Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Moventig (naloxegol oxalate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A06AH03

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsMoventig
ATC-kóðiA06AH03
Efninaloxegol oxalate
FramleiðandiKyowa Kirin Limited

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Moventig 12,5 mg filmuhúðaðar töflur

Moventig 25 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Moventig 12,5 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur naloxegol oxalat sem jafngildir 12,5 mg naloxegol.

Moventig 25 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur naloxegol oxalat sem jafngildir 25 mg naloxegol.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Moventig 12,5 mg filmuhúðuð tafla (tafla)

Sporöskjulaga 10,5x5,5 mm, bleik tafla.

Moventig 25 mg filmuhúðuð tafla (tafla)

Sporöskjulaga 13x7 mm, bleik tafla.

Töflurnar eru merktar „nGL“ á annarri hliðinni og styrkleika töflunnar á hinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Moventig er ætlað til meðferðar við hægðatregðu af völdum ópíóíða hjá fullorðnum sjúklingum þegar svörun við hægðalyfjum hefur verið ófullnægjandi.

Skilgreining á ófullnægjandi svörun við hægðalyfjum, sjá kafla 5.1.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Moventig er 25 mg einu sinni á sólarhring.

Þegar meðferð með naloxegoli er hafin er ráðlagt að annarri hægðalosandi viðhaldsmeðferð sé hætt þar til klínísk áhrif naloxegols hafa verið ákvörðuð.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki er mælt með skammtaaðlögun á grundvelli aldurs (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Byrjunarskammtur hjá sjúklingum með í meðallagi skerta eða verulega skerta nýrnastarfsemi er 12,5 mg. Ef aukaverkanir sem hafa áhrif á þol koma fram á að hætta notkun naloxegols. Skammtinn má auka í 25 mg ef sjúklingurinn þolir 12,5 mg vel (sjá kafla 5.2). Ekki þarf að aðlaga skammta hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með vægt skerta eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2). Notkun lyfsins er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi.

CYP3A4 hemlar

Upphafsskammtur hjá sjúklingum sem fá CYP3A4 hemla (t.d. dilitiazem, verapamil) er 12,5 mg einu sinni á sólarhring. Skammtinn má auka í 25 mg ef sjúklingurinn þolir 12,5 mg vel (sjá kafla 4.5).

Ekki þarf að aðlaga skammta hjá sjúklingum sem fá væga CYP3A4 hemla (t.d. alprazolam, atorvastatin) (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar með krabbameinstengda verki

Ekki þarf að aðlaga skammta hjá sjúklingum með krabbameinstengda verki (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun naloxegols hjá börnum yngri en 18 ára.

Lyfjagjöf

Til inntöku

Til þæginda fyrir sjúkling er mælt með að Moventig sé tekið að morgni til þess að koma í veg fyrir þarmalosun að nóttu.

Moventig á að taka fastandi a.m.k. 30 mínútum fyrir fyrstu máltíð dagsins eða 2 klst. eftir fyrstu máltíð dagsins.

Fyrir sjúklinga sem geta ekki gleypt töfluna heila má mylja Moventig töfluna í duft og blanda við hálft glas af vatni (120 ml) og drekka tafarlaust. Skola skal glasið enn frekar með hálfu glasi af vatni

(120 ml) og drekka innihaldið. Einnig má gefa blönduna um magaslöngu (CH8 eða stærri) í gegnum nef. Mikilvægt er að skola magaslönguna með vatni eftir að blandan hefur verið gefin.

4.3Frábendingar

Ofnæmi

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða einhverjum öðrum ópíóíð-blokka.

Þrengingar í meltingarvegi

Við þrengingar í meltingarvegi eða ef grunur er um þrengingar eða hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á endurkomu þrenginga, vegna hættu á gatmyndun í meltingarvegi (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með krabbameinsverki

Sjúklingar með undirliggjandi krabbamein sem eru í aukinni hættu á gatmyndun í meltingarvegi, t.d. sjúklingar með:

undirliggjandi krabbamein í meltingarvegi eða lífhimnu

endurkomið eða langt gengið krabbamein í eggjastokkum

meðferð með hemlum á æðaþelsvaxtarþátt (VEGF).

Öflugir CYP3A4 hemlar

Samhliðanotkun öflugra CYP3A4 hemla (t.d. clarithromycins, ketoconazols, itraconazols eða telithromycins; próteasahemla eins og ritonavirs, indinavirs eða saquinavirs; greipaldinsafa í miklu magni), sjá kafla 4.5.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúkdómar sem geta aukið líkur á gatmyndun í meltingarvegi

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá mjög sjaldgæfum tilvikum gatmyndunar í meltingarvegi við notkun mu-ópíóíð-viðtakablokka með verkun á úttaugakerfi hjá sjúklingum með langt genginn sjúkdóm. Gæta skal varúðar við notkun naloxegols hjá sjúklingum með sjúkdóma sem geta valdið skemmdum í meltingarvegi (t.d. alvarlegur sársjúkdómur, Crohnssjúkdómur, virk sarpbólga eða endurkoma sarpbólgu, ífarandi illkynja sjúkdómur í meltingarfærum eða meinvörp í lífhimnu). Taka skal til greina heildarhlutfall ávinnings og áhættu fyrir hvern og einn sjúkling. Sjúklingum er ráðlagt að hætta meðferð með naloxegoli og láta lækninn strax vita ef þeir finna fyrir óvenjumiklum eða viðvarandi kviðverkjum.

Klínískt mikilvægt rof blóð-heila þröskuldar

Naloxegol er útlægt verkandi mu-ópíóíð-viðtakablokki sem kemst takmarkað inn í miðtaugakerfið. Óskertur blóð-heila þröskuldur er mikilvægur til þess að lágmarka upptöku í miðtaugakerfið. Sjúklingar með klínískt mikilvægt rof á blóð-heila þröskuldi (t.d. illkynja sjúkdóm í heila (upprunnin í heilavef), meinvörp í miðtaugakerfi eða aðra bólgusjúkdóma, virkan MS sjúkdóm, langt genginn Alzheimer sjúkdóm o.s.frv.) voru ekki með í klínískum rannsóknum og hjá þeim getur verið hætta á að naloxegol nái inn í miðtaugakerfið. Gæta skal varúðar þegar naloxegol er ávísað þessum sjúklingum og taka þarf til greina einstaklingsbundið hlutfall ávinnings og áhættu og athuga hugsanleg áhrif á miðtaugakerfið, eins og ópíóíð fráhvarfseinkenni og/eða víxlverkun við verkjadeyfingu af völdum ópíóíða. Ef vísbendingar eru um ópíóíð-miðlaða víxlverkun við verkjadeyfingu eða ópíóíðfráhvarfseinkenni, eiga sjúklingar að hætta töku Moventig og hafa samband við lækninn.

Samhliðanotkun metadons

Í klínískum rannsóknum kom í ljós að hjá sjúklingum sem taka metadon sem fyrstu meðferð við verkjum er aukin tíðni aukaverkana frá meltingarfærum (t.d. kviðverkir og niðurgangur) samanborið við sjúklinga sem tóku ekki metadon. Í örfáum tilvikum bentu einkenni hjá sjúklingum sem tóku metadon við verkjum til fráhvarfseinkenna ópíóíða, þegar þeir tóku naloxegol 25 mg. Þetta kom fram hjá hlutfallslega fleiri sjúklingum sem tóku metadon en hjá þeim sem tóku ekki metadon. Sjúklingar sem tóku metadon vegna ópíóíðfíknar tóku ekki þátt í klínískum rannsóknum á þróunarstigi og gæta þarf varúðar við notkun naloxegols hjá þeim.

Aukaverkanir frá meltingarfærum

Greint hefur verið frá verulegum kviðverkjum og niðurgangi í klínískum rannsóknum með 25 mg skammti, einkum fljótlega eftir að meðferð hefst. Hlutfallslega fleiri hættu meðferð af þeim sem fengu 25 mg samanborið við þá sem fengu lyfleysu vegna niðurgangs (0,7% sem fengu lyfleysu á móti 3,1% sem fengu naloxegol 25 mg) og vegna kviðverkja (0,2% á móti 2,9%). Ráðleggja á sjúklingum að tilkynna lækninum tafarlaust veruleg, viðvarandi eða versnandi einkenni. Íhuga má að minnka skammtinn í 12,5 mg hjá sjúklingum sem fá verulegar aukaverkanir frá meltingarfærum, m.t.t. einstaklingsbundinnar svörunar og þoli hvers sjúklings fyrir sig.

Ópíóíð fráhvarfsheilkenni

Greint hefur verið frá ópíóíð fráhvarfsheilkenni í klínísku áætluninni með naloxegol (DSM-5). Ópíóíð fráhvarfsheilkenni er safn þriggja eða fleiri eftirfarandi einkenna: vanlíðan, ógleði eða uppköst, vöðvaverkir, táraflæði eða nefrennsli, stækkuð sjáöldur eða hárris eða svitamyndun, niðurgangur, geispi, hiti og svefnleysi. Ópíóíð fráhvarfsheilkenni kemur yfirleitt fram innan nokkurra mínútna til nokkurra daga eftir gjöf ópíóíðblokka. Ef grunur leikur á ópíóíð fráhvarfsheilkenni á sjúklingurinn að hætta notkun Moventig og hafa samband við lækninn.

Sjúklingar með hjarta- og æðasjúkdóma

Naloxegol var ekki rannsakað í klínísku rannsóknunum hjá sjúklingum með nýlega sögu, innan 6 mánaða, um hjartadrep, blóðþurrðarhjartabilun með einkennum, greinilegan hjarta- og æðasjúkdóm eða hjá sjúklingum með QT bil ≥ 500 msek. Gæta skal varúðar við notkun Moventig hjá þessum sjúklingum. Rannsókn á QTc með naloxegol hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum gaf ekki til kynna lengingu á QT bilinu.

CYP3A4 virkjar

Notkun naloxegols er ekki ráðlögð hjá sjúklingum sem fá öfluga CYP3A4 virkja (t.d. carbamazepin, rifampin, jóhannesarjurt) (sjá kafla 4.5).

Upplýsingar um samhliða notkun CYP3A4 hemla, sjá kafla 4.2, 4.3 og 4.5.

Skert nýrnastarfsemi

Byrjunarskammtur hjá sjúklingum með í meðallagi skerta eða verulega skerta nýrnastarfsemi er 12,5 mg. Ef aukaverkanir sem hafa áhrif á þol koma fram á að hætta notkun naloxegols. Skammtinn má auka í 25 mg ef sjúklingurinn þolir 12,5 mg vel (sjá kafla 5.2).

Verulega skert lifrarstarfsemi

Naloxegol hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi. Notkun naloxegols er ekki ráðlögð hjá þeim sjúklingum.

Krabbameinstengdir verkir

Takmörkuð klínísk reynsla er af notkun naloxegols við hægðatregðu af völdum ópíóíða hjá sjúklingum með krabbameinstengda verki. Því skal gæta varúðar við ávísun naloxegols hjá þeim sjúklingum (sjá kafla 4.3).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Milliverkanir við CYP3A4 hemla og virkja

Milliverkanir við öfluga CYP3A4 hemla

Í opinni, óslembaðri, 3-tímabila, 3-meðferða víxlrannsókn með fastri röð voru áhrif eftir marga skammta af ketoconazoli á lyfjahvörf naloxegols, eftir stakan skammt, metin. Samhliðanotkun ketoconazols og naloxegols leiddi til 12,9-faldrar (90% CI: 11,3-14,6) aukningar á AUC fyrir naloxegol og 9,6-faldrar aukningar á Cmax fyrir naloxegol (90% CI: 8,1-11,3), samanborið við þegar eingöngu naloxegol var gefið. Því er notkun samhliða öflugum CYP3A4 hemlum frábending (sjá kafla 4.3). Greipaldinsafi er flokkaður sem öflugur CYP3A4 hemill þegar hans er neytt í miklu magni. Upplýsingar um samhliðanotkun naloxegols og greipaldinssafa eru ekki fyrirliggjandi. Almennt séð ætti að forðast neyslu greipaldinsafa samhliða naloxegoli og eingöngu ætti að neyta hans að höfðu samráði við lækni (sjá kafla 4.3).

Milliverkanir við meðalöfluga CYP3A4 hemla

Í opinni, óslembaðri, 3-tímabila, 3-meðferða víxlrannsókn með fastri röð voru áhrif eftir marga skammta af dilitiazemi á lyfjahvörf naloxegols, eftir stakan skammt, metin. Samhliðanotkun dilitiazems og naloxegols leiddi til 3,4-faldrar (90% CI: 3,2-3,7) aukningar á AUC fyrir naloxegol og 2,9-faldrar aukningar á Cmax fyrir naloxegol (90% CI: 2,6-3, 1) samanborið við þegar eingöngu naloxegol var gefið. Því er mælt með aðlögun skammta naloxegols við samhliðanotkun dilitiazems og annarra meðalöflugra CYP3A4 hemla (sjá kafla 4.2). Upphafsskammtur hjá sjúklingum sem nota meðalöfluga CYP3A4 hemla er 12,5 mg einu sinni á sólarhring sem má auka í 25 mg ef sjúklingurinn þolir 12,5 mg vel (sjá kafla 4.2).

Skammtaaðlögun er ekki nauðsynleg hjá sjúklingum sem nota væga CYP3A4 hemla.

Milliverkanir við öfluga CYP3A4 virkja

Í opinni, óslembaðri, 3-tímabila, 3-meðferða, stakskammta víxlrannsókn með fastri röð voru áhrif eftir marga skammta af rifampini á lyfjahvörf naloxegols, eftir stakan skammt, metin. Samhliðanotkun rifampins og naloxegols leiddi til 89% (90% CI: 88%-90%) lækkunar á AUC fyrir naloxegol og 76% lækkunar á Cmax fyrir naloxegol (90% CI: 69%-80%), samanborið við þegar eingöngu naloxegol var gefið. Því er ekki mælt með notkun Moventig hjá sjúklingum sem nota öfluga CYP3A4 virkja (sjá kafla 4.4).

Milliverkanir við P-gp hemla

Í tvíblindri, slembaðri, 2-hluta, einsetra víxlrannsókn voru áhrif quinidins á lyfjahvörf naloxegols metin ásamt áhrifum samhliðanotkunar naloxegols og quinidins á morfín-örvaða ljósopsminnkun hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Samhliðanotkun P-gp hemilsins quinidins leiddi til 1,4-faldrar aukningar á AUC fyrir naloxegol (90% CI: 1,3-1,5) og 2,4-faldrar aukningar á Cmax (90% CI: 2,2-2,8) fyrir naloxegol. Samhliðanotkun naloxegols og quinidins verkaði ekki gegn morfín-örvaðri ljósopsminnkun, sem bendir til að P-gp hömlun hafi ekki merkjanleg áhrif á getu naloxegols til að fara yfir blóð-heila þröskuld í læknanlegum skömmtum.

Þar sem áhrif P-g hemla á lyfjahvörf naloxegols eru lítil miðað við áhrif CYPA4 hemla eiga ráðleggingar um skammta Moventig við samhliðanotkun lyfja sem hamla bæði P-gp og CYP3A4 að byggjast á umfangi CYP3A4 hömlunar: öflug, í meðallagi öflug eða væg (sjá kafla 4.2, 4.3 og 4.5).

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun naloxegols á meðgöngu.

Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun þegar altæk útsetning var nokkrum sinnum hærri en útsetning við ráðlagða skammta (sjá kafla 5.3).

Fræðilegur möguleiki er á ópíóíðfráhvarfi hjá fóstri við notkun ópíóíð-viðtakablokka hjá móður, sem fær meðferð með ópíóíðum samhliða. Því er notkun naloxegols ekki ráðlögð á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort naloxegol skilst út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi eiturefnaupplýsingar hjá rottum sýna að naloxegol skilst út í mjólk (sjá kafla 5.3).

Í læknanlegum skömmtum skiljast flestir ópíóíðar (t.d. morfín, meperidin, metadon) út í brjóstamjólk í mjög litlu magni. Fræðilegur möguleiki er fyrir hendi að naloxegol geti valdið ópíóíðfráhvarfi hjá brjóstmylkingum mæðra sem nota ópíóíð-viðtakaörva. Því er notkun samhliða brjóstagjöf ekki ráðlögð.

Frjósemi

Áhrif naloxegols á frjósemi hjá mönnum hefur ekki verið rannsökuð. Í ljós kom að naloxegol hafði engin áhrif á frjósemi hjá karl- og kvenrottum í skömmtum sem voru allt að 1.000 mg/kg á sólarhring (meira en 1.000-föld útsetning (AUC) hjá mönnum við ráðlagða skammta, þ.e. 25 mg/dag).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Moventig hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Í sameinuðum niðurstöðum úr klínískum rannsóknum eru algengustu aukaverkanir naloxegols (≥ 5%): kviðverkir, niðurgangur, ógleði, höfuðverkur og uppþemba. Flestar aukaverkanir frá meltingarfærum voru flokkaðar sem vægar eða í meðallagi alvarlegar, komu fram fljótlega eftir að meðferð hófst og gengu til baka við áframhaldandi meðferð. Algengt var að greint væri frá þeim sem krampakenndum óþægindum.

Tafla með aukaverkunum

Aukaverkanir eru flokkaðar eftir tíðni og líffærum. Tíðni er skilgreind samkvæmt eftirfarandi: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar

(≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Tafla 1 Aukaverkanir flokkaðar eftir líffærum og tíðni

Líffæri

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Sýkingar af

 

Nefkoksbólga

 

 

völdum sýkla og

 

 

 

 

sníkjudýra

 

 

 

 

Taugakerfi

 

Höfuðverkur

Ópíóíð

 

 

 

 

fráhvarfsheilkenni

 

Meltingarfæri

Kviðverkira,

Uppþemba,

 

 

 

niðurgangur

ógleði, uppköst

 

 

Húð og undirhúð

 

Ofsvitnun

 

 

Athugið: Aukaverkanir og tíðni er byggt á 25 mg skammti.

a Endurspegla heiti aukaverkana samkvæmt MedDRA: „kviðverkir“, „verkir ofarlega í kvið“, „verkir neðarlega í kvið“ og „verkir í meltingarfærum“.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Ópíóíð fráhvarfsheilkenni

Í meðferðarskömmtum er upptaka naloxegols yfir blóð-heilaþröskuld í lágmarki. Þó hefur hjá nokkrum sjúklingum verið greint frá tilteknum einkennum sem líkjast fráhvarfsheilkennum miðlægra ópíóíða. Yfirleitt komu einkennin fram skömmu eftir fyrstu notkun lyfsins og voru væg eða í meðallagi mikil.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum fengu heilbrigðir sjálfboðaliðar allt að 1.000 mg skammta af naloxegoli. Hugsanleg áhrif á miðtaugakerfi (ljósopsþrenging af völdum ópíóíða gengur til baka, mælt með ljósopsmæli) komu fram hjá einum sjálfboðaliða í 250 mg hópnum og einum sjálfboðaliða í 1.000 mg hópnum. Í klínískum rannsóknum með sjúklingum með hægðatregðu af völdum ópíóíða tengdist

50 mg dagsskammtur aukinni tíðni óbærilegra aukaverkana frá meltingarfærum (aðallega kviðverkir).

Ekkert mótefni er til fyrir naloxegol og kviðskilun var ekki árangursrík brotthvarfsleið í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með nýrnabilun.

Við ofskömmtun naloxegols hjá sjúklingi á meðferð með ópíóíðum skal fylgjast vel með sjúklingnum m.t.t. hugsanlegra ópíóíð fráhvarfseinkenna eða verkjastillandi áhrifa sem ganga til baka. Við ofskömmtun eða ef grunur er um ofskömmtun naloxegols, á að meðhöndla einkenni sem og fylgjast með lífsmörkum.

Börn

Notkun naloxegols hjá börnum hefur ekki verið rannsökuð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við hægðatregðu, ópíóíð-blokkar með útlæga verkun ATC flokkur: A06AH03

Verkunarháttur og lyfhrif

Naloxegol er PEGyleruð afleiða mu-ópíóíð-viðtakablokkans naloxons. PEGylering dregur úr óvirku gegndræpi naloxegols og veldur því einnig að efnið verður hvarfefni fyrir P-glycopróteinferjuna. Vegna minnkaðs gegndræpis og aukins útflæðis naloxegols yfir blóð-heila þröskuld, vegna eiginleika P-gp hvarfefnis, er gegnferð naloxegols í miðtaugakerfið í lágmarki.

In vitro rannsóknir sýna að naloxegol er algjörlega hlutlaus hemill mu-ópíóíðviðtakans. Naloxegol binst mu-ópíóíðviðtökum í meltingarvegi og beinist að undirliggjandi orsök hægðatregðu af völdum ópíóíða (þ.e. minnkaðrar þarmahreyfingar, ofþrýstni og aukins vökvafrásogs vegna langtímameðferðar með ópíóíðum).

Naloxegol verkar sem útlægur mu-ópíóíð-viðtakablokki í meltingarvegi og dregur þannig úr hægðatregðuvaldandi áhrifum ópíóíða án þess að hafa árif á verkjastillandi áhrif ópíóíða á miðataugakerfið.

Verkun og öryggi

Verkun og öryggi naloxegols var staðfest í tveimur nákvæmlega eins, tvíblindum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá sjúklingum með hægðatregðu af völdum ópíóíða og verki ótengda krabbameini (Kodiac 4 og Kodiac 5). Sjúklingar sem fengu að lágmarki

30 morfínjafngildiseiningar ópíóíða á dag í a.m.k. 4 vikur fyrir skráningu í rannsóknina og sem greindu sjálfir frá hægðatregðu af völdum ópíóíða gátu tekið þátt. Hægðatregða af völdum ópíóíða var staðfest með 2 vikna aðlögunartímabili (run in) og var skilgreind sem < 3 sjálfkrafa þarmalosanir (SBM) á viku að meðaltali með einkenni hægðatregðu í a.m.k. 25% þarmalosana. Sjúklingar fengu ekki að nota önnur hægðalyf en bisacodyl í neyðartilvikum ef þarmalosun hafði ekki orðið í 72 klst. Sjálfkrafa þarmalosun var skilgreind sem þarmalosun án hægðalyfja síðustu 24 klst. Sjúklingar með meðalgildi 7 eða meira á verkjamatskvarða (Numeric Rating Scale (NRS)) voru ekki rannsakaðir vegna hættu á skekkju í niðurstöðum verkunar vegna verkja sem svöruðu ekki meðferð. Sjúklingar með QTcF >500 msek. við skimun, með sögu um hjartadrep innan 6 mánaða fyrir slembival, með hjartabilun með einkennum eða með annan greinilegan hjarta- og æðasjúkdóm voru útilokaðir frá klínísku rannsóknunum. Í ítarlegri rannsókn á QT/QTc, samkvæmt skilgreiningu ICH E14 leiðbeininganna, sáust engar klínískt mikilvægar breytingar á HR, RR, QT, PR eða QRS bilum eða útliti T-bylgju. Að auki voru ekki borin kennsl á nein atriði varðandi öryggi eða þol í þessari rannsókn við allt að stærstu skammta (150 mg). Samkvæmt ICH E14 leiðbeiningunum er þetta afdráttarlaust neikvæð og ítarleg QT/QTc rannsókn. Sjúklingar með í meðallagi skerta eða verulega skerta lifrarstarfsemi (Child’s-Pugh Class B eða C) voru útilokaðir frá III. stigs rannsóknunum (Kodiac 4 og 5). Því hefur naloxegol ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með hægðatregðu af völdum ópíóíða með í meðallagi skerta eða verulega skerta lifrarstarfsemi. Útfærsla beggja rannsóknanna var á þann veg að a.m.k. 50% sjúklinganna sem var slembiraðað í hvorn meðferðarhóp náðu grundvallarviðmiðum til þess að geta flokkast sem LIR (laxative inadequate responder, svara hægðalosandi meðferð ófullnægjandi).

Skilgreining á ófullnægjandi svörun hægðalosandi meðferðar

Til þess að vera gjaldgengur sem LIR þurfti að greina frá a.m.k. í meðallagi miklum einkennum hægðatregðu af völdum ópíóíða samhliða töku a.m.k. eins flokks af hægðalyfjum í að minnsta kosti 4 daga í síðustu tveimur vikunum fyrir fyrstu heimsókn.

Verkun á markhóp í þessari samantekt á eiginleikum lyfs

Svörun í yfir 12 vikur hjá LIR hópnum

Verkun og verkunarlengd voru metin við fyrsta endapunkt sem svörun á 12 vikna meðferðartímabili við naloxegoli skilgreint sem > 3 SBM (sjálfkrafa þarmalosun) á viku og breyting miðað við upphafsgildi > 1 SBM á viku í a.m.k. 9 af 12 meðferðarvikunum og 3 af síðustu 4 vikunum. Fyrsti af 3 margföldunarvernduðum aukaendapunktum (multiplicity protected secondary endpoints) var 12 vikna svörunartíðni í LIR undirhópnum.

Tölfræðilega marktækur munur var á svörunartíðni hjá þeim sem fengu 25 mg og þeim sem fengu lyfleysu í LIR undirhópnum í Kodiac 4 (p=0,002) og Kodiac 5 (p=0,014). Við aðferð þar sem fjölda prófana var beitt kom í ljós tölfræðilega marktækur munur hjá hópnum sem fékk 12,5 mg miðað við þá sem fengu lyfleysu í LIR undirhópnum í Kodiac 4 (p=0,028) en ekki í Kodiac 5 (p=0,074). Í Kodiac 4 var svörunartíðni í LIR undirhópnum 28,8% fyrir lyfleysu, 42,6% fyrir 12,5 mg og 48,7% fyrir 25 mg, en í Kodiac 5 var samsvarandi svörunartíðni 31,4%, 42,4% og 46,8%. Í sameinuðum niðurstöðum frá Kodiac 4 og Kodiac 5 var svörunartíðni í LIR undirhópnum 30,1% fyrir lyfleysu, 42,5% fyrir 12,5 mg og 47,7% fyrir 25 mg, þar sem hlutfallsleg áhætta (95% CI) meðferðaráhrifa á móti lyfleysu, var 1,410 (1,106; 1,797) fyrir 12,5 mg hópinn og 1,584 (1,253; 2,001) fyrir 25 mg hópinn.

Svörun lengur en í 12 vikur hjá sjúklingum sem svara minnst tveimur flokkum hægðalyfja ófullnægjandi

Svörun við naloxegoli á 12 vikna tímabili var prófuð á undirhópi sjúklinga með ófullnægjandi svörun við a.m.k. tveimur flokkum hægðalosandi lyfja, um það bil 20% slembivaldra sjúklinga. Í sameinaðri greiningu Kodiac 4 og Kodiac 5 (90 fengu lyfleysu, 88 fengu 12,5 mg og 99 sjúklingar fengu 25 mg), hjá þessu þýði var svörunartíðni hærri hjá hópnum sem fékk 25 mg samanborið við þá sem fengu lyfleysu (p=0,040). Svörunartíðni hjá þessu þýði var 30,0% fyrir lyfleysu, 44,3% fyrir 12,5 mg og 44,4% fyrir 25 mg.

Tími að fyrstu sjálfkrafa þarmalosun

Tími að fyrstu sjálfkrafa þarmalosun hjá LIR undirhópnum eftir fyrsta skammt var styttri fyrir 25 mg skammt samanborið við lyfleysu hjá Kodiac 4 (p<0,001) og Kodiac 5 (p=0,002). 12,5 mg skammtur hjá LIR undirhópnum sýndi einnig fram á styttri tíma fram að fyrstu sjálfkrafa þarmalosun eftir skammt samanborið við lyfleysu í Kodiac 4 (p=0,002) og Kodiac 5 (p<0,001). Miðgildistími í Kodiac 4 fram að fyrstu sjálfkrafa þarmalosun eftir skammt var 43,4 klst. fyrir lyfleysu, 20,6 klst. fyrir

12,5 mg og 5,4 klst. fyrir 25 mg. Í Kodiac 5 voru samsvarandi tímar að fyrstu þarmalosun eftir skammt 38,2 klst. fyrir lyfleysu, 12,8 klst. fyrir 12,5 mg og 18,1 klst. fyrir 25 mg.

Meðaldagafjöldi í viku með minnst einni sjálfkrafa þarmalosun

Aukning var á meðalfjölda daga í hverri viku með a.m.k. einni sjálfkrafa þarmalosun hjá LIR undirhópnum fyrir 25 mg í Kodiak 4 og Kodiac 5 (p<0,001 í báðum rannsóknunum) og einnig fyrir 12,5 mg skammtinn (p=0,006 í báðum rannsóknunum).

Bæting á einkennum hægðatregða af völdum ópíóíða

25 mg skammtur hjá LIR undirhópnum dró úr rembingsþörf (Kodiac 4 p=0,043, Kodiac 5 p<0,001). Þéttleiki hægða hjá LIR undirhópnum samkvæmt Bristol hægðaskalanum batnaði hjá Kodiac 5 miðað við lyfleysu (p<0,001) en ekki í Kodiac 4 (p=0,156). 25 mg skammtur hjá LIR undirhópnum jók meðalfjölda daga á viku með a.m.k. einni algjörlega sjálfkrafa þarmalosun (complete spontaneous bowel movement (CSBM)) samanborið við lyfleysu í báðum rannsóknunum (Kodiac 4 p=0,002, Kodiac 5 p<0,001).

Endapunktur einkennasvörunar

Skilgreining „einkennasvörunar“ var þegar viðmiðum svörunar eftir 12 vikur var náð og einnig bati fyrirframskilgreindra einkenna hægðatregðu af völdum ópíóíða og án versnunar einkenna. Hjá LIR undirhópnum jókst tíðni einkennasvörunar við 25 mg skammt í báðum rannsóknunum samanborið við lyfleysu (Kodiac 4 p=0,001, Kodiac 5 p=0,005). Tíðni einkennasvörunar hjá LIR undirhópnum í Kodiac 4 var 24,6% fyrir lyfleysu, 36,5% fyrir 12,5 mg hóp og 45,3% fyrir 25 mg hóp og tíðni einkennasvörunar í Kodiac 5 var 25,6% fyrir lyfleysu, 33,6% fyrir 12,5 mg og 42,7% fyrir 25 mg.

Spurningalisti með mati sjúklings á einkennum hægðatregðu (PAC-SYM)

Hjá þeim sem fengu naloxegol 25 mg skammt í LIR undirhópnum batnaði heildarmat (breyting frá upphafsgildi) sjúklings á einkennum hægðatregðu (PAC-SYM) samanborið við lyfleysu í báðum rannsóknunum eftir 12 vikur (Kodiac 4 p=0,023, Kodiac 5 p=0,002). Hjá þeim sem fengu 12,5 mg skammt í LIR undirhópnum batnaði einnig heildarmat sjúklings á einkennum hægðatregðu samanborið við lyfleysu í báðum rannsóknunum eftir 12 vikur (p= 0,020 og p=0,001, talið í sömu röð). Hjá þeim sem fengu naloxegol 25 mg skammt batnaði einnig skor á PAC-SYM fyrir endaþarm samanborið við lyfleysu í báðum rannsóknunum eftir 12 vikur (Kodiac 4 p=0,004, Kodiac 5 p<0,001) og skor fyrir hægðir í Kodiac 4 (p=0,031) og Kodiac 5 (p<0,001). Í hvorugri rannsókninni komu fram marktæk áhrif á einkenni frá kvið (Kodiac 4 p=0,256 og Kodiac 5 p=0,916).

Möguleiki á milliverkun við ópíóíð-miðlaða verkjadeyfingu

Enginn klínískt mikilvægur munur var á naloxegol 12,5 mg, 25 mg og lyfleysu hvað varðar meðalstyrleika verkja, sólarhringsskammta ópíóíða eða ópíóíð-fráhvarfseinkenni í 12 vikna rannsókninni.

Í 12 vikna rannsóknunum (Kodiac 4 and 5) var tíðni bakverkja, sem aukaverkun, 4,3% fyrir naloxegol 25 mg á móti 2,0% fyrir lyfleysu, og tíðni verkja í útlimum, sem aukaverkun, var 2,2% fyrir naloxegol 25 mg á móti 0,7% fyrir lyfleysu. Í langtímarannsókn á öryggi (Kodiac 8) var tíðni bakverkja, sem aukaverkun, 8,9% fyrir naloxegol 25 mg á móti 8,8% við hefðbundna umönnun. Tíðni verkja í útlimum var 3,5% fyrir naloxegol 25 mg á móti 3,3% við hefðbundna umönnun.

Öryggi og þol á framlengdu 12 vikna tímabili

Kodiac 7 var 12 vikna framhaldsrannsókn á öryggi þar sem sjúklingar úr Kodiac 4 gátu haldið áfram sömu blinduðu meðferðinni frá Kodiac 4 í 12 vikur í viðbót (lyfleysa, naloxegol 12,5 mg eða

25 mg einu sinni á sólarhring). Aðaltilgangurinn var að bera saman öryggi og þol hjá meðferðarhópunum þremur í 12 vikur til viðbótar (fyrir utan það sem kom fram í Kodiac 4) með því að nota lýsandi tölfræði. Í rannsókninni voru 12,5 mg og 25 mg skammtar af naloxegol yfirleitt öruggir og þoldust vel samanborið við lyfleysu hjá sjúklingum með hægðatregðu af völdum ópíóíða með verki ótengda krabbameini.

Í öllum meðferðarhópunum, þ.á m. lyfleysu, viðhélst bati samkvæmt PAC-SYM sem fram kom í Kodiac 4, hjá sjúklingum sem héldu áfram í Kodiac 7.

Langtíma öryggi og þol

Kodiac 8 var III. stigs, 52-vikna, fjölsetra, opin, slembuð samhliða rannsókn á öryggi og þoli naloxegols samanborið við hefðbundna umönnun sjúklinga með hægðatregðu af völdum ópíóíða með verki ótengda krabbameini. Megintilgangurinn var að meta langtímaöryggi og þol fyrir 25 mg af naloxegoli og bera saman við hefðbundna umönnun með notkun lýsandi tölfræði.

Matshæfum sjúklingum var slembiraðað í hlutföllunum 2:1 og fengu annaðhvort naloxegol 25 mg daglega eða hefðbundna umönnun vegna hægðatregðu af völdum ópíóíða, í 52 vikur. Sjúklingar sem fengu hefðbundna umönnun fengu hægðalosandi meðferð við hægðatregðu af völdum ópíóíða, ákvarðað af rannsóknarlækni í samræmi við besta klíníska mat, útlægir mu-ópíóíð-viðtakablokkar voru ekki notaðir.

Af 844 slembuðum sjúklingum luku 61,1% rannsókninni (luku 2 vikna eftirfylgniheimsókn að loknu 52 vikna meðferðartímabili). Í rannsókninni fengu alls 393 sjúklingar naloxegol 25 mg í a.m.k.

6 mánuði og 317 sjúklingar í a.m.k. í 12 mánuði, sem uppfyllti kröfur um útsetningu.

Langtímaútsetning fyrir naloxegoli 25 mg, í allt að 52 vikur, var almennt örugg og þoldist vel við meðferð hjá sjúklingum með hægðatregðu af völdum ópíóíða án krabbameinstengdra verkja. Á 52 vikna tímabili var enginn mikilvægur óvæntur munur á öryggi og þoli hjá hópnum sem fékk naloxegol 25 mg og hópnum sem fékk hefðbundna umönnun.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á hægðatregðu af völdum ópíóíða með Moventig hjá börnum og unglingum 6 mánaða til 18 ára eins og lýst er í ákvörðun um „Paediatric Investigation Plan (PIP)“ (sjá kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Eftir inntöku frásogast naloxegol hratt, hámarksþéttni (Cmax) er náð innan tveggja klst. Hjá flestum kom annar hámarksþéttnitoppur naloxegols fram u.þ.b. 0,4 til 3 klst. eftir fyrri hámarksþéttnitopp. Önnur umferð um lifur getur hugsanlega skýrt þetta þar sem mikill útskilnaður með galli sást hjá rottum.

Áhrif fæðu: Mjög fiturík máltíð jók umfang og hraða frásogs naloxegols. Cmax jókst um u.þ.b. 30% og flatarmál undir þéttniferli (AUC) um u.þ.b. 45%.

Naloxegol sem mulin tafla blönduð við vatn gefin um munn eða um magaslöngu í gegnum nef, er jafngild heilli töflu, miðgildi tmax er 0,75 og 1,50 klst. (á bilinu 0,23 til 5,02 klst.) fyrir mulda töflu gefna um munn og mulda töflu gefna um magaslöngu í gegnum nef, talið í sömu röð.

Dreifing

Meðaldreifingarrúmmál í lokafasa hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum var á bilinu 968 til 2.140 l hjá öllum meðferðarhópunum og í öllum rannsóknunum. Niðurstöður úr QWBA (Quantitative Whole Body Autoradiography) rannsókn á rottum og vöntun á blokkun ópíóíð-áhrifa í miðtaugakerfi hjá mönnum við naloxegol skammta sem eru minni en 250 mg, benda til lágmarksdreifingar naloxegols í miðtaugakerfið. Binding naloxegols við plasmaprótein hjá mönnum var lítil og u.þ.b. 80% til 100% var óbundið í plasma.

Umbrot

Í rannsókn á massajafnvægi hjá mönnum greindust u.þ.b. 6 umbrotsefni í plasma, þvagi og hægðum. Þessi umbrotsefni stóðu fyrir meira en 32% af gefnum skammti og voru mynduð með N-dealkyleringu, O-demethyleringu, oxun og missi PEG keðju að hluta til. Ekkert umbrotsefnanna greindist í yfir 10% af plasmaþéttni móðurlyfsins eða efnum tengd móðurefninu og umbrotsefnum þess.

Brotthvarf

Eftir inntöku geislamerkts naloxegols greindust 68% af gefnum skammti í hægðum og 16% í þvagi. Minna en 6% af gefnum naloxegol skammti skildist út með þvagi. Því er útskilnaður um nýru minniháttar úthreinsunarleið naloxegols. Í klínískum lyfhrifarannsóknum var helmingunartími naloxegols við meðferðarskammta á bilinu 6–11 klst.

Línulegt/ólínulegt samband

Hámarksþéttni í plasma og AUC jókst í réttu hlutfalli við skammta eða u.þ.b. skammtaháð við þá skammta sem voru rannsakaðir.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldur og kyn

Aldur hefur lítilsháttar áhrif á lyfjahvörf naloxegols (AUC eykst u.þ.b. 0,7% fyrir hvert ár). Ekki er mælt með að aðlaga skammta hjá öldruðum. Sjúklingar eldri en 65 ára hafa tekið þátt í III. stigs rannsóknunum. Í klínískum rannsóknum á naloxegoli voru ekki nógu margir sjúklingar 75 ára eða eldri til þess að hægt sé að ákvarða hvort þeir svara á annan hátt en yngri sjúklingar. Byggt á verkunarhætti virka efnisins eru samt sem áður engar fræðilegar ástæður sem krefjast

skammtaaðlögunar hjá þessum aldurshópi. Skammtaráðleggingar fyrir sjúklinga með í meðallagi skerta eða verulega skerta nýrnastarfsemi eru í kafla 4.2. Enginn munur er á lyfjahvörfum naloxegols hjá konum og körlum.

Kynþáttur

Örlítill munur er á lyfjahvörfum naloxegols á milli kynþátta (u.þ.b. 20% lækkun á AUC fyrir naloxegol þegar aðrir hópar eru bornir saman við hvítan kynstofn) og því er ekki þörf á skammtaðlögun.

Líkamsþyngd

Útsetning fyrir naloxegoli jókst með aukinni líkamsþyngd en munurinn var ekki talinn skipta máli klínískt.

Skert nýrnastarfsemi

Þar sem nýrnaúthreinsun er minniháttar útskilnaðarleið naloxegols hafði skert nýrnastarfsemi yfirleitt minniháttar áhrif á lyfjahvörf, óháð alvarleika nýrnaskerðingar (þ.e. meðalalvarleg, veruleg og lokastigsnýrnabilun). Hjá 2 af 8 sjúklingum (með í meðallagi skerta og verulega skerta nýrnastarfsemi en ekki lokastigsnýrnabilun) kom þó í ljós allt að 10-föld aukning á útsetningu fyrir naloxegoli. Hjá þessum sjúklingum getur skert nýrnastarfsemi haft neikvæð áhrif á aðrar úthreinsunarleiðir (umbrot í lifur og þörmum o.s.frv.) og leitt til aukinnar útsetningar. Upphafsskammtur hjá sjúklingum með í meðallagi skerta eða verulega skerta nýrnastarfsemi er 12,5 mg. Ef aukaverkanir sem koma fram hafa áhrif á þol á að hætta notkun naloxegols. Skammtinn má auka í 25 mg ef sjúklingurinn þolir vel

12,5 mg (sjá kafla 4.2). Útsetning fyrir naloxegoli við lokastigsnýrnabilun hjá sjúklingum í blóðskilun var svipuð og hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum með eðlilega nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Minna en 20% lækkun á AUC og 10% lækkun Cmax kom fram hjá sjúklingum með vægt skerta og í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh Class A og B). Áhrif verulega skertrar lifrarstarfsemi

(Child-Pugh Class C) á lyfjahvörf nalogexols voru ekki metin. Ekki er mælt með notkun hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi.

Börn

Lyfjahvörf naloxegols hjá börnum hafa ekki verið rannsökuð.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og frjósemi.

Rannsóknir á fósturvísis- og fósturþroska voru gerðar hjá rottum og kanínum. Hugsanlega meðferðartengd aukning var á tvískiptri hryggmiðju og eitt fóstur var án eista við stærsta skammt sem var prófaður í rannsókn á fósturvísis- og fósturþroska hjá rottum. Hugsanlega meðferðartengd vansköpun á beinagrind fósturs vegna samgróinna liðboga kom fram við stærstu skammta sem voru prófaðir í rannsókn á fósturvísis- og fósturþroska hjá kanínum, eiturverkanir á móður komu ekki fram. Í sérstakri rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá rottum var þyngd karlkynsunga minni eftir stóran skammt hjá móður. Öll þessi áhrif komu eingöngu fram við útsetningu sem er talin nægjanlega mikið umfram hámarksútsetningu hjá mönnum að þetta bendi til lítillar þýðingar við klíníska notkun.

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum naloxegols voru gerðar á rottum og músum. Hjá karlrottum kom fram skammtaháð aukning á Leydig frumu kirtilæxlum og stækkun millivefsfruma við útsetningu sem er talin nægjanlega mikið umfram hámarksútsetningu hjá mönnum. Þær æxlisbreytingarnar sem komu fram eru vel þekktar vegna áhrifa hormóna og miðlægra áhrifa hjá rottum en eiga ekki við hjá mönnum.

Rannsóknir á rottuungum á spena hafa sýnt fram á að naloxegol skilst út í mjólk.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni mannitól (E421)

örkristallaður sellusósi (E460) króskarmellósanatríum (E468) magnesíumsterat (E470b) própýlgallat (E310)

Töfluhúð hýprómellósi (E464) títandíoxíð (E171) macrogól (E1521) rautt járnoxíð (E172) svart járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Ál/álþynna.

12,5 mg filmuhúðaðar töflur

Pakkningar með 30 og 90 filmuhúðuðum töflum í órifgötuðum þynnum. Pakkningar með 90 x 1 filmuhúðaðri töflu í rifgötuðum stakskammtaþynnum.

25 mg filmuhúðaðar töflur

Pakkningar með 10, 30 og 90 filmuhúðuðum töflum í órifgötuðum þynnum. Pakkningar með 90 x 1 filmuhúðaðri töflu í rifgötuðum stakskammtaþynnum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun. Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Kyowa Kirin Limited

Galabank Business Park

Galashiels, TD1 1QH

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/962/001

EU/1/14/962/002

EU/1/14/962/003

EU/1/14/962/004

EU/1/14/962/005

EU/1/14/962/006

EU/1/14/962/007

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 8. desember 2014

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: {DD mánuður ÁÁÁÁ}

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

<{MM/ÁÁÁÁ}.>

<{DD/MM/ÁÁÁÁ}.> <{DD. mánuður ÁÁÁÁ}.>

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf