Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Modigraf (tacrolimus) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L04AD02

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsModigraf
ATC-kóðiL04AD02
Efnitacrolimus
FramleiðandiAstellas Pharma Europe B.V.

1.HEITI LYFS

Modigraf 0,2 mg mixtúrukyrni, dreifa

2.VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR

Hver skammtapoki inniheldur 0,2 mg takrólímus (sem einhýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver skammtapoki inniheldur 94,7 mg laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Mixtúrukyrni, dreifa.

Hvítt kyrni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Fyrirbyggjandi gegn líffærahöfnun við ósamgena ígræðslu hjá nýrna-, lifrar-, og hjartaþegum, börnum og fullorðnum.

Meðferð gegn höfnun eftir ósamgena ígræðslu hjá fullorðnum og börnum sem ekki svara meðferð með öðrum ónæmisbælandi lyfjum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Aðeins læknar með reynslu af ónæmisbælandi meðferð og meðferð líffæraþega skulu ávísa þessu lyfi og gera breytingar á ónæmisbælandi meðferð. Modigraf er mixtúrukyrni með takrólímus til inntöku tvisvar sinnum á sólarhring. Meðferð með Modigraf krefst nákvæms eftirlits af hálfu starfsfólks með viðeigandi þekkingu og búnað.

Skammtar

Ráðlagðir upphafsskammtar, sem tilteknir eru hér fyrir neðan, eru eingöngu ætlaðir til leiðbeiningar. Modigraf er venjulega gefið samhliða öðrum ónæmisbælandi lyfjum fljótlega eftir aðgerð (initial postoperative period). Skammtur getur verið mismunandi eftir því hvaða meðferðaráætlun er valin til ónæmisbælingar. Skammta Modigraf skal aðallega byggja á klínísku mati á höfnun og þolanleika hjá hverjum sjúklingi fyrir sig, með aðstoð blóðþéttnimælinga (sjá hér fyrir neðan „Eftirlit með lyfjameðferð“). Ef klínísk einkenni höfnunar eru greinileg ætti að íhuga breytingu á áætlun ónæmisbælandi meðferðar.

Mælt er með nákvæmu og tíðu eftirliti með lágþéttni takrólímus á fyrstu tveimur vikum eftir ígræðslu til að tryggja nægilega útsetningu fyrir virka efninu strax eftir ígræðslu (immediate post-transplant period). Þar sem takrólímus er efni með litla úthreinsun getur skammtaaðlögun Modigraf tekið nokkra daga áður en jafnvægi er náð (sjá hér fyrir neðan „Eftirlit með læknismeðferð“ og kafla 5.2).

Ekki á að skipta Modigraf út fyrir hörð forðahylki (Advagraf), þar sem ekki er hægt að útiloka klínískt mikilvægan mun á aðgengi þessara tveggja lyfjaforma. Að skipta úr skjótvirku- eða forðalyfjaformi takrólímus af gáleysi, óviljandi eða án eftirlits er almennt séð hættulegt. Það getur leitt til höfnunar ígrædds líffæris eða aukinnar tíðni óæskilegra áhrifa, þ.m.t. of mikillar eða of lítillar ónæmisbælingar, vegna klínískt mikilvægs munar á altækri útsetningu fyrir takrólímus. Sjúklingar skulu vera á einu lyfjaformi takrólímus af viðeigandi meðferðarskammti, ekki skal breyta lyfjaformi eða meðferð nema undir nánu eftirliti sérfræðings

í líffæraígræðslum (sjá kafla 4.4 og 4.8). Eftir að skipt hefur verið af hvaða öðru lyfjaformi sem er, verður að fylgjast náið með lyfjameðferðinni og aðlaga skammta til þess að tryggja að altækri útsetningu fyrir takrólímus sé viðhaldið.

Fyrirbyggjandi gegn höfnun nýra Fullorðnir

Meðferð með Modigraf til inntöku skal hefja með 0,20 - 0,30 mg/kg/sólarhring sem gefið er í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi). Hefja skal lyfjagjöf innan 24 klst. eftir að aðgerð lýkur.

Ef ekki er hægt að gefa lyfið til inntöku vegna klínísks ástands sjúklingsins, skal hefja gjöf í bláæð með 0,05-0,10 mg/kg/sólarhring (með Prograf 5 mg/ml innrennslisþykkni, lausn) með samfelldu sólarhringsinnrennsli.

Börn

Upphafsskammtur er 0,30 mg/kg/sólarhring til inntöku sem gefinn er í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi). Ef ekki er hægt að gefa lyfið til inntöku vegna klínísks ástands sjúklingsins, skal hefja gjöf í bláæð með 0,075-0,100 mg/kg/sólarhring (með Prograf 5 mg/ml innrennslisþykkni, lausn) með samfelldu sólarhringsinnrennsli.

Skammtaaðlögun hjá fullorðnum og börnum eftir líffæraígræðslu (post-transplant period)

Skammtar takrólímus eru yfirleitt minnkaðir eftir líffæraígræðslu. Í sumum tilvikum er hægt að hætta samhliða ónæmisbælandi meðferð og beita takrólímus-grundvallaðri tveggja lyfja meðferð. Batnandi ástand sjúklings eftir ígræðslu getur breytt lyfjahvörfum takrólímus og gert frekari skammtaaðlögun nauðsynlega.

Fyrirbyggjandi gegn höfnun lifrar Fullorðnir

Meðferð með Modigraf til inntöku skal hefja með 0,10 - 0,20 mg/kg/sólarhring sem gefið er í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi). Hefja skal lyfjagjöf um það bil 12 klst. eftir að aðgerð lýkur.

Ef ekki er hægt að gefa lyfið til inntöku vegna klínísks ástands sjúklingsins, skal hefja gjöf í bláæð með 0,01-0,05 mg/kg/sólarhring (með Prograf 5 mg/ml innrennslisþykkni, lausn) með samfelldu sólarhringsinnrennsli.

Börn

Upphafsskammtur er 0,30 mg/kg/sólarhring til inntöku sem gefinn er í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi). Ef ekki er hægt að gefa lyfið til inntöku vegna klínísks ástands sjúklingsins, skal hefja gjöf í bláæð með 0,05 mg/kg/sólarhring (með Prograf 5 mg/ml innrennslisþykkni, lausn) með samfelldu sólarhringsinnrennsli.

Skammtaaðlögun hjá fullorðnum og börnum eftir líffæraígræðslu (post-transplant period)

Skammtar takrólímus eru yfirleitt minnkaðir eftir líffæraígræðslu. Í sumum tilvikum er hægt að hætta samhliða ónæmisbælandi meðferð og beita meðferð með takrólímus einu sér. Batnandi ástand sjúklings eftir ígræðslu getur breytt lyfjahvörfum takrólímus og gert frekari skammtaaðlögun nauðsynlega.

Fyrirbyggjandi gegn höfnun hjarta Fullorðnir

Modigraf má nota eftir innleiðslu með mótefni (en þá hefst takrólímus meðferð síðar) eða að öðrum kosti hjá sjúklingum sem eru klínískt í stöðugu ástandi án innleiðslu með mótefni.

Eftir innleiðslu með mótefni, skal hefja Modigraf meðferð til inntöku með 0,075 mg/kg/sólarhring gefnum í tveimur skömmtum (t.d. að morgni og að kvöldi). Hefja skal meðferðina innan 5 daga eftir að aðgerð lýkur, um leið og klínískt ástand sjúklingsins er komið í jafnvægi. Ef ekki er hægt að gefa lyfið til inntöku vegna klínísks ástands sjúklingsins, skal hefja gjöf í bláæð með 0,01 til 0,02 mg/kg/sólarhring (með Prograf

5 mg/ml innrennslisþykkni, lausn) með samfelldu sólarhringsinnrennsli.

Birtar hafa verið greinar um aðra aðferð þar sem takrólímus til inntöku var gefið innan 12 klst. eftir ígræðslu. Þessi aðferð var eingöngu notuð fyrir sjúklinga sem ekki voru með truflanir á líffærastarfsemi (t.d. nýrnastarfsemi). Þá var upphafsskammtur 2 til 4 mg á sólarhring af takrólímus til inntöku gefinn í samsettri meðferð með mycophenolatmofetili og barksterum eða í samsettri meðferð með sirolimus og barksterum.

Börn

Takrólímus hefur verið notað með eða án innleiðslu með mótefni við hjartaígræðslu hjá börnum.

Þegar takrólímus meðferð er hafin með gjöf í bláæð, hjá sjúklingum sem ekki fá innleiðslu með mótefni, er ráðlagður upphafsskammtur 0,03 – 0,05 mg/kg/sólarhring (með Prograf 5 mg/ml innrennslisþykkni, lausn) með samfelldu sólarhringsinnrennsli sem beinist að því að ná þéttni takrólímus í heilblóði

15 - 25 nanógrömm/ml. Skipta skal yfir á meðferð til inntöku svo fljótt sem það er klínískt mögulegt. Fyrsti skammturinn til inntöku á að vera 0,30 mg/kg/sólarhring og hann á að gefa 8 til 12 klst. eftir að meðferð í bláæð er hætt.

Ef Modigraf meðferð er hafin með lyfi til inntöku, í kjölfar innleiðslu með mótefni, er ráðlagður upphafsskammtur 0,10 - 0,30 mg/kg/sólarhring sem gefinn er í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi).

Skammtaaðlögun hjá fullorðnum og börnum eftir líffæraígræðslu (post-transplant period)

Skammtar takrólímus eru yfirleitt minnkaðir eftir líffæraígræðslu. Batnandi ástand sjúklings eftir ígræðslu getur breytt lyfjahvörfum takrólímus og gert frekari skammtaaðlögun nauðsynlega.

Skipting á milli takrólímus lyfjaforma Modigraf og Prograf

Hjá heilbrigðum einstaklingum var altæk útsetning fyrir takrólímus (AUC) með Modigraf um það bil 18% meiri en með Prograf hylkjum, þegar um stakan skammt var að ræða. Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi notkunar Modigraf mixtúrukyrnis eftir að skipt er tímabundið af Prograf eða Advagraf hjá alvarlega veikum sjúklingum.

Hjá sjúklingum sem eru í stöðugu ástandi eftir ósamgena líffæraígræðslu og hafa verið á Modigraf mixtúrukyrni, en þurfa að skipta yfir á Prograf hylki, skal byggja skiptin á 1:1 mg:mg heildarskömmtum á sólarhring. Ef ekki er mögulegt að nota jafna skammta skal aðlaga heildarskammtinn af Prograf á sólarhring að næsta mögulega skammti og gefa stærri skammtinn að morgni og minni skammtinn að kvöldi.

Það sama gildir þegar sjúklingar skipta úr notkun Prograf hylkja yfir á Modigraf mixtúrukyrni, en þá er ákjósanlegast að sólarhringsskammturinn af Modigraf sé jafnstór sólarhringsskammtinum af Prograf. Ef ekki er mögulegt að nota jafna skammta við skipti skal aðlaga heildarskammtinn af Modigraf á sólarhring að næsta mögulega sólarhringsskammti með 0,2 mg og 1 mg skammtapokum.

Gefa skal sólarhringsskammtinn af Modigraf mixtúrukyrni í 2 jöfnum skömmtum. Ef jafnir skammtar eru ekki mögulegir skal gefa stærri skammtinn að morgni og minni skammtinn að kvöldi. Ekki má nota innihald Modigraf skammtapoka einungis að hluta til.

Dæmi: Heildarskammtur Prograf hylkja á sólarhring sem gefinn er sem 1 mg að morgni og 0,5 mg að kvöldi. Þá skal gefa heildarskammt Modigraf á sólarhring 1,4 mg, sem skipt er þannig að gefin eru 0,8 mg að morgni og 0,6 mg að kvöldi.

Mæla skal lágþéttni takrólímus áður en skipt er um lyf og innan 1 viku eftir skiptin. Aðlaga skal skammt til þess að tryggja að altæk útsetning fyrir lyfinu haldist sambærileg.

Skipti úr ciklósporíni í takrolímus

Gæta skal varúðar þegar sjúklingar eru látnir skipta úr meðferð er byggir á ciklósporíni í meðferð er byggir á takrólímus (sjá kafla 4.4 og 4.5). Ekki er mælt með samsettri lyfjagjöf ciklósporíns og takrólímus. Hefja skal meðferð með takrólímus að undangengnu mati á þéttni ciklósporíns í blóði og klínísku ástandi sjúklings.

Fresta skal lyfjagjöf ef um er að ræða hækkaðan þéttni ciklósporíns í blóði. Almennt hefur meðferð með takrólímus verið hafin 12 - 24 klst. eftir að meðferð með ciklósporíni er hætt. Fylgjast skal áfram með þéttni ciklósporíns í blóði eftir skiptin, þar sem úthreinsun ciklósporíns gæti orðið fyrir áhrifum.

Meðferð við höfnun ósamgena líffæris

Stækkun takrólímus skammta, stuðningsmeðferð með barksterum og stuttum meðferðarlotum með ein- /fjölklónamótefnum hefur verið beitt við meðferð höfnunareinkenna. Komi fram merki um eiturverkun, t.d. miklar aukaverkanir (sjá kafla 4.8), getur þurft að minnka skammta Modigraf.

Meðferð við höfnun ósamgena líffæris eftir nýrna- eða lifrarígræðslu - fullorðnir og börn

Við skipti úr öðru ónæmisbælandi lyfi yfir í Modigraf, sem tekið er tvisvar á sólarhring, skal hefja meðferð með ráðlögðum upphafsskammti til grundvallarónæmisbælingar.

Meðferð við höfnun ósamgena líffæris eftir hjartaígræðslumeðferð – fullorðnir og börn

Hjá fullorðnum sjúklingum sem skipta yfir í Modigraf skal gefa 0,15 mg/kg/sólarhring upphafsskammt til inntöku, sem gefinn er í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi).

Þegar skipt er yfir í takrólímus hjá börnum skal gefa upphafsskammt 0,20 – 0,30 mg/kg/sólarhring í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi).

Meðferð við höfnun ósamgena líffæris eftir aðrar ósamgena líffæraígræðslur

Skammtaráðleggingar fyrir lungna-, bris- og garnaígræðslur eru byggðar á takmörkuðum upplýsingum úr framsýnum klínískum rannsóknum á Prograf lyfjaforminu. Prograf hefur verið notað hjá sjúklingum eftir lungnaígræðslu í 0,10 - 0,15 mg/kg/sólarhring upphafsskammti til inntöku, hjá sjúklingum eftir brisígræðslu í 0,2 mg/kg/sólarhring upphafsskammti og eftir garnaígræðslu í 0,3 mg/kg/sólarhring upphafsskammti til inntöku.

Eftirlit með lyfjameðferð

Skömmtun skal fyrst og fremst byggð á klínísku mati á höfnun og þolanleika hjá hverjum sjúklingi fyrir sig með aðstoð mælinga á lágþéttni takrólímus í heilblóði.

Sem leiðbeining til ákvörðunar á ákjósanlegri skömmtun eru nokkur ónæmispróf fáanleg til að ákvarða þéttni takrólímus í heilblóði. Gæta skal varúðar við samanburð á þéttnigildum úr birtum greinum og einstökum klínískum mæligildum og nýta þekkingu á þeim mæliaðferðum sem notaðar eru. Við klíníska meðferð er nú sem stendur fylgst með þéttni í heilblóði með ónæmismælingum.

Samband milli lágþéttni (C12) takrólímus og altækrar (systemic) útsetningar (AUC0-12) er svipað milli þessara 2 lyfjaforma, Modigraf mixtúrukyrnis og Prograf hylkja.

Fylgjast skal með lágþéttni takrólímus í blóði á tímabilinu eftir ígræðsluna. Ákvarða skal lágþéttni takrólímus um það bil 12 klst. eftir inntöku Modigraf mixtúrukyrnis, rétt fyrir næsta skammt. Ráðlagt er að gera tíðar mælingar á lágþéttni á fyrstu 2 vikunum eftir ígræðslu og síðan með reglulegu millibili meðan á viðhaldsmeðferð stendur. Fylgjast á með lágþéttni að minnsta kosti tvisvar í viku, fyrst eftir ígræðsluna og síðan reglulega meðan á viðhaldsmeðferð stendur. Einnig skal fylgjast náið með lágstyrk takrólímus í blóði ef fram koma klínísk einkenni eiturverkana eða bráðrar höfnunar eftir skipti úr Modigraf mixtúrukyrni yfir í Prograf hylki, breytingar á skömmtum, breytingar á ónæmisbælandi meðferð eða samhliða gjöf lyfja sem geta breytt þéttni takrólímus í heilblóði (sjá kafla 4.5). Tíðni blóðþéttnimælinga skal byggja á klínískri þörf. Þar sem takrólímus er efni með hæga úthreinsun geta liðið nokkrir dagar áður en því jafnvægi sem stefnt er að í meðferð með Modigraf er náð (sjá kafla 5.2).

Gögn úr klínískum rannsóknum benda til þess að árangur geti náðst við meðferð meirihluta sjúklinga ef lágþéttni takrólímus í blóði er haldið undir 20 nanógrömmum/ml. Nauðsynlegt er að hafa í huga klínískt ástand sjúklingsins við mat á þéttni í heilblóði. Í klínískri meðferð hefur lágþéttni í heilblóði almennt verið á bilinu 5 - 20 nanógrömm/ml hjá lifrarþegum og 10 - 20 nanógrömm/ml hjá nýrna- og hjartaþegum stuttu eftir aðgerð. Meðan á eftirfarandi viðhaldsmeðferð stendur hefur þéttni í blóði almennt verið á bilinu

5 - 15 nanógrömm/ml hjá lifrar-, nýrna- og hjartaþegum.

Sérstakir sjúklingahópar Skert lifrarstarfsemi

Skammtaminnkun getur verið nauðsynleg hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi til að halda lágþéttni í blóði innan ráðlagðra viðmiðunarmarka.

Skert nýrnastarfsemi

Þar sem lyfjahvörf takrólímus eru ekki háð nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2) er skammtaaðlögun óþörf. Þó er nákvæmt eftirlit með nýrnastarfsemi ráðlagt (þ.m.t. reglulegar mælingar á þéttni kreatíníns í sermi, útreikningar á kreatínín úthreinsun og eftirlit með þvagútskilnaði) vegna þess að takrólímus getur haft eiturverkun á nýru.

Kynstofn

Samanborið við menn af hvítum kynstofni geta menn af svörtum kynstofni þurft stærri skammta af takrólímus til að ná svipaðri lágþéttni.

Kyn

Engar vísbendingar eru um að karlar og konur þurfi mismunandi skammta til að ná svipaðri lágþéttni.

Aldraðir

Engar upplýsingar liggja fyrir nú sem stendur sem benda til að breyta þurfi skömmtum hjá öldruðum.

Börn

Almennt þurfa börn skammta sem eru 1½ - 2 falt stærri en skammtar fyrir fullorðna til þess að ná sambærilegri blóðþéttni.

Aðferð við lyfjagjöf

Takrólímus meðferð er almennt hafin með inntöku. Ef nauðsynlegt er má hefja gjöf takrólímus með því að gefa Modigraf mixtúrukyrni, dreifu í vatni, um magaslöngu gegnum nef.

Ráðlagt er að gefa sólarhringsskammtinn af Modigraf til inntöku í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi).

Modigraf mixtúrkyrni á almennt gefa á fastandi maga eða að minnsta kosti 1 klst. fyrir eða 2 til 3 klst. eftir máltíð til að ná hámarksfrásogi (sjá kafla 5.2).

Sá skammtur sem þörf er á er reiknaður út frá þyngd sjúklingsins og notaðir eru eins fáir skammtapokar og mögulegt er. Nota skal 2 ml af vatni (við stofuhita) fyrir hvert 1 mg af takrólímus til þess að mynda dreifu (að hámarki 50 ml, en það fer eftir líkamsþyngd) í bolla. Ekki skal nota ílát sem innihalda pólývínýlklóríð (PVC) (sjá kafla 6.2). Mixtúrukyrninu er bætt út í vatnið og það hrært saman við. Ekki er mælt með að nota neinn vökva eða áhöld til að tæma skammtapokann. Draga má dreifuna upp með sprautu eða sjúklingurinn drekkur hana beint. Að þessu loknu er bollinn skolaður einu sinni með sama magni af vatni og sjúklingurinn drekkur síðan skolvatnið. Gefa skal dreifuna strax og hún hefur verið útbúin.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir takrólímus eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Ofnæmi fyrir öðrum makrólíðum.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Engar upplýsingar um öryggi liggja fyrir um notkun Modigraf mixtúrukyrnis eftir tímabundin skipti yfir á Prograf eða Advagraf hjá alvarlega veikum sjúklingum.

Ekki á að skipta Modigraf út fyrir Advagraf þar sem ekki er hægt að útiloka klínískt mikilvægan mun á aðgengi þessara tveggja lyfjaforma. Greint hefur verið frá mistökum við lyfjagjöf þar á meðal að skipt hafi verið yfir í skjótvirkt form eða forðalyfjaform takrólímus af gáleysi, óviljandi eða án eftirlits. Þetta hefur leitt til alvarlegra aukaverkana, þ.m.t. höfnunar ígrædds líffæris eða annarra aukaverkana sem geta verið afleiðing af of lítilli eða of mikilli útsetningu fyrir takrólímus. Sjúklingar skulu vera á einu lyfjaformi takrólímus á viðeigandi daglegum meðferðarskammti, ekki skal breyta um lyfjaform eða meðferðaráætlun nema undir nánu eftirliti sérfræðings í líffæraígræðslum (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Fyrst eftir ígræðsluna skal fylgjast reglulega með eftirtöldum breytum: blóðþrýstingi, hjartalínuriti, ástandi tauga og sjónar, fastandi blóðsykri, söltum (einkum kalíum), prófum á starfsemi lifrar og nýrna, breytum í blóði, storkugildum og plasma prótein gildum. Ef klínískt marktækar breytingar koma fram skal íhuga breytingar á áætlun ónæmisbælandi meðferðar.

Þegar efni sem geta haft milliverkanir (sjá kafla 4.5), sérstaklega öflugir hemlar CYP3A4 (t.d. telaprevír, boceprevír, ritónavír, ketókónazól, vorikónazól, ítrakónasól, telitrómýsín eða claritrómýsín) eða örvar CYP3A4 (t.d. rífampicín, rífabútín), eru notuð samhliða takrólímus, skal fylgjast með þéttni takrólímus í blóði til að aðlaga takrólímusskammta eins og þarf til að viðhalda svipaðri útsetningu fyrir takrólímus.

Varast skal notkun náttúrulyfja sem innihalda jóhannesarjurt (St. John’s Wort, Hypericum perforatum) og annarra náttúrulyfja samhliða notkun Modigraf, vegna hættu á milliverkunum sem leiða annaðhvort til þess

að blóðþéttni takrólímus lækkar og klínísk áhrif takrólímus minnka eða blóðþéttni takrólímus hækkar og hætta verður á eiturverkunum af völdum takrólímus (sjá kafla 4.5).

Varast skal samhliða notkun ciklósporíns og takrólímus og gæta skal varúðar þegar takrólímus er gefið sjúklingum sem áður hafa notað ciklósporín (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Forðast skal inntöku stórra skammta kalíums eða kalíumsparandi þvagræsilyfja (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun takrólímus og ákveðinna lyfja sem vitað er að hafa eituráhrif á nýru eða taugar getur aukið hættuna á þessum áhrifum (sjá kafla 4.5).

Ónæmisbælandi lyf geta haft áhrif á svörun við bólusetningum og bólusetningar sem framkvæmdar eru meðan á meðferð með takrólímus stendur geta verið áhrifaminni. Forðast skal notkun lifandi, veiklaðra bóluefna.

Sjúkdómar í meltingarvegi

Greint hefur verið frá rofi í meltingarvegi hjá sjúklingum á meðferð með takrólímus. Þar sem rof í meltingarvegi er læknisfræðilega þýðingarmikil aukaverkun sem getur orðið lífshættuleg eða leitt til alvarlegs ástands, skal tafarlaust íhuga viðeigandi meðferð þegar grunur um einkenni slíks vaknar.

Þar sem blóðgildi takrólímus geta breyst marktækt við niðurgang er mælt með viðbótarmælingum á þéttni takrólímus á meðan sjúklingur er með niðurgang.

Hjartasjúkdómar

Þykknun slegils (ventricular hypertrophy) eða þykknun í sleglaskilum (septum hypertrophy), sem tilkynnt var um sem hjartavöðvakvilla, hafa í mjög sjaldgæfum tilvikum komið fram. Flest tilvik hafa gengið til baka og komið fram þegar lágþéttni takrólímus í blóði var langt yfir ráðlögðum hámarksgildum. Aðrir þættir sem reyndust auka hættu á þessu klíníska ástandi voru fyrirliggjandi hjartasjúkdómur, notkun barkstera, háþrýstingur, skert nýrna- eða lifrarstarfsemi, sýkingar, vökvauppsöfnun og bjúgur. Því skal fylgjast með sjúklingum sem eru í mikilli hættu, sérstaklega ungum börnum og þeim sem fá verulega ónæmisbælandi meðferð, með rannsóknaraðferðum s.s. hjartaómskoðun eða hjartalínuriti fyrir og eftir ígræðslu (t.d. fyrst eftir 3 mánuði og síðan 9 - 12 mánuði). Ef eitthvað óeðlilegt kemur fram, skal íhuga minnkun skammta af Modigraf eða skipti yfir í meðferð með öðru ónæmisbælandi lyfi. Takrólímus getur lengt QT- bilið og getur valdið „Torsades de Pointes“. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með áhættuþætti fyrir QT-lengingu, þ.m.t. sjúklingum með sögu eða fjölskyldusögu um QT-lengingu, hjartabilun, hægsláttartruflanir og óeðlileg gildi blóðsalta. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem greindir eru með eða grunur er um að séu með meðfætt eða áunnið heilkenni langs QT-bils eða sjúklingum sem eru á lyfjum sem vitað er að valda lengingu QT-bils, ójafnvægi á blóðsöltum eða auka útsetningu fyrir takrólímus (sjá kafla 4.5).

Eitilfrumufjölgun og illkynja sjúkdómar

Tilkynnt hefur verið um kvilla með eitilfrumnafjölgun, sem tengist Epstein-Barr-veiru (EBV), hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með takrólímus (sjá kafla 4.8). Samsetningar með ónæmisbælandi lyfjum svo sem and-eitilfrumu mótefnum (antilymphocytic antibodies) (t.d. basiliximab, daclizumab), sem gefin eru samhliða, auka hættu á kvillum vegna EBV-tengdrar eitilfrumnafjölgunar. Tilkynnt hefur verið um að EBV-veiruhjúpsmótefnavakaneikvæðir (VCA-negative) sjúklingar séu í aukinni hættu á að fá kvilla vegna eitilfrumnafjölgunar. Því skal ganga úr skugga um EBV-VCA í sermi hjá þessum sjúklingahópi áður en meðferð með Modigraf er hafin. Meðan á meðferð stendur er ráðlagt að fylgjast náið með EBV-PCR. Jákvætt EBV-PCR getur haldist í marga mánuði og það er í sjálfu sér ekki vísbending um sjúkdóm með fjölgun eitilfrumna eða eitlaæxli.

Eins og á við um önnur öflug ónæmisbælandi lyf er óvíst um hættu á að lyfið valdi krabbameini (sjá kafla 4.8).

Eins og á við um önnur ónæmisbælandi lyf skal útsetning fyrir sólarljósi og útfjólubláu ljósi takmörkuð með hlífðarfatnaði og sólarvörn með háum sólvarnarstuðli, vegna hugsanlegrar hættu á illkynja húðbreytingum.

Sjúklingar sem eru í meðferð með ónæmisbælandi lyfjum, þ.m.t. Modigraf, eru í aukinni hættu á að fá tækifærissýkingar (af völdum baktería, sveppa, veira og frumdýra). Meðal þess sem upp getur komið eru BK veirutengdur nýrnasjúkdómur (nephropathy) og JC veirutengd ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy). Þessar sýkingar tengjast oft öflugri heildarónæmisbælingu og geta leitt til alvarlegs og jafnvel lífshættulegs ástands sem læknar ættu að hafa í huga við mismunargreiningu hjá ónæmisbældum sjúklingum með versnandi nýrnastarfsemi og einkenni frá taugakerfi.

Hjá sjúklingum sem eru á meðferð með takrólímus hefur verið greint frá afturkræfu aftara heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome = PRES). Ef sjúklingar sem taka takrólímus fá einkenni sem benda til PRES, svo sem höfuðverk, breytingar á andlegu ástandi, flog og sjóntruflanir skal rannsaka þá með myndgreiningu (t.d. segulómun (MRI)). Greinist PRES skal veita fullnægjandi meðhöndlun við háum blóðþrýstingi og flogum og samstundis hætta meðferð með takrólímus til inntöku. Flestir sjúklingar ná sér að fullu eftir að viðeigandi ráðstafanir hafa verið gerðar.

Rauðkornskímfrumnafæð (Pure Red Cell Aplasia (PRCA))

Greint hefur verið frá tilvikum rauðkornskímfrumnafæðar (PRCA) hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með takrólímus. Allir sjúklingarnir greindu frá áhættuþáttum fyrir PRCA, eins og sýkingu af völdum parvóveiru B19, undirliggjandi sjúkdómi eða samhliða notkun lyfja sem tengjast PRCA.

Sérstakir sjúklingahópar

Takmörkuð reynsla er hjá sjúklingum sem eru ekki af hvítum kynstofni og sjúklingum í aukinni hættu á ónæmi (t.d. endurtekin ígræðsla, vísbendingar um hvarfgjörn mótefni (panel reactive antibodies, (PRA)).

Skammtaminnkun getur verið nauðsynleg hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Hjálparefni

Modigraf mixtúrukyrni inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Takrólímus í blóðrásinni er umbrotið fyrir tilstilli CYP3A4 í lifur. Einnig hefur verið sýnt fram á umbrot í meltingarvegi fyrir tilstilli CYP3A4 í þarmavegg. Samhliða notkun efna sem vitað er að hindra eða örva CYP3A4 getur haft áhrif á umbrot takrólímus og þannig hækkað eða lækkað þéttni takrólímus í blóði.

Eindregið er mælt með því að fylgjast náið með þéttni takrólímus í blóði, sem og QT-lengingu (með hjartalínuriti), nýrnastarfsemi og öðrum aukaverkunum, þegar efni sem geta breytt umbroti fyrir tilstilli CYP3A4 eða hafa önnur áhrif á þéttni takrólímus í blóði eru notuð samhliða og gera hlé á meðferðinni eða breyta takrólímus skömmtum eftir því sem við á til að viðhalda svipaðri útsetningu fyrir takrólímus (sjá kafla 4.2 og 4.4).

CYP3A4 hemlar sem geta hugsanlega hækkað þéttni styrk takrólímus í blóði

Við klíníska notkun hefur komið í ljós að eftirtalin efni hækka þéttni takrólímus í blóði:

Öflugar milliverkanir hafa komið í ljós við notkun sveppalyfja svo sem ketókónazóls, flúkónazóls, ítrakónazóls og vorikónazóls, makrólíð sýklalyfsins erýtrómýcíns, HIV próteasa hemla (t.d. ritónavírs, nelfinavírs, saquinavírs) eða HCV próteasa hemla (t.d. teaprevírs, boceprevírs). Við samtímis notkun þessara efna getur þurft að minnka skammta takrólímus hjá nærri öllum sjúklingum.

Lyfjahvarfarannsóknir benda til þess að hækkun á blóðþéttni sé aðallega vegna aukins aðgengis eftir inntöku takrólímus vegna hömlunar á umbroti í meltingarvegi. Áhrif á lifrarúthreinsun eru minna áberandi.

Vægari milliverkanir hafa komið fram við notkun klótrímazóls, klaritrómýcíns, jósamýcíns, nífedipíns, nícardipíns, diltíazems, verapamíls, amíódarón , danazóls, etínýlestradíóls, ómeprazóls, nefazódons og náttúrulyfja (kínversk) sem innihalda útdrátt úr Schisandra sphenanthera.

Eftirtalin efni hafa reynst vera hugsanlegir hemlar umbrota takrólímus in vitro:

brómókriptín, kortisón, dapsón, ergotamín, gestóden, lídókaín, mefenýtóín, míkonazól, mídazólam, nilvadipín, noretisterón, kínidín, tamoxifen, tróleandómýcín.

Greint hefur verið frá því að greipaldinsafi hækki þéttni takrólímus í blóði og því skal forðast neyslu hans.

Lansoprazól og ciclosporín geta hugsanlega hamlað CYP3A4-miðluðu umbroti takrólímus og þar með hækkað þéttni takrólímus í heilblóði.

Aðrar milliverkanir sem geta hugsanlega hækkað þéttni takrólímus í blóði

Takrólímus er að verulegu leyti bundið próteinum í plasma. Hafa skal í huga möguleikann á milliverkunum við önnur lyf sem vitað er að hafa mikla sækni í prótein í plasma (t.d. bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID), segavarnarlyf til inntöku og sykursýkislyf til inntöku).

Aðrar hugsanlegar milliverkanir sem geta aukið altæka (systemic) útsetningu fyrir takrólímus eru meðal annars vegna lyfja sem hraða magatæmingu (svo sem metóclópramíðs og cisapríðs), címetidíns og magnesíum-ál-hýdroxíðs.

CYP3A4 örvar geta hugsanlega lækkað þéttni takrólímus í blóði

Klínískt hafa eftirtalin efni reynst lækka þéttni takrólímus í blóði:

Öflugar milliverkanir hafa komið fram við notkun rífampicíns, fenýtíóns eða jóhannesarjurtar (St. John’s Wort, Hypericum perforatum) sem geta krafist hækkaðra takrólímus skammta hjá næstum öllum sjúklingum. Greint hefur verið frá milliverkunum, sem hafa verulega klíníska þýðingu, við notkun fenóbarbitals. Viðhaldsskammtar barkstera hafa reynst lækka þéttni takrólímus í blóði.

Stórir skammtar af prednisólóni eða metýlprednisólóni, sem notaðir eru sem meðferð við bráðahöfnun, geta hækkað eða lækkað þéttni takrólímus í blóði.

Carbamazepín, metamízól og ísóníazíd geta lækkað þéttni takrólímus.

Áhrif takrólímus á umbrot annarra lyfja

Takrólímus er þekktur CYP3A4 hemill; lyfjahvörf lyfja sem vitað er að umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 geta því orðið fyrir áhrifum við samhliða notkun takrólímus.

Helmingunartími ciklósporíns lengist við samhliða notkun takrólímus. Að auki geta komið fram samlegðar- /aukin eituráhrif á nýru. Af þessum ástæðum er samhliða notkun ciklósporíns og takrólímus ekki ráðlögð og gæta skal varúðar þegar takrólímus er gefið sjúklingum sem áður hafa fengið ciklósporín (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Takrólímus hefur reynst hækka þéttni fenýtóíns í blóði.

Þar sem takrólímus getur dregið úr úthreinsun getnaðarvarnarlyfja er innihalda hormón og leitt til aukinnar útsetningar fyrir hormónum, skal gæta sérstakrar varúðar við val á getnaðarvörn.

Takmörkuð þekking er fyrir hendi um milliverkanir milli takrólímus og statína. Klínískar upplýsingar benda til þess að lyfjahvörf statína séu að mestu óbreytt við notkun samhliða takrólímus.

Í dýratilraunum hefur verið sýnt fram á að takrólímus geti hugsanlega dregið úr úthreinsun og lengt helmingunartíma fentóbarbitals og fenazóns.

Aðrar milliverkanir sem leiða til skaðlegra áhrifa

Samhliða notkun takrólímus og lyfja sem vitað er að hafa eituráhrif á nýru eða taugar getur aukið þessi áhrif (t.d. amínóglýcósíð, gýrasahemlar, vankómýcín, súlfametoxazól/trímetóprím, bólgueyðandi gigtarlyf, ganciklóvír eða aciklóvír).

Aukin eituráhrif á nýru hafa komið fram við notkun amfótericíns B og íbúprófens samhliða takrólímus.

Þar sem meðferð með takrólímus getur tengst hárri kalíumþéttni, eða aukið háa kalíumþéttni sem fyrir er, skal forðast inntöku stórra skammta kalíums eða kalíumsparandi þvagræsilyfja (t.d. amílóríðs, tríamterens eða spírónólaktóns) (sjá kafla 4.4).

Ónæmisbælandi lyf geta haft áhrif á svörun við bólusetningum og bólusetningar sem framkvæmdar eru meðan á meðferð með takrólímus stendur geta verið áhrifaminni. Forðast skal notkun lifandi, veiklaðra bóluefna (sjá kafla 4.4).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Gögn um menn sýna að takrólímus fer yfir fylgju. Takmarkaðar upplýsingar um líffæraþega benda ekki til aukinnar hættu á aukaverkunum á framgang og lok meðgöngu, við meðferð með takrólímus í samanburði við önnur ónæmisbælandi lyf. Þó hefur verið greint frá tilvikum fósturláts. Enn liggja ekki fyrir nein önnur

faraldsfræðileg gögn sem máli skipta. Íhuga má meðferð með takrólímus hjá þunguðum konum þegar enginn öruggari valkostur er fyrir hendi og þegar áætlaður ávinningur réttlætir mögulega áhættu fyrir fóstrið. Ef fóstur hefur orðið fyrir útsetningu er mælt með að fylgst sé með nýburanum vegna hugsanlegra aukaverkana af völdum takrólímus (einkum áhrifum á nýru). Hætta er á fæðingu fyrir tímann (<37 vikur) (tíðni 66 af

123 fæðingum, þ.e. 53,7%; þó sýndu gögn að meirihluti nýburanna var í eðlilegri fæðingarþyngd miðað við getnaðaraldur), sem og blóðkalíumhækkun hjá nýburanum (tíðni 8 af 111 nýburum, þ.e. 7,2%) sem þó gengur sjálfkrafa til baka.

Takrólímus veldur eiturverkunum á fósturvísa og fóstur hjá rottum og kanínum ,við skammta sem valda eiturverkunum hjá móður (sjá kafla 5.3). Takrólímus hafði áhrif á frjósemi hjá karlkyns rottum (sjá kafla 5.3).

Brjóstagjöf

Gögn um menn sýna að takrólímus skilst út í brjóstamjólk. Þar sem ekki er hægt að útiloka skaðleg áhrif á nýbura skulu konur ekki hafa barn á brjósti meðan þær nota takrólímus.

Frjósemi

Neikvæð áhrif takrólímus á frjósemi karldýra, þ.e. færri sæðisfrumur og minni hreyfigeta, sást hjá rottum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Takrólímus getur valdið truflunum á sjón- og taugakerfi. Þessi áhrif geta aukist ef takrólímus er notað samhliða áfengi.

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif takrólímus (Modigraf) á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Oft er erfitt að greina aukaverkanamynstur af völdum ónæmisbælandi lyfja, vegna undirliggjandi sjúkdóms og samhliða notkunar margra lyfja.

Þær aukaverkanir sem oftast hefur verið greint frá (koma fyrir hjá > 10% sjúklinga) eru skjálfti, skert nýrnastarfsemi, blóðsykurshækkun, sykursýki, blóðkalíumhækkun, sýkingar, háþrýstingur og svefnleysi.

Listi yfir aukaverkanir

Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir

(< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Eins og þekkt er, varðandi önnur öflug ónæmisbælandi lyf, er sjúklingum sem fá takrólímus hættara við sýkingum (veiru, bakteríu, sveppa og frumdýra). Sýkingar sem fyrir eru geta versnað. Bæði almennar og staðbundnar sýkingar geta komið fyrir.

Greint hefur verið frá BK veirutengdum nýrnasjúkdómi sem og JC veirutengdri ágengri fjölhreiðra innlyksuheilabólgu hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með ónæmisbælandi lyfjum, þar á meðal Modigraf.

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Hætta á illkynja sjúkdómum er aukin hjá sjúklingum sem fá ónæmisbælandi meðferð. Greint hefur verið frá góðkynja og einnig illkynja æxlum, þ.m.t. EBV-tengdum sjúkdómum með eitilfrumnafjölgun og illkynja húðsjúkdómum í tengslum við meðferð með takrólímus.

Blóð og eitlar

Algengar:

Blóðleysi, blóðflagnafæð, hvítkornafæð, óeðlilegar niðurstöður greiningar á rauðum

 

blóðkornum, hvítfrumnafjölgun

Sjaldgæfar:

Storkukvilli, blóðfrumnafæð, daufkyrningafæð, óeðlilegar niðurstöður storku- og

 

blæðingarprófa

Mjög sjaldgæfar:

segamyndunarblóðflagnafæðarpurpuri (thrombotic thrombocytopenic purpura),

 

skortur á próþrombíni í blóði (hypoprothrombinaemia)

Tíðni ekki þekkt:

rauðkornskímfrumnafæð (PRCA), kyrningahrap, rauðalosblóðleysi

Ónæmiskerfi

Ofnæmisviðbrögð og bráðofnæmislík viðbrögð hafa komið fram hjá sjúklingum sem fá takrólímus (sjá kafla 4.4.).

Innkirtlar

 

Mjög sjaldgæfar:

Ofhæring

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar:

Sykursýki, blóðsykurshækkun, blóðkalíumhækkun

Algengar:

Efnaskiptablóðsýring, önnur frávik í saltbúskap, blóðnatríumlækkun, ofvökvun

 

(fluid overload), aukning á þvagsýru í blóði, blóðmagnesíumlækkun,

 

blóðkalíumlækkun, blóðkalsíumlækkun, minnkuð matarlyst, kólesterólhækkun í

 

blóði, blóðfituhækkun, hækkun þríglýseríða í blóði, blóðfosfatlækkun

Sjaldgæfar:

Ofþornun, blóðsykurslækkun, of lítið prótein í blóði, blóðfosfathækkun

Geðræn vandamál

 

Mjög algengar:

Svefnleysi

Algengar:

Rugl og vistarfirring, þunglyndi, kvíðaeinkenni, ofskynjanir, geðtruflanir, geðlægð,

 

lyndisraskanir og breytingar, martröð

Sjaldgæfar:

Geðrof (psychotic disorder)

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur, skjálfti

Algengar:

Sjúkdómar í taugakerfi, flog, truflanir á meðvitund, úttaugakvilli, sundl, náladofi og

 

skyntruflanir, skriftruflanir

Sjaldgæfar:

Heilakvilli, blæðingar í miðtaugakerfi og heilablóðfall, dá, truflanir á máli og

 

málfari, lömun og máttminnkun (paresis), minnisleysi

Mjög sjaldgæfar:

Ofstæling (hypertonia)

Koma örsjaldan fyrir:

Vöðvaslen

Augu

 

Algengar:

Augnkvilli, þokusýn, ljósfælni

Sjaldgæfar:

Drer

Mjög sjaldgæfar:

Blinda

Eyru og völundarhús

 

Algengar:

Suð fyrir eyrum

Sjaldgæfar:

Væg heyrnarskerðing (hypoacusis)

Mjög sjaldgæfar:

Skyntaugaheyrnarleysi

Koma örsjaldan fyrir:

Heyrnarleysi

Hjarta

 

Algengar:

Blóðþurrðarsjúkdómar í kransæðum, hraðtaktur

Sjaldgæfar:

Hjartabilun, takttruflanir frá sleglum og hjartastopp, ofanslegilstakttruflanir,

 

hjartavöðvasjúkdómur, þykknun slegils (ventricular hypertrophy), hjartsláttarónot,

Mjög sjaldgæfar:

Vökvasöfnun í gollurshúsi

Koma örsjaldan fyrir:

Torsades de Pointes

Æðar

 

Mjög algengar:

Háþrýstingur

Algengar:

Segareks- og blóðþurrðartilvik, lágur blóðþrýstingur (vascular hypotensive

 

disorders), blæðingar, útæðakvillar

Sjaldgæfar:

Segamyndun í djúpbláæðum útlima, lost, fleygdrep

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar:

Sjúkdómur í lungnavef (parenchymal lung disorder), mæði, vökvi í brjóstholi

 

(pleural effusion), hósti, kokbólga, nefstífla og bólga

Sjaldgæfar:

Öndunarbilun, öndunarfærakvillar, astmi

Mjög sjaldgæfar:

Brátt andnauðarheilkenni

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Niðurgangur, ógleði

Algengar:

Einkenni frá meltingarvegi, uppköst, verkir í meltingarvegi og kvið, bólgusjúkdómar

 

í meltingarvegi, blæðingar í meltingarvegi, sáramyndun eða rof í meltingarvegi,

 

skinuholsvökvi, munnbólga og sáramyndun, hægðatregða, einkenni um

 

meltingartruflanir, vindgangur, uppþemba og þan, linar hægðir

Sjaldgæfar:

Bráð og langvarandi brisbólga, garnalömun, bakflæðissjúkdómur, skert magatæming

Mjög sjaldgæfar:

Sýndarblaðra í brisi, væg garnastífla (subileus)

Lifur og gall

 

Algengar:

Gallgangakvillar, skemmdir á lifrarfrumum og lifrarbólga, gallteppa og gula

Mjög sjaldgæfar:

Lifrarsjúkdómur vegna bláæðastíflu, segamyndun í lifrarslagæð

Koma örsjaldan fyrir:

Lifrarbilun

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Útbrot, kláði, skalli, þrymlabólur, aukin svitamyndun

Sjaldgæfar:

Húðbólga, ljósnæmi

Mjög sjaldgæfar:

Drep í húðþekju (Lyells heilkenni)

Koma örsjaldan fyrir:

Stevens-Johnson heilkenni

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar:

Liðverkir, bakverkur, vöðvakrampi, verkir í útlimum

Sjaldgæfar:

Sjúkdómar í liðum

Mjög sjaldgæfar:

Minnkun hreyfanleika

Nýru og þvagfæri

 

Mjög algengar:

Skert nýrnastarfsemi

Algengar:

Nýrnabilun, bráð nýrnabilun, nýrakvilli vegna eitrunar, drep í nýrnapíplum,

 

þvagfærakvillar, þvagþurrð, einkenni frá blöðru og þvagrás

Sjaldgæfar:

Rauðalosþvageitrunarheilkenni, alger þvagþurrð

Koma örsjaldan fyrir:

Nýrakvilli, blæðandi blöðrubólga

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar:

Tíðaverkir og blæðingar frá legi

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar:

Hiti, verkir og vanlíðan, máttleysi, bjúgur, truflun á líkamshitaskynjun

Sjaldgæfar:

Inflúensulík veikindi, taugaóstyrkur, óeðlileg líðan, fjöllíffærabilun, þyngsli fyrir

 

brjósti, hitaóþol

Mjög sjaldgæfar:

Byltur, sár, herpingur fyrir brjósti, þorsti

Koma örsjaldan fyrir:

Aukning á fituvef

Rannsóknarniðurstöður

 

Mjög algengar

Óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa

Algengar

Hækkun á alkalískum fosfatasa í blóði, þyngdaraukning

Sjaldgæfar

Hækkun á amýlasa í blóði, óeðlileg hjartalínurit, niðurstöður mælinga á hjartslætti og

 

púls óeðlilegar, þyngdartap, aukning á laktat dehýdrogenasa í blóði

Koma örsjaldan fyrir

Óeðlilegar niðurstöður hjartaómskoðunar, lenging QT-bils á hjartalínuriti

Áverkar og eitranir

 

Algengar:

Ófullnægjandi starfsemi græðlings (primary graft dysfunction)

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Greint hefur verið frá nokkrum tilvikum þar sem ofskömmtun átti sér stað fyrir slysni; einkenni hafa verið m.a. skjálfti, höfuðverkur, ógleði og uppköst, sýkingar, ofsakláði, svefnhöfgi og hækkun á þéttni köfnunarefnis úr þvagefni í blóði, þéttni kreatíníns í sermi og alanín amínótransferasa.

Engin sértæk mótefni gegn takrólímus eru fáanleg. Ef ofskömmtun á sér stað skal beita almennri stuðningsmeðferð og meðferð við einkennum.

Vegna mikils sameindaþunga, lítils vatnsleysanleika og verulegrar bindingar við rauð blóðkorn og prótein í plasma, er gert ráð fyrir að ekki sé hægt að skilja takrólímus úr blóði. Hjá einstaka sjúklingum með mjög háa þéttni í plasma hefur blóðsíun eða blóðhimnusíun (haemo-diafiltration) haft áhrif til lækkunar á þéttni er olli eituráhrifum. Ef um eitrun af völdum inntöku er að ræða gæti reynst gagnlegt að beita magaskolun og/eða aðsogsefnum (s.s. lyfjakolum), ef það er gert stuttu eftir inntöku.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til ónæmisbælingar, kalsíneurín hemlar, ATC flokkur: L04AD02

Verkunarháttur og verkun

Á sameindastigi virðast áhrif takrólímus vera vegna tengingar við prótein í frymisvökva (FKBP12) sem veldur uppsöfnun efnisins innan frumunnar. FKBP12-takrólímus fléttan binst kalsíneuríni á sértækan hátt og með samkeppni og hamlar því, sem leiðir til kalsíumháðrar hindrunar á umbreytingarboðleiðum í T-frumum, og hindrar þannig umritun ákveðinna eitilfrumuboðefnagena (lymphokine genes).

Takrólímus er mjög öflugt ónæmisbælandi lyf og hefur reynst virkt í tilraunum, bæði in vitro og in vivo. Takrólímus hindrar einkum myndun frumudrepandi eitilfrumna, sem bera meginábyrgð á höfnun við ígræðslu. Takrólímus bælir virkjun T-fruma og fjölgun B-fruma sem er háð T-hjálparfrumum, sem og myndun eitilfrumuboðefna (svo sem interleukíns-2, -3 og γ-interferóns) og tjáningu interleukín-2 viðtakans.

Klínísk verkun og öryggi takrólímus, gefnu tvisvar á sólarhring, við frumígræðslu annarra líffæra. Í birtum framsýnum (prospective) rannsóknum var takrólímus til inntöku (gefið í Prograf hylkjum)

rannsakað við frumónæmisbælingu eftir lungnaígræðslu hjá um það bil 175 sjúklingum, 475 sjúklingum eftir brisígræðslu og 630 sjúklingum eftir garnaígræðslu. Almennt virðist aukaverkanamynstur takrólímus til inntöku í þessum birtu rannsóknum vera svipað og greint var frá í stóru rannsóknunum, þar sem takrólímus var notað sem aðalmeðferð við lifrar-, nýrna- og hjartaígræðslu. Niðurstöður er varða virkni samkvæmt stærstu rannsóknunum fyrir hverja ábendingu fyrir sig eru teknar saman hér fyrir neðan.

Lungnaígræðsla

Milligreining í nýrri fjölsetra rannsókn fjallaði um 110 sjúklinga sem gengust undir slembiröðun 1:1 og fengu annað hvort takrólímus eða ciklósporín. Takrólímus meðferð var hafin sem samfellt innrennsli í bláæð í skammti sem var 0,01 til 0,03 mg/kg/sólarhring og takrólímus til inntöku var gefið í skammti sem var 0,05 til 0,3 mg/kg/sólarhring. Lægri tíðni bráðahöfnunartilvika kom fram hjá sjúklingum sem fengu takrólímus í samanburði við þá sem fengu ciklósporín (11,5% samanborið við 22,6%) og lægri tíðni

langvinnrar höfnunar, heilkenni stíflumyndandi berkjulungnabólgu (bronchiolitis obliterans syndrome) (2,86% samanborið við 8,57%) kom fram á fyrsta árinu eftir ígræðslu. Lifunarhlutfall sjúklinga eftir 1 ár var 80,8% í takrólímus hópnum og 83% í ciklósporín hópnum.

Íannarri slembiraðaðri rannsókn voru 66 sjúklingar sem fengu takrólímus samanborið við 67 sjúklinga sem fengu ciklósporín. Takrólímus meðferð var hafin sem samfellt innrennsli í bláæð í skammti sem var

0,025 mg/kg/sólarhring og takrólímus til inntöku var gefið í skammti sem var 0,15 mg/kg/sólarhring með skammtaaðlögun þar til æskilegri lágþéttni, 10 til 20 nanógrömm/ml, var náð. Lifunarhlutfall sjúklinga eftir 1 ár var 83% í takrólímus hópnum og 71% í ciklósporín hópnum og lifunarhlutfall eftir 2 ár var annars vegar 76% og hins vegar 66%. Bráðahöfnunartilvik á hverja 100 sjúklingadaga voru færri að tölugildi í takrólímus hópnum (0,85 tilvik) en í ciklósporín hópnum (1,09 tilvik). Stíflumyndandi berkjulungnabólga kom fram hjá 21,7% sjúklinga í takrólímus hópnum samanborið við 38,0% sjúklinga í ciklósporín hópnum (p = 0,025). Marktækt fleiri sjúklingar sem fengu meðferð með ciklósporíni (n = 13) þurftu að skipta yfir á takrólímus, en sjúklingar sem fengu meðferð með takrólímus og þurftu að skipta yfir í ciklósporín (n = 2) (p = 0,02).

Íannarri tvísetra rannsókn var 26 sjúklingum slembiraðað í hóp sem fékk takrólímus og 24 sjúklingum í hóp sem fékk ciklósporín. Meðferð með takrólímus var hafin með samfelldu innrennsli í bláæð í skammti sem var 0,05 mg/kg/sólarhring og takrólímus til inntöku gefið í skömmtum 0,1 til 0,3 mg/kg/sólarhring með áframhaldandi skammtaaðlögun að æskilegri lágþéttni, 12 til 15 nanógrömm/ml. Lifunarhlutfall eftir 1 ár var 73,1% í takrólímus hópnum samanborið við 79,2% í ciklósporín hópnum. Fjöldi þeirra sem fengu ekki einkenni bráðahöfnunar var meiri í takrólímus hópnum eftir 6 mánuði (57,7% samanborið við 45,8%) og

1 ári eftir lungnaígræðslu (50% samanborið við 33,3%).

Íþessum 3 rannsóknum kom fram svipað lifunarhlutfall. Tíðni bráðahöfnunar var lægri að tölugildi við notkun takrólímus í öllum 3 rannsóknunum og í einni rannsókninni var greint frá marktækt lægri tíðni heilkenni stíflumyndandi berkjulungnabólgu við notkun takrólímus.

Brisígræðsla

Fjölsetra rannsókn með þátttöku 205 sjúklinga sem gengust undir bris- og nýrnaígræðslu samtímis og slembiraðað var á takrólímus (n=103) eða ciklósporín (n=102). Upphafsskammtur af takrólímus til inntöku samkvæmt rannsóknaráætlun var 0,2 mg/kg/sólarhring með skammtaaðlögun að æskilegri lágþéttni,

8 til 15 nanógrömm/ml á degi 5 og 5 til 10 nanógrömm/ml eftir 6. mánuð. Lifunarhlutfall briss eftir 1 ár var

marktækt hærra með takrólímus: 91,3% samanborið við 74,5% með ciklósporíni (p<0,0005), lifunarhlutfall ígrædds nýra var svipað í báðum hópum. Alls skiptu 34 sjúklingar um meðferð af ciklósporíni yfir á takrólímus, en aðeins 6 sjúklingar sem fengu takrólímus þörfnuðust annars konar meðferðar.

Garnaígræðsla

Í birtum upplýsingum um klíníska reynslu á einu setri, varðandi notkun takrólímus til inntöku við frummeðferð eftir garnaígræðslu, kemur fram að lifunarhlutfall 155 sjúklinga (65 eingöngu garnir, 75 lifur og garnir og 25 fmörg líffæri) sem fengu takrólímus og prednisón var 75% eftir 1 ár, 54% eftir 5 ár og 42% eftir 10 ár. Fyrstu árin var upphafsskammtur af takrólímus til inntöku 0,3 mg/kg/sólarhring. Árangur varð sífellt betri með aukinni reynslu á 11 árum. Ýmsar nýjungar, svo sem tækni við að greina snemma Epstein-Barr (EBV) og CMV sýkingar, beinmergsaukning, stuðningsmeðferð með interleukin-2 hemlinum daklízumab, lægri upphafsskammtar af takrólímus með æskilegri lágþéttni 10 til 15 nanógrömm/ml og síðast geislun ósamgena líffæris, eru taldar hafa átt þátt í að bæta árangur við þessa ábendingu með tímanum.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Sýnt hefur verið fram á, hjá mönnum, að takrólímus getur frásogast frá meltingarveginum öllum. Takrólímus frásogast venjulega hratt.

Modigraf mixtúrukyrni er lyfjaform með skjóta losun takrólímus, sem gefa á tvisvar sinnum á sólarhring. Eftir inntöku Modigraf mixtúrukyrnis næst hámarksþéttni (Cmax) takrólímus í blóði að meðaltali á um það bil 2 til 2,5 klukkustundum.

Frásog takrólímus er mismunandi. Niðurstöður rannsóknar á aðgengi eftir stakan skammt hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum sýndu að Modigraf mixtúrukyrni hefur um það bil 20% meira aðgengi en Prograf hylki. Aðgengi takrólímus eftir inntöku (rannsóknin var gerð með Prograf hylkjum) er að meðaltali á bilinu

20-25% (einstaklingsbundið bil hjá fullorðnum sjúklingum 6 - 43%, en 3 – 77% hjá börnum eftir nýrnaígræðslu). Aðgengi takrólímus eftir inntöku minnkaði þegar það var gefið eftir máltíð.

Gallflæði hefur ekki áhrif á frásog takrólímus og því er hægt að hefja meðferð með Modigraf mixtúrukyrni til inntöku.

Hjá sumum sjúklingum virðist takrólímus frásogast samfellt á löngum tíma, sem veldur því að frásogslínuritið er tiltöluleg flatt.

Hraði og hlutfall frásogs takrólímus er mest þegar sjúlingur er fastandi. Matur dregur bæði úr hraða og umfangi frásogs takrólímus, áhrifin eru mest eftir fituríka máltíð. Áhrif kolvetnaríkrar máltíðar eru minna áberandi.

Hjá sjúklingum sem voru í stöðugu ástandi eftir lifrarígræðslu dró úr aðgengi takrólímus eftir inntöku, þegar það var gefið eftir máltíð með miðlungsmiklu fituinnihaldi (34% af hitaeiningum). Lækkun á AUC (27%) og Cmax (50%), og hækkun á tmax (173%) í heilblóði, var greinileg.

Í rannsókn hjá sjúklingum sem höfðu náð stöðugu ástandi eftir nýrnaígræðslu og fengu takrólímus strax eftir hefðbundinn morgunverð (continental breakfast) voru áhrifin á aðgengi eftir inntöku minna áberandi.

Lækkun á AUC (2 til 12%) og Cmax (15 til 38%), og hækkun á tmax (38 til 80%) í heilblóði, var greinileg. Sterkt samband er á milli AUC og lágþéttni í heilblóði fyrir Modigraf við jafnvægi. Eftirlit með lágþéttni í

heilblóði gefur því góða hugmynd um altæka útsetningu (exposure).

Dreifing

Dreifingu takrólímus eftir innrennsli í bláæð hjá mönnum má lýsa sem tvífasa.

Í blóðrásinni binst takrólímus sterklega rauðum blóðkornum sem leiðir til dreifingarhlutfalls sem er um það bil 20:1, þéttni í heilblóði/þéttni í plasma. Í plasma er takrólímus að verulegu leyti bundið (>98,8%)

plasmapróteinum, aðallega albúmíni í sermi og α-1-sýru glýkópróteinum.

Takrólímus dreifist verulega mikið um líkamann. Dreifingarrúmmál við jafnvægi samkvæmt þéttni í plasma er um það bil 1.300 l (heilbrigðir einstaklingar). Samsvarandi niðurstöður byggðar á heilblóði eru að meðaltali 47,6 l.

Umbrot

Takrólímus umbrotnar mikið í lifur, aðallega fyrir tilstilli cýtókróm P450-3A4. Takrólímus umbrotnar einnig talsvert í þarmavegg. Nokkur umbrotsefni eru þekkt en aðeins hefur verið sýnt fram á in vitro að eitt þeirra hafi ónæmisbælandi áhrif svipuð og takrólímus. Hin umbrotsefnin hafa aðeins lítil eða engin ónæmisbælandi áhrif. Aðeins eitt þessara óvirku umbrotsefna finnst í blóðrásinni í lítilli þéttni. Því eiga umbrotsefni ekki þátt í lyfhrifum takrólímus.

Útskilnaður

Takrólímus er efni með litla úthreinsun. Hjá heilbrigðum einstaklingum er meðalheildarúthreinsun úr líkamanum (total body clearance) áætluð út frá þéttni í heilblóði 2,25 l/klst. Hjá fullorðnum lifrar-, nýrna- og hjartaþegum hafa sést gildi sem voru 4,1 l/klst., 6.7 l/klst. og 3,9 l/klst., talið í sömu röð. Þættir svo sem lágt blóðkornahlutfall og lág próteinþéttni, sem leiða til aukningar á óbundnum hluta takrólímus, eða aukið umbrot virkjað af barksterum, eru taldir valda hinum aukna hraða úthreinsunar sem kemur fram eftir ígræðslu.

Helmingunartími takrólímus er langur og breytilegur. Hjá heilbrigðum einstaklingum var meðalhelmingunartíminn í heilblóði um það bil 43 klst. Hjá fullorðnum sjúklingum og börnum sem gengust undir lifrarígræðslu var helmingunartíminn að meðaltali 11,7 klst. og 12,4 klst. hjá hvorum hópi fyrir sig, samanborið við 15,6 klst. hjá fullorðnum nýrnaþegum. Aukinn hraði úthreinsunar á sinn þátt í að helmingunartíminn er styttri hjá líffæraþegum.

Eftir innrennsli í bláæð og inntöku takrólímus sem merkt er með 14C, skilst megnið af geislavirkninni út með hægðum. Um það bil 2% af geislavirkninni voru skilin út með þvagi. Innan við 1% af óbreyttu takrólímus fannst í þvagi og hægðum, sem bendir til að takrólímus sé næstum alveg umbrotið fyrir brotthvarf. Brotthvarf fer aðallega fram með galli.

Börn

Hjá börnum sem gangast undir lifrarígræðslu er aðgengi takrólímus eftir inntöku (rannsóknin var gerð með Modigraf mixtúrukyrni) að meðaltali 26%± 23% (einstaklingsbundið bil hjá börnum sem gangast undir

lifrarígræðslu 4 - 80%). Engin gögn eru fyrirliggjandi um aðgengi Modigraf eftir inntöku þegar um aðrar ábendingar er að ræða.

Eftir gjöf til inntöku (0,30 mg/kg/sólarhring) hjá börnum sem gengist hafa undir lifrarígræðslu, náði þéttni takrólímus jafnvægi innan 3 daga hjá flestum sjúklingum.

Hjá börnum sem gengust undir lifrarígræðslu var heildarúthreinsun 2,3 ± 1,2 ml/mín./kg og hjá börnum sem gengust undir nýrnaígræðslu 2,1 ± 0,6 ml/mín./kg. Mjög breytileg aldursháð gildi fyrir heildarúthreinsun og helmingunartíma komu fram í takmörkuðum klínískum rannsóknum sem gerðar voru hjá börnum, sérstaklega ungum börnum.

Helmingunartími hjá börnum sem gangast undir líffæraígræðslu er að meðaltali um það bil 12 klukkustundir.

5.3Forklínískar upplýsingar

Í rannsóknum á eiturverkunum hjá rottum og bavíönum voru nýru og bris þau líffæri sem aðallega urðu fyrir eituráhrifum. Hjá rottum olli takrólímus eiturverkunum á taugakerfið og augu. Eiturverkanir á hjarta, sem gengu til baka, sáust hjá kanínum eftir gjöf takrólímus í bláæð.

Hjá sumum dýrategundum hefur sést lenging á QT-bili þegar takrólímus var gefið með hröðu innrennsli/skjótri inndælingu (bolus) í skammti frá 0,1 til 1,0 mg/kg. Hámarksblóðþéttni sem náðist með þessum skömmtum var yfir 150 nanógrömmum/ml sem er meira en 6-falt hærri en meðalhámarksþéttni sem komið hefur fram með Modigraf við klíníska ígræðslu líffæra.

Eituráhrif á fósturvísa og fóstur komu fram hjá rottum og kanínum og takmörkuðust við skammta sem ollu verulegum eiturverkunum hjá móðurdýri. Hjá rottum kom fram neikvæð áhrif á æxlun hjá kvendýrum, þ.m.t. got, við skammta sem ollu eiturverkunum og fæðingarþyngd, lífvænleiki og vöxtur afkvæmis voru skert. Hjá rottum hafði takrólímus neikvæð áhrif á frjósemi karldýra að því leyti að sæðisfjöldi og hreyfanleiki minnkaði.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Laktósaeinhýdrat

Hýprómellósi (E 464)

Kroskarmellósi (E 468)

6.2Ósamrýmanleiki

Takrólímus er ósamrýmanlegt við PVC (pólývínýlklóríð) plast. Áhöld sem notuð eru til að útbúa og gefa sjúklingi dreifuna, t.d. drykkjarílát, bollar eða slöngur, mega ekki innihalda PVC.

6.3Geymsluþol

3 ár.

Eftir blöndun á að taka dreifuna inn án tafar.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Skammtapokar gerðir úr lögum af pólýetýlen tereptalati (PET), áli (Al) og póýetýleni (PE).

Pakkningastærðir: Askja sem inniheldur 50 skammtapoka.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/523/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15/05/2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Modigraf 1 mg mixtúrukyrni, dreifa

2. VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR

Hver skammtapoki inniheldur 1 mg takrólímus (sem einhýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver skammtapoki inniheldur 473 mg laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Mixtúrukyrni, dreifa.

Hvítt kyrni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Fyrirbyggjandi gegn líffærahöfnun við ósamgena ígræðslu hjá nýrna-, lifrar-, og hjartaþegum, börnum og fullorðnum.

Meðferð gegn höfnun eftir ósamgena ígræðslu hjá fullorðnum og börnum sem ekki svara meðferð með öðrum ónæmisbælandi lyfjum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Aðeins læknar með reynslu af ónæmisbælandi meðferð og meðferð líffæraþega skulu ávísa þessu lyfi og gera breytingar á ónæmisbælandi meðferð. Modigraf er mixtúrukyrni með takrólímus til inntöku tvisvar sinnum á sólarhring. Meðferð með Modigraf krefst nákvæms eftirlits af hálfu starfsfólks með viðeigandi þekkingu og búnað.

Skammtar

Ráðlagðir upphafsskammtar, sem tilteknir eru hér fyrir neðan, eru eingöngu ætlaðir til leiðbeiningar. Modigraf er venjulega gefið samhliða öðrum ónæmisbælandi lyfjum fljótlega eftir aðgerð (initial postoperative period). Skammtur getur verið mismunandi eftir því hvaða meðferðaráætlun er valin til ónæmisbælingar. Skammta Modigraf skal aðallega byggja á klínísku mati á höfnun og þolanleika hjá hverjum sjúklingi fyrir sig, með aðstoð blóðþéttnimælinga (sjá hér fyrir neðan „Eftirlit með læknismeðferð“). Ef klínísk einkenni höfnunar eru greinileg ætti að íhuga breytingu á meðferðaráætlun ónæmisbælingarinnar.

Mælt er með nákvæmu og tíðu eftirliti með lágþéttni takrólímus á fyrstu tveimur vikum eftir ígræðslu til að tryggja nægilega útsetningu fyrir virka efninu strax eftir ígræðslu (immediate post-transplant period). Þar sem takrólímus er efni með litla úthreinsun getur skammtaaðlögun Modigraf tekið nokkra daga áður en jafnvægi er náð (sjá hér fyrir neðan „Eftirlit með lyfjameðferð“ og kafla 5.2).

Ekki á að skipta Modigraf út fyrir hörð forðahylki (Advagraf), þar sem ekki er hægt að útiloka klínískt mikilvægan mun á aðgengi þessara tveggja lyfjaforma. Að skipta úr skjótvirku- eða forðalyfjaformi takrólímus af gáleysi, óviljandi eða án eftirlits er almennt séð hættulegt. Það getur leitt til höfnunar ígrædds líffæris eða aukinnar tíðni óæskilegra áhrifa, þ.m.t. of mikillar eða of lítillar ónæmisbælingar, vegna klínískt mikilvægs munar á altækri útsetningu fyrir takrólímus. Sjúklingar skulu vera á einu lyfjaformi takrólímus af viðeigandi meðferðarskammti, ekki skal breyta lyfjaformi eða meðferð nema undir nánu eftirliti sérfræðings

í líffæraígræðslum (sjá kafla 4.4 og 4.8). Eftir að skipt hefur verið af hvaða öðru lyfjaformi sem er, verður að fylgjast náið með lyfjameðferðinni og aðlaga skammta til þess að tryggja að altækri útsetningu fyrir takrólímus sé viðhaldið.

Fyrirbyggjandi gegn höfnun nýra Fullorðnir

Meðferð með Modigraf til inntöku skal hefja með 0,20 - 0,30 mg/kg/sólarhring sem gefið er í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi). Hefja skal lyfjagjöf innan 24 klst. eftir að aðgerð lýkur.

Ef ekki er hægt að gefa lyfið til inntöku vegna klínísks ástands sjúklingsins, skal hefja gjöf í bláæð með 0,05-0,10 mg/kg/sólarhring (með Prograf 5 mg/ml innrennslisþykkni, lausn) með samfelldu sólarhringsinnrennsli.

Börn

Upphafsskammtur er 0,30 mg/kg/sólarhring til inntöku sem gefinn er í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi). Ef ekki er hægt að gefa lyfið til inntöku vegna klínísks ástands sjúklingsins, skal hefja gjöf í bláæð með 0,075-0,100 mg/kg/sólarhring (með Prograf 5 mg/ml innrennslisþykkni, lausn) með samfelldu sólarhringsinnrennsli.

Skammtaaðlögun hjá fullorðnum og börnum eftir líffæraígræðslu (post-transplant period)

Skammtar takrólímus eru yfirleitt minnkaðir eftir líffæraígræðslu. Í sumum tilvikum er hægt að hætta samhliða ónæmisbælandi meðferð og beita takrólímus-grundvallaðri tveggja lyfja meðferð. Batnandi ástand sjúklings eftir ígræðslu getur breytt lyfjahvörfum takrólímus og gert frekari skammtaaðlögun nauðsynlega.

Fyrirbyggjandi gegn höfnun lifrar Fullorðnir

Meðferð með Modigraf til inntöku skal hefja með 0,10 - 0,20 mg/kg/sólarhring sem gefið er í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi). Hefja skal lyfjagjöf um það bil 12 klst. eftir að aðgerð lýkur.

Ef ekki er hægt að gefa lyfið til inntöku vegna klínísks ástands sjúklingsins, skal hefja gjöf í bláæð með 0,01-0,05 mg/kg/sólarhring (með Prograf 5 mg/ml innrennslisþykkni, lausn) með samfelldu sólarhringsinnrennsli.

Börn

Upphafsskammtur er 0,30 mg/kg/sólarhring til inntöku sem gefinn er í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi). Ef ekki er hægt að gefa lyfið til inntöku vegna klínísks ástands sjúklingsins, skal hefja gjöf í bláæð með 0,05 mg/kg/sólarhring (með Prograf 5 mg/ml innrennslisþykkni, lausn) með samfelldu sólarhringsinnrennsli.

Skammtaaðlögun hjá fullorðnum og börnum eftir líffæraígræðslu (post-transplant period)

Skammtar takrólímus eru yfirleitt minnkaðir eftir líffæraígræðslu. Í sumum tilvikum er hægt að hætta samhliða ónæmisbælandi meðferð og beita meðferð með takrólímus einu sér. Batnandi ástand sjúklings eftir ígræðslu getur breytt lyfjahvörfum takrólímus og gert frekari skammtaaðlögun nauðsynlega.

Fyrirbyggjandi gegn höfnun hjarta Fullorðnir

Modigraf má nota eftir innleiðslu með mótefni (en þá hefst takrólímus meðferð síðar) eða að öðrum kosti hjá sjúklingum sem eru klínískt í stöðugu ástandi án innleiðslu með mótefni.

Eftir innleiðslu með mótefni, skal hefja Modigraf meðferð til inntöku með 0,075 mg/kg/sólarhring gefnum í tveimur skömmtum (t.d. að morgni og að kvöldi). Hefja skal meðferðina innan 5 daga eftir að aðgerð lýkur, um leið og klínískt ástand sjúklingsins er komið í jafnvægi. Ef ekki er hægt að gefa lyfið til inntöku vegna klínísks ástands sjúklingsins, skal hefja gjöf í bláæð með 0,01 til 0,02 mg/kg/sólarhring (með Prograf

5 mg/ml innrennslisþykkni, lausn) með samfelldu sólarhringsinnrennsli.

Birtar hafa verið greinar um aðra aðferð þar sem takrólímus til inntöku var gefið innan 12 klst. eftir ígræðslu. Þessi aðferð var eingöngu notuð fyrir sjúklinga sem ekki voru með truflanir á líffærastarfsemi (t.d. nýrnastarfsemi). Þá var upphafsskammtur 2 til 4 mg á sólarhring af takrólímus til inntöku gefinn í samsettri meðferð með mycophenolatmofetili og barksterum eða í samsettri meðferð með sirolimus og barksterum.

Börn

Takrólímus hefur verið notað með eða án innleiðslu með mótefni við hjartaígræðslu hjá börnum.

Þegar takrólímus meðferð er hafin með gjöf í bláæð, hjá sjúklingum sem ekki fá innleiðslu með mótefni, er ráðlagður upphafsskammtur 0,03 – 0,05 mg/kg/sólarhring (með Prograf 5 mg/ml innrennslisþykkni, lausn) með samfelldu sólarhringsinnrennsli sem beinist að því að ná þéttni takrólímus í heilblóði

15 - 25 nanógrömm/ml. Skipta skal yfir á meðferð til inntöku svo fljótt sem það er klínískt mögulegt. Fyrsti skammturinn til inntöku á að vera 0,30 mg/kg/sólarhring og hann á að gefa 8 til 12 klst. eftir að meðferð í bláæð er hætt.

Ef Modigraf meðferð er hafin með lyfi til inntöku, í kjölfar innleiðslu með mótefni, er ráðlagður upphafsskammtur 0,10 - 0,30 mg/kg/sólarhring sem gefinn er í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi).

Skammtaaðlögun hjá fullorðnum og börnum eftir líffæraígræðslu (post-transplant period)

Skammtar takrólímus eru yfirleitt minnkaðir eftir líffæraígræðslu. Batnandi ástand sjúklings eftir ígræðslu getur breytt lyfjahvörfum takrólímus og gert frekari skammtaaðlögun nauðsynlega.

Skipting á milli takrólímus lyfjaforma Modigraf og Prograf

Hjá heilbrigðum einstaklingum var altæk útsetning fyrir takrólímus (AUC) með Modigraf um það bil 18% meiri en með Prograf hylkjum, þegar um stakan skammt var að ræða. Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi notkunar Modigraf mixtúrukyrnis eftir að skipt er tímabundið af Prograf eða Advagraf hjá alvarlega veikum sjúklingum.

Hjá sjúklingum sem eru í stöðugu ástandi eftir ósamgena líffæraígræðslu og hafa verið á Modigraf mixtúrukyrni, en þurfa að skipta yfir á Prograf hylki, skal byggja skiptin á 1:1 mg:mg heildarskömmtum á sólarhring. Ef ekki er mögulegt að nota jafna skammta skal aðlaga heildarskammtinn af Prograf á sólarhring að næsta mögulega skammti og gefa stærri skammtinn að morgni og minni skammtinn að kvöldi.

Það sama gildir þegar sjúklingar skipta úr notkun Prograf hylkja yfir á Modigraf mixtúrukyrni, en þá er ákjósanlegast að sólarhringsskammturinn af Modigraf sé jafnstór sólarhringsskammtinum af Prograf. Ef ekki er mögulegt að nota jafna skammta við skipti skal aðlaga heildarskammtinn af Modigraf á sólarhring að næsta mögulega sólarhringsskammti með 0,2 mg og 1 mg skammtapokum.

Gefa skal sólarhringsskammtinn af Modigraf mixtúrukyrni í 2 jöfnum skömmtum. Ef jafnir skammtar eru ekki mögulegir skal gefa stærri skammtinn að morgni og minni skammtinn að kvöldi. Ekki má nota innihald Modigraf skammtapoka einungis að hluta til.

Dæmi: Heildarskammtur Prograf hylkja á sólarhring sem gefinn er sem 1 mg að morgni og 0,5 mg að kvöldi. Þá skal gefa heildarskammt Modigraf á sólarhring 1,4 mg, sem skipt er þannig að gefin eru 0,8 mg að morgni og 0,6 mg að kvöldi.

Mæla skal lágþéttni takrólímus áður en skipt er um lyf og innan 1 viku eftir skiptin. Aðlaga skal skammt til þess að tryggja að altæk útsetning fyrir lyfinu haldist sambærileg.

Skipti úr ciklósporíni í takrolímus

Gæta skal varúðar þegar sjúklingar eru látnir skipta úr meðferð er byggir á ciklósporíni í meðferð er byggir á takrólímus (sjá kafla 4.4 og 4.5). Ekki er mælt með samsettri lyfjagjöf ciklósporíns og takrólímus. Hefja skal meðferð með takrólímus að undangengnu mati á þéttni ciklósporíns í blóði og klínísku ástandi sjúklings.

Fresta skal lyfjagjöf ef um er að ræða hækkaðan þéttni ciklósporíns í blóði. Almennt hefur meðferð með takrólímus verið hafin 12 - 24 klst. eftir að meðferð með ciklósporíni er hætt. Fylgjast skal áfram með þéttni ciklósporíns í blóði eftir skiptin, þar sem úthreinsun ciklósporíns gæti orðið fyrir áhrifum.

Meðferð við höfnun ósamgena líffæris

Stækkun takrólímus skammta, stuðningsmeðferð með barksterum og stuttum meðferðarlotum með ein- /fjölklónamótefnum hefur verið beitt við meðferð höfnunareinkenna. Komi fram merki um eiturverkun, t.d. miklar aukaverkanir (sjá kafla 4.8), getur þurft að minnka skammta Modigraf.

Meðferð við höfnun ósamgena líffæris eftir nýrna- eða lifrarígræðslu - fullorðnir og börn

Við skipti úr öðru ónæmisbælandi lyfi yfir í Modigraf, sem tekið er tvisvar á sólarhring, skal hefja meðferð með ráðlögðum upphafsskammti til grundvallarónæmisbælingar.

Meðferð við höfnun ósamgena líffæris eftir hjartaígræðslumeðferð – fullorðnir og börn

Hjá fullorðnum sjúklingum sem skipta yfir í Modigraf skal gefa 0,15 mg/kg/sólarhring upphafsskammt til inntöku, sem gefinn er í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi).

Þegar skipt er yfir í takrólímus hjá börnum skal gefa upphafsskammt 0,20 – 0,30 mg/kg/sólarhring í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi).

Meðferð við höfnun ósamgena líffæris eftir aðrar ósamgena líffæraígræðslur

Skammtaráðleggingar fyrir lungna-, bris- og garnaígræðslur eru byggðar á takmörkuðum upplýsingum úr framsýnum klínískum rannsóknum á Prograf lyfjaforminu. Prograf hefur verið notað hjá sjúklingum eftir lungnaígræðslu í 0,10 - 0,15 mg/kg/sólarhring upphafsskammti til inntöku, hjá sjúklingum eftir brisígræðslu í 0,2 mg/kg/sólarhring upphafsskammti og eftir garnaígræðslu í 0,3 mg/kg/sólarhring upphafsskammti til inntöku.

Eftirlit með lyfjameðferð

Skömmtun skal fyrst og fremst byggð á klínísku mati á höfnun og þoli hjá hverjum sjúklingi fyrir sig með aðstoð mælinga á lágþéttni takrólímus í heilblóði.

Sem leiðbeining til ákvörðunar á ákjósanlegri skömmtun eru nokkur ónæmispróf fáanleg til að ákvarða þéttni takrólímus í heilblóði. Gæta skal varúðar við samanburð á þéttnigildum úr birtum greinum og einstökum klínískum mæligildum og nýta þekkingu á þeim mæliaðferðum sem notaðar eru. Við klíníska meðferð er nú sem stendur fylgst með þéttni í heilblóði með ónæmismælingum.

Samband milli lágþéttni (C12) takrólímus og altækrar (systemic) útsetningar (AUC0-12) er svipað milli þessara 2 lyfjaforma, Modigraf mixtúrukyrnis og Prograf hylkja.

Fylgjast skal með lágþéttni takrólímus í blóði á tímabilinu eftir ígræðsluna. Ákvarða skal lágþéttni takrólímus um það bil 12 klst. eftir inntöku Modigraf mixtúrukyrnis, rétt fyrir næsta skammt. Ráðlagt er að gera tíðar mælingar á lágþéttni á fyrstu 2 vikunum eftir ígræðslu og síðan með reglulegu millibili meðan á viðhaldsmeðferð stendur. Fylgjast á með lágþéttni að minnsta kosti tvisvar í viku, fyrst eftir ígræðsluna og síðan reglulega meðan á viðhaldsmeðferð stendur. Einnig skal fylgjast náið með lágþéttni takrólímus í blóði ef fram koma klínísk einkenni eiturverkana eða bráðrar höfnunar eftir skipti úr Modigraf mixtúrukyrni yfir í Prograf hylki, breytingar á skömmtum, breytingar á ónæmisbælandi meðferð eða samhliða gjöf lyfja sem geta breytt þéttni takrólímus í heilblóði (sjá kafla 4.5). Tíðni blóðþéttnimælinga skal byggja á klínískri þörf. Þar sem takrólímus er efni með hæga úthreinsun geta liðið nokkrir dagar áður en því jafnvægi sem stefnt er að í meðferð með Modigraf er náð (sjá kafla 5.2).

Gögn úr klínískum rannsóknum benda til þess að árangur geti náðst við meðferð meirihluta sjúklinga ef lágþéttni takrólímus í blóði er haldið undir 20 nanógrömmum/ml. Nauðsynlegt er að hafa í huga klínískt ástand sjúklingsins við mat á þéttni í heilblóði. Í klínískri meðferð hefur lágþéttni í heilblóði almennt verið á bilinu 5 - 20 nanógrömm/ml hjá lifrarþegum og 10 - 20 nanógrömm/ml hjá nýrna- og hjartaþegum stuttu eftir aðgerð. Meðan á eftirfarandi viðhaldsmeðferð stendur hefur þéttni í blóði almennt verið á bilinu

5 - 15 nanógrömm/ml hjá lifrar-, nýrna- og hjartaþegum.

Sérstakir sjúklingahópar Skert lifrarstarfsemi

Skammtaminnkun getur verið nauðsynleg hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi til að halda lágþéttni í blóði innan ráðlagðra viðmiðunarmarka.

Skert nýrnastarfsemi

Þar sem lyfjahvörf takrólímus eru ekki háð nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2) er skammtaaðlögun óþörf. Þó er nákvæmt eftirlit með nýrnastarfsemi ráðlagt (þ.m.t. reglulegar mælingar á þéttni kreatíníns í sermi, útreikningar á kreatínín úthreinsun og eftirlit með þvagútskilnaði) vegna þess að takrólímus getur haft eiturverkun á nýru.

Kynstofn

Samanborið við menn af hvítum kynstofni geta menn af svörtum kynstofni þurft stærri skammta af takrólímus til að ná svipaðri lágþéttni.

Kyn

Engar vísbendingar eru um að karlar og konur þurfi mismunandi skammta til að ná svipaðri lágþéttni.

Aldraðir

Engar upplýsingar liggja fyrir nú sem stendur sem benda til að breyta þurfi skömmtum hjá öldruðum.

Börn

Almennt þurfa börn skammta sem eru 1½ - 2 falt stærri en skammtar fyrir fullorðna til þess að ná sambærilegri blóðþéttni.

Aðferð við lyfjagjöf

Takrólímus meðferð er almennt hafin með inntöku. Ef nauðsynlegt er má hefja gjöf takrólímus með því að gefa Modigraf mixtúrukyrni, dreifu í vatni, um magaslöngu gegnum nef.

Ráðlagt er að gefa sólarhringsskammtinn af Modigraf til inntöku í tvennu lagi (t.d. að morgni og að kvöldi).

Modigraf mixtúrkyrni á almennt gefa á fastandi maga eða að minnsta kosti 1 klst. fyrir eða 2 til 3 klst. eftir máltíð til að ná hámarksfrásogi (sjá kafla 5.2).

Sá skammtur sem þörf er á er reiknaður út frá þyngd sjúklingsins og notaðir eru eins fáir skammtapokar og mögulegt er. Nota skal 2 ml af vatni (við stofuhita) fyrir hvert 1 mg af takrólímus til þess að mynda dreifu (að hámarki 50 ml, en það fer eftir líkamsþyngd) í bolla. Ekki skal nota ílát sem innihalda pólývínýlklóríð (PVC) (sjá kafla 6.2). Mixtúrukyrninu er bætt út í vatnið og það hrært saman við. Ekki er mælt með að nota neinn vökva eða áhöld til að tæma skammtapokann. Draga má dreifuna upp með sprautu eða sjúklingurinn drekkur hana beint. Að þessu loknu er bollinn skolaður einu sinni með sama magni af vatni og sjúklingurinn drekkur síðan skolvatnið. Gefa skal dreifuna strax og hún hefur verið útbúin.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir takrólímus eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Ofnæmi fyrir öðrum makrólíðum.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Engar upplýsingar um öryggi liggja fyrir um notkun Modigraf mixtúrukyrnis eftir tímabundin skipti yfir á Prograf eða Advagraf hjá alvarlega veikum sjúklingum.

Ekki á að skipta Modigraf út fyrir Advagraf þar sem ekki er hægt að útiloka klínískt mikilvægan mun á aðgengi þessara tveggja lyfjaforma. Greint hefur verið frá mistökum við lyfjagjöf þar á meðal að skipt hafi verið yfir í skjótvirkt form eða forðalyfjaform takrólímus af gáleysi, óviljandi eða án eftirlits. Þetta hefur leitt til alvarlegra aukaverkana, þ.m.t. höfnunar ígrædds líffæris eða annarra aukaverkana sem geta verið afleiðing af of lítilli eða of mikilli útsetningu fyrir takrólímus. Sjúklingar skulu vera á einu lyfjaformi takrólímus á viðeigandi daglegum meðferðarskammti, ekki skal breyta um lyfjaform eða meðferðaráætlun nema undir nánu eftirliti sérfræðings í líffæraígræðslum (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Fyrst eftir ígræðsluna skal fylgjast reglulega með eftirtöldum breytum: blóðþrýstingi, hjartalínuriti, ástandi tauga og sjónar, fastandi blóðsykri, söltum (einkum kalíum), prófum á starfsemi lifrar og nýrna, breytum í blóði, storkugildum og plasma prótein gildum. Ef klínískt marktækar breytingar koma fram skal íhuga breytingar á áætlun ónæmisbælandi meðferðar.

Þegar efni sem geta haft milliverkanir (sjá kafla 4.5), sérstaklega öflugir hemlar CYP3A4 (t.d. telaprevír, boceprevír, ritónavír, ketókónazól, vorikónazól, ítrakónasól, telitrómýsín eða claritrómýsín) eða örvar CYP3A4 (t.d. rífampicín, rífabútín), eru notuð samhliða takrólímus, skal fylgjast með þéttni takrólímus í blóði til að aðlaga takrólímusskammta eins og þarf til að viðhalda svipaðri útsetningu fyrir takrólímus.

Varast skal notkun náttúrulyfja sem innihalda jóhannesarjurt (St. John’s Wort, Hypericum perforatum) og annarra náttúrulyfja samhliða notkun Modigraf, vegna hættu á milliverkunum sem leiða annaðhvort til þess

að blóðþéttni takrólímus lækkar og klínísk áhrif takrólímus minnka eða blóðþéttni takrólímus hækkar og hætta verður á eiturverkunum af völdum takrólímus (sjá kafla 4.5).

Varast skal samhliða notkun ciklósporíns og takrólímus og gæta skal varúðar þegar takrólímus er gefið sjúklingum sem áður hafa notað ciklósporín (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Forðast skal inntöku stórra skammta kalíums eða kalíumsparandi þvagræsilyfja (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun takrólímus og ákveðinna lyfja sem vitað er að hafa eituráhrif á nýru eða taugar getur aukið hættuna á þessum áhrifum (sjá kafla 4.5).

Ónæmisbælandi lyf geta haft áhrif á svörun við bólusetningum og bólusetningar sem framkvæmdar eru meðan á meðferð með takrólímus stendur geta verið áhrifaminni. Forðast skal notkun lifandi, veiklaðra bóluefna.

Sjúkdómar í meltingarvegi

Greint hefur verið frá rofi í meltingarvegi hjá sjúklingum á meðferð með takrólímus. Þar sem rof í meltingarvegi er læknisfræðilega þýðingarmikil aukaverkun sem getur orðið lífshættuleg eða leitt til alvarlegs ástands, skal tafarlaust íhuga viðeigandi meðferð þegar grunur um einkenni slíks vaknar.

Þar sem blóðgildi takrólímus geta breyst marktækt við niðurgang er mælt með viðbótarmælingum á þéttni takrólímus á meðan sjúklingur er með niðurgang.

Hjartasjúkdómar

Þykknun slegils (ventricular hypertrophy) eða þykknun í sleglaskilum (septum hypertrophy), sem tilkynnt var um sem hjartavöðvakvilla, hafa í mjög sjaldgæfum tilvikum komið fram. Flest tilvik hafa gengið til baka og komið fram þegar lágþéttni takrólímus í blóði var langt yfir ráðlögðum hámarksgildum. Aðrir þættir sem reyndust auka hættu á þessu klíníska ástandi voru fyrirliggjandi hjartasjúkdómur, notkun barkstera, háþrýstingur, skert nýrna- eða lifrarstarfsemi, sýkingar, vökvauppsöfnun og bjúgur. Því skal fylgjast með sjúklingum sem eru í mikilli hættu, sérstaklega ungum börnum og þeim sem fá verulega ónæmisbælandi meðferð, með rannsóknaraðferðum s.s. hjartaómskoðun eða hjartalínuriti fyrir og eftir ígræðslu (t.d. fyrst eftir 3 mánuði og síðan 9 - 12 mánuði). Ef eitthvað óeðlilegt kemur fram, skal íhuga minnkun skammta af Modigraf eða skipti yfir í meðferð með öðru ónæmisbælandi lyfi. Takrólímus getur lengt QT-bilið og getur valdið „Torsades de Pointes“. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með áhættuþætti fyrir QT-lengingu, þ.m.t. sjúklingum með sögu eða fjölskyldusögu um QT-lengingu, hjartabilun, hægsláttartruflanir og óeðlileg gildi blóðsalta. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem greindir eru með eða grunur er um að séu með meðfætt eða áunnið heilkenni langs QT-bils eða sjúklingum sem eru á lyfjum sem vitað er að valda lengingu QT-bils, ójafnvægi á blóðsöltum eða auka útsetningu fyrir takrólímus (sjá kafla 4.5).

Eitilfrumufjölgun og illkynja sjúkdómar

Tilkynnt hefur verið um kvilla með eitilfrumnafjölgun, sem tengist Epstein-Barr-veiru (EBV), hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með takrólímus (sjá kafla 4.8). Samsetningar með ónæmisbælandi lyfjum svo sem and-eitilfrumu mótefnum (antilymphocytic antibodies) (t.d. basiliximab, daclizumab), sem gefin eru samhliða, auka hættu á kvillum vegna EBV-tengdrar eitilfrumnafjölgunar. Tilkynnt hefur verið um að EBV-veiruhjúpsmótefnavakaneikvæðir (VCA-negative) sjúklingar séu í aukinni hættu á að fá kvilla vegna eitilfrumnafjölgunar. Því skal ganga úr skugga um EBV-VCA í sermi hjá þessum sjúklingahópi áður en meðferð með Modigraf er hafin. Meðan á meðferð stendur er ráðlagt að fylgjast náið með EBV-PCR. Jákvætt EBV-PCR getur haldist í marga mánuði og það er í sjálfu sér ekki vísbending um sjúkdóm með fjölgun eitilfrumna eða eitlaæxli.

Eins og á við um önnur öflug ónæmisbælandi lyf er óvíst um hættu á að lyfið valdi krabbameini (sjá kafla 4.8).

Eins og á við um önnur ónæmisbælandi lyf skal útsetning fyrir sólarljósi og útfjólubláu ljósi takmörkuð með hlífðarfatnaði og sólarvörn með háum sólvarnarstuðli, vegna hugsanlegrar hættu á illkynja húðbreytingum.

Sjúklingar sem eru í meðferð með ónæmisbælandi lyfjum, þ.m.t. Modigraf, eru í aukinni hættu á að fá tækifærissýkingar (af völdum baktería, sveppa, veira og frumdýra). Meðal þess sem upp getur komið eru BK veirutengdur nýrnasjúkdómur (nephropathy) og JC veirutengd ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy). Þessar sýkingar tengjast oft öflugri heildarónæmisbælingu og geta leitt til alvarlegs og jafnvel lífshættulegs ástands sem læknar ættu að hafa í huga við mismunargreiningu hjá ónæmisbældum sjúklingum með versnandi nýrnastarfsemi og einkenni frá taugakerfi.

Hjá sjúklingum sem eru á meðferð með takrólímus hefur verið greint frá afturkræfu aftara heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome = PRES). Ef sjúklingar sem taka takrólímus fá einkenni sem benda til PRES, svo sem höfuðverk, breytingar á andlegu ástandi, flog og sjóntruflanir skal rannsaka þá með myndgreiningu (t.d. segulómun (MRI)). Greinist PRES skal veita fullnægjandi meðhöndlun við háum blóðþrýstingi og flogum og samstundis hætta meðferð með takrólímus til inntöku. Flestir sjúklingar ná sér að fullu eftir að viðeigandi ráðstafanir hafa verið gerðar.

Rauðkornskímfrumnafæð (Pure Red Cell Aplasia (PRCA))

Greint hefur verið frá tilvikum rauðkornskímfrumnafæðar (PRCA) hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með takrólímus. Allir sjúklingarnir greindu frá áhættuþáttum fyrir PRCA, eins og sýkingu af völdum parvóveiru B19, undirliggjandi sjúkdómi eða samhliða notkun lyfja sem tengjast PRCA.

Sérstakir sjúklingahópar

Takmörkuð reynsla er hjá sjúklingum sem eru ekki af hvítum kynstofni og sjúklingum í aukinni hættu á ónæmi (t.d. endurtekin ígræðsla, vísbendingar um hvarfgjörn mótefni (panel reactive antibodies, (PRA)).

Skammtaminnkun getur verið nauðsynleg hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Hjálparefni

Modigraf mixtúrukyrni inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Takrólímus í blóðrásinni er umbrotið fyrir tilstilli CYP3A4 í lifur. Einnig hefur verið sýnt fram á umbrot í meltingarvegi fyrir tilstilli CYP3A4 í þarmavegg. Samhliða notkun efna sem vitað er að hindra eða örva CYP3A4 getur haft áhrif á umbrot takrólímus og þannig hækkað eða lækkað þéttni takrólímus í blóði.

Eindregið er mælt með því að fylgjast náið með þéttni takrólímus í blóði, sem og QT-lengingu (með hjartalínuriti), nýrnastarfsemi og öðrum aukaverkunum, þegar efni sem geta breytt umbroti fyrir tilstilli CYP3A4 eða hafa önnur áhrif á þéttni takrólímus í blóði eru notuð samhliða og gera hlé á meðferðinni eða breyta takrólímus skömmtum eftir því sem við á til að viðhalda svipaðri útsetningu fyrir takrólímus (sjá kafla 4.2 og 4.4).

CYP3A4 hemlar sem geta hugsanlega hækkað þéttni takrólímus í blóði

Við klíníska notkun hefur komið í ljós að eftirtalin efni hækka þéttni takrólímus í blóði:

Öflugar milliverkanir hafa komið í ljós við notkun sveppalyfja svo sem ketókónazóls, flúkónazóls, ítrakónazóls og vorikónazóls, makrólíð sýklalyfsins erýtrómýcíns og HIV próteasa hemla (t.d. ritónavírs, nelfinavírs, saquinavírs) eða HCV próteasa hemla (t.d. teaprevírs, boceprevírs). Við samtímis notkun þessara efna getur þurft að minnka skammta takrólímus hjá nærri öllum sjúklingum.

Lyfjahvarfarannsóknir benda til þess að hækkuð þéttni í blóði sé aðallega vegna aukins aðgengis eftir inntöku takrólímus vegna hömlunar á umbroti í meltingarvegi. Áhrif á lifrarúthreinsun eru minna áberandi. Vægari milliverkanir hafa komið fram við notkun klótrímazóls, klaritrómýcíns, jósamýcíns, nífedipíns, nícardipíns, diltíazems, verapamíls, amíódarón ,danazóls, etínýlestradíóls, ómeprazóls, nefazódons og náttúrulyfja (kínversk) sem innihalda útdrátt úr Schisandra sphenanthera.

Eftirtalin efni hafa reynst vera hugsanlegir hemlar umbrota takrólímus in vitro:

brómókriptín, kortisón, dapsón, ergotamín, gestóden, lídókaín, mefenýtóín, míkonazól, mídazólam, nilvadipín, noretisterón, kínidín, tamoxifen, tróleandómýcín.

Greint hefur verið frá því að greipaldinsafi hækki þéttni takrólímus í blóði og því skal forðast neyslu hans.

Lansoprazól og ciclosporín geta hugsanlega hamlað CYP3A4-miðluðu umbroti takrólímus og þar með hækkað þéttni takrólímus í heilblóði.

Aðrar milliverkanir sem geta hugsanlega hækkað þéttni takrólímus í blóði

Takrólímus er að verulegu leyti bundið próteinum í plasma. Hafa skal í huga möguleikann á milliverkunum við önnur lyf sem vitað er að hafa mikla sækni í prótein í plasma (t.d. bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID), segavarnarlyf til inntöku og sykursýkislyf til inntöku).

Aðrar hugsanlegar milliverkanir sem geta aukið altæka (systemic) útsetningu fyrir takrólímus eru meðal annars vegna lyfja sem hraða magatæmingu (svo sem metóclópramíðs og cisapríðs), címetidíns og magnesíum-ál-hýdroxíðs.

CYP3A4 örvar sem geta hugsanlega hækkað þéttni takrólímus í blóði

Klínískt hafa eftirtalin efni reynst lækka þéttni takrólímus í blóði:

Öflugar milliverkanir hafa komið fram við notkun rífampicíns, fenýtíóns eða jóhannesarjurtar (St. John’s Wort, Hypericum perforatum) sem geta krafist hækkaðra takrólímus skammta hjá næstum öllum sjúklingum. Greint hefur verið frá milliverkunum, sem hafa verulega klíníska þýðingu, við notkun fenóbarbitals. Viðhaldsskammtar barkstera hafa reynst lækka þéttni takrólímus í blóði.

Stórir skammtar af prednisólóni eða metýlprednisólóni, sem notaðir eru sem meðferð við bráðahöfnun, geta hækkað eða lækkað þéttni takrólímus í blóði.

Carbamazepín, metamízól og ísóníazíd geta lækkað þéttni takrólímus.

Áhrif takrólímus á umbrot annarra lyfja

Takrólímus er þekktur CYP3A4 hemill; lyfjahvörf lyfja sem vitað er að umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 geta því orðið fyrir áhrifum við samhliða notkun takrólímus.

Helmingunartími ciklósporíns lengist við samhliða notkun takrólímus. Að auki geta komið fram samlegðar- /aukin eituráhrif á nýru. Af þessum ástæðum er samhliða notkun ciklósporíns og takrólímus ekki ráðlögð og gæta skal varúðar þegar takrólímus er gefið sjúklingum sem áður hafa fengið ciklósporín (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Takrólímus hefur reynst hækka þéttni fenýtóíns í blóði.

Þar sem takrólímus getur dregið úr úthreinsun getnaðarvarnarlyfja er innihalda hormón og leitt til aukinnar útsetningar fyrir hormónum, skal gæta sérstakrar varúðar við val á getnaðarvörn.

Takmörkuð þekking er fyrir hendi um milliverkanir milli takrólímus og statína. Klínískar upplýsingar benda til þess að lyfjahvörf statína séu að mestu óbreytt við notkun samhliða takrólímus.

Í dýratilraunum hefur verið sýnt fram á að takrólímus geti hugsanlega dregið úr úthreinsun og lengt helmingunartíma fentóbarbitals og fenazóns.

Aðrar milliverkanir sem leiða til skaðlegra áhrifa

Samhliða notkun takrólímus og lyfja sem vitað er að hafa eituráhrif á nýru eða taugar getur aukið þessi áhrif (t.d. amínóglýcósíð, gýrasahemlar, vankómýcín, súlfametoxazól/trímetóprím, bólgueyðandi gigtarlyf, ganciklóvír eða aciklóvír).

Aukin eituráhrif á nýru hafa komið fram við notkun amfótericíns B og íbúprófens samhliða takrólímus.

Þar sem meðferð með takrólímus getur tengst hárri kalíumþéttni, eða aukið háa kalíumþéttni sem fyrir er, skal forðast inntöku stórra skammta kalíums eða kalíumsparandi þvagræsilyfja (t.d. amílóríðs, tríamterens eða spírónólaktóns) (sjá kafla 4.4).

Ónæmisbælandi lyf geta haft áhrif á svörun við bólusetningum og bólusetningar sem framkvæmdar eru meðan á meðferð með takrólímus stendur geta verið áhrifaminni. Forðast skal notkun lifandi, veiklaðra bóluefna (sjá kafla 4.4).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Gögn um menn sýna að takrólímus fer yfir fylgju. Takmarkaðar upplýsingar um líffæraþega benda ekki til aukinnar hættu á aukaverkunum á framgang og lok meðgöngu, við meðferð með takrólímus í samanburði við önnur ónæmisbælandi lyf. Þó hefur verið greint frá tilvikum fósturláts. Enn liggja ekki fyrir nein önnur

faraldsfræðileg gögn sem máli skipta. Íhuga má meðferð með takrólímus hjá þunguðum konum þegar enginn öruggari valkostur er fyrir hendi og þegar áætlaður ávinningur réttlætir mögulega áhættu fyrir fóstrið. Ef fóstur hefur orðið fyrir útsetningu er mælt með að fylgst sé með nýburanum vegna hugsanlegra aukaverkana af völdum takrólímus (einkum áhrifum á nýru). Hætta er á fæðingu fyrir tímann (<37 vikur) (tíðni 66 af

123 fæðingum, þ.e. 53,7%; þó sýndu gögn að meirihluti nýburanna var í eðlilegri fæðingarþyngd miðað við getnaðaraldur), sem og blóðkalíumhækkun hjá nýburanum (tíðni 8 af 111 nýburum, þ.e. 7,2%) sem þó gengur sjálfkrafa til baka.

Takrólímus veldur eiturverkunum á fósturvísa og fóstur hjá rottum og kanínum, við skammta sem valda eiturverkunum hjá móður (sjá kafla 5.3). Takrólímus hafði áhrif á frjósemi hjá karlkyns rottum (sjá kafla 5.3).

Brjóstagjöf

Gögn um menn sýna að takrólímus skilst út í brjóstamjólk. Þar sem ekki er hægt að útiloka skaðleg áhrif á nýbura skulu konur ekki hafa barn á brjósti meðan þær nota takrólímus.

Frjósemi

Neikvæð áhrif takrólímus á frjósemi karldýra, þ.e. færri sæðisfrumur og minni hreyfigeta, sást hjá rottum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Takrólímus getur valdið truflunum á sjón- og taugakerfi. Þessi áhrif geta aukist ef takrólímus er notað samhliða áfengi.

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif takrólímus (Modigraf) á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Oft er erfitt að greina aukaverkanamynstur af völdum ónæmisbælandi lyfja, vegna undirliggjandi sjúkdóms og samhliða notkunar margra lyfja.

Þær aukaverkanir sem oftast hefur verið greint frá (koma fyrir hjá > 10% sjúklinga) eru skjálfti, skert nýrnastarfsemi, blóðsykurshækkun, sykursýki, blóðkalíumhækkun, sýkingar, háþrýstingur og svefnleysi.

Listi yfir aukaverkanir

Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir

(< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Eins og þekkt er, varðandi önnur öflug ónæmisbælandi lyf, er sjúklingum sem fá takrólímus hættara við sýkingum (veiru, bakteríu, sveppa og frumdýra). Sýkingar sem fyrir eru geta versnað. Bæði almennar og staðbundnar sýkingar geta komið fyrir.

Greint hefur verið frá BK veirutengdum nýrnasjúkdómi sem og JC veirutengdri ágengri fjölhreiðra innlyksuheilabólgu hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með ónæmisbælandi lyfjum, þar á meðal Modigraf.

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Hætta á illkynja sjúkdómum er aukin hjá sjúklingum sem fá ónæmisbælandi meðferð. Greint hefur verið frá góðkynja og einnig illkynja æxlum, þ.m.t. EBV-tengdum sjúkdómum með eitilfrumnafjölgun og illkynja húðsjúkdómum í tengslum við meðferð með takrólímus.

Blóð og eitlar

Algengar:

Blóðleysi, blóðflagnafæð, hvítkornafæð, óeðlilegar niðurstöður greiningar á rauðum

 

blóðkornum, hvítfrumnafjölgun

Sjaldgæfar:

Storkukvilli, blóðfrumnafæð, daufkyrningafæð, óeðlilegar niðurstöður storku- og

 

blæðingarprófa

Mjög sjaldgæfar:

segamyndunarblóðflagnafæðarpurpuri (thrombotic thrombocytopenic purpura),

 

skortur á próþrombíni í blóði (hypoprothrombinaemia)

Tíðni ekki þekkt:

rauðkornskímfrumnafæð (PRCA), kyrningahrap, rauðalosblóðleysi

Ónæmiskerfi

Ofnæmisviðbrögð og bráðofnæmislík viðbrögð hafa komið fram hjá sjúklingum sem fá takrólímus (sjá kafla 4.4.).

Innkirtlar

 

Mjög sjaldgæfar:

Ofhæring

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar:

Sykursýki, blóðsykurshækkun, blóðkalíumhækkun

Algengar:

Efnaskiptablóðsýring, önnur frávik í saltbúskap, blóðnatríumlækkun, ofvökvun

 

(fluid overload), aukning á þvagsýru í blóði, blóðmagnesíumlækkun,

 

blóðkalíumlækkun, blóðkalsíumlækkun, minnkuð matarlyst, kólesterólhækkun í

 

blóði, blóðfituhækkun, hækkun þríglýseríða í blóði, blóðfosfatlækkun

Sjaldgæfar:

Ofþornun, blóðsykurslækkun, of lítið prótein í blóði, blóðfosfathækkun

Geðræn vandamál

 

Mjög algengar:

Svefnleysi

Algengar:

Rugl og vistarfirring, þunglyndi, kvíðaeinkenni, ofskynjanir, geðtruflanir, geðlægð,

 

lyndisraskanir og breytingar, martröð

Sjaldgæfar:

Geðrof (psychotic disorder)

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur, skjálfti

Algengar:

Sjúkdómar í taugakerfi, flog,truflanir á meðvitund, úttaugakvilli, sundl, náladofi og

 

skyntruflanir, skriftruflanir

Sjaldgæfar:

Heilakvilli, blæðingar í miðtaugakerfi og heilablóðfall, dá, truflanir á máli og

 

málfari, lömun og máttminnkun (paresis), minnisleysi

Mjög sjaldgæfar:

Ofstæling (hypertonia)

Koma örsjaldan fyrir:

Vöðvaslen

Augu

 

Algengar:

Augnkvilli, þokusýn, ljósfælni

Sjaldgæfar:

Drer

Mjög sjaldgæfar:

Blinda

Eyru og völundarhús

 

Algengar:

Suð fyrir eyrum

Sjaldgæfar:

Væg heyrnarskerðing (hypoacusis)

Mjög sjaldgæfar:

Skyntaugaheyrnarleysi

Koma örsjaldan fyrir:

Heyrnarleysi

Hjarta

 

Algengar:

Blóðþurrðarsjúkdómar í kransæðum, hraðtaktur

Sjaldgæfar:

Hjartabilun, takttruflanir frá sleglum og hjartastopp, ofanslegilstakttruflanir,

 

hjartavöðvasjúkdómur, þykknun slegils (ventricular hypertrophy), hjartsláttarónot

Mjög sjaldgæfar:

Vökvasöfnun í gollurshúsi

Koma örsjaldan fyrir:

Torsades de Pointes

Æðar

 

Mjög algengar:

Háþrýstingur

Algengar:

Segareks- og blóðþurrðartilvik, lágur blóðþrýstingur (vascular hypotensive

 

disorders), blæðingar, útæðakvillar

Sjaldgæfar:

Segamyndun í djúpbláæðum útlima, lost, fleygdrep

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar:

Sjúkdómur í lungnavef (parenchymal lung disorder), mæði, vökvi í brjóstholi

 

(pleural effusion), hósti, kokbólga, nefstífla og bólga

Sjaldgæfar:

Öndunarbilun, öndunarfærakvillar, astmi

Mjög sjaldgæfar:

Brátt andnauðarheilkenni

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Niðurgangur, ógleði

Algengar:

Einkenni frá meltingarvegi, uppköst, verkir í meltingarvegi og kvið, bólgusjúkdómar

 

í meltingarvegi, blæðingar í meltingarvegi, sáramyndun eða rof í meltingarvegi,

 

skinuholsvökvi, munnbólga og sáramyndun, hægðatregða, einkenni um

 

meltingartruflanir, vindgangur, uppþemba og þan, linar hægðir

Sjaldgæfar:

Bráð og langvarandi brisbólga, garnalömun, bakflæðissjúkdómur, skert magatæming

Mjög sjaldgæfar:

Sýndarblaðra í brisi, væg garnastífla (subileus)

Lifur og gall

 

Algengar:

Gallgangakvillar, skemmdir á lifrarfrumum og lifrarbólga, gallteppa og gula

Mjög sjaldgæfar:

Lifrarsjúkdómur vegna bláæðastíflu, segamyndun í lifrarslagæð

Koma örsjaldan fyrir:

Lifrarbilun

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Útbrot, kláði, skalli, þrymlabólur, aukin svitamyndun

Sjaldgæfar:

Húðbólga, ljósnæmi

Mjög sjaldgæfar:

Drep í húðþekju (Lyells heilkenni)

Koma örsjaldan fyrir:

Stevens-Johnson heilkenni

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar:

Liðverkir, bakverkur, vöðvakrampi, verkir í útlimum

Sjaldgæfar:

Sjúkdómar í liðum

Mjög sjaldgæfar

Minnkun hreyfanleika

Nýru og þvagfæri

 

Mjög algengar:

Skert nýrnastarfsemi

Algengar:

Nýrnabilun, bráð nýrnabilun, nýrakvilli vegna eitrunar, drep í nýrnapíplum,

 

þvagfærakvillar, þvagþurrð, einkenni frá blöðru og þvagrás

Sjaldgæfar:

Rauðalosþvageitrunarheilkenni, alger þvagþurrð

Koma örsjaldan fyrir:

Nýrakvilli, blæðandi blöðrubólga

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar:

Tíðaverkir og blæðingar frá legi

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar:

Hiti, verkir og vanlíðan, máttleysi, bjúgur, truflun á líkamshitaskynjun,

Sjaldgæfar:

Þyngdartap, inflúensulík veikindi, taugaóstyrkur, óeðlileg líðan, fjöllíffærabilun,

 

þyngsli fyrir brjósti, hitaóþol

Mjög sjaldgæfar:

Byltur, sár, herpingur fyrir brjósti, þorsti

Koma örsjaldan fyrir:

Aukning á fituvef

Rannsóknarniðurstöður

 

Mjög algengar

Óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa

Algengar

Hækkun á alkalískum fosfatasa í blóði, þyngdaraukning

Sjaldgæfar

Hækkun á amýlasa í blóði, óeðlileg hjartalínurit, niðurstöður mælinga á hjartslætti og

 

púls óeðlilegar, þyngdartap, aukning á laktat dehýdrogenasa í blóði

Koma örsjaldan fyrir

Óeðlilegar niðurstöður hjartaómskoðunar, lenging QT-bils á hjartalínuriti

Áverkar og eitranir

 

Algengar:

Ófullnægjandi starfsemi græðlings (primary graft dysfunction)

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Greint hefur verið frá nokkrum tilvikum þar sem ofskömmtun átti sér stað fyrir slysni; einkenni hafa verið m.a. skjálfti, höfuðverkur, ógleði og uppköst, sýkingar, ofsakláði, svefnhöfgi og hækkun á þéttni köfnunarefnis úr þvagefni í blóði, þéttni kreatíníns í sermi og alanín amínótransferasa.

Engin sértæk mótefni gegn takrólímus eru fáanleg. Ef ofskömmtun á sér stað skal beita almennri stuðningsmeðferð og meðferð við einkennum.

Vegna mikils sameindaþunga, lítils vatnsleysanleika og verulegrar bindingar við rauð blóðkorn og prótein í plasma, er gert ráð fyrir að ekki sé hægt sé að skilja takrólímus úr blóði. Hjá einstaka sjúklingum með mjög háa þéttni í plasma hefur blóðsíun eða blóðhimnusíun (haemo-diafiltration) haft áhrif til lækkunar á þéttni er olli eituráhrifum. Ef um eitrun af völdum inntöku er að ræða gæti reynst gagnlegt að beita magaskolun og/eða aðsogsefnum (s.s. lyfjakolum), ef það er gert stuttu eftir inntöku.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til ónæmisbælingar, kalsíneurín hemlar, ATC flokkur: L04AD02

Verkunarháttur og verkun

Á sameindastigi virðast áhrif takrólímus vera vegna tengingar við prótein í frymisvökva (FKBP12) sem veldur uppsöfnun efnisins innan frumunnar. FKBP12-takrólímus fléttan binst kalsíneuríni á sértækan hátt og með samkeppni og hamlar því, sem leiðir til kalsíumháðrar hindrunar á umbreytingarboðleiðum í T-frumum, og hindrar þannig umritun ákveðinna eitilfrumuboðefnagena (lymphokine genes).

Takrólímus er mjög öflugt ónæmisbælandi lyf og hefur reynst virkt í tilraunum, bæði in vitro og in vivo. Takrólímus hindrar einkum myndun frumudrepandi eitilfrumna, sem bera meginábyrgð á höfnun við ígræðslu. Takrólímus bælir virkjun T-fruma og fjölgun B-fruma sem er háð T-hjálparfrumum, sem og myndun eitilfrumuboðefna (svo sem interleukíns-2, -3 og γ-interferóns) og tjáningu interleukín-2 viðtakans.

Klínísk verkun og öryggi takrólímus gefnu tvisvar á sólarhring, við frumígræðslu annarra líffæra. Í birtum framsýnum (prospective) rannsóknum var takrólímus til inntöku (gefið í Prograf hylkjum)

rannsakað við frumónæmisbælingu eftir lungnaígræðslu hjá um það bil 175 sjúklingum, 475 sjúklingum eftir brisígræðslu og 630 sjúklingum eftir garnaígræðslu. Almennt virðist aukaverkanamynstur takrólímus til inntöku í þessum birtu rannsóknum vera svipað og greint var frá í stóru rannsóknunum, þar sem takrólímus var notað sem aðalmeðferð við lifrar-, nýrna- og hjartaígræðslu. Niðurstöður er varða virkni samkvæmt stærstu rannsóknunum fyrir hverja ábendingu fyrir sig eru teknar saman hér fyrir neðan.

Lungnaígræðsla

Milligreining í nýrri fjölsetra rannsókn fjallaði um 110 sjúklinga sem gengust undir slembiröðun 1:1 og fengu annað hvort takrólímus eða ciklósporín. Takrólímus meðferð var hafin sem samfellt innrennsli í bláæð í skammti sem var 0,01 til 0,03 mg/kg/sólarhring og takrólímus til inntöku var gefið í skammti sem var 0,05 til 0,3 mg/kg/sólarhring. Lægri tíðni bráðahöfnunartilvika kom fram hjá sjúklingum sem fengu takrólímus í samanburði við þá sem fengu ciklósporín (11,5% samanborið við 22,6%) og lægri tíðni

langvinnrar höfnunar, heilkenni stíflumyndandi berkjulungnabólgu (bronchiolitis obliterans syndrome) (2,86% samanborið við 8,57%) kom fram á fyrsta árinu eftir ígræðslu. Lifunarhlutfall sjúklinga eftir 1 ár var 80,8% í takrólímus hópnum og 83% í ciklósporín hópnum.

Íannarri slembiraðaðri rannsókn voru 66 sjúklingar sem fengu takrólímus samanborið við 67 sjúklinga sem fengu ciklósporín. Takrólímus meðferð var hafin sem samfellt innrennsli í bláæð í skammti sem var

0,025 mg/kg/sólarhring og takrólímus til inntöku var gefið í skammti sem var 0,15 mg/kg/sólarhring með skammtaaðlögun þar til æskilegum lággildum, 10 til 20 nanógrömm/ml, var náð. Lifunarhlutfall sjúklinga eftir 1 ár var 83% í takrólímus hópnum og 71% í ciklósporín hópnum og lifunarhlutfall eftir 2 ár var annars vegar 76% og hins vegar 66%. Bráðahöfnunartilvik á hverja 100 sjúklingadaga voru færri að tölugildi í takrólímus hópnum (0,85 tilvik) en í ciklósporín hópnum (1,09 tilvik). Stíflumyndandi berkjulungnabólga kom fram hjá 21,7% sjúklinga í takrólímus hópnum samanborið við 38,0% sjúklinga í ciklósporín hópnum (p = 0,025). Marktækt fleiri sjúklingar sem fengu meðferð með ciklósporíni (n = 13) þurftu að skipta yfir á takrólímus, en sjúklingar sem fengu meðferð með takrólímus og þurftu að skipta yfir í ciklósporín (n = 2) (p = 0,02).

Íannarri tvísetra rannsókn var 26 sjúklingum slembiraðað í hóp sem fékk takrólímus og 24 sjúklingum í hóp sem fékk ciklósporín. Meðferð með takrólímus var hafin með samfelldu innrennsli í bláæð í skammti sem var 0,05 mg/kg/sólarhring og takrólímus til inntöku gefið í skömmtum 0,1 til 0,3 mg/kg/sólarhring með áframhaldandi skammtaaðlögun að æskilegri lágþéttni, 12 til 15 nanógrömm/ml. Lifunarhlutfall eftir 1 ár var 73,1% í takrólímus hópnum samanborið við 79,2% í ciklósporín hópnum. Fjöldi þeirra sem fengu ekki einkenni bráðahöfnunar var hærri í takrólímus hópnum eftir 6 mánuði (57,7% samanborið við 45,8%) og

1 ári eftir lungnaígræðslu (50% samanborið við 33,3%).

Íþessum 3 rannsóknum kom fram svipað lifunarhlutfall. Tíðni bráðahöfnunar var lægri að tölugildi við notkun takrólímus í öllum 3 rannsóknunum og í einni rannsókninni var greint frá marktækt lægri tíðni heilkenni stíflumyndandi berkjulungnabólgu við notkun takrólímus.

Brisígræðsla

Fjölsetra rannsókn með þátttöku 205 sjúklinga sem gengust undir bris- og nýrnaígræðslu samtímis og slembiraðað var á takrólímus (n=103) eða ciklósporín (n=102). Upphafsskammtur af takrólímus til inntöku samkvæmt rannsóknaráætlun var 0,2 mg/kg/sólarhring með skammtaaðlögun að æskilegri lágþéttni,

8 til 15 nanógrömm/ml á degi 5 og 5 til 10 nanógrömm/ml eftir 6. mánuð. Lifunarhlutfall briss eftir 1 ár var

marktækt hærra með takrólímus: 91,3% samanborið við 74,5% með ciklósporíni (p<0,0005), lifunarhlutfall ígrædds nýra var svipað í báðum hópum. Alls skiptu 34 sjúklingar um meðferð af ciklósporíni yfir á takrólímus, en aðeins 6 sjúklingar sem fengu takrólímus þörfnuðust annars konar meðferðar.

Garnaígræðsla

Í birtum upplýsingum um klíníska reynslu á einu setri, varðandi notkun takrólímus til inntöku við frummeðferð eftir garnaígræðslu kemur fram að lifunarhlutfall 155 sjúklinga (65 eingöngu garnir, 75 lifur og garnir og 25 mörg líffæri) sem fengu takrólímus og prednisón var 75% eftir 1 ár, 54% eftir 5 ár og 42% eftir 10 ár. Fyrstu árin var upphafsskammtur af takrólímus til inntöku 0,3 mg/kg/sólarhring. Árangur varð sífellt betri með aukinni reynslu á 11 árum. Ýmsar nýjungar, svo sem tækni við að greina snemma Epstein-Barr (EBV) og CMV sýkingar, beinmergsaukning, stuðningsmeðferð með interleukin-2 hemlinum daklízumab, lægri upphafsskammtar af takrólímus með æskilegri lágþéttni 10 til 15 nanógrömmg/ml og síðast geislun ósamgena líffæris, eru taldar hafa átt þátt í að bæta árangur við þessa ábendingu með tímanum.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Sýnt hefur verið fram á, hjá mönnum, að takrólímus getur frásogast frá meltingarveginum öllum. Takrólímus frásogast venjulega hratt.

Modigraf mixtúrukyrni er lyfjaform með skjóta losun takrólímus, sem gefa á tvisvar sinnum á sólarhring. Eftir inntöku Modigraf mixtúrukyrnis næst hámarksþéttni (Cmax) takrólímus í blóði að meðaltali á um það bil 2 til 2,5 klukkustundum.

Frásog takrólímus er mismunandi. Niðurstöður rannsóknar á aðgengi eftir stakan skammt hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum sýndu að Modigraf mixtúrukyrni hefur um það bil 20% meira aðgengi en Prograf hylki. Aðgengi takrólímus eftir inntöku (rannsóknin var gerð með Prograf hylkjum) er að meðaltali á bilinu

20-25% (einstaklingsbundið bil hjá fullorðnum sjúklingum 6 - 43%, en 3 – 77% hjá börnum eftir nýrnaígræðslu). Aðgengi takrólímus eftir inntöku minnkaði þegar það var gefið eftir máltíð.

Gallflæði hefur ekki áhrif á frásog takrólímus og því er hægt að hefja meðferð með Modigraf mixtúrukyrni til inntöku.

Hjá sumum sjúklingum virðist takrólímus frásogast samfellt á löngum tíma, sem veldur því að frásogslínuritið er tiltöluleg flatt.

Hraði og hlutfall frásogs takrólímus er mest þegar sjúlingur er fastandi. Matur dregur bæði úr hraða og umfangi frásogs takrólímus, áhrifin eru mest eftir fituríka máltíð. Áhrif kolvetnaríkrar máltíðar eru minna áberandi.

Hjá sjúklingum sem voru í stöðugu ástandi eftir lifrarígræðslu dró úr aðgengi takrólímus eftir inntöku, þegar það var gefið eftir máltíð með miðlungsmiklu fituinnihaldi (34% af hitaeiningum). Lækkun á AUC (27%) og Cmax (50%), og hækkun á tmax (173%) í heilblóði, var greinileg.

Í rannsókn hjá sjúklingum sem höfðu náð stöðugu ástandi eftir nýrnaígræðslu og fengu takrólímus strax eftir hefðbundinn morgunverð (continental breakfast) voru áhrifin á aðgengi eftir inntöku minna áberandi.

Lækkun á AUC (2 til 12%) og Cmax (15 til 38%), og hækkun á tmax (38 til 80%) í heilblóði, var greinileg. Sterkt samband er á milli AUC og lágþéttni í heilblóði fyrir Modigraf við jafnvægi. Eftirlit með lágþéttni í

heilblóði gefur því góða hugmynd um altæka útsetningu (exposure).

Dreifing

Dreifingu takrólímus eftir innrennsli í bláæð hjá mönnum má lýsa sem tvífasa.

Í blóðrásinni binst takrólímus sterklega rauðum blóðkornum sem leiðir til dreifingarhlutfalls sem er um það bil 20:1, þéttni í heilblóði/þéttni í plasma. Í plasma er takrólímus að verulegu leyti bundið (>98,8%)

plasmapróteinum, aðallega albúmíni í sermi og α-1-sýru glýkópróteinum.

Takrólímus dreifist verulega mikið um líkamann. Dreifingarrúmmál við jafnvægi samkvæmt þéttni í plasma er um það bil 1.300 l (heilbrigðir einstaklingar). Samsvarandi niðurstöður byggðar á heilblóði eru að meðaltali 47,6 l.

Umbrot

Takrólímus umbrotnar mikið í lifur, aðallega fyrir tilstilli cýtókróm P450-3A4. Takrólímus umbrotnar einnig talsvert í þarmavegg. Nokkur umbrotsefni eru þekkt en aðeins hefur verið sýnt fram á in vitro að eitt þeirra hafi ónæmisbælandi áhrif svipuð og takrólímus. Hin umbrotsefnin hafa aðeins lítil eða engin ónæmisbælandi áhrif. Aðeins eitt þessara óvirku umbrotsefna finnst í blóðrásinni í lítilli þéttni. Því eiga umbrotsefni ekki þátt í lyfhrifum takrólímus.

Útskilnaður

Takrólímus er efni með litla úthreinsun. Hjá heilbrigðum einstaklingum er meðalheildarúthreinsun úr líkamanum (total body clearance) áætluð út frá þéttni í heilblóði 2,25 l/klst. Hjá fullorðnum lifrar-, nýrna- og hjartaþegum hafa sést gildi sem voru 4,1 l/klst., 6.7 l/klst. og 3,9 l/klst., talið í sömu röð. Þættir svo sem lágt blóðkornahlutfall og lág próteinþéttni, sem leiða til aukningar á óbundnum hluta takrólímus, eða aukið umbrot virkjað af barksterum, eru taldir valda hinum aukna hraða úthreinsunar sem kemur fram eftir ígræðslu.

Helmingunartími takrólímus er langur og breytilegur. Hjá heilbrigðum einstaklingum var meðalhelmingunartíminn í heilblóði um það bil 43 klst. Hjá fullorðnum sjúklingum og börnum sem gengust undir lifrarígræðslu var helmingunartíminn að meðaltali 11,7 klst. og 12,4 klst. hjá hvorum hópi fyrir sig, samanborið við 15,6 klst. hjá fullorðnum nýrnaþegum. Aukinn hraði úthreinsunar á sinn þátt í að helmingunartíminn er styttri hjá líffæraþegum.

Eftir innrennsli í bláæð og inntöku takrólímus sem merkt er með 14C, skilst megnið af geislavirkninni út með hægðum. Um það bil 2% af geislavirkninni voru skilin út með þvagi. Innan við 1% af óbreyttu takrólímus fannst í þvagi og hægðum, sem bendir til að takrólímus sé næstum alveg umbrotið fyrir brotthvarf. Brotthvarf fer aðallega fram með galli.

Börn

Hjá börnum sem gangast undir lifrarígræðslu er aðgengi takrólímus eftir inntöku (rannsóknin var gerð með Modigraf mixtúrukyrni) að meðaltali 26%± 23% (einstaklingsbundið bil hjá börnum sem gangast undir

lifrarígræðslu 4 - 80%). Engin gögn eru fyrirliggjandi um aðgengi Modigraf eftir inntöku þegar um aðrar ábendingar er að ræða.

Eftir gjöf til inntöku (0,30 mg/kg/sólarhring) hjá börnum sem gengist hafa undir lifrarígræðslu, náði þéttni takrólímus jafnvægi innan 3 daga hjá flestum sjúklingum.

Hjá börnum sem gengust undir lifrarígræðslu var heildarúthreinsun 2,3 ± 1,2 ml/mín./kg og hjá börnum sem gengust undir nýrnaígræðslu 2,1 ± 0,6 ml/mín./kg. Mjög breytileg aldursháð gildi fyrir heildarúthreinsun og helmingunartíma komu fram í takmörkuðum klínískum rannsóknum sem gerðar voru hjá börnum, sérstaklega ungum börnum.

Helmingunartími hjá börnum sem gangast undir líffæraígræðslu er að meðaltali um það bil 12 klukkustundir.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Í rannsóknum á eiturverkunum hjá rottum og bavíönum voru nýru og bris þau líffæri sem aðallega urðu fyrir eituráhrifum. Hjá rottum olli takrólímus eiturverkunum á taugakerfið og augu. Eiturverkanir á hjarta, sem gengu til baka, sáust hjá kanínum eftir gjöf takrólímus í bláæð.

Hjá sumum dýrategundum hefur sést lenging á QT-bili þegar takrólímus var gefið með hröðu innrennsli/skjótri inndælingu (bolus) í skammti frá 0,1 til 1,0 mg/kg. Hámarksblóðþéttni sem náðist með þessum skömmtum var yfir 150 nanógrömmum/ml sem er meira en 6-falt hærri en meðalhámarksþéttni sem komið hefur fram með Modigraf við klíníska ígræðslu líffæra.

Eituráhrif á fósturvísa og fóstur komu fram hjá rottum og kanínum og takmörkuðust við skammta sem ollu verulegum eiturverkunum hjá móðurdýri. Hjá rottum kom fram neikvæð áhrif á æxlun hjá kvendýrum, þ.m.t. got, við skammta sem ollu eiturverkunum og fæðingarþyngd, lífvænleiki og vöxtur afkvæmis voru skert. Hjá rottum hafði takrólímus neikvæð áhrif á frjósemi karldýra að því leyti að sæðisfjöldi og hreyfanleiki minnkaði.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Laktósaeinhýdrat

Hýprómellósi (E 464)

Kroskarmellósi (E 468)

6.2 Ósamrýmanleiki

Takrólímus er ósamrýmanlegt við PVC (pólývínýlklóríð) plast. Áhöld sem notuð eru til að útbúa og gefa sjúklingi dreifuna, t.d. drykkjarílát, bollar eða slöngur, mega ekki innihalda PVC.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

Eftir blöndun á að taka dreifuna inn án tafar.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Skammtapokar gerðir úr lögum af pólýetýlen tereptalati (PET), áli (Al) og póýetýleni (PE).

Pakkningastærðir: Askja sem inniheldur 50 skammtapoka.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/523/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15/05/2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf