra, og 12 falt hærra fyrir KATP göngin, en EC50 gildi fyrir kalsíumnæma viðtakann, sem fékkst við sömu rannsóknar- aðstæður. Ekki er vitað hvaða klíníska þýðingu þetta hefur en samt sem áður er ekki hægt að útiloka alveg þann möguleika að cinacalcet hafi einnig áhrif á þessi tilgreindu flutningskerfi.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni

Forgelatíneruð sterkja (maís) Örkristallaður cellulósi Povidon

Crospovidon Magnesíumsterat Vatnsfrí kísilkvoða

Töfluhúð

 

Carnaubavax

 

Opadry II green:

(Mjólkursykurseinhýdrat, hypromellósi, títantvíoxíð (E171),

 

glýceróltriacetat, FD&C Blue (E132), gult járnoxíð (E172)).

Opadry clear:

(Hýprómellósi, macrogol).

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

Þynnupakkning: 5 ár. Töfluglas: 5 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Aclar/PVC/PVAc/álþynnur með 14 töflum. Pakkningar með 1 þynnu (14 töflur), 2 þynnum (28 töflur), eða 6 þynnum (84 töflur) í öskju.

HDPE (high density polyethylene) töfluglös með tróði úr bómull og barnaöryggislokun úr pólýprópýleni með innsigli, í öskju. Í hverju töfluglasi eru 30 töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

Farga skal öllum lyfjaleifum í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Holland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/04/292/005 – askja með 14 töflum

EU/1/04/292/006 – askja með 28 töflum

EU/1/04/292/007 – askja með 84 töflum

EU/1/04/292/008 – töfluglas með 30 töflum

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. október 2004.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 23. september 2009.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Mimpara 90 mg filmuhúðaðar töflur.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 90 mg cinacalcet (sem hýdróklóríð).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver 90 mg tafla inniheldur 8,21 mg af mjólkursykri.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Ljósgræn, sporöskjulaga, filmuhúðuð tafla, auðkennd með „AMG“ á annarri hliðinni og „90“ á hinni hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Til meðferðar á afleiddri kalkvakaofseytingu (secondary hyperparathyroidism [HPT]) hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem eru á skilunarmeðferð.

Nota má Mimpara sem þátt í meðferð með lyfjum sem binda fosfat og/eða með D vítamínsterólum, eftir því sem við á (sjá kafla 5.1).

Til að draga úr blóðkalsíumhækkun hjá sjúklingum með:

krabbamein í kalkkirtli.

frumkomna kalkvakaofseytingu (primary hyperparathyroidism) þar sem brottnám á kalkkirtli yrði ráðlagt á grundvelli kalsíumsþéttni í sermi (samkvæmt skilgreiningu í viðeigandi viðmiðunarreglum um meðferð), en þar sem ekki má framkvæma brottnám á kalkkirtli eða það er ekki klínískt viðeigandi.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Afleidd kalkvakaofseyting (secondary hyperparathyroidism)

Fullorðnir og aldraðir (> 65 ára)

Ráðlagður upphafsskammtur handa fullorðnum er 30 mg einu sinni á sólarhring. Stilla skal skammt Mimpara af með skammtabreytingum á 2 til 4 vikna fresti, í hámarksskammtinn 180 mg einu sinni á sólarhring, til að ná hjá sjúklingum í skilun æskilegri þéttni kalkvaka (parathyroid hormone [PTH]) sem er á bilinu 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmól/l) samkvæmt mælingu á óumbreyttum kalkvaka (intact PTH [iPTH]). Þéttni PTH skal mæld þegar liðnar eru að minnsta kosti 12 klst. frá inntöku Mimpara. Vísað er til gildandi ráðlegginga um meðferð.

Mæla skal PTH 1 til 4 vikum eftir fyrsta skammt og eftir að skammti Mimpara hefur verið breytt. Mæla skal PTH á um það bil 1-3 mánaða fresti í viðhaldsmeðferð. Nota má annaðhvort iPTH eða

biPTH (bio-intact PTH) við mælingar á þéttni PTH. Meðferð með Mimpara hefur ekki áhrif á tengsl milli iPTH og biPTH.

Á meðan verið er að stilla skammta af skal mæla sermisþéttni kalsíums oft, sem og innan 1 viku eftir að meðferð er hafin eða skammti Mimpara er breytt. Þegar viðhaldsskammtur hefur verið ákveðinn skal mæla sermisþéttni kalsíums um það bil mánaðarlega. Fari sermisþéttni kalsíums niður fyrir eðlileg mörk skal grípa til viðeigandi ráðstafana, þar með talið aðlögun samhliða meðferðar (sjá kafla 4.4).

Börn og unglingar

Mimpara er ekki ætlað börnum og unglingum vegna þess að ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun (sjá kafla 4.4).

Krabbamein í kalkkirtli og frumkomin kalkvakaofseyting (primary hyperparathyroidism)

Fullorðnir og aldraðir (> 65 ára)

Ráðlagður upphafsskammtur Mimpara handa fullorðnum er 30 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Stilla skal skammt Mimpara af með skammtabreytingum á 2 til 4 vikna fresti í skammtaröðinni 30 mg tvisvar sinnum á sólarhring, 60 mg tvisvar sinnum á sólarhring, 90 mg tvisvar sinnum á sólarhring og 90 mg þrisvar eða fjórum sinnum á sólarhring, eftir því sem þörf krefur til að lækka sermisþéttni kalsíums í eða niður fyrir eðlileg efri mörk. Hámarksskammtur sem notaður var í klínískum rannsóknum var 90 mg fjórum sinnum á sólarhring.

Mæla skal sermisþéttni kalsíums innan 1 viku frá upphafi meðferðar og eftir að skammti Mimpara er breytt. Þegar viðhaldsskammtur hefur verið ákvarðaður skal mæla sermisþéttni kalsíums á 2-3 mánaða fresti. Eftir að skammtur Mimpara hefur verið stilltur af í hámarksskammt skal mæla sermisþéttni kalsíums reglulega. Ef klínískt marktæk lækkun kalsíums í sermi helst ekki skal íhuga að hætta meðferð með Mimpara (sjá kafla 5.1).

Börn og unglingar

Mimpara er ekki ætlað börnum og unglingum vegna þess að ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun (sjá kafla 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á að breyta upphafsskammti. Gæta skal varúðar við notkun Mimpara hjá sjúklingum með í meðallagi mikið eða mikið skerta lifrarstarfsemi. Fylgjast skal vel með meðferðinni á þeim tíma sem verið er að stilla af skammta sem og við framhaldsmeðferð (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Lyfjagjöf

Til inntöku. Sýnt hefur verið fram á aukið aðgengi cinacalcets ef það er tekið með mat og því er mælt með því að Mimpara sé tekið með mat eða stuttu eftir máltíð (sjá kafla 5.2). Taka á töflurnar í heilu lagi, ekki má skipta þeim í smærri hluta.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Kalsíum í sermi

Ekki skal hefja meðferð með Mimpara hjá sjúklingum með sermisþéttni kalsíums (að teknu tilliti til albumins) undir eðlilegum neðri mörkum.

Greint hefur verið frá lífshættulegum tilvikum og dauðsföllum í tengslum við blóðkalsíumlækkun hjá fullorðnum sjúklingum og börnum á meðferð með Mimpara. Einkenni blóðkalsíumlækkunar geta m.a. verið dofi/náladofi, vöðvaverkir, sinadrættir, stjarfi (tetany) og krampar. Lækkun kalsíums í sermi getur einnig lengt QT-bil sem getur hugsanlega valdið sleglasláttarglöpum (ventricular arrhythmia) vegna blóðkalsíumlækkunar. Greint hefur verið frá tilfellum lengingar QT-bils og sleglasláttarglapa hjá sjúklingum sem hafa verið meðhöndlaðir með cinacalcet (sjá kafla 4.8). Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem eru með aðra áhættuþætti fyrir lengingu QT-bils til að mynda sjúklingum með meðfætt heilkenni lengds QT-bils eða sjúklingum sem fá lyf sem vitað er að lengja QT-bil.

Vegna þess að cinacalcet lækkar sermisþéttni kalsíums skal fylgjast náið með sjúklingum með tilliti til blóðkalsíumlækkunar (sjá kafla 4.2). Mæla skal kalsíum í sermi innan viku eftir að meðferð með Mimpara er hafin eða skammtur er aðlagaður. Þegar viðhaldsskammti hefur verið náð skal mæla kalsíum í sermi mánaðarlega.

Ef kalsíum í sermi fer undir 8,4 mg/dl (2,1 mmól/l) og/eða einkenni blóðkalsíumlækkunar koma fram er mælt með eftirfarandi aðgerðum:

Kalsíumgildi í sermi eða klínísk einkenni

Ráðleggingar

blóðkalsíumlækkunar

 

< 8,4 mg/dl (2,1 mmól/l) og > 7,5 mg/dl

Nota má fosfatbindandi lyf sem innihalda kalsíum,

(1,9 mmól/l), eða ef einkenni

D-vítamín steróla og/eða breyta þéttni kalsíums í

blóðkalsíumlækkunar eru til staðar

skilunarvökva til að hækka kalsíum í sermi í

 

samræmi við klínískt mat.

< 8,4 mg/dl (2,1 mmól/l) og > 7,5 mg/dl

Minnka skammt Mimpara eða fresta gjöf skammts.

(1,9 mmól/l) eða ef einkenni

 

blóðkalsíumlækkunar eru viðvarandi þrátt

 

fyrir tilraunir til þess að hækka kalsíum í

 

sermi

 

≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmól/l) eða ef einkenni

Frestið gjöf Mimpara þangað til kalsíumgildi í sermi

blóðkalsíumlækkunar eru viðvarandi og ekki

nær 8,0 mg/dl (2,0 mmól/l) og/eða einkenni

er hægt að hækka D-vítamín

blóðkalsíumlækkunar hafa gengið til baka.

 

Meðferðina skal hefja aftur með næst lægsta skammti

 

af Mimpara.

Meðal sjúklinga með langvarandi nýrnasjúkdóm, sem voru í skilun og fengu meðferð með Mimpara, var að minnsta kosti eitt gildi sermisþéttni kalsíums lægra en 7,5 mg/dl (1,9 mmól/l) hjá 30% sjúklinga.

Cinacalcet er ekki ætlað sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem ekki eru í skilun. Í rannsóknum hefur verið sýnt fram á að sjúklingar með langvarandi nýrnasjúkdóm, sem ekki eru í skilun og eru meðhöndlaðir með cinacalceti, eru í aukinni hættu á að fá blóðkalsíumlækkun (sermisþéttni kalsíums < 8,4 mg/dl [2,1 mmól/l]) samanborið við sjúklinga með langvarandi nýrnasjúkdóm, sem eru í skilun og eru meðhöndlaðir með cinacalceti, en vera má að þetta stafi af lægri þéttni kalsíums í upphafi og/eða af því að einhver nýrnastarfsemi er enn til staðar.

Flog

Í klínískum rannsóknum komu fram flog hjá 1,4% sjúklinga sem fengu meðferð með Mimpara og hjá 0,7% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Enda þótt ekki sé ljóst hvað liggur til grundvallar þessum mun þá lækkar flogaþröskuldur þegar veruleg lækkun verður á sermisþéttni kalsíums.

Lágþrýstingur og/eða versnandi hjartabilun

Við eftirlit með öryggi eftir markaðssetningu hefur verið greint frá einangruðum, ódæmigerðum tilfellum lágþrýstings og/eða versnandi hjartabilunar hjá sjúklingum með skerta hjartastarfsemi, þar sem ekki var hægt að útiloka algjörlega orsakasamband við cinacalcet og sem mögulega eru tilkomin vegna lækkunar sermisþéttni kalsíums. Gögn úr klínískum rannsóknum sýndu að 7% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með cinacalceti og 12% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með lyfleysu fengu lágþrýsting og 2% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með cinacalceti eða lyfleysu fengu hjartabilun.

Almennt

Beinasjúkdómur (adynamic bone disease) getur komið fram við langvarandi bælingu á þéttni PTH niður fyrir um það bil 1,5 föld eðlileg efri mörk samkvæmt iPTH mælingu. Lækki gildi PTH niður fyrir ráðlögð markgildi hjá sjúklingum sem fá meðferð með Mimpara skal minnka skammt Mimpara og/eða D vítamínsteróla eða stöðva meðferð.

Þéttni testosterons

Þéttni testosterons er oft undir eðlilegum mörkum hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi. Í klínískri rannsókn hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem voru í skilun, minnkaði þéttni óbundins testosterons eftir 6 mánaða meðferð um miðgildið 31,3% hjá sjúklingum í meðferð með Mimpara og 16,3% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Opin framhaldsrannsókn þessarar rannsóknar leiddi hvorki í ljós frekari minnkun á þéttni óbundins testosterons né minnkaða heildarþéttni testosterons hjá sjúklingum sem höfðu verið meðhöndlaðir með Mimpara í 3 ár. Ekki liggur fyrir hvort þessi minnkaða sermisþéttni testosterons skiptir klínísku máli.

Skert lifrarstarfsemi

Vegna þess að plasmaþéttni cinacalcets getur hækkað 2 til 4 falt hjá sjúklingum með í meðallagi til alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkun) skal nota Mimpara með varúð hjá þessum sjúklingum og fylgjast skal náið með meðferðinni (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Mjólkursykur

Sjúklingar með sjaldgæfu arfgengu sjúkdómana galaktósaóþol, Lapp laktasa skort eða glúkósa-galaktósa vanfrásog eiga ekki að nota þetta lyf.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á cinacalcet

Að hluta til umbrotnar cinacalcet fyrir tilstilli ensímsins CYP3A4. Samhliða notkun ketoconazols 200 mg tvisvar sinnum á dag, sem er öflugur hemill CYP3A4, hafði í för með sér um það bil 2 földun á þéttni cinacalcets. Nauðsynlegt getur verið að breyta skammti Mimpara ef sjúklingur á meðferð með Mimpara byrjar eða hættir í meðferð með öflugum hemli (t.d. ketoconazol, itraconazol, telitromycin, voriconazol, ritonavir) eða hvata (t.d. rifampicin) þessa ensíms.

In vitro upplýsingar benda til þess að cinacalcet umbrotni að nokkru leyti fyrir tilstilli CYP1A2. Reykingar hvata CYP1A2; 36-38% meiri úthreinsun cinacalcets sást hjá þeim sem reykja samanborið við þá sem ekki reykja. Áhrif CYP1A2 hemla (t.d. fluvoxamin, ciprofloxacin) á plasmaþéttni cinacalcets hafa ekki verið rannsökuð. Nauðsynlegt getur verið að breyta skammti lyfsins ef sjúklingur

byrjar eða hættir að reykja eða þegar samhliða meðferð með öflugum hemlum CYP1A2 hefst eða er hætt.

Kalsíumkarbonat: Samhliða notkun kalsíumkarbonats (einn 1.500 mg skammtur) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf cinacalcets.

Sevelamer: Samhliða notkun sevelamers (2.400 mg þrisvar sinnum á sólarhring) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf cinacalcets.

Pantoprazol: Samhliða notkun pantoprazols (80 mg einu sinni á sólarhring) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf cinacalcets.

Áhrif cinacalcets á önnur lyf

Lyf sem umbrotna fyrir tilstilli ensímsins P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcet er öflugur hemill CYP2D6. Nauðsynlegt getur verið að breyta skammti samhliða notaðra lyfja þegar Mimpara er notað ásamt lyfjum sem um gildir að skammtar þeirra eru stilltir af einstaklingsbundið og þau hafa þröngt lækningalegt bil og umbrotna einkum fyrir tilstilli CYP2D6 (t.d. flecainid, propafenon, metoprolol, desipramin, nortriptylin, clomipramin).

Desipramin: Samhliða notkun 90 mg af cinacalceti einu sinni á dag með 50 mg af desipramini, sem er þríhringlaga þunglyndislyf sem einkum umbrotnar fyrir tilstilli CYP2D6, leiddi til marktækt aukinnar 3,6-faldrar útsetningar fyrir desipramini (90% CI 3,0; 4,4), hjá þeim sem hafa mikil CYP2D6 umbrot.

Dextromethorphan: Endurteknir 50 mg skammtar af cinacalceti juku AUC fyrir 30 mg af dextromethorphani (sem umbrotnar fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP2D6) 11-falt hjá þeim sem hafa mikil CYP2D6 umbrot.

Warfarin: Endurteknir skammtar cinacalcets með inntöku höfðu ekki áhrif á lyfjahvörf eða lyfhrif (metið sem protrombintími og storkuþáttur VII) warfarins.

Sú staðreynd að cinacalcet hefur ekki áhrif á lyfjahvörf R- og S-warfarins og sú staðreynd að ekki á sér stað sjálfhvötun (auto-induction) við endurtekna skammta hjá sjúklingum, bendir til þess að cinacalcet hvati ekki CYP3A4, CYP1A2 og CYP2C9 hjá mönnum.

Midazolam: Samhliða gjöf cinacalcets (90 mg) og midazolams til inntöku (2 mg), CYP3A4 og CYP3A5 hvarfefni, breytti ekki lyfjahvörfum midazolams. Þessi gögn benda til þess að cinacalcet hafi ekki áhrif á lyfjahvörf lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 og CYP3A5, en í þeim flokki eru sum ónæmisbælandi lyf, m.a. ciklosporin og tacrolimus.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar klínískar upplýsingar um notkun cinacalcet á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda ekki til beinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fæðingu og þroska eftir fæðingu. Í rannsóknum á rottum og kanínum sáust engar vísbendingar um eiturverkanir á fósturvísi/fóstur, nema hvað varðar skerta fósturþyngd hjá rottum við skammta sem tengjast eiturverkunum hjá móðurinni (sjá kafla 5.3). Þungaðar konur eiga ekki að nota Mimpara nema hugsanlegur ávinningur réttlæti hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort cinacalcet skilst út í brjóstamjólk. Cinacalcet skilst út í rottumjólk og hlutfall mjólkurþéttni samanborið við plasmaþéttni er hátt. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Mimpara.

Frjósemi

Klínískar upplýsingar benda ekki þess að cinacalcet hýdróklóríð hafi áhrif á frjósemi. Í dýrarannsóknum komu engin áhrif á frjósemi fram.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hinsvegar geta ákveðnar aukaverkanir haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

a)Samantekt á upplýsingum um öryggi lyfsins

Afleidd kalkvakaofseyting, krabbamein í kalkkirtli og frumkomin kalkvakaofseyting

Samkvæmt tiltækum gögnum varðandi sjúklinga sem fengu cinacalcet í samanburðarrannsókn með lyfleysu og einarma rannsóknum voru ógleði og uppköst algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá. Ógleði og uppköst voru væg til í meðallagi alvarleg og tímabundin hjá meirihluta sjúklinganna. Stöðvun meðferðar vegna aukaverkana var aðallega vegna ógleði og uppkasta.

b)Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem eru álitnar að minnsta kosti hugsanlega tengdar meðferð með cinacalceti í samanburðarrannsóknum með lyfleysu og einarma rannsóknum samkvæmt gagnreyndu orsakamati eru tilgreindar hér á eftir samkvæmt eftirfarandi flokkun: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til

< 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Tíðni aukaverkana í klínískum samanburðarrannsóknum og eftir markaðsetningu:

MedDRA flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkun

Ónæmiskerfi

Algengar*

Ofnæmisviðbrögð

Efnaskipti og næring

Algengar

Lystarleysi

 

Algengar

Minnkuð matarlyst

Taugakerfi

Algengar

Flog

 

Algengar

Sundl

 

Algengar

Náladofi

 

Algengar

Höfuðverkur

Hjarta

Tíðni ekki þekkt*

Versnandi hjartabilun

 

Tíðni ekki þekkt*

Lenging QT-bils og

 

 

sleglasláttarglöp vegna

 

 

blóðkalsíumlækkunar

Æðar

Algengar

Lágþrýstingur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar

Sýking í efri öndunarvegi

 

Algengar

Mæði

 

Algengar

Hósti

Meltingarfæri

Mjög algengar

Ógleði

 

Mjög algengar

Uppköst

MedDRA flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkun

 

Algengar

Meltingartruflanir

 

Algengar

Niðurgangur

 

Algengar

Verkur í kvið

 

Algengar

Verkur í efri hluta kviðar

 

Algengar

Hægðatregða

Húð og undirhúð

Algengar

Útbrot

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar

Vöðvaverkir

 

Algengar

Vöðvakrampar

 

Algengar

Bakverkur

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Þróttleysi

aukaverkanir á íkomustað

 

 

Rannsóknarniðurstöður

Algengar

Blóðkalsíumlækkun

 

Algengar

Blóðkalíumhækkun

 

Algengar

Lækkuð þéttni testosterons

sjá kafla 4.4

 

 

*sjá c-lið

 

 

c)Lýsing á völdum aukaverkunum

Ofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum, þar með talið ofnæmisbjúg og ofsakláða, við notkun Mimpara eftir markaðssetningu. Ekki er hægt að áætla tíðni einstakra aukaverkana, þar með talið ofnæmisbjúgs og ofsakláða, út frá fyrirliggjandi gögnum.

Lágþrýstingur og/eða versnandi hjartabilun

Við eftirlit með öryggi eftir markaðsetningu hefur verið greint frá ódæmigerðum tilvikum lágþrýstings og/eða versnandi hjartabilunar hjá sjúklingum með skerta hjartastarfsemi á meðferð með cinacalceti, tíðnina er ekki hægt að áætla út frá fyrirliggjandi gögnum.

Lenging QT-bils og sleglasláttarglöp vegna blóðkalsíumlækkunar

Greint hefur verið frá lengingu QT-bils og sleglasláttarglöpum vegna blóðkalsíumlækkunar við notkun Mimpara eftir markaðssetningu, tíðnina er ekki hægt að áætla út frá fyrirliggjandi gögnum (sjá

kafla 4.4).

d)Börn

Mimpara er ekki ætlað börnum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Mimpara hjá börnum. Greint var frá dauðsfalli barns með verulega blóðkalsíumlækkun í klínískri rannsókn (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Skammtar sem hafa verið auknir smám saman upp í 300 mg einu sinni á sólarhring hafa verið gefnir sjúklingum í skilun án þess að öryggi væri skert.

Ofskömmtun Mimpara getur leitt til blóðkalsíumlækkunar. Eigi ofskömmtun sér stað skal fylgjast með sjúklingnum með tilliti til einkenna blóðkalsíumlækkunar og veita skal stuðningsmeðferð og meðferð í samræmi við einkenni. Vegna þess að cinacalcet er mikið próteinbundið er blóðskilun ekki áhrifarík meðferð við ofskömmtun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf sem verka á kalsíumjafnvægi líkamans (calcium homeostasis), önnur and-paratýróíðlyf, ATC-flokkur: H05BX01.

Verkunarháttur

Viðtakar sem eru næmir fyrir kalsíum og eru á yfirborði helstu frumugerðar kalkkirtils (chief cells), stýra seytingu PTH. Cinacalcet er kalsíumhermandi lyf sem með beinum hætti lækkar þéttni PTH með því að auka næmi kalsíumnæmu viðtakanna fyrir kalsíumi utan frumna. Lækkun PTH hefur síðan í för með sér lækkaða sermisþéttni kalsíums.

Lækkun PTH þéttni er í samræmi við þéttni cinacalcets.

Eftir að jafnvægi hefur náðst helst sermisþéttni kalsíums stöðug allt skammtatímabilið.

Afleidd kalkvakaofseyting (secondary hyperparathyroidism)

Þrjár, 6 mánaða, tvíblindar, klínískar samanburðarrannsóknir með lyfleysu voru gerðar hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem voru í skilun og voru með afleidda kalkvakaofseytingu sem ekki hafði náðast stjórn á (n=1.136). Lýðfræðilegar breytur og einkenni í upphafi rannsóknar voru dæmigerð fyrir sjúklinga í skilun, með afleidda kalkvakaofseytingu. Þéttni iPTH í upphafi, í öllum

3 rannsóknunum, var að meðaltali 733 og 683 pg/ml (77,8 og 72,4 pmól/l) fyrir hópana sem fengu cinacalcet og lyfleysu, tilgreint í sömu röð. 66% sjúklinganna notuðu D vítamínsteróla við upphaf rannsóknar og > 90% þeirra notuðu lyf sem binda fosfat. Marktæk lækkun iPTH, kalsíum-fosfór efnasambanda (Ca x P) í sermi, kalsíums í sermi og fosfórs í sermi sást hjá sjúklingum sem fengu cinacalcet, samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu ásamt hefðbundinni meðferð og niðurstöðurnar voru þær sömu í öllum 3 rannsóknunum. Í öllum rannsóknunum náðist fyrsti endapunkturinn (hlutfall sjúklinga með iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmól/l)) hjá 41%, 46% og 35% sjúklinga sem fengu cinacalcet, samanborið við 4%, 7% og 6% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Hjá um það bil 60% sjúklinga sem fengu cinacalcet náðist ≥ 30% lækkun á þéttni iPTH og þessi áhrif voru eins fyrir öll upphafsgildi iPTH. Meðaltalslækkun á sermisgildum Ca x P, kalsíums og fosfórs var 14%, 7% og 8%, tilgreint í sömu röð.

Lækkun iPTH og Ca x P hélst í allt að 12 mánuði. Cinacalcet lækkaði þéttni iPTH og Ca x P, kalsíums og fosfórs, óháð upphafsgildum iPTH eða Ca x P, aðferð við skilun (kviðskilun samanborið við blóðskilun), tímalengd skilunar og því hvort D vítamínsterólar voru notaðir eða ekki.

Lækkun PTH tengdist ómarktækri lækkun á mæligildum beinaefnaskipta (beinsértækur alkalískur fosfatasi, N-telopeptíð, umsetning beina og beintrefjun). Í post-hoc greiningu á sameinuðum upplýsingum úr 6 og 12 mánaða klínískum rannsóknum var Kaplan-Meier mat á beinbrotum og kalkkirtilsnámi lægra fyrir hópinn sem fékk cinacalcet samanborið við viðmiðunarhópinn.

Rannsóknir hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun og afleidda kalkvakaofseytingu, sem ekki eru í skilun, bentu til þess að cinacalcet drægi álíka mikið úr þéttni PTH og hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi og afleidda kalkvakaofseytingu, sem eru í skilun. Hins vegar hefur verkun, öryggi, bestu skammtastærðir og markgildi meðferðar ekki verið ákvarðað fyrir sjúklinga með nýrnabilun sem ekki eru í skilun. Þessar rannsóknir sýna að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm, sem ekki eru í skilun og meðhöndlaðir eru með cinacalceti, eru í meiri hættu á að fá blóðkalsíum-

lækkun, samanborið við sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem eru í skilun og meðhöndlaðir eru með cinacalceti og vera má að þetta stafi af lægri þéttni kalsíums í upphafi og/eða af því að einhver nýrnastarfsemi er enn til staðar.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) var slembuð tvíblind klínísk rannsókn sem gerð var til að meta áhrif cinacalcet hýdróklóríðs samanborið við áhrif lyfleysu til minnkunar áhættu dauðsfalla, af hvaða orsök sem er, og hjarta- og æðakvillum hjá 3.883 sjúklingum með afleidda kalkvakaofseytingu og langvinna nýrnabilun, sem voru í skilunarmeðferð. Rannsóknin náði ekki aðalmarkmiðinu sem var að sýna fram á minnkun áhættu

dauðsfalla, af hvaða orsök sem er, eða hjarta- og æðakvilla, þar með talið hjartadrep, sjúkrahúsinnlögn vegna óstöðugrar hjartaangar, hjartabilunar eða útlægs æðakvilla (HR 0,93; 95% CI: 0,85, 1,02;

p = 0,112). Eftir leiðréttingu fyrir grunnlínugildi í annars stigs greiningu var áhætthlutfall fyrir samsetta aðalendapunktinn 0,88; 95% CI: 0,79, 0,97.

Krabbamein í kalkkirtli og frumkomin kalkvakaofseyting (primary hyperparathyroidism)

Í einnirannsókn fengu 46 sjúklingar (29 með krabbamein í kalkkirtli og 17 með frumkomna kalkvakaofseytingu og alvarlega blóðkalsíumhækkun (þar sem hafði ýmist brugðist eða ekki mátt framkvæma brottnám kalkkirtils)) cinacalcet í allt að 3 ár (að meðaltali í 328 daga fyrir sjúklinga með krabbamein í kalkkirtli og að meðaltali í 347 daga fyrir sjúklinga með frumkomna kalkvakaofseytingu). Cinacalcet var gefið í skömmtum á bilinu 30 mg tvisvar sinnum á sólarhring til 90 mg fjórum sinnum á sólarhring. Fyrsti endapunktur rannsóknarinnar var lækkun á kalsíumþéttni í sermi um ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmól/l). Hjá sjúklingum með krabbamein í kalkkirtli lækkaði meðaltalsgildi kalsíums í sermi úr 14,1 mg/dl í 12,4 mg/dl (úr 3,5 mmól/l í 3,1 mmól/l) og hjá sjúklingum með frumkomna kalkvakaofseytingu lækkaði gildi kalsíums í sermi úr 12,7 mg/dl í

10,4 mg/dl (úr 3,2 mmól/l í 2,6 mmól/l). Hjá 18 af 29 sjúklingum (62%) með krabbamein í kalkkirtli og hjá 15 af 17 sjúklingum (88%) með frumkomna kalkvakaofseytingu náðist ≥ 1 mg/dl

(≥ 0,25 mmól/l) lækkun á sermisþéttni kalsíums.

Samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð yfir í 28 vikur var gerð hjá 67 sjúklingum með frumkomna kalkvakaofseytingu sem uppfylltu skilyrði um brottnám kalkkirtils á grundvelli leiðréttrar heildarþéttni kalsíum í sermi > 11,3 mg/dl (2,82 mmól/l) en ≤ 12,5 mg/dl (3.12 mmól/l) en gátu ekki gengist undir brottnám kalkkirtils. Byrjað var að gefa 30 mg af cinacalcet tvisvar á sólarhring og síðan var skammturinn aukinn smám saman til að viðhalda leiðréttri heildarþéttni kalsíum í sermi innan eðlilegra marka. Marktækt hærra hlutfall sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með cinacalcet náðu meðaltali leiðréttrar heildarþéttni kalsíums í sermi ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmól/l) og ≥ 1 mg/dl

(0,25 mmól/l) lækkun frá grunngildi leiðréttra heildarþéttni kalsíums í sermi, samanborið við sjúklingana sem voru meðhöndlaðir með lyfleysu (75,8% samanborið við 0% fyrir heildarþéttni kalsíums og 84,8% samanborið við 5,9% fyrir lækkun á heildarþéttni kalsíums).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Eftir inntöku Mimpara næst hámarksþéttni cinacalcets í plasma eftir um það bil 2 til 6 klst. Á grundvelli samanburðar milli rannsókna hefur heildaraðgengi cinacalcets hjá fastandi einstaklingum verið metið um það bil 20-25%. Notkun Mimpara með mat leiðir til um það bil 50-80% aukins aðgengis cinacalcets. Aukin plasmaþéttni cinacalcets er svipuð, óháð fituinnihaldi fæðunnar.

Við skammta yfir 200 mg mettaðist frásogið, líklega vegna lítils leysanleika.

Dreifing

Dreifingarrúmmálið er stórt (um það bil 1.000 lítrar) sem bendir til mikillar dreifingar. Cinacalcet er um það bil 97% bundið plasmapróteinum og dreifist óverulega inn í rauð blóðkorn.

Eftir frásog lækkar þéttni cinacalcets í tveimur þrepum og er upphaflegur helmingunartími um það bil 6 klst. en lokahelmingunartíminn um það bil 30 til 40 klst. Jafnvægisþéttni lyfsins næst innan 7 daga og uppsöfnun er óveruleg. Lyfjahvörf cinacalcets breytast ekki með tíma.

Umbrot

Cinacalcet umbrotnar fyrir tilstilli margra ensíma, einkum CYP3A4 og CYP1A2 (ekki hefur verið lagt mat á klínískan þátt CYP1A2). Helstu umbrotsefnin í blóðrásinni eru óvirk.

Á grundvelli in vitro upplýsinga er cinacalcet öflugur hemill CYP2D6 en hamlar ekki öðrum CYP ensímum í þeirri þéttni sem næst við ráðlagða notkun lyfsins, þ.m.t. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 og hvetur ekki heldur CYP1A2, CYP2C19 og CYP3A4.

Brotthvarf

Eftir gjöf 75 mg geislamerkts skammts handa heilbrigðum sjálfboðaliðum umbrotnaði cinacalcet hratt og mikið með oxun og í kjölfarið fylgdi samtenging. Útskilnaður umbrotsefnanna um nýru var helsta brotthvarfsleið geislavirkninnar. Um það bil 80% af skammtinum voru endurheimt í þvagi og 15% í hægðum.

Línulegt/ólínulegt samband

AUC og Cmax fyrir cinacalcet eykst nokkurn veginn línulega á skammtabilinu 30 til 180 mg einu sinni á sólarhring.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Skömmu eftir inntöku byrjar PTH að lækka þar til lággildi næst um það bil 2 til 6 klst. eftir inntöku, sem svarar til Cmax fyrir cinacalcet. Eftir það, þegar þéttni cinacalcets fer lækkandi, eykst þéttni PTH þar til 12 klst. eftir inntöku og bæling á PTH helst þá um það bil stöðug þar til í lok skammtatímabilsins sem er einn sólarhringur. Í klínískum rannsóknum á Mimpara var þéttni PTH mæld í lok skammtatímabilsins.

Aldraðir: Enginn klínískt marktækur munur er á lyfjahvörfum cinacalcets vegna aldurs.

Skert nýrnastarfsemi: Lyfjahvörf cinacalcets hjá sjúklingum með vægt, í meðallagi og alvarlega skerta nýrnastarfsemi og hjá þeim sem eru í blóðskilun eða kviðskilun, eru sambærileg við það sem gerist hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Skert lifrarstarfsemi: Vægt skert lifrarstarfsemi hafði ekki sýnileg áhrif á lyfjahvörf cinacalcets. Samanborið við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi var AUC fyrir cinacalcet að meðaltali tvöfalt stærra hjá þeim sem voru með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi og um það bil fjórfalt stærra hjá þeim sem voru með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Meðaltalsgildi helmingunartíma cinacalcets lengist um 33% ef lifrarstarfsemi er í meðallagi skert og 70% ef lifrarstarfsemi er alvarlega skert. Skert lifrar- starfsemi hefur ekki áhrif á próteinbindingu cinacalcets. Vegna þess að skammtar eru stilltir af einstaklingsbundið á grundvelli öryggis- og verkunarþátta er ekki þörf frekari skammtabreytinga hjá þeim sem eru með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Kyn: Vera má að úthreinsun cinacalcets sé hægari hjá konum en körlum. Vegna þess að skammtar eru stilltir af einstaklingsbundið er ekki þörf á frekari skammtabreytingum á grundvelli kyns.

Börn: Lyfjahvörf cinacalcet hafa verið rannsökuð hjá 12 börnum (6-17 ára) með langvinnan nýrnasjúkdóm sem eru á blóðskilun eftir inntöku staks 15 mg skammts. Meðaltalsgildi AUC og Cmax (fyrir AUC 23,5 (á bilinu 7,22 til 77,2) ng*klst./ml og fyrir Cmax 7,26 (á bilinu 1,80 til 17,4) ng/ml) voru innan við 30% af meðaltalsgildum AUC og Cmax sem komu fram í einni rannsókn á heilbrigðum fullorðnum einstaklingum sem fengið höfðu stakan 30 mg skammt (fyrir AUC 33,6 (á bilinu 4,75 til 66,9) ng*klst./ml og fyrir Cmax 5,42 (á bilinu 1,41 til 12,7) ng/ml). Ekki er hægt að útiloka meiri

útsetningu fyrir cinacalcet eftir tiltekinn skammt hjá léttum/yngri börnum en hjá þyngri/eldri börnum vegna takmarkaðra upplýsinga hjá börnum. Lyfjahvörf hjá börnum eftir endurtekna skammta hafa ekki verið rannsökuð.

Reykingar: Úthreinsun cinacalcets er hraðari hjá þeim sem reykja en þeim sem ekki reykja, trúlega vegna hvötunar á umbrotum sem verða fyrir tilstilli CYP1A2. Hætti sjúklingur að reykja eða ef hann hefur reykingar geta komið fram breytingar á plasmaþéttni cinacalcets og nauðsynlegt getur verið að breyta skammti lyfsins.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Cinacalcet leiddi ekki til fósturskemmda hjá kanínum við skammt sem á grundvelli AUC var

0,4 faldur ráðlagður hámarksskammtur handa mönnum, til meðferðar við afleiddri kalkvakaofseytingu (180 mg á sólarhring). Á grundvelli AUC var sá skammtur hjá rottum, sem ekki hafði í för með sér fósturskemmdir, 4,4 faldur hámarksskammtur handa mönnum, til meðferðar á afleiddri kalkvakaofseytingu. Engin áhrif á frjósemi hjá karlkyns og kvenkyns dýrum við útsetningu sem var allt að fjórföld sú sem verður við skammtinn 180 mg/sólarhring handa mönnum (öryggismörk hjá þeim litla hópi sjúklinga sem fékk ráðlagða hámarksskammtinn 360 mg á sólarhring væru um það bil helmingur þess sem tilgreint er hér að framan).

Hjá ungafullum rottum dró lítið eitt úr líkamsþyngd og áti við stærsta skammtinn. Skert fósturþyngd kom fram hjá rottum við skammta sem leiddu til alvarlegrar blóðkalsíumlækkunar hjá mæðrunum. Sýnt hefur verið fram á að cinacalcet fer yfir fylgju hjá kanínum.

Cinacalcet sýndi engin merki þess að valda eiturverkunum á erfðaefni eða hafa krabbameinsvaldandi áhrif. Öryggismörk úr rannsóknum á eiturverkunum eru lág vegna skammtatakmarkandi blóðkalsíumlækkunar sem fram kom hjá rannsóknadýrunum. Drer á auga og ógegnsæi augasteins kom fram í rannsóknum á eiturverkunum og krabbameinsvaldandi áhrifum eftir endurtekna skammta hjá nagdýrum, en sást hvorki í rannsóknum á hundum og öpum né í klínískum rannsóknum þar sem sérstaklega var fylgst með hugsanlegri drermyndun. Þekkt er að drer kemur fram hjá nagdýrum sem afleiðing blóðkalsíumlækkunar.

Í in vitro rannsóknum kom fram að IC50 gildi fyrir serotonin flutningskerfið var 7 falt hærra, og 12 falt hærra fyrir KATP göngin, en EC50 gildi fyrir kalsíumnæma viðtakann, sem fékkst við sömu rannsóknar- aðstæður. Ekki er vitað hvaða klíníska þýðingu þetta hefur en samt sem áður er ekki hægt að útiloka alveg þann möguleika að cinacalcet hafi einnig áhrif á þessi tilgreindu flutningskerfi.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni

Forgelatíneruð sterkja (maís) Örkristallaður cellulósi Povidon

Crospovidon Magnesíumsterat Vatnsfrí kísilkvoða

Töfluhúð

 

Carnaubavax

 

Opadry II green:

(Mjólkursykurseinhýdrat, hypromellósi, títantvíoxíð (E171),

 

glýceróltriacetat, FD&C Blue (E132), gult járnoxíð (E172)).

Opadry clear:

(Hýprómellósi, macrogol).

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

Þynnupakkning: 5 ár. Töfluglas: 5 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Aclar/PVC/PVAc/álþynnur með 14 töflum. Pakkningar með 1 þynnu (14 töflur), 2 þynnum (28 töflur), eða 6 þynnum (84 töflur) í öskju.

HDPE (high density polyethylene) töfluglös með tróði úr bómull og barnaöryggislokun úr pólýprópýleni með innsigli, í öskju. Í hverju töfluglasi eru 30 töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

Farga skal öllum lyfjaleifum í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Holland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/04/292/009 – askja með 14 töflum

EU/1/04/292/010 – askja með 28 töflum

EU/1/04/292/011 – askja með 84 töflum

EU/1/04/292/012 – töfluglas með 30 töflum

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. október 2004.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 23. september 2009.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf