Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mircera (methoxy polyethylene glycol-epoetin...) – Samantekt á eiginleikum lyfs - B03XA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsMircera
ATC-kóðiB03XA03
Efnimethoxy polyethylene glycol-epoetin beta
FramleiðandiRoche Registration Ltd

1.HEITI LYFS

MIRCERA 50 míkrógrömm/0,3 ml stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2.INNIHALDSLÝSING

Ein áfyllt sprauta inniheldur 50 míkrógrömm af metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta* í styrkleikanum 167 míkrógrömm/ml. Styrkleikinn gefur til kynna magn próteinhlutans í metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta sameindinni án tillits til glýkósýleringar.

* samgild afleiða próteins sem er framleitt með raðbrigða DNA tækni í CHO (Chinese Hamster Ovarian) frumulínu og samtengt línulegri metoxýpólýetýlenglýkól (PEG) keðju.

Virkni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á ekki að bera saman við önnur prótein af sama lyfjaflokki, hvort sem þau eru pegýleruð eða ekki. Sjá nánari upplýsingar í kafla 5.1.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltri sprautu (inndæling).

Lausnin er tær og litlaus eða aðeins gulleit.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD, chronic kidney disease) hjá fullorðnum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Hefja á meðferð með MIRCERA undir eftirliti sérfræðings með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi.

Skammtar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm.

Einkenni blóðleysis og afleiðingar þess geta verið breytileg eftir aldri, kyni og heildarálagi sjúkdóms; nauðsynlegt er að læknir meti sjúkdómsframvindu og -ástand hvers sjúklings um sig. MIRCERA á annaðhvort að gefa undir húð eða í bláæð til að auka blóðrauða í allt að 12 g/dl (7,45 mmól/l). Betra er að gefa lyfið undir húð hjá sjúklingum sem eru ekki í blóðskilun svo forðast megi að stinga í útlægar bláæðar.

Vegna breytileika milli sjúklinga getur komið fyrir að blóðrauðagildi fyrir einstaka sjúkling fari yfir eða undir æskilegt gildi. Aðlaga skal skammta sé um breytileika á blóðrauða að ræða og hafa í huga að markgildi er 10 g/dl (6,21 mmól/l) til 12 g/dl (7,45 mmól/l). Forðast skal viðvarandi blóðrauðagildi yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l); leiðbeiningar um skammtaaðlögun, þegar blóðrauðagildi fara yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l), má sjá í neðangreindum texta.

Forðast skal hækkun blóðrauða sem nemur meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á fjögurra vikna tímabili. Ef slíkt á sér stað skal aðlaga skammta á viðeigandi hátt.

Fylgjast skal vel með sjúklingum til að tryggja að lægsti samþykkti virki skammtur af MIRCERA sé notaður til að halda einkennum blóðleysis nægilega vel í skefjum en halda þó blóðrauðaþéttni undir eða við 12 g/dl (7,45 mmól/l).

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun eftir meðferð með MIRCERA á að íhuga aðrar skýringar fyrir lélegri svörun (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Ráðlagt er að fylgjast með blóðrauða á tveggja vikna fresti þar til jafnvægi er náð og reglulega eftir það.

Sjúklingar sem ekki er verið að meðhöndla með lyfi sem örvar rauðkornamyndun (ESA):

Til þess að auka blóðrauða í meira en 10 g/dl (6,21 mmól/l) er ráðlagður upphafsskammtur hjá sjúklingum sem ekki eru í himnuskilun 1,2 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn einu sinni í mánuði sem ein innspýting undir húð.

Annar kostur er upphafsskammtur 0,6 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn á tveggja vikna fresti sem ein innspýting í bláæð eða undir húð hjá sjúklingum í himnuskilun eða ekki í himnuskilun.

Auka má skammt um því sem næst 25% af fyrri skammti ef aukning blóðrauða er minni en 1,0 g/dl (0,621 mmól/l) á mánuði. Auka má skammt enn frekar sem nemur um 25% með mánaðar millibili þar til æskilegu blóðrauðagildi hvers og eins er náð.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á einum mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Sjúklingar sem fá meðferð á tveggja vikna fresti og hafa blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) mega fá MIRCERA einu sinni á mánuði og nota skammt sem er tvöfalt stærri en fyrri skammtur sem gefinn var á tveggja vikna fresti.

Sjúklingar sem verið er að meðhöndla með ESA:

Hjá sjúklingum sem verið er að meðhöndla með ESA má skipta yfir á MIRCERA sem gefið er einu sinni í mánuði með einni innspýtingu í bláæð eða undir húð. Upphafsskammtur MIRCERA byggist á útreiknuðum fyrrverandi vikulegum skammti af darbepóetíni alfa eða epóetíni eins og hann var þegar skiptin urðu eins og lýst er í töflu 1. Fyrsta innspýtingin á að fara fram þegar gefa hefði átt næsta áætlaðan skammt af því darbepóetín alfa eða epóetíni sem áður var gefið.

Tafla 1:

Upphafsskammtar MIRCERA

 

Fyrri vikuskammtur

Fyrri

Mánaðarskammtur

darbepóetín alfa í bláæð

vikuskammtur

MIRCERA í bláæð eða

eða undir húð

epóetíns í bláæð

undir húð

(míkrógrömm/viku)

eða undir húð

(míkrógrömm/einu

 

 

(a.e./viku)

sinni í mánuði)

 

<40

<8000

 

40-80

8000-16000

 

>80

>16000

Ef þörf er á skammtaaðlögun til að halda æskilegri blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) má auka mánaðarskammtinn um því sem næst 25%.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur

með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Þar sem reynsla af meðferð hjá sjúklingum sem fá himnuskilun er takmörkuð er ráðlagt að fylgjast reglulega með blóðrauða og fylgja nákvæmlega skammtaaðlögun sem ráðlögð er hjá þessum sjúklingum.

Meðferðarrof

Venjulega er meðferð með MIRCERA langvarandi. Þó má rjúfa hana hvenær sem er ef þurfa þykir.

Ef skammtur gleymist

Ef einn skammtur af MIRCERA gleymist á að gefa skammtinn sem gleymdist eins fljótt og auðið er og hefja gjöf MIRCERA að nýju með þeirri skammtatíðni sem mælt er fyrir um.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki þarf að breyta upphafsskammti eða aðlögunarreglum á skammti hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Í klínískum rannsóknum voru 24% sjúklinga sem fengu MIRCERA 65 til 74 ára, en 20% voru 75 ára og eldri. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum 65 ára og eldri.

Börn

Ekki er mælt með notkun MIRCERA fyrir börn og unglinga yngri en 18 ára þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun.

Lyfjagjöf

MIRCERA á að gefa undir húð eða í bláæð. Gefa má lyfið undir húð á kvið, handlegg eða læri. Allir þrír stungustaðirnir henta jafnvel. Sjá leiðbeiningar um lyfjagjöf í kafla 6.6.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ómeðhöndlaður háþrýstingur.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun MIRCERA meðferðar við öðrum ábendingum, þ.m.t. blóðleysi hjá sjúklingum með krabbamein.

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun, þar sem uppsöfnun stórra skammta af epóetínum getur tengst aukinni hættu á dauðsföllum, alvarlegum meintilvikum í hjarta- og æðakerfi og heilaæðum. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun við meðferð með epóetínum á að íhuga aðrar skýringar á lélegri svörun (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Uppbótarmeðferð með járni er ráðlögð öllum sjúklingum með ferrítíngildi í sermi undir 100 míkrógrömmum/l eða með transferrínmettun undir 20%. Til að tryggja árangursríka

blóðkornamyndun þarf að meta stöðu járns hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð og meðan á henni stendur.

Ef svörun verður ekki við MIRCERA meðferð kallar það á tafarlausa leit að ástæðum. Skortur á járni, fólínsýru eða B12-vítamíni dregur úr virkni ESA-lyfja og skal því leiðrétt. Tilfallandi sýkingar, bólgur eða áverkar, dulinn blóðmissir, blóðrauðalos, alvarleg eituráhrif áls, undirliggjandi blóðsjúkdómar eða beinmergsnetjuhersli geta einnig ógnað rauðkornamyndun. Íhuga á netfrumnatalningu sem lið í matinu. Ef búið er að útiloka öll þessi atriði og sjúklingurinn lækkar skyndilega í blóðrauða í tengslum

við netfrumnafæð og and-erýtrópóíetín mótefni, á að íhuga skoðun á beinmerg sem lið í greiningunni á hreinum rauðkornabresti (PRCA, Pure Red Cell Aplasia). Ef hreinn rauðkornabrestur greinist, verður að stöðva meðferð með MIRCERA og sjúklingar eiga ekki að skipta yfir í annað ESA lyf.

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum and-erýtrópóíetín mótefna í tengslum við öll ESA lyf, þar með talið MIRCERA. Sýnt hefur verið fram á að þessi mótefni víxlverka við öll ESA lyf og sjúklingar sem grunur leikur á eða staðfest er að séu með mótefni fyrir erýtrópóíetíni eiga ekki að skipta yfir á MIRCERA (sjá kafla 4.8).

Hreinn rauðkornabrestur hjá sjúklingum með lifrarbólgu C: Mótsagnarkennd lækkun á blóðrauða og þróun alvarlegs blóðleysis með lágum netfrumnagildum eiga að knýja á um að meðferð með epóetíni sé stöðvuð og að gerð sé and-erýtrópóíetín mótefna prófun. Tilkynnt hefur verið um tilvik hjá sjúklingum með lifrarbólgu C sem fengið hafa interferón og ríbavírín, þegar epóetín eru notuð samhliða. Epóetín eru ekki samþykkt til meðferðar á blóðleysi í tengslum við lifrarbólgu C.

Eftirlit með blóðþrýstingi: Eins og við á um önnur ESA lyf getur blóðþrýstingur hækkað meðan á meðferð með MIRCERA stendur. Fylgjast á vel með blóðþrýstingi hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð með MIRCERA, þegar meðferðin hefst og meðan á henni stendur. Ef erfitt er að halda háþrýstingi í skefjum með lyfjameðferð eða sérfæði, verður að minnka skammtinn eða fresta því að gefa hann (sjá kafla 4.2).

Blóðrauðaþéttni: Hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm á viðhaldsþéttni blóðrauða ekki að fara yfir efri mörk æskilegrar blóðrauðaþéttni sem mælt er með í kafla 4.2. Í klínískum rannsóknum varð vart við aukna dánartíðni og aukna hættu á alvarlegum hjarta- og æðasjúkdómum þar með talin segamyndun eða heilaæðaáföllum þar með talið slag, þegar ESA lyf voru gefin til að reyna að fá fram blóðrauðagildi hærra en 12 g/dl (7,5 mmól/l) (sjá kafla 4.8).

Klínískar samanburðarrannsóknir hafa ekki sýnt marktækan ávinning sem rekja má til epóetíngjafar þegar blóðrauðaþéttni er komin yfir þau gildi sem þarf til að halda einkennum blóðleysis í skefjum og koma í veg fyrir blóðgjöf.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun MIRCERA meðferðar hjá sjúklingum með blóðrauðakvilla, krampaflog, blæðingu eða nýlega sögu um blæðingu sem kallaði á blóðgjafir eða blóðflagnagildi yfir 500 x 109/l. Því skal gæta varúðar hjá slíkum sjúklingum.

Áhrif á æxlisvöxt: Eins og önnur ESA lyf er MIRCERA vaxtaþáttur sem örvar fyrst og fremst myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna. Eins og við á um alla vaxtarþætti er það áhyggjuefni að ESA lyf geti örvað vöxt hvers kyns illkynja sjúkdóma. Í tveimur klínískum samanburðarrannsóknum þar sem epóetín voru gefin sjúklingum með ýmsar gerðir krabbameins, að meðtöldu krabbameini í höfði og hálsi og brjóstakrabba, hefur verið sýnt fram á hækkaða dánartíðni sem ekki hafa fengist skýringar á.

Misnotkun heilbrigðs fólks á MIRCERA getur valdið frekari aukningu á blóðrauða. Í tengslum við hana geta komið fram lífshættulegir fylgikvillar í hjarta og æðum.

Rekjanleiki MIRCERA: Til að auka rekjanleika ESA lyfja á að skrá greinilega (eða tilgreina) í skýrslu sjúklingsins nafn þess ESA lyfs sem gefið er.

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum ml, þ.e. er nánast natríumfrítt.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Engin vísbending er fyrir því að MIRCERA breyti umbroti annarra lyfja.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um notkun MIRCERA á meðgöngu.

Dýrarannsóknir benda ekki til beinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísi-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu, en gefa til kynna afturkræfa minnkun á fósturþyngd sem er tengd tegundum (sjá kafla 5.3). Gæta skal varúðar þegar lyfinu er ávísað þunguðum konum.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort MIRCERA skilst út í brjóstamjólk. Í einni dýrarannsókn var sýnt fram á seytingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í móðurmjólk. Ákvörðun um hvort halda eigi brjóstagjöf áfram eða stöðva hana eða hvort halda eigi meðferð með MIRCERA áfram eða stöðva hana á að taka að teknu tilliti til ávinnings barnsins af brjóstagjöf og ávinnings móður af MIRCERA meðferð.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt vísbendingar um skerta frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

MIRCERA hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

(a) Samantekt öryggisupplýsinga

Öryggisgagnagrunnur úr klínískum rannsóknum náði til 3042 sjúklinga með langvarandi nýrnasjúkdóm, þar af voru 1939 sjúklingar sem fengu MIRCERA og 1103 sem fengu annað ESA lyf. Búist er við að um 6% sjúklinga sem fá MIRCERA finni fyrir aukaverkunum. Algengasta aukaverkunin sem tilkynnt var um var háþrýstingur (algengur).

(b) Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp í töflu 2 samkvæmt MedDRA líffæraflokkum og tíðniflokkum. Eftirtaldir tíðniflokkar eru notaðir:

Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 2: Aukaverkanir sem rekja má til meðferðar með MIRCERA hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Aukaverkanir sem aðeins komu fram eftir markaðssetningu lyfsins eru merktar (*).

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Blóð og eitlar

Tíðni ekki þekkt

Blóðflagnafæð*

Tíðni ekki þekkt

Hreinn rauðkornabrestur (pure red cell

 

aplasia, PRCA)*

 

 

Ónæmiskerfi

Mjög sjaldgæfar

Ofnæmi

Tíðni ekki þekkt

Bráðaofnæmisviðbrögð*

 

Taugakerfi

Sjaldgæfar

Höfuðverkur

Mjög sjaldgæfar

Háþrýstingsheilakvilli

 

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

Mjög sjaldgæfar

Hitasteypur

 

Tíðni ekki þekkt

Segamyndun*; lungnasegarek*

Húð og undirhúð

Mjög sjaldgæfar

Útbrot með dröfnuörðum

 

Tíðni ekki þekkt

Stevens-Johnson heilkenni /

 

eitrunardreplos húðþekju*

 

 

Áverkar og eitranir

Sjaldgæfar

Segamyndun í aðkomuæð

(c) Lýsing valinna aukaverkana

Tilkynnt hefur verið um tilvik blóðflagnafæðar eftir markaðssetningu lyfsins, en tíðni þeirra er ekki þekkt. Í klínískum rannsóknum varð vart við lítils háttar fækkun á blóðflögum sem þó var innan eðlilegra marka.

Vart varð við blóðflagnafjölda undir 100 x 109/l hjá 7% sjúklinga sem fengu MIRCERA og 4% sjúklinga sem fengu önnur ESA lyf.

Í gögnum úr klínískri samanburðarrannsókn á epóetín alfa eða darbepóetín alfa kemur fram að slag var algengt.

Eins og fyrir önnur ESA lyf hefur verið tilkynnt um segamyndunartilfelli, þar með talið lungnablóðrek, eftir markaðssetningu, tíðni ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum hlutleysandi and-erýtrópóetín mótefna, tíðni ekki þekkt. Ef hreinn rauðkornabrestur greinist verður að hætta MIRCERA meðferð og ekki á að setja sjúklinga á annað erýtrópóíetín prótein framleitt með samrunaerfðatækni (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Meðferðarsvið MIRCERA er breitt. Taka verður tillit til einstaklingsbundinnar svörunar við upphaf meðferðar. Ofskömmtun getur valdið því að fram koma ýkt lyfhrif, t.d. of mikil myndun rauðra blóðkorna. Ef blóðrauðagildi eru of há á að fresta gjöf MIRCERA tímabundið (sjá kafla 4.2). Ef klínísk ástæða er til er hægt að taka sjúklingnum blóð (phlebotomy).

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur blóðskortslyf, ATC flokkur: B03XA03

Verkunarháttur

MIRCERA örvar myndun rauðra blóðkorna með milliverkun við erýtrópóíetínviðtakann á stofnfrumum í beinmerg. Metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta, virka innihaldsefnið í MIRCERA, er samfelldur erýtrópóíetín viðtakaörvi (CERA, Continuous Erythropoietin Receptor Activators) sem sýnir frábrugðna virkni við viðtakann sem einkennist af hægari tengslum við og hraðari klofnun frá viðtakanum, minni sértækri virkni in vitro með aukinni virkni in vivo, sem og hækkuðum helmingunartíma samanborið við erýtrópóíetín. Meðalmólþunginn er um 60 kda og af því nemur próteinhlutinn ásamt kolvetnishlutanum um 30 kda.

Lyfhrif

Sem aðalvaxtarþáttur rauðkornaþróunar myndast náttúrulega hormónið erýtrópóíetín í nýrum og berst inn í blóðrásina sem svar við vefildisskorti. Sem svar við vefildisskorti milliverkar náttúrulega hormónið ertýtrópóíetín við stofnfrumur rauðkorna þannig að aukning verður á rauðkornamyndun.

Klínísk verkun og öryggi

Upplýsingar úr meðferðarrannsóknum hjá sjúklingum sem fengu meðferð á tveggja vikna fresti og á fjögurra vikna fresti sýna að blóðrauða svörunarhlutfall í MIRCERA hópnum við lok leiðréttingartímabilsins var hátt og sambærilegt við samanburðarhóp. Miðgildistími fram að svörun var

43 dagar hjá MIRCERA hópnum og 29 dagar í samanburðarhópnum og hækkuðu blóðrauðagildi á fyrstu 6 vikunum um 0,2 g/dl/viku og 0,3 g/dl/viku, hjá hvorum hóp um sig.

Fjórar slembiraðaðar samanburðarrannsóknir voru gerðar á sjúklingum í himnuskilun sem voru meðhöndlaðir með darbepóetín alfa eða epóetíni þegar þeir voru teknir inn í rannsóknirnar. Sjúklingar voru valdir af handahófi til að halda áfram á þeirri meðferð sem þeir voru á eða skipta yfir í MIRCERA til að viðhalda stöðugum blóðrauðagildum. Þegar staðan var metin (í 29.-36. viku) var meðal- og miðgildisþéttni blóðrauða hjá sjúklingum sem fengu MIRCERA að heita má sú sama og blóðrauðagildi þeirra í upphafi rannsóknar.

Í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu, sem gerð var á 4.038 sjúklingum með langvinna nýrnabilun, sem ekki voru í skilun, með sykursýki af tegund 2 og blóðrauðaþéttni ≤11 g/dl, fengu sjúklingar annaðhvort darbepóetín alfa sem þurfti til að ná markþéttni blóðrauða (13 g/dl) eða lyfleysu (sjá kafla 4.4). Aðalmarkmið rannsóknarinnar náðust ekki, en þau voru að sýna fram á minnkaða hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, minnkaða hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og minnkaða hættu á lokastigsnýrnabilun (end stage renal disease). Greining einstakra þátta þessarar samsettu mælibreytu sýndu eftirfarandi áhættuhlutfall (95% öryggismörk): dauðsfall 1,05 (0,92; 1,21), slag 1,92 (1,38; 2,68), hjartabilun 0,89 (0,74; 1,08), hjartadrep 0,96 (0,75; 1,23), sjúkrahúsinnlögn vegna blóðþurrðarhjartadreps 0,84 (0,55; 1,27), lokastigsnýrnabilun 1,02 (0,87; 1,18).

Samantektargreiningar á klínískum rannsóknum á ESA-lyfjum hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun (í skilun, ekki í skilun, með eða án sykursýki) hafa verið gerðar eftir á. Í ljós kom tilhneiging til aukinnar áætlaðrar hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, og meintilvikum frá hjarta- og æðakerfi og heilaæðum í tengslum við aukna uppsöfnun skammta af ESA-lyfjum, óháð tengslum við sykursýki eða skilunarmeðferð (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Erýtrópóíetín er vaxtaþáttur sem örvar aðallega myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna.

Lifun og æxlisvöxtur var metinn í fimm stórum samanburðarrannsóknum sem tóku til 2.833 sjúklinga. Fjórar af rannsóknununum voru tvíblindar samanburðarrannsóknir með lyfleysu og ein var opin rannsókn. Tvær af rannsóknunum tóku til sjúklingahópa sem voru í krabbameinslyfjameðferð. Í tveimur rannsóknum var miðað við að ná blóðrauðaþéttni > 13 g/dl; í hinum þremur rannsóknunum var markgildi 12-14 g/dl. Í opnu rannsókninni sást enginn munur á heildarlifun milli sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og viðmiðunarhóps. Í fjórum samanburðarrannsóknunum við lyfleysu var áhættuhlutfall heildarlifunar á bilinu 1,25 til 2,47, viðmiðunarhópnum í hag. Þessar rannsóknir hafa sýnt fram á með tölfræðilega marktækum hætti að það er óútskýranleg hækkun á dánartíðni hjá þeim sjúklingum með blóðleysi í tengslum við ýmsa algenga krabbameinssjúkdóma sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum samanborið við viðmiðunarhóp. Munur á tíðni segamyndunnar og tengdra fylgikvilla hjá þeim sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og þeim sem voru í viðmiðunarhóp skýrði ekki niðurstöður um heildarlifun í rannsóknunum á viðhlítandi hátt.

Einnig hefur verið gerð greining á gögnum á sjúklingastigi á yfir 13.900 krabbameinssjúklingum (í lyfja-, geisla-, lyfja- og geislameðferð eða engri meðferð) sem þátt tóku í 53 klínískum samanburðarrannsóknum þar sem nokkur epóetín komu við sögu. Safngreining á upplýsingum um heildarlifun leiddi í ljós að áætlað áhættuhlutfall var 1,06, samanburðarhópum í vil (95% öryggisbil: 1,00; 1,12; 53 rannsóknir og 13.933 sjúklingar) og hjá þeim krabbameinssjúklingum sem fengu krabbameinslyfjameðferð var áhættuhlutfall heildarlifunar 1,04 (95% öryggisbil: 0,97; 1,11; 38 rannsóknir og 10.441 sjúklingur). Safngreiningar benda einnig stöðugt til marktækt aukinnar hlutfallslegrar áhættu á segareki hjá krabbameinssjúklingum sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum (sjá kafla 4.4). Þessi greining á upplýsingum tók ekki til neinna sjúklinga í meðferð með MIRCERA.

MIRCERA er ekki samþykkt til meðferðar hjá sjúklingum með blóðleysi af völdum krabbameinslyfjameðferðar (sjá kafla 4.1 og 4.4).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta voru rannsökuð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og hjá sjúklingum með blóðleysi sem voru með langvarandi nýrnasjúkdóm, bæði sjúklingum í himnuskilun og þeim sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 95 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 54%. Lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 142 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 72 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 62% og lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 139 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf í bláæð var heildarúthreinsun í líkamanum 0,494 ml/klst. á hvert kg. Lokahelmingunartími brotthvarfs eftir gjöf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í bláæð er 134 klukkustundir.

Samanburður á sermiþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta fyrir og eftir blóðskilun hjá 41 sjúklingi með langvinnan nýrnasjúkdóm leiddi í ljós að blóðskilun hefur engin áhrif á lyfjahvörf þessa lyfs.

Greining á 126 sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sýndi engan mun á lyfjahvörfum milli sjúklinga í himnuskilun og sjúklinga sem voru ekki í himnuskilun.

Í stakskammta rannsókn, eftir gjöf í bláæð, eru lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta svipuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga (sjá kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Aðrar upplýsingar en klínískar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi fyrir hjarta og æðar, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á æxlun.

Krabbameinsvaldandi áhrif metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta hafa ekki verið metin í langtímarannsóknum á dýrum. Lyfið olli ekki frumuskiptandi svörun in vitro í æxlisfrumulínum sem voru ekki í blóðmyndunarfærum. Í sex mánaða rannsókn á eituráhrifum í rottum varð hvorki vart við æxlisvaldandi né óvæntar kjarnaskiptandi svaranir í vefjum utan blóðs. Með því að nota vefjasýni úr mönnum varð að auki einungis vart við in vitro bindingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í markfrumum (stofnfrumum í beinmerg).

Ekki varð vart við marktæka færslu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta yfir fylgjuþröskuld hjá rottum og í rannsóknum á dýrum hefur ekki verið sýnt fram á skaðleg áhrif á meðgöngu, þroska fósturvísa/fóstra, burð eða þroska eftir burð. Þó kom fram afturkræf minnkuð fósturþyngd sem var tengd tegundum og minnkuð þyngdaraukning afkvæma eftir burð við skammta sem ollu óeðlilegum lyfhrifaáhrifum hjá móðurdýrum. Það hafði ekki áhrif á líkamlegan, skilvitlegan eða kynferðislegan þroska afkvæma þegar móðurdýr fengu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á meðgöngu og meðan á mjólkurgjöf stóð. Þegar MIRCERA var gefið karl- og kvenrottum undir húð fyrir mökun og meðan á henni stóð, hafði það ekki áhrif á æxlunargetu, frjósemi og mælistærðir fyrir sæðismat.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Natríum tvíhýdrógenfosfat einhýdrat

Natríum súlfat

Mannitól (E421)

Metíónín

Póloxamer 188

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið áfylltu sprautuna í ytri öskju til varnar gegn ljósi.

Endanlegur notandi má taka lyfið úr kæli og geyma það við stofuhita, ekki yfir 30°C í eitt skipti í 1 mánuð. Þegar búið er að taka lyfið úr kæli verður að nota það innan þessa tíma.

6.5Gerð íláts og innihald

Áfyllt sprauta (gler af gerð I) með samlímdum stimpilpúða (brómóbútýl gúmmí) og hlífðarhettu (brómóbútýl gúmmí) og nál 27G1/2, sem inniheldur 0,3 ml af lausn.

Pakkningastærð er 1 eða 3 áfylltar sprautur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Áfyllt sprautan er tilbúin til notkunar. Sæfð áfyllt sprautan inniheldur ekki rotvarnarefni og er einungis ætlað til einnar innspýtingar. Ekki á að gefa nema einn skammt úr hverri sprautu. Aðeins má sprauta lausnum sem eru tærar, litlausar eða aðeins gulleitar og lausar við sjáanlegar agnir.

Hristið ekki.

Látið áfylltu sprautuna ná stofuhita fyrir innspýtingu.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/400/008

EU/1/07/400/023

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. júlí 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 15. maí 2012

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

MIRCERA 75 míkrógrömm/0,3 ml stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2. INNIHALDSLÝSING

Ein áfyllt sprauta inniheldur 75 míkrógrömm af metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta* í styrkleikanum 250 míkrógrömm/ml. Styrkleikinn gefur til kynna magn próteinhlutans í metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta sameindinni án tillits til glýkósýleringar.

* samgild afleiða próteins sem er framleitt með raðbrigða DNA tækni í CHO (Chinese Hamster Ovarian) frumulínu og samtengt línulegri metoxýpólýetýlenglýkól (PEG) keðju.

Virkni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á ekki að bera saman við önnur prótein af sama lyfjaflokki, hvort sem þau eru pegýleruð eða ekki. Sjá nánari upplýsingar í kafla 5.1.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltri sprautu (inndæling).

Lausnin er tær og litlaus eða aðeins gulleit.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD, chronic kidney disease) hjá fullorðnum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hefja á meðferð með MIRCERA undir eftirliti sérfræðings með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi.

Skammtar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm.

Einkenni blóðleysis og afleiðingar þess geta verið breytileg eftir aldri, kyni og heildarálagi sjúkdóms; nauðsynlegt er að læknir meti sjúkdómsframvindu og -ástand hvers sjúklings um sig. MIRCERA á annaðhvort að gefa undir húð eða í bláæð til að auka blóðrauða í allt að 12 g/dl (7,45 mmól/l). Betra er að gefa lyfið undir húð hjá sjúklingum sem eru ekki í blóðskilun svo forðast megi að stinga í útlægar bláæðar.

Vegna breytileika milli sjúklinga getur komið fyrir að blóðrauðagildi fyrir einstaka sjúkling fari yfir eða undir æskilegt gildi. Aðlaga skal skammta sé um breytileika á blóðrauða að ræða og hafa í huga að markgildi er 10 g/dl (6,21 mmól/l) til 12 g/dl (7,45 mmól/l). Forðast skal viðvarandi blóðrauðagildi yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l); leiðbeiningar um skammtaaðlögun, þegar blóðrauðagildi fara yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l), má sjá í neðangreindum texta.

Forðast skal hækkun blóðrauða sem nemur meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á fjögurra vikna tímabili. Ef slíkt á sér stað skal aðlaga skammta á viðeigandi hátt.

Fylgjast skal vel með sjúklingum til að tryggja að lægsti samþykkti virki skammtur af MIRCERA sé notaður til að halda einkennum blóðleysis nægilega vel í skefjum en halda þó blóðrauðaþéttni undir eða við 12 g/dl (7,45 mmól/l).

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun eftir meðferð með MIRCERA á að íhuga aðrar skýringar fyrir lélegri svörun (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Ráðlagt er að fylgjast með blóðrauða á tveggja vikna fresti þar til jafnvægi er náð og reglulega eftir það.

Sjúklingar sem ekki er verið að meðhöndla með lyfi sem örvar rauðkornamyndun (ESA):

Til þess að auka blóðrauða í meira en 10 g/dl (6,21 mmól/l) er ráðlagður upphafsskammtur hjá sjúklingum sem ekki eru í himnuskilun 1,2 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn einu sinni í mánuði sem ein innspýting undir húð.

Annar kostur er upphafsskammtur 0,6 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn á tveggja vikna fresti sem ein innspýting í bláæð eða undir húð hjá sjúklingum í himnuskilun eða ekki í himnuskilun.

Auka má skammt um því sem næst 25% af fyrri skammti ef aukning blóðrauða er minni en 1,0 g/dl (0,621 mmól/l) á mánuði. Auka má skammt enn frekar sem nemur um 25% með mánaðar millibili þar til æskilegu blóðrauðagildi hvers og eins er náð.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á einum mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Sjúklingar sem fá meðferð á tveggja vikna fresti og hafa blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) mega fá MIRCERA einu sinni á mánuði og nota skammt sem er tvöfalt stærri en fyrri skammtur sem gefinn var á tveggja vikna fresti.

Sjúklingar sem verið er að meðhöndla með ESA:

Hjá sjúklingum sem verið er að meðhöndla með ESA má skipta yfir á MIRCERA sem gefið er einu sinni í mánuði með einni innspýtingu í bláæð eða undir húð. Upphafsskammtur MIRCERA byggist á útreiknuðum fyrrverandi vikulegum skammti af darbepóetíni alfa eða epóetíni eins og hann var þegar skiptin urðu eins og lýst er í töflu 1. Fyrsta innspýtingin á að fara fram þegar gefa hefði átt næsta áætlaðan skammt af því darbepóetín alfa eða epóetíni sem áður var gefið.

Tafla 1:

Upphafsskammtar MIRCERA

 

Fyrri vikuskammtur

Fyrri

Mánaðarskammtur

darbepóetín alfa í bláæð

vikuskammtur

MIRCERA í bláæð eða

eða undir húð

epóetíns í bláæð

undir húð

(míkrógrömm/viku)

eða undir húð

(míkrógrömm/einu

 

 

(a.e./viku)

sinni í mánuði)

 

<40

<8000

 

40-80

8000-16000

 

>80

>16000

Ef þörf er á skammtaaðlögun til að halda æskilegri blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) má auka mánaðarskammtinn um því sem næst 25%.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur

með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Þar sem reynsla af meðferð hjá sjúklingum sem fá himnuskilun er takmörkuð er ráðlagt að fylgjast reglulega með blóðrauða og fylgja nákvæmlega skammtaaðlögun sem ráðlögð er hjá þessum sjúklingum.

Meðferðarrof

Venjulega er meðferð með MIRCERA langvarandi. Þó má rjúfa hana hvenær sem er ef þurfa þykir.

Ef skammtur gleymist

Ef einn skammtur af MIRCERA gleymist á að gefa skammtinn sem gleymdist eins fljótt og auðið er og hefja gjöf MIRCERA að nýju með þeirri skammtatíðni sem mælt er fyrir um.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki þarf að breyta upphafsskammti eða aðlögunarreglum á skammti hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Í klínískum rannsóknum voru 24% sjúklinga sem fengu MIRCERA 65 til 74 ára, en 20% voru 75 ára og eldri. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum 65 ára og eldri.

Börn

Ekki er mælt með notkun MIRCERA fyrir börn og unglinga yngri en 18 ára þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun.

Lyfjagjöf

MIRCERA á að gefa undir húð eða í bláæð. Gefa má lyfið undir húð á kvið, handlegg eða læri. Allir þrír stungustaðirnir henta jafnvel. Sjá leiðbeiningar um lyfjagjöf í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ómeðhöndlaður háþrýstingur.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

MIRCERA er ekki ætlað til meðferðar við blóðleysi hjá sjúklingum með krabbamein.

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun, þar sem uppsöfnun stórra skammta af epóetínum getur tengst auknum dánarlíkum og aukinni hættu á alvarlegum hjarta- og æðakvillum og kvillum í heilaæðum. Ef blóðrauðagildi sjúklinga svara ekki vel meðferð með epóetínum á að íhuga aðrar skýringar á lítilli svörun (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Uppbótarmeðferð með járni er ráðlögð öllum sjúklingum með ferrítíngildi í sermi undir 100 míkrógrömmum/l eða með transferrínmettun undir 20%. Til að tryggja árangursríka

blóðkornamyndun þarf að meta stöðu járns hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð og meðan á henni stendur.

Ef svörun verður ekki við MIRCERA meðferð kallar það á tafarlausa leit að ástæðum. Skortur á járni, fólínsýru eða B12-vítamíni dregur úr virkni ESA-lyfja og skal því leiðrétt. Tilfallandi sýkingar, bólgur eða áverkar, dulinn blóðmissir, blóðrauðalos, alvarleg eituráhrif áls, undirliggjandi blóðsjúkdómar eða beinmergsnetjuhersli geta einnig ógnað rauðkornamyndun. Íhuga á netfrumnatalningu sem lið í matinu. Ef búið er að útiloka öll þessi atriði og sjúklingurinn lækkar skyndilega í blóðrauða í tengslum við netfrumnafæð og and-erýtrópóíetín mótefni, á að íhuga skoðun á beinmerg sem lið í greiningunni á

hreinum rauðkornabresti (PRCA, Pure Red Cell Aplasia). Ef hreinn rauðkornabrestur greinist, verður að stöðva meðferð með MIRCERA og sjúklingar eiga ekki að skipta yfir í annað ESA lyf.

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum and-erýtrópóíetín mótefna í tengslum við öll ESA lyf, þar með talið MIRCERA. Sýnt hefur verið fram á að þessi mótefni víxlverka við öll ESA lyf og sjúklingar sem grunur leikur á eða staðfest er að séu með mótefni fyrir erýtrópóíetíni eiga ekki að skipta yfir á MIRCERA (sjá kafla 4.8).

Hreinn rauðkornabrestur hjá sjúklingum með lifrarbólgu C: Mótsagnarkennd lækkun á blóðrauða og þróun alvarlegs blóðleysis með lágum netfrumnagildum eiga að knýja á um að meðferð með epóetíni sé stöðvuð og að gerð sé and-erýtrópóíetín mótefna prófun. Tilkynnt hefur verið um tilvik hjá sjúklingum með lifrarbólgu C sem fengið hafa interferón og ríbavírín, þegar epóetín eru notuð samhliða. Epóetín eru ekki samþykkt til meðferðar á blóðleysi í tengslum við lifrarbólgu C.

Eftirlit með blóðþrýstingi: Eins og við á um önnur ESA lyf getur blóðþrýstingur hækkað meðan á meðferð með MIRCERA stendur. Fylgjast á vel með blóðþrýstingi hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð með MIRCERA, þegar meðferðin hefst og meðan á henni stendur. Ef erfitt er að halda háþrýstingi í skefjum með lyfjameðferð eða sérfæði, verður að minnka skammtinn eða fresta því að gefa hann (sjá kafla 4.2).

Blóðrauðaþéttni: Hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm á viðhaldsþéttni blóðrauða ekki að fara yfir efri mörk æskilegrar blóðrauðaþéttni sem mælt er með í kafla 4.2. Í klínískum rannsóknum varð vart við aukna dánartíðni og aukna hættu á alvarlegum hjarta- og æðasjúkdómum þar með talin segamyndun eða heilaæðaáföllum þar með talið slag, þegar ESA lyf voru gefin til að reyna að fá fram blóðrauðagildi hærra en 12 g/dl (7,5 mmól/l) (sjá kafla 4.8).

Klínískar samanburðarrannsóknir hafa ekki sýnt marktækan ávinning sem rekja má til epóetíngjafar þegar blóðrauðaþéttni er komin yfir þau gildi sem þarf til að halda einkennum blóðleysis í skefjum og koma í veg fyrir blóðgjöf.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun MIRCERA meðferðar hjá sjúklingum með blóðrauðakvilla, krampaflog, blæðingu eða nýlega sögu um blæðingu sem kallaði á blóðgjafir eða blóðflagnagildi yfir 500 x 109/l. Því skal gæta varúðar hjá slíkum sjúklingum.

Áhrif á æxlisvöxt: Eins og önnur ESA lyf er MIRCERA vaxtaþáttur sem örvar fyrst og fremst myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna. Eins og við á um alla vaxtarþætti er það áhyggjuefni að ESA lyf geti örvað vöxt hvers kyns illkynja sjúkdóma. Í tveimur klínískum samanburðarrannsóknum þar sem epóetín voru gefin sjúklingum með ýmsar gerðir krabbameins, að meðtöldu krabbameini í höfði og hálsi og brjóstakrabba, hefur verið sýnt fram á hækkaða dánartíðni sem ekki hafa fengist skýringar á.

Misnotkun heilbrigðs fólks á MIRCERA getur valdið frekari aukningu á blóðrauða. Í tengslum við hana geta komið fram lífshættulegir fylgikvillar í hjarta og æðum.

Rekjanleiki MIRCERA: Til að auka rekjanleika ESA lyfja á að skrá greinilega (eða tilgreina) í skýrslu sjúklingsins nafn þess ESA lyfs sem gefið er.

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum ml, þ.e. er nánast natríumfrítt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Engin vísbending er fyrir því að MIRCERA breyti umbroti annarra lyfja.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um notkun MIRCERA á meðgöngu.

Dýrarannsóknir benda ekki til beinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísi-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu, en gefa til kynna afturkræfa minnkun á fósturþyngd sem er tengd tegundum (sjá kafla 5.3). Gæta skal varúðar þegar lyfinu er ávísað þunguðum konum.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort MIRCERA skilst út í brjóstamjólk. Í einni dýrarannsókn var sýnt fram á seytingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í móðurmjólk. Ákvörðun um hvort halda eigi brjóstagjöf áfram eða stöðva hana eða hvort halda eigi meðferð með MIRCERA áfram eða stöðva hana á að taka að teknu tilliti til ávinnings barnsins af brjóstagjöf og ávinnings móður af MIRCERA meðferð.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt vísbendingar um skerta frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

MIRCERA hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

(a) Samantekt öryggisupplýsinga

Öryggisgagnagrunnur úr klínískum rannsóknum náði til 3042 sjúklinga með langvarandi nýrnasjúkdóm, þar af voru 1939 sjúklingar sem fengu MIRCERA og 1103 sem fengu annað ESA lyf. Búist er við að um 6% sjúklinga sem fá MIRCERA finni fyrir aukaverkunum. Algengasta aukaverkunin sem tilkynnt var um var háþrýstingur (algengur).

(b) Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp í töflu 2 samkvæmt MedDRA líffæraflokkum og tíðniflokkum. Eftirtaldir tíðniflokkar eru notaðir:

Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 2: Aukaverkanir sem rekja má til meðferðar með MIRCERA hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Aukaverkanir sem aðeins komu fram eftir markaðssetningu lyfsins eru merktar (*).

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Blóð og eitlar

Tíðni ekki þekkt

Blóðflagnafæð*

Tíðni ekki þekkt

Hreinn rauðkornabrestur (pure red cell

 

aplasia, PRCA)*

 

 

Ónæmiskerfi

Mjög sjaldgæfar

Ofnæmi

Tíðni ekki þekkt

Bráðaofnæmisviðbrögð*

 

Taugakerfi

Sjaldgæfar

Höfuðverkur

Mjög sjaldgæfar

Háþrýstingsheilakvilli

 

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

Mjög sjaldgæfar

Hitasteypur

 

Tíðni ekki þekkt

Segamyndun*; lungnasegarek*

Húð og undirhúð

Mjög sjaldgæfar

Útbrot með dröfnuörðum

 

Tíðni ekki þekkt

Stevens-Johnson heilkenni / eitrunardrep í

 

húðþekju*

 

 

Áverkar og eitranir

Sjaldgæfar

Segamyndun í aðkomuæð

(c) Lýsing valinna aukaverkana

Tilkynnt hefur verið um tilvik blóðflagnafæðar eftir markaðssetningu lyfsins, en tíðni þeirra er ekki þekkt. Í klínískum rannsóknum varð vart við lítils háttar fækkun á blóðflögum sem þó var innan eðlilegra marka.

Vart varð við blóðflagnafjölda undir 100 x 109/l hjá 7% sjúklinga sem fengu MIRCERA og 4% sjúklinga sem fengu önnur ESA lyf.

Í gögnum úr klínískri samanburðarrannsókn á epóetín alfa eða darbepóetín alfa kemur fram að slag var algengt.

Eins og fyrir önnur ESA lyf hefur verið tilkynnt um segamyndunartilfelli, þar með talið lungnablóðrek, eftir markaðssetningu, tíðni ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum hlutleysandi and-erýtrópóetín mótefna, tíðni ekki þekkt. Ef hreinn rauðkornabrestur greinist verður að hætta MIRCERA meðferð og ekki á að setja sjúklinga á annað erýtrópóíetín prótein framleitt með samrunaerfðatækni (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Meðferðarsvið MIRCERA er breitt. Taka verður tillit til einstaklingsbundinnar svörunar við upphaf meðferðar. Ofskömmtun getur valdið því að fram koma ýkt lyfhrif, t.d. of mikil myndun rauðra blóðkorna. Ef blóðrauðagildi eru of há á að fresta gjöf MIRCERA tímabundið (sjá kafla 4.2). Ef klínísk ástæða er til er hægt að taka sjúklingnum blóð (phlebotomy).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur blóðskortslyf, ATC flokkur: B03XA03

Verkunarháttur

MIRCERA örvar myndun rauðra blóðkorna með milliverkun við erýtrópóíetínviðtakann á stofnfrumum í beinmerg. Metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta, virka innihaldsefnið í MIRCERA, er samfelldur erýtrópóíetín viðtakaörvi (CERA, Continuous Erythropoietin Receptor Activators) sem sýnir frábrugðna virkni við viðtakann sem einkennist af hægari tengslum við og hraðari klofnun frá viðtakanum, minni sértækri virkni in vitro með aukinni virkni in vivo, sem og hækkuðum helmingunartíma samanborið við erýtrópóíetín. Meðalmólþunginn er um 60 kda og af því nemur próteinhlutinn ásamt kolvetnishlutanum um 30 kda.

Lyfhrif

Sem aðalvaxtarþáttur rauðkornaþróunar myndast náttúrulega hormónið erýtrópóíetín í nýrum og berst inn í blóðrásina sem svar við vefildisskorti. Sem svar við vefildisskorti milliverkar náttúrulega hormónið ertýtrópóíetín við stofnfrumur rauðkorna þannig að aukning verður á rauðkornamyndun.

Klínísk verkun og öryggi

Upplýsingar úr meðferðarrannsóknum hjá sjúklingum sem fengu meðferð á tveggja vikna fresti og á fjögurra vikna fresti sýna að blóðrauða svörunarhlutfall í MIRCERA hópnum við lok leiðréttingartímabilsins var hátt og sambærilegt við samanburðarhóp. Miðgildistími fram að svörun var

43 dagar hjá MIRCERA hópnum og 29 dagar í samanburðarhópnum og hækkuðu blóðrauðagildi á fyrstu 6 vikunum um 0,2 g/dl/viku og 0,3 g/dl/viku, hjá hvorum hóp um sig.

Fjórar slembiraðaðar samanburðarrannsóknir voru gerðar á sjúklingum í himnuskilun sem voru meðhöndlaðir með darbepóetín alfa eða epóetíni þegar þeir voru teknir inn í rannsóknirnar. Sjúklingar voru valdir af handahófi til að halda áfram á þeirri meðferð sem þeir voru á eða skipta yfir í MIRCERA til að viðhalda stöðugum blóðrauðagildum. Þegar staðan var metin (í 29.-36. viku) var meðal- og miðgildisþéttni blóðrauða hjá sjúklingum sem fengu MIRCERA að heita má sú sama og blóðrauðagildi þeirra í upphafi rannsóknar.

Í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu, sem gerð var á 4.038 sjúklingum með langvinna nýrnabilun, sem ekki voru í skilun, með sykursýki af tegund 2 og blóðrauðaþéttni ≤11 g/dl, fengu sjúklingar annaðhvort darbepóetín alfa sem þurfti til að ná markþéttni blóðrauða (13 g/dl) eða lyfleysu (sjá kafla 4.4). Aðalmarkmið rannsóknarinnar náðust ekki, en þau voru að sýna fram á minnkaða hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, minnkaða hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og minnkaða hættu á lokastigsnýrnabilun (end stage renal disease). Greining einstakra þátta þessarar samsettu mælibreytu sýndu eftirfarandi áhættuhlutfall (95% öryggismörk): dauðsfall 1,05 (0,92; 1,21), slag 1,92 (1,38; 2,68), hjartabilun 0,89 (0,74; 1,08), hjartadrep 0,96 (0,75; 1,23), sjúkrahúsinnlögn vegna blóðþurrðarhjartadreps 0,84 (0,55; 1,27), lokastigsnýrnabilun 1,02 (0,87; 1,18).

Samantektargreiningar á klínískum rannsóknum á ESA-lyfjum hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun (í skilun, ekki í skilun, með eða án sykursýki) hafa verið gerðar eftir á. Í ljós kom tilhneiging til aukinnar áætlaðrar hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, og meintilvikum frá hjarta- og æðakerfi og heilaæðum í tengslum við aukna uppsöfnun skammta af ESA-lyfjum, óháð tengslum við sykursýki eða skilunarmeðferð (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Erýtrópóíetín er vaxtaþáttur sem örvar aðallega myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna.

Lifun og æxlisvöxtur var metinn í fimm stórum samanburðarrannsóknum sem tóku til 2.833 sjúklinga. Fjórar af rannsóknununum voru tvíblindar samanburðarrannsóknir með lyfleysu og ein var opin rannsókn. Tvær af rannsóknunum tóku til sjúklingahópa sem voru í krabbameinslyfjameðferð. Í tveimur rannsóknum var miðað við að ná blóðrauðaþéttni > 13 g/dl; í hinum þremur rannsóknunum var markgildi 12-14 g/dl. Í opnu rannsókninni sást enginn munur á heildarlifun milli sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og viðmiðunarhóps. Í fjórum samanburðarrannsóknunum við lyfleysu var áhættuhlutfall heildarlifunar á bilinu 1,25 til 2,47, viðmiðunarhópnum í hag. Þessar rannsóknir hafa sýnt fram á með tölfræðilega marktækum hætti að það er óútskýranleg hækkun á dánartíðni hjá þeim sjúklingum með blóðleysi í tengslum við ýmsa algenga krabbameinssjúkdóma sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum samanborið við viðmiðunarhóp. Munur á tíðni segamyndunnar og tengdra fylgikvilla hjá þeim sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og þeim sem voru í viðmiðunarhóp skýrði ekki niðurstöður um heildarlifun í rannsóknunum á viðhlítandi hátt.

Einnig hefur verið gerð greining á gögnum á sjúklingastigi á yfir 13.900 krabbameinssjúklingum (í lyfja-, geisla-, lyfja- og geislameðferð eða engri meðferð) sem þátt tóku í 53 klínískum samanburðarrannsóknum þar sem nokkur epóetín komu við sögu. Safngreining á upplýsingum um heildarlifun leiddi í ljós að áætlað áhættuhlutfall var 1,06, samanburðarhópum í vil (95% öryggisbil: 1,00; 1,12; 53 rannsóknir og 13.933 sjúklingar) og hjá þeim krabbameinssjúklingum sem fengu krabbameinslyfjameðferð var áhættuhlutfall heildarlifunar 1,04 (95% öryggisbil: 0,97; 1,11; 38 rannsóknir og 10.441 sjúklingur). Safngreiningar benda einnig stöðugt til marktækt aukinnar hlutfallslegrar áhættu á segareki hjá krabbameinssjúklingum sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum (sjá kafla 4.4). Þessi greining á upplýsingum tók ekki til neinna sjúklinga í meðferð með MIRCERA.

MIRCERA er ekki samþykkt til meðferðar hjá sjúklingum með blóðleysi af völdum krabbameinslyfjameðferðar (sjá kafla 4.1).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta voru rannsökuð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og hjá sjúklingum með blóðleysi sem voru með langvarandi nýrnasjúkdóm, bæði sjúklingum í himnuskilun og þeim sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 95 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 54%. Lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 142 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 72 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 62% og lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 139 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf í bláæð var heildarúthreinsun í líkamanum 0,494 ml/klst. á hvert kg. Lokahelmingunartími brotthvarfs eftir gjöf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í bláæð er 134 klukkustundir.

Samanburður á sermiþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta fyrir og eftir blóðskilun hjá 41 sjúklingi með langvinnan nýrnasjúkdóm leiddi í ljós að blóðskilun hefur engin áhrif á lyfjahvörf þessa lyfs.

Greining á 126 sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sýndi engan mun á lyfjahvörfum milli sjúklinga í himnuskilun og sjúklinga sem voru ekki í himnuskilun.

Í stakskammta rannsókn, eftir gjöf í bláæð, eru lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta svipuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aðrar upplýsingar en klínískar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi fyrir hjarta og æðar, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á æxlun.

Krabbameinsvaldandi áhrif metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta hafa ekki verið metin í langtímarannsóknum á dýrum. Lyfið olli ekki frumuskiptandi svörun in vitro í æxlisfrumulínum sem voru ekki í blóðmyndunarfærum. Í sex mánaða rannsókn á eituráhrifum í rottum varð hvorki vart við æxlisvaldandi né óvæntar kjarnaskiptandi svaranir í vefjum utan blóðs. Með því að nota vefjasýni úr mönnum varð að auki einungis vart við in vitro bindingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í markfrumum (stofnfrumum í beinmerg).

Ekki varð vart við marktæka færslu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta yfir fylgjuþröskuld hjá rottum og í rannsóknum á dýrum hefur ekki verið sýnt fram á skaðleg áhrif á meðgöngu, þroska fósturvísa/fóstra, burð eða þroska eftir burð. Þó kom fram afturkræf minnkuð fósturþyngd sem var tengd tegundum og minnkuð þyngdaraukning afkvæma eftir burð við skammta sem ollu óeðlilegum lyfhrifaáhrifum hjá móðurdýrum. Það hafði ekki áhrif á líkamlegan, skilvitlegan eða kynferðislegan þroska afkvæma þegar móðurdýr fengu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á meðgöngu og meðan á mjólkurgjöf stóð. Þegar MIRCERA var gefið karl- og kvenrottum undir húð fyrir mökun og meðan á henni stóð, hafði það ekki áhrif á æxlunargetu, frjósemi og mælistærðir fyrir sæðismat.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríum tvíhýdrógenfosfat einhýdrat

Natríum súlfat

Mannitól (E421)

Metíónín

Póloxamer 188

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið áfylltu sprautuna í ytri öskju til varnar gegn ljósi.

Endanlegur notandi má taka lyfið úr kæli og geyma það við stofuhita, ekki yfir 30°C í eitt skipti í 1 mánuð. Þegar búið er að taka lyfið úr kæli verður að nota það innan þessa tíma.

6.5 Gerð íláts og innihald

Áfyllt sprauta (gler af gerð I) með samlímdum stimpilpúða (brómóbútýl gúmmí) og hlífðarhettu (brómóbútýl gúmmí) og nál 27G1/2, sem inniheldur 0,3 ml af lausn.

Pakkningastærð er 1 eða 3 áfylltar sprautur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Áfyllt sprautan er tilbúin til notkunar. Sæfð áfyllt sprautan inniheldur ekki rotvarnarefni og er einungis ætlað til einnar innspýtingar. Ekki á að gefa nema einn skammt úr hverri sprautu. Aðeins má sprauta lausnum sem eru tærar, litlausar eða aðeins gulleitar og lausar við sjáanlegar agnir.

Hristið ekki.

Látið áfylltu sprautuna ná stofuhita fyrir innspýtingu.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/400/009

EU/1/07/400/024

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. júlí 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 15. maí 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

MIRCERA 100 míkrógrömm/0,3 ml stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2. INNIHALDSLÝSING

Ein áfyllt sprauta inniheldur 100 míkrógrömm af metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta* í styrkleikanum 333 míkrógrömm/ml. Styrkleikinn gefur til kynna magn próteinhlutans í metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta sameindinni án tillits til glýkósýleringar.

* samgild afleiða próteins sem er framleitt með raðbrigða DNA tækni í CHO (Chinese Hamster Ovarian) frumulínu og samtengt línulegri metoxýpólýetýlenglýkól (PEG) keðju.

Virkni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á ekki að bera saman við önnur prótein af sama lyfjaflokki, hvort sem þau eru pegýleruð eða ekki. Sjá nánari upplýsingar í kafla 5.1.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltri sprautu (inndæling).

Lausnin er tær og litlaus eða aðeins gulleit.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD, chronic kidney disease) hjá fullorðnum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hefja á meðferð með MIRCERA undir eftirliti sérfræðings með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi.

Skammtar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm.

Einkenni blóðleysis og afleiðingar þess geta verið breytileg eftir aldri, kyni og heildarálagi sjúkdóms; nauðsynlegt er að læknir meti sjúkdómsframvindu og -ástand hvers sjúklings um sig. MIRCERA á annaðhvort að gefa undir húð eða í bláæð til að auka blóðrauða í allt að 12 g/dl (7,45 mmól/l). Betra er að gefa lyfið undir húð hjá sjúklingum sem eru ekki í blóðskilun svo forðast megi að stinga í útlægar bláæðar.

Vegna breytileika milli sjúklinga getur komið fyrir að blóðrauðagildi fyrir einstaka sjúkling fari yfir eða undir æskilegt gildi. Aðlaga skal skammta sé um breytileika á blóðrauða að ræða og hafa í huga að markgildi er 10 g/dl (6,21 mmól/l) til 12 g/dl (7,45 mmól/l). Forðast skal viðvarandi blóðrauðagildi yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l); leiðbeiningar um skammtaaðlögun, þegar blóðrauðagildi fara yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l), má sjá í neðangreindum texta.

Forðast skal hækkun blóðrauða sem nemur meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á fjögurra vikna tímabili. Ef slíkt á sér stað skal aðlaga skammta á viðeigandi hátt.

Fylgjast skal vel með sjúklingum til að tryggja að lægsti samþykkti virki skammtur af MIRCERA sé notaður til að halda einkennum blóðleysis nægilega vel í skefjum en halda þó blóðrauðaþéttni undir eða við 12 g/dl (7,45 mmól/l).

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun eftir meðferð með MIRCERA á að íhuga aðrar skýringar fyrir lélegri svörun (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Ráðlagt er að fylgjast með blóðrauða á tveggja vikna fresti þar til jafnvægi er náð og reglulega eftir það.

Sjúklingar sem ekki er verið að meðhöndla með lyfi sem örvar rauðkornamyndun (ESA):

Til þess að auka blóðrauða í meira en 10 g/dl (6,21 mmól/l) er ráðlagður upphafsskammtur hjá sjúklingum sem ekki eru í himnuskilun 1,2 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn einu sinni í mánuði sem ein innspýting undir húð.

Annar kostur er upphafsskammtur 0,6 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn á tveggja vikna fresti sem ein innspýting í bláæð eða undir húð hjá sjúklingum í himnuskilun eða ekki í himnuskilun.

Auka má skammt um því sem næst 25% af fyrri skammti ef aukning blóðrauða er minni en 1,0 g/dl (0,621 mmól/l) á mánuði. Auka má skammt enn frekar sem nemur um 25% með mánaðar millibili þar til æskilegu blóðrauðagildi hvers og eins er náð.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á einum mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Sjúklingar sem fá meðferð á tveggja vikna fresti og hafa blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) mega fá MIRCERA einu sinni á mánuði og nota skammt sem er tvöfalt stærri en fyrri skammtur sem gefinn var á tveggja vikna fresti.

Sjúklingar sem verið er að meðhöndla með ESA:

Hjá sjúklingum sem verið er að meðhöndla með ESA má skipta yfir á MIRCERA sem gefið er einu sinni í mánuði með einni innspýtingu í bláæð eða undir húð. Upphafsskammtur MIRCERA byggist á útreiknuðum fyrrverandi vikulegum skammti af darbepóetíni alfa eða epóetíni eins og hann var þegar skiptin urðu eins og lýst er í töflu 1. Fyrsta innspýtingin á að fara fram þegar gefa hefði átt næsta áætlaðan skammt af því darbepóetín alfa eða epóetíni sem áður var gefið.

Tafla 1:

Upphafsskammtar MIRCERA

 

Fyrri vikuskammtur

Fyrri

Mánaðarskammtur

darbepóetín alfa í bláæð

vikuskammtur

MIRCERA í bláæð eða

eða undir húð

epóetíns í bláæð

undir húð

(míkrógrömm/viku)

eða undir húð

(míkrógrömm/einu

 

 

(a.e./viku)

sinni í mánuði)

 

<40

<8000

 

40-80

8000-16000

 

>80

>16000

Ef þörf er á skammtaaðlögun til að halda æskilegri blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) má auka mánaðarskammtinn um því sem næst 25%.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur

með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Þar sem reynsla af meðferð hjá sjúklingum sem fá himnuskilun er takmörkuð er ráðlagt að fylgjast reglulega með blóðrauða og fylgja nákvæmlega skammtaaðlögun sem ráðlögð er hjá þessum sjúklingum.

Meðferðarrof

Venjulega er meðferð með MIRCERA langvarandi. Þó má rjúfa hana hvenær sem er ef þurfa þykir.

Ef skammtur gleymist

Ef einn skammtur af MIRCERA gleymist á að gefa skammtinn sem gleymdist eins fljótt og auðið er og hefja gjöf MIRCERA að nýju með þeirri skammtatíðni sem mælt er fyrir um.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki þarf að breyta upphafsskammti eða aðlögunarreglum á skammti hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Í klínískum rannsóknum voru 24% sjúklinga sem fengu MIRCERA 65 til 74 ára, en 20% voru 75 ára og eldri. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum 65 ára og eldri.

Börn

Ekki er mælt með notkun MIRCERA fyrir börn og unglinga yngri en 18 ára þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun.

Lyfjagjöf

MIRCERA á að gefa undir húð eða í bláæð. Gefa má lyfið undir húð á kvið, handlegg eða læri. Allir þrír stungustaðirnir henta jafnvel. Sjá leiðbeiningar um lyfjagjöf í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ómeðhöndlaður háþrýstingur.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

MIRCERA er ekki ætlað til meðferðar við blóðleysi hjá sjúklingum með krabbamein.

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun, þar sem uppsöfnun stórra skammta af epóetínum getur tengst aukinni hættu á dauðsföllum, alvarlegum meintilvikum í hjarta- og æðakerfi og heilaæðum. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun við meðferð með epóetínum á að íhuga aðrar skýringar á lélegri svörun (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Uppbótarmeðferð með járni er ráðlögð öllum sjúklingum með ferrítíngildi í sermi undir 100 míkrógrömmum/l eða með transferrínmettun undir 20%. Til að tryggja árangursríka

blóðkornamyndun þarf að meta stöðu járns hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð og meðan á henni stendur.

Ef svörun verður ekki við MIRCERA meðferð kallar það á tafarlausa leit að ástæðum. Skortur á járni, fólínsýru eða B12-vítamíni dregur úr virkni ESA-lyfja og skal því leiðrétt. Tilfallandi sýkingar, bólgur eða áverkar, dulinn blóðmissir, blóðrauðalos, alvarleg eituráhrif áls, undirliggjandi blóðsjúkdómar eða beinmergsnetjuhersli geta einnig ógnað rauðkornamyndun. Íhuga á netfrumnatalningu sem lið í matinu. Ef búið er að útiloka öll þessi atriði og sjúklingurinn lækkar skyndilega í blóðrauða í tengslum við netfrumnafæð og and-erýtrópóíetín mótefni, á að íhuga skoðun á beinmerg sem lið í greiningunni á

hreinum rauðkornabresti (PRCA, Pure Red Cell Aplasia). Ef hreinn rauðkornabrestur greinist, verður að stöðva meðferð með MIRCERA og sjúklingar eiga ekki að skipta yfir í annað ESA lyf.

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum and-erýtrópóíetín mótefna í tengslum við öll ESA lyf, þar með talið MIRCERA. Sýnt hefur verið fram á að þessi mótefni víxlverka við öll ESA lyf og sjúklingar sem grunur leikur á eða staðfest er að séu með mótefni fyrir erýtrópóíetíni eiga ekki að skipta yfir á MIRCERA (sjá kafla 4.8).

Hreinn rauðkornabrestur hjá sjúklingum með lifrarbólgu C: Mótsagnarkennd lækkun á blóðrauða og þróun alvarlegs blóðleysis með lágum netfrumnagildum eiga að knýja á um að meðferð með epóetíni sé stöðvuð og að gerð sé and-erýtrópóíetín mótefna prófun. Tilkynnt hefur verið um tilvik hjá sjúklingum með lifrarbólgu C sem fengið hafa interferón og ríbavírín, þegar epóetín eru notuð samhliða. Epóetín eru ekki samþykkt til meðferðar á blóðleysi í tengslum við lifrarbólgu C.

Eftirlit með blóðþrýstingi: Eins og við á um önnur ESA lyf getur blóðþrýstingur hækkað meðan á meðferð með MIRCERA stendur. Fylgjast á vel með blóðþrýstingi hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð með MIRCERA, þegar meðferðin hefst og meðan á henni stendur. Ef erfitt er að halda háþrýstingi í skefjum með lyfjameðferð eða sérfæði, verður að minnka skammtinn eða fresta því að gefa hann (sjá kafla 4.2).

Blóðrauðaþéttni: Hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm á viðhaldsþéttni blóðrauða ekki að fara yfir efri mörk æskilegrar blóðrauðaþéttni sem mælt er með í kafla 4.2. Í klínískum rannsóknum varð vart við aukna dánartíðni og aukna hættu á alvarlegum hjarta- og æðasjúkdómum þar með talin segamyndun eða heilaæðaáföllum þar með talið slag, þegar ESA lyf voru gefin til að reyna að fá fram blóðrauðagildi hærra en 12 g/dl (7,5 mmól/l) (sjá kafla 4.8).

Klínískar samanburðarrannsóknir hafa ekki sýnt marktækan ávinning sem rekja má til epóetíngjafar þegar blóðrauðaþéttni er komin yfir þau gildi sem þarf til að halda einkennum blóðleysis í skefjum og koma í veg fyrir blóðgjöf.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun MIRCERA meðferðar hjá sjúklingum með blóðrauðakvilla, krampaflog, blæðingu eða nýlega sögu um blæðingu sem kallaði á blóðgjafir eða blóðflagnagildi yfir 500 x 109/l. Því skal gæta varúðar hjá slíkum sjúklingum.

Áhrif á æxlisvöxt: Eins og önnur ESA lyf er MIRCERA vaxtaþáttur sem örvar fyrst og fremst myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna. Eins og við á um alla vaxtarþætti er það áhyggjuefni að ESA lyf geti örvað vöxt hvers kyns illkynja sjúkdóma. Í tveimur klínískum samanburðarrannsóknum þar sem epóetín voru gefin sjúklingum með ýmsar gerðir krabbameins, að meðtöldu krabbameini í höfði og hálsi og brjóstakrabba, hefur verið sýnt fram á hækkaða dánartíðni sem ekki hafa fengist skýringar á.

Misnotkun heilbrigðs fólks á MIRCERA getur valdið frekari aukningu á blóðrauða. Í tengslum við hana geta komið fram lífshættulegir fylgikvillar í hjarta og æðum.

Rekjanleiki MIRCERA: Til að auka rekjanleika ESA lyfja á að skrá greinilega (eða tilgreina) í skýrslu sjúklingsins nafn þess ESA lyfs sem gefið er.

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum ml, þ.e. er nánast natríumfrítt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Engin vísbending er fyrir því að MIRCERA breyti umbroti annarra lyfja.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um notkun MIRCERA á meðgöngu.

Dýrarannsóknir benda ekki til beinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísi-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu, en gefa til kynna afturkræfa minnkun á fósturþyngd sem er tengd tegundum (sjá kafla 5.3). Gæta skal varúðar þegar lyfinu er ávísað þunguðum konum.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort MIRCERA skilst út í brjóstamjólk. Í einni dýrarannsókn var sýnt fram á seytingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í móðurmjólk. Ákvörðun um hvort halda eigi brjóstagjöf áfram eða stöðva hana eða hvort halda eigi meðferð með MIRCERA áfram eða stöðva hana á að taka að teknu tilliti til ávinnings barnsins af brjóstagjöf og ávinnings móður af MIRCERA meðferð.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt vísbendingar um skerta frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

MIRCERA hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

(a) Samantekt öryggisupplýsinga

Öryggisgagnagrunnur úr klínískum rannsóknum náði til 3042 sjúklinga með langvarandi nýrnasjúkdóm, þar af voru 1939 sjúklingar sem fengu MIRCERA og 1103 sem fengu annað ESA lyf. Búist er við að um 6% sjúklinga sem fá MIRCERA finni fyrir aukaverkunum. Algengasta aukaverkunin sem tilkynnt var um var háþrýstingur (algengur).

(b) Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp í töflu 2 samkvæmt MedDRA líffæraflokkum og tíðniflokkum. Eftirtaldir tíðniflokkar eru notaðir:

Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 2: Aukaverkanir sem rekja má til meðferðar með MIRCERA hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Aukaverkanir sem aðeins komu fram eftir markaðssetningu lyfsins eru merktar (*).

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Blóð og eitlar

Tíðni ekki þekkt

Blóðflagnafæð*

Tíðni ekki þekkt

Hreinn rauðkornabrestur (pure red cell

 

aplasia, PRCA)*

 

 

Ónæmiskerfi

Mjög sjaldgæfar

Ofnæmi

Tíðni ekki þekkt

Bráðaofnæmisviðbrögð*

 

Taugakerfi

Sjaldgæfar

Höfuðverkur

Mjög sjaldgæfar

Háþrýstingsheilakvilli

 

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

Mjög sjaldgæfar

Hitasteypur

 

Tíðni ekki þekkt

Segamyndun*; lungnasegarek*

Húð og undirhúð

Mjög sjaldgæfar

Útbrot með dröfnuörðum

 

Tíðni ekki þekkt

Stevens-Johnson heilkenni /

 

eitrunardreplos húðþekju*

 

 

Áverkar og eitranir

Sjaldgæfar

Segamyndun í aðkomuæð

(c) Lýsing valinna aukaverkana

Tilkynnt hefur verið um tilvik blóðflagnafæðar eftir markaðssetningu lyfsins, en tíðni þeirra er ekki þekkt. Í klínískum rannsóknum varð vart við lítils háttar fækkun á blóðflögum sem þó var innan eðlilegra marka.

Vart varð við blóðflagnafjölda undir 100 x 109/l hjá 7% sjúklinga sem fengu MIRCERA og 4% sjúklinga sem fengu önnur ESA lyf.

Í gögnum úr klínískri samanburðarrannsókn á epóetín alfa eða darbepóetín alfa kemur fram að slag var algengt.

Eins og fyrir önnur ESA lyf hefur verið tilkynnt um segamyndunartilfelli, þar með talið lungnablóðrek, eftir markaðssetningu, tíðni ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum hlutleysandi and-erýtrópóetín mótefna, tíðni ekki þekkt. Ef hreinn rauðkornabrestur greinist verður að hætta MIRCERA meðferð og ekki á að setja sjúklinga á annað erýtrópóíetín prótein framleitt með samrunaerfðatækni (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Meðferðarsvið MIRCERA er breitt. Taka verður tillit til einstaklingsbundinnar svörunar við upphaf meðferðar. Ofskömmtun getur valdið því að fram koma ýkt lyfhrif, t.d. of mikil myndun rauðra blóðkorna. Ef blóðrauðagildi eru of há á að fresta gjöf MIRCERA tímabundið (sjá kafla 4.2). Ef klínísk ástæða er til er hægt að taka sjúklingnum blóð (phlebotomy).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur blóðskortslyf, ATC flokkur: B03XA03

Verkunarháttur

MIRCERA örvar myndun rauðra blóðkorna með milliverkun við erýtrópóíetínviðtakann á stofnfrumum í beinmerg. Metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta, virka innihaldsefnið í MIRCERA, er samfelldur erýtrópóíetín viðtakaörvi (CERA, Continuous Erythropoietin Receptor Activators) sem sýnir frábrugðna virkni við viðtakann sem einkennist af hægari tengslum við og hraðari klofnun frá viðtakanum, minni sértækri virkni in vitro með aukinni virkni in vivo, sem og hækkuðum helmingunartíma samanborið við erýtrópóíetín. Meðalmólþunginn er um 60 kda og af því nemur próteinhlutinn ásamt kolvetnishlutanum um 30 kda.

Lyfhrif

Sem aðalvaxtarþáttur rauðkornaþróunar myndast náttúrulega hormónið erýtrópóíetín í nýrum og berst inn í blóðrásina sem svar við vefildisskorti. Sem svar við vefildisskorti milliverkar náttúrulega hormónið ertýtrópóíetín við stofnfrumur rauðkorna þannig að aukning verður á rauðkornamyndun.

Klínísk verkun og öryggi

Upplýsingar úr meðferðarrannsóknum hjá sjúklingum sem fengu meðferð á tveggja vikna fresti og á fjögurra vikna fresti sýna að blóðrauða svörunarhlutfall í MIRCERA hópnum við lok leiðréttingartímabilsins var hátt og sambærilegt við samanburðarhóp. Miðgildistími fram að svörun var

43 dagar hjá MIRCERA hópnum og 29 dagar í samanburðarhópnum og hækkuðu blóðrauðagildi á fyrstu 6 vikunum um 0,2 g/dl/viku og 0,3 g/dl/viku, hjá hvorum hóp um sig.

Fjórar slembiraðaðar samanburðarrannsóknir voru gerðar á sjúklingum í himnuskilun sem voru meðhöndlaðir með darbepóetín alfa eða epóetíni þegar þeir voru teknir inn í rannsóknirnar. Sjúklingar voru valdir af handahófi til að halda áfram á þeirri meðferð sem þeir voru á eða skipta yfir í MIRCERA til að viðhalda stöðugum blóðrauðagildum. Þegar staðan var metin (í 29.-36. viku) var meðal- og miðgildisþéttni blóðrauða hjá sjúklingum sem fengu MIRCERA að heita má sú sama og blóðrauðagildi þeirra í upphafi rannsóknar.

Í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu, sem gerð var á 4.038 sjúklingum með langvinna nýrnabilun, sem ekki voru í skilun, með sykursýki af tegund 2 og blóðrauðaþéttni ≤11 g/dl, fengu sjúklingar annaðhvort darbepóetín alfa sem þurfti til að ná markþéttni blóðrauða (13 g/dl) eða lyfleysu (sjá kafla 4.4). Aðalmarkmið rannsóknarinnar náðust ekki, en þau voru að sýna fram á minnkaða hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, minnkaða hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og minnkaða hættu á lokastigsnýrnabilun (end stage renal disease). Greining einstakra þátta þessarar samsettu mælibreytu sýndu eftirfarandi áhættuhlutfall (95% öryggismörk): dauðsfall 1,05 (0,92; 1,21), slag 1,92 (1,38; 2,68), hjartabilun 0,89 (0,74; 1,08), hjartadrep 0,96 (0,75; 1,23), sjúkrahúsinnlögn vegna blóðþurrðarhjartadreps 0,84 (0,55; 1,27), lokastigsnýrnabilun 1,02 (0,87; 1,18).

Samantektargreiningar á klínískum rannsóknum á ESA-lyfjum hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun (í skilun, ekki í skilun, með eða án sykursýki) hafa verið gerðar eftir á. Í ljós kom tilhneiging til aukinnar áætlaðrar hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, og meintilvikum frá hjarta- og æðakerfi og heilaæðum í tengslum við aukna uppsöfnun skammta af ESA-lyfjum, óháð tengslum við sykursýki eða skilunarmeðferð (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Erýtrópóíetín er vaxtaþáttur sem örvar aðallega myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna.

Lifun og æxlisvöxtur var metinn í fimm stórum samanburðarrannsóknum sem tóku til 2.833 sjúklinga. Fjórar af rannsóknununum voru tvíblindar samanburðarrannsóknir með lyfleysu og ein var opin rannsókn. Tvær af rannsóknunum tóku til sjúklingahópa sem voru í krabbameinslyfjameðferð. Í tveimur rannsóknum var miðað við að ná blóðrauðaþéttni > 13 g/dl; í hinum þremur rannsóknunum var markgildi 12-14 g/dl. Í opnu rannsókninni sást enginn munur á heildarlifun milli sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og viðmiðunarhóps. Í fjórum samanburðarrannsóknunum við lyfleysu var áhættuhlutfall heildarlifunar á bilinu 1,25 til 2,47, viðmiðunarhópnum í hag. Þessar rannsóknir hafa sýnt fram á með tölfræðilega marktækum hætti að það er óútskýranleg hækkun á dánartíðni hjá þeim sjúklingum með blóðleysi í tengslum við ýmsa algenga krabbameinssjúkdóma sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum samanborið við viðmiðunarhóp. Munur á tíðni segamyndunnar og tengdra fylgikvilla hjá þeim sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og þeim sem voru í viðmiðunarhóp skýrði ekki niðurstöður um heildarlifun í rannsóknunum á viðhlítandi hátt.

Einnig hefur verið gerð greining á gögnum á sjúklingastigi á yfir 13.900 krabbameinssjúklingum (í lyfja-, geisla-, lyfja- og geislameðferð eða engri meðferð) sem þátt tóku í 53 klínískum samanburðarrannsóknum þar sem nokkur epóetín komu við sögu. Safngreining á upplýsingum um heildarlifun leiddi í ljós að áætlað áhættuhlutfall var 1,06, samanburðarhópum í vil (95% öryggisbil: 1,00; 1,12; 53 rannsóknir og 13.933 sjúklingar) og hjá þeim krabbameinssjúklingum sem fengu krabbameinslyfjameðferð var áhættuhlutfall heildarlifunar 1,04 (95% öryggisbil: 0,97; 1,11; 38 rannsóknir og 10.441 sjúklingur). Safngreiningar benda einnig stöðugt til marktækt aukinnar hlutfallslegrar áhættu á segareki hjá krabbameinssjúklingum sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum (sjá kafla 4.4). Þessi greining á upplýsingum tók ekki til neinna sjúklinga í meðferð með MIRCERA.

MIRCERA er ekki samþykkt til meðferðar hjá sjúklingum með blóðleysi af völdum krabbameinslyfjameðferðar (sjá kafla 4.1).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta voru rannsökuð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og hjá sjúklingum með blóðleysi sem voru með langvarandi nýrnasjúkdóm, bæði sjúklingum í himnuskilun og þeim sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 95 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 54%. Lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 142 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 72 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 62% og lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 139 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf í bláæð var heildarúthreinsun í líkamanum 0,494 ml/klst. á hvert kg. Lokahelmingunartími brotthvarfs eftir gjöf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í bláæð er 134 klukkustundir.

Samanburður á sermiþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta fyrir og eftir blóðskilun hjá 41 sjúklingi með langvinnan nýrnasjúkdóm leiddi í ljós að blóðskilun hefur engin áhrif á lyfjahvörf þessa lyfs.

Greining á 126 sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sýndi engan mun á lyfjahvörfum milli sjúklinga í himnuskilun og sjúklinga sem voru ekki í himnuskilun.

Í stakskammta rannsókn, eftir gjöf í bláæð, eru lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta svipuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aðrar upplýsingar en klínískar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi fyrir hjarta og æðar, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á æxlun.

Krabbameinsvaldandi áhrif metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta hafa ekki verið metin í langtímarannsóknum á dýrum. Lyfið olli ekki frumuskiptandi svörun in vitro í æxlisfrumulínum sem voru ekki í blóðmyndunarfærum. Í sex mánaða rannsókn á eituráhrifum í rottum varð hvorki vart við æxlisvaldandi né óvæntar kjarnaskiptandi svaranir í vefjum utan blóðs. Með því að nota vefjasýni úr mönnum varð að auki einungis vart við in vitro bindingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í markfrumum (stofnfrumum í beinmerg).

Ekki varð vart við marktæka færslu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta yfir fylgjuþröskuld hjá rottum og í rannsóknum á dýrum hefur ekki verið sýnt fram á skaðleg áhrif á meðgöngu, þroska fósturvísa/fóstra, burð eða þroska eftir burð. Þó kom fram afturkræf minnkuð fósturþyngd sem var tengd tegundum og minnkuð þyngdaraukning afkvæma eftir burð við skammta sem ollu óeðlilegum lyfhrifaáhrifum hjá móðurdýrum. Það hafði ekki áhrif á líkamlegan, skilvitlegan eða kynferðislegan þroska afkvæma þegar móðurdýr fengu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á meðgöngu og meðan á mjólkurgjöf stóð. Þegar MIRCERA var gefið karl- og kvenrottum undir húð fyrir mökun og meðan á henni stóð, hafði það ekki áhrif á æxlunargetu, frjósemi og mælistærðir fyrir sæðismat.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríum tvíhýdrógenfosfat einhýdrat

Natríum súlfat

Mannitól (E421)

Metíónín

Póloxamer 188

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið áfylltu sprautuna í ytri öskju til varnar gegn ljósi.

Endanlegur notandi má taka lyfið úr kæli og geyma það við stofuhita, ekki yfir 30°C í eitt skipti í 1 mánuð. Þegar búið er að taka lyfið úr kæli verður að nota það innan þessa tíma.

6.5 Gerð íláts og innihald

Áfyllt sprauta (gler af gerð I) með samlímdum stimpilpúða (brómóbútýl gúmmí) og hlífðarhettu (brómóbútýl gúmmí) og nál 27G1/2, sem inniheldur 0,3 ml af lausn.

Pakkningastærð er 1 áfyllt sprauta.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Áfyllt sprautan er tilbúin til notkunar. Sæfð áfyllt sprautan inniheldur ekki rotvarnarefni og er einungis ætlað til einnar innspýtingar. Ekki á að gefa nema einn skammt úr hverri sprautu. Aðeins má sprauta lausnum sem eru tærar, litlausar eða aðeins gulleitar og lausar við sjáanlegar agnir.

Hristið ekki.

Látið áfylltu sprautuna ná stofuhita fyrir innspýtingu.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/400/010

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. júlí 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 15. maí 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

MIRCERA 150 míkrógrömm/0,3 ml stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2. INNIHALDSLÝSING

Ein áfyllt sprauta inniheldur 150 míkrógrömm af metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta* í styrkleikanum 500 míkrógrömm/ml. Styrkleikinn gefur til kynna magn próteinhlutans í metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta sameindinni án tillits til glýkósýleringar.

* samgild afleiða próteins sem er framleitt með raðbrigða DNA tækni í CHO (Chinese Hamster Ovarian) frumulínu og samtengt línulegri metoxýpólýetýlenglýkól (PEG) keðju.

Virkni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á ekki að bera saman við önnur prótein af sama lyfjaflokki, hvort sem þau eru pegýleruð eða ekki. Sjá nánari upplýsingar í kafla 5.1.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltri sprautu (inndæling).

Lausnin er tær og litlaus eða aðeins gulleit.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD, chronic kidney disease) hjá fullorðnum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hefja á meðferð með MIRCERA undir eftirliti sérfræðings með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi.

Skammtar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm.

Einkenni blóðleysis og afleiðingar þess geta verið breytileg eftir aldri, kyni og heildarálagi sjúkdóms; nauðsynlegt er að læknir meti sjúkdómsframvindu og -ástand hvers sjúklings um sig. MIRCERA á annaðhvort að gefa undir húð eða í bláæð til að auka blóðrauða í allt að 12 g/dl (7,45 mmól/l). Betra er að gefa lyfið undir húð hjá sjúklingum sem eru ekki í blóðskilun svo forðast megi að stinga í útlægar bláæðar.

Vegna breytileika milli sjúklinga getur komið fyrir að blóðrauðagildi fyrir einstaka sjúkling fari yfir eða undir æskilegt gildi. Aðlaga skal skammta sé um breytileika á blóðrauða að ræða og hafa í huga að markgildi er 10 g/dl (6,21 mmól/l) til 12 g/dl (7,45 mmól/l). Forðast skal viðvarandi blóðrauðagildi yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l); leiðbeiningar um skammtaaðlögun, þegar blóðrauðagildi fara yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l), má sjá í neðangreindum texta.

Forðast skal hækkun blóðrauða sem nemur meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á fjögurra vikna tímabili. Ef slíkt á sér stað skal aðlaga skammta á viðeigandi hátt.

Fylgjast skal vel með sjúklingum til að tryggja að lægsti samþykkti virki skammtur af MIRCERA sé notaður til að halda einkennum blóðleysis nægilega vel í skefjum en halda þó blóðrauðaþéttni undir eða við 12 g/dl (7,45 mmól/l).

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun eftir meðferð með MIRCERA á að íhuga aðrar skýringar fyrir lélegri svörun (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Ráðlagt er að fylgjast með blóðrauða á tveggja vikna fresti þar til jafnvægi er náð og reglulega eftir það.

Sjúklingar sem ekki er verið að meðhöndla með lyfi sem örvar rauðkornamyndun (ESA):

Til þess að auka blóðrauða í meira en 10 g/dl (6,21 mmól/l) er ráðlagður upphafsskammtur hjá sjúklingum sem ekki eru í himnuskilun 1,2 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn einu sinni í mánuði sem ein innspýting undir húð.

Annar kostur er upphafsskammtur 0,6 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn á tveggja vikna fresti sem ein innspýting í bláæð eða undir húð hjá sjúklingum í himnuskilun eða ekki í himnuskilun.

Auka má skammt um því sem næst 25% af fyrri skammti ef aukning blóðrauða er minni en 1,0 g/dl (0,621 mmól/l) á mánuði. Auka má skammt enn frekar sem nemur um 25% með mánaðar millibili þar til æskilegu blóðrauðagildi hvers og eins er náð.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á einum mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Sjúklingar sem fá meðferð á tveggja vikna fresti og hafa blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) mega fá MIRCERA einu sinni á mánuði og nota skammt sem er tvöfalt stærri en fyrri skammtur sem gefinn var á tveggja vikna fresti.

Sjúklingar sem verið er að meðhöndla með ESA:

Hjá sjúklingum sem verið er að meðhöndla með ESA má skipta yfir á MIRCERA sem gefið er einu sinni í mánuði með einni innspýtingu í bláæð eða undir húð. Upphafsskammtur MIRCERA byggist á útreiknuðum fyrrverandi vikulegum skammti af darbepóetíni alfa eða epóetíni eins og hann var þegar skiptin urðu eins og lýst er í töflu 1. Fyrsta innspýtingin á að fara fram þegar gefa hefði átt næsta áætlaðan skammt af því darbepóetín alfa eða epóetíni sem áður var gefið.

Tafla 1:

Upphafsskammtar MIRCERA

 

Fyrri vikuskammtur

Fyrri

Mánaðarskammtur

darbepóetín alfa í bláæð

vikuskammtur

MIRCERA í bláæð eða

eða undir húð

epóetíns í bláæð

undir húð

(míkrógrömm/viku)

eða undir húð

(míkrógrömm/einu

 

 

(a.e./viku)

sinni í mánuði)

 

<40

<8000

 

40-80

8000-16000

 

>80

>16000

Ef þörf er á skammtaaðlögun til að halda æskilegri blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) má auka mánaðarskammtinn um því sem næst 25%.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur

með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Þar sem reynsla af meðferð hjá sjúklingum sem fá himnuskilun er takmörkuð er ráðlagt að fylgjast reglulega með blóðrauða og fylgja nákvæmlega skammtaaðlögun sem ráðlögð er hjá þessum sjúklingum.

Meðferðarrof

Venjulega er meðferð með MIRCERA langvarandi. Þó má rjúfa hana hvenær sem er ef þurfa þykir.

Ef skammtur gleymist

Ef einn skammtur af MIRCERA gleymist á að gefa skammtinn sem gleymdist eins fljótt og auðið er og hefja gjöf MIRCERA að nýju með þeirri skammtatíðni sem mælt er fyrir um.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki þarf að breyta upphafsskammti eða aðlögunarreglum á skammti hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Í klínískum rannsóknum voru 24% sjúklinga sem fengu MIRCERA 65 til 74 ára, en 20% voru 75 ára og eldri. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum 65 ára og eldri.

Börn

Ekki er mælt með notkun MIRCERA fyrir börn og unglinga yngri en 18 ára þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun.

Lyfjagjöf

MIRCERA á að gefa undir húð eða í bláæð. Gefa má lyfið undir húð á kvið, handlegg eða læri. Allir þrír stungustaðirnir henta jafnvel. Sjá leiðbeiningar um lyfjagjöf í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ómeðhöndlaður háþrýstingur.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

MIRCERA er ekki ætlað til meðferðar við blóðleysi hjá sjúklingum með krabbamein.

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun, þar sem uppsöfnun stórra skammta af epóetínum getur tengst aukinni hættu á dauðsföllum, alvarlegum meintilvikum í hjarta- og æðakerfi og heilaæðum. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun við meðferð með epóetínum á að íhuga aðrar skýringar á lélegri svörun (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Uppbótarmeðferð með járni er ráðlögð öllum sjúklingum með ferrítíngildi í sermi undir 100 míkrógrömmum/l eða með transferrínmettun undir 20%. Til að tryggja árangursríka

blóðkornamyndun þarf að meta stöðu járns hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð og meðan á henni stendur.

Ef svörun verður ekki við MIRCERA meðferð kallar það á tafarlausa leit að ástæðum. Skortur á járni, fólínsýru eða B12-vítamíni dregur úr virkni ESA-lyfja og skal því leiðrétt. Tilfallandi sýkingar, bólgur eða áverkar, dulinn blóðmissir, blóðrauðalos, alvarleg eituráhrif áls, undirliggjandi blóðsjúkdómar eða beinmergsnetjuhersli geta einnig ógnað rauðkornamyndun. Íhuga á netfrumnatalningu sem lið í matinu. Ef búið er að útiloka öll þessi atriði og sjúklingurinn lækkar skyndilega í blóðrauða í tengslum við netfrumnafæð og and-erýtrópóíetín mótefni, á að íhuga skoðun á beinmerg sem lið í greiningunni á

hreinum rauðkornabresti (PRCA, Pure Red Cell Aplasia). Ef hreinn rauðkornabrestur greinist, verður að stöðva meðferð með MIRCERA og sjúklingar eiga ekki að skipta yfir í annað ESA lyf.

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum and-erýtrópóíetín mótefna í tengslum við öll ESA lyf, þar með talið MIRCERA. Sýnt hefur verið fram á að þessi mótefni víxlverka við öll ESA lyf og sjúklingar sem grunur leikur á eða staðfest er að séu með mótefni fyrir erýtrópóíetíni eiga ekki að skipta yfir á MIRCERA (sjá kafla 4.8).

Hreinn rauðkornabrestur hjá sjúklingum með lifrarbólgu C: Mótsagnarkennd lækkun á blóðrauða og þróun alvarlegs blóðleysis með lágum netfrumnagildum eiga að knýja á um að meðferð með epóetíni sé stöðvuð og að gerð sé and-erýtrópóíetín mótefna prófun. Tilkynnt hefur verið um tilvik hjá sjúklingum með lifrarbólgu C sem fengið hafa interferón og ríbavírín, þegar epóetín eru notuð samhliða. Epóetín eru ekki samþykkt til meðferðar á blóðleysi í tengslum við lifrarbólgu C.

Eftirlit með blóðþrýstingi: Eins og við á um önnur ESA lyf getur blóðþrýstingur hækkað meðan á meðferð með MIRCERA stendur. Fylgjast á vel með blóðþrýstingi hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð með MIRCERA, þegar meðferðin hefst og meðan á henni stendur. Ef erfitt er að halda háþrýstingi í skefjum með lyfjameðferð eða sérfæði, verður að minnka skammtinn eða fresta því að gefa hann (sjá kafla 4.2).

Blóðrauðaþéttni: Hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm á viðhaldsþéttni blóðrauða ekki að fara yfir efri mörk æskilegrar blóðrauðaþéttni sem mælt er með í kafla 4.2. Í klínískum rannsóknum varð vart við aukna dánartíðni og aukna hættu á alvarlegum hjarta- og æðasjúkdómum þar með talin segamyndun eða heilaæðaáföllum þar með talið slag, þegar ESA lyf voru gefin til að reyna að fá fram blóðrauðagildi hærra en 12 g/dl (7,5 mmól/l) (sjá kafla 4.8).

Klínískar samanburðarrannsóknir hafa ekki sýnt marktækan ávinning sem rekja má til epóetíngjafar þegar blóðrauðaþéttni er komin yfir þau gildi sem þarf til að halda einkennum blóðleysis í skefjum og koma í veg fyrir blóðgjöf.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun MIRCERA meðferðar hjá sjúklingum með blóðrauðakvilla, krampaflog, blæðingu eða nýlega sögu um blæðingu sem kallaði á blóðgjafir eða blóðflagnagildi yfir 500 x 109/l. Því skal gæta varúðar hjá slíkum sjúklingum.

Áhrif á æxlisvöxt: Eins og önnur ESA lyf er MIRCERA vaxtaþáttur sem örvar fyrst og fremst myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna. Eins og við á um alla vaxtarþætti er það áhyggjuefni að ESA lyf geti örvað vöxt hvers kyns illkynja sjúkdóma. Í tveimur klínískum samanburðarrannsóknum þar sem epóetín voru gefin sjúklingum með ýmsar gerðir krabbameins, að meðtöldu krabbameini í höfði og hálsi og brjóstakrabba, hefur verið sýnt fram á hækkaða dánartíðni sem ekki hafa fengist skýringar á.

Misnotkun heilbrigðs fólks á MIRCERA getur valdið frekari aukningu á blóðrauða. Í tengslum við hana geta komið fram lífshættulegir fylgikvillar í hjarta og æðum.

Rekjanleiki MIRCERA: Til að auka rekjanleika ESA lyfja á að skrá greinilega (eða tilgreina) í skýrslu sjúklingsins nafn þess ESA lyfs sem gefið er.

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum ml, þ.e. er nánast natríumfrítt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Engin vísbending er fyrir því að MIRCERA breyti umbroti annarra lyfja.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um notkun MIRCERA á meðgöngu.

Dýrarannsóknir benda ekki til beinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísi-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu, en gefa til kynna afturkræfa minnkun á fósturþyngd sem er tengd tegundum (sjá kafla 5.3). Gæta skal varúðar þegar lyfinu er ávísað þunguðum konum.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort MIRCERA skilst út í brjóstamjólk. Í einni dýrarannsókn var sýnt fram á seytingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í móðurmjólk. Ákvörðun um hvort halda eigi brjóstagjöf áfram eða stöðva hana eða hvort halda eigi meðferð með MIRCERA áfram eða stöðva hana á að taka að teknu tilliti til ávinnings barnsins af brjóstagjöf og ávinnings móður af MIRCERA meðferð.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt vísbendingar um skerta frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

MIRCERA hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

(a) Samantekt öryggisupplýsinga

Öryggisgagnagrunnur úr klínískum rannsóknum náði til 3042 sjúklinga með langvarandi nýrnasjúkdóm, þar af voru 1939 sjúklingar sem fengu MIRCERA og 1103 sem fengu annað ESA lyf. Búist er við að um 6% sjúklinga sem fá MIRCERA finni fyrir aukaverkunum. Algengasta aukaverkunin sem tilkynnt var um var háþrýstingur (algengur).

(b) Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp í töflu 2 samkvæmt MedDRA líffæraflokkum og tíðniflokkum. Eftirtaldir tíðniflokkar eru notaðir:

Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 2: Aukaverkanir sem rekja má til meðferðar með MIRCERA hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Aukaverkanir sem aðeins komu fram eftir markaðssetningu lyfsins eru merktar (*).

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Blóð og eitlar

Tíðni ekki þekkt

Blóðflagnafæð*

Tíðni ekki þekkt

Hreinn rauðkornabrestur (pure red cell

 

aplasia, PRCA)*

 

 

Ónæmiskerfi

Mjög sjaldgæfar

Ofnæmi

Tíðni ekki þekkt

Bráðaofnæmisviðbrögð*

 

Taugakerfi

Sjaldgæfar

Höfuðverkur

Mjög sjaldgæfar

Háþrýstingsheilakvilli

 

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

Mjög sjaldgæfar

Hitasteypur

 

Tíðni ekki þekkt

Segamyndun*; lungnasegarek*

Húð og undirhúð

Mjög sjaldgæfar

Útbrot með dröfnuörðum

 

Tíðni ekki þekkt

Stevens-Johnson heilkenni /

 

eitrunardreplos húðþekju*

 

 

Áverkar og eitranir

Sjaldgæfar

Segamyndun í aðkomuæð

(c) Lýsing valinna aukaverkana

Tilkynnt hefur verið um tilvik blóðflagnafæðar eftir markaðssetningu lyfsins, en tíðni þeirra er ekki þekkt. Í klínískum rannsóknum varð vart við lítils háttar fækkun á blóðflögum sem þó var innan eðlilegra marka.

Vart varð við blóðflagnafjölda undir 100 x 109/l hjá 7% sjúklinga sem fengu MIRCERA og 4% sjúklinga sem fengu önnur ESA lyf.

Í gögnum úr klínískri samanburðarrannsókn á epóetín alfa eða darbepóetín alfa kemur fram að slag var algengt.

Eins og fyrir önnur ESA lyf hefur verið tilkynnt um segamyndunartilfelli, þar með talið lungnablóðrek, eftir markaðssetningu, tíðni ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum hlutleysandi and-erýtrópóetín mótefna, tíðni ekki þekkt. Ef hreinn rauðkornabrestur greinist verður að hætta MIRCERA meðferð og ekki á að setja sjúklinga á annað erýtrópóíetín prótein framleitt með samrunaerfðatækni (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Meðferðarsvið MIRCERA er breitt. Taka verður tillit til einstaklingsbundinnar svörunar við upphaf meðferðar. Ofskömmtun getur valdið því að fram koma ýkt lyfhrif, t.d. of mikil myndun rauðra blóðkorna. Ef blóðrauðagildi eru of há á að fresta gjöf MIRCERA tímabundið (sjá kafla 4.2). Ef klínísk ástæða er til er hægt að taka sjúklingnum blóð (phlebotomy).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur blóðskortslyf, ATC flokkur: B03XA03

Verkunarháttur

MIRCERA örvar myndun rauðra blóðkorna með milliverkun við erýtrópóíetínviðtakann á stofnfrumum í beinmerg. Metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta, virka innihaldsefnið í MIRCERA, er samfelldur erýtrópóíetín viðtakaörvi (CERA, Continuous Erythropoietin Receptor Activators) sem sýnir frábrugðna virkni við viðtakann sem einkennist af hægari tengslum við og hraðari klofnun frá viðtakanum, minni sértækri virkni in vitro með aukinni virkni in vivo, sem og hækkuðum helmingunartíma samanborið við erýtrópóíetín. Meðalmólþunginn er um 60 kda og af því nemur próteinhlutinn ásamt kolvetnishlutanum um 30 kda.

Lyfhrif

Sem aðalvaxtarþáttur rauðkornaþróunar myndast náttúrulega hormónið erýtrópóíetín í nýrum og berst inn í blóðrásina sem svar við vefildisskorti. Sem svar við vefildisskorti milliverkar náttúrulega hormónið ertýtrópóíetín við stofnfrumur rauðkorna þannig að aukning verður á rauðkornamyndun.

Klínísk verkun og öryggi

Upplýsingar úr meðferðarrannsóknum hjá sjúklingum sem fengu meðferð á tveggja vikna fresti og á fjögurra vikna fresti sýna að blóðrauða svörunarhlutfall í MIRCERA hópnum við lok leiðréttingartímabilsins var hátt og sambærilegt við samanburðarhóp. Miðgildistími fram að svörun var

43 dagar hjá MIRCERA hópnum og 29 dagar í samanburðarhópnum og hækkuðu blóðrauðagildi á fyrstu 6 vikunum um 0,2 g/dl/viku og 0,3 g/dl/viku, hjá hvorum hóp um sig.

Fjórar slembiraðaðar samanburðarrannsóknir voru gerðar á sjúklingum í himnuskilun sem voru meðhöndlaðir með darbepóetín alfa eða epóetíni þegar þeir voru teknir inn í rannsóknirnar. Sjúklingar voru valdir af handahófi til að halda áfram á þeirri meðferð sem þeir voru á eða skipta yfir í MIRCERA til að viðhalda stöðugum blóðrauðagildum. Þegar staðan var metin (í 29.-36. viku) var meðal- og miðgildisþéttni blóðrauða hjá sjúklingum sem fengu MIRCERA að heita má sú sama og blóðrauðagildi þeirra í upphafi rannsóknar.

Í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu, sem gerð var á 4.038 sjúklingum með langvinna nýrnabilun, sem ekki voru í skilun, með sykursýki af tegund 2 og blóðrauðaþéttni ≤11 g/dl, fengu sjúklingar annaðhvort darbepóetín alfa sem þurfti til að ná markþéttni blóðrauða (13 g/dl) eða lyfleysu (sjá kafla 4.4). Aðalmarkmið rannsóknarinnar náðust ekki, en þau voru að sýna fram á minnkaða hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, minnkaða hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og minnkaða hættu á lokastigsnýrnabilun (end stage renal disease). Greining einstakra þátta þessarar samsettu mælibreytu sýndu eftirfarandi áhættuhlutfall (95% öryggismörk): dauðsfall 1,05 (0,92; 1,21), slag 1,92 (1,38; 2,68), hjartabilun 0,89 (0,74; 1,08), hjartadrep 0,96 (0,75; 1,23), sjúkrahúsinnlögn vegna blóðþurrðarhjartadreps 0,84 (0,55; 1,27), lokastigsnýrnabilun 1,02 (0,87; 1,18).

Samantektargreiningar á klínískum rannsóknum á ESA-lyfjum hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun (í skilun, ekki í skilun, með eða án sykursýki) hafa verið gerðar eftir á. Í ljós kom tilhneiging til aukinnar áætlaðrar hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, og meintilvikum frá hjarta- og æðakerfi og heilaæðum í tengslum við aukna uppsöfnun skammta af ESA-lyfjum, óháð tengslum við sykursýki eða skilunarmeðferð (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Erýtrópóíetín er vaxtaþáttur sem örvar aðallega myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna.

Lifun og æxlisvöxtur var metinn í fimm stórum samanburðarrannsóknum sem tóku til 2.833 sjúklinga. Fjórar af rannsóknununum voru tvíblindar samanburðarrannsóknir með lyfleysu og ein var opin rannsókn. Tvær af rannsóknunum tóku til sjúklingahópa sem voru í krabbameinslyfjameðferð. Í tveimur rannsóknum var miðað við að ná blóðrauðaþéttni > 13 g/dl; í hinum þremur rannsóknunum var markgildi 12-14 g/dl. Í opnu rannsókninni sást enginn munur á heildarlifun milli sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og viðmiðunarhóps. Í fjórum samanburðarrannsóknunum við lyfleysu var áhættuhlutfall heildarlifunar á bilinu 1,25 til 2,47, viðmiðunarhópnum í hag. Þessar rannsóknir hafa sýnt fram á með tölfræðilega marktækum hætti að það er óútskýranleg hækkun á dánartíðni hjá þeim sjúklingum með blóðleysi í tengslum við ýmsa algenga krabbameinssjúkdóma sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum samanborið við viðmiðunarhóp. Munur á tíðni segamyndunnar og tengdra fylgikvilla hjá þeim sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og þeim sem voru í viðmiðunarhóp skýrði ekki niðurstöður um heildarlifun í rannsóknunum á viðhlítandi hátt.

Einnig hefur verið gerð greining á gögnum á sjúklingastigi á yfir 13.900 krabbameinssjúklingum (í lyfja-, geisla-, lyfja- og geislameðferð eða engri meðferð) sem þátt tóku í 53 klínískum samanburðarrannsóknum þar sem nokkur epóetín komu við sögu. Safngreining á upplýsingum um heildarlifun leiddi í ljós að áætlað áhættuhlutfall var 1,06, samanburðarhópum í vil (95% öryggisbil: 1,00; 1,12; 53 rannsóknir og 13.933 sjúklingar) og hjá þeim krabbameinssjúklingum sem fengu krabbameinslyfjameðferð var áhættuhlutfall heildarlifunar 1,04 (95% öryggisbil: 0,97; 1,11; 38 rannsóknir og 10.441 sjúklingur). Safngreiningar benda einnig stöðugt til marktækt aukinnar hlutfallslegrar áhættu á segareki hjá krabbameinssjúklingum sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum (sjá kafla 4.4). Þessi greining á upplýsingum tók ekki til neinna sjúklinga í meðferð með MIRCERA.

MIRCERA er ekki samþykkt til meðferðar hjá sjúklingum með blóðleysi af völdum krabbameinslyfjameðferðar (sjá kafla 4.1).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta voru rannsökuð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og hjá sjúklingum með blóðleysi sem voru með langvarandi nýrnasjúkdóm, bæði sjúklingum í himnuskilun og þeim sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 95 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 54%. Lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 142 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 72 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 62% og lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 139 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf í bláæð var heildarúthreinsun í líkamanum 0,494 ml/klst. á hvert kg. Lokahelmingunartími brotthvarfs eftir gjöf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í bláæð er 134 klukkustundir.

Samanburður á sermiþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta fyrir og eftir blóðskilun hjá 41 sjúklingi með langvinnan nýrnasjúkdóm leiddi í ljós að blóðskilun hefur engin áhrif á lyfjahvörf þessa lyfs.

Greining á 126 sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sýndi engan mun á lyfjahvörfum milli sjúklinga í himnuskilun og sjúklinga sem voru ekki í himnuskilun.

Í stakskammta rannsókn, eftir gjöf í bláæð, eru lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta svipuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aðrar upplýsingar en klínískar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi fyrir hjarta og æðar, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á æxlun.

Krabbameinsvaldandi áhrif metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta hafa ekki verið metin í langtímarannsóknum á dýrum. Lyfið olli ekki frumuskiptandi svörun in vitro í æxlisfrumulínum sem voru ekki í blóðmyndunarfærum. Í sex mánaða rannsókn á eituráhrifum í rottum varð hvorki vart við æxlisvaldandi né óvæntar kjarnaskiptandi svaranir í vefjum utan blóðs. Með því að nota vefjasýni úr mönnum varð að auki einungis vart við in vitro bindingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í markfrumum (stofnfrumum í beinmerg).

Ekki varð vart við marktæka færslu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta yfir fylgjuþröskuld hjá rottum og í rannsóknum á dýrum hefur ekki verið sýnt fram á skaðleg áhrif á meðgöngu, þroska fósturvísa/fóstra, burð eða þroska eftir burð. Þó kom fram afturkræf minnkuð fósturþyngd sem var tengd tegundum og minnkuð þyngdaraukning afkvæma eftir burð við skammta sem ollu óeðlilegum lyfhrifaáhrifum hjá móðurdýrum. Það hafði ekki áhrif á líkamlegan, skilvitlegan eða kynferðislegan þroska afkvæma þegar móðurdýr fengu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á meðgöngu og meðan á mjólkurgjöf stóð. Þegar MIRCERA var gefið karl- og kvenrottum undir húð fyrir mökun og meðan á henni stóð, hafði það ekki áhrif á æxlunargetu, frjósemi og mælistærðir fyrir sæðismat.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríum tvíhýdrógenfosfat einhýdrat

Natríum súlfat

Mannitól (E421)

Metíónín

Póloxamer 188

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið áfylltu sprautuna í ytri öskju til varnar gegn ljósi.

Endanlegur notandi má taka lyfið úr kæli og geyma það við stofuhita, ekki yfir 30°C í eitt skipti í 1 mánuð. Þegar búið er að taka lyfið úr kæli verður að nota það innan þessa tíma.

6.5 Gerð íláts og innihald

Áfyllt sprauta (gler af gerð I) með samlímdum stimpilpúða (brómóbútýl gúmmí) og hlífðarhettu (brómóbútýl gúmmí) og nál 27G1/2, sem inniheldur 0,3 ml af lausn.

Pakkningastærð er 1 áfyllt sprauta.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Áfyllt sprautan er tilbúin til notkunar. Sæfð áfyllt sprautan inniheldur ekki rotvarnarefni og er einungis ætlað til einnar innspýtingar. Ekki á að gefa nema einn skammt úr hverri sprautu. Aðeins má sprauta lausnum sem eru tærar, litlausar eða aðeins gulleitar og lausar við sjáanlegar agnir.

Hristið ekki.

Látið áfylltu sprautuna ná stofuhita fyrir innspýtingu.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/400/011

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. júlí 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 15. maí 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

MIRCERA 200 míkrógrömm/0,3 ml stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2. INNIHALDSLÝSING

Ein áfyllt sprauta inniheldur 200 míkrógrömm af metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta* í styrkleikanum 667 míkrógrömm/ml. Styrkleikinn gefur til kynna magn próteinhlutans í metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta sameindinni án tillits til glýkósýleringar.

* samgild afleiða próteins sem er framleitt með raðbrigða DNA tækni í CHO (Chinese Hamster Ovarian) frumulínu og samtengt línulegri metoxýpólýetýlenglýkól (PEG) keðju.

Virkni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á ekki að bera saman við önnur prótein af sama lyfjaflokki, hvort sem þau eru pegýleruð eða ekki. Sjá nánari upplýsingar í kafla 5.1.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltri sprautu (inndæling).

Lausnin er tær og litlaus eða aðeins gulleit.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD, chronic kidney disease) hjá fullorðnum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hefja á meðferð með MIRCERA undir eftirliti sérfræðings með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi.

Skammtar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm.

Einkenni blóðleysis og afleiðingar þess geta verið breytileg eftir aldri, kyni og heildarálagi sjúkdóms; nauðsynlegt er að læknir meti sjúkdómsframvindu og -ástand hvers sjúklings um sig. MIRCERA á annaðhvort að gefa undir húð eða í bláæð til að auka blóðrauða í allt að 12 g/dl (7,45 mmól/l). Betra er að gefa lyfið undir húð hjá sjúklingum sem eru ekki í blóðskilun svo forðast megi að stinga í útlægar bláæðar.

Vegna breytileika milli sjúklinga getur komið fyrir að blóðrauðagildi fyrir einstaka sjúkling fari yfir eða undir æskilegt gildi. Aðlaga skal skammta sé um breytileika á blóðrauða að ræða og hafa í huga að markgildi er 10 g/dl (6,21 mmól/l) til 12 g/dl (7,45 mmól/l). Forðast skal viðvarandi blóðrauðagildi yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l); leiðbeiningar um skammtaaðlögun, þegar blóðrauðagildi fara yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l), má sjá í neðangreindum texta.

Forðast skal hækkun blóðrauða sem nemur meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á fjögurra vikna tímabili. Ef slíkt á sér stað skal aðlaga skammta á viðeigandi hátt.

Fylgjast skal vel með sjúklingum til að tryggja að lægsti samþykkti virki skammtur af MIRCERA sé notaður til að halda einkennum blóðleysis nægilega vel í skefjum en halda þó blóðrauðaþéttni undir eða við 12 g/dl (7,45 mmól/l).

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun eftir meðferð með MIRCERA á að íhuga aðrar skýringar fyrir lélegri svörun (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Ráðlagt er að fylgjast með blóðrauða á tveggja vikna fresti þar til jafnvægi er náð og reglulega eftir það.

Sjúklingar sem ekki er verið að meðhöndla með lyfi sem örvar rauðkornamyndun (ESA):

Til þess að auka blóðrauða í meira en 10 g/dl (6,21 mmól/l) er ráðlagður upphafsskammtur hjá sjúklingum sem ekki eru í himnuskilun 1,2 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn einu sinni í mánuði sem ein innspýting undir húð.

Annar kostur er upphafsskammtur 0,6 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn á tveggja vikna fresti sem ein innspýting í bláæð eða undir húð hjá sjúklingum í himnuskilun eða ekki í himnuskilun.

Auka má skammt um því sem næst 25% af fyrri skammti ef aukning blóðrauða er minni en 1,0 g/dl (0,621 mmól/l) á mánuði. Auka má skammt enn frekar sem nemur um 25% með mánaðar millibili þar til æskilegu blóðrauðagildi hvers og eins er náð.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á einum mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Sjúklingar sem fá meðferð á tveggja vikna fresti og hafa blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) mega fá MIRCERA einu sinni á mánuði og nota skammt sem er tvöfalt stærri en fyrri skammtur sem gefinn var á tveggja vikna fresti.

Sjúklingar sem verið er að meðhöndla með ESA:

Hjá sjúklingum sem verið er að meðhöndla með ESA má skipta yfir á MIRCERA sem gefið er einu sinni í mánuði með einni innspýtingu í bláæð eða undir húð. Upphafsskammtur MIRCERA byggist á útreiknuðum fyrrverandi vikulegum skammti af darbepóetíni alfa eða epóetíni eins og hann var þegar skiptin urðu eins og lýst er í töflu 1. Fyrsta innspýtingin á að fara fram þegar gefa hefði átt næsta áætlaðan skammt af því darbepóetín alfa eða epóetíni sem áður var gefið.

Tafla 1:

Upphafsskammtar MIRCERA

 

Fyrri vikuskammtur

Fyrri

Mánaðarskammtur

darbepóetín alfa í bláæð

vikuskammtur

MIRCERA í bláæð eða

eða undir húð

epóetíns í bláæð

undir húð

(míkrógrömm/viku)

eða undir húð

(míkrógrömm/einu

 

 

(a.e./viku)

sinni í mánuði)

 

<40

<8000

 

40-80

8000-16000

 

>80

>16000

Ef þörf er á skammtaaðlögun til að halda æskilegri blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) má auka mánaðarskammtinn um því sem næst 25%.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur

með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Þar sem reynsla af meðferð hjá sjúklingum sem fá himnuskilun er takmörkuð er ráðlagt að fylgjast reglulega með blóðrauða og fylgja nákvæmlega skammtaaðlögun sem ráðlögð er hjá þessum sjúklingum.

Meðferðarrof

Venjulega er meðferð með MIRCERA langvarandi. Þó má rjúfa hana hvenær sem er ef þurfa þykir.

Ef skammtur gleymist

Ef einn skammtur af MIRCERA gleymist á að gefa skammtinn sem gleymdist eins fljótt og auðið er og hefja gjöf MIRCERA að nýju með þeirri skammtatíðni sem mælt er fyrir um.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki þarf að breyta upphafsskammti eða aðlögunarreglum á skammti hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Í klínískum rannsóknum voru 24% sjúklinga sem fengu MIRCERA 65 til 74 ára, en 20% voru 75 ára og eldri. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum 65 ára og eldri.

Börn

Ekki er mælt með notkun MIRCERA fyrir börn og unglinga yngri en 18 ára þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun.

Lyfjagjöf

MIRCERA á að gefa undir húð eða í bláæð. Gefa má lyfið undir húð á kvið, handlegg eða læri. Allir þrír stungustaðirnir henta jafnvel. Sjá leiðbeiningar um lyfjagjöf í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ómeðhöndlaður háþrýstingur.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

MIRCERA er ekki ætlað til meðferðar við blóðleysi hjá sjúklingum með krabbamein.

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun, þar sem uppsöfnun stórra skammta af epóetínum getur tengst aukinni hættu á dauðsföllum, alvarlegum meintilvikum í hjarta- og æðakerfi og heilaæðum. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun við meðferð með epóetínum á að íhuga aðrar skýringar á lélegri svörun (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Uppbótarmeðferð með járni er ráðlögð öllum sjúklingum með ferrítíngildi í sermi undir 100 míkrógrömmum/l eða með transferrínmettun undir 20%. Til að tryggja árangursríka

blóðkornamyndun þarf að meta stöðu járns hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð og meðan á henni stendur.

Ef svörun verður ekki við MIRCERA meðferð kallar það á tafarlausa leit að ástæðum. Skortur á járni, fólínsýru eða B12-vítamíni dregur úr virkni ESA-lyfja og skal því leiðrétt. Tilfallandi sýkingar, bólgur eða áverkar, dulinn blóðmissir, blóðrauðalos, alvarleg eituráhrif áls, undirliggjandi blóðsjúkdómar eða beinmergsnetjuhersli geta einnig ógnað rauðkornamyndun. Íhuga á netfrumnatalningu sem lið í matinu. Ef búið er að útiloka öll þessi atriði og sjúklingurinn lækkar skyndilega í blóðrauða í tengslum við netfrumnafæð og and-erýtrópóíetín mótefni, á að íhuga skoðun á beinmerg sem lið í greiningunni á

hreinum rauðkornabresti (PRCA, Pure Red Cell Aplasia). Ef hreinn rauðkornabrestur greinist, verður að stöðva meðferð með MIRCERA og sjúklingar eiga ekki að skipta yfir í annað ESA lyf.

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum and-erýtrópóíetín mótefna í tengslum við öll ESA lyf, þar með talið MIRCERA. Sýnt hefur verið fram á að þessi mótefni víxlverka við öll ESA lyf og sjúklingar sem grunur leikur á eða staðfest er að séu með mótefni fyrir erýtrópóíetíni eiga ekki að skipta yfir á MIRCERA (sjá kafla 4.8).

Hreinn rauðkornabrestur hjá sjúklingum með lifrarbólgu C: Mótsagnarkennd lækkun á blóðrauða og þróun alvarlegs blóðleysis með lágum netfrumnagildum eiga að knýja á um að meðferð með epóetíni sé stöðvuð og að gerð sé and-erýtrópóíetín mótefna prófun. Tilkynnt hefur verið um tilvik hjá sjúklingum með lifrarbólgu C sem fengið hafa interferón og ríbavírín, þegar epóetín eru notuð samhliða. Epóetín eru ekki samþykkt til meðferðar á blóðleysi í tengslum við lifrarbólgu C.

Eftirlit með blóðþrýstingi: Eins og við á um önnur ESA lyf getur blóðþrýstingur hækkað meðan á meðferð með MIRCERA stendur. Fylgjast á vel með blóðþrýstingi hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð með MIRCERA, þegar meðferðin hefst og meðan á henni stendur. Ef erfitt er að halda háþrýstingi í skefjum með lyfjameðferð eða sérfæði, verður að minnka skammtinn eða fresta því að gefa hann (sjá kafla 4.2).

Blóðrauðaþéttni: Hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm á viðhaldsþéttni blóðrauða ekki að fara yfir efri mörk æskilegrar blóðrauðaþéttni sem mælt er með í kafla 4.2. Í klínískum rannsóknum varð vart við aukna dánartíðni og aukna hættu á alvarlegum hjarta- og æðasjúkdómum þar með talin segamyndun eða heilaæðaáföllum þar með talið slag, þegar ESA lyf voru gefin til að reyna að fá fram blóðrauðagildi hærra en 12 g/dl (7,5 mmól/l) (sjá kafla 4.8).

Klínískar samanburðarrannsóknir hafa ekki sýnt marktækan ávinning sem rekja má til epóetíngjafar þegar blóðrauðaþéttni er komin yfir þau gildi sem þarf til að halda einkennum blóðleysis í skefjum og koma í veg fyrir blóðgjöf.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun MIRCERA meðferðar hjá sjúklingum með blóðrauðakvilla, krampaflog, blæðingu eða nýlega sögu um blæðingu sem kallaði á blóðgjafir eða blóðflagnagildi yfir 500 x 109/l. Því skal gæta varúðar hjá slíkum sjúklingum.

Áhrif á æxlisvöxt: Eins og önnur ESA lyf er MIRCERA vaxtaþáttur sem örvar fyrst og fremst myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna. Eins og við á um alla vaxtarþætti er það áhyggjuefni að ESA lyf geti örvað vöxt hvers kyns illkynja sjúkdóma. Í tveimur klínískum samanburðarrannsóknum þar sem epóetín voru gefin sjúklingum með ýmsar gerðir krabbameins, að meðtöldu krabbameini í höfði og hálsi og brjóstakrabba, hefur verið sýnt fram á hækkaða dánartíðni sem ekki hafa fengist skýringar á.

Misnotkun heilbrigðs fólks á MIRCERA getur valdið frekari aukningu á blóðrauða. Í tengslum við hana geta komið fram lífshættulegir fylgikvillar í hjarta og æðum.

Rekjanleiki MIRCERA: Til að auka rekjanleika ESA lyfja á að skrá greinilega (eða tilgreina) í skýrslu sjúklingsins nafn þess ESA lyfs sem gefið er.

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum ml, þ.e. er nánast natríumfrítt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Engin vísbending er fyrir því að MIRCERA breyti umbroti annarra lyfja.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um notkun MIRCERA á meðgöngu.

Dýrarannsóknir benda ekki til beinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísi-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu, en gefa til kynna afturkræfa minnkun á fósturþyngd sem er tengd tegundum (sjá kafla 5.3). Gæta skal varúðar þegar lyfinu er ávísað þunguðum konum.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort MIRCERA skilst út í brjóstamjólk. Í einni dýrarannsókn var sýnt fram á seytingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í móðurmjólk. Ákvörðun um hvort halda eigi brjóstagjöf áfram eða stöðva hana eða hvort halda eigi meðferð með MIRCERA áfram eða stöðva hana á að taka að teknu tilliti til ávinnings barnsins af brjóstagjöf og ávinnings móður af MIRCERA meðferð.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt vísbendingar um skerta frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

MIRCERA hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

(a) Samantekt öryggisupplýsinga

Öryggisgagnagrunnur úr klínískum rannsóknum náði til 3042 sjúklinga með langvarandi nýrnasjúkdóm, þar af voru 1939 sjúklingar sem fengu MIRCERA og 1103 sem fengu annað ESA lyf. Búist er við að um 6% sjúklinga sem fá MIRCERA finni fyrir aukaverkunum. Algengasta aukaverkunin sem tilkynnt var um var háþrýstingur (algengur).

(b) Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp í töflu 2 samkvæmt MedDRA líffæraflokkum og tíðniflokkum. Eftirtaldir tíðniflokkar eru notaðir:

Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 2: Aukaverkanir sem rekja má til meðferðar með MIRCERA hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Aukaverkanir sem aðeins komu fram eftir markaðssetningu lyfsins eru merktar (*).

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Blóð og eitlar

Tíðni ekki þekkt

Blóðflagnafæð*

Tíðni ekki þekkt

Hreinn rauðkornabrestur (pure red cell

 

aplasia, PRCA)*

 

 

Ónæmiskerfi

Mjög sjaldgæfar

Ofnæmi

Tíðni ekki þekkt

Bráðaofnæmisviðbrögð*

 

Taugakerfi

Sjaldgæfar

Höfuðverkur

Mjög sjaldgæfar

Háþrýstingsheilakvilli

 

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

Mjög sjaldgæfar

Hitasteypur

 

Tíðni ekki þekkt

Segamyndun*; lungnasegarek*

Húð og undirhúð

Mjög sjaldgæfar

Útbrot með dröfnuörðum

 

Tíðni ekki þekkt

Stevens-Johnson heilkenni /

 

eitrunardreplos húðþekju*

 

 

Áverkar og eitranir

Sjaldgæfar

Segamyndun í aðkomuæð

(c) Lýsing valinna aukaverkana

Tilkynnt hefur verið um tilvik blóðflagnafæðar eftir markaðssetningu lyfsins, en tíðni þeirra er ekki þekkt. Í klínískum rannsóknum varð vart við lítils háttar fækkun á blóðflögum sem þó var innan eðlilegra marka.

Vart varð við blóðflagnafjölda undir 100 x 109/l hjá 7% sjúklinga sem fengu MIRCERA og 4% sjúklinga sem fengu önnur ESA lyf.

Í gögnum úr klínískri samanburðarrannsókn á epóetín alfa eða darbepóetín alfa kemur fram að slag var algengt.

Eins og fyrir önnur ESA lyf hefur verið tilkynnt um segamyndunartilfelli, þar með talið lungnablóðrek, eftir markaðssetningu, tíðni ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum hlutleysandi and-erýtrópóetín mótefna, tíðni ekki þekkt. Ef hreinn rauðkornabrestur greinist verður að hætta MIRCERA meðferð og ekki á að setja sjúklinga á annað erýtrópóíetín prótein framleitt með samrunaerfðatækni (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Meðferðarsvið MIRCERA er breitt. Taka verður tillit til einstaklingsbundinnar svörunar við upphaf meðferðar. Ofskömmtun getur valdið því að fram koma ýkt lyfhrif, t.d. of mikil myndun rauðra blóðkorna. Ef blóðrauðagildi eru of há á að fresta gjöf MIRCERA tímabundið (sjá kafla 4.2). Ef klínísk ástæða er til er hægt að taka sjúklingnum blóð (phlebotomy).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur blóðskortslyf, ATC flokkur: B03XA03

Verkunarháttur

MIRCERA örvar myndun rauðra blóðkorna með milliverkun við erýtrópóíetínviðtakann á stofnfrumum í beinmerg. Metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta, virka innihaldsefnið í MIRCERA, er samfelldur erýtrópóíetín viðtakaörvi (CERA, Continuous Erythropoietin Receptor Activators) sem sýnir frábrugðna virkni við viðtakann sem einkennist af hægari tengslum við og hraðari klofnun frá viðtakanum, minni sértækri virkni in vitro með aukinni virkni in vivo, sem og hækkuðum helmingunartíma samanborið við erýtrópóíetín. Meðalmólþunginn er um 60 kda og af því nemur próteinhlutinn ásamt kolvetnishlutanum um 30 kda.

Lyfhrif

Sem aðalvaxtarþáttur rauðkornaþróunar myndast náttúrulega hormónið erýtrópóíetín í nýrum og berst inn í blóðrásina sem svar við vefildisskorti. Sem svar við vefildisskorti milliverkar náttúrulega hormónið ertýtrópóíetín við stofnfrumur rauðkorna þannig að aukning verður á rauðkornamyndun.

Klínísk verkun og öryggi

Upplýsingar úr meðferðarrannsóknum hjá sjúklingum sem fengu meðferð á tveggja vikna fresti og á fjögurra vikna fresti sýna að blóðrauða svörunarhlutfall í MIRCERA hópnum við lok leiðréttingartímabilsins var hátt og sambærilegt við samanburðarhóp. Miðgildistími fram að svörun var

43 dagar hjá MIRCERA hópnum og 29 dagar í samanburðarhópnum og hækkuðu blóðrauðagildi á fyrstu 6 vikunum um 0,2 g/dl/viku og 0,3 g/dl/viku, hjá hvorum hóp um sig.

Fjórar slembiraðaðar samanburðarrannsóknir voru gerðar á sjúklingum í himnuskilun sem voru meðhöndlaðir með darbepóetín alfa eða epóetíni þegar þeir voru teknir inn í rannsóknirnar. Sjúklingar voru valdir af handahófi til að halda áfram á þeirri meðferð sem þeir voru á eða skipta yfir í MIRCERA til að viðhalda stöðugum blóðrauðagildum. Þegar staðan var metin (í 29.-36. viku) var meðal- og miðgildisþéttni blóðrauða hjá sjúklingum sem fengu MIRCERA að heita má sú sama og blóðrauðagildi þeirra í upphafi rannsóknar.

Í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu, sem gerð var á 4.038 sjúklingum með langvinna nýrnabilun, sem ekki voru í skilun, með sykursýki af tegund 2 og blóðrauðaþéttni ≤11 g/dl, fengu sjúklingar annaðhvort darbepóetín alfa sem þurfti til að ná markþéttni blóðrauða (13 g/dl) eða lyfleysu (sjá kafla 4.4). Aðalmarkmið rannsóknarinnar náðust ekki, en þau voru að sýna fram á minnkaða hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, minnkaða hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og minnkaða hættu á lokastigsnýrnabilun (end stage renal disease). Greining einstakra þátta þessarar samsettu mælibreytu sýndu eftirfarandi áhættuhlutfall (95% öryggismörk): dauðsfall 1,05 (0,92; 1,21), slag 1,92 (1,38; 2,68), hjartabilun 0,89 (0,74; 1,08), hjartadrep 0,96 (0,75; 1,23), sjúkrahúsinnlögn vegna blóðþurrðarhjartadreps 0,84 (0,55; 1,27), lokastigsnýrnabilun 1,02 (0,87; 1,18).

Samantektargreiningar á klínískum rannsóknum á ESA-lyfjum hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun (í skilun, ekki í skilun, með eða án sykursýki) hafa verið gerðar eftir á. Í ljós kom tilhneiging til aukinnar áætlaðrar hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, og meintilvikum frá hjarta- og æðakerfi og heilaæðum í tengslum við aukna uppsöfnun skammta af ESA-lyfjum, óháð tengslum við sykursýki eða skilunarmeðferð (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Erýtrópóíetín er vaxtaþáttur sem örvar aðallega myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna.

Lifun og æxlisvöxtur var metinn í fimm stórum samanburðarrannsóknum sem tóku til 2.833 sjúklinga. Fjórar af rannsóknununum voru tvíblindar samanburðarrannsóknir með lyfleysu og ein var opin rannsókn. Tvær af rannsóknunum tóku til sjúklingahópa sem voru í krabbameinslyfjameðferð. Í tveimur rannsóknum var miðað við að ná blóðrauðaþéttni > 13 g/dl; í hinum þremur rannsóknunum var markgildi 12-14 g/dl. Í opnu rannsókninni sást enginn munur á heildarlifun milli sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og viðmiðunarhóps. Í fjórum samanburðarrannsóknunum við lyfleysu var áhættuhlutfall heildarlifunar á bilinu 1,25 til 2,47, viðmiðunarhópnum í hag. Þessar rannsóknir hafa sýnt fram á með tölfræðilega marktækum hætti að það er óútskýranleg hækkun á dánartíðni hjá þeim sjúklingum með blóðleysi í tengslum við ýmsa algenga krabbameinssjúkdóma sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum samanborið við viðmiðunarhóp. Munur á tíðni segamyndunnar og tengdra fylgikvilla hjá þeim sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og þeim sem voru í viðmiðunarhóp skýrði ekki niðurstöður um heildarlifun í rannsóknunum á viðhlítandi hátt.

Einnig hefur verið gerð greining á gögnum á sjúklingastigi á yfir 13.900 krabbameinssjúklingum (í lyfja-, geisla-, lyfja- og geislameðferð eða engri meðferð) sem þátt tóku í 53 klínískum samanburðarrannsóknum þar sem nokkur epóetín komu við sögu. Safngreining á upplýsingum um heildarlifun leiddi í ljós að áætlað áhættuhlutfall var 1,06, samanburðarhópum í vil (95% öryggisbil: 1,00; 1,12; 53 rannsóknir og 13.933 sjúklingar) og hjá þeim krabbameinssjúklingum sem fengu krabbameinslyfjameðferð var áhættuhlutfall heildarlifunar 1,04 (95% öryggisbil: 0,97; 1,11; 38 rannsóknir og 10.441 sjúklingur). Safngreiningar benda einnig stöðugt til marktækt aukinnar hlutfallslegrar áhættu á segareki hjá krabbameinssjúklingum sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum (sjá kafla 4.4). Þessi greining á upplýsingum tók ekki til neinna sjúklinga í meðferð með MIRCERA.

MIRCERA er ekki samþykkt til meðferðar hjá sjúklingum með blóðleysi af völdum krabbameinslyfjameðferðar (sjá kafla 4.1).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta voru rannsökuð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og hjá sjúklingum með blóðleysi sem voru með langvarandi nýrnasjúkdóm, bæði sjúklingum í himnuskilun og þeim sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 95 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 54%. Lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 142 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 72 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 62% og lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 139 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf í bláæð var heildarúthreinsun í líkamanum 0,494 ml/klst. á hvert kg. Lokahelmingunartími brotthvarfs eftir gjöf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í bláæð er 134 klukkustundir.

Samanburður á sermiþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta fyrir og eftir blóðskilun hjá 41 sjúklingi með langvinnan nýrnasjúkdóm leiddi í ljós að blóðskilun hefur engin áhrif á lyfjahvörf þessa lyfs.

Greining á 126 sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sýndi engan mun á lyfjahvörfum milli sjúklinga í himnuskilun og sjúklinga sem voru ekki í himnuskilun.

Í stakskammta rannsókn, eftir gjöf í bláæð, eru lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta svipuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aðrar upplýsingar en klínískar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi fyrir hjarta og æðar, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á æxlun.

Krabbameinsvaldandi áhrif metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta hafa ekki verið metin í langtímarannsóknum á dýrum. Lyfið olli ekki frumuskiptandi svörun in vitro í æxlisfrumulínum sem voru ekki í blóðmyndunarfærum. Í sex mánaða rannsókn á eituráhrifum í rottum varð hvorki vart við æxlisvaldandi né óvæntar kjarnaskiptandi svaranir í vefjum utan blóðs. Með því að nota vefjasýni úr mönnum varð að auki einungis vart við in vitro bindingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í markfrumum (stofnfrumum í beinmerg).

Ekki varð vart við marktæka færslu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta yfir fylgjuþröskuld hjá rottum og í rannsóknum á dýrum hefur ekki verið sýnt fram á skaðleg áhrif á meðgöngu, þroska fósturvísa/fóstra, burð eða þroska eftir burð. Þó kom fram afturkræf minnkuð fósturþyngd sem var tengd tegundum og minnkuð þyngdaraukning afkvæma eftir burð við skammta sem ollu óeðlilegum lyfhrifaáhrifum hjá móðurdýrum. Það hafði ekki áhrif á líkamlegan, skilvitlegan eða kynferðislegan þroska afkvæma þegar móðurdýr fengu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á meðgöngu og meðan á mjólkurgjöf stóð. Þegar MIRCERA var gefið karl- og kvenrottum undir húð fyrir mökun og meðan á henni stóð, hafði það ekki áhrif á æxlunargetu, frjósemi og mælistærðir fyrir sæðismat.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríum tvíhýdrógenfosfat einhýdrat

Natríum súlfat

Mannitól (E421)

Metíónín

Póloxamer 188

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið áfylltu sprautuna í ytri öskju til varnar gegn ljósi.

Endanlegur notandi má taka lyfið úr kæli og geyma það við stofuhita, ekki yfir 30°C í eitt skipti í 1 mánuð. Þegar búið er að taka lyfið úr kæli verður að nota það innan þessa tíma.

6.5 Gerð íláts og innihald

Áfyllt sprauta (gler af gerð I) með samlímdum stimpilpúða (brómóbútýl gúmmí) og hlífðarhettu (brómóbútýl gúmmí) og nál 27G1/2, sem inniheldur 0,3 ml af lausn.

Pakkningastærð er 1 áfyllt sprauta.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Áfyllt sprautan er tilbúin til notkunar. Sæfð áfyllt sprautan inniheldur ekki rotvarnarefni og er einungis ætlað til einnar innspýtingar. Ekki á að gefa nema einn skammt úr hverri sprautu. Aðeins má sprauta lausnum sem eru tærar, litlausar eða aðeins gulleitar og lausar við sjáanlegar agnir.

Hristið ekki.

Látið áfylltu sprautuna ná stofuhita fyrir innspýtingu.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/400/012

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. júlí 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 15. maí 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

MIRCERA 250 míkrógrömm/0,3 ml stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2. INNIHALDSLÝSING

Ein áfyllt sprauta inniheldur 250 míkrógrömm af metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta* í styrkleikanum 833 míkrógrömm/ml. Styrkleikinn gefur til kynna magn próteinhlutans í metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta sameindinni án tillits til glýkósýleringar.

* samgild afleiða próteins sem er framleitt með raðbrigða DNA tækni í CHO (Chinese Hamster Ovarian) frumulínu og samtengt línulegri metoxýpólýetýlenglýkól (PEG) keðju.

Virkni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á ekki að bera saman við önnur prótein af sama lyfjaflokki, hvort sem þau eru pegýleruð eða ekki. Sjá nánari upplýsingar í kafla 5.1.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltri sprautu (inndæling).

Lausnin er tær og litlaus eða aðeins gulleit.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD, chronic kidney disease) hjá fullorðnum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hefja á meðferð með MIRCERA undir eftirliti sérfræðings með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi.

Skammtar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm.

Einkenni blóðleysis og afleiðingar þess geta verið breytileg eftir aldri, kyni og heildarálagi sjúkdóms; nauðsynlegt er að læknir meti sjúkdómsframvindu og -ástand hvers sjúklings um sig. MIRCERA á annaðhvort að gefa undir húð eða í bláæð til að auka blóðrauða í allt að 12 g/dl (7,45 mmól/l). Betra er að gefa lyfið undir húð hjá sjúklingum sem eru ekki í blóðskilun svo forðast megi að stinga í útlægar bláæðar.

Vegna breytileika milli sjúklinga getur komið fyrir að blóðrauðagildi fyrir einstaka sjúkling fari yfir eða undir æskilegt gildi. Aðlaga skal skammta sé um breytileika á blóðrauða að ræða og hafa í huga að markgildi er 10 g/dl (6,21 mmól/l) til 12 g/dl (7,45 mmól/l). Forðast skal viðvarandi blóðrauðagildi yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l); leiðbeiningar um skammtaaðlögun, þegar blóðrauðagildi fara yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l), má sjá í neðangreindum texta.

Forðast skal hækkun blóðrauða sem nemur meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á fjögurra vikna tímabili. Ef slíkt á sér stað skal aðlaga skammta á viðeigandi hátt.

Fylgjast skal vel með sjúklingum til að tryggja að lægsti samþykkti virki skammtur af MIRCERA sé notaður til að halda einkennum blóðleysis nægilega vel í skefjum en halda þó blóðrauðaþéttni undir eða við 12 g/dl (7,45 mmól/l).

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun eftir meðferð með MIRCERA á að íhuga aðrar skýringar fyrir lélegri svörun (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Ráðlagt er að fylgjast með blóðrauða á tveggja vikna fresti þar til jafnvægi er náð og reglulega eftir það.

Sjúklingar sem ekki er verið að meðhöndla með lyfi sem örvar rauðkornamyndun (ESA):

Til þess að auka blóðrauða í meira en 10 g/dl (6,21 mmól/l) er ráðlagður upphafsskammtur hjá sjúklingum sem ekki eru í himnuskilun 1,2 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn einu sinni í mánuði sem ein innspýting undir húð.

Annar kostur er upphafsskammtur 0,6 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn á tveggja vikna fresti sem ein innspýting í bláæð eða undir húð hjá sjúklingum í himnuskilun eða ekki í himnuskilun.

Auka má skammt um því sem næst 25% af fyrri skammti ef aukning blóðrauða er minni en 1,0 g/dl (0,621 mmól/l) á mánuði. Auka má skammt enn frekar sem nemur um 25% með mánaðar millibili þar til æskilegu blóðrauðagildi hvers og eins er náð.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á einum mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Sjúklingar sem fá meðferð á tveggja vikna fresti og hafa blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) mega fá MIRCERA einu sinni á mánuði og nota skammt sem er tvöfalt stærri en fyrri skammtur sem gefinn var á tveggja vikna fresti.

Sjúklingar sem verið er að meðhöndla með ESA:

Hjá sjúklingum sem verið er að meðhöndla með ESA má skipta yfir á MIRCERA sem gefið er einu sinni í mánuði með einni innspýtingu í bláæð eða undir húð. Upphafsskammtur MIRCERA byggist á útreiknuðum fyrrverandi vikulegum skammti af darbepóetíni alfa eða epóetíni eins og hann var þegar skiptin urðu eins og lýst er í töflu 1. Fyrsta innspýtingin á að fara fram þegar gefa hefði átt næsta áætlaðan skammt af því darbepóetín alfa eða epóetíni sem áður var gefið.

Tafla 1:

Upphafsskammtar MIRCERA

 

Fyrri vikuskammtur

Fyrri

Mánaðarskammtur

darbepóetín alfa í bláæð

vikuskammtur

MIRCERA í bláæð eða

eða undir húð

epóetíns í bláæð

undir húð

(míkrógrömm/viku)

eða undir húð

(míkrógrömm/einu

 

 

(a.e./viku)

sinni í mánuði)

 

<40

<8000

 

40-80

8000-16000

 

>80

>16000

Ef þörf er á skammtaaðlögun til að halda æskilegri blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) má auka mánaðarskammtinn um því sem næst 25%.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur

með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Þar sem reynsla af meðferð hjá sjúklingum sem fá himnuskilun er takmörkuð er ráðlagt að fylgjast reglulega með blóðrauða og fylgja nákvæmlega skammtaaðlögun sem ráðlögð er hjá þessum sjúklingum.

Meðferðarrof

Venjulega er meðferð með MIRCERA langvarandi. Þó má rjúfa hana hvenær sem er ef þurfa þykir.

Ef skammtur gleymist

Ef einn skammtur af MIRCERA gleymist á að gefa skammtinn sem gleymdist eins fljótt og auðið er og hefja gjöf MIRCERA að nýju með þeirri skammtatíðni sem mælt er fyrir um.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki þarf að breyta upphafsskammti eða aðlögunarreglum á skammti hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Í klínískum rannsóknum voru 24% sjúklinga sem fengu MIRCERA 65 til 74 ára, en 20% voru 75 ára og eldri. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum 65 ára og eldri.

Börn

Ekki er mælt með notkun MIRCERA fyrir börn og unglinga yngri en 18 ára þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun.

Lyfjagjöf

MIRCERA á að gefa undir húð eða í bláæð. Gefa má lyfið undir húð á kvið, handlegg eða læri. Allir þrír stungustaðirnir henta jafnvel. Sjá leiðbeiningar um lyfjagjöf í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ómeðhöndlaður háþrýstingur.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

MIRCERA er ekki ætlað til meðferðar við blóðleysi hjá sjúklingum með krabbamein.

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun, þar sem uppsöfnun stórra skammta af epóetínum getur tengst aukinni hættu á dauðsföllum, alvarlegum meintilvikum í hjarta- og æðakerfi og heilaæðum. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun við meðferð með epóetínum á að íhuga aðrar skýringar á lélegri svörun (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Uppbótarmeðferð með járni er ráðlögð öllum sjúklingum með ferrítíngildi í sermi undir 100 míkrógrömmum/l eða með transferrínmettun undir 20%. Til að tryggja árangursríka

blóðkornamyndun þarf að meta stöðu járns hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð og meðan á henni stendur.

Ef svörun verður ekki við MIRCERA meðferð kallar það á tafarlausa leit að ástæðum. Skortur á járni, fólínsýru eða B12-vítamíni dregur úr virkni ESA-lyfja og skal því leiðrétt. Tilfallandi sýkingar, bólgur eða áverkar, dulinn blóðmissir, blóðrauðalos, alvarleg eituráhrif áls, undirliggjandi blóðsjúkdómar eða beinmergsnetjuhersli geta einnig ógnað rauðkornamyndun. Íhuga á netfrumnatalningu sem lið í matinu. Ef búið er að útiloka öll þessi atriði og sjúklingurinn lækkar skyndilega í blóðrauða í tengslum við netfrumnafæð og and-erýtrópóíetín mótefni, á að íhuga skoðun á beinmerg sem lið í greiningunni á

hreinum rauðkornabresti (PRCA, Pure Red Cell Aplasia). Ef hreinn rauðkornabrestur greinist, verður að stöðva meðferð með MIRCERA og sjúklingar eiga ekki að skipta yfir í annað ESA lyf.

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum and-erýtrópóíetín mótefna í tengslum við öll ESA lyf, þar með talið MIRCERA. Sýnt hefur verið fram á að þessi mótefni víxlverka við öll ESA lyf og sjúklingar sem grunur leikur á eða staðfest er að séu með mótefni fyrir erýtrópóíetíni eiga ekki að skipta yfir á MIRCERA (sjá kafla 4.8).

Hreinn rauðkornabrestur hjá sjúklingum með lifrarbólgu C: Mótsagnarkennd lækkun á blóðrauða og þróun alvarlegs blóðleysis með lágum netfrumnagildum eiga að knýja á um að meðferð með epóetíni sé stöðvuð og að gerð sé and-erýtrópóíetín mótefna prófun. Tilkynnt hefur verið um tilvik hjá sjúklingum með lifrarbólgu C sem fengið hafa interferón og ríbavírín, þegar epóetín eru notuð samhliða. Epóetín eru ekki samþykkt til meðferðar á blóðleysi í tengslum við lifrarbólgu C.

Eftirlit með blóðþrýstingi: Eins og við á um önnur ESA lyf getur blóðþrýstingur hækkað meðan á meðferð með MIRCERA stendur. Fylgjast á vel með blóðþrýstingi hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð með MIRCERA, þegar meðferðin hefst og meðan á henni stendur. Ef erfitt er að halda háþrýstingi í skefjum með lyfjameðferð eða sérfæði, verður að minnka skammtinn eða fresta því að gefa hann (sjá kafla 4.2).

Blóðrauðaþéttni: Hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm á viðhaldsþéttni blóðrauða ekki að fara yfir efri mörk æskilegrar blóðrauðaþéttni sem mælt er með í kafla 4.2. Í klínískum rannsóknum varð vart við aukna dánartíðni og aukna hættu á alvarlegum hjarta- og æðasjúkdómum þar með talin segamyndun eða heilaæðaáföllum þar með talið slag, þegar ESA lyf voru gefin til að reyna að fá fram blóðrauðagildi hærra en 12 g/dl (7,5 mmól/l) (sjá kafla 4.8).

Klínískar samanburðarrannsóknir hafa ekki sýnt marktækan ávinning sem rekja má til epóetíngjafar þegar blóðrauðaþéttni er komin yfir þau gildi sem þarf til að halda einkennum blóðleysis í skefjum og koma í veg fyrir blóðgjöf.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun MIRCERA meðferðar hjá sjúklingum með blóðrauðakvilla, krampaflog, blæðingu eða nýlega sögu um blæðingu sem kallaði á blóðgjafir eða blóðflagnagildi yfir 500 x 109/l. Því skal gæta varúðar hjá slíkum sjúklingum.

Áhrif á æxlisvöxt: Eins og önnur ESA lyf er MIRCERA vaxtaþáttur sem örvar fyrst og fremst myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna. Eins og við á um alla vaxtarþætti er það áhyggjuefni að ESA lyf geti örvað vöxt hvers kyns illkynja sjúkdóma. Í tveimur klínískum samanburðarrannsóknum þar sem epóetín voru gefin sjúklingum með ýmsar gerðir krabbameins, að meðtöldu krabbameini í höfði og hálsi og brjóstakrabba, hefur verið sýnt fram á hækkaða dánartíðni sem ekki hafa fengist skýringar á.

Misnotkun heilbrigðs fólks á MIRCERA getur valdið frekari aukningu á blóðrauða. Í tengslum við hana geta komið fram lífshættulegir fylgikvillar í hjarta og æðum.

Rekjanleiki MIRCERA: Til að auka rekjanleika ESA lyfja á að skrá greinilega (eða tilgreina) í skýrslu sjúklingsins nafn þess ESA lyfs sem gefið er.

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum ml, þ.e. er nánast natríumfrítt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Engin vísbending er fyrir því að MIRCERA breyti umbroti annarra lyfja.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um notkun MIRCERA á meðgöngu.

Dýrarannsóknir benda ekki til beinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísi-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu, en gefa til kynna afturkræfa minnkun á fósturþyngd sem er tengd tegundum (sjá kafla 5.3). Gæta skal varúðar þegar lyfinu er ávísað þunguðum konum.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort MIRCERA skilst út í brjóstamjólk. Í einni dýrarannsókn var sýnt fram á seytingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í móðurmjólk. Ákvörðun um hvort halda eigi brjóstagjöf áfram eða stöðva hana eða hvort halda eigi meðferð með MIRCERA áfram eða stöðva hana á að taka að teknu tilliti til ávinnings barnsins af brjóstagjöf og ávinnings móður af MIRCERA meðferð.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt vísbendingar um skerta frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

MIRCERA hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

(a) Samantekt öryggisupplýsinga

Öryggisgagnagrunnur úr klínískum rannsóknum náði til 3042 sjúklinga með langvarandi nýrnasjúkdóm, þar af voru 1939 sjúklingar sem fengu MIRCERA og 1103 sem fengu annað ESA lyf. Búist er við að um 6% sjúklinga sem fá MIRCERA finni fyrir aukaverkunum. Algengasta aukaverkunin sem tilkynnt var um var háþrýstingur (algengur).

(b) Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp í töflu 2 samkvæmt MedDRA líffæraflokkum og tíðniflokkum. Eftirtaldir tíðniflokkar eru notaðir:

Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 2: Aukaverkanir sem rekja má til meðferðar með MIRCERA hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Aukaverkanir sem aðeins komu fram eftir markaðssetningu lyfsins eru merktar (*).

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Blóð og eitlar

Tíðni ekki þekkt

Blóðflagnafæð*

Tíðni ekki þekkt

Hreinn rauðkornabrestur (pure red cell

 

aplasia, PRCA)*

 

 

Ónæmiskerfi

Mjög sjaldgæfar

Ofnæmi

Tíðni ekki þekkt

Bráðaofnæmisviðbrögð*

 

Taugakerfi

Sjaldgæfar

Höfuðverkur

Mjög sjaldgæfar

Háþrýstingsheilakvilli

 

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

Mjög sjaldgæfar

Hitasteypur

 

Tíðni ekki þekkt

Segamyndun*; lungnasegarek*

Húð og undirhúð

Mjög sjaldgæfar

Útbrot með dröfnuörðum

 

Tíðni ekki þekkt

Stevens-Johnson heilkenni /

 

eitrunardreplos húðþekju*

 

 

Áverkar og eitranir

Sjaldgæfar

Segamyndun í aðkomuæð

(c) Lýsing valinna aukaverkana

Tilkynnt hefur verið um tilvik blóðflagnafæðar eftir markaðssetningu lyfsins, en tíðni þeirra er ekki þekkt. Í klínískum rannsóknum varð vart við lítils háttar fækkun á blóðflögum sem þó var innan eðlilegra marka.

Vart varð við blóðflagnafjölda undir 100 x 109/l hjá 7% sjúklinga sem fengu MIRCERA og 4% sjúklinga sem fengu önnur ESA lyf.

Í gögnum úr klínískri samanburðarrannsókn á epóetín alfa eða darbepóetín alfa kemur fram að slag var algengt.

Eins og fyrir önnur ESA lyf hefur verið tilkynnt um segamyndunartilfelli, þar með talið lungnablóðrek, eftir markaðssetningu, tíðni ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum hlutleysandi and-erýtrópóetín mótefna, tíðni ekki þekkt. Ef hreinn rauðkornabrestur greinist verður að hætta MIRCERA meðferð og ekki á að setja sjúklinga á annað erýtrópóíetín prótein framleitt með samrunaerfðatækni (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Meðferðarsvið MIRCERA er breitt. Taka verður tillit til einstaklingsbundinnar svörunar við upphaf meðferðar. Ofskömmtun getur valdið því að fram koma ýkt lyfhrif, t.d. of mikil myndun rauðra blóðkorna. Ef blóðrauðagildi eru of há á að fresta gjöf MIRCERA tímabundið (sjá kafla 4.2). Ef klínísk ástæða er til er hægt að taka sjúklingnum blóð (phlebotomy).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur blóðskortslyf, ATC flokkur: B03XA03

Verkunarháttur

MIRCERA örvar myndun rauðra blóðkorna með milliverkun við erýtrópóíetínviðtakann á stofnfrumum í beinmerg. Metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta, virka innihaldsefnið í MIRCERA, er samfelldur erýtrópóíetín viðtakaörvi (CERA, Continuous Erythropoietin Receptor Activators) sem sýnir frábrugðna virkni við viðtakann sem einkennist af hægari tengslum við og hraðari klofnun frá viðtakanum, minni sértækri virkni in vitro með aukinni virkni in vivo, sem og hækkuðum helmingunartíma samanborið við erýtrópóíetín. Meðalmólþunginn er um 60 kda og af því nemur próteinhlutinn ásamt kolvetnishlutanum um 30 kda.

Lyfhrif

Sem aðalvaxtarþáttur rauðkornaþróunar myndast náttúrulega hormónið erýtrópóíetín í nýrum og berst inn í blóðrásina sem svar við vefildisskorti. Sem svar við vefildisskorti milliverkar náttúrulega hormónið ertýtrópóíetín við stofnfrumur rauðkorna þannig að aukning verður á rauðkornamyndun.

Klínísk verkun og öryggi

Upplýsingar úr meðferðarrannsóknum hjá sjúklingum sem fengu meðferð á tveggja vikna fresti og á fjögurra vikna fresti sýna að blóðrauða svörunarhlutfall í MIRCERA hópnum við lok leiðréttingartímabilsins var hátt og sambærilegt við samanburðarhóp. Miðgildistími fram að svörun var

43 dagar hjá MIRCERA hópnum og 29 dagar í samanburðarhópnum og hækkuðu blóðrauðagildi á fyrstu 6 vikunum um 0,2 g/dl/viku og 0,3 g/dl/viku, hjá hvorum hóp um sig.

Fjórar slembiraðaðar samanburðarrannsóknir voru gerðar á sjúklingum í himnuskilun sem voru meðhöndlaðir með darbepóetín alfa eða epóetíni þegar þeir voru teknir inn í rannsóknirnar. Sjúklingar voru valdir af handahófi til að halda áfram á þeirri meðferð sem þeir voru á eða skipta yfir í MIRCERA til að viðhalda stöðugum blóðrauðagildum. Þegar staðan var metin (í 29.-36. viku) var meðal- og miðgildisþéttni blóðrauða hjá sjúklingum sem fengu MIRCERA að heita má sú sama og blóðrauðagildi þeirra í upphafi rannsóknar.

Í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu, sem gerð var á 4.038 sjúklingum með langvinna nýrnabilun, sem ekki voru í skilun, með sykursýki af tegund 2 og blóðrauðaþéttni ≤11 g/dl, fengu sjúklingar annaðhvort darbepóetín alfa sem þurfti til að ná markþéttni blóðrauða (13 g/dl) eða lyfleysu (sjá kafla 4.4). Aðalmarkmið rannsóknarinnar náðust ekki, en þau voru að sýna fram á minnkaða hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, minnkaða hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og minnkaða hættu á lokastigsnýrnabilun (end stage renal disease). Greining einstakra þátta þessarar samsettu mælibreytu sýndu eftirfarandi áhættuhlutfall (95% öryggismörk): dauðsfall 1,05 (0,92; 1,21), slag 1,92 (1,38; 2,68), hjartabilun 0,89 (0,74; 1,08), hjartadrep 0,96 (0,75; 1,23), sjúkrahúsinnlögn vegna blóðþurrðarhjartadreps 0,84 (0,55; 1,27), lokastigsnýrnabilun 1,02 (0,87; 1,18).

Samantektargreiningar á klínískum rannsóknum á ESA-lyfjum hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun (í skilun, ekki í skilun, með eða án sykursýki) hafa verið gerðar eftir á. Í ljós kom tilhneiging til aukinnar áætlaðrar hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, og meintilvikum frá hjarta- og æðakerfi og heilaæðum í tengslum við aukna uppsöfnun skammta af ESA-lyfjum, óháð tengslum við sykursýki eða skilunarmeðferð (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Erýtrópóíetín er vaxtaþáttur sem örvar aðallega myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna.

Lifun og æxlisvöxtur var metinn í fimm stórum samanburðarrannsóknum sem tóku til 2.833 sjúklinga. Fjórar af rannsóknununum voru tvíblindar samanburðarrannsóknir með lyfleysu og ein var opin rannsókn. Tvær af rannsóknunum tóku til sjúklingahópa sem voru í krabbameinslyfjameðferð. Í tveimur rannsóknum var miðað við að ná blóðrauðaþéttni > 13 g/dl; í hinum þremur rannsóknunum var markgildi 12-14 g/dl. Í opnu rannsókninni sást enginn munur á heildarlifun milli sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og viðmiðunarhóps. Í fjórum samanburðarrannsóknunum við lyfleysu var áhættuhlutfall heildarlifunar á bilinu 1,25 til 2,47, viðmiðunarhópnum í hag. Þessar rannsóknir hafa sýnt fram á með tölfræðilega marktækum hætti að það er óútskýranleg hækkun á dánartíðni hjá þeim sjúklingum með blóðleysi í tengslum við ýmsa algenga krabbameinssjúkdóma sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum samanborið við viðmiðunarhóp. Munur á tíðni segamyndunnar og tengdra fylgikvilla hjá þeim sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og þeim sem voru í viðmiðunarhóp skýrði ekki niðurstöður um heildarlifun í rannsóknunum á viðhlítandi hátt.

Einnig hefur verið gerð greining á gögnum á sjúklingastigi á yfir 13.900 krabbameinssjúklingum (í lyfja-, geisla-, lyfja- og geislameðferð eða engri meðferð) sem þátt tóku í 53 klínískum samanburðarrannsóknum þar sem nokkur epóetín komu við sögu. Safngreining á upplýsingum um heildarlifun leiddi í ljós að áætlað áhættuhlutfall var 1,06, samanburðarhópum í vil (95% öryggisbil: 1,00; 1,12; 53 rannsóknir og 13.933 sjúklingar) og hjá þeim krabbameinssjúklingum sem fengu krabbameinslyfjameðferð var áhættuhlutfall heildarlifunar 1,04 (95% öryggisbil: 0,97; 1,11; 38 rannsóknir og 10.441 sjúklingur). Safngreiningar benda einnig stöðugt til marktækt aukinnar hlutfallslegrar áhættu á segareki hjá krabbameinssjúklingum sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum (sjá kafla 4.4). Þessi greining á upplýsingum tók ekki til neinna sjúklinga í meðferð með MIRCERA.

MIRCERA er ekki samþykkt til meðferðar hjá sjúklingum með blóðleysi af völdum krabbameinslyfjameðferðar (sjá kafla 4.1).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta voru rannsökuð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og hjá sjúklingum með blóðleysi sem voru með langvarandi nýrnasjúkdóm, bæði sjúklingum í himnuskilun og þeim sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 95 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 54%. Lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 142 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 72 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 62% og lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 139 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf í bláæð var heildarúthreinsun í líkamanum 0,494 ml/klst. á hvert kg. Lokahelmingunartími brotthvarfs eftir gjöf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í bláæð er 134 klukkustundir.

Samanburður á sermiþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta fyrir og eftir blóðskilun hjá 41 sjúklingi með langvinnan nýrnasjúkdóm leiddi í ljós að blóðskilun hefur engin áhrif á lyfjahvörf þessa lyfs.

Greining á 126 sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sýndi engan mun á lyfjahvörfum milli sjúklinga í himnuskilun og sjúklinga sem voru ekki í himnuskilun.

Í stakskammta rannsókn, eftir gjöf í bláæð, eru lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta svipuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aðrar upplýsingar en klínískar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi fyrir hjarta og æðar, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á æxlun.

Krabbameinsvaldandi áhrif metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta hafa ekki verið metin í langtímarannsóknum á dýrum. Lyfið olli ekki frumuskiptandi svörun in vitro í æxlisfrumulínum sem voru ekki í blóðmyndunarfærum. Í sex mánaða rannsókn á eituráhrifum í rottum varð hvorki vart við æxlisvaldandi né óvæntar kjarnaskiptandi svaranir í vefjum utan blóðs. Með því að nota vefjasýni úr mönnum varð að auki einungis vart við in vitro bindingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í markfrumum (stofnfrumum í beinmerg).

Ekki varð vart við marktæka færslu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta yfir fylgjuþröskuld hjá rottum og í rannsóknum á dýrum hefur ekki verið sýnt fram á skaðleg áhrif á meðgöngu, þroska fósturvísa/fóstra, burð eða þroska eftir burð. Þó kom fram afturkræf minnkuð fósturþyngd sem var tengd tegundum og minnkuð þyngdaraukning afkvæma eftir burð við skammta sem ollu óeðlilegum lyfhrifaáhrifum hjá móðurdýrum. Það hafði ekki áhrif á líkamlegan, skilvitlegan eða kynferðislegan þroska afkvæma þegar móðurdýr fengu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á meðgöngu og meðan á mjólkurgjöf stóð. Þegar MIRCERA var gefið karl- og kvenrottum undir húð fyrir mökun og meðan á henni stóð, hafði það ekki áhrif á æxlunargetu, frjósemi og mælistærðir fyrir sæðismat.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríum tvíhýdrógenfosfat einhýdrat

Natríum súlfat

Mannitól (E421)

Metíónín

Póloxamer 188

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið áfylltu sprautuna í ytri öskju til varnar gegn ljósi.

Endanlegur notandi má taka lyfið úr kæli og geyma það við stofuhita, ekki yfir 30°C í eitt skipti í 1 mánuð. Þegar búið er að taka lyfið úr kæli verður að nota það innan þessa tíma.

6.5 Gerð íláts og innihald

Áfyllt sprauta (gler af gerð I) með samlímdum stimpilpúða (brómóbútýl gúmmí) og hlífðarhettu (brómóbútýl gúmmí) og nál 27G1/2, sem inniheldur 0,3 ml af lausn.

Pakkningastærð er 1 áfyllt sprauta.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Áfyllt sprautan er tilbúin til notkunar. Sæfð áfyllt sprautan inniheldur ekki rotvarnarefni og er einungis ætlað til einnar innspýtingar. Ekki á að gefa nema einn skammt úr hverri sprautu. Aðeins má sprauta lausnum sem eru tærar, litlausar eða aðeins gulleitar og lausar við sjáanlegar agnir.

Hristið ekki.

Látið áfylltu sprautuna ná stofuhita fyrir innspýtingu.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/400/013

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. júlí 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 15. maí 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

MIRCERA 30 míkrógrömm/0,3 ml stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2. INNIHALDSLÝSING

Ein áfyllt sprauta inniheldur 30 míkrógrömm af metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta* í styrkleikanum 100 míkrógrömm/ml. Styrkleikinn gefur til kynna magn próteinhlutans í metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta sameindinni án tillits til glýkósýleringar.

* samgild afleiða próteins sem er framleitt með raðbrigða DNA tækni í CHO (Chinese Hamster Ovarian) frumulínu og samtengt línulegri metoxýpólýetýlenglýkól (PEG) keðju.

Virkni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á ekki að bera saman við önnur prótein af sama lyfjaflokki, hvort sem þau eru pegýleruð eða ekki. Sjá nánari upplýsingar í kafla 5.1.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltri sprautu (inndæling).

Lausnin er tær og litlaus eða aðeins gulleit.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD, chronic kidney disease) hjá fullorðnum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hefja á meðferð með MIRCERA undir eftirliti sérfræðings með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi.

Skammtar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm.

Einkenni blóðleysis og afleiðingar þess geta verið breytileg eftir aldri, kyni og heildarálagi sjúkdóms; nauðsynlegt er að læknir meti sjúkdómsframvindu og -ástand hvers sjúklings um sig. MIRCERA á annaðhvort að gefa undir húð eða í bláæð til að auka blóðrauða í allt að 12 g/dl (7,45 mmól/l). Betra er að gefa lyfið undir húð hjá sjúklingum sem eru ekki í blóðskilun svo forðast megi að stinga í útlægar bláæðar.

Vegna breytileika milli sjúklinga getur komið fyrir að blóðrauðagildi fyrir einstaka sjúkling fari yfir eða undir æskilegt gildi. Aðlaga skal skammta sé um breytileika á blóðrauða að ræða og hafa í huga að markgildi er 10 g/dl (6,21 mmól/l) til 12 g/dl (7,45 mmól/l). Forðast skal viðvarandi blóðrauðagildi yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l); leiðbeiningar um skammtaaðlögun, þegar blóðrauðagildi fara yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l), má sjá í neðangreindum texta.

Forðast skal hækkun blóðrauða sem nemur meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á fjögurra vikna tímabili. Ef slíkt á sér stað skal aðlaga skammta á viðeigandi hátt.

Fylgjast skal vel með sjúklingum til að tryggja að lægsti samþykkti virki skammtur af MIRCERA sé notaður til að halda einkennum blóðleysis nægilega vel í skefjum en halda þó blóðrauðaþéttni undir eða við 12 g/dl (7,45 mmól/l).

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun eftir meðferð með MIRCERA á að íhuga aðrar skýringar fyrir lélegri svörun (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Ráðlagt er að fylgjast með blóðrauða á tveggja vikna fresti þar til jafnvægi er náð og reglulega eftir það.

Sjúklingar sem ekki er verið að meðhöndla með lyfi sem örvar rauðkornamyndun (ESA):

Til þess að auka blóðrauða í meira en 10 g/dl (6,21 mmól/l) er ráðlagður upphafsskammtur hjá sjúklingum sem ekki eru í himnuskilun 1,2 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn einu sinni í mánuði sem ein innspýting undir húð.

Annar kostur er upphafsskammtur 0,6 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn á tveggja vikna fresti sem ein innspýting í bláæð eða undir húð hjá sjúklingum í himnuskilun eða ekki í himnuskilun.

Auka má skammt um því sem næst 25% af fyrri skammti ef aukning blóðrauða er minni en 1,0 g/dl (0,621 mmól/l) á mánuði. Auka má skammt enn frekar sem nemur um 25% með mánaðar millibili þar til æskilegu blóðrauðagildi hvers og eins er náð.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á einum mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Sjúklingar sem fá meðferð á tveggja vikna fresti og hafa blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) mega fá MIRCERA einu sinni á mánuði og nota skammt sem er tvöfalt stærri en fyrri skammtur sem gefinn var á tveggja vikna fresti.

Sjúklingar sem verið er að meðhöndla með ESA:

Hjá sjúklingum sem verið er að meðhöndla með ESA má skipta yfir á MIRCERA sem gefið er einu sinni í mánuði með einni innspýtingu í bláæð eða undir húð. Upphafsskammtur MIRCERA byggist á útreiknuðum fyrrverandi vikulegum skammti af darbepóetíni alfa eða epóetíni eins og hann var þegar skiptin urðu eins og lýst er í töflu 1. Fyrsta innspýtingin á að fara fram þegar gefa hefði átt næsta áætlaðan skammt af því darbepóetín alfa eða epóetíni sem áður var gefið.

Tafla 1:

Upphafsskammtar MIRCERA

 

Fyrri vikuskammtur

Fyrri

Mánaðarskammtur

darbepóetín alfa í bláæð

vikuskammtur

MIRCERA í bláæð eða

eða undir húð

epóetíns í bláæð

undir húð

(míkrógrömm/viku)

eða undir húð

(míkrógrömm/einu

 

 

(a.e./viku)

sinni í mánuði)

 

<40

<8000

 

40-80

8000-16000

 

>80

>16000

Ef þörf er á skammtaaðlögun til að halda æskilegri blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) má auka mánaðarskammtinn um því sem næst 25%.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur

með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Þar sem reynsla af meðferð hjá sjúklingum sem fá himnuskilun er takmörkuð er ráðlagt að fylgjast reglulega með blóðrauða og fylgja nákvæmlega skammtaaðlögun sem ráðlögð er hjá þessum sjúklingum.

Meðferðarrof

Venjulega er meðferð með MIRCERA langvarandi. Þó má rjúfa hana hvenær sem er ef þurfa þykir.

Ef skammtur gleymist

Ef einn skammtur af MIRCERA gleymist á að gefa skammtinn sem gleymdist eins fljótt og auðið er og hefja gjöf MIRCERA að nýju með þeirri skammtatíðni sem mælt er fyrir um.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki þarf að breyta upphafsskammti eða aðlögunarreglum á skammti hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Í klínískum rannsóknum voru 24% sjúklinga sem fengu MIRCERA 65 til 74 ára, en 20% voru 75 ára og eldri. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum 65 ára og eldri.

Börn

Ekki er mælt með notkun MIRCERA fyrir börn og unglinga yngri en 18 ára þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun.

Lyfjagjöf

MIRCERA á að gefa undir húð eða í bláæð. Gefa má lyfið undir húð á kvið, handlegg eða læri. Allir þrír stungustaðirnir henta jafnvel. Sjá leiðbeiningar um lyfjagjöf í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ómeðhöndlaður háþrýstingur.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

MIRCERA er ekki ætlað til meðferðar við blóðleysi hjá sjúklingum með krabbamein.

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun, þar sem uppsöfnun stórra skammta af epóetínum getur tengst aukinni hættu á dauðsföllum, alvarlegum meintilvikum í hjarta- og æðakerfi og heilaæðum. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun við meðferð með epóetínum á að íhuga aðrar skýringar á lélegri svörun (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Uppbótarmeðferð með járni er ráðlögð öllum sjúklingum með ferrítíngildi í sermi undir 100 míkrógrömmum/l eða með transferrínmettun undir 20%. Til að tryggja árangursríka

blóðkornamyndun þarf að meta stöðu járns hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð og meðan á henni stendur.

Ef svörun verður ekki við MIRCERA meðferð kallar það á tafarlausa leit að ástæðum. Skortur á járni, fólínsýru eða B12-vítamíni dregur úr virkni ESA-lyfja og skal því leiðrétt. Tilfallandi sýkingar, bólgur eða áverkar, dulinn blóðmissir, blóðrauðalos, alvarleg eituráhrif áls, undirliggjandi blóðsjúkdómar eða beinmergsnetjuhersli geta einnig ógnað rauðkornamyndun. Íhuga á netfrumnatalningu sem lið í matinu. Ef búið er að útiloka öll þessi atriði og sjúklingurinn lækkar skyndilega í blóðrauða í tengslum við netfrumnafæð og and-erýtrópóíetín mótefni, á að íhuga skoðun á beinmerg sem lið í greiningunni á

hreinum rauðkornabresti (PRCA, Pure Red Cell Aplasia). Ef hreinn rauðkornabrestur greinist, verður að stöðva meðferð með MIRCERA og sjúklingar eiga ekki að skipta yfir í annað ESA lyf.

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum and-erýtrópóíetín mótefna í tengslum við öll ESA lyf, þar með talið MIRCERA. Sýnt hefur verið fram á að þessi mótefni víxlverka við öll ESA lyf og sjúklingar sem grunur leikur á eða staðfest er að séu með mótefni fyrir erýtrópóíetíni eiga ekki að skipta yfir á MIRCERA (sjá kafla 4.8).

Hreinn rauðkornabrestur hjá sjúklingum með lifrarbólgu C: Mótsagnarkennd lækkun á blóðrauða og þróun alvarlegs blóðleysis með lágum netfrumnagildum eiga að knýja á um að meðferð með epóetíni sé stöðvuð og að gerð sé and-erýtrópóíetín mótefna prófun. Tilkynnt hefur verið um tilvik hjá sjúklingum með lifrarbólgu C sem fengið hafa interferón og ríbavírín, þegar epóetín eru notuð samhliða. Epóetín eru ekki samþykkt til meðferðar á blóðleysi í tengslum við lifrarbólgu C.

Eftirlit með blóðþrýstingi: Eins og við á um önnur ESA lyf getur blóðþrýstingur hækkað meðan á meðferð með MIRCERA stendur. Fylgjast á vel með blóðþrýstingi hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð með MIRCERA, þegar meðferðin hefst og meðan á henni stendur. Ef erfitt er að halda háþrýstingi í skefjum með lyfjameðferð eða sérfæði, verður að minnka skammtinn eða fresta því að gefa hann (sjá kafla 4.2).

Blóðrauðaþéttni: Hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm á viðhaldsþéttni blóðrauða ekki að fara yfir efri mörk æskilegrar blóðrauðaþéttni sem mælt er með í kafla 4.2. Í klínískum rannsóknum varð vart við aukna dánartíðni og aukna hættu á alvarlegum hjarta- og æðasjúkdómum þar með talin segamyndun eða heilaæðaáföllum þar með talið slag, þegar ESA lyf voru gefin til að reyna að fá fram blóðrauðagildi hærra en 12 g/dl (7,5 mmól/l) (sjá kafla 4.8).

Klínískar samanburðarrannsóknir hafa ekki sýnt marktækan ávinning sem rekja má til epóetíngjafar þegar blóðrauðaþéttni er komin yfir þau gildi sem þarf til að halda einkennum blóðleysis í skefjum og koma í veg fyrir blóðgjöf.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun MIRCERA meðferðar hjá sjúklingum með blóðrauðakvilla, krampaflog, blæðingu eða nýlega sögu um blæðingu sem kallaði á blóðgjafir eða blóðflagnagildi yfir 500 x 109/l. Því skal gæta varúðar hjá slíkum sjúklingum.

Áhrif á æxlisvöxt: Eins og önnur ESA lyf er MIRCERA vaxtaþáttur sem örvar fyrst og fremst myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna. Eins og við á um alla vaxtarþætti er það áhyggjuefni að ESA lyf geti örvað vöxt hvers kyns illkynja sjúkdóma. Í tveimur klínískum samanburðarrannsóknum þar sem epóetín voru gefin sjúklingum með ýmsar gerðir krabbameins, að meðtöldu krabbameini í höfði og hálsi og brjóstakrabba, hefur verið sýnt fram á hækkaða dánartíðni sem ekki hafa fengist skýringar á.

Misnotkun heilbrigðs fólks á MIRCERA getur valdið frekari aukningu á blóðrauða. Í tengslum við hana geta komið fram lífshættulegir fylgikvillar í hjarta og æðum.

Rekjanleiki MIRCERA: Til að auka rekjanleika ESA lyfja á að skrá greinilega (eða tilgreina) í skýrslu sjúklingsins nafn þess ESA lyfs sem gefið er.

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum ml, þ.e. er nánast natríumfrítt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Engin vísbending er fyrir því að MIRCERA breyti umbroti annarra lyfja.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um notkun MIRCERA á meðgöngu.

Dýrarannsóknir benda ekki til beinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísi-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu, en gefa til kynna afturkræfa minnkun á fósturþyngd sem er tengd tegundum (sjá kafla 5.3). Gæta skal varúðar þegar lyfinu er ávísað þunguðum konum.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort MIRCERA skilst út í brjóstamjólk. Í einni dýrarannsókn var sýnt fram á seytingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í móðurmjólk. Ákvörðun um hvort halda eigi brjóstagjöf áfram eða stöðva hana eða hvort halda eigi meðferð með MIRCERA áfram eða stöðva hana á að taka að teknu tilliti til ávinnings barnsins af brjóstagjöf og ávinnings móður af MIRCERA meðferð.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt vísbendingar um skerta frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

MIRCERA hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

(a) Samantekt öryggisupplýsinga

Öryggisgagnagrunnur úr klínískum rannsóknum náði til 3042 sjúklinga með langvarandi nýrnasjúkdóm, þar af voru 1939 sjúklingar sem fengu MIRCERA og 1103 sem fengu annað ESA lyf. Búist er við að um 6% sjúklinga sem fá MIRCERA finni fyrir aukaverkunum. Algengasta aukaverkunin sem tilkynnt var um var háþrýstingur (algengur).

(b) Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp í töflu 2 samkvæmt MedDRA líffæraflokkum og tíðniflokkum. Eftirtaldir tíðniflokkar eru notaðir:

Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 2: Aukaverkanir sem rekja má til meðferðar með MIRCERA hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Aukaverkanir sem aðeins komu fram eftir markaðssetningu lyfsins eru merktar (*).

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Blóð og eitlar

Tíðni ekki þekkt

Blóðflagnafæð*

Tíðni ekki þekkt

Hreinn rauðkornabrestur (pure red cell

 

aplasia, PRCA)*

 

 

Ónæmiskerfi

Mjög sjaldgæfar

Ofnæmi

Tíðni ekki þekkt

Bráðaofnæmisviðbrögð*

 

Taugakerfi

Sjaldgæfar

Höfuðverkur

Mjög sjaldgæfar

Háþrýstingsheilakvilli

 

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

Mjög sjaldgæfar

Hitasteypur

 

Tíðni ekki þekkt

Segamyndun*; lungnasegarek*

Húð og undirhúð

Mjög sjaldgæfar

Útbrot með dröfnuörðum

 

Tíðni ekki þekkt

Stevens-Johnson heilkenni /

 

eitrunardreplos húðþekju*

 

 

Áverkar og eitranir

Sjaldgæfar

Segamyndun í aðkomuæð

(c) Lýsing valinna aukaverkana

Tilkynnt hefur verið um tilvik blóðflagnafæðar eftir markaðssetningu lyfsins, en tíðni þeirra er ekki þekkt. Í klínískum rannsóknum varð vart við lítils háttar fækkun á blóðflögum sem þó var innan eðlilegra marka.

Vart varð við blóðflagnafjölda undir 100 x 109/l hjá 7% sjúklinga sem fengu MIRCERA og 4% sjúklinga sem fengu önnur ESA lyf.

Í gögnum úr klínískri samanburðarrannsókn á epóetín alfa eða darbepóetín alfa kemur fram að slag var algengt.

Eins og fyrir önnur ESA lyf hefur verið tilkynnt um segamyndunartilfelli, þar með talið lungnablóðrek, eftir markaðssetningu, tíðni ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum hlutleysandi and-erýtrópóetín mótefna, tíðni ekki þekkt. Ef hreinn rauðkornabrestur greinist verður að hætta MIRCERA meðferð og ekki á að setja sjúklinga á annað erýtrópóíetín prótein framleitt með samrunaerfðatækni (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Meðferðarsvið MIRCERA er breitt. Taka verður tillit til einstaklingsbundinnar svörunar við upphaf meðferðar. Ofskömmtun getur valdið því að fram koma ýkt lyfhrif, t.d. of mikil myndun rauðra blóðkorna. Ef blóðrauðagildi eru of há á að fresta gjöf MIRCERA tímabundið (sjá kafla 4.2). Ef klínísk ástæða er til er hægt að taka sjúklingnum blóð (phlebotomy).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur blóðskortslyf, ATC flokkur: B03XA03

Verkunarháttur

MIRCERA örvar myndun rauðra blóðkorna með milliverkun við erýtrópóíetínviðtakann á stofnfrumum í beinmerg. Metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta, virka innihaldsefnið í MIRCERA, er samfelldur erýtrópóíetín viðtakaörvi (CERA, Continuous Erythropoietin Receptor Activators) sem sýnir frábrugðna virkni við viðtakann sem einkennist af hægari tengslum við og hraðari klofnun frá viðtakanum, minni sértækri virkni in vitro með aukinni virkni in vivo, sem og hækkuðum helmingunartíma samanborið við erýtrópóíetín. Meðalmólþunginn er um 60 kda og af því nemur próteinhlutinn ásamt kolvetnishlutanum um 30 kda.

Lyfhrif

Sem aðalvaxtarþáttur rauðkornaþróunar myndast náttúrulega hormónið erýtrópóíetín í nýrum og berst inn í blóðrásina sem svar við vefildisskorti. Sem svar við vefildisskorti milliverkar náttúrulega hormónið ertýtrópóíetín við stofnfrumur rauðkorna þannig að aukning verður á rauðkornamyndun.

Klínísk verkun og öryggi

Upplýsingar úr meðferðarrannsóknum hjá sjúklingum sem fengu meðferð á tveggja vikna fresti og á fjögurra vikna fresti sýna að blóðrauða svörunarhlutfall í MIRCERA hópnum við lok leiðréttingartímabilsins var hátt og sambærilegt við samanburðarhóp. Miðgildistími fram að svörun var 43 dagar hjá MIRCERA hópnum og 29 dagar í samanburðarhópnum og hækkuðu blóðrauðagildi á fyrstu 6 vikunum um 0,2 g/dl/viku og 0,3 g/dl/viku, hjá hvorum hóp um sig.

Fjórar slembiraðaðar samanburðarrannsóknir voru gerðar á sjúklingum í himnuskilun sem voru meðhöndlaðir með darbepóetín alfa eða epóetíni þegar þeir voru teknir inn í rannsóknirnar. Sjúklingar voru valdir af handahófi til að halda áfram á þeirri meðferð sem þeir voru á eða skipta yfir í MIRCERA til að viðhalda stöðugum blóðrauðagildum. Þegar staðan var metin (í 29.-36. viku) var meðal- og miðgildisþéttni blóðrauða hjá sjúklingum sem fengu MIRCERA að heita má sú sama og blóðrauðagildi þeirra í upphafi rannsóknar.

Í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu, sem gerð var á 4.038 sjúklingum með langvinna nýrnabilun, sem ekki voru í skilun, með sykursýki af tegund 2 og blóðrauðaþéttni ≤11 g/dl, fengu sjúklingar annaðhvort darbepóetín alfa sem þurfti til að ná markþéttni blóðrauða (13 g/dl) eða lyfleysu (sjá kafla 4.4). Aðalmarkmið rannsóknarinnar náðust ekki, en þau voru að sýna fram á minnkaða hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, minnkaða hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og minnkaða hættu á lokastigsnýrnabilun (end stage renal disease). Greining einstakra þátta þessarar samsettu mælibreytu sýndu eftirfarandi áhættuhlutfall (95% öryggismörk): dauðsfall 1,05 (0,92; 1,21), slag 1,92 (1,38; 2,68), hjartabilun 0,89 (0,74; 1,08), hjartadrep 0,96 (0,75; 1,23), sjúkrahúsinnlögn vegna blóðþurrðarhjartadreps 0,84 (0,55; 1,27), lokastigsnýrnabilun 1,02 (0,87; 1,18).

Samantektargreiningar á klínískum rannsóknum á ESA-lyfjum hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun (í skilun, ekki í skilun, með eða án sykursýki) hafa verið gerðar eftir á. Í ljós kom tilhneiging til aukinnar áætlaðrar hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, og meintilvikum frá hjarta- og æðakerfi og heilaæðum í tengslum við aukna uppsöfnun skammta af ESA-lyfjum, óháð tengslum við sykursýki eða skilunarmeðferð (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Erýtrópóíetín er vaxtaþáttur sem örvar aðallega myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna.

Lifun og æxlisvöxtur var metinn í fimm stórum samanburðarrannsóknum sem tóku til 2.833 sjúklinga. Fjórar af rannsóknununum voru tvíblindar samanburðarrannsóknir með lyfleysu og ein var opin rannsókn. Tvær af rannsóknunum tóku til sjúklingahópa sem voru í krabbameinslyfjameðferð. Í tveimur rannsóknum var miðað við að ná blóðrauðaþéttni > 13 g/dl; í hinum þremur rannsóknunum var markgildi 12-14 g/dl. Í opnu rannsókninni sást enginn munur á heildarlifun milli sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og viðmiðunarhóps. Í fjórum samanburðarrannsóknunum við lyfleysu var áhættuhlutfall heildarlifunar á bilinu 1,25 til 2,47, viðmiðunarhópnum í hag. Þessar rannsóknir hafa sýnt fram á með tölfræðilega marktækum hætti að það er óútskýranleg hækkun á dánartíðni hjá þeim sjúklingum með blóðleysi í tengslum við ýmsa algenga krabbameinssjúkdóma sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum samanborið við viðmiðunarhóp. Munur á tíðni segamyndunnar og tengdra fylgikvilla hjá þeim sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og þeim sem voru í viðmiðunarhóp skýrði ekki niðurstöður um heildarlifun í rannsóknunum á viðhlítandi hátt.

Einnig hefur verið gerð greining á gögnum á sjúklingastigi á yfir 13.900 krabbameinssjúklingum (í lyfja-, geisla-, lyfja- og geislameðferð eða engri meðferð) sem þátt tóku í 53 klínískum samanburðarrannsóknum þar sem nokkur epóetín komu við sögu. Safngreining á upplýsingum um heildarlifun leiddi í ljós að áætlað áhættuhlutfall var 1,06, samanburðarhópum í vil (95% öryggisbil: 1,00; 1,12; 53 rannsóknir og 13.933 sjúklingar) og hjá þeim krabbameinssjúklingum sem fengu krabbameinslyfjameðferð var áhættuhlutfall heildarlifunar 1,04 (95% öryggisbil: 0,97; 1,11; 38 rannsóknir og 10.441 sjúklingur). Safngreiningar benda einnig stöðugt til marktækt aukinnar hlutfallslegrar áhættu á segareki hjá krabbameinssjúklingum sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum (sjá kafla 4.4). Þessi greining á upplýsingum tók ekki til neinna sjúklinga í meðferð með MIRCERA.

MIRCERA er ekki samþykkt til meðferðar hjá sjúklingum með blóðleysi af völdum krabbameinslyfjameðferðar (sjá kafla 4.1).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta voru rannsökuð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og hjá sjúklingum með blóðleysi sem voru með langvarandi nýrnasjúkdóm, bæði sjúklingum í himnuskilun og þeim sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 95 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 54%. Lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 142 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 72 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 62% og lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 139 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf í bláæð var heildarúthreinsun í líkamanum 0,494 ml/klst. á hvert kg. Lokahelmingunartími brotthvarfs eftir gjöf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í bláæð er 134 klukkustundir.

Samanburður á sermiþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta fyrir og eftir blóðskilun hjá 41 sjúklingi með langvinnan nýrnasjúkdóm leiddi í ljós að blóðskilun hefur engin áhrif á lyfjahvörf þessa lyfs.

Greining á 126 sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sýndi engan mun á lyfjahvörfum milli sjúklinga í himnuskilun og sjúklinga sem voru ekki í himnuskilun.

Í stakskammta rannsókn, eftir gjöf í bláæð, eru lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta svipuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aðrar upplýsingar en klínískar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi fyrir hjarta og æðar, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á æxlun.

Krabbameinsvaldandi áhrif metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta hafa ekki verið metin í langtímarannsóknum á dýrum. Lyfið olli ekki frumuskiptandi svörun in vitro í æxlisfrumulínum sem voru ekki í blóðmyndunarfærum. Í sex mánaða rannsókn á eituráhrifum í rottum varð hvorki vart við æxlisvaldandi né óvæntar kjarnaskiptandi svaranir í vefjum utan blóðs. Með því að nota vefjasýni úr mönnum varð að auki einungis vart við in vitro bindingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í markfrumum (stofnfrumum í beinmerg).

Ekki varð vart við marktæka færslu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta yfir fylgjuþröskuld hjá rottum og í rannsóknum á dýrum hefur ekki verið sýnt fram á skaðleg áhrif á meðgöngu, þroska fósturvísa/fóstra, burð eða þroska eftir burð. Þó kom fram afturkræf minnkuð fósturþyngd sem var tengd tegundum og minnkuð þyngdaraukning afkvæma eftir burð við skammta sem ollu óeðlilegum lyfhrifaáhrifum hjá móðurdýrum. Það hafði ekki áhrif á líkamlegan, skilvitlegan eða kynferðislegan þroska afkvæma þegar móðurdýr fengu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á meðgöngu og meðan á mjólkurgjöf stóð. Þegar MIRCERA var gefið karl- og kvenrottum undir húð fyrir mökun og meðan á henni stóð, hafði það ekki áhrif á æxlunargetu, frjósemi og mælistærðir fyrir sæðismat.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríum tvíhýdrógenfosfat einhýdrat

Natríum súlfat

Mannitól (E421)

Metíónín

Póloxamer 188

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið áfylltu sprautuna í ytri öskju til varnar gegn ljósi.

Endanlegur notandi má taka lyfið úr kæli og geyma það við stofuhita, ekki yfir 30°C í eitt skipti í 1 mánuð. Þegar búið er að taka lyfið úr kæli verður að nota það innan þessa tíma.

6.5 Gerð íláts og innihald

Áfyllt sprauta (gler af gerð I) með samlímdum stimpilpúða (brómóbútýl gúmmí) og hlífðarhettu (brómóbútýl gúmmí) og nál 27G1/2, sem inniheldur 0,3 ml af lausn.

Pakkningastærð er 1 eða 3 áfylltar sprautur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Áfyllt sprautan er tilbúin til notkunar. Sæfð áfyllt sprautan inniheldur ekki rotvarnarefni og er einungis ætlað til einnar innspýtingar. Ekki á að gefa nema einn skammt úr hverri sprautu. Aðeins má sprauta lausnum sem eru tærar, litlausar eða aðeins gulleitar og lausar við sjáanlegar agnir.

Hristið ekki.

Látið áfylltu sprautuna ná stofuhita fyrir innspýtingu.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/400/017

EU/1/07/400/022

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. júlí 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 15. maí 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

MIRCERA 40 míkrógrömm/0,3 ml stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2. INNIHALDSLÝSING

Ein áfyllt sprauta inniheldur 40 míkrógrömm af metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta* í styrkleikanum 133 míkrógrömm/ml. Styrkleikinn gefur til kynna magn próteinhlutans í metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta sameindinni án tillits til glýkósýleringar.

* samgild afleiða próteins sem er framleitt með raðbrigða DNA tækni í CHO (Chinese Hamster Ovarian) frumulínu og samtengt línulegri metoxýpólýetýlenglýkól (PEG) keðju.

Virkni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á ekki að bera saman við önnur prótein af sama lyfjaflokki, hvort sem þau eru pegýleruð eða ekki. Sjá nánari upplýsingar í kafla 5.1.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltri sprautu (inndæling).

Lausnin er tær og litlaus eða aðeins gulleit.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD, chronic kidney disease) hjá fullorðnum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hefja á meðferð með MIRCERA undir eftirliti sérfræðings með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi.

Skammtar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm.

Einkenni blóðleysis og afleiðingar þess geta verið breytileg eftir aldri, kyni og heildarálagi sjúkdóms; nauðsynlegt er að læknir meti sjúkdómsframvindu og -ástand hvers sjúklings um sig. MIRCERA á annaðhvort að gefa undir húð eða í bláæð til að auka blóðrauða í allt að 12 g/dl (7,45 mmól/l). Betra er að gefa lyfið undir húð hjá sjúklingum sem eru ekki í blóðskilun svo forðast megi að stinga í útlægar bláæðar.

Vegna breytileika milli sjúklinga getur komið fyrir að blóðrauðagildi fyrir einstaka sjúkling fari yfir eða undir æskilegt gildi. Aðlaga skal skammta sé um breytileika á blóðrauða að ræða og hafa í huga að markgildi er 10 g/dl (6,21 mmól/l) til 12 g/dl (7,45 mmól/l). Forðast skal viðvarandi blóðrauðagildi yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l); leiðbeiningar um skammtaaðlögun, þegar blóðrauðagildi fara yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l), má sjá í neðangreindum texta.

Forðast skal hækkun blóðrauða sem nemur meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á fjögurra vikna tímabili. Ef slíkt á sér stað skal aðlaga skammta á viðeigandi hátt.

Fylgjast skal vel með sjúklingum til að tryggja að lægsti samþykkti virki skammtur af MIRCERA sé notaður til að halda einkennum blóðleysis nægilega vel í skefjum en halda þó blóðrauðaþéttni undir eða við 12 g/dl (7,45 mmól/l).

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun eftir meðferð með MIRCERA á að íhuga aðrar skýringar fyrir lélegri svörun (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Ráðlagt er að fylgjast með blóðrauða á tveggja vikna fresti þar til jafnvægi er náð og reglulega eftir það.

Sjúklingar sem ekki er verið að meðhöndla með lyfi sem örvar rauðkornamyndun (ESA):

Til þess að auka blóðrauða í meira en 10 g/dl (6,21 mmól/l) er ráðlagður upphafsskammtur hjá sjúklingum sem ekki eru í himnuskilun 1,2 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn einu sinni í mánuði sem ein innspýting undir húð.

Annar kostur er upphafsskammtur 0,6 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn á tveggja vikna fresti sem ein innspýting í bláæð eða undir húð hjá sjúklingum í himnuskilun eða ekki í himnuskilun.

Auka má skammt um því sem næst 25% af fyrri skammti ef aukning blóðrauða er minni en 1,0 g/dl (0,621 mmól/l) á mánuði. Auka má skammt enn frekar sem nemur um 25% með mánaðar millibili þar til æskilegu blóðrauðagildi hvers og eins er náð.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á einum mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Sjúklingar sem fá meðferð á tveggja vikna fresti og hafa blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) mega fá MIRCERA einu sinni á mánuði og nota skammt sem er tvöfalt stærri en fyrri skammtur sem gefinn var á tveggja vikna fresti.

Sjúklingar sem verið er að meðhöndla með ESA:

Hjá sjúklingum sem verið er að meðhöndla með ESA má skipta yfir á MIRCERA sem gefið er einu sinni í mánuði með einni innspýtingu í bláæð eða undir húð. Upphafsskammtur MIRCERA byggist á útreiknuðum fyrrverandi vikulegum skammti af darbepóetíni alfa eða epóetíni eins og hann var þegar skiptin urðu eins og lýst er í töflu 1. Fyrsta innspýtingin á að fara fram þegar gefa hefði átt næsta áætlaðan skammt af því darbepóetín alfa eða epóetíni sem áður var gefið.

Tafla 1:

Upphafsskammtar MIRCERA

 

Fyrri vikuskammtur

Fyrri

Mánaðarskammtur

darbepóetín alfa í bláæð

vikuskammtur

MIRCERA í bláæð eða

eða undir húð

epóetíns í bláæð

undir húð

(míkrógrömm/viku)

eða undir húð

(míkrógrömm/einu

 

 

(a.e./viku)

sinni í mánuði)

 

<40

<8000

 

40-80

8000-16000

 

>80

>16000

Ef þörf er á skammtaaðlögun til að halda æskilegri blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) má auka mánaðarskammtinn um því sem næst 25%.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur

með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Þar sem reynsla af meðferð hjá sjúklingum sem fá himnuskilun er takmörkuð er ráðlagt að fylgjast reglulega með blóðrauða og fylgja nákvæmlega skammtaaðlögun sem ráðlögð er hjá þessum sjúklingum.

Meðferðarrof

Venjulega er meðferð með MIRCERA langvarandi. Þó má rjúfa hana hvenær sem er ef þurfa þykir.

Ef skammtur gleymist

Ef einn skammtur af MIRCERA gleymist á að gefa skammtinn sem gleymdist eins fljótt og auðið er og hefja gjöf MIRCERA að nýju með þeirri skammtatíðni sem mælt er fyrir um.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki þarf að breyta upphafsskammti eða aðlögunarreglum á skammti hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Í klínískum rannsóknum voru 24% sjúklinga sem fengu MIRCERA 65 til 74 ára, en 20% voru 75 ára og eldri. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum 65 ára og eldri.

Börn

Ekki er mælt með notkun MIRCERA fyrir börn og unglinga yngri en 18 ára þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun.

Lyfjagjöf

MIRCERA á að gefa undir húð eða í bláæð. Gefa má lyfið undir húð á kvið, handlegg eða læri. Allir þrír stungustaðirnir henta jafnvel. Sjá leiðbeiningar um lyfjagjöf í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ómeðhöndlaður háþrýstingur.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

MIRCERA er ekki ætlað til meðferðar við blóðleysi hjá sjúklingum með krabbamein.

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun, þar sem uppsöfnun stórra skammta af epóetínum getur tengst aukinni hættu á dauðsföllum, alvarlegum meintilvikum í hjarta- og æðakerfi og heilaæðum. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun við meðferð með epóetínum á að íhuga aðrar skýringar á lélegri svörun (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Uppbótarmeðferð með járni er ráðlögð öllum sjúklingum með ferrítíngildi í sermi undir 100 míkrógrömmum/l eða með transferrínmettun undir 20%. Til að tryggja árangursríka

blóðkornamyndun þarf að meta stöðu járns hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð og meðan á henni stendur.

Ef svörun verður ekki við MIRCERA meðferð kallar það á tafarlausa leit að ástæðum. Skortur á járni, fólínsýru eða B12-vítamíni dregur úr virkni ESA-lyfja og skal því leiðrétt. Tilfallandi sýkingar, bólgur eða áverkar, dulinn blóðmissir, blóðrauðalos, alvarleg eituráhrif áls, undirliggjandi blóðsjúkdómar eða beinmergsnetjuhersli geta einnig ógnað rauðkornamyndun. Íhuga á netfrumnatalningu sem lið í matinu. Ef búið er að útiloka öll þessi atriði og sjúklingurinn lækkar skyndilega í blóðrauða í tengslum við netfrumnafæð og and-erýtrópóíetín mótefni, á að íhuga skoðun á beinmerg sem lið í greiningunni á

hreinum rauðkornabresti (PRCA, Pure Red Cell Aplasia). Ef hreinn rauðkornabrestur greinist, verður að stöðva meðferð með MIRCERA og sjúklingar eiga ekki að skipta yfir í annað ESA lyf.

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum and-erýtrópóíetín mótefna í tengslum við öll ESA lyf, þar með talið MIRCERA. Sýnt hefur verið fram á að þessi mótefni víxlverka við öll ESA lyf og sjúklingar sem grunur leikur á eða staðfest er að séu með mótefni fyrir erýtrópóíetíni eiga ekki að skipta yfir á MIRCERA (sjá kafla 4.8).

Hreinn rauðkornabrestur hjá sjúklingum með lifrarbólgu C: Mótsagnarkennd lækkun á blóðrauða og þróun alvarlegs blóðleysis með lágum netfrumnagildum eiga að knýja á um að meðferð með epóetíni sé stöðvuð og að gerð sé and-erýtrópóíetín mótefna prófun. Tilkynnt hefur verið um tilvik hjá sjúklingum með lifrarbólgu C sem fengið hafa interferón og ríbavírín, þegar epóetín eru notuð samhliða. Epóetín eru ekki samþykkt til meðferðar á blóðleysi í tengslum við lifrarbólgu C.

Eftirlit með blóðþrýstingi: Eins og við á um önnur ESA lyf getur blóðþrýstingur hækkað meðan á meðferð með MIRCERA stendur. Fylgjast á vel með blóðþrýstingi hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð með MIRCERA, þegar meðferðin hefst og meðan á henni stendur. Ef erfitt er að halda háþrýstingi í skefjum með lyfjameðferð eða sérfæði, verður að minnka skammtinn eða fresta því að gefa hann (sjá kafla 4.2).

Blóðrauðaþéttni: Hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm á viðhaldsþéttni blóðrauða ekki að fara yfir efri mörk æskilegrar blóðrauðaþéttni sem mælt er með í kafla 4.2. Í klínískum rannsóknum varð vart við aukna dánartíðni og aukna hættu á alvarlegum hjarta- og æðasjúkdómum þar með talin segamyndun eða heilaæðaáföllum þar með talið slag, þegar ESA lyf voru gefin til að reyna að fá fram blóðrauðagildi hærra en 12 g/dl (7,5 mmól/l) (sjá kafla 4.8).

Klínískar samanburðarrannsóknir hafa ekki sýnt marktækan ávinning sem rekja má til epóetíngjafar þegar blóðrauðaþéttni er komin yfir þau gildi sem þarf til að halda einkennum blóðleysis í skefjum og koma í veg fyrir blóðgjöf.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun MIRCERA meðferðar hjá sjúklingum með blóðrauðakvilla, krampaflog, blæðingu eða nýlega sögu um blæðingu sem kallaði á blóðgjafir eða blóðflagnagildi yfir 500 x 109/l. Því skal gæta varúðar hjá slíkum sjúklingum.

Áhrif á æxlisvöxt: Eins og önnur ESA lyf er MIRCERA vaxtaþáttur sem örvar fyrst og fremst myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna. Eins og við á um alla vaxtarþætti er það áhyggjuefni að ESA lyf geti örvað vöxt hvers kyns illkynja sjúkdóma. Í tveimur klínískum samanburðarrannsóknum þar sem epóetín voru gefin sjúklingum með ýmsar gerðir krabbameins, að meðtöldu krabbameini í höfði og hálsi og brjóstakrabba, hefur verið sýnt fram á hækkaða dánartíðni sem ekki hafa fengist skýringar á.

Misnotkun heilbrigðs fólks á MIRCERA getur valdið frekari aukningu á blóðrauða. Í tengslum við hana geta komið fram lífshættulegir fylgikvillar í hjarta og æðum.

Rekjanleiki MIRCERA: Til að auka rekjanleika ESA lyfja á að skrá greinilega (eða tilgreina) í skýrslu sjúklingsins nafn þess ESA lyfs sem gefið er.

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum ml, þ.e. er nánast natríumfrítt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Engin vísbending er fyrir því að MIRCERA breyti umbroti annarra lyfja.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um notkun MIRCERA á meðgöngu.

Dýrarannsóknir benda ekki til beinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísi-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu, en gefa til kynna afturkræfa minnkun á fósturþyngd sem er tengd tegundum (sjá kafla 5.3). Gæta skal varúðar þegar lyfinu er ávísað þunguðum konum.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort MIRCERA skilst út í brjóstamjólk. Í einni dýrarannsókn var sýnt fram á seytingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í móðurmjólk. Ákvörðun um hvort halda eigi brjóstagjöf áfram eða stöðva hana eða hvort halda eigi meðferð með MIRCERA áfram eða stöðva hana á að taka að teknu tilliti til ávinnings barnsins af brjóstagjöf og ávinnings móður af MIRCERA meðferð.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt vísbendingar um skerta frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

MIRCERA hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

(a) Samantekt öryggisupplýsinga

Öryggisgagnagrunnur úr klínískum rannsóknum náði til 3042 sjúklinga með langvarandi nýrnasjúkdóm, þar af voru 1939 sjúklingar sem fengu MIRCERA og 1103 sem fengu annað ESA lyf. Búist er við að um 6% sjúklinga sem fá MIRCERA finni fyrir aukaverkunum. Algengasta aukaverkunin sem tilkynnt var um var háþrýstingur (algengur).

(b) Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp í töflu 2 samkvæmt MedDRA líffæraflokkum og tíðniflokkum. Eftirtaldir tíðniflokkar eru notaðir:

Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 2: Aukaverkanir sem rekja má til meðferðar með MIRCERA hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Aukaverkanir sem aðeins komu fram eftir markaðssetningu lyfsins eru merktar (*).

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Blóð og eitlar

Tíðni ekki þekkt

Blóðflagnafæð*

Tíðni ekki þekkt

Hreinn rauðkornabrestur (pure red cell

 

aplasia, PRCA)*

 

 

Ónæmiskerfi

Mjög sjaldgæfar

Ofnæmi

Tíðni ekki þekkt

Bráðaofnæmisviðbrögð*

 

Taugakerfi

Sjaldgæfar

Höfuðverkur

Mjög sjaldgæfar

Háþrýstingsheilakvilli

 

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

Mjög sjaldgæfar

Hitasteypur

 

Tíðni ekki þekkt

Segamyndun*; lungnasegarek*

Húð og undirhúð

Mjög sjaldgæfar

Útbrot með dröfnuörðum

 

Tíðni ekki þekkt

Stevens-Johnson heilkenni /

 

eitrunardreplos húðþekju*

 

 

Áverkar og eitranir

Sjaldgæfar

Segamyndun í aðkomuæð

(c) Lýsing valinna aukaverkana

Tilkynnt hefur verið um tilvik blóðflagnafæðar eftir markaðssetningu lyfsins, en tíðni þeirra er ekki þekkt. Í klínískum rannsóknum varð vart við lítils háttar fækkun á blóðflögum sem þó var innan eðlilegra marka.

Vart varð við blóðflagnafjölda undir 100 x 109/l hjá 7% sjúklinga sem fengu MIRCERA og 4% sjúklinga sem fengu önnur ESA lyf.

Í gögnum úr klínískri samanburðarrannsókn á epóetín alfa eða darbepóetín alfa kemur fram að slag var algengt.

Eins og fyrir önnur ESA lyf hefur verið tilkynnt um segamyndunartilfelli, þar með talið lungnablóðrek, eftir markaðssetningu, tíðni ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum hlutleysandi and-erýtrópóetín mótefna, tíðni ekki þekkt. Ef hreinn rauðkornabrestur greinist verður að hætta MIRCERA meðferð og ekki á að setja sjúklinga á annað erýtrópóíetín prótein framleitt með samrunaerfðatækni (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Meðferðarsvið MIRCERA er breitt. Taka verður tillit til einstaklingsbundinnar svörunar við upphaf meðferðar. Ofskömmtun getur valdið því að fram koma ýkt lyfhrif, t.d. of mikil myndun rauðra blóðkorna. Ef blóðrauðagildi eru of há á að fresta gjöf MIRCERA tímabundið (sjá kafla 4.2). Ef klínísk ástæða er til er hægt að taka sjúklingnum blóð (phlebotomy).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur blóðskortslyf, ATC flokkur: B03XA03

Verkunarháttur

MIRCERA örvar myndun rauðra blóðkorna með milliverkun við erýtrópóíetínviðtakann á stofnfrumum í beinmerg. Metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta, virka innihaldsefnið í MIRCERA, er samfelldur erýtrópóíetín viðtakaörvi (CERA, Continuous Erythropoietin Receptor Activators) sem sýnir frábrugðna virkni við viðtakann sem einkennist af hægari tengslum við og hraðari klofnun frá viðtakanum, minni sértækri virkni in vitro með aukinni virkni in vivo, sem og hækkuðum helmingunartíma samanborið við erýtrópóíetín. Meðalmólþunginn er um 60 kda og af því nemur próteinhlutinn ásamt kolvetnishlutanum um 30 kda.

Lyfhrif

Sem aðalvaxtarþáttur rauðkornaþróunar myndast náttúrulega hormónið erýtrópóíetín í nýrum og berst inn í blóðrásina sem svar við vefildisskorti. Sem svar við vefildisskorti milliverkar náttúrulega hormónið ertýtrópóíetín við stofnfrumur rauðkorna þannig að aukning verður á rauðkornamyndun.

Klínísk verkun og öryggi

Upplýsingar úr meðferðarrannsóknum hjá sjúklingum sem fengu meðferð á tveggja vikna fresti og á fjögurra vikna fresti sýna að blóðrauða svörunarhlutfall í MIRCERA hópnum við lok leiðréttingartímabilsins var hátt og sambærilegt við samanburðarhóp. Miðgildistími fram að svörun var

43 dagar hjá MIRCERA hópnum og 29 dagar í samanburðarhópnum og hækkuðu blóðrauðagildi á fyrstu 6 vikunum um 0,2 g/dl/viku og 0,3 g/dl/viku, hjá hvorum hóp um sig.

Fjórar slembiraðaðar samanburðarrannsóknir voru gerðar á sjúklingum í himnuskilun sem voru meðhöndlaðir með darbepóetín alfa eða epóetíni þegar þeir voru teknir inn í rannsóknirnar. Sjúklingar voru valdir af handahófi til að halda áfram á þeirri meðferð sem þeir voru á eða skipta yfir í MIRCERA til að viðhalda stöðugum blóðrauðagildum. Þegar staðan var metin (í 29.-36. viku) var meðal- og miðgildisþéttni blóðrauða hjá sjúklingum sem fengu MIRCERA að heita má sú sama og blóðrauðagildi þeirra í upphafi rannsóknar.

Í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu, sem gerð var á 4.038 sjúklingum með langvinna nýrnabilun, sem ekki voru í skilun, með sykursýki af tegund 2 og blóðrauðaþéttni ≤11 g/dl, fengu sjúklingar annaðhvort darbepóetín alfa sem þurfti til að ná markþéttni blóðrauða (13 g/dl) eða lyfleysu (sjá kafla 4.4). Aðalmarkmið rannsóknarinnar náðust ekki, en þau voru að sýna fram á minnkaða hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, minnkaða hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og minnkaða hættu á lokastigsnýrnabilun (end stage renal disease). Greining einstakra þátta þessarar samsettu mælibreytu sýndu eftirfarandi áhættuhlutfall (95% öryggismörk): dauðsfall 1,05 (0,92; 1,21), slag 1,92 (1,38; 2,68), hjartabilun 0,89 (0,74; 1,08), hjartadrep 0,96 (0,75; 1,23), sjúkrahúsinnlögn vegna blóðþurrðarhjartadreps 0,84 (0,55; 1,27), lokastigsnýrnabilun 1,02 (0,87; 1,18).

Samantektargreiningar á klínískum rannsóknum á ESA-lyfjum hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun (í skilun, ekki í skilun, með eða án sykursýki) hafa verið gerðar eftir á. Í ljós kom tilhneiging til aukinnar áætlaðrar hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, og meintilvikum frá hjarta- og æðakerfi og heilaæðum í tengslum við aukna uppsöfnun skammta af ESA-lyfjum, óháð tengslum við sykursýki eða skilunarmeðferð (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Erýtrópóíetín er vaxtaþáttur sem örvar aðallega myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna.

Lifun og æxlisvöxtur var metinn í fimm stórum samanburðarrannsóknum sem tóku til 2.833 sjúklinga. Fjórar af rannsóknununum voru tvíblindar samanburðarrannsóknir með lyfleysu og ein var opin rannsókn. Tvær af rannsóknunum tóku til sjúklingahópa sem voru í krabbameinslyfjameðferð. Í tveimur rannsóknum var miðað við að ná blóðrauðaþéttni > 13 g/dl; í hinum þremur rannsóknunum var markgildi 12-14 g/dl. Í opnu rannsókninni sást enginn munur á heildarlifun milli sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og viðmiðunarhóps. Í fjórum samanburðarrannsóknunum við lyfleysu var áhættuhlutfall heildarlifunar á bilinu 1,25 til 2,47, viðmiðunarhópnum í hag. Þessar rannsóknir hafa sýnt fram á með tölfræðilega marktækum hætti að það er óútskýranleg hækkun á dánartíðni hjá þeim sjúklingum með blóðleysi í tengslum við ýmsa algenga krabbameinssjúkdóma sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum samanborið við viðmiðunarhóp. Munur á tíðni segamyndunnar og tengdra fylgikvilla hjá þeim sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og þeim sem voru í viðmiðunarhóp skýrði ekki niðurstöður um heildarlifun í rannsóknunum á viðhlítandi hátt.

Einnig hefur verið gerð greining á gögnum á sjúklingastigi á yfir 13.900 krabbameinssjúklingum (í lyfja-, geisla-, lyfja- og geislameðferð eða engri meðferð) sem þátt tóku í 53 klínískum samanburðarrannsóknum þar sem nokkur epóetín komu við sögu. Safngreining á upplýsingum um heildarlifun leiddi í ljós að áætlað áhættuhlutfall var 1,06, samanburðarhópum í vil (95% öryggisbil: 1,00; 1,12; 53 rannsóknir og 13.933 sjúklingar) og hjá þeim krabbameinssjúklingum sem fengu krabbameinslyfjameðferð var áhættuhlutfall heildarlifunar 1,04 (95% öryggisbil: 0,97; 1,11; 38 rannsóknir og 10.441 sjúklingur). Safngreiningar benda einnig stöðugt til marktækt aukinnar hlutfallslegrar áhættu á segareki hjá krabbameinssjúklingum sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum (sjá kafla 4.4). Þessi greining á upplýsingum tók ekki til neinna sjúklinga í meðferð með MIRCERA.

MIRCERA er ekki samþykkt til meðferðar hjá sjúklingum með blóðleysi af völdum krabbameinslyfjameðferðar (sjá kafla 4.1).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta voru rannsökuð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og hjá sjúklingum með blóðleysi sem voru með langvarandi nýrnasjúkdóm, bæði sjúklingum í himnuskilun og þeim sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 95 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 54%. Lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 142 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 72 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 62% og lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 139 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf í bláæð var heildarúthreinsun í líkamanum 0,494 ml/klst. á hvert kg. Lokahelmingunartími brotthvarfs eftir gjöf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í bláæð er 134 klukkustundir.

Samanburður á sermiþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta fyrir og eftir blóðskilun hjá 41 sjúklingi með langvinnan nýrnasjúkdóm leiddi í ljós að blóðskilun hefur engin áhrif á lyfjahvörf þessa lyfs.

Greining á 126 sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sýndi engan mun á lyfjahvörfum milli sjúklinga í himnuskilun og sjúklinga sem voru ekki í himnuskilun.

Í stakskammta rannsókn, eftir gjöf í bláæð, eru lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta svipuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aðrar upplýsingar en klínískar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi fyrir hjarta og æðar, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á æxlun.

Krabbameinsvaldandi áhrif metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta hafa ekki verið metin í langtímarannsóknum á dýrum. Lyfið olli ekki frumuskiptandi svörun in vitro í æxlisfrumulínum sem voru ekki í blóðmyndunarfærum. Í sex mánaða rannsókn á eituráhrifum í rottum varð hvorki vart við æxlisvaldandi né óvæntar kjarnaskiptandi svaranir í vefjum utan blóðs. Með því að nota vefjasýni úr mönnum varð að auki einungis vart við in vitro bindingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í markfrumum (stofnfrumum í beinmerg).

Ekki varð vart við marktæka færslu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta yfir fylgjuþröskuld hjá rottum og í rannsóknum á dýrum hefur ekki verið sýnt fram á skaðleg áhrif á meðgöngu, þroska fósturvísa/fóstra, burð eða þroska eftir burð. Þó kom fram afturkræf minnkuð fósturþyngd sem var tengd tegundum og minnkuð þyngdaraukning afkvæma eftir burð við skammta sem ollu óeðlilegum lyfhrifaáhrifum hjá móðurdýrum. Það hafði ekki áhrif á líkamlegan, skilvitlegan eða kynferðislegan þroska afkvæma þegar móðurdýr fengu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á meðgöngu og meðan á mjólkurgjöf stóð. Þegar MIRCERA var gefið karl- og kvenrottum undir húð fyrir mökun og meðan á henni stóð, hafði það ekki áhrif á æxlunargetu, frjósemi og mælistærðir fyrir sæðismat.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríum tvíhýdrógenfosfat einhýdrat

Natríum súlfat

Mannitól (E421)

Metíónín

Póloxamer 188

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið áfylltu sprautuna í ytri öskju til varnar gegn ljósi.

Endanlegur notandi má taka lyfið úr kæli og geyma það við stofuhita, ekki yfir 30°C í eitt skipti í 1 mánuð. Þegar búið er að taka lyfið úr kæli verður að nota það innan þessa tíma.

6.5 Gerð íláts og innihald

Áfyllt sprauta (gler af gerð I) með samlímdum stimpilpúða (brómóbútýl gúmmí) og hlífðarhettu (brómóbútýl gúmmí) og nál 27G1/2, sem inniheldur 0,3 ml af lausn.

Pakkningastærð er 1 áfyllt sprauta.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Áfyllt sprautan er tilbúin til notkunar. Sæfð áfyllt sprautan inniheldur ekki rotvarnarefni og er einungis ætlað til einnar innspýtingar. Ekki á að gefa nema einn skammt úr hverri sprautu. Aðeins má sprauta lausnum sem eru tærar, litlausar eða aðeins gulleitar og lausar við sjáanlegar agnir.

Hristið ekki.

Látið áfylltu sprautuna ná stofuhita fyrir innspýtingu.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/400/018

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. júlí 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 15. maí 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

MIRCERA 60 míkrógrömm/0,3 ml stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2. INNIHALDSLÝSING

Ein áfyllt sprauta inniheldur 60 míkrógrömm af metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta* í styrkleikanum 200 míkrógrömm/ml. Styrkleikinn gefur til kynna magn próteinhlutans í metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta sameindinni án tillits til glýkósýleringar.

* samgild afleiða próteins sem er framleitt með raðbrigða DNA tækni í CHO (Chinese Hamster Ovarian) frumulínu og samtengt línulegri metoxýpólýetýlenglýkól (PEG) keðju.

Virkni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á ekki að bera saman við önnur prótein af sama lyfjaflokki, hvort sem þau eru pegýleruð eða ekki. Sjá nánari upplýsingar í kafla 5.1.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltri sprautu (inndæling).

Lausnin er tær og litlaus eða aðeins gulleit.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD, chronic kidney disease) hjá fullorðnum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hefja á meðferð með MIRCERA undir eftirliti sérfræðings með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi.

Skammtar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm.

Einkenni blóðleysis og afleiðingar þess geta verið breytileg eftir aldri, kyni og heildarálagi sjúkdóms; nauðsynlegt er að læknir meti sjúkdómsframvindu og -ástand hvers sjúklings um sig. MIRCERA á annaðhvort að gefa undir húð eða í bláæð til að auka blóðrauða í allt að 12 g/dl (7,45 mmól/l). Betra er að gefa lyfið undir húð hjá sjúklingum sem eru ekki í blóðskilun svo forðast megi að stinga í útlægar bláæðar.

Vegna breytileika milli sjúklinga getur komið fyrir að blóðrauðagildi fyrir einstaka sjúkling fari yfir eða undir æskilegt gildi. Aðlaga skal skammta sé um breytileika á blóðrauða að ræða og hafa í huga að markgildi er 10 g/dl (6,21 mmól/l) til 12 g/dl (7,45 mmól/l). Forðast skal viðvarandi blóðrauðagildi yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l); leiðbeiningar um skammtaaðlögun, þegar blóðrauðagildi fara yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l), má sjá í neðangreindum texta.

Forðast skal hækkun blóðrauða sem nemur meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á fjögurra vikna tímabili. Ef slíkt á sér stað skal aðlaga skammta á viðeigandi hátt.

Fylgjast skal vel með sjúklingum til að tryggja að lægsti samþykkti virki skammtur af MIRCERA sé notaður til að halda einkennum blóðleysis nægilega vel í skefjum en halda þó blóðrauðaþéttni undir eða við 12 g/dl (7,45 mmól/l).

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun eftir meðferð með MIRCERA á að íhuga aðrar skýringar fyrir lélegri svörun (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Ráðlagt er að fylgjast með blóðrauða á tveggja vikna fresti þar til jafnvægi er náð og reglulega eftir það.

Sjúklingar sem ekki er verið að meðhöndla með lyfi sem örvar rauðkornamyndun (ESA):

Til þess að auka blóðrauða í meira en 10 g/dl (6,21 mmól/l) er ráðlagður upphafsskammtur hjá sjúklingum sem ekki eru í himnuskilun 1,2 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn einu sinni í mánuði sem ein innspýting undir húð.

Annar kostur er upphafsskammtur 0,6 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn á tveggja vikna fresti sem ein innspýting í bláæð eða undir húð hjá sjúklingum í himnuskilun eða ekki í himnuskilun.

Auka má skammt um því sem næst 25% af fyrri skammti ef aukning blóðrauða er minni en 1,0 g/dl (0,621 mmól/l) á mánuði. Auka má skammt enn frekar sem nemur um 25% með mánaðar millibili þar til æskilegu blóðrauðagildi hvers og eins er náð.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á einum mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Sjúklingar sem fá meðferð á tveggja vikna fresti og hafa blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) mega fá MIRCERA einu sinni á mánuði og nota skammt sem er tvöfalt stærri en fyrri skammtur sem gefinn var á tveggja vikna fresti.

Sjúklingar sem verið er að meðhöndla með ESA:

Hjá sjúklingum sem verið er að meðhöndla með ESA má skipta yfir á MIRCERA sem gefið er einu sinni í mánuði með einni innspýtingu í bláæð eða undir húð. Upphafsskammtur MIRCERA byggist á útreiknuðum fyrrverandi vikulegum skammti af darbepóetíni alfa eða epóetíni eins og hann var þegar skiptin urðu eins og lýst er í töflu 1. Fyrsta innspýtingin á að fara fram þegar gefa hefði átt næsta áætlaðan skammt af því darbepóetín alfa eða epóetíni sem áður var gefið.

Tafla 1:

Upphafsskammtar MIRCERA

 

Fyrri vikuskammtur

Fyrri

Mánaðarskammtur

darbepóetín alfa í bláæð

vikuskammtur

MIRCERA í bláæð eða

eða undir húð

epóetíns í bláæð

undir húð

(míkrógrömm/viku)

eða undir húð

(míkrógrömm/einu

 

 

(a.e./viku)

sinni í mánuði)

 

<40

<8000

 

40-80

8000-16000

 

>80

>16000

Ef þörf er á skammtaaðlögun til að halda æskilegri blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) má auka mánaðarskammtinn um því sem næst 25%.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur

með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Þar sem reynsla af meðferð hjá sjúklingum sem fá himnuskilun er takmörkuð er ráðlagt að fylgjast reglulega með blóðrauða og fylgja nákvæmlega skammtaaðlögun sem ráðlögð er hjá þessum sjúklingum.

Meðferðarrof

Venjulega er meðferð með MIRCERA langvarandi. Þó má rjúfa hana hvenær sem er ef þurfa þykir.

Ef skammtur gleymist

Ef einn skammtur af MIRCERA gleymist á að gefa skammtinn sem gleymdist eins fljótt og auðið er og hefja gjöf MIRCERA að nýju með þeirri skammtatíðni sem mælt er fyrir um.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki þarf að breyta upphafsskammti eða aðlögunarreglum á skammti hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Í klínískum rannsóknum voru 24% sjúklinga sem fengu MIRCERA 65 til 74 ára, en 20% voru 75 ára og eldri. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum 65 ára og eldri.

Börn

Ekki er mælt með notkun MIRCERA fyrir börn og unglinga yngri en 18 ára þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun.

Lyfjagjöf

MIRCERA á að gefa undir húð eða í bláæð. Gefa má lyfið undir húð á kvið, handlegg eða læri. Allir þrír stungustaðirnir henta jafnvel. Sjá leiðbeiningar um lyfjagjöf í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ómeðhöndlaður háþrýstingur.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

MIRCERA er ekki ætlað til meðferðar við blóðleysi hjá sjúklingum með krabbamein.

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun, þar sem uppsöfnun stórra skammta af epóetínum getur tengst aukinni hættu á dauðsföllum, alvarlegum meintilvikum í hjarta- og æðakerfi og heilaæðum. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun við meðferð með epóetínum á að íhuga aðrar skýringar á lélegri svörun (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Uppbótarmeðferð með járni er ráðlögð öllum sjúklingum með ferrítíngildi í sermi undir 100 míkrógrömmum/l eða með transferrínmettun undir 20%. Til að tryggja árangursríka

blóðkornamyndun þarf að meta stöðu járns hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð og meðan á henni stendur.

Ef svörun verður ekki við MIRCERA meðferð kallar það á tafarlausa leit að ástæðum. Skortur á járni, fólínsýru eða B12-vítamíni dregur úr virkni ESA-lyfja og skal því leiðrétt. Tilfallandi sýkingar, bólgur eða áverkar, dulinn blóðmissir, blóðrauðalos, alvarleg eituráhrif áls, undirliggjandi blóðsjúkdómar eða beinmergsnetjuhersli geta einnig ógnað rauðkornamyndun. Íhuga á netfrumnatalningu sem lið í matinu. Ef búið er að útiloka öll þessi atriði og sjúklingurinn lækkar skyndilega í blóðrauða í tengslum við netfrumnafæð og and-erýtrópóíetín mótefni, á að íhuga skoðun á beinmerg sem lið í greiningunni á

hreinum rauðkornabresti (PRCA, Pure Red Cell Aplasia). Ef hreinn rauðkornabrestur greinist, verður að stöðva meðferð með MIRCERA og sjúklingar eiga ekki að skipta yfir í annað ESA lyf.

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum and-erýtrópóíetín mótefna í tengslum við öll ESA lyf, þar með talið MIRCERA. Sýnt hefur verið fram á að þessi mótefni víxlverka við öll ESA lyf og sjúklingar sem grunur leikur á eða staðfest er að séu með mótefni fyrir erýtrópóíetíni eiga ekki að skipta yfir á MIRCERA (sjá kafla 4.8).

Hreinn rauðkornabrestur hjá sjúklingum með lifrarbólgu C: Mótsagnarkennd lækkun á blóðrauða og þróun alvarlegs blóðleysis með lágum netfrumnagildum eiga að knýja á um að meðferð með epóetíni sé stöðvuð og að gerð sé and-erýtrópóíetín mótefna prófun. Tilkynnt hefur verið um tilvik hjá sjúklingum með lifrarbólgu C sem fengið hafa interferón og ríbavírín, þegar epóetín eru notuð samhliða. Epóetín eru ekki samþykkt til meðferðar á blóðleysi í tengslum við lifrarbólgu C.

Eftirlit með blóðþrýstingi: Eins og við á um önnur ESA lyf getur blóðþrýstingur hækkað meðan á meðferð með MIRCERA stendur. Fylgjast á vel með blóðþrýstingi hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð með MIRCERA, þegar meðferðin hefst og meðan á henni stendur. Ef erfitt er að halda háþrýstingi í skefjum með lyfjameðferð eða sérfæði, verður að minnka skammtinn eða fresta því að gefa hann (sjá kafla 4.2).

Blóðrauðaþéttni: Hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm á viðhaldsþéttni blóðrauða ekki að fara yfir efri mörk æskilegrar blóðrauðaþéttni sem mælt er með í kafla 4.2. Í klínískum rannsóknum varð vart við aukna dánartíðni og aukna hættu á alvarlegum hjarta- og æðasjúkdómum þar með talin segamyndun eða heilaæðaáföllum þar með talið slag, þegar ESA lyf voru gefin til að reyna að fá fram blóðrauðagildi hærra en 12 g/dl (7,5 mmól/l) (sjá kafla 4.8).

Klínískar samanburðarrannsóknir hafa ekki sýnt marktækan ávinning sem rekja má til epóetíngjafar þegar blóðrauðaþéttni er komin yfir þau gildi sem þarf til að halda einkennum blóðleysis í skefjum og koma í veg fyrir blóðgjöf.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun MIRCERA meðferðar hjá sjúklingum með blóðrauðakvilla, krampaflog, blæðingu eða nýlega sögu um blæðingu sem kallaði á blóðgjafir eða blóðflagnagildi yfir 500 x 109/l. Því skal gæta varúðar hjá slíkum sjúklingum.

Áhrif á æxlisvöxt: Eins og önnur ESA lyf er MIRCERA vaxtaþáttur sem örvar fyrst og fremst myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna. Eins og við á um alla vaxtarþætti er það áhyggjuefni að ESA lyf geti örvað vöxt hvers kyns illkynja sjúkdóma. Í tveimur klínískum samanburðarrannsóknum þar sem epóetín voru gefin sjúklingum með ýmsar gerðir krabbameins, að meðtöldu krabbameini í höfði og hálsi og brjóstakrabba, hefur verið sýnt fram á hækkaða dánartíðni sem ekki hafa fengist skýringar á.

Misnotkun heilbrigðs fólks á MIRCERA getur valdið frekari aukningu á blóðrauða. Í tengslum við hana geta komið fram lífshættulegir fylgikvillar í hjarta og æðum.

Rekjanleiki MIRCERA: Til að auka rekjanleika ESA lyfja á að skrá greinilega (eða tilgreina) í skýrslu sjúklingsins nafn þess ESA lyfs sem gefið er.

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum ml, þ.e. er nánast natríumfrítt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Engin vísbending er fyrir því að MIRCERA breyti umbroti annarra lyfja.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um notkun MIRCERA á meðgöngu.

Dýrarannsóknir benda ekki til beinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísi-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu, en gefa til kynna afturkræfa minnkun á fósturþyngd sem er tengd tegundum (sjá kafla 5.3). Gæta skal varúðar þegar lyfinu er ávísað þunguðum konum.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort MIRCERA skilst út í brjóstamjólk. Í einni dýrarannsókn var sýnt fram á seytingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í móðurmjólk. Ákvörðun um hvort halda eigi brjóstagjöf áfram eða stöðva hana eða hvort halda eigi meðferð með MIRCERA áfram eða stöðva hana á að taka að teknu tilliti til ávinnings barnsins af brjóstagjöf og ávinnings móður af MIRCERA meðferð.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt vísbendingar um skerta frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

MIRCERA hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

(a) Samantekt öryggisupplýsinga

Öryggisgagnagrunnur úr klínískum rannsóknum náði til 3042 sjúklinga með langvarandi nýrnasjúkdóm, þar af voru 1939 sjúklingar sem fengu MIRCERA og 1103 sem fengu annað ESA lyf. Búist er við að um 6% sjúklinga sem fá MIRCERA finni fyrir aukaverkunum. Algengasta aukaverkunin sem tilkynnt var um var háþrýstingur (algengur).

(b) Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp í töflu 2 samkvæmt MedDRA líffæraflokkum og tíðniflokkum. Eftirtaldir tíðniflokkar eru notaðir:

Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 2: Aukaverkanir sem rekja má til meðferðar með MIRCERA hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Aukaverkanir sem aðeins komu fram eftir markaðssetningu lyfsins eru merktar (*).

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Blóð og eitlar

Tíðni ekki þekkt

Blóðflagnafæð*

Tíðni ekki þekkt

Hreinn rauðkornabrestur (pure red cell

 

aplasia, PRCA)*

 

 

Ónæmiskerfi

Mjög sjaldgæfar

Ofnæmi

Tíðni ekki þekkt

Bráðaofnæmisviðbrögð*

 

Taugakerfi

Sjaldgæfar

Höfuðverkur

Mjög sjaldgæfar

Háþrýstingsheilakvilli

 

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

Mjög sjaldgæfar

Hitasteypur

 

Tíðni ekki þekkt

Segamyndun*; lungnasegarek*

Húð og undirhúð

Mjög sjaldgæfar

Útbrot með dröfnuörðum

 

Tíðni ekki þekkt

Stevens-Johnson heilkenni /

 

eitrunardreplos húðþekju*

 

 

Áverkar og eitranir

Sjaldgæfar

Segamyndun í aðkomuæð

(c) Lýsing valinna aukaverkana

Tilkynnt hefur verið um tilvik blóðflagnafæðar eftir markaðssetningu lyfsins, en tíðni þeirra er ekki þekkt. Í klínískum rannsóknum varð vart við lítils háttar fækkun á blóðflögum sem þó var innan eðlilegra marka.

Vart varð við blóðflagnafjölda undir 100 x 109/l hjá 7% sjúklinga sem fengu MIRCERA og 4% sjúklinga sem fengu önnur ESA lyf.

Í gögnum úr klínískri samanburðarrannsókn á epóetín alfa eða darbepóetín alfa kemur fram að slag var algengt.

Eins og fyrir önnur ESA lyf hefur verið tilkynnt um segamyndunartilfelli, þar með talið lungnablóðrek, eftir markaðssetningu, tíðni ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum hlutleysandi and-erýtrópóetín mótefna, tíðni ekki þekkt. Ef hreinn rauðkornabrestur greinist verður að hætta MIRCERA meðferð og ekki á að setja sjúklinga á annað erýtrópóíetín prótein framleitt með samrunaerfðatækni (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Meðferðarsvið MIRCERA er breitt. Taka verður tillit til einstaklingsbundinnar svörunar við upphaf meðferðar. Ofskömmtun getur valdið því að fram koma ýkt lyfhrif, t.d. of mikil myndun rauðra blóðkorna. Ef blóðrauðagildi eru of há á að fresta gjöf MIRCERA tímabundið (sjá kafla 4.2). Ef klínísk ástæða er til er hægt að taka sjúklingnum blóð (phlebotomy).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur blóðskortslyf, ATC flokkur: B03XA03

Verkunarháttur

MIRCERA örvar myndun rauðra blóðkorna með milliverkun við erýtrópóíetínviðtakann á stofnfrumum í beinmerg. Metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta, virka innihaldsefnið í MIRCERA, er samfelldur erýtrópóíetín viðtakaörvi (CERA, Continuous Erythropoietin Receptor Activators) sem sýnir frábrugðna virkni við viðtakann sem einkennist af hægari tengslum við og hraðari klofnun frá viðtakanum, minni sértækri virkni in vitro með aukinni virkni in vivo, sem og hækkuðum helmingunartíma samanborið við erýtrópóíetín. Meðalmólþunginn er um 60 kda og af því nemur próteinhlutinn ásamt kolvetnishlutanum um 30 kda.

Lyfhrif

Sem aðalvaxtarþáttur rauðkornaþróunar myndast náttúrulega hormónið erýtrópóíetín í nýrum og berst inn í blóðrásina sem svar við vefildisskorti. Sem svar við vefildisskorti milliverkar náttúrulega hormónið ertýtrópóíetín við stofnfrumur rauðkorna þannig að aukning verður á rauðkornamyndun.

Klínísk verkun og öryggi

Upplýsingar úr meðferðarrannsóknum hjá sjúklingum sem fengu meðferð á tveggja vikna fresti og á fjögurra vikna fresti sýna að blóðrauða svörunarhlutfall í MIRCERA hópnum við lok leiðréttingartímabilsins var hátt og sambærilegt við samanburðarhóp. Miðgildistími fram að svörun var

43 dagar hjá MIRCERA hópnum og 29 dagar í samanburðarhópnum og hækkuðu blóðrauðagildi á fyrstu 6 vikunum um 0,2 g/dl/viku og 0,3 g/dl/viku, hjá hvorum hóp um sig.

Fjórar slembiraðaðar samanburðarrannsóknir voru gerðar á sjúklingum í himnuskilun sem voru meðhöndlaðir með darbepóetín alfa eða epóetíni þegar þeir voru teknir inn í rannsóknirnar. Sjúklingar voru valdir af handahófi til að halda áfram á þeirri meðferð sem þeir voru á eða skipta yfir í MIRCERA til að viðhalda stöðugum blóðrauðagildum. Þegar staðan var metin (í 29.-36. viku) var meðal- og miðgildisþéttni blóðrauða hjá sjúklingum sem fengu MIRCERA að heita má sú sama og blóðrauðagildi þeirra í upphafi rannsóknar.

Í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu, sem gerð var á 4.038 sjúklingum með langvinna nýrnabilun, sem ekki voru í skilun, með sykursýki af tegund 2 og blóðrauðaþéttni ≤11 g/dl, fengu sjúklingar annaðhvort darbepóetín alfa sem þurfti til að ná markþéttni blóðrauða (13 g/dl) eða lyfleysu (sjá kafla 4.4). Aðalmarkmið rannsóknarinnar náðust ekki, en þau voru að sýna fram á minnkaða hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, minnkaða hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og minnkaða hættu á lokastigsnýrnabilun (end stage renal disease). Greining einstakra þátta þessarar samsettu mælibreytu sýndu eftirfarandi áhættuhlutfall (95% öryggismörk): dauðsfall 1,05 (0,92; 1,21), slag 1,92 (1,38; 2,68), hjartabilun 0,89 (0,74; 1,08), hjartadrep 0,96 (0,75; 1,23), sjúkrahúsinnlögn vegna blóðþurrðarhjartadreps 0,84 (0,55; 1,27), lokastigsnýrnabilun 1,02 (0,87; 1,18).

Samantektargreiningar á klínískum rannsóknum á ESA-lyfjum hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun (í skilun, ekki í skilun, með eða án sykursýki) hafa verið gerðar eftir á. Í ljós kom tilhneiging til aukinnar áætlaðrar hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, og meintilvikum frá hjarta- og æðakerfi og heilaæðum í tengslum við aukna uppsöfnun skammta af ESA-lyfjum, óháð tengslum við sykursýki eða skilunarmeðferð (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Erýtrópóíetín er vaxtaþáttur sem örvar aðallega myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna.

Lifun og æxlisvöxtur var metinn í fimm stórum samanburðarrannsóknum sem tóku til 2.833 sjúklinga. Fjórar af rannsóknununum voru tvíblindar samanburðarrannsóknir með lyfleysu og ein var opin rannsókn. Tvær af rannsóknunum tóku til sjúklingahópa sem voru í krabbameinslyfjameðferð. Í tveimur rannsóknum var miðað við að ná blóðrauðaþéttni > 13 g/dl; í hinum þremur rannsóknunum var markgildi 12-14 g/dl. Í opnu rannsókninni sást enginn munur á heildarlifun milli sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og viðmiðunarhóps. Í fjórum samanburðarrannsóknunum við lyfleysu var áhættuhlutfall heildarlifunar á bilinu 1,25 til 2,47, viðmiðunarhópnum í hag. Þessar rannsóknir hafa sýnt fram á með tölfræðilega marktækum hætti að það er óútskýranleg hækkun á dánartíðni hjá þeim sjúklingum með blóðleysi í tengslum við ýmsa algenga krabbameinssjúkdóma sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum samanborið við viðmiðunarhóp. Munur á tíðni segamyndunnar og tengdra fylgikvilla hjá þeim sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og þeim sem voru í viðmiðunarhóp skýrði ekki niðurstöður um heildarlifun í rannsóknunum á viðhlítandi hátt.

Einnig hefur verið gerð greining á gögnum á sjúklingastigi á yfir 13.900 krabbameinssjúklingum (í lyfja-, geisla-, lyfja- og geislameðferð eða engri meðferð) sem þátt tóku í 53 klínískum samanburðarrannsóknum þar sem nokkur epóetín komu við sögu. Safngreining á upplýsingum um heildarlifun leiddi í ljós að áætlað áhættuhlutfall var 1,06, samanburðarhópum í vil (95% öryggisbil: 1,00; 1,12; 53 rannsóknir og 13.933 sjúklingar) og hjá þeim krabbameinssjúklingum sem fengu krabbameinslyfjameðferð var áhættuhlutfall heildarlifunar 1,04 (95% öryggisbil: 0,97; 1,11; 38 rannsóknir og 10.441 sjúklingur). Safngreiningar benda einnig stöðugt til marktækt aukinnar hlutfallslegrar áhættu á segareki hjá krabbameinssjúklingum sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum (sjá kafla 4.4). Þessi greining á upplýsingum tók ekki til neinna sjúklinga í meðferð með MIRCERA.

MIRCERA er ekki samþykkt til meðferðar hjá sjúklingum með blóðleysi af völdum krabbameinslyfjameðferðar (sjá kafla 4.1).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta voru rannsökuð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og hjá sjúklingum með blóðleysi sem voru með langvarandi nýrnasjúkdóm, bæði sjúklingum í himnuskilun og þeim sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 95 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 54%. Lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 142 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 72 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 62% og lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 139 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf í bláæð var heildarúthreinsun í líkamanum 0,494 ml/klst. á hvert kg. Lokahelmingunartími brotthvarfs eftir gjöf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í bláæð er 134 klukkustundir.

Samanburður á sermiþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta fyrir og eftir blóðskilun hjá 41 sjúklingi með langvinnan nýrnasjúkdóm leiddi í ljós að blóðskilun hefur engin áhrif á lyfjahvörf þessa lyfs.

Greining á 126 sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sýndi engan mun á lyfjahvörfum milli sjúklinga í himnuskilun og sjúklinga sem voru ekki í himnuskilun.

Í stakskammta rannsókn, eftir gjöf í bláæð, eru lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta svipuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aðrar upplýsingar en klínískar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi fyrir hjarta og æðar, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á æxlun.

Krabbameinsvaldandi áhrif metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta hafa ekki verið metin í langtímarannsóknum á dýrum. Lyfið olli ekki frumuskiptandi svörun in vitro í æxlisfrumulínum sem voru ekki í blóðmyndunarfærum. Í sex mánaða rannsókn á eituráhrifum í rottum varð hvorki vart við æxlisvaldandi né óvæntar kjarnaskiptandi svaranir í vefjum utan blóðs. Með því að nota vefjasýni úr mönnum varð að auki einungis vart við in vitro bindingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í markfrumum (stofnfrumum í beinmerg).

Ekki varð vart við marktæka færslu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta yfir fylgjuþröskuld hjá rottum og í rannsóknum á dýrum hefur ekki verið sýnt fram á skaðleg áhrif á meðgöngu, þroska fósturvísa/fóstra, burð eða þroska eftir burð. Þó kom fram afturkræf minnkuð fósturþyngd sem var tengd tegundum og minnkuð þyngdaraukning afkvæma eftir burð við skammta sem ollu óeðlilegum lyfhrifaáhrifum hjá móðurdýrum. Það hafði ekki áhrif á líkamlegan, skilvitlegan eða kynferðislegan þroska afkvæma þegar móðurdýr fengu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á meðgöngu og meðan á mjólkurgjöf stóð. Þegar MIRCERA var gefið karl- og kvenrottum undir húð fyrir mökun og meðan á henni stóð, hafði það ekki áhrif á æxlunargetu, frjósemi og mælistærðir fyrir sæðismat.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríum tvíhýdrógenfosfat einhýdrat

Natríum súlfat

Mannitól (E421)

Metíónín

Póloxamer 188

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið áfylltu sprautuna í ytri öskju til varnar gegn ljósi.

Endanlegur notandi má taka lyfið úr kæli og geyma það við stofuhita, ekki yfir 30°C í eitt skipti í 1 mánuð. Þegar búið er að taka lyfið úr kæli verður að nota það innan þessa tíma.

6.5 Gerð íláts og innihald

Áfyllt sprauta (gler af gerð I) með samlímdum stimpilpúða (brómóbútýl gúmmí) og hlífðarhettu (brómóbútýl gúmmí) og nál 27G1/2, sem inniheldur 0,3 ml af lausn.

Pakkningastærð er 1 áfyllt sprauta.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Áfyllt sprautan er tilbúin til notkunar. Sæfð áfyllt sprautan inniheldur ekki rotvarnarefni og er einungis ætlað til einnar innspýtingar. Ekki á að gefa nema einn skammt úr hverri sprautu. Aðeins má sprauta lausnum sem eru tærar, litlausar eða aðeins gulleitar og lausar við sjáanlegar agnir.

Hristið ekki.

Látið áfylltu sprautuna ná stofuhita fyrir innspýtingu.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/400/019

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. júlí 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 15. maí 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

MIRCERA 120 míkrógrömm/0,3 ml stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2. INNIHALDSLÝSING

Ein áfyllt sprauta inniheldur 120 míkrógrömm af metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta* í styrkleikanum 400 míkrógrömm/ml. Styrkleikinn gefur til kynna magn próteinhlutans í metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta sameindinni án tillits til glýkósýleringar.

* samgild afleiða próteins sem er framleitt með raðbrigða DNA tækni í CHO (Chinese Hamster Ovarian) frumulínu og samtengt línulegri metoxýpólýetýlenglýkól (PEG) keðju.

Virkni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á ekki að bera saman við önnur prótein af sama lyfjaflokki, hvort sem þau eru pegýleruð eða ekki. Sjá nánari upplýsingar í kafla 5.1.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltri sprautu (inndæling).

Lausnin er tær og litlaus eða aðeins gulleit.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD, chronic kidney disease) hjá fullorðnum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hefja á meðferð með MIRCERA undir eftirliti sérfræðings með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi.

Skammtar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm.

Einkenni blóðleysis og afleiðingar þess geta verið breytileg eftir aldri, kyni og heildarálagi sjúkdóms; nauðsynlegt er að læknir meti sjúkdómsframvindu og -ástand hvers sjúklings um sig. MIRCERA á annaðhvort að gefa undir húð eða í bláæð til að auka blóðrauða í allt að 12 g/dl (7,45 mmól/l). Betra er að gefa lyfið undir húð hjá sjúklingum sem eru ekki í blóðskilun svo forðast megi að stinga í útlægar bláæðar.

Vegna breytileika milli sjúklinga getur komið fyrir að blóðrauðagildi fyrir einstaka sjúkling fari yfir eða undir æskilegt gildi. Aðlaga skal skammta sé um breytileika á blóðrauða að ræða og hafa í huga að markgildi er 10 g/dl (6,21 mmól/l) til 12 g/dl (7,45 mmól/l). Forðast skal viðvarandi blóðrauðagildi yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l); leiðbeiningar um skammtaaðlögun, þegar blóðrauðagildi fara yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l), má sjá í neðangreindum texta.

Forðast skal hækkun blóðrauða sem nemur meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á fjögurra vikna tímabili. Ef slíkt á sér stað skal aðlaga skammta á viðeigandi hátt.

Fylgjast skal vel með sjúklingum til að tryggja að lægsti samþykkti virki skammtur af MIRCERA sé notaður til að halda einkennum blóðleysis nægilega vel í skefjum en halda þó blóðrauðaþéttni undir eða við 12 g/dl (7,45 mmól/l).

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun eftir meðferð með MIRCERA á að íhuga aðrar skýringar fyrir lélegri svörun (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Ráðlagt er að fylgjast með blóðrauða á tveggja vikna fresti þar til jafnvægi er náð og reglulega eftir það.

Sjúklingar sem ekki er verið að meðhöndla með lyfi sem örvar rauðkornamyndun (ESA):

Til þess að auka blóðrauða í meira en 10 g/dl (6,21 mmól/l) er ráðlagður upphafsskammtur hjá sjúklingum sem ekki eru í himnuskilun 1,2 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn einu sinni í mánuði sem ein innspýting undir húð.

Annar kostur er upphafsskammtur 0,6 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn á tveggja vikna fresti sem ein innspýting í bláæð eða undir húð hjá sjúklingum í himnuskilun eða ekki í himnuskilun.

Auka má skammt um því sem næst 25% af fyrri skammti ef aukning blóðrauða er minni en 1,0 g/dl (0,621 mmól/l) á mánuði. Auka má skammt enn frekar sem nemur um 25% með mánaðar millibili þar til æskilegu blóðrauðagildi hvers og eins er náð.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á einum mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Sjúklingar sem fá meðferð á tveggja vikna fresti og hafa blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) mega fá MIRCERA einu sinni á mánuði og nota skammt sem er tvöfalt stærri en fyrri skammtur sem gefinn var á tveggja vikna fresti.

Sjúklingar sem verið er að meðhöndla með ESA:

Hjá sjúklingum sem verið er að meðhöndla með ESA má skipta yfir á MIRCERA sem gefið er einu sinni í mánuði með einni innspýtingu í bláæð eða undir húð. Upphafsskammtur MIRCERA byggist á útreiknuðum fyrrverandi vikulegum skammti af darbepóetíni alfa eða epóetíni eins og hann var þegar skiptin urðu eins og lýst er í töflu 1. Fyrsta innspýtingin á að fara fram þegar gefa hefði átt næsta áætlaðan skammt af því darbepóetín alfa eða epóetíni sem áður var gefið.

Tafla 1:

Upphafsskammtar MIRCERA

 

Fyrri vikuskammtur

Fyrri

Mánaðarskammtur

darbepóetín alfa í bláæð

vikuskammtur

MIRCERA í bláæð eða

eða undir húð

epóetíns í bláæð

undir húð

(míkrógrömm/viku)

eða undir húð

(míkrógrömm/einu

 

 

(a.e./viku)

sinni í mánuði)

 

<40

<8000

 

40-80

8000-16000

 

>80

>16000

Ef þörf er á skammtaaðlögun til að halda æskilegri blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) má auka mánaðarskammtinn um því sem næst 25%.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur

með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Þar sem reynsla af meðferð hjá sjúklingum sem fá himnuskilun er takmörkuð er ráðlagt að fylgjast reglulega með blóðrauða og fylgja nákvæmlega skammtaaðlögun sem ráðlögð er hjá þessum sjúklingum.

Meðferðarrof

Venjulega er meðferð með MIRCERA langvarandi. Þó má rjúfa hana hvenær sem er ef þurfa þykir.

Ef skammtur gleymist

Ef einn skammtur af MIRCERA gleymist á að gefa skammtinn sem gleymdist eins fljótt og auðið er og hefja gjöf MIRCERA að nýju með þeirri skammtatíðni sem mælt er fyrir um.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki þarf að breyta upphafsskammti eða aðlögunarreglum á skammti hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Í klínískum rannsóknum voru 24% sjúklinga sem fengu MIRCERA 65 til 74 ára, en 20% voru 75 ára og eldri. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum 65 ára og eldri.

Börn

Ekki er mælt með notkun MIRCERA fyrir börn og unglinga yngri en 18 ára þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun.

Lyfjagjöf

MIRCERA á að gefa undir húð eða í bláæð. Gefa má lyfið undir húð á kvið, handlegg eða læri. Allir þrír stungustaðirnir henta jafnvel. Sjá leiðbeiningar um lyfjagjöf í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ómeðhöndlaður háþrýstingur.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

MIRCERA er ekki ætlað til meðferðar við blóðleysi hjá sjúklingum með krabbamein.

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun, þar sem uppsöfnun stórra skammta af epóetínum getur tengst aukinni hættu á dauðsföllum, alvarlegum meintilvikum í hjarta- og æðakerfi og heilaæðum. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun við meðferð með epóetínum á að íhuga aðrar skýringar á lélegri svörun (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Uppbótarmeðferð með járni er ráðlögð öllum sjúklingum með ferrítíngildi í sermi undir 100 míkrógrömmum/l eða með transferrínmettun undir 20%. Til að tryggja árangursríka

blóðkornamyndun þarf að meta stöðu járns hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð og meðan á henni stendur.

Ef svörun verður ekki við MIRCERA meðferð kallar það á tafarlausa leit að ástæðum. Skortur á járni, fólínsýru eða B12-vítamíni dregur úr virkni ESA-lyfja og skal því leiðrétt. Tilfallandi sýkingar, bólgur eða áverkar, dulinn blóðmissir, blóðrauðalos, alvarleg eituráhrif áls, undirliggjandi blóðsjúkdómar eða beinmergsnetjuhersli geta einnig ógnað rauðkornamyndun. Íhuga á netfrumnatalningu sem lið í matinu. Ef búið er að útiloka öll þessi atriði og sjúklingurinn lækkar skyndilega í blóðrauða í tengslum við netfrumnafæð og and-erýtrópóíetín mótefni, á að íhuga skoðun á beinmerg sem lið í greiningunni á

hreinum rauðkornabresti (PRCA, Pure Red Cell Aplasia). Ef hreinn rauðkornabrestur greinist, verður að stöðva meðferð með MIRCERA og sjúklingar eiga ekki að skipta yfir í annað ESA lyf.

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum and-erýtrópóíetín mótefna í tengslum við öll ESA lyf, þar með talið MIRCERA. Sýnt hefur verið fram á að þessi mótefni víxlverka við öll ESA lyf og sjúklingar sem grunur leikur á eða staðfest er að séu með mótefni fyrir erýtrópóíetíni eiga ekki að skipta yfir á MIRCERA (sjá kafla 4.8).

Hreinn rauðkornabrestur hjá sjúklingum með lifrarbólgu C: Mótsagnarkennd lækkun á blóðrauða og þróun alvarlegs blóðleysis með lágum netfrumnagildum eiga að knýja á um að meðferð með epóetíni sé stöðvuð og að gerð sé and-erýtrópóíetín mótefna prófun. Tilkynnt hefur verið um tilvik hjá sjúklingum með lifrarbólgu C sem fengið hafa interferón og ríbavírín, þegar epóetín eru notuð samhliða. Epóetín eru ekki samþykkt til meðferðar á blóðleysi í tengslum við lifrarbólgu C.

Eftirlit með blóðþrýstingi: Eins og við á um önnur ESA lyf getur blóðþrýstingur hækkað meðan á meðferð með MIRCERA stendur. Fylgjast á vel með blóðþrýstingi hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð með MIRCERA, þegar meðferðin hefst og meðan á henni stendur. Ef erfitt er að halda háþrýstingi í skefjum með lyfjameðferð eða sérfæði, verður að minnka skammtinn eða fresta því að gefa hann (sjá kafla 4.2).

Blóðrauðaþéttni: Hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm á viðhaldsþéttni blóðrauða ekki að fara yfir efri mörk æskilegrar blóðrauðaþéttni sem mælt er með í kafla 4.2. Í klínískum rannsóknum varð vart við aukna dánartíðni og aukna hættu á alvarlegum hjarta- og æðasjúkdómum þar með talin segamyndun eða heilaæðaáföllum þar með talið slag, þegar ESA lyf voru gefin til að reyna að fá fram blóðrauðagildi hærra en 12 g/dl (7,5 mmól/l) (sjá kafla 4.8).

Klínískar samanburðarrannsóknir hafa ekki sýnt marktækan ávinning sem rekja má til epóetíngjafar þegar blóðrauðaþéttni er komin yfir þau gildi sem þarf til að halda einkennum blóðleysis í skefjum og koma í veg fyrir blóðgjöf.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun MIRCERA meðferðar hjá sjúklingum með blóðrauðakvilla, krampaflog, blæðingu eða nýlega sögu um blæðingu sem kallaði á blóðgjafir eða blóðflagnagildi yfir 500 x 109/l. Því skal gæta varúðar hjá slíkum sjúklingum.

Áhrif á æxlisvöxt: Eins og önnur ESA lyf er MIRCERA vaxtaþáttur sem örvar fyrst og fremst myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna. Eins og við á um alla vaxtarþætti er það áhyggjuefni að ESA lyf geti örvað vöxt hvers kyns illkynja sjúkdóma. Í tveimur klínískum samanburðarrannsóknum þar sem epóetín voru gefin sjúklingum með ýmsar gerðir krabbameins, að meðtöldu krabbameini í höfði og hálsi og brjóstakrabba, hefur verið sýnt fram á hækkaða dánartíðni sem ekki hafa fengist skýringar á.

Misnotkun heilbrigðs fólks á MIRCERA getur valdið frekari aukningu á blóðrauða. Í tengslum við hana geta komið fram lífshættulegir fylgikvillar í hjarta og æðum.

Rekjanleiki MIRCERA: Til að auka rekjanleika ESA lyfja á að skrá greinilega (eða tilgreina) í skýrslu sjúklingsins nafn þess ESA lyfs sem gefið er.

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum ml, þ.e. er nánast natríumfrítt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Engin vísbending er fyrir því að MIRCERA breyti umbroti annarra lyfja.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um notkun MIRCERA á meðgöngu.

Dýrarannsóknir benda ekki til beinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísi-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu, en gefa til kynna afturkræfa minnkun á fósturþyngd sem er tengd tegundum (sjá kafla 5.3). Gæta skal varúðar þegar lyfinu er ávísað þunguðum konum.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort MIRCERA skilst út í brjóstamjólk. Í einni dýrarannsókn var sýnt fram á seytingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í móðurmjólk. Ákvörðun um hvort halda eigi brjóstagjöf áfram eða stöðva hana eða hvort halda eigi meðferð með MIRCERA áfram eða stöðva hana á að taka að teknu tilliti til ávinnings barnsins af brjóstagjöf og ávinnings móður af MIRCERA meðferð.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt vísbendingar um skerta frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

MIRCERA hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

(a) Samantekt öryggisupplýsinga

Öryggisgagnagrunnur úr klínískum rannsóknum náði til 3042 sjúklinga með langvarandi nýrnasjúkdóm, þar af voru 1939 sjúklingar sem fengu MIRCERA og 1103 sem fengu annað ESA lyf. Búist er við að um 6% sjúklinga sem fá MIRCERA finni fyrir aukaverkunum. Algengasta aukaverkunin sem tilkynnt var um var háþrýstingur (algengur).

(b) Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp í töflu 2 samkvæmt MedDRA líffæraflokkum og tíðniflokkum. Eftirtaldir tíðniflokkar eru notaðir:

Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 2: Aukaverkanir sem rekja má til meðferðar með MIRCERA hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Aukaverkanir sem aðeins komu fram eftir markaðssetningu lyfsins eru merktar (*).

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Blóð og eitlar

Tíðni ekki þekkt

Blóðflagnafæð*

Tíðni ekki þekkt

Hreinn rauðkornabrestur (pure red cell

 

aplasia, PRCA)*

 

 

Ónæmiskerfi

Mjög sjaldgæfar

Ofnæmi

Tíðni ekki þekkt

Bráðaofnæmisviðbrögð*

 

Taugakerfi

Sjaldgæfar

Höfuðverkur

Mjög sjaldgæfar

Háþrýstingsheilakvilli

 

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

Mjög sjaldgæfar

Hitasteypur

 

Tíðni ekki þekkt

Segamyndun*; lungnasegarek*

Húð og undirhúð

Mjög sjaldgæfar

Útbrot með dröfnuörðum

 

Tíðni ekki þekkt

Stevens-Johnson heilkenni /

 

eitrunardreplos húðþekju*

 

 

Áverkar og eitranir

Sjaldgæfar

Segamyndun í aðkomuæð

(c) Lýsing valinna aukaverkana

Tilkynnt hefur verið um tilvik blóðflagnafæðar eftir markaðssetningu lyfsins, en tíðni þeirra er ekki þekkt. Í klínískum rannsóknum varð vart við lítils háttar fækkun á blóðflögum sem þó var innan eðlilegra marka.

Vart varð við blóðflagnafjölda undir 100 x 109/l hjá 7% sjúklinga sem fengu MIRCERA og 4% sjúklinga sem fengu önnur ESA lyf.

Í gögnum úr klínískri samanburðarrannsókn á epóetín alfa eða darbepóetín alfa kemur fram að slag var algengt.

Eins og fyrir önnur ESA lyf hefur verið tilkynnt um segamyndunartilfelli, þar með talið lungnablóðrek, eftir markaðssetningu, tíðni ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum hlutleysandi and-erýtrópóetín mótefna, tíðni ekki þekkt. Ef hreinn rauðkornabrestur greinist verður að hætta MIRCERA meðferð og ekki á að setja sjúklinga á annað erýtrópóíetín prótein framleitt með samrunaerfðatækni (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Meðferðarsvið MIRCERA er breitt. Taka verður tillit til einstaklingsbundinnar svörunar við upphaf meðferðar. Ofskömmtun getur valdið því að fram koma ýkt lyfhrif, t.d. of mikil myndun rauðra blóðkorna. Ef blóðrauðagildi eru of há á að fresta gjöf MIRCERA tímabundið (sjá kafla 4.2). Ef klínísk ástæða er til er hægt að taka sjúklingnum blóð (phlebotomy).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur blóðskortslyf, ATC flokkur: B03XA03

Verkunarháttur

MIRCERA örvar myndun rauðra blóðkorna með milliverkun við erýtrópóíetínviðtakann á stofnfrumum í beinmerg. Metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta, virka innihaldsefnið í MIRCERA, er samfelldur erýtrópóíetín viðtakaörvi (CERA, Continuous Erythropoietin Receptor Activators) sem sýnir frábrugðna virkni við viðtakann sem einkennist af hægari tengslum við og hraðari klofnun frá viðtakanum, minni sértækri virkni in vitro með aukinni virkni in vivo, sem og hækkuðum helmingunartíma samanborið við erýtrópóíetín. Meðalmólþunginn er um 60 kda og af því nemur próteinhlutinn ásamt kolvetnishlutanum um 30 kda.

Lyfhrif

Sem aðalvaxtarþáttur rauðkornaþróunar myndast náttúrulega hormónið erýtrópóíetín í nýrum og berst inn í blóðrásina sem svar við vefildisskorti. Sem svar við vefildisskorti milliverkar náttúrulega hormónið ertýtrópóíetín við stofnfrumur rauðkorna þannig að aukning verður á rauðkornamyndun.

Klínísk verkun og öryggi

Upplýsingar úr meðferðarrannsóknum hjá sjúklingum sem fengu meðferð á tveggja vikna fresti og á fjögurra vikna fresti sýna að blóðrauða svörunarhlutfall í MIRCERA hópnum við lok leiðréttingartímabilsins var hátt og sambærilegt við samanburðarhóp. Miðgildistími fram að svörun var

43 dagar hjá MIRCERA hópnum og 29 dagar í samanburðarhópnum og hækkuðu blóðrauðagildi á fyrstu 6 vikunum um 0,2 g/dl/viku og 0,3 g/dl/viku, hjá hvorum hóp um sig.

Fjórar slembiraðaðar samanburðarrannsóknir voru gerðar á sjúklingum í himnuskilun sem voru meðhöndlaðir með darbepóetín alfa eða epóetíni þegar þeir voru teknir inn í rannsóknirnar. Sjúklingar voru valdir af handahófi til að halda áfram á þeirri meðferð sem þeir voru á eða skipta yfir í MIRCERA til að viðhalda stöðugum blóðrauðagildum. Þegar staðan var metin (í 29.-36. viku) var meðal- og miðgildisþéttni blóðrauða hjá sjúklingum sem fengu MIRCERA að heita má sú sama og blóðrauðagildi þeirra í upphafi rannsóknar.

Í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu, sem gerð var á 4.038 sjúklingum með langvinna nýrnabilun, sem ekki voru í skilun, með sykursýki af tegund 2 og blóðrauðaþéttni ≤11 g/dl, fengu sjúklingar annaðhvort darbepóetín alfa sem þurfti til að ná markþéttni blóðrauða (13 g/dl) eða lyfleysu (sjá kafla 4.4). Aðalmarkmið rannsóknarinnar náðust ekki, en þau voru að sýna fram á minnkaða hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, minnkaða hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og minnkaða hættu á lokastigsnýrnabilun (end stage renal disease). Greining einstakra þátta þessarar samsettu mælibreytu sýndu eftirfarandi áhættuhlutfall (95% öryggismörk): dauðsfall 1,05 (0,92; 1,21), slag 1,92 (1,38; 2,68), hjartabilun 0,89 (0,74; 1,08), hjartadrep 0,96 (0,75; 1,23), sjúkrahúsinnlögn vegna blóðþurrðarhjartadreps 0,84 (0,55; 1,27), lokastigsnýrnabilun 1,02 (0,87; 1,18).

Samantektargreiningar á klínískum rannsóknum á ESA-lyfjum hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun (í skilun, ekki í skilun, með eða án sykursýki) hafa verið gerðar eftir á. Í ljós kom tilhneiging til aukinnar áætlaðrar hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, og meintilvikum frá hjarta- og æðakerfi og heilaæðum í tengslum við aukna uppsöfnun skammta af ESA-lyfjum, óháð tengslum við sykursýki eða skilunarmeðferð (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Erýtrópóíetín er vaxtaþáttur sem örvar aðallega myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna.

Lifun og æxlisvöxtur var metinn í fimm stórum samanburðarrannsóknum sem tóku til 2.833 sjúklinga. Fjórar af rannsóknununum voru tvíblindar samanburðarrannsóknir með lyfleysu og ein var opin rannsókn. Tvær af rannsóknunum tóku til sjúklingahópa sem voru í krabbameinslyfjameðferð. Í tveimur rannsóknum var miðað við að ná blóðrauðaþéttni > 13 g/dl; í hinum þremur rannsóknunum var markgildi 12-14 g/dl. Í opnu rannsókninni sást enginn munur á heildarlifun milli sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og viðmiðunarhóps. Í fjórum samanburðarrannsóknunum við lyfleysu var áhættuhlutfall heildarlifunar á bilinu 1,25 til 2,47, viðmiðunarhópnum í hag. Þessar rannsóknir hafa sýnt fram á með tölfræðilega marktækum hætti að það er óútskýranleg hækkun á dánartíðni hjá þeim sjúklingum með blóðleysi í tengslum við ýmsa algenga krabbameinssjúkdóma sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum samanborið við viðmiðunarhóp. Munur á tíðni segamyndunnar og tengdra fylgikvilla hjá þeim sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og þeim sem voru í viðmiðunarhóp skýrði ekki niðurstöður um heildarlifun í rannsóknunum á viðhlítandi hátt.

Einnig hefur verið gerð greining á gögnum á sjúklingastigi á yfir 13.900 krabbameinssjúklingum (í lyfja-, geisla-, lyfja- og geislameðferð eða engri meðferð) sem þátt tóku í 53 klínískum samanburðarrannsóknum þar sem nokkur epóetín komu við sögu. Safngreining á upplýsingum um heildarlifun leiddi í ljós að áætlað áhættuhlutfall var 1,06, samanburðarhópum í vil (95% öryggisbil: 1,00; 1,12; 53 rannsóknir og 13.933 sjúklingar) og hjá þeim krabbameinssjúklingum sem fengu krabbameinslyfjameðferð var áhættuhlutfall heildarlifunar 1,04 (95% öryggisbil: 0,97; 1,11; 38 rannsóknir og 10.441 sjúklingur). Safngreiningar benda einnig stöðugt til marktækt aukinnar hlutfallslegrar áhættu á segareki hjá krabbameinssjúklingum sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum (sjá kafla 4.4). Þessi greining á upplýsingum tók ekki til neinna sjúklinga í meðferð með MIRCERA.

MIRCERA er ekki samþykkt til meðferðar hjá sjúklingum með blóðleysi af völdum krabbameinslyfjameðferðar (sjá kafla 4.1).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta voru rannsökuð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og hjá sjúklingum með blóðleysi sem voru með langvarandi nýrnasjúkdóm, bæði sjúklingum í himnuskilun og þeim sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 95 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 54%. Lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 142 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 72 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 62% og lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 139 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf í bláæð var heildarúthreinsun í líkamanum 0,494 ml/klst. á hvert kg. Lokahelmingunartími brotthvarfs eftir gjöf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í bláæð er 134 klukkustundir.

Samanburður á sermiþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta fyrir og eftir blóðskilun hjá 41 sjúklingi með langvinnan nýrnasjúkdóm leiddi í ljós að blóðskilun hefur engin áhrif á lyfjahvörf þessa lyfs.

Greining á 126 sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sýndi engan mun á lyfjahvörfum milli sjúklinga í himnuskilun og sjúklinga sem voru ekki í himnuskilun.

Í stakskammta rannsókn, eftir gjöf í bláæð, eru lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta svipuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aðrar upplýsingar en klínískar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi fyrir hjarta og æðar, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á æxlun.

Krabbameinsvaldandi áhrif metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta hafa ekki verið metin í langtímarannsóknum á dýrum. Lyfið olli ekki frumuskiptandi svörun in vitro í æxlisfrumulínum sem voru ekki í blóðmyndunarfærum. Í sex mánaða rannsókn á eituráhrifum í rottum varð hvorki vart við æxlisvaldandi né óvæntar kjarnaskiptandi svaranir í vefjum utan blóðs. Með því að nota vefjasýni úr mönnum varð að auki einungis vart við in vitro bindingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í markfrumum (stofnfrumum í beinmerg).

Ekki varð vart við marktæka færslu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta yfir fylgjuþröskuld hjá rottum og í rannsóknum á dýrum hefur ekki verið sýnt fram á skaðleg áhrif á meðgöngu, þroska fósturvísa/fóstra, burð eða þroska eftir burð. Þó kom fram afturkræf minnkuð fósturþyngd sem var tengd tegundum og minnkuð þyngdaraukning afkvæma eftir burð við skammta sem ollu óeðlilegum lyfhrifaáhrifum hjá móðurdýrum. Það hafði ekki áhrif á líkamlegan, skilvitlegan eða kynferðislegan þroska afkvæma þegar móðurdýr fengu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á meðgöngu og meðan á mjólkurgjöf stóð. Þegar MIRCERA var gefið karl- og kvenrottum undir húð fyrir mökun og meðan á henni stóð, hafði það ekki áhrif á æxlunargetu, frjósemi og mælistærðir fyrir sæðismat.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríum tvíhýdrógenfosfat einhýdrat

Natríum súlfat

Mannitól (E421)

Metíónín

Póloxamer 188

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið áfylltu sprautuna í ytri öskju til varnar gegn ljósi.

Endanlegur notandi má taka lyfið úr kæli og geyma það við stofuhita, ekki yfir 30°C í eitt skipti í 1 mánuð. Þegar búið er að taka lyfið úr kæli verður að nota það innan þessa tíma.

6.5 Gerð íláts og innihald

Áfyllt sprauta (gler af gerð I) með samlímdum stimpilpúða (brómóbútýl gúmmí) og hlífðarhettu (brómóbútýl gúmmí) og nál 27G1/2, sem inniheldur 0,3 ml af lausn.

Pakkningastærð er 1 áfyllt sprauta.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Áfyllt sprautan er tilbúin til notkunar. Sæfð áfyllt sprautan inniheldur ekki rotvarnarefni og er einungis ætlað til einnar innspýtingar. Ekki á að gefa nema einn skammt úr hverri sprautu. Aðeins má sprauta lausnum sem eru tærar, litlausar eða aðeins gulleitar og lausar við sjáanlegar agnir.

Hristið ekki.

Látið áfylltu sprautuna ná stofuhita fyrir innspýtingu.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/400/020

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. júlí 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 15. maí 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

MIRCERA 360 míkrógrömm/0,6 ml stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2. INNIHALDSLÝSING

Ein áfyllt sprauta inniheldur 360 míkrógrömm af metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta* í styrkleikanum 600 míkrógrömm/ml. Styrkleikinn gefur til kynna magn próteinhlutans í metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta sameindinni án tillits til glýkósýleringar.

* samgild afleiða próteins sem er framleitt með raðbrigða DNA tækni í CHO (Chinese Hamster Ovarian) frumulínu og samtengt línulegri metoxýpólýetýlenglýkól (PEG) keðju.

Virkni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á ekki að bera saman við önnur prótein af sama lyfjaflokki, hvort sem þau eru pegýleruð eða ekki. Sjá nánari upplýsingar í kafla 5.1.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltri sprautu (inndæling).

Lausnin er tær og litlaus eða aðeins gulleit.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD, chronic kidney disease) hjá fullorðnum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hefja á meðferð með MIRCERA undir eftirliti sérfræðings með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi.

Skammtar

Meðferð við einkennabundnu blóðleysi hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm.

Einkenni blóðleysis og afleiðingar þess geta verið breytileg eftir aldri, kyni og heildarálagi sjúkdóms; nauðsynlegt er að læknir meti sjúkdómsframvindu og -ástand hvers sjúklings um sig. MIRCERA á annaðhvort að gefa undir húð eða í bláæð til að auka blóðrauða í allt að 12 g/dl (7,45 mmól/l). Betra er að gefa lyfið undir húð hjá sjúklingum sem eru ekki í blóðskilun svo forðast megi að stinga í útlægar bláæðar.

Vegna breytileika milli sjúklinga getur komið fyrir að blóðrauðagildi fyrir einstaka sjúkling fari yfir eða undir æskilegt gildi. Aðlaga skal skammta sé um breytileika á blóðrauða að ræða og hafa í huga að markgildi er 10 g/dl (6,21 mmól/l) til 12 g/dl (7,45 mmól/l). Forðast skal viðvarandi blóðrauðagildi yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l); leiðbeiningar um skammtaaðlögun, þegar blóðrauðagildi fara yfir 12 g/dl (7,45 mmól/l), má sjá í neðangreindum texta.

Forðast skal hækkun blóðrauða sem nemur meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á fjögurra vikna tímabili. Ef slíkt á sér stað skal aðlaga skammta á viðeigandi hátt.

Fylgjast skal vel með sjúklingum til að tryggja að lægsti samþykkti virki skammtur af MIRCERA sé notaður til að halda einkennum blóðleysis nægilega vel í skefjum en halda þó blóðrauðaþéttni undir eða við 12 g/dl (7,45 mmól/l).

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun eftir meðferð með MIRCERA á að íhuga aðrar skýringar fyrir lélegri svörun (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Ráðlagt er að fylgjast með blóðrauða á tveggja vikna fresti þar til jafnvægi er náð og reglulega eftir það.

Sjúklingar sem ekki er verið að meðhöndla með lyfi sem örvar rauðkornamyndun (ESA):

Til þess að auka blóðrauða í meira en 10 g/dl (6,21 mmól/l) er ráðlagður upphafsskammtur hjá sjúklingum sem ekki eru í himnuskilun 1,2 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn einu sinni í mánuði sem ein innspýting undir húð.

Annar kostur er upphafsskammtur 0,6 míkrógrömm/kg líkamsþyngdar, gefinn á tveggja vikna fresti sem ein innspýting í bláæð eða undir húð hjá sjúklingum í himnuskilun eða ekki í himnuskilun.

Auka má skammt um því sem næst 25% af fyrri skammti ef aukning blóðrauða er minni en 1,0 g/dl (0,621 mmól/l) á mánuði. Auka má skammt enn frekar sem nemur um 25% með mánaðar millibili þar til æskilegu blóðrauðagildi hvers og eins er náð.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á einum mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Sjúklingar sem fá meðferð á tveggja vikna fresti og hafa blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) mega fá MIRCERA einu sinni á mánuði og nota skammt sem er tvöfalt stærri en fyrri skammtur sem gefinn var á tveggja vikna fresti.

Sjúklingar sem verið er að meðhöndla með ESA:

Hjá sjúklingum sem verið er að meðhöndla með ESA má skipta yfir á MIRCERA sem gefið er einu sinni í mánuði með einni innspýtingu í bláæð eða undir húð. Upphafsskammtur MIRCERA byggist á útreiknuðum fyrrverandi vikulegum skammti af darbepóetíni alfa eða epóetíni eins og hann var þegar skiptin urðu eins og lýst er í töflu 1. Fyrsta innspýtingin á að fara fram þegar gefa hefði átt næsta áætlaðan skammt af því darbepóetín alfa eða epóetíni sem áður var gefið.

Tafla 1:

Upphafsskammtar MIRCERA

 

Fyrri vikuskammtur

Fyrri

Mánaðarskammtur

darbepóetín alfa í bláæð

vikuskammtur

MIRCERA í bláæð eða

eða undir húð

epóetíns í bláæð

undir húð

(míkrógrömm/viku)

eða undir húð

(míkrógrömm/einu

 

 

(a.e./viku)

sinni í mánuði)

 

<40

<8000

 

40-80

8000-16000

 

>80

>16000

Ef þörf er á skammtaaðlögun til að halda æskilegri blóðrauðaþéttni yfir 10 g/dl (6,21 mmól/l) má auka mánaðarskammtinn um því sem næst 25%.

Ef blóðrauði eykst um meira en 2 g/dl (1,24 mmól/l) á mánuði eða ef blóðrauðagildi er að aukast og nálgast 12 g/dl (7,45 mmól/l), á að minnka skammtinn um því sem næst 25%. Ef blóðrauðagildi heldur áfram að aukast, á að rjúfa meðferð þar til blóðrauðagildi fer að minnka og þá á að hefja meðferð aftur

með um 25% lægri skammti en áður. Eftir að skammtur hefur verið rofinn má búast við minnkun blóðrauða um u.þ.b. 0,35 g/dl (0,22 mmól/l) á viku. Ekki á að aðlaga skammta oftar en einu sinni í mánuði.

Þar sem reynsla af meðferð hjá sjúklingum sem fá himnuskilun er takmörkuð er ráðlagt að fylgjast reglulega með blóðrauða og fylgja nákvæmlega skammtaaðlögun sem ráðlögð er hjá þessum sjúklingum.

Meðferðarrof

Venjulega er meðferð með MIRCERA langvarandi. Þó má rjúfa hana hvenær sem er ef þurfa þykir.

Ef skammtur gleymist

Ef einn skammtur af MIRCERA gleymist á að gefa skammtinn sem gleymdist eins fljótt og auðið er og hefja gjöf MIRCERA að nýju með þeirri skammtatíðni sem mælt er fyrir um.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki þarf að breyta upphafsskammti eða aðlögunarreglum á skammti hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Í klínískum rannsóknum voru 24% sjúklinga sem fengu MIRCERA 65 til 74 ára, en 20% voru 75 ára og eldri. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum 65 ára og eldri.

Börn

Ekki er mælt með notkun MIRCERA fyrir börn og unglinga yngri en 18 ára þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun.

Lyfjagjöf

MIRCERA á að gefa undir húð eða í bláæð. Gefa má lyfið undir húð á kvið, handlegg eða læri. Allir þrír stungustaðirnir henta jafnvel. Sjá leiðbeiningar um lyfjagjöf í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ómeðhöndlaður háþrýstingur.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

MIRCERA er ekki ætlað til meðferðar við blóðleysi hjá sjúklingum með krabbamein.

Gæta skal varúðar við aukningu skammta af MIRCERA hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun, þar sem uppsöfnun stórra skammta af epóetínum getur tengst aukinni hættu á dauðsföllum, alvarlegum meintilvikum í hjarta- og æðakerfi og heilaæðum. Hjá sjúklingum með lélega blóðrauðasvörun við meðferð með epóetínum á að íhuga aðrar skýringar á lélegri svörun (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Uppbótarmeðferð með járni er ráðlögð öllum sjúklingum með ferrítíngildi í sermi undir 100 míkrógrömmum/l eða með transferrínmettun undir 20%. Til að tryggja árangursríka

blóðkornamyndun þarf að meta stöðu járns hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð og meðan á henni stendur.

Ef svörun verður ekki við MIRCERA meðferð kallar það á tafarlausa leit að ástæðum. Skortur á járni, fólínsýru eða B12-vítamíni dregur úr virkni ESA-lyfja og skal því leiðrétt. Tilfallandi sýkingar, bólgur eða áverkar, dulinn blóðmissir, blóðrauðalos, alvarleg eituráhrif áls, undirliggjandi blóðsjúkdómar eða beinmergsnetjuhersli geta einnig ógnað rauðkornamyndun. Íhuga á netfrumnatalningu sem lið í matinu. Ef búið er að útiloka öll þessi atriði og sjúklingurinn lækkar skyndilega í blóðrauða í tengslum við netfrumnafæð og and-erýtrópóíetín mótefni, á að íhuga skoðun á beinmerg sem lið í greiningunni á

hreinum rauðkornabresti (PRCA, Pure Red Cell Aplasia). Ef hreinn rauðkornabrestur greinist, verður að stöðva meðferð með MIRCERA og sjúklingar eiga ekki að skipta yfir í annað ESA lyf.

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum and-erýtrópóíetín mótefna í tengslum við öll ESA lyf, þar með talið MIRCERA. Sýnt hefur verið fram á að þessi mótefni víxlverka við öll ESA lyf og sjúklingar sem grunur leikur á eða staðfest er að séu með mótefni fyrir erýtrópóíetíni eiga ekki að skipta yfir á MIRCERA (sjá kafla 4.8).

Hreinn rauðkornabrestur hjá sjúklingum með lifrarbólgu C: Mótsagnarkennd lækkun á blóðrauða og þróun alvarlegs blóðleysis með lágum netfrumnagildum eiga að knýja á um að meðferð með epóetíni sé stöðvuð og að gerð sé and-erýtrópóíetín mótefna prófun. Tilkynnt hefur verið um tilvik hjá sjúklingum með lifrarbólgu C sem fengið hafa interferón og ríbavírín, þegar epóetín eru notuð samhliða. Epóetín eru ekki samþykkt til meðferðar á blóðleysi í tengslum við lifrarbólgu C.

Eftirlit með blóðþrýstingi: Eins og við á um önnur ESA lyf getur blóðþrýstingur hækkað meðan á meðferð með MIRCERA stendur. Fylgjast á vel með blóðþrýstingi hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð með MIRCERA, þegar meðferðin hefst og meðan á henni stendur. Ef erfitt er að halda háþrýstingi í skefjum með lyfjameðferð eða sérfæði, verður að minnka skammtinn eða fresta því að gefa hann (sjá kafla 4.2).

Blóðrauðaþéttni: Hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm á viðhaldsþéttni blóðrauða ekki að fara yfir efri mörk æskilegrar blóðrauðaþéttni sem mælt er með í kafla 4.2. Í klínískum rannsóknum varð vart við aukna dánartíðni og aukna hættu á alvarlegum hjarta- og æðasjúkdómum þar með talin segamyndun eða heilaæðaáföllum þar með talið slag, þegar ESA lyf voru gefin til að reyna að fá fram blóðrauðagildi hærra en 12 g/dl (7,5 mmól/l) (sjá kafla 4.8).

Klínískar samanburðarrannsóknir hafa ekki sýnt marktækan ávinning sem rekja má til epóetíngjafar þegar blóðrauðaþéttni er komin yfir þau gildi sem þarf til að halda einkennum blóðleysis í skefjum og koma í veg fyrir blóðgjöf.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun MIRCERA meðferðar hjá sjúklingum með blóðrauðakvilla, krampaflog, blæðingu eða nýlega sögu um blæðingu sem kallaði á blóðgjafir eða blóðflagnagildi yfir 500 x 109/l. Því skal gæta varúðar hjá slíkum sjúklingum.

Áhrif á æxlisvöxt: Eins og önnur ESA lyf er MIRCERA vaxtaþáttur sem örvar fyrst og fremst myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna. Eins og við á um alla vaxtarþætti er það áhyggjuefni að ESA lyf geti örvað vöxt hvers kyns illkynja sjúkdóma. Í tveimur klínískum samanburðarrannsóknum þar sem epóetín voru gefin sjúklingum með ýmsar gerðir krabbameins, að meðtöldu krabbameini í höfði og hálsi og brjóstakrabba, hefur verið sýnt fram á hækkaða dánartíðni sem ekki hafa fengist skýringar á.

Misnotkun heilbrigðs fólks á MIRCERA getur valdið frekari aukningu á blóðrauða. Í tengslum við hana geta komið fram lífshættulegir fylgikvillar í hjarta og æðum.

Rekjanleiki MIRCERA: Til að auka rekjanleika ESA lyfja á að skrá greinilega (eða tilgreina) í skýrslu sjúklingsins nafn þess ESA lyfs sem gefið er.

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum ml, þ.e. er nánast natríumfrítt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Engin vísbending er fyrir því að MIRCERA breyti umbroti annarra lyfja.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um notkun MIRCERA á meðgöngu.

Dýrarannsóknir benda ekki til beinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísi-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu, en gefa til kynna afturkræfa minnkun á fósturþyngd sem er tengd tegundum (sjá kafla 5.3). Gæta skal varúðar þegar lyfinu er ávísað þunguðum konum.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort MIRCERA skilst út í brjóstamjólk. Í einni dýrarannsókn var sýnt fram á seytingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í móðurmjólk. Ákvörðun um hvort halda eigi brjóstagjöf áfram eða stöðva hana eða hvort halda eigi meðferð með MIRCERA áfram eða stöðva hana á að taka að teknu tilliti til ávinnings barnsins af brjóstagjöf og ávinnings móður af MIRCERA meðferð.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt vísbendingar um skerta frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

MIRCERA hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

(a) Samantekt öryggisupplýsinga

Öryggisgagnagrunnur úr klínískum rannsóknum náði til 3042 sjúklinga með langvarandi nýrnasjúkdóm, þar af voru 1939 sjúklingar sem fengu MIRCERA og 1103 sem fengu annað ESA lyf. Búist er við að um 6% sjúklinga sem fá MIRCERA finni fyrir aukaverkunum. Algengasta aukaverkunin sem tilkynnt var um var háþrýstingur (algengur).

(b) Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp í töflu 2 samkvæmt MedDRA líffæraflokkum og tíðniflokkum. Eftirtaldir tíðniflokkar eru notaðir:

Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 2: Aukaverkanir sem rekja má til meðferðar með MIRCERA hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Aukaverkanir sem aðeins komu fram eftir markaðssetningu lyfsins eru merktar (*).

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Blóð og eitlar

Tíðni ekki þekkt

Blóðflagnafæð*

Tíðni ekki þekkt

Hreinn rauðkornabrestur (pure red cell

 

aplasia, PRCA)*

 

 

Ónæmiskerfi

Mjög sjaldgæfar

Ofnæmi

Tíðni ekki þekkt

Bráðaofnæmisviðbrögð*

 

Taugakerfi

Sjaldgæfar

Höfuðverkur

Mjög sjaldgæfar

Háþrýstingsheilakvilli

 

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

Mjög sjaldgæfar

Hitasteypur

 

Tíðni ekki þekkt

Segamyndun*; lungnasegarek*

Húð og undirhúð

Mjög sjaldgæfar

Útbrot með dröfnuörðum

 

Tíðni ekki þekkt

Stevens-Johnson heilkenni /

 

eitrunardreplos húðþekju*

 

 

Áverkar og eitranir

Sjaldgæfar

Segamyndun í aðkomuæð

(c) Lýsing valinna aukaverkana

Tilkynnt hefur verið um tilvik blóðflagnafæðar eftir markaðssetningu lyfsins, en tíðni þeirra er ekki þekkt. Í klínískum rannsóknum varð vart við lítils háttar fækkun á blóðflögum sem þó var innan eðlilegra marka.

Vart varð við blóðflagnafjölda undir 100 x 109/l hjá 7% sjúklinga sem fengu MIRCERA og 4% sjúklinga sem fengu önnur ESA lyf.

Í gögnum úr klínískri samanburðarrannsókn á epóetín alfa eða darbepóetín alfa kemur fram að slag var algengt.

Eins og fyrir önnur ESA lyf hefur verið tilkynnt um segamyndunartilfelli, þar með talið lungnablóðrek, eftir markaðssetningu, tíðni ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um hreinan rauðkornabrest (PRCA) af völdum hlutleysandi and-erýtrópóetín mótefna, tíðni ekki þekkt. Ef hreinn rauðkornabrestur greinist verður að hætta MIRCERA meðferð og ekki á að setja sjúklinga á annað erýtrópóíetín prótein framleitt með samrunaerfðatækni (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Meðferðarsvið MIRCERA er breitt. Taka verður tillit til einstaklingsbundinnar svörunar við upphaf meðferðar. Ofskömmtun getur valdið því að fram koma ýkt lyfhrif, t.d. of mikil myndun rauðra blóðkorna. Ef blóðrauðagildi eru of há á að fresta gjöf MIRCERA tímabundið (sjá kafla 4.2). Ef klínísk ástæða er til er hægt að taka sjúklingnum blóð (phlebotomy).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur blóðskortslyf, ATC flokkur: B03XA03

Verkunarháttur

MIRCERA örvar myndun rauðra blóðkorna með milliverkun við erýtrópóíetínviðtakann á stofnfrumum í beinmerg. Metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta, virka innihaldsefnið í MIRCERA, er samfelldur erýtrópóíetín viðtakaörvi (CERA, Continuous Erythropoietin Receptor Activators) sem sýnir frábrugðna virkni við viðtakann sem einkennist af hægari tengslum við og hraðari klofnun frá viðtakanum, minni sértækri virkni in vitro með aukinni virkni in vivo, sem og hækkuðum helmingunartíma samanborið við erýtrópóíetín. Meðalmólþunginn er um 60 kda og af því nemur próteinhlutinn ásamt kolvetnishlutanum um 30 kda.

Lyfhrif

Sem aðalvaxtarþáttur rauðkornaþróunar myndast náttúrulega hormónið erýtrópóíetín í nýrum og berst inn í blóðrásina sem svar við vefildisskorti. Sem svar við vefildisskorti milliverkar náttúrulega hormónið ertýtrópóíetín við stofnfrumur rauðkorna þannig að aukning verður á rauðkornamyndun.

Klínísk verkun og öryggi

Upplýsingar úr meðferðarrannsóknum hjá sjúklingum sem fengu meðferð á tveggja vikna fresti og á fjögurra vikna fresti sýna að blóðrauða svörunarhlutfall í MIRCERA hópnum við lok leiðréttingartímabilsins var hátt og sambærilegt við samanburðarhóp. Miðgildistími fram að svörun var

43 dagar hjá MIRCERA hópnum og 29 dagar í samanburðarhópnum og hækkuðu blóðrauðagildi á fyrstu 6 vikunum um 0,2 g/dl/viku og 0,3 g/dl/viku, hjá hvorum hóp um sig.

Fjórar slembiraðaðar samanburðarrannsóknir voru gerðar á sjúklingum í himnuskilun sem voru meðhöndlaðir með darbepóetín alfa eða epóetíni þegar þeir voru teknir inn í rannsóknirnar. Sjúklingar voru valdir af handahófi til að halda áfram á þeirri meðferð sem þeir voru á eða skipta yfir í MIRCERA til að viðhalda stöðugum blóðrauðagildum. Þegar staðan var metin (í 29.-36. viku) var meðal- og miðgildisþéttni blóðrauða hjá sjúklingum sem fengu MIRCERA að heita má sú sama og blóðrauðagildi þeirra í upphafi rannsóknar.

Í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu, sem gerð var á 4.038 sjúklingum með langvinna nýrnabilun, sem ekki voru í skilun, með sykursýki af tegund 2 og blóðrauðaþéttni ≤11 g/dl, fengu sjúklingar annað hvort darbepóetín alfa sem þurfti til að ná markþéttni blóðrauða (13 g/dl) eða lyfleysu (sjá kafla 4.4). Aðalmarkmið rannsóknarinnar náðust ekki, en þau voru að sýna fram á minnkaða hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, minnkaða hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og minnkaða hættu á lokastigsnýrnabilun (end stage renal disease). Greining einstakra þátta þessarar samsettu mælibreytu sýndu eftirfarandi áhættuhlutfall (95% öryggismörk): dauðsfall 1,05 (0,92; 1,21), slag 1,92 (1,38; 2,68), hjartabilun 0,89 (0,74; 1,08), hjartadrep 0,96 (0,75; 1,23), sjúkrahúsinnlögn vegna blóðþurrðarhjartadreps 0,84 (0,55; 1,27), lokastigsnýrnabilun 1,02 (0,87; 1,18).

Samantektargreiningar á klínískum rannsóknum á ESA-lyfjum hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun (í skilun, ekki í skilun, með eða án sykursýki) hafa verið gerðar eftir á. Í ljós kom tilhneiging til aukinnar áætlaðrar hættu á dauðsföllum af öllum orsökum, og meintilvikum frá hjarta- og æðakerfi og heilaæðum í tengslum við aukna uppsöfnun skammta af ESA-lyfjum, óháð tengslum við sykursýki eða skilunarmeðferð (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Erýtrópóíetín er vaxtaþáttur sem örvar aðallega myndun rauðra blóðkorna. Erýtrópóíetín viðtakar geta verið á yfirborði ýmissa æxlisfrumna.

Lifun og æxlisvöxtur var metinn í fimm stórum samanburðarrannsóknum sem tóku til 2.833 sjúklinga. Fjórar af rannsóknununum voru tvíblindar samanburðarrannsóknir með lyfleysu og ein var opin rannsókn. Tvær af rannsóknunum tóku til sjúklingahópa sem voru í krabbameinslyfjameðferð. Í tveimur rannsóknum var miðað við að ná blóðrauðaþéttni > 13 g/dl; í hinum þremur rannsóknunum var markgildi 12-14 g/dl. Í opnu rannsókninni sást enginn munur á heildarlifun milli sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og viðmiðunarhóps. Í fjórum samanburðarrannsóknunum við lyfleysu var áhættuhlutfall heildarlifunar á bilinu 1,25 til 2,47, viðmiðunarhópnum í hag. Þessar rannsóknir hafa sýnt fram á með tölfræðilega marktækum hætti að það er óútskýranleg hækkun á dánartíðni hjá þeim sjúklingum með blóðleysi í tengslum við ýmsa algenga krabbameinssjúkdóma sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum samanborið við viðmiðunarhóp. Munur á tíðni segamyndunnar og tengdra fylgikvilla hjá þeim sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum og þeim sem voru í viðmiðunarhóp skýrði ekki niðurstöður um heildarlifun í rannsóknunum á viðhlítandi hátt.

Einnig hefur verið gerð greining á gögnum á sjúklingastigi á yfir 13.900 krabbameinssjúklingum (í lyfja-, geisla-, lyfja- og geislameðferð eða engri meðferð) sem þátt tóku í 53 klínískum samanburðarrannsóknum þar sem nokkur epóetín komu við sögu. Safngreining á upplýsingum um heildarlifun leiddi í ljós að áætlað áhættuhlutfall var 1,06, samanburðarhópum í vil (95% öryggisbil: 1,00; 1,12; 53 rannsóknir og 13.933 sjúklingar) og hjá þeim krabbameinssjúklingum sem fengu krabbameinslyfjameðferð var áhættuhlutfall heildarlifunar 1,04 (95% öryggisbil: 0,97; 1,11; 38 rannsóknir og 10.441 sjúklingur). Safngreiningar benda einnig stöðugt til marktækt aukinnar hlutfallslegrar áhættu á segareki hjá krabbameinssjúklingum sem fengu raðbrigða erýtrópóíetín úr mönnum (sjá kafla 4.4). Þessi greining á upplýsingum tók ekki til neinna sjúklinga í meðferð með MIRCERA.

MIRCERA er ekki samþykkt til meðferðar hjá sjúklingum með blóðleysi af völdum krabbameinslyfjameðferðar (sjá kafla 4.1).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta voru rannsökuð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og hjá sjúklingum með blóðleysi sem voru með langvarandi nýrnasjúkdóm, bæði sjúklingum í himnuskilun og þeim sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 95 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 54%. Lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 142 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru ekki í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf undir húð, mældist hámarksþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í sermi 72 klukkustundum (miðgildi) eftir gjöf. Aðgengi metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta eftir gjöf undir húð var 62% og lokahelmingunartími brotthvarfs mældist 139 klukkustundir hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun.

Eftir að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm sem voru í himnuskilun höfðu fengið gjöf í bláæð var heildarúthreinsun í líkamanum 0,494 ml/klst. á hvert kg. Lokahelmingunartími brotthvarfs eftir gjöf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í bláæð er 134 klukkustundir.

Samanburður á sermiþéttni metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta fyrir og eftir blóðskilun hjá 41 sjúklingi með langvinnan nýrnasjúkdóm leiddi í ljós að blóðskilun hefur engin áhrif á lyfjahvörf þessa lyfs.

Greining á 126 sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sýndi engan mun á lyfjahvörfum milli sjúklinga í himnuskilun og sjúklinga sem voru ekki í himnuskilun.

Í stakskammta rannsókn, eftir gjöf í bláæð, eru lyfjahvörf metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta svipuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aðrar upplýsingar en klínískar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi fyrir hjarta og æðar, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á æxlun.

Krabbameinsvaldandi áhrif metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta hafa ekki verið metin í langtímarannsóknum á dýrum. Lyfið olli ekki frumuskiptandi svörun in vitro í æxlisfrumulínum sem voru ekki í blóðmyndunarfærum. Í sex mánaða rannsókn á eituráhrifum í rottum varð hvorki vart við æxlisvaldandi né óvæntar kjarnaskiptandi svaranir í vefjum utan blóðs. Með því að nota vefjasýni úr mönnum varð að auki einungis vart við in vitro bindingu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta í markfrumum (stofnfrumum í beinmerg).

Ekki varð vart við marktæka færslu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta yfir fylgjuþröskuld hjá rottum og í rannsóknum á dýrum hefur ekki verið sýnt fram á skaðleg áhrif á meðgöngu, þroska fósturvísa/fóstra, burð eða þroska eftir burð. Þó kom fram afturkræf minnkuð fósturþyngd sem var tengd tegundum og minnkuð þyngdaraukning afkvæma eftir burð við skammta sem ollu óeðlilegum lyfhrifaáhrifum hjá móðurdýrum. Það hafði ekki áhrif á líkamlegan, skilvitlegan eða kynferðislegan þroska afkvæma þegar móðurdýr fengu metoxýpólýetýlen glýkól-epóetín beta á meðgöngu og meðan á mjólkurgjöf stóð. Þegar MIRCERA var gefið karl- og kvenrottum undir húð fyrir mökun og meðan á henni stóð, hafði það ekki áhrif á æxlunargetu, frjósemi og mælistærðir fyrir sæðismat.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríum tvíhýdrógenfosfat einhýdrat

Natríum súlfat

Mannitól (E421)

Metíónín

Póloxamer 188

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið áfylltu sprautuna í ytri öskju til varnar gegn ljósi.

Endanlegur notandi má taka lyfið úr kæli og geyma það við stofuhita, ekki yfir 30°C í eitt skipti í 1 mánuð. Þegar búið er að taka lyfið úr kæli verður að nota það innan þessa tíma.

6.5 Gerð íláts og innihald

Áfyllt sprauta (gler af gerð I) með samlímdum stimpilpúða (brómóbútýl gúmmí) og hlífðarhettu (brómóbútýl gúmmí) og nál 27G1/2, sem inniheldur 0,6 ml af lausn.

Pakkningastærð er 1 áfyllt sprauta.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Áfyllt sprautan er tilbúin til notkunar. Sæfð áfyllt sprautan inniheldur ekki rotvarnarefni og er einungis ætlað til einnar innspýtingar. Ekki á að gefa nema einn skammt úr hverri sprautu. Aðeins má sprauta lausnum sem eru tærar, litlausar eða aðeins gulleitar og lausar við sjáanlegar agnir.

Hristið ekki.

Látið áfylltu sprautuna ná stofuhita fyrir innspýtingu.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/400/021

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. júlí 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 15. maí 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf