Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Neupro (rotigotine) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N04BC09

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsNeupro
ATC-kóðiN04BC09
Efnirotigotine
FramleiðandiUCB Manufacturing Ireland Ltd

1.HEITI LYFS

Neupro 1 mg/24 klst. forðaplástur

Neupro 3 mg/24 klst. forðaplástur

2.INNIHALDSLÝSING

Neupro 1 mg/24 klst. forðaplástur

Úr hverjum plástri losna 1 mg af rótigótíni á 24 klst. Hver 5 cm2 plástur inniheldur 2,25 mg af rótigótíni.

Neupro 3 mg/24 klst. forðaplástur

Úr hverjum plástri losna 3 mg af rótigótíni á 24 klst. Hver 15 cm2 plástur inniheldur 6,75 mg af rótigótíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Forðaplástur.

Þunnur forðamassaplástur (matrix), ferhyrndur með rúnnuðum brúnum og gerður úr þremur lögum.

Neupro 1 mg/24 klst. forðaplástur

Ytra byrðið er kremleitt með áletruninni „Neupro 1 mg/24 h“.

Neupro 3 mg/24 klst. forðaplástur

Ytra byrðið er kremleitt með áletruninni „Neupro 3 mg/24 h“.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Neupro er ætlað til meðferðar á einkennum miðlungs til alvarlegrar sjálfvakinnar fótaóeirðar (Idiopathic Restless Legs Syndrome, RLS) hjá fullorðnum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Skammtaráðleggingar byggjast á þeim skammtastærðum sem tilgreindar eru í heiti lyfsins.

Stakur dagskammtur skal í upphafi vera 1 mg/24 klst. Auka má skammtinn vikulega um 1 mg/24 klst. í að hámarki 3 mg/24 klst. háð svörun hvers sjúklings. Meta á þörf fyrir áframhaldandi meðferð á

6 mánaða fresti.

Neupro er límdur á húðina einu sinni á dag. Plásturinn skal líma á húðina á u.þ.b. sama tíma hvern dag. Plásturinn er hafður á húðinni í 24 klst. og í stað hans er síðan komið fyrir nýjum plástri á öðrum stað.

Ef sjúklingurinn gleymir að setja plásturinn á sig á venjulegum tíma dags eða ef plásturinn losnar skal nota nýjan plástur það sem eftir er sólarhringsins.

Stöðvun meðferðar

Meðferð með Neupro á að stöðva smátt og smátt. Minnka skal dagskammtinn um 1 mg/24 klst., helst

annan hvern dag, þar til notkun Neupro er alveg hætt (sjá kafla 4.4). Þegar þessu ferli er fylgt hefur ekki komið fram afturkast (einkenni eftir að meðferð er hætt verða verri en fyrir meðferð).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Ekki nauðsynlegt að breyta skammtinum hjá sjúklingum með vægt til meðalalvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ráðlagt er að gæta varúðar í meðferð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi því úthreinsun rótigótíns getur minnkað. Rótigótín hefur ekki verið rannsakað hjá þessum sjúklingahópi. Hugsanlega þarf að minnka skammtinn við aukna skerðingu á lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er nauðsynlegt að breyta skammtinum hjá sjúklingum með vægt til alvarlega skerta nýrnastarsemi, þ.m.t. þeir sem þurfa skilun. Einnig geta rótigótín gildi hækkað óvænt vegna uppsöfnunar við bráða versnun á nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun rótigótíns hjá börnum og unglingum. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Lyfjagjöf

Neupro er til notkunar um húð.

Setja skal plásturinn á hreina, þurra, óskaddaða, heilbrigða húð á kvið, læri, mjöðm, síðu, öxl eða upphandlegg. Forðast skal að setja plástur aftur á sama staðinn innan 14 daga. Neupro má alls ekki setja á húð sem er rauð, ert eða sködduð (sjá kafla 4.4).

Notkun og meðhöndlun

Hverjum plástri er pakkað í skammtapoka og skal plásturinn notaður strax þegar pokinn hefur verið opnaður. Fjarlægja skal helminginn af hlífðarfilmunni og þrýsta límhliðinni að húðinni. Síðan skal brjóta plásturinn upp og fjarlægja hinn helminginn af hlífðarfilmunni. Ekki skal snerta límhlið plástursins. Þrýsta skal plástrinum ákveðið að húðinni með lófanum í u.þ.b. 20 til 30 sekúndur þannig að hann límist vel.

Ekki má klippa plásturinn í smærri einingar.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Segulómun eða rafvending (sjá kafla 4.4).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Segulómun og rafvending

Ytra byrðið á Neupro inniheldur ál. Til að forðast bruna á húðinni verður að fjarlægja Neupro ef sjúklingurinn þarf að fara í segulómun eða rafvendingu.

Réttstöðuþrýstingsfall

Vitað er að dópamínviðtakaörvar hafa truflandi áhrif á stjórnun blóðþrýstings og geta því valdið

réttstöðuþrýstingsfalli. Þetta hefur einnig komið fram við meðferð með rótigótíni, en tíðnin var svipuð og hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Mælt er með því að fylgjast með blóðþrýstingi, einkum í upphafi meðferðar, vegna almennrar hættu á réttstöðuþrýstingsfalli í tengslum við dópamínvirka meðferð.

Yfirlið

Í klínískum rannsóknum með rótigótíni hefur yfirlið komið fram af svipaðri tíðni og hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Sjúklinga með alvarlegan hjarta- og æðasjúkdóm skal spyrja út í einkenni yfirliðs eða fyrirvara yfirliðs vegna þess að þeir sem voru með hjarta- og æðasjúkdóm, sem skiptir klínískt máli, voru útilokaðir frá rannsóknunum.

Skyndileg svefnköst og svefnhöfgi

Notkun rótigótíns hefur haft í för með sér svefnhöfga og skyndileg svefnköst. Greint hefur verið frá því að sjúklingar hafi sofnað skyndilega við daglegar athafnir, stundum fyrirvaralaust. Læknum, sem ávísa lyfinu, ber að endurmeta sjúklinga stöðugt með tilliti til sljóleika eða syfju, því hugsanlega átta sjúklingarnir sig ekki á samhenginu fyrr en þeir eru inntir eftir því. Íhuga ber vandlega hvort minnka skuli skammtinn eða hætta meðferð.

Árátturaskanir

Fylgjast skal reglulega með sjúklingum með tilliti til árátturaskana. Gera skal sjúklingum og umönnunaraðilum grein fyrir að einkenni árátturaskana, þar með talið sjúkleg spilafíkn, aukin kynhvöt, kynlífsfíkn, eyðslu- eða kaupárátta, lotuofát og áráttuát, geta komið fram hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með dópamínviðtakaörva, þ.m.t. rótigótíni. Íhuga skal skammtaminnkun/meðferðarrof með smáminnkandi skömmtum ef slík einkenni koma fram.

Illkynja sefunarheilkenni

Greint hefur verið frá einkennum sem benda til illkynja sefunarheilkennis þegar dópamínvirkri meðferð er skyndilega hætt. Því er mælt með því að draga smám saman úr meðferðinni (sjá kafla 4.2).

Óeðlilegar hugsanir og hegðun

Greint hefur verið frá óeðlilegum hugsunum og hegðun sem geta átt sér ýmsar birtingarmyndir m.a. ofsóknarhugmyndir, ranghugmyndir, ofskynjanir, ringlun, geðrofslík hegðun, vistarfirring, árásargjörn hegðun, æsingur og óráð.

Bandvefsaukning

Greint hefur verið frá tilvikum um aftanskinutrefjun (retroperitoneal fibrosis), íferð í lungum, fleiðruvökva, fleiðruþykknun, gollurshússbólgu og lokusjúkdóm í hjarta hjá sumum sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með dópamínvirkum lyfjum sem eru korndrjólaafleiður (ergotamín). Þótt þessir fylgikvillar kunni að hjaðna þegar meðferð er hætt ganga þeir ekki alltaf algerlega til baka.

Þótt talið sé að þessar aukaverkanir tengist ergólínbyggingu þessara sambanda er ekki vitað hvort aðrir dópamínviðtakaörvar, sem ekki eru korndrjólaafleiður, geti valdið þeim.

Sefandi lyf

Sefandi lyf sem gefin eru við uppköstum á ekki að gefa sjúklingum sem taka dópamínviðtakaörva (sjá einnig kafla 4.5).

Augnskoðun

Mælt er með reglulegri augnskoðun og ef sjónin verður að einhverju leyti óeðlileg.

Hitameðferð

Ekki skal láta ytri hitagjafa (óhóflegt sólarljós, hitabakstra eða aðra hitagjafa á borð við gufubað eða heit böð) verka beint á svæðið með plástrinum.

Húðviðbrögð á plástursstað

Húðviðbrögð geta komið fram á plásturstaðnum og eru þau venjulega væg eða meðalalvarleg. Mælt er með því að skipta daglega um stað fyrir plásturinn (t.d. frá hægri hlið til þeirrar vinstri og frá efri hluta líkamans til þess neðri). Ekki skal nota sama staðinn aftur innan 14 daga. Komi staðbundin viðbrögð fram, sem vara lengur en í nokkra daga eða eru þrálát, ef húðviðbrögðin versna eða ef þau breiðast út fyrir álímingarstaðinn skal meta ávinning og áhættu fyrir sjúklinginn.

Ef húðútbrot eða erting kemur fram verður að forðast að sólin skíni beint á svæðið þar til húðin grær, þar sem sólskin gæti leitt til breytinga á húðlit.

Ef útbreidd húðviðbrögð koma fram (t.d. ofnæmisútbrot, þ.m.t. roðaútbrot, dröfnuörðuútbrot, eða kláði) í tengslum við notkun Neupro verður að hætta að nota Neupro.

Bjúgur í útlimum

Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með fótaóeirð hefur bjúgur í útlimum komið fram.

Versnun

Versnun getur komið fram. Versnun vísar til þess að einkenni geti komið fram fyrr að kvöldi (eða jafnvel síðdegis), einkennin geta orðið alvarlegri og borist til annarra líkamshluta. Meirihluti versnunar í langtíma klínískum rannsóknum með rótigótíni kom fram á fyrsta og öðru ári meðferðar. Forðast skal skammta sem eru stærri en á samþykktu skammtabili fyrir fótaóeirð þar sem það gæti aukið tilvik versnunar (sjá kafla 5.1).

Súlfíð ofnæmi

Neupro inniheldur natríum metatvísúlfíð sem getur valdið ofnæmisviðbrögðum þ.á m. einkennum bráðaofnæmis og lífshættulegum eða minna alvarlegum astmaköstum hjá ákveðnum næmum einstaklingum.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þar sem rótigótín er dópamínviðtakaörvi er gert ráð fyrir því að dópamínviðtakablokkar á borð við sefandi lyf (t.d. fenótíazín, bútýrófenón, tíóxanten) eða metóklópramíð geti dregið úr áhrifum Neupro og því ber að forðast samhliða notkun. Vegna hugsanlegrar samverkunar er ráðlagt að gæta varúðar þegar sjúklingar taka róandi lyf eða önnur lyf sem slæva miðtaugakerfið (t.d. bensódíasepín, geðrofs- og þunglyndislyf) eða neyta áfengis samhliða rótigótíni.

Samhliða gjöf L-dópa og karbidópa með rótigótíni hafði engin áhrif á lyfjahvörf rótigótíns og rótigótín hafði engin áhrif á lyfjahvörf L-dópa og karbidópa.

Samhliða gjöf dómperidons og rótigótíns hafði engin áhrif á lyfjahvörf rótigótíns.

Samhliða gjöf 40 mg/sólarhring af omeprazol (CYP2C19 hemill) hafði engin áhrif á lyfjahvörf og umbrot rótigótíns hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Samhliða gjöf rótigótíns (3 mg/24 klst) hafði ekki áhrif á lyfhrif og lyfjahvörf getnaðarvarnartaflna (0,03 mg etinylestradiol, 0,15 mg levonorgestrel). Milliverkanir við önnur hormónagetnaðarvarnarlyf hafa ekki verið rannsakaðar.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri, getnaðarvarnir kvenna

Meðan á meðferð með rótigótíni stendur eiga konur á barneignaraldri að nota örugga getnaðarvörn til að koma í veg fyrir þungun.

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun rótigótíns á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til vanskapandi áhrifa á rottur né kanínur, en fram komu eiturverkanir á fósturvísa hjá rottum og músum þegar notaðir voru skammtar sem valda eiturverkunum á móður (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Rótigótín ætti ekki að nota á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Þar sem rótigótín dregur úr prólaktínframleiðslu hjá mönnum er búist við því að lyfið hamli mjólkurmyndun. Rannsóknir á rottum hafa leitt í ljós að rótigótín og/eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Þar sem niðurstöður um menn eru ekki fyrirliggjandi á ekki að hafa barn á brjósti.

Frjósemi

Sjá kafla 5.3 fyrir upplýsingar um frjósemisrannsóknir.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Rótigótín gæti haft mikil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Benda skal sjúklingum, sem meðhöndlaðir eru með rótigótíni og sýna merki um svefnhöfga og/eða skyndileg svefnköst, á að þeir skuli hvorki aka né aðhafast nokkuð sem gæti stofnað þeim eða öðrum í hættu eða valdið alvarlegum áverkum eða dauða vegna minnkaðrar árvekni, t.d. að stjórna vélum, þar til þessi endurteknu köst og svefnhöfgi hafa gengið yfir (sjá einnig kafla 4.4 og 4.5).

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Miðað við greiningu á gögnum úr öllum klínískum samanburðarrannsóknum, sem náðu til alls 748 sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Neupro og 214 sjúklinga, sem fengu lyfleysu, greindu 65,5% sjúklinga sem meðhöndlaðar voru með Neupro og 33,2% sjúklinga sem fengu lyfleysu, frá minnst einni aukaverkun.

Í upphafi meðferðar geta dópamínvirkar aukaverkanir á borð við ógleði og uppköst komið fram. Þær eru venjulega vægar eða meðalalvarlegar og skammvinnar, jafnvel þótt meðferð sé haldið áfram.

Aukaverkanir, sem tilkynnt var um hjá meira en 10% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Neupro forðaplástri, eru ógleði, viðbrögð á plásturstað, örmögnunarástand og höfuðverkur.

Í rannsóknum, þar sem skipt var um stað plásturs á sama hátt og fram kemur í leiðbeiningunum sem gefnar eru í samantekt á eiginleikum lyfs og í fylgiseðli, urðu 34,2% af þeim 748 sjúklingum sem notuðu Neupro vör við viðbrögð á plásturstað. Í meirihluta tilvika voru viðbrögð á plásturstað væg eða meðalalvarleg, takmörkuðust við plásturssvæðin og ollu því að 7,2% sjúklinganna sem fengu Neupro hættu meðferðinni.

Hlutfall þeirra sem hættu meðferð

Hlutfall þeirra sem hættu meðferð var rannsakað í þremur klínískum rannsóknum sem náðu til allt að þriggja ára. Hlutfall þeirra sem hættu meðferð fyrsta árið var 25-38%, 10% annað árið og 11% þriðja

árið. Meta á verkun ásamt öryggi reglulega, þ.m.t. versnun.

Samantekt á aukaverkunum sett upp í töflu

Í eftirfarandi töflu eru taldar upp aukaverkanir hjá sjúklingum með fótaóeirð þegar niðurstöður úr ofangreindum rannsóknum eru teknar saman. Aukaverkanir eru taldar upp innan líffæraflokka eftir tíðni (fjöldi sjúklinga líklegir til að fá aukaverkun) samkvæmt eftirfarandi skilgreiningu: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

MedDRA

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Tíðni ekki

flokkun eftir

 

 

 

sjaldgæfar

þekkt

líffærum

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

Ofnæmi, sem

 

 

 

 

 

getur falið í sér

 

 

 

 

 

ofnæmisbjúg,

 

 

 

 

 

bjúg í tungu og

 

 

 

 

 

bjúg í vör

 

 

 

Geðræn

 

Svefnköst/

Áráttu-

Árásargjörn

Dópamín

vandamál

 

skyndilegur svefn,

þráhyggju-

hegðun/

vanstjórnar-

 

 

kynlífsáráttaa

röskun, æsingurd

árásargirnib,

heilkenni

 

 

(þ.m.t.

 

vistarfirringd

(dopamine

 

 

kynlífsfíkn,

 

 

dysregulation

 

 

aukin kynhvöt),

 

 

syndrome)c,

 

 

svefnleysi,

 

 

skyntruflanire

 

 

svefntruflanir,

 

 

(þ.m.t.

 

 

óeðlilegir

 

 

ofskynjanir,

 

 

draumar,

 

 

ofsjónir,

 

 

árátturaskanira,d

 

 

ofheyrnir,

 

 

(þ.m.t.

 

 

skynvilla),

 

 

sjúkleg spilafíkn,

 

 

martraðire,

 

 

kækir/áráttu-

 

 

ofsóknar-æðie,

 

 

athafnir, lotuofát/

 

 

ruglástande,

 

 

átröskunb,

 

 

geðrofe,

 

 

kaupáráttac)

 

 

hugvillae,

 

 

 

 

 

óráðe

Taugakerfi

Höfuðverkur

Svefnhöfgi

 

 

Sundle, truflanir

 

 

 

 

 

á meðvitund

 

 

 

 

 

(ekki flokkað

 

 

 

 

 

annars staðar)e

 

 

 

 

 

(þ.m.t. yfirlið,

 

 

 

 

 

æða- og

 

 

 

 

 

skreyjuyfirlið

 

 

 

 

 

(vasovagal

 

 

 

 

 

syncope),

 

 

 

 

 

meðvitundar-

 

 

 

 

 

leysi), rang-

 

 

 

 

 

hreyfingare,

 

 

 

 

 

sundl tengt

 

 

 

 

 

líkamsstöðue,

 

 

 

 

 

svefnhöfgie,

 

 

 

 

 

krampie

Augu

 

 

 

 

Þokusýne,

 

 

 

 

 

sjónskerðinge,

 

 

 

 

 

blossasýne

Eyru og

 

 

 

 

Svimie

völundarhús

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

 

 

Hjartsláttar-

 

 

 

 

 

ónote, gáttatife,

 

 

 

 

 

ofanslegils-

 

 

 

 

 

hraðtakture

Æðar

 

Háþrýstingur

Réttstöðu-

 

Lágþrýstingure

 

 

 

þrýstingsfall

 

 

Öndunar-

 

 

 

 

Hikstie

færi,

 

 

 

 

 

brjósthol og

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

Meltingar-

Ógleði

Uppköst,

 

 

Hægðatregðae,

færi

 

meltingartruflanir

 

 

munnþurrkure,

 

 

 

 

 

kviðverkire

Húð og

 

Kláði

 

 

Hörundsroðie,

undirhúð

 

 

 

 

svitaköste,

 

 

 

 

 

útbreiddur

 

 

 

 

 

kláðie,

 

 

 

 

 

húðertinge,

 

 

 

 

 

snertihúðbólgae,

 

 

 

 

 

almenn útbrote

Æxlunarfæri

 

 

 

 

Ristruflanire

og brjóst

 

 

 

 

 

Almennar

Staðbundin

Skapstyggð,

 

 

 

aukaverkanir

viðbrögð á

bjúgur í útlimum

 

 

 

og auka-

íkomustað)a (þ.m.t.

 

 

 

 

verkanir á

hörundsroði, kláði,

 

 

 

 

íkomustað

erting, útbrot,

 

 

 

 

 

húðbólga, blöðrur,

 

 

 

 

 

verkir, exem, þroti,

 

 

 

 

 

bólga, upplitun,

 

 

 

 

 

nabbar,

 

 

 

 

 

húðflögnun,

 

 

 

 

 

ofsakláði, ofnæmi),

 

 

 

 

 

örmögnunarástanda

 

 

 

 

 

(þ.á m. þreyta,

 

 

 

 

 

þróttleysi, lasleiki)

 

 

 

 

Rannsókna-

 

 

 

 

Þyngdartape,

niðurstöður

 

 

 

 

hækkuð

 

 

 

 

 

lifrarensíme

 

 

 

 

 

(þ.m.t. AST,

 

 

 

 

 

ALT, GGT),

 

 

 

 

 

þyngdar-

 

 

 

 

 

aukninge, aukinn

 

 

 

 

 

hjartslátture,

 

 

 

 

 

aukning á

 

 

 

 

 

kreatínkínasad,e

 

 

 

 

 

(sjá Sérstakir

 

 

 

 

 

sjúklingahópar)

Áverkar og

 

 

 

 

Dettnie

eitranir

 

 

 

 

 

a Yfirflokkur

b Komu fram í opnum rannsóknum c Komu fram eftir markaðssetningu

d Komu fram 2011 í samantektargreiningu gagna úr tvíblindum rannsóknum með lyfleysu e Komu fram í rannsóknum hjá sjúklingum með Parkinsons-veiki

Lýsing á völdum aukaverkunum

Skyndileg svefnköst og svefnhöfgi

Rótigótín hefur haft í för með sér svefnhöfga, þ.m.t. óhóflegan svefnhöfga yfir daginn og skyndileg svefnköst. Einstök tilvik um „að sjúklingar hafi sofnað skyndilega“ hafa komið fram við akstur og valdið bifreiðaslysum (sjá einnig kafla 4.4 og 4.7).

Árátturaskanir

Sjúkleg spilafíkn, aukin kynhvöt, kynlífsfíkn, eyðslu- eða kaupárátta, lotuofát og áráttuát geta komið fram hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með dópamínviðtakaörvum, þ.m.t. rótigótíni (sjá

kafla 4.4).

Sérstakir sjúklingahópar

Vart varð við aukningu á kreatínkínasa með rótigótín í klínískum rannsóknum sem gerðar voru í Japan. Þær urðu hjá 3,4% japanskra sjúklinga á rótigótín samanborið við 1,9% á lyfleysu í tvíblindum rannsóknum á Parkinsons-veiki og fótaóeirð. Meirihluti aukaverkana vegna aukningar á kreatínkínasa sem komu upp í öllum tvíblindu og opnu rannsóknunum gengu til baka og voru álitnar vægar. Gildi kreatínkínasa hafa ekki verið mæld með reglubundnum hætti hjá öðrum hópum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Einkenni

Líklegustu aukaverkanirnar eru þær sem tengjast lyfhrifum dópamínviðtakaörva, þ.m.t. ógleði, uppköst, lágþrýstingur, ósjálfráðar hreyfingar, ofskynjanir, rugl, krampar og önnur merki um dópamínvirka ertingu á miðtaugakerfi.

Meðferð

Ekkert mótefni er þekkt við ofskömmtun dópamínviðtakaörva. Ef grunur leikur á ofskömmtun skal íhuga að fjarlægja plásturinn/plástrana. Eftir að plásturinn/plástrarnir eru fjarlægðir hættir frásog virka efnisins og styrkur rótigótíns minnkar hratt.

Fylgjast skal náið með sjúklingnum, þ.m.t. hjartsláttartíðni, hjartsláttartakti og blóðþrýstingi. Beita á hefðbundinni stuðningsmeðferð við ofskömmtun til að viðhalda lífsmörkum. Skilun geri væntanlega ekki gagn þar sem brotthvarf rótigótíns verður ekki með skilun.

Ef nauðsynlegt er að hætta notkun rótigótíns á að gera það smátt og smátt til að koma í veg fyrir illkynja sefunarheilkenni.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við Parkinsons-veiki, dópamínörvar; ATC flokkur: N04BC09

Rótigótín er non-ergólín dópamínviðtakaörvi sem er notaður til meðhöndlunar á einkennum Parkinsons-veiki og fótaóeirðar.

Verkunarháttur

Rótigótín er talið hafa gagnleg áhrif á Parkinsons-veiki sem byggist á virkjun D3, D2 og D1 viðtaka í rófu-gráhýði heilans.

Nákvæmur verkunarháttur rótigótíns við fótaóeirð er ekki þekktur. Álitið er að megin verkun rótigótíns séu áhrif á dópamínviðtakana.

Lyfhrif

Varðandi virkni mismunandi viðtakaundirflokka og dreifingu þeirra í heilanum, þá er rótigótín viðtakaörvi fyrir D2 og D3 viðtaka og verkar einnig á D1, D4 og D5 viðtaka. Hjá viðtökum sem ekki eru dópamínvirkir hefur verið sýnt fram á að rótigótín verki sem hemill á alfa2B og sem örvi á 5HT1A viðtaka, en hefur engin áhrif á 5HT2B viðtaka.

Verkun

Metið var hversu vel rótigótín verki á sjúklinga með sjálfvakta fótaóeirð í 5 rannsóknum með samanburði við lyfleysu þar sem fleiri en 1.400 sjúklingar tóku þátt. Sýnt var fram á verkun í samanburðarrannsóknum hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir í allt að 29 vikur. Áhrifum var viðhaldið í 6 mánuði.

Breytingar miðað við upphafsgildi á alþjóðlegum mælikvarða á fótaóeirð (IRLS) og heildarmat alvarleika sjúkdóms (CGI-item 1) voru helstu mælikvarðar á verkun. Tölfræðilega marktækur munur var fyrir báða aðalendapunkta í skömmtunum 1 mg/ 24 klst., 2 mg/24 klst., og 3 mg/24 klst. samanborðið við lyfleysu. Eftir 6 mánaða viðhaldsmeðferð hjá sjúklingum með miðlungs til alvarlega fótaóeirð, hafði upphafsgildi IRLS batnað og farið úr 30,7 í 20,7 stig í lyfleysuhópnum og úr 30,2 í 13,8 í rótigótín hópnum. Aðlagaður meðalmismunur var -6,5 stig (CI95%-8,7;-4,4 p<0,0001). Svörun samkvæmt CGI-I skala (mikill bati, mjög mikill bati) var 43,0% hjá lyfleysuhópnum og 67,5% hjá rótigótín hópnum, (mismunur 24,5% CI95% 14,2%; 34,8%, p<0,0001).

Í samanburðarrannsókn með lyfleysu voru 7 vikna mælingar úr svefnrannsóknum (polysomnographic) rannsakaðar. Rótigótín dró marktækt úr reglubundnum hreyfingum útlima samkvæmt PLMI úr 50,9 til 7,7 miðað við úr 37,4 í 32,7 í lyfleysuhópnum (p<0,0001).

Versnun

Í tveimur 6 mánaða, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu kom klínískt mikilvæg versnun fram hjá 1,5% sjúklinga sem fengu meðferð með rótigótíni saman borið við 0,5% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Í tveimur opnum eftirfylgnirannsóknum sem stóðu yfir næstu 12 mánuði var tíðni klínískt mikilvægrar versnunar 2,9%. Enginn þessara sjúklinga hætti meðferð vegna versnunar. Í 5 ára opinni meðferðarrannsókn kom vernsun fram hjá 11,9% sjúklinga sem fengu meðferð með samþykktum skammti við fótaóeirð (1-3 mg/24 klst.) og 5,1% voru talin kínískt mikilvæg. Í þessari rannsókn kom versnun yfirleitt fram á fyrsta og öðru ári meðferðar. Ennfremur var í þessari rannsókn einnig notaður stærri skammur, 4 mg/24 klst., sem er ekki samþykktur við fótaóeirð og leiddi það til fleiri tilfella versnunar.

Viðloðun við húð

Í tvíblindri, slembiraðaðri, tvöfaldri fjölsetra víxlrannsókn hjá 52 göngudeildarsjúklingum var viðloðun við húð á breyttri samsetningu sem geyma má við stofuhita borin saman við samsetninguna sem geyma skal í kæli með því að nota plástur sem losar 8 mg/24 klst. af rótigótíni. Viðloðun við húð var mæld á 2 samfallandi dögum með 24 klst. plástri. Breytta samsetningin sem geyma má við stofuhita sýndi betri viðloðun við húð en samsetningin sem geyma skal í kæli þar sem >90% plástra sýndi fullnægjandi viðloðun (þ.e. viðloðun varð á >70% af svæði plástursins) samanborið við <83%. Báðar samsetningarnar þoldust álíka vel. Meirihluti tilvika um roða sem komu fram voru væg og ekki alvarleg.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Þegar forðaplásturinn er límdur á húð losnar rótigótín jafnt og þétt úr honum og frásogast gegnum húðina. Þéttni kemst í jafnvægi einum til tveimur dögum eftir fyrstu álíminguna og helst í stöðugu gildi með því að líma plástur á húðina einu sinni á dag og bera hann í 24 klst. Þéttni rótigótíns í plasma eykst í réttu hlutfalli við skammta á bilinu 1 mg/24 klst. til 24 mg/24 klst.

Um það bil 45% af virka efninu í plástrinum losnar til húðarinnar á 24 klst. Nýting eftir að lyfið er gefið um húð er u.þ.b. 37%.

Við það að skipta um stað fyrir plásturinn getur orðið dagamunur á plasmagildum. Mismunur á aðgengi rótigótíns var á bilinu 2% (upphandleggur miðað við síðu) til 46% (öxl miðað við læri). Hins vegar bendir ekkert til þess að þetta hafi áhrif sem skiptir máli klínískt.

Dreifing

Binding rótigótíns við plasmaprótein in vitro er u.þ.b. 92%.

Dreifingarrúmmál hjá mönnum er u.þ.b. 84 l/kg.

Umbrot

Rótigótín umbrotnar í mjög miklum mæli. Rótigótín umbrotnar með N-afalkýleringu og jafnframt með beinni og síðkominni samtengingu. Niðurstöður in vitro benda til þess að mismunandi CYP ísógerðir séu færar um að verka sem hvatar á N-afalkýleringu rótigótíns. Helstu umbrotsefnin eru súlföt og glúkúronsamtengingar móðurefnisins og jafnframt N-afalkýl-umbrotsefni sem eru líffræðilega óvirk. Upplýsingar um umbrotsefni eru ófullkomnar.

Brotthvarf

Um það bil 71% af rótigótín skammtinum skilst út í þvagi og minni hluti, sem nemur u.þ.b. 23%, skilst út í hægðum.

Úthreinsun rótigótíns eftir gjöf þess um húð er u.þ.b. 10 l/mín. og loka helmingunartími brotthvarfs er 5 til 7 klst. Lyfjahvörf sýna fram á tvífasa brotthvarf með u.þ.b. 2 til 3 klst. helmingunartíma í upphafi.

Þar sem lyfið í plástrinum er gefið um húð er ekki gert ráð fyrir því að fæða og ástand meltingarvegarins hafi nein áhrif.

Sérstakir sjúklingahópar

Þar sem meðferð með Neupro hefst með litlum skammti og er smátt og smátt aðlöguð í samræmi við klínískt þol, til að ná sem bestum meðferðaráhrifum, er ekki nauðsynlegt að aðlaga skammtinn miðað við kyn, þyngd eða aldur.

Skert lifrar- og nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með meðalskerta lifrarstarfsemi eða vægt til alvarlega skerta nýrnastarfsemi kom ekki fram nein aukning á plasmagildum rótigótíns sem máli skipti. Neupro var ekki rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Plasmagildi samtenginga rótigótíns og umbrotsefna þess, sem myndast við afalkýleringu, hækka þegar nýrnastarfsemi er skert. Hins vegar er ólíklegt að þessi umbrotsefni eigi þátt í klínískum áhrifum.

Börn

Takmarkaðar upplýsingar um lyfjahvörf hjá unglingum með fótaóeirð (13-17 ára, n=24) eftir meðferð með fjölmörgum skömmtum á bilinu 0,5 til 3 mg/24 klst. sýndu að altæk útsetning fyrir rótigótíni var svipuð og hjá fullorðnum. Ófullnægjandi upplýsingar um verkun/öryggi liggja fyrir til þess að hægt sé að ákvarða tengsl útsetningar og svörunar (sjá einnig upplýsingar um börn í kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Írannsóknum á endurteknum skömmtum og eiturverkunum til langs tíma tengdust helstu áhrifin lyfhrifum dópamínviðtakaörva og minnkun á prólaktínframleiðslu sem af þeim leiðir.

Eftir stakan skammt af rótigótíni kom í ljós binding við vefi sem innihalda melanín (þ.e. augu) hjá lituðum rottum og öpum, en lyfið hreinsaðist hægt og rólega út á 14 daga tímabilinu meðan fylgst var með dýrunum.

Íþriggja mánaða rannsókn á albínóarottum sást hrörnun á sjónu við rafeindasmásjárskoðun

(transmission microscopy) eftir skammta sem samsvöruðu 2,8 földum ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn miðað við mg/m2. Áhrifin voru greinilegri hjá kvenrottum. Frekari rannsóknir til að meta betur hvernig þessa tiltekna meinsemd þróast hafa ekki verið gerðar. Við hefðbundið vefmeinafræðilegt mat á augum, kom ekki fram hrörnun sjónu í nokkurri dýrategund í neinni rannsóknanna á eiturverkunum. Ekki er vitað hvort þessar niðurstöður skipta máli hvað menn varðar.

Írannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum komu fram Leydig-frumnaæxli og offjölgun Leydig- frumna hjá karlrottum. Illkynja æxli fundust aðallega í legi kvendýra sem fengu meðalstóra og stóra skammta. Þessar breytingar eru vel þekkt áhrif dópamínviðtakaörva á rottur eftir lífstíðarmeðferð og eru ekki taldar skipta máli fyrir menn.

Áhrif rótigótíns á æxlun hafa verið rannsökuð hjá rottum, kanínum og músum. Rótigótín olli ekki vansköpun hjá neinni af dýrategundunum þremur, en hafði eiturverkanir á fósturvísi hjá rottum og músum þegar notaðir voru skammtar sem hafa eiturverkanir á móður. Rótigótín hafði ekki áhrif á frjósemi karlrottna, en minnkaði greinilega frjósemi kvenrottna og kvenmúsa vegna áhrifa á prólaktíngildi, sem eru sérstaklega áberandi hjá nagdýrum.

Rótigótín jók ekki stökkbreytingar á erfðaefni í Ames prófi, en reyndist hafa áhrif í eitilæxlaprófi in vitro hjá músum (Mouse Lymphoma Assay) við virkjað umbrot og veikari áhrif án virkjaðra umbrota. Þessi stökkbreytandi áhrif má e.t.v. rekja til litningabrenglandi áhrifa rótigótíns. Þessi áhrif

staðfestust ekki með smákjarnaprófi in vivo hjá músum (MMT) og hjá rottum með prófi á ófyrirséðri DNA-nýmyndun (UDS). Þar sem þessi áhrif voru nokkurn veginn hliðstæð minnkun á hlutfallslegum heildarvexti frumna gætu þau tengst eiturverkunum efnasambandsins á frumur. Því er ekki vitað hversu miklu máli þetta eina jákvæða próf á stökkbreytandi áhrifum in vitro skiptir.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Ytra byrði

Pólýesterfilma með sílikoni og áli húðuð með litarefnalagi (títantvíoxíð (E171), gulur litur 95 og rauður litur 166) og áprentuð (rautt litarefni 144, gult litarefni 95, svart litarefni 7).

Sjálflímandi forðamassalag

Pólý(tvímetýlsíloxan, trímetýlsílýl sílikat)-kópólýmerísat

Póvídon K90

Natríum-metatvísúlfíð (E223)

Askorbýlpalmítat (E304)

DL-α-tókóferól (E307)

Hlífðarfilma

Glær flúorópólýmerþakin pólýesterfilma.

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

30 mánuðir.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

Pappaaskja með skammtapoka, sem fletta skal í sundur: Önnur hliðin er gerð úr etýlenkópólýmer (innsta lagið), álþynnu, eðlisléttri pólýetýlenfilmu og pappír; hin hliðin er gerð úr pólýetýleni (innsta lagið), áli, etýlenkópólýmer og pappír.

Askjan inniheldur 7, 14, 28, 30 eða 84 (fjölpakkning sem inniheldur 2 pakkningar með 42) forðaplástra, sem innsiglaðir eru hver um sig í skammtapoka.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Eftir notkun inniheldur plásturinn ennþá virkt efni. Eftir að plásturinn er fjarlægður af húðinni skal brjóta hann saman, með límhliðina inn á við, þannig að forðamassalagið komist ekki í snertingu við umhverfið, setja hann í upprunalega skammtapokann og farga honum. Farga skal öllum notuðum eða ónotuðum plástrum í samræmi við gildandi reglur eða skila þeim í lyfjaverslun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate

Co. Clare, Írlandi

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Neupro 1 mg/24 klst. forðaplástur

EU/1/05/331/038

EU/1/05/331/040

EU/1/05/331/041

EU/1/05/331/044

EU/1/05/331/056

Neupro 3 mg/24 klst. forðaplástur

EU/1/05/331/047

EU/1/05/331/049

EU/1/05/331/050

EU/1/05/331/053

EU/1/05/331/058

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. febrúar 2006

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 22. janúar 2016

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Neupro 2 mg/24 klst. forðaplástur

2. INNIHALDSLÝSING

Úr hverjum plástri losna 2 mg af rótigótíni á 24 klst. Hver 10 cm2 plástur inniheldur 4,5 mg af rótigótíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Forðaplástur.

Þunnur forðamassaplástur (matrix), ferhyrndur með rúnnuðum brúnum og gerður úr þremur lögum. Ytra byrðið er kremleitt með áletruninni „Neupro 2 mg/24 h“.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Fótaóeirð

Neupro er ætlað til meðferðar á einkennum miðlungs til alvarlegrar sjálfvakinnar fótaóeirðar (Idiopathic Restless Legs Syndrome, RLS) hjá fullorðnum.

Parkinsons-veiki

Neupro er ætlað til meðferðar á einkennum Parkinsons-veiki af ókunnri orsök á fyrstu stigum sem einlyfjameðferð (þ.e.a.s. án L-dópa) eða samhliða L-dópa, þ.e. meðan á ferli sjúkdómsins stendur, og á seinni stigum þegar áhrif L-dópa dvína eða verða hvikul og þegar verkun L-dópa tekur að sveiflast (óstöðugleiki við lok skammtabils eða „on-off“ óstöðugleiki).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Skammtaráðleggingar byggjast á þeim skammtastærðum sem tilgreindar eru í heiti lyfsins.

Fótaóeirð

Stakur dagskammtur skal í upphafi vera 1 mg/24 klst. Auka má skammtinn vikulega um 1 mg/24 klst. í að hámarki 3 mg/24 klst. háð svörun hvers sjúklings. Meta á þörf fyrir áframhaldandi meðferð á

6 mánaða fresti.

Parkinsons-veiki

Skammtar fyrir sjúklinga með Parkinsons-veiki á fyrstu stigum:

Stakur dagskammtur skal í upphafi vera 2 mg/24 klst. og síðan skal auka hann vikulega um 2 mg/24 klst. þar til fundinn er skammtur sem virkar vel, allt að hámarksskammti sem nemur 8 mg/24 klst.

4 mg/24 klst. getur verið sá skammtur sem virkar vel fyrir suma sjúklinga. Hjá flestum sjúklingum næst að finna skammt sem virkar vel innan þriggja eða fjögurra vikna, sem nemur þá 6 mg/24 klst. eða 8 mg/24 klst. eftir því sem við á.

Hámarksskammtur er 8 mg/24 klst.

Skammtar fyrir sjúklinga með lengra gengna, sveiflukennda Parkinsons-veiki:

Stakur dagskammtur skal í upphafi vera 4 mg/24 klst. sem síðan er aukinn vikulega um 2 mg/24 klst. þar til fundinn er skammtur sem verkar vel, allt að hámarksskammti sem nemur 16 mg/24 klst.

4 mg/24 klst. eða 6 mg/24 klst. getur verið sá skammtur sem verkar vel fyrir suma sjúklinga. Hjá flestum sjúklingum næst á 3-7 vikum að finna skammt sem nemur frá 8 mg/24 klst. upp að hámarksskammti sem er 16 mg/24 klst.

Fyrir skammta sem eru stærri en 8 mg/24 klst. gæti þurft að nota marga plástra til að ná skammtinum sem nota á, t.d. er hægt að ná 10 mg/24 klst. með því að nota 6 mg/24 klst. og 4 mg/24 klst. plástra.

Neupro er límdur á húðina einu sinni á dag. Plásturinn skal líma á húðina á u.þ.b. sama tíma hvern dag. Plásturinn er hafður á húðinni í 24 klst. og í stað hans er síðan komið fyrir nýjum plástri á öðrum stað.

Ef sjúklingurinn gleymir að setja plásturinn á sig á venjulegum tíma dags eða ef plásturinn losnar skal nota nýjan plástur það sem eftir er sólarhringsins.

Stöðvun meðferðar

Fótaóeirð

Meðferð með Neupro á að stöðva smátt og smátt. Minnka skal dagskammtinn um 1 mg/24 klst., helst annan hvern dag, þar til notkun Neupro er alveg hætt (sjá kafla 4.4). Þegar þessu ferli er fylgt hefur ekki komið fram afturkast (einkenni eftir að meðferð er hætt verða verri en fyrir meðferð).

Parkinsons-veiki

Meðferð með Neupro á að stöðva smátt og smátt. Minnka skal dagskammtinn um 2 mg/24 klst., helst annan hvern dag, þar til notkun Neupro er alveg hætt (sjá kafla 4.4).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Ekki nauðsynlegt að breyta skammtinum hjá sjúklingum með vægt til meðalalvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ráðlagt er að gæta varúðar í meðferð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi því úthreinsun rótigótíns getur minnkað. Rótigótín hefur ekki verið rannsakað hjá þessum sjúklingahópi.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er nauðsynlegt að breyta skammtinum hjá sjúklingum með vægt til alvarlega skerta nýrnastarsemi, þ.m.t. þeir sem þurfa skilun. Hugsanlega þarf að minnka skammtinn við aukna skerðingu á lifrarstarfsemi. Einnig geta rótigótín gildi hækkað óvænt vegna uppsöfnunar við bráða versnun á nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun rótigótíns hjá börnum og unglingum. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Notkun Neupro á ekki við hjá börnum með Parkinsons-veiki.

Lyfjagjöf

Neupro er til notkunar um húð.

Setja skal plásturinn á hreina, þurra, óskaddaða, heilbrigða húð á kvið, læri, mjöðm, síðu, öxl eða upphandlegg. Forðast skal að setja plástur aftur á sama staðinn innan 14 daga. Neupro má alls ekki setja á húð sem er rauð, ert eða sködduð (sjá kafla 4.4).

Notkun og meðhöndlun

Hverjum plástri er pakkað í skammtapoka og skal plásturinn notaður strax þegar pokinn hefur verið opnaður. Fjarlægja skal helminginn af hlífðarfilmunni og þrýsta límhliðinni að húðinni. Síðan skal brjóta plásturinn upp og fjarlægja hinn helminginn af hlífðarfilmunni. Ekki skal snerta límhlið plástursins. Þrýsta skal plástrinum ákveðið að húðinni með lófanum í u.þ.b. 20 til 30 sekúndur þannig að hann límist vel.

Ekki má klippa plásturinn í smærri einingar.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Segulómun eða rafvending (sjá kafla 4.4).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ef sjúklingur með Parkinsons-veiki bregst ófullnægjandi við meðferð með rótigótíni gæti verið til bóta að skipta yfir í aðra dópamínviðtakaörva (sjá kafla 5.1).

Báðar ábendingar:

Segulómun og rafvending

Ytra byrðið á Neupro inniheldur ál. Til að forðast bruna á húðinni verður að fjarlægja Neupro ef sjúklingurinn þarf að fara í segulómun eða rafvendingu.

Réttstöðuþrýstingsfall

Vitað er að dópamínviðtakaörvar hafa truflandi áhrif á stjórnun blóðþrýstings og geta því valdið réttstöðuþrýstingsfalli. Þetta hefur einnig komið fram við meðferð með rótigótíni, en tíðnin var svipuð og hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Mælt er með því að fylgjast með blóðþrýstingi, einkum í upphafi meðferðar, vegna almennrar hættu á réttstöðuþrýstingsfalli í tengslum við dópamínvirka meðferð.

Yfirlið

Í klínískum rannsóknum með rótigótíni hefur yfirlið komið fram af svipaðri tíðni og hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Sjúklinga með alvarlegan hjarta- og æðasjúkdóm skal spyrja út í einkenni yfirliðs eða fyrirvara yfirliðs vegna þess að þeir sem voru með hjarta- og æðasjúkdóm, sem skiptir klínískt máli, voru útilokaðir frá rannsóknunum.

Skyndileg svefnköst og svefnhöfgi

Notkun rótigótíns hefur haft í för með sér svefnhöfga og skyndileg svefnköst. Greint hefur verið frá því að sjúklingar hafi sofnað skyndilega við daglegar athafnir, stundum fyrirvaralaust. Læknum, sem ávísa lyfinu, ber að endurmeta sjúklinga stöðugt með tilliti til sljóleika eða syfju, því hugsanlega átta sjúklingarnir sig ekki á samhenginu fyrr en þeir eru inntir eftir því. Íhuga ber vandlega hvort minnka skuli skammtinn eða hætta meðferð.

Árátturaskanir

Fylgjast skal reglulega með sjúklingum með tilliti til árátturaskana. Gera skal sjúklingum og umönnunaraðilum grein fyrir að einkenni árátturaskana, þar með talið sjúkleg spilafíkn, aukin kynhvöt, kynlífsfíkn, eyðslu- eða kaupárátta, lotuofát og áráttuát, geta komið fram hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með dópamínviðtakaörva, þ.m.t. rótigótíni. Íhuga skal skammtaminnkun/meðferðarrof með smáminnkandi skömmtum ef slík einkenni koma fram.

Illkynja sefunarheilkenni

Greint hefur verið frá einkennum sem benda til illkynja sefunarheilkennis þegar dópamínvirkri meðferð er skyndilega hætt. Því er mælt með því að draga smám saman úr meðferðinni (sjá kafla 4.2).

Óeðlilegar hugsanir og hegðun

Greint hefur verið frá óeðlilegum hugsunum og hegðun sem geta átt sér ýmsar birtingarmyndir m.a. ofsóknarhugmyndir, ranghugmyndir, ofskynjanir, ringlun, geðrofslík hegðun, vistarfirring, árásargjörn hegðun, æsingur og óráð.

Bandvefsaukning

Greint hefur verið frá tilvikum um aftanskinutrefjun (retroperitoneal fibrosis), íferð í lungum, fleiðruvökva, fleiðruþykknun, gollurshússbólgu og lokusjúkdóm í hjarta hjá sumum sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með dópamínvirkum lyfjum sem eru korndrjólaafleiður (ergotamín). Þótt þessir fylgikvillar kunni að hjaðna þegar meðferð er hætt ganga þeir ekki alltaf algerlega til baka.

Þótt talið sé að þessar aukaverkanir tengist ergólínbyggingu þessara sambanda er ekki vitað hvort aðrir dópamínviðtakaörvar, sem ekki eru korndrjólaafleiður, geti valdið þeim.

Sefandi lyf

Sefandi lyf sem gefin eru við uppköstum á ekki að gefa sjúklingum sem eru að taka dópamínviðtakaörva (sjá einnig kafla 4.5).

Augnskoðun

Mælt er með reglulegri augnskoðun og ef sjónin verður að einhverju leyti óeðlileg.

Hitameðferð

Ekki skal láta ytri hitagjafa (óhóflegt sólarljós, hitabakstra eða aðra hitagjafa á borð við gufubað eða heit böð) verka beint á svæðið með plástrinum.

Húðviðbrögð á plástursstað

Húðviðbrögð geta komið fram á plásturstaðnum og eru þau venjulega væg eða meðalalvarleg. Mælt er með því að skipta daglega um stað fyrir plásturinn (t.d. frá hægri hlið til þeirrar vinstri og frá efri hluta líkamans til þess neðri). Ekki skal nota sama staðinn aftur innan 14 daga. Komi staðbundin viðbrögð fram, sem vara lengur en í nokkra daga eða eru þrálát, ef húðviðbrögðin versna eða ef þau breiðast út fyrir álímingarstaðinn skal meta ávinning og áhættu fyrir sjúklinginn.

Ef húðútbrot eða erting kemur fram verður að forðast að sólin skíni beint á svæðið þar til húðin grær, þar sem sólskin gæti leitt til breytinga á húðlit.

Ef útbreidd húðviðbrögð koma fram (t.d. ofnæmisútbrot, þ.m.t. roðaútbrot, dröfnuörðuútbrot, eða kláði) í tengslum við notkun Neupro verður að hætta að nota Neupro.

Bjúgur í útlimum

Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með Parkinsons-veiki var 6 mánaða tíðni bjúgs í útlimum u.þ.b. 4% yfir allt athugunartímabilið, í allt að 36 mánuði. Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með fótaóeirð hefur bjúgur í útlimum einnig komið fram.

Súlfíð ofnæmi

Neupro inniheldur natríum metatvísúlfíð, sem getur valdið ofnæmisviðbrögðum þ.á m. einkennum bráðaofnæmis og lífshættulegum eða minna alvarlegum astmaköstum hjá ákveðnum næmum einstaklingum.

Hefur komið fram hjá sjúklingum með Parkinsons-veiki

Dópamínvirkar aukaverkanir

Tíðni sumra dópamínvirkra aukaverkana, eins og ofskynjana, ranghreyfinga og bjúgs í útlimum er yfirleitt hærri þegar lyfið er gefið með L-dópa við Parkinsons-veiki. Þetta þarf að hafa í huga þegar rótigótíni er ávísað.

Hefur komið fram hjá sjúklingum með fótaóeirð

Versnun

Versnun getur komið fram hjá sjúklingum með fótaóeirð. Versnun vísar til þess að einkenni geti komið fram fyrr að kvöldi (eða jafnvel síðdegis), einkennin geta orðið alvarlegri og borist til annarra líkamshluta. Meirihluti versnunar í langtíma klínískum rannsóknum með rótigótíni kom fram á fyrsta og öðru ári meðferðar. Forðast skal skammta sem eru stærri en á samþykktu skammtabili fyrir fótaóeirð þar sem það gæti aukið tilvik versnunar (sjá kafla 5.1).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þar sem rótigótín er dópamínviðtakaörvi er gert ráð fyrir því að dópamínviðtakablokkar á borð við sefandi lyf (t.d. fenótíazín, bútýrófenón, tíóxanten) eða metóklópramíð geti dregið úr áhrifum Neupro og því ber að forðast samhliða notkun. Vegna hugsanlegrar samverkunar er ráðlagt að gæta varúðar þegar sjúklingar taka róandi lyf eða önnur lyf sem slæva miðtaugakerfið (t.d. bensódíasepín, geðrofs- og þunglyndislyf) eða neyta áfengis samhliða rótigótíni.

Samhliða gjöf L-dópa og karbidópa með rótigótíni hafði engin áhrif á lyfjahvörf rótigótíns og rótigótín hafði engin áhrif á lyfjahvörf L-dópa og karbidópa.

Samhliða gjöf dómperidons og rótigótíns hafði engin áhrif á lyfjahvörf rótigótíns.

Samhliða gjöf 40 mg/sólarhring af omeprazol (CYP2C19 hemill) hafði engin áhrif á lyfjahvörf og umbrot rótigótíns hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Neupro getur magnað dópamínvirkar aukaverkanir vegna L-dópa og orsakað ranghreyfingar og/eða valdið versnun á ranghreyfingum eins og lýst er við notkun annarra dópamínviðtakaörva.

Samhliða gjöf rótigótíns (3 mg/24 klst) hafði ekki áhrif á lyfhrif og lyfjahvörf getnaðarvarnartaflna (0,03 mg etinylestradiol, 0,15 mg levonorgestrel). Milliverkanir við önnur hormónagetnaðarvarnarlyf hafa ekki verið rannsakaðar.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri, getnaðarvarnir kvenna

Meðan á meðferð með rótigótíni stendur eiga konur á barneignaraldri að nota örugga getnaðarvörn til að koma í veg fyrir þungun.

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun rótigótíns á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til vanskapandi áhrifa á rottur né kanínur, en fram komu eiturverkanir á fósturvísa hjá rottum og músum þegar notaðir voru skammtar sem valda eiturverkunum á móður (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Rótigótín ætti ekki að nota á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Þar sem rótigótín dregur úr prólaktínframleiðslu hjá mönnum er búist við því að lyfið hamli mjólkurmyndun. Rannsóknir á rottum hafa leitt í ljós að rótigótín og/eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Þar sem niðurstöður um menn eru ekki fyrirliggjandi á ekki að hafa barn á brjósti.

Frjósemi

Sjá kafla 5.3 fyrir upplýsingar um frjósemisrannsóknir.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Rótigótín gæti haft mikil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Benda skal sjúklingum, sem meðhöndlaðir eru með rótigótíni og sýna merki um svefnhöfgi og/eða skyndileg svefnköst, á að þeir skuli hvorki aka né aðhafast nokkuð sem gæti stofnað þeim eða öðrum í hættu eða valdið alvarlegum áverkum eða dauða vegna minnkaðrar árvekni, t.d. að stjórna vélum, þar til þessi endurteknu köst og svefnhöfgi hafa gengið yfir (sjá einnig kafla 4.4 og 4.5).

4.8 Aukaverkanir

Fótaóeirð

Samantekt á öryggisupplýsingum

Miðað við greiningu á gögnum úr öllum klínískum samanburðarrannsóknum, sem náðu til alls 748 sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Neupro og 214 sjúklinga, sem fengu lyfleysu, greindu 65,5% sjúklinga sem meðhöndlaðar voru með Neupro og 33,2% sjúklinga sem fengu lyfleysu, frá minnst einni aukaverkun.

Í upphafi meðferðar geta dópamínvirkar aukaverkanir á borð við ógleði og uppköst komið fram. Þær eru venjulega vægar eða meðalalvarlegar og skammvinnar, jafnvel þótt meðferð sé haldið áfram.

Aukaverkanir, sem tilkynnt var um hjá meira en 10% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Neupro forðaplástri, eru ógleði, viðbrögð á plásturstað, örmögnunarástand og höfuðverkur.

Í rannsóknum, þar sem skipt var um stað plásturs á sama hátt og fram kemur í leiðbeiningunum sem gefnar eru í samantekt á eiginleikum lyfs og í fylgiseðli, urðu 34,2% af þeim 748 sjúklingum sem notuðu Neupro vör við viðbrögð á plásturstað. Í meirihluta tilvika voru viðbrögð á plásturstað væg eða meðalalvarleg, takmörkuðust við plásturssvæðin og ollu því að 7,2% sjúklinganna sem fengu Neupro hættu meðferðinni.

Hlutfall þeirra sem hættu meðferð

Hlutfall þeirra sem hættu meðferð var rannsakað í þremur klínískum rannsóknum sem náðu til allt að þriggja ára. Hlutfall þeirra sem hættu meðferð fyrsta árið var 25-38%, 10% annað árið og 11% þriðja árið. Meta á verkun ásamt öryggi reglulega, þ.m.t. versnun.

Samantekt á aukaverkunum sett upp í töflu

Í eftirfarandi töflu eru taldar upp aukaverkanir hjá sjúklingum með fótaóeirð þegar niðurstöður úr ofangreindum rannsóknum eru teknar saman. Aukaverkanir eru taldar upp innan líffæraflokka eftir tíðni (fjöldi sjúklinga líklegir til að fá aukaverkun) samkvæmt eftirfarandi skilgreiningu: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

MedDRA

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Tíðni ekki

flokkun eftir

 

 

 

sjaldgæfar

þekkt

líffærum

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

Ofnæmi, sem

 

 

 

 

 

getur falið í sér

 

 

 

 

 

ofnæmisbjúg,

 

 

 

 

 

bjúg í tungu og

 

 

 

 

 

bjúg í vör

 

 

 

Geðræn

 

Svefnköst/

Áráttu-

Árásargjörn

Dópamín

vandamál

 

skyndilegur svefn,

þráhyggju-

hegðun/

vanstjórnar-

 

 

kynlífsáráttaa

röskun,

árásargirnib,

heilkenni

 

 

(þ.m.t.

æsingurd

vistarfirringd

(dopamine

 

 

kynlífsfíkn,

 

 

dysregulation

 

 

aukin kynhvöt),

 

 

syndrome)c,

 

 

svefnleysi,

 

 

skyn-

 

 

svefntruflanir,

 

 

truflanire

 

 

óeðlilegir

 

 

(þ.m.t.

 

 

draumar,

 

 

ofskynjanir,

 

 

árátturaskanira,d

 

 

ofsjónir,

 

 

(þ.m.t.

 

 

ofheyrnir,

 

 

sjúkleg spilafíkn,

 

 

skynvilla),

 

 

kækir/áráttu-

 

 

martraðire,

 

 

athafnir, lotuofát/

 

 

ofsóknar-

 

 

átröskunb,

 

 

æðie,

 

 

kaupáráttac)

 

 

ruglástande,

 

 

 

 

 

geðrofe,

 

 

 

 

 

hugvillae,

 

 

 

 

 

óráðe

Taugakerfi

Höfuðverkur

Svefnhöfgi

 

 

Sundle,

 

 

 

 

 

truflanir á

 

 

 

 

 

meðvitund

 

 

 

 

 

(ekki flokkað

 

 

 

 

 

annars

 

 

 

 

 

staðar)e

 

 

 

 

 

(þ.m.t.

 

 

 

 

 

yfirlið, æða-

 

 

 

 

 

og

 

 

 

 

 

skreyjuyfirlið

 

 

 

 

 

(vasovagal

 

 

 

 

 

syncope),

 

 

 

 

 

meðvitundar-

 

 

 

 

 

leysi), rang-

 

 

 

 

 

hreyfingare,

 

 

 

 

 

sundl tengt

 

 

 

 

 

líkamsstöðue,

 

 

 

 

 

svefnhöfgie,

 

 

 

 

 

krampie

Augu

 

 

 

 

Þokusýne,

 

 

 

 

 

sjón-

 

 

 

 

 

skerðinge,

 

 

 

 

 

blossasýne

Eyru og

 

 

 

 

Svimie

völundarhús

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

 

 

Hjartsláttar-

 

 

 

 

 

ónote,

 

 

 

 

 

gáttatife,

 

 

 

 

 

ofanslegils-

 

 

 

 

 

hraðtakture

Æðar

 

Háþrýstingur

Réttstöðu-

 

Lágþrýst-

 

 

 

þrýstingsfall

 

ingure

Öndunar-

 

 

 

 

Hikstie

færi,

 

 

 

 

 

brjósthol og

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Ógleði

Uppköst,

 

 

Hægða-

 

 

meltingartruflanir

 

 

tregðae,

 

 

 

 

 

munn-

 

 

 

 

 

þurrkure,

 

 

 

 

 

kviðverkire

Húð og

 

Kláði

 

 

Hörunds-

undirhúð

 

 

 

 

roðie,

 

 

 

 

 

svitaköste,

 

 

 

 

 

útbreiddur

 

 

 

 

 

kláðie,

 

 

 

 

 

húðertinge,

 

 

 

 

 

snerti-

 

 

 

 

 

húðbólgae,

 

 

 

 

 

almenn

 

 

 

 

 

útbrote

Æxlunarfæri

 

 

 

 

Ristruflanire

og brjóst

 

 

 

 

 

Almennar

Staðbundin

Skapstyggð,

 

 

 

aukaverkanir

viðbrögð á

bjúgur í útlimum

 

 

 

og auka-

íkomustaða (þ.m.t.

 

 

 

 

verkanir á

hörundsroði, kláði,

 

 

 

 

íkomustað

erting, útbrot,

 

 

 

 

 

húðbólga, blöðrur,

 

 

 

 

 

verkir, exem, þroti,

 

 

 

 

 

bólga, upplitun,

 

 

 

 

 

nabbar,

 

 

 

 

 

húðflögnun,

 

 

 

 

 

ofsakláði, ofnæmi),

 

 

 

 

 

örmögnunarástanda

 

 

 

 

 

(þ.á m. þreyta,

 

 

 

 

 

þróttleysi, lasleiki)

 

 

 

 

Rannsókna-

 

 

 

 

Þyngdartape,

niðurstöður

 

 

 

 

hækkuð

 

 

 

 

 

lifrarensíme

 

 

 

 

 

(þ.m.t. AST,

 

 

 

 

 

ALT, GGT),

 

 

 

 

 

þyngdar-

 

 

 

 

 

aukninge,

 

 

 

 

 

aukinn

 

 

 

 

 

hjartslátture,

 

 

 

 

 

aukning á

 

 

 

 

 

kreatínkínasa

 

 

 

 

 

d,e (sjá

 

 

 

 

 

Sérstakir

 

 

 

 

 

sjúklinga-

 

 

 

 

 

hópar)

Áverkar og

 

 

 

 

Dettnie

eitranir

 

 

 

 

 

a Yfirflokkur

b Komu fram í opnum rannsóknum c Komu fram eftir markaðssetningu

d Komu fram 2011 í samantektargreiningu gagna úr tvíblindum rannsóknum með lyfleysu e Komu fram í rannsóknum hjá sjúklingum með Parkinsons-veiki

Parkinsons-veiki

Samantekt á öryggisupplýsingum

Miðað við greiningu á gögnum úr öllum klínískum samanburðarrannsóknum við lyfleysu, sem náðu alls til 1.307 sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Neupro og 607 sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu, greindu 72,5% sjúklinga sem fengu Neupro og 58,0% sjúklinga sem fengu lyfleysu frá minnst einni aukaverkun.

Í upphafi meðferðar geta komið fram dópamínvirkar aukaverkanir á borð við ógleði og uppköst. Þær eru venjulega vægar eða meðalalvarlegar og skammvinnar, jafnvel þótt meðferð sé haldið áfram.

Aukaverkanir, sem tilkynnt var um hjá meira en 10% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Neupro forðaplástri, eru ógleði, uppköst, viðbrögð á plástursstaðnum, svefnhöfgi, sundl og höfuðverkur.

Í rannsóknum, þar sem skipt var um stað fyrir plásturinn á sama hátt og fram kemur í leiðbeiningunum sem gefnar eru í samantekt á eiginleikum lyfs og í fylgiseðli, urðu 35,7% af þeim 830 sjúklingum sem notuðu Neupro forðaplástur, vör við viðbrögð á plástursstaðnum. Í meiri hluta tilvika voru viðbrögð á

plásturstað væg eða meðalalvarleg, takmörkuðust við plásturssvæðin og ollu því einungis að 4,3% sjúklinganna sem fengu Neupro hættu meðferðinni.

Samantekt á aukaverkunum sett upp í töflu

Í eftirfarandi töflu eru taldar upp aukaverkanir hjá sjúklingum með Parkinsons-veiki þegar niðurstöður úr ofangreindum rannsóknum eru teknar saman. Aukaverkanir eru taldar upp innan líffæraflokka eftir tíðni (fjöldi sjúklinga líklegir til að fá aukaverkun) samkvæmt eftirfarandi skilgreiningu: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar

(≥ 1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

MedDRA

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

tíðniflokkun

algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi, sem

 

 

 

 

 

getur falið í sér

 

 

 

 

 

ofnæmisbjúg,

 

 

 

 

 

bjúg í tungu og

 

 

 

 

 

bjúg í vör

 

 

Geðræn

 

Skyntruflanira

Svefnköst/

Geðrof, áráttu-

Dópamín

vandamál

 

(þ.m.t. ofskynjanir,

skyndilegur svefn,

þráhyggjuröskun,

vanstjórnarheil-

 

 

ofsjónir, ofheyrnir,

ofsóknaræði,

árásargjörn

kenni (dopamine

 

 

skynvilla),

kynlífsáráttaa

hegðun/

dysregulation

 

 

svefnleysi,

(þ.m.t.

árásargirnib,

syndrome)c

 

 

svefntruflanir,

kynlífsfíkn, aukin

hugvillad, óráðd

 

 

 

martraðir,

kynhvöt),

 

 

 

 

óeðlilegir draumar,

ruglástand,

 

 

 

 

árátturaskanira,d

vistarfirringd,

 

 

 

 

(þ.m.t.

æsingurd

 

 

 

 

sjúkleg spilafíkn,

 

 

 

 

 

kækir/áráttu-

 

 

 

 

 

athafnir, lotuofát/

 

 

 

 

 

átröskunb,

 

 

 

 

 

kaupáráttac)

 

 

 

Taugakerfi

Svefnhöfgi,

Truflanir á

 

Krampi

 

 

sundl,

meðvitund (ekki

 

 

 

 

höfuðverkur

flokkað annars

 

 

 

 

 

staðar)a (þ.m.t.

 

 

 

 

 

yfirlið, æða- og

 

 

 

 

 

skreyjuyfirlið

 

 

 

 

 

(vasovagal

 

 

 

 

 

syncope),

 

 

 

 

 

meðvitundarleysi),

 

 

 

 

 

ranghreyfingar,

 

 

 

 

 

sundl tengt

 

 

 

 

 

líkamsstöðu,

 

 

 

 

 

svefnhöfgi

 

 

 

Augu

 

 

Þokusýn,

 

 

 

 

 

sjónskerðing,

 

 

 

 

 

blossasýn

 

 

Eyru og

 

Svimi

 

 

 

völundarhús

 

 

 

 

 

Hjarta

 

Hjartsláttarónot

Gáttatif

Ofanslegils-

 

 

 

 

 

hraðtaktur

 

Æðar

 

Réttstöðuþrýstings-

Lágþrýstingur

 

 

 

 

fall, háþrýstingur

 

 

 

Öndunarfæri,

 

Hiksti

 

 

 

brjósthol og

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Ógleði,

Hægðatregða,

Kviðverkir

 

 

 

uppköst

munnþurrkur,

 

 

 

 

 

meltingartruflanir

 

 

 

Húð og

 

Hörundsroði,

Útbreiddur kláði,

Almenn útbrot

 

undirhúð

 

svitaköst, kláði

húðerting,

 

 

 

 

 

snertihúðbólga

 

 

Æxlunarfæri

 

 

Ristruflanir

 

 

og brjóst

 

 

 

 

 

Almennar

Staðbundin

Útlimabjúgur,

 

Skapstyggð

 

aukaverkanir

viðbrögð á

örmögnunarástanda

 

 

 

og

íkomustaða,

(þ.m.t. þreyta,

 

 

 

aukaverkanir

(þ.m.t.

þróttleysi, lasleiki)

 

 

 

á íkomustað

hörundsroði,

 

 

 

 

 

kláði, erting,

 

 

 

 

 

útbrot,

 

 

 

 

 

húðbólga,

 

 

 

 

 

blöðrur,

 

 

 

 

 

verkir, exem,

 

 

 

 

 

bólga, þroti,

 

 

 

 

 

upplitun,

 

 

 

 

 

nabbar,

 

 

 

 

 

húðflögnun,

 

 

 

 

 

ofsakláði,

 

 

 

 

 

ofnæmi)

 

 

 

 

Rannsókna-

 

Þyngdartap

Hækkuð

 

 

niðurstöður

 

 

lifrarensím (þ.m.t.

 

 

 

 

 

AST, ALT,

 

 

 

 

 

GGT),

 

 

 

 

 

þyngdaraukning,

 

 

 

 

 

aukinn

 

 

 

 

 

hjartsláttur,

 

 

 

 

 

aukning á

 

 

 

 

 

kreatínkínasa (sjá

 

 

 

 

 

Sérstakir

 

 

 

 

 

sjúklingahópar)d

 

 

Áverkar og

 

Dettni

 

 

 

eitranir

 

 

 

 

 

a Yfirflokkur

b Komu fram í opnum rannsóknum c Komu fram eftir markaðssetningu

d Komu fram 2011 í samantektargreiningu gagna úr tvíblindum rannsóknum með lyfleysu

Báðar ábendingarnar

Lýsing á völdum aukaverkunum

Skyndileg svefnköst og svefnhöfgi

Rótigótín hefur haft í för með sér svefnhöfga, þ.m.t. óhóflegan svefnhöfga yfir daginn og skyndileg svefnköst. Einstök tilvik um „að sjúklingar hafi sofnað skyndilega“ hafa komið fram við akstur og valdið bifreiðaslysum (sjá einnig kafla 4.4 og 4.7).

Árátturaskanir

Sjúkleg spilafíkn, aukin kynhvöt, kynlífsfíkn, eyðslu- eða kaupárátta, lotuofát og áráttuát geta komið fram hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með dópamínviðtakaörvum, þ.m.t. rótigótíni (sjá

kafla 4.4).

Sérstakir sjúklingahópar

Vart varð við aukningu á kreatínkínasa með rótigótín í klínískum rannsóknum sem gerðar voru í Japan. Þær urðu hjá 3,4% japanskra sjúklinga á rótigótín samanborið við 1,9% á lyfleysu í tvíblindum rannsóknum á Parkinsons-veiki og fótaóeirð. Meirihluti aukaverkana vegna aukningar á kreatínkínasa sem komu upp í öllum tvíblindu og opnu rannsóknunum gengu til baka og voru álitnar vægar. Gildi kreatínkínasa hafa ekki verið mæld með reglubundnum hætti hjá öðrum hópum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

Líklegustu aukaverkanirnar eru þær sem tengjast lyfhrifum dópamínviðtakaörva, þ.m.t. ógleði, uppköst, lágþrýstingur, ósjálfráðar hreyfingar, ofskynjanir, rugl, krampar og önnur merki um dópamínvirka ertingu á miðtaugakerfi.

Meðferð

Ekkert mótefni er þekkt við ofskömmtun dópamínviðtakaörva. Ef grunur leikur á ofskömmtun skal íhuga að fjarlægja plásturinn/plástrana. Eftir að plásturinn/plástrarnir eru fjarlægðir hættir frásog virka efnisins og styrkur rótigótíns minnkar hratt.

Fylgjast skal náið með sjúklingnum, þ.m.t. hjartsláttartíðni, hjartsláttartakti og blóðþrýstingi. Beita á hefðbundinni stuðningsmeðferð við ofskömmtun til að viðhalda lífsmörkum. Skilun geri væntanlega ekki gagn þar sem brotthvarf rótigótíns verður ekki með skilun.

Ef nauðsynlegt er að hætta notkun rótigótíns á að gera það smátt og smátt til að koma í veg fyrir illkynja sefunarheilkenni.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við Parkinsons-veiki, dópamínörvar; ATC flokkur: N04BC09

Rótigótín er non-ergólín dópamínviðtakaörvi sem er notaður til meðhöndlunar á einkennum Parkinsons-veiki og fótaóeirðar.

Verkunarháttur

Rótigótín er talið hafa gagnleg áhrif á Parkinsons-veiki sem byggist á virkjun D3, D2 og D1 viðtaka í rófu-gráhýði heilans.

Nákvæmur verkunarháttur rótigótíns við fótaóeirð er ekki þekktur. Álitið er að megin verkun rótigótíns séu áhrif á dópamínviðtakana.

Lyfhrif

Varðandi virkni mismunandi viðtakaundirflokka og dreifingu þeirra í heilanum, þá er rótigótín viðtakaörvi fyrir D2 og D3 viðtaka og verkar einnig á D1, D4 og D5 viðtaka. Hjá viðtökum sem ekki eru dópamínvirkir hefur verið sýnt fram á að rótigótín verki sem hemill á alfa2B og sem örvi á 5HT1A viðtaka, en hefur engin áhrif á 5HT2B viðtaka.

Verkun og öryggi

Klínískar rannsóknir á fótaóeirð

Metið var hversu vel rótigótín verki á sjúklinga með sjálfvakta fótaóeirð í 5 rannsóknum með samanburði við lyfleysu þar sem fleiri en 1.400 sjúklingar tóku þátt. Sýnt var fram á verkun í samanburðarrannsóknum í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir í allt að 29 vikur. Áhrifum var viðhaldið í 6 mánuði.

Breytingar miðað við upphafsgildi á alþjóðlegum mælikvarða á fótaóeirð (IRLS) og heildarmat á alvarleika sjúkdóms (CGI-item 1) voru helstu mælikvarðar á verkun. Tölfræðilega marktækur mismunur var fyrir báða aðalendapunkta í skömmtunum 1 mg/ 24 klst., 2 mg/24 klst., og 3 mg/24 klst. samanborðið við lyfleysu. Eftir 6 mánaða viðhaldsmeðferð hjá sjúklingum með miðlungs til alvarlega fótaóeirð, hafði upphafsgildi IRLS batnað og farið úr 30,7 í 20,7 stig í lyfleysuhópnum og úr 30,2 í 13,8 í rótigótín hópnum. Aðlagaður meðalmismunur var -6,5 stig (CI95%-8,7;-4,4 p<0,0001). Svörun samkvæmt CGI-I skala (mikill bati, mjög mikill bati) var 43,0% hjá lyfleysuhópnum og 67,5% hjá rótigótín hópnum, (mismunur 24,5% CI95% 14,2%; 34,8%, p<0,0001).

Í samanburðarrannsókn með lyfleysu voru 7 vikna mælingar úr svefnrannsóknum (polysomnographic) rannsakaðar. Rótigótín dró marktækt úr reglubundnum hreyfingum útlima samkvæmt PLMI úr 50,9 til 7,7 miðað við úr 37,4 í 32,7 í lyfleysuhópnum (p<0,0001).

Versnun

Í tveimur 6 mánaða, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu kom klínískt mikilvæg versnun fram hjá 1,5% sjúklinga sem fengu meðferð með rótigótíni saman borið við 0,5% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Í tveimur opnum eftirfylgnirannsóknum sem stóðu yfir næstu 12 mánuði var tíðni klínískt mikilvægrar versnunar 2,9%. Enginn þessara sjúklinga hætti meðferð vegna versnunar. Í 5 ára opinni meðferðarrannsókn kom vernsun fram hjá 11,9% sjúklinga sem fengu meðferð með samþykktum skammti við fótaóeirð (1-3 mg/24 klst.) og 5,1% voru talin kínískt mikilvæg. Í þessari rannsókn kom versnun yfirleitt fram á fyrsta og öðru ári meðferðar. Ennfremur var í þessari rannsókn einnig notaður stærri skammur, 4 mg/24 klst., sem er ekki samþykktur við fótaóeirð og leiddi það til fleiri tilfella versnunar.

Klínískar rannsóknir á Parkinsons-veiki

Í fjölþjóðlegri lyfjaþróunaráætlun, sem fólst í fjórum samhliða, slembiröðuðum, tvíblindum lykilrannsóknum með samanburði við lyfleysu, var metið hversu vel rótigótín verki til meðferðar við

einkennum Parkinsons-veiki af óþekktri orsök og í þremur rannsóknum voru sérstakir þættir Parkinsons-veiki rannsakaðir.

Tvær lykilrannsóknir (SP512 hluti I og SP513 hluti I) þar sem áhrif af rótigótíni voru athuguð í meðferð á einkennum Parkinsons-veiki af ókunnri orsök, fóru fram á sjúklingum sem ekki var verið að meðhöndla samhliða með öðrum dópamínviðtakaörvum og höfðu annaðhvort ekki fengið L-dópa áður eða höfðu fengið meðferð með L-dópa sem tók ≤6 mánuði. Helsta viðmiðið við mat á niðurstöðum voru tveir þættir UPDRS-skalans fyrir Parkinsons-veiki (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) annars vegar skor fyrir athafnir daglegs lífs (ADL) (II. hluti) og hins vegar skor sem fæst úr athugun á hreyfigetu (Motor Examination) (III. hluti).

Verkun var ákvörðuð miðað við svörun sjúklingsins við meðferð í betri útkomu bæði svörunarstiga og heildarstiga í samanlögðum skorum úr ADL- og hreyfigetuþáttunum (II.+III. hluti UPDRS).

Íhluta I í tvíblindu rannsókninni SP512 fengu 177 sjúklingar rótigótín og 96 sjúklingar lyfleysu. Skammtar voru stilltir fyrir hvern og einn í vikulegum þrepum sem námu 2 mg/24 klst. á viku þar til ákjósanlegasti skammturinn af rotigótíni eða lyfleysu hafði fundist. Byrjað var á 2 mg/24 klst. og skammturinn síðan aukinn í að hámarki upp í 6 mg/24 klst. Sjúklingar í hvorum meðferðarhópi fyrir sig voru látnir halda sig við ákjósanlegasta skammtinn í 6 mánuði.

Ílok viðhaldsmeðferðarinnar var ákjósanlegasti skammturinn leyfilegur hámarksskammtur, þ.e.

6 mg/24 klst. hjá 91% einstaklinga í rótigótín hópnum. 20% bati sást hjá 48% einstaklinga sem fengu rótigótín og hjá 19% einstaklinga sem fengu lyfleysu (mismunur 29%; CI95% 18%; 39%, p<0,0001). Við notkun rótigótíns var meðalbati skv. UPDRS skori (II.+III. hluta) -3,98 stig (upphafsgildi 29,9 stig) en hjá þeim sem fengu lyfleysu kom fram versnun um 1,31 stig (upphafsgildi 30,0 stig). Mismunurinn var 5,28 stig og var tölfræðilega marktækur (p<0,0001).

Íhluta I í tvíblindu rannsókninni SP513 fengu 213 sjúklingar rótigótín, 227 fengu rópíníról og 117 sjúklingar lyfleysu. Skammtar voru aðlagaðir vikulega fyrir hvern sjúkling um 2 mg/24 klst. þar til ákjósanlegasti skammturinn af rótigótíni fannst. Byrjað var á 2 mg/24 klst. og skammturinn síðan aukinn að hámarki upp í 8 mg/24 klst. á 4 vikum. Í rópíníról hópnum voru skammtar aðlagaðir fyrir hvern sjúkling upp í ákjósanlegasta skammt á 13 vikum, að hámarki upp í 24 mg/dag. Sjúklingum í hvorum meðferðarhópi fyrir sig var haldið við meðferðina í 6 mánuði.

Ílok viðhaldsmeðferðarinnar var ákjósanlegasti skammturinn sá hámarksskammtur sem leyfilegt er að nota, þ.e. 8 mg/24 klst. hjá 92% sjúklinga sem fengu rótigótín. 20% bati sást hjá 52% sjúklinga sem fengu rótigótín, 68% sjúklinga sem fengu rópíníról og 30% sjúklinga sem fengu lyfleysu (mismunur á rótigótíni samanborið við lyfleysu var 21,7%, CI95% 11,1%; 32,4%, mismunur á rópíníróli samanborið við lyfleysu var 38,4%, CI95% 28,1%; 48,6%, mismunur á rópíníróli samanborið við rótigótín var 16,6%, CI95% 7,6%; 25,7%). Meðalbati skv. UPDRS skala (II.+III. hluta) var 6,83 stig (upphafsgildi 33,2 stig) í arminum sem fékk rótigótín, 10,78 stig í arminum sem fékk rópíníról (upphafsgildi 32,2 stig) og 2,33 stig í arminum sem fékk lyfleysu (upphafsgildi 31,3 stig). Í öllum tilvikum var mismunurinn milli virkrar meðferðar og lyfleysu tölfræðilega marktækur. Ekki tókst að sýna fram á að rótigótín væri jafngilt (non-inferior) rópíníróli með þessari rannsókn.

Íopinni, fjölsetra, fjölþjóðlegri rannsókn (SP824), sem síðan var gerð, var þol fyrir því að skipta af rópíníróli, pramipexóli eða cabergólíni yfir á rótigótín húðplástur á einum sólarhring (overnight) og áhrif þess á einkenni hjá einstaklingum með Parkinsons-veiki af ókunnri orsök rannsakað. Hjá

116 sjúklingum var skipt af fyrri meðferð til inntöku yfir á allt að 8 mg/24 klst. af rótigótíni. Á meðal þeirra voru 47 sem höfðu verið á meðferð með rópíníróli allt að 9 mg/sólarhring, 47 sem höfðu fengið meðferð með pramipexóli allt að 2 mg/sólarhring og 22 sem höfðu fengið meðferð með cabergólíni allt að 3 mg/sólarhring. Skipti yfir á rótigótín voru æskileg, með minniháttar skammtaaðlögun (miðgildi 2 mg/24 klst.) sem var aðeins nauðsynleg hjá 2 sjúklingum sem skiptu yfir af rópíníróli,

5 sjúklingum sem skiptu yfir af pramipexóli og 4 sjúklingum sem skiptu yfir af cabergólíni. Bati kom fram á UPDRS skori (I. - IV. hluta). Öryggi var óbreytt frá því sem fram kom í fyrri rannsóknum.

Íslembiraðaðri, opinni rannsókn (SP825) hjá sjúklingum með Parkinsons-veiki á fyrstu stigum, var 25 sjúklingum slembiraðað á meðferð með rótigótíni og 26 sjúklingum á rópíníról. Í báðum örmum rannsóknarinnar var meðferð stillt að ákjósanlegasta skammti sem er 8 mg/24 klst. eða

hámarksskammti sem er 9 mg/sólarhring. Bati kom fram af báðum lyfjunum, með tilliti til hreyfigetu snemma að morgni og svefns. Bati með tilliti til hreyfigetu (UPDRS hluti III) var 6,3 ± 1,3 stig hjá sjúklingum sem fengu rótigótín og um 5,9 ± 1,3 stig hjá hópnum sem fékk rópíníról, eftir 4 vikna viðhaldsmeðferð. Bati með tilliti til svefns (PDSS) var 4,1 ± 13,8 stig hjá sjúklingum sem fengu meðferð með rótigótíni og 2,5 ± 13,5 stig hjá sjúklingum sem fengu rópíníról. Öryggi var sambærilegt, að undanteknum viðbrögðum á plásturstað.

Í rannsóknunum SP824 og SP825 sem gerðar voru eftir upphaflegu samanburðarrannsóknina, var sýnt fram á að rótigótín og rópíníról í samsvarandi skömmtum, hafa sambærilega verkun.

Tvær aðrar lykilrannsóknir (SP650DB og SP515) voru gerðar á sjúklingum sem fengu samhliða L- dópa meðferð. Helsta viðmið við mat á niðurstöðum rannsóknarinnar var minnkun í „off“ tímanum (klst.). Verkun var ákvörðuð með svörun sjúklinga við meðferð og betri útkomu í „off” tímanum.

Ítvíbilindu rannsókninni SP650DB fengu 113 sjúklingar rótigótín upp að hámarksskammtinum 8 mg/24 klst., 109 sjúklingar fengu rótigótín upp að hámarksskammtinum 12 mg/24 klst. og

119 sjúklingar fengu lyfleysu. Skammtarnir af rótigótíni eða lyfleysu voru aðlagaðir vikulega fyrir hvern sjúkling um 2 mg/24 klst. og var upphafsskammtur 4 mg/24 klst. Sjúklingar í hvorum meðferðarhópi fyrir sig voru látnir halda sig við ákjósanlegasta skammtinn í 6 mánuði. Í lok viðhaldsmeðferðarinnar sást minnst 30% framför hjá 57% af sjúklingum sem fengu rótigótín

8 mg/24 klst.og 55% af sjúklingum sem fengu 12 mg/24 klst og hjá 34% af sjúklingum sem fengu lyfleysu (mismunur 22% og 21%, hjá hvorum hópi um sig, CI95% 10%; 35% og 8%; 33%, p<0,001 fyrir báða rótigótín hópana). Hjá rótigótínhópunum var meðaltalsminnkun í „off” tímanum 2,7 og 2,1 klst., aftur á móti sást minnkun um 0,9 klst hjá þeim sem fengu lyfleysu. Mismunurinn var tölfræðilega marktækur (p<0,001 og p=0,003).

Ítvíblindu rannsókninni SP515 fékk 201 sjúklingur rótigótín, 200 fengu pramipexól og 100 sjúklingar lyfleysu. Skammtar voru aðlagaðir vikulega fyrir hvern sjúkling um 2 mg/24 klst. og byrjað var á 4 mg/24 klst. að hámarksskammti sem var 16 mg/24 klst. Í pramipexól hópnum fengu sjúklingarnir 0,375 mg í fyrstu vikunni, 0,75 mg í annarri vikunni og síðan var skammturinn aukinn vikulega um 0,75 mg upp að hámarksskammti 4,5 mg/dag. Sjúklingar í hvorum meðferðarhópi fengu viðhaldsmeðferð í 4 mánuði.

Ílok viðhaldsmeðferðarinnar sást minnst 30% framför hjá 60% af sjúklingum sem fengu rótigótín, 67% af sjúklingum sem fengu pramipexól og 35% sem fengu lyfleysu (mismunur á rótigótíni samanborið við lyfleysu var 25%, CI95% 13%; 36,% mismunur á pramipexóli samanborið við lyfleysu var 32%, CI95% 21%; 43% mismunur á pramipexóli samanborið við rótigótín var 7%, CI95% -2%; 17%). Meðaltalsminnkun á „off” tímanum var 2,5 klst. í hópnum sem fékk rótigótín, 2,8 klst. í hópnum sem fékk pramipexól og 0,9 klst. í hópnum sem fékk lyfleysu. Í öllum tilvikum var mismunurinn milli virkrar meðferðar og lyfleysu tölfræðilega marktækur.

Önnur fjölþjóðleg tvíblind rannsókn (SP889) var gerð á 287 sjúklingum með Parkinsons-veiki, á frumstigi eða lengra genginni, sem höfðu ófullnægjandi stjórn á hreyfingum snemma á morgnanna. 81,5% sjúklinganna voru einnig á samhliða meðferð með levodópa. Af þeim fengu 190 rótigótín og 97 lyfleysu. Skammtar rótigótíns og lyfleysu voru aðlagaðir með vikulegri skammtaukningu fyrir hvern sjúkling um 2 mg/24 klst. og byrjað var á 2 mg/24 klst. að hámarksskammti sem var

16 mg/24 klst. yfir 8 vikna tímabil og síðan fylgt eftir með viðhaldskammti í 4 vikur. Útkomumælingar á samsettum endapunktum voru hreyfigeta snemma að morgni, metin með III. stigi UPDRS-skalans og truflanir á nætursvefni mældar með aðlöguðum Parkinsons-veiki svefnskala (PDSS-2). Við lok rannsóknarinnar hafði meðaltal III. stigs UPDRS-skalans lagast um 7,0 stig hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með rótigótíni (upphafsgildi 29,6) og um 3,9 stig hjá hópnum sem fékk lyfleysu (upphafsgildi 32,0). Meðaltal PDSS-2 hafði hækkað um 5,9 (rótigótín, upphafsgildi 19,3) og 1,9 stig (lyfleysa, upphafsgildi 20,5). Marktækur munur var á samsettu endapunktunum miðað við meðferð (p=0,0002 and p<0,0001).

Viðloðun við húð

Í tvíblindri, slembiraðaðri, tvöfaldri fjölsetra víxlrannsókn hjá 52 göngudeildarsjúklingum var viðloðun við húð á breyttri samsetningu sem geyma má við stofuhita borin saman við samsetninguna sem geyma skal í kæli með því að nota plástur sem losar 8 mg/24 klst. af rótigótíni. Viðloðun við húð var mæld á 2 samfallandi dögum með 24 klst. plástri. Breytta samsetningin sem geyma má við stofuhita sýndi betri viðloðun við húð en samsetningin sem geyma skal í kæli þar sem >90% plástra sýndi fullnægjandi viðloðun (þ.e. viðloðun varð á >70% af svæði plástursins) samanborið við <83%. Báðar samsetningarnar þoldust álíka vel. Meirihluti tilvika um roða sem komu fram voru væg og ekki alvarleg.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Þegar forðaplásturinn er límdur á húð losnar rótigótín jafnt og þétt úr honum og frásogast gegnum húðina. Þéttni kemst í jafnvægi einum til tveimur dögum eftir fyrstu álíminguna og helst í stöðugu gildi með því að líma plástur á húðina einu sinni á dag og bera hann í 24 klst. Þéttni rótigótíns í plasma eykst í réttu hlutfalli við skammta á bilinu 1 mg/24 klst. til 24 mg/24 klst.

Um það bil 45% af virka efninu í plástrinum losnar til húðarinnar á 24 klst. Nýting eftir að lyfið er gefið um húð er u.þ.b. 37%.

Við það að skipta um stað fyrir plásturinn getur orðið dagamunur á plasmagildum. Mismunur á aðgengi rótigótíns var á bilinu 2% (upphandleggur miðað við síðu) til 46% (öxl miðað við læri). Hins vegar bendir ekkert til þess að þetta hafi áhrif sem skiptir máli klínískt.

Dreifing

Binding rótigótíns við plasmaprótein in vitro er u.þ.b. 92%.

Dreifingarrúmmál hjá mönnum er u.þ.b. 84 l/kg.

Umbrot

Rótigótín umbrotnar í mjög miklum mæli. Rótigótín umbrotnar með N-afalkýleringu og jafnframt með beinni og síðkominni samtengingu. Niðurstöður in vitro benda til þess að mismunandi CYP ísógerðir séu færar um að verka sem hvatar á N-afalkýleringu rótigótíns. Helstu umbrotsefnin eru súlföt og glúkúronsamtengingar móðurefnisins og jafnframt N-afalkýl-umbrotsefni sem eru líffræðilega óvirk. Upplýsingar um umbrotsefni eru ófullkomnar.

Brotthvarf

Um það bil 71% af rótigótín skammtinum skilst út í þvagi og minni hluti, sem nemur u.þ.b. 23%, skilst út í hægðum.

Úthreinsun rótigótíns eftir gjöf þess um húð er u.þ.b. 10 l/mín. og loka helmingunartími brotthvarfs er 5 til 7 klst. Lyfjahvörf sýna fram á tvífasa brotthvarf með u.þ.b. 2 til 3 klst. helmingunartíma í upphafi.

Þar sem lyfið í plástrinum er gefið um húð er ekki gert ráð fyrir því að fæða og ástand meltingarvegarins hafi nein áhrif.

Sérstakir sjúklingahópar

Þar sem meðferð með Neupro hefst með litlum skammti og er smátt og smátt aðlöguð í samræmi við klínískt þol, til að ná sem bestum meðferðaráhrifum, er ekki nauðsynlegt að aðlaga skammtinn miðað við kyn, þyngd eða aldur.

Skert lifrar- og nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með meðalskerta lifrarstarfsemi eða vægt til alvarlega skerta nýrnastarfsemi kom ekki fram nein aukning á plasmagildum rótigótíns sem máli skipti. Neupro var ekki rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Plasmagildi samtenginga rótigótíns og umbrotsefna þess, sem myndast við afalkýleringu, hækka þegar nýrnastarfsemi er skert. Hins vegar er ólíklegt að þessi umbrotsefni eigi þátt í klínískum áhrifum.

Börn

Takmarkaðar upplýsingar um lyfjahvörf hjá unglingum með fótaóeirð (13-17 ára, n=24) eftir meðferð með fjölmörgum skömmtum á bilinu 0,5 til 3 mg/24 klst. sýndu að altæk útsetning fyrir rótigótíni var svipuð og hjá fullorðnum. Ófullnægjandi upplýsingar um verkun/öryggi liggja fyrir til þess að hægt sé að ákvarða tengsl útsetningar og svörunar (sjá einnig upplýsingar um börn í kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Írannsóknum á endurteknum skömmtum og eiturverkunum til langs tíma tengdust helstu áhrifin lyfhrifum dópamínviðtakaörva og minnkun á prólaktínframleiðslu sem af þeim leiðir.

Eftir stakan skammt af rótigótíni kom í ljós binding við vefi sem innihalda melanín (þ.e. augu) hjá lituðum rottum og öpum, en lyfið hreinsaðist hægt og rólega út á 14 daga tímabilinu meðan fylgst var með dýrunum.

Íþriggja mánaða rannsókn á albínóarottum sást hrörnun á sjónu við rafeindasmásjárskoðun

(transmission microscopy) eftir skammta sem samsvöruðu 2,8 földum ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn miðað við mg/m2. Áhrifin voru greinilegri hjá kvenrottum. Frekari rannsóknir til að meta betur hvernig þessi tiltekna meinsemd þróast hafa ekki verið gerðar. Við hefðbundið vefmeinafræðilegt mat á augum, kom ekki fram hrörnun sjónu í nokkurri dýrategund í neinni rannsóknanna á eiturverkunum Ekki er vitað hvort þessar niðurstöður skipta máli hvað menn varðar.

Írannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum komu fram Leydig-frumnaæxli og offjölgun Leydig- frumna hjá karlrottum. Illkynja æxli fundust aðallega í legi kvendýra sem fengu meðalstóra og stóra skammta. Þessar breytingar eru vel þekkt áhrif dópamínviðtakaörva á rottur eftir lífstíðarmeðferð og eru ekki taldar skipta máli fyrir menn.

Áhrif rótigótíns á æxlun hafa verið rannsökuð hjá rottum, kanínum og músum. Rótigótín olli ekki vansköpun hjá neinni af dýrategundunum þremur, en hafði eiturverkanir á fósturvísi hjá rottum og músum þegar notaðir voru skammtar sem hafa eiturverkanir á móður. Rótigótín hafði ekki áhrif á frjósemi karlrottna, en minnkaði greinilega frjósemi kvenrottna og kvenmúsa vegna áhrifa á prólaktíngildi, sem eru sérstaklega áberandi hjá nagdýrum.

Rótigótín jók ekki stökkbreytingar á erfðaefni í Ames prófi, en reyndist hafa áhrif í eitilæxlaprófi in vitro hjá músum (Mouse Lymphoma Assay) við virkjað umbrot og veikari áhrif án virkjaðra umbrota. Þessi stökkbreytandi áhrif má e.t.v. rekja til litningabrenglandi áhrifa rótigótíns. Þessi áhrif

staðfestust ekki með smákjarnaprófi in vivo hjá músum (MMT) og hjá rottum með prófi á ófyrirséðri DNA-nýmyndun (UDS). Þar sem þessi áhrif voru nokkurn veginn hliðstæð minnkun á hlutfallslegum heildarvexti frumna gætu þau tengst eiturverkunum efnasambandsins á frumur. Því er ekki vitað hversu miklu máli þetta eina jákvæða próf á stökkbreytandi áhrifum in vitro skiptir.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Ytra byrði

Pólýesterfilma með sílikoni og áli húðuð með litarefnalagi (títantvíoxíð (E171), gulur litur 95 og rauður litur 166) og áprentuð (rautt litarefni 144, gult litarefni 95, svart litarefni 7).

Sjálflímandi forðamassalag

Pólý(tvímetýlsíloxan, trímetýlsílýl sílikat)-kópólýmerísat

Póvídon K90

Natríum-metatvísúlfíð (E223)

Askorbýlpalmítat (E304)

DL-α-tókóferól (E307)

Hlífðarfilma

Glær flúorópólýmerþakin pólýesterfilma.

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

30 mánuðir.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

Pappaaskja með skammtapoka, sem fletta skal í sundur: Önnur hliðin er gerð úr etýlenkópólýmer (innsta lagið), álþynnu, eðlisléttri pólýetýlenfilmu og pappír; hin hliðin er gerð úr pólýetýleni (innsta lagið), áli, etýlenkópólýmer og pappír.

Askjan inniheldur 7, 14, 28, 30 eða 84 (fjölpakkning sem inniheldur 2 pakkningar með 42) forðaplástra, sem innsiglaðir eru hver um sig í skammtapoka.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Eftir notkun inniheldur plásturinn ennþá virkt efni. Eftir að plásturinn er fjarlægður af húðinni skal brjóta hann saman, með límhliðina inn á við, þannig að forðamassalagið komist ekki í snertingu við umhverfið, setja hann í upprunalega skammtapokann og farga honum. Farga skal öllum notuðum eða ónotuðum plástrum í samræmi við gildandi reglur eða skila þeim í lyfjaverslun.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate

Co. Clare, Írlandi

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/331/001

EU/1/05/331/002

EU/1/05/331/015

EU/1/05/331/018

EU/1/05/331/057

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. febrúar 2006

Nýjasta dagsetnig endurnýjunar markaðsleyfis: 22. janúar 2016

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Neupro 4 mg/24 klst. forðaplástur

Neupro 6 mg/24 klst. forðaplástur

Neupro 8 mg/24 klst. forðaplástur

2. INNIHALDSLÝSING

Neupro 4 mg/24 klst. forðaplástur

Úr hverjum plástri losna 4 mg af rótigótíni á 24 klst. Hver 20 cm2 plástur inniheldur 9,0 mg af rótigótíni.

Neupro 6 mg/24 klst. forðaplástur

Úr hverjum plástri losna 6 mg af rótigótíni á 24 klst. Hver 30 cm2 plástur inniheldur 13,5 mg af rótigótíni.

Neupro 8 mg/24 klst. forðaplástur

Úr hverjum plástri losna 8 mg af rótigótíni á 24 klst. Hver 40 cm2 plástur inniheldur 18,0 mg af rótigótíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Forðaplástur.

Þunnur forðamassaplástur (matrix), ferhyrndur með rúnnuðum brúnum og gerður úr þremur lögum.

Neupro 4 mg/24 klst. forðaplástur

Ytra byrðið er kremleitt með áletruninni „Neupro 4 mg/24 h“.

Neupro 6 mg/24 klst. forðaplástur

Ytra byrðið er kremleitt með áletruninni „Neupro 6 mg/24 h“.

Neupro 8 mg/24 klst. forðaplástur

Ytra byrðið er kremleitt með áletruninni „Neupro 8 mg/24 h“.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Neupro er ætlað til meðferðar á einkennum Parkinsons-veiki af ókunnri orsök á fyrstu stigum sem einlyfjameðferð (þ.e.a.s. án L-dópa) eða samhliða L-dópa, þ.e. meðan á ferli sjúkdómsins stendur, og á seinni stigum þegar áhrif L-dópa dvína eða verða hvikul og þegar verkun L-dópa tekur að sveiflast (óstöðugleiki við lok skammtabils eða „on-off“ óstöðugleiki).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Skammtaráðleggingar byggjast á þeim skammtastærðum sem tilgreindar eru í heiti lyfsins.

Skammtar fyrir sjúklinga með Parkinsons-veiki á fyrstu stigum:

Stakur dagskammtur skal í upphafi vera 2 mg/24 klst. og síðan skal auka hann vikulega um 2 mg/24 klst. þar til fundinn er skammtur sem verkar vel, allt að hámarksskammti sem nemur

8 mg/24 klst.

4 mg/24 klst. getur verið sá skammtur sem verkar vel fyrir suma sjúklinga. Hjá flestum sjúklingum næst að finna skammt sem verkar vel innan þriggja eða fjögurra vikna, sem nemur þá 6 mg/24 klst. eða 8 mg/24 klst. eftir því sem við á.

Hámarksskammtur er 8 mg/24 klst.

Skammtar fyrir sjúklinga með langt gengna, sveiflukennda Parkinsons-veiki:

Stakur dagskammtur skal í upphafi vera 4 mg/24 klst. og sem síðan er aukinn vikulega um

2 mg/24 klst. þar til fundinn er skammtur sem verkar vel, allt að hámarksskammti sem nemur 16 mg/24 klst.

4 mg/24 klst. eða 6 mg/24 klst. getur verið sá skammtur sem verkar vel fyrir suma sjúklinga. Hjá flestum sjúklingum næst á 3-7 vikum að finna skammt sem virkar sem nemur frá 8 mg/24 klst. upp að hámarksskammti sem er 16 mg/24 klst.

Fyrir skammta sem eru stærri en 8 mg/24 klst. gæti þurft að nota marga plástra til að ná skammtinum sem nota á, t.d. er hægt að ná 10 mg/24 klst. með því að nota 6 mg/24 klst. og 4 mg/24 klst. plástra.

Neupro er límdur á húðina einu sinni á dag. Plásturinn skal líma á húðina á u.þ.b. sama tíma hvern dag. Plásturinn er hafður á húðinni í 24 klst. og í stað hans er síðan komið fyrir nýjum plástri á öðrum stað.

Ef sjúklingurinn gleymir að setja plásturinn á sig á venjulegum tíma dags eða ef plásturinn losnar skal nota nýjan plástur það sem eftir er sólarhringsins.

Stöðvun meðferðar

Meðferð með Neupro á að stöðva smátt og smátt. Minnka skal dagskammtinn um 2 mg/24 klst., helst annan hvern dag, þar til notkun Neupro er alveg hætt (sjá kafla 4.4).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Ekki nauðsynlegt að breyta skammtinum hjá sjúklingum með vægt til meðalalvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ráðlagt er að gæta varúðar í meðferð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi því úthreinsun rótigótíns getur minnkað. Rótigótín hefur ekki verið rannsakað hjá þessum sjúklingahópi. Hugsanlega þarf að minnka skammtinn við aukna skerðingu á lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er nauðsynlegt að breyta skammtinum hjá sjúklingum með vægt til alvarlega skerta nýrnastarsemi, þ.m.t. þeir sem þurfa skilun. Einnig geta rótigótín gildi hækkað óvænt vegna uppsöfnunar við bráða versnun á nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2).

Börn

Notkun Neupro á ekki við hjá börnum með Parkinsons-veiki.

Lyfjagjöf

Neupro er til notkunar um húð.

Setja skal plásturinn á hreina, þurra, óskaddaða, heilbrigða húð á kvið, læri, mjöðm, síðu, öxl eða upphandlegg. Forðast skal að setja plástur aftur á sama staðinn innan 14 daga. Neupro má alls ekki setja á húð sem er rauð, ert eða sködduð (sjá kafla 4.4).

Notkun og meðhöndlun

Hverjum plástri er pakkað í skammtapoka og skal plásturinn notaður strax þegar pokinn hefur verið opnaður. Fjarlægja skal helminginn af hlífðarfilmunni og þrýsta límhliðinni að húðinni. Síðan skal brjóta plásturinn upp og fjarlægja hinn helminginn af hlífðarfilmunni. Ekki skal snerta límhlið plástursins. Þrýsta skal plástrinum ákveðið að húðinni með lófanum í u.þ.b. 20 til 30 sekúndur þannig að hann límist vel.

Ekki má klippa plásturinn í smærri einingar.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Segulómun eða rafvending (sjá kafla 4.4).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ef sjúklingur með Parkinsons-veiki bregst ófullnægjandi við meðferð með rótigótíni gæti verið til bóta að skipta yfir í aðra dópamínviðtakaörva (sjá kafla 5.1).

Segulómun og rafvending

Ytra byrðið á Neupro inniheldur ál. Til að forðast bruna á húðinni verður að fjarlægja Neupro ef sjúklingurinn þarf að fara í segulómun eða rafvendingu.

Réttstöðuþrýstingsfall

Vitað er að dópamínviðtakaörvar hafa truflandi áhrif á stjórnun blóðþrýstings og geta því valdið réttstöðuþrýstingsfalli. Þetta hefur einnig komið fram við meðferð með rótigótíni, en tíðnin var svipuð og hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Mælt er með því að fylgjast með blóðþrýstingi, einkum í upphafi meðferðar, vegna almennrar hættu á réttstöðuþrýstingsfalli í tengslum við dópamínvirka meðferð.

Yfirlið

Í klínískum rannsóknum með rótigótíni hefur yfirlið komið fram af svipaðri tíðni og hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Sjúklinga með alvarlegan hjarta- og æðasjúkdóm skal spyrja út í einkenni yfirliðs eða fyrirvara yfirliðs vegna þess að þeir sem voru með hjarta- og æðasjúkdóm, sem skiptir klínískt máli, voru útilokaðir frá rannsóknunum.

.

Skyndileg svefnköst og svefnhöfgi

Notkun rótigótíns hefur haft í för með sér svefnhöfga og skyndileg svefnköst. Greint hefur verið frá því að sjúklingar hafi sofnað skyndilega við daglegar athafnir, stundum fyrirvaralaust. Læknum, sem ávísa lyfinu, ber að endurmeta sjúklinga stöðugt með tilliti til sljóleika eða syfju, því hugsanlega átta sjúklingarnir sig ekki á samhenginu fyrr en þeir eru inntir eftir því. Íhuga ber vandlega hvort minnka skuli skammtinn eða hætta meðferð.

Árátturaskanir

Fylgjast skal reglulega með sjúklingum með tilliti til árátturaskana. Gera skal sjúklingum og umönnunaraðilum grein fyrir að einkenni árátturaskana, þar með talið sjúkleg spilafíkn, aukin kynhvöt, kynlífsfíkn, eyðslu- eða kaupárátta, lotuofát og áráttuát, geta komið fram hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með dópamínviðtakaörva, þ.m.t. rótigótíni. Íhuga skal skammtaminnkun/meðferðarrof með smáminnkandi skömmtum ef slík einkenni koma fram.

Illkynja sefunarheilkenni

Greint hefur verið frá einkennum sem benda til illkynja sefunarheilkennis þegar dópamínvirkri meðferð er skyndilega hætt. Því er mælt með því að draga smám saman úr meðferðinni (sjá kafla 4.2).

Óeðlilegar hugsanir og hegðun

Greint hefur verið frá óeðlilegum hugsunum og hegðun sem geta átt sér ýmsar birtingarmyndir m.a. ofsóknarhugmyndir, ranghugmyndir, ofskynjanir, ringlun, geðrofslík hegðun, vistarfirring, árásargjörn hegðun, æsingur og óráð.

Bandvefsaukning

Greint hefur verið frá tilvikum um aftanskinutrefjun (retroperitoneal fibrosis), íferð í lungum, fleiðruvökva, fleiðruþykknun, gollurshússbólgu og lokusjúkdóm í hjarta hjá sumum sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með dópamínvirkum lyfjum sem eru korndrjólaafleiður (ergotamín). Þótt þessir fylgikvillar kunni að hjaðna þegar meðferð er hætt ganga þeir ekki alltaf algerlega til baka.

Þótt talið sé að þessar aukaverkanir tengist ergólínbyggingu þessara sambanda er ekki vitað hvort aðrir dópamínviðtakaörvar, sem ekki eru korndrjólaafleiður, geti valdið þeim.

Sefandi lyf

Sefandi lyf sem gefin eru við uppköstum á ekki að gefa sjúklingum sem eru að taka dópamínviðtakaörva (sjá einnig kafla 4.5).

Augnskoðun

Mælt er með reglulegri augnskoðun og ef sjónin verður að einhverju leyti óeðlileg.

Hitameðferð

Ekki skal láta ytri hitagjafa (óhóflegt sólarljós, hitabakstra eða aðra hitagjafa á borð við gufubað eða heit böð) verka beint á svæðið með plástrinum.

Húðviðbrögð á plástursstað

Húðviðbrögð geta komið fram á plásturstaðnum og eru þau venjulega væg eða meðalalvarleg. Mælt er með því að skipta daglega um stað fyrir plásturinn (t.d. frá hægri hlið til þeirrar vinstri og frá efri hluta líkamans til þess neðri). Ekki skal nota sama staðinn aftur innan 14 daga. Komi staðbundin viðbrögð fram, sem vara lengur en í nokkra daga eða eru þrálát, ef húðviðbrögðin versna eða ef þau breiðast út fyrir álímingarstaðinn skal meta ávinning og áhættu fyrir sjúklinginn.

Ef húðútbrot eða erting kemur fram verður að forðast að sólin skíni beint á svæðið þar til húðin grær, þar sem sólskin gæti leitt til breytinga á húðlit.

Ef útbreidd húðviðbrögð koma fram (t.d. ofnæmisútbrot, þ.m.t. roðaútbrot, dröfnuörðuútbrot, eða kláði) í tengslum við notkun Neupro verður að hætta að nota Neupro.

Bjúgur í útlimum

Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með Parkinsons-veiki var 6 mánaða tíðni bjúgs í útlimum u.þ.b. 4% yfir allt athugunartímabilið, í allt að 36 mánuði.

Dópamínvirkar aukaverkanir

Tíðni sumra dópamínvirkra aukaverkana, eins og ofskynjana, ranghreyfinga og bjúgs í útlimum er yfirleitt hærri þegar lyfið er gefið með L-dópa við Parkinsons-veiki. Þetta þarf að hafa í huga þegar rótigótíni er ávísað.

Súlfíð ofnæmi

Neupro inniheldur natríum metatvísúlfíð,sem getur valdið ofnæmisviðbrögðum þ.á m. einkennum bráðaofnæmis og lífshættulegum eða minna alvarlegum astmaköstum hjá ákveðnum næmum einstaklingum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þar sem rótigótín er dópamínviðtakaörvi er gert ráð fyrir því að dópamínviðtakablokkar á borð við sefandi lyf (t.d. fenótíazín, bútýrófenón, tíóxanten) eða metóklópramíð geti dregið úr áhrifum Neupro og því ber að forðast samhliða notkun. Vegna hugsanlegrar samverkunar er ráðlagt að gæta varúðar þegar sjúklingar taka róandi lyf eða önnur lyf sem slæva miðtaugakerfið (t.d. bensódíasepín, geðrofs- og þunglyndislyf) eða neyta áfengis samhliða rótigótíni.

Samhliða gjöf L-dópa og karbidópa með rótigótíni hafði engin áhrif á lyfjahvörf rótigótíns og rótigótín hafði engin áhrif á lyfjahvörf L-dópa og karbidópa.

Samhliða gjöf dómperidons og rótigótíns hafði engin áhrif á lyfjahvörf rótigótíns.

Samhliða gjöf 40 mg/sólarhring af omeprazol (CYP2C19 hemill) hafði engin áhrif á lyfjahvörf og umbrot rótigótíns hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Neupro getur magnað dópamínvirkar aukaverkanir vegna L-dópa og orsakað ranghreyfingar og/eða valdið versnun á ranghreyfingum eins og lýst er við notkun annarra dópamínviðtakaörva.

Samhliða gjöf rótigótíns (3 mg/24 klst) hafði ekki áhrif á lyfhrif og lyfjahvörf getnaðarvarnartaflna (0,03 mg etinylestradiol, 0,15 mg levonorgestrel). Milliverkanir við önnur hormónagetnaðarvarnarlyf hafa ekki verið rannsakaðar.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri, getnaðarvarnir kvenna

Meðan á meðferð með rótigótíni stendur eiga konur á barneignaraldri að nota örugga getnaðarvörn til að koma í veg fyrir þungun.

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun rótigótíns á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til vanskapandi áhrifa á rottur né kanínur, en fram komu eiturverkanir á fósturvísa hjá rottum og músum þegar notaðir voru skammtar sem valda eiturverkunum á móður (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Rótigótín ætti ekki að nota á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Þar sem rótigótín dregur úr prólaktínframleiðslu hjá mönnum er búist við því að lyfið hamli mjólkurmyndun. Rannsóknir á rottum hafa leitt í ljós að rótigótín og/eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Þar sem niðurstöður um menn eru ekki fyrirliggjandi á ekki að hafa barn á brjósti.

Frjósemi

Sjá kafla 5.3 fyrir upplýsingar um frjósemisrannsóknir.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Rótigótín gæti haft mikil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Benda skal sjúklingum, sem meðhöndlaðir eru með rótigótíni og sýna merki um svefnhöfgi og/eða

skyndileg svefnköst, á að þeir skuli hvorki aka né aðhafast nokkuð sem gæti stofnað þeim eða öðrum í hættu eða valdið alvarlegum áverkum eða dauða vegna minnkaðrar árvekni, t.d. að stjórna vélum, þar til þessi endurteknu köst og svefnhöfgi hafa gengið yfir (sjá einnig kafla 4.4 og 4.5).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Miðað við greiningu á gögnum úr öllum klínískum samanburðarrannsóknum við lyfleysu, sem náðu alls til 1.307 sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Neupro og 607 sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu, greindu 72,5% sjúklinga sem fengu Neupro og 58,0% sjúklinga sem fengu lyfleysu frá minnst einni aukaverkun.

Í upphafi meðferðar geta komið fram dópamínvirkar aukaverkanir á borð við ógleði og uppköst. Þær eru venjulega vægar eða meðalalvarlegar og skammvinnar, jafnvel þótt meðferð sé haldið áfram.

Aukaverkanir, sem tilkynnt var um hjá meira en 10% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Neupro forðaplástri, eru ógleði, uppköst, viðbrögð á plástursstað, svefnhöfgi, sundl og höfuðverkur.

Í rannsóknum, þar sem skipt var um stað fyrir plásturinn á sama hátt og fram kemur í leiðbeiningunum sem gefnar eru í samantekt á eiginleikum lyfs og í fylgiseðli, urðu 35,7% af þeim 830 sjúklingum sem notuðu Neupro forðaplástur, vör við viðbrögð á plástursstaðnum. Í meiri hluta tilvika voru viðbrögð á plásturstað væg eða meðalalvarleg, takmörkuðust við plásturssvæðin og ollu því einungis að 4,3% sjúklinganna sem fengu Neupro hættu meðferðinni.

Samantekt á aukaverkunum sett upp í töflu

Í eftirfarandi töflu eru taldar upp aukaverkanir hjá sjúklingum með Parkinsons-veiki þegar niðurstöður úr ofangreindum rannsóknum eru teknar saman. Aukaverkanir eru taldar upp innan líffæraflokka eftir tíðni (fjöldi sjúklinga líklegir til að fá aukaverkun) samkvæmt eftirfarandi skilgreiningu: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar

(≥ 1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

MedDRA

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Tíðni ekki

tíðniflokkun

algengar

 

 

sjaldgæfar

þekkt

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi, sem

 

 

 

 

 

getur falið í sér

 

 

 

 

 

ofnæmisbjúg,

 

 

 

 

 

bjúg í tungu og

 

 

 

 

 

bjúg í vör

 

 

 

 

 

 

 

 

Geðræn

 

Skyntruflanira

Svefnköst/

Geðrof, áráttu-

Dópamín

vandamál

 

(þ.m.t. ofskynjanir,

skyndilegur svefn,

þráhyggju-

vanstjórnarheil-

 

 

ofsjónir, ofheyrnir,

ofsóknaræði,

röskun,

kenni (dopamine

 

 

skynvilla),

kynlífsárátta a

árásargjörn

dysregulation

 

 

svefnleysi,

(þ.m.t.

hegðun/

syndrome)c

 

 

svefntruflanir,

kynlífsfíkn, aukin

árásargirnib,

 

 

 

martraðir,

kynhvöt),

hugvillad, óráðd

 

 

 

óeðlilegir draumar,

ruglástand,

 

 

 

 

árátturaskanira,d

vistarfirringd,

 

 

 

 

(þ.m.t.

æsingurd

 

 

 

 

sjúkleg spilafíkn,

 

 

 

 

 

kækir/áráttu-

 

 

 

 

 

athafnir, lotuofát/

 

 

 

 

 

átröskunb,

 

 

 

 

 

kaupáráttac)

 

 

 

Taugakerfi

Svefnhöfgi,

Truflanir á

 

Krampi

 

 

sundl,

meðvitund (ekki

 

 

 

 

höfuðverkur

flokkað annars

 

 

 

 

 

staðar)a (þ.m.t.

 

 

 

 

 

yfirlið, æða- og

 

 

 

 

 

skreyjuyfirlið

 

 

 

 

 

(vasovagal

 

 

 

 

 

syncope),

 

 

 

 

 

meðvitundarleysi),

 

 

 

 

 

ranghreyfingar,

 

 

 

 

 

sundl tengt

 

 

 

 

 

líkamsstöðu,

 

 

 

 

 

svefnhöfgi

 

 

 

Augu

 

 

Þokusýn,

 

 

 

 

 

sjónskerðing,

 

 

 

 

 

blossasýn

 

 

Eyru og

 

Svimi

 

 

 

völundarhús

 

 

 

 

 

Hjarta

 

Hjartsláttarónot

Gáttatif

Ofanslegils-

 

 

 

 

 

hraðtaktur

 

Æðar

 

Réttstöðuþrýstings-

Lágþrýstingur

 

 

 

 

fall, háþrýstingur

 

 

 

Öndunar-

 

Hiksti

 

 

 

færi,

 

 

 

 

 

brjósthol og

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

Meltingar-

Ógleði,

Hægðatregða,

Kviðverkir

 

 

færi

uppköst

munnþurrkur,

 

 

 

 

 

meltingartruflanir

 

 

 

Húð og

 

Hörundsroði,

Útbreiddur kláði,

Almenn útbrot

 

undirhúð

 

svitaköst, kláði

húðerting,

 

 

 

 

 

snertihúðbólga

 

 

Æxlunarfæri

 

 

Ristruflanir

 

 

og brjóst

 

 

 

 

 

Almennar

Staðbundin

Útlimabjúgur,

 

Skapstyggð

 

aukaverkanir

viðbrögð á

örmögnunarástanda

 

 

 

og

íkomustaða

(þ.m.t. þreyta,

 

 

 

aukaverkanir

(þ.m.t.

þróttleysi, lasleiki)

 

 

 

á íkomustað

hörunds-

 

 

 

 

 

roði, kláði,

 

 

 

 

 

erting,

 

 

 

 

 

útbrot,

 

 

 

 

 

húðbólga,

 

 

 

 

 

blöðrur,

 

 

 

 

 

verkir,

 

 

 

 

 

exem,

 

 

 

 

 

bólga, þroti,

 

 

 

 

 

upplitun,

 

 

 

 

 

nabbar,

 

 

 

 

 

húðflögnun,

 

 

 

 

 

ofsakláði,

 

 

 

 

 

ofnæmi)

 

 

 

 

Rannsókna-

 

Þyngdartap

Hækkuð

 

 

niðurstöður

 

 

lifrarensím (þ.m.t.

 

 

 

 

 

AST, ALT,

 

 

 

 

 

GGT),

 

 

 

 

 

þyngdaraukning,

 

 

 

 

 

aukinn

 

 

 

 

 

hjartsláttur,

 

 

 

 

 

aukning á

 

 

 

 

 

kreatínkínasa (sjá

 

 

 

 

 

Sérstakir

 

 

 

 

 

sjúklingahópar)d

 

 

Áverkar og

 

Dettni

 

 

 

eitranir

 

 

 

 

 

a Yfirflokkur

b Komu fram í opnum rannsóknum c Komu fram eftir markaðssetningu

d Komu fram 2011 í samantektargreiningu gagna úr tvíblindum rannsóknum með lyfleysu

Lýsing á völdum aukaverkunum

Skyndileg svefnköst og svefnhöfgi

Rótigótín hefur haft í för með sér svefnhöfga, þ.m.t. óhóflegan svefnhöfga yfir daginn og skyndileg svefnköst. Einstök tilvik um „að sjúklingar hafi sofnað skyndilega“ hafa komið fram við akstur og valdið bifreiðaslysum (sjá einnig kafla 4.4 og 4.7).

Árátturaskanir

Sjúkleg spilafíkn, aukin kynhvöt, kynlífsfíkn, eyðslu- eða kaupárátta, lotuofát og áráttuát geta komið fram hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með dópamínviðtakaörvum, þ.m.t. rótigótíni (sjá

kafla 4.4).

Sérstakir sjúklingahópar

Vart varð við aukningu á kreatínkínasa með rótigótín í klínískum rannsóknum sem gerðar voru í Japan. Þær urðu hjá 3,4% japanskra sjúklinga á rótigótín samanborið við 1,9% á lyfleysu í tvíblindum rannsóknum á Parkinsons-veiki og fótaóeirð. Meirihluti aukaverkana vegna aukningar á kreatínkínasa

sem komu upp í öllum tvíblindu og opnu rannsóknunum gengu til baka og voru álitnar vægar. Gildi kreatínkínasa hafa ekki verið mæld með reglubundnum hætti hjá öðrum hópum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

Líklegustu aukaverkanirnar eru þær sem tengjast lyfhrifum dópamínviðtakaörva, þ.m.t. ógleði, uppköst, lágþrýstingur, ósjálfráðar hreyfingar, ofskynjanir, rugl, krampar og önnur merki um dópamínvirka ertingu á miðtaugakerfi.

Meðferð

Ekkert mótefni er þekkt við ofskömmtun dópamínviðtakaörva. Ef grunur leikur á ofskömmtun skal íhuga að fjarlægja plásturinn/plástrana. Eftir að plásturinn/plástrarnir eru fjarlægðir hættir frásog virka efnisins og styrkur rótigótíns minnkar hratt.

Fylgjast skal náið með sjúklingnum, þ.m.t. hjartsláttartíðni, hjartsláttartakti og blóðþrýstingi. Beita á hefðbundinni stuðningsmeðferð við ofskömmtun til að viðhalda lífsmörkum. Skilun geri væntanlega ekki gagn þar sem brotthvarf rótigótíns verður ekki með skilun.

Ef nauðsynlegt er að hætta notkun rótigótíns á að gera það smátt og smátt til að koma í veg fyrir illkynja sefunarheilkenni.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við Parkinsons-veiki, dópamínörvar; ATC flokkur: N04BC09

Rótigótín er non-ergólín dópamínviðtakaörvi sem er notaður til meðhöndlunar á einkennum Parkinsons-veiki og fótaóeirðar.

Verkunarháttur

Rótigótín er talið hafa gagnleg áhrif á Parkinsons-veiki sem byggist á virkjun D3, D2 og D1 viðtaka í rófu-gráhýði heilans.

Nákvæmur verkunarháttur rótigótíns við fótaóeirð er ekki þekktur. Álitið er að megin verkun rótigótíns séu áhrif á dópamínviðtakana.

Lyfhrif

Varðandi virkni mismunandi viðtakaundirflokka og dreifingu þeirra í heilanum, þá er rótigótín viðtakaörvi fyrir D2 og D3 viðtaka og verkar einnig á D1, D4 og D5 viðtaka. Hjá viðtökum sem ekki eru dópamínvirkir hefur verið sýnt fram á að rótigótín verki sem hemill á alfa2B og sem örvi á 5HT1A viðtaka, en hefur engin áhrif á 5HT2B viðtaka.

Verkun og öryggi

Í fjölþjóðlegri lyfjaþróunaráætlun, sem fólst í fjórum samhliða, slembiröðuðum, tvíblindum lykilrannsóknum með samanburði við lyfleysu, var metið hversu vel rótigótín verki til meðferðar við einkennum Parkinsons-veiki af óþekktri orsök og í þremur rannsóknum voru sérstakir þættir Parkinsons-veiki rannsakaðir.

Tvær lykilrannsóknir (SP512 hluti I og SP513 hluti I) þar sem áhrif af rótigótíni voru athuguð í meðferð á einkennum Parkinsons-veiki af ókunnri orsök, fóru fram á sjúklingum sem ekki var verið að meðhöndla samhliða með öðrum dópamínviðtakaörvum og höfðu annaðhvort ekki fengið L-dópa áður eða höfðu fengið meðferð með L-dópa sem tók ≤6 mánuði. Helsta viðmiðið við mat á niðurstöðum voru tveir þættir UPDRS-skalans fyrir Parkinsons-veiki (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) annars vegar skor fyrir athafnir daglegs lífs (ADL) (II. hluti) og hins vegar skor sem fæst úr athugun á hreyfigetu (Motor Examination) (III. hluti).

Verkun var ákvörðuð miðað við svörun sjúklingsins við meðferð í betri útkomu bæði svörunarstiga og heildarstiga í samanlögðum skorum úr ADL- og hreyfigetuþáttunum (II.+III. hluti UPDRS).

Íhluta I í tvíblindu rannsókninni SP512 fengu 177 sjúklingar rótigótín og 96 sjúklingar lyfleysu. Skammtar voru stilltir fyrir hvern og einn í vikulegum þrepum sem námu 2 mg/24 klst. á viku þar til ákjósanlegasti skammturinn af rotigótíni eða lyfleysu hafði fundist. Byrjað var á 2 mg/24 klst. og skammturinn síðan aukinn í að hámarki upp í 6 mg/24 klst. Sjúklingar í hvorum meðferðarhópi fyrir sig voru látnir halda sig við ákjósanlegasta skammtinn í 6 mánuði.

Ílok viðhaldsmeðferðarinnar var ákjósanlegasti skammturinn leyfilegur hámarksskammtur, þ.e.

6 mg/24 klst. hjá 91% einstaklinga í rótigótín hópnum. 20% bati sást hjá 48% einstaklinga sem fengu rótigótín og hjá 19% einstaklinga sem fengu lyfleysu (mismunur 29%, CI95% 18%; 39%, p<0,0001). Við notkun rótigótíns var meðalbati skv. UPDRS skori (II.+III. hluta) -3,98 stig (upphafsgildi 29,9 stig) en hjá þeim sem fengu lyfleysu kom fram versnun um 1,31 stig (upphafsgildi 30,0 stig). Mismunurinn var 5,28 stig og var tölfræðilega marktækur (p<0,0001).

Íhluta I í tvíblindu rannsókninni SP513 fengu 213 sjúklingar rótigótín, 227 fengu rópíníról og 117 sjúklingar lyfleysu. Skammtar voru aðlagaðir vikulega fyrir hvern sjúkling um 2 mg/24 klst. þar til ákjósanlegasti skammturinn af rótigótíni fannst. Byrjað var á 2 mg/24 klst. og skammturinn síðan aukinn að hámarki upp í 8 mg/24 klst. á 4 vikum. Í rópíníról hópnum voru skammtar aðlagaðir fyrir hvern sjúkling upp í ákjósanlegasta skammt á 13 vikum, að hámarki upp í 24 mg/dag. Sjúklingum í hvorum meðferðarhópi fyrir sig var haldið við meðferðina í 6 mánuði.

Ílok viðhaldsmeðferðarinnar var ákjósanlegasti skammturinn sá hámarksskammtur sem leyfilegt er að nota, þ.e. 8 mg/24 klst. hjá 92% sjúklinga sem fengu rótigótín. 20% bati sást hjá 52% sjúklinga sem fengu rótigótín, 68% sjúklinga sem fengu rópíníról og 30% sjúklinga sem fengu lyfleysu (mismunur á rótigótíni samanborið við lyfleysu var 21,7%, CI95% 11,1%; 32,4%, mismunur á rópíníróli samanborið við lyfleysu var 38,4%, CI95% 28,1%; 48,6%, mismunur á rópíníróli samanborið við rótigótín var 16,6%, CI95% 7,6%; 25,7%). Meðalbati skv. UPDRS skala (II.+III. hluta) var 6,83 stig (upphafsgildi 33,2 stig) í arminum sem fékk rótigótín, 10,78 stig í arminum sem fékk rópíníról (upphafsgildi 32,2 stig) og 2,33 stig í arminum sem fékk lyfleysu (upphafsgildi 31,3 stig). Í öllum tilvikum var mismunurinn milli virkrar meðferðar og lyfleysu tölfræðilega marktækur. Ekki tókst að sýna fram á að rótigótín væri jafngilt (non-inferior) rópíníróli með þessari rannsókn.

Íopinni, fjölsetra, fjölþjóðlegri rannsókn (SP824), sem síðan var gerð, var þol fyrir því að skipta af rópíníróli, pramipexóli eða cabergólíni yfir á rótigótín húðplástur á einum sólarhring (overnight) og áhrif þess á einkenni hjá einstaklingum með Parkinsons-veiki af ókunnri orsök rannsakað. Hjá

116 sjúklingum var skipt af fyrri meðferð til inntöku yfir á allt að 8 mg/24 klst. af rótigótíni. Á meðal þeirra voru 47 sem höfðu verið á meðferð með rópíníróli allt að 9 mg/sólarhring, 47 sem höfðu fengið meðferð með pramipexóli allt að 2 mg/sólarhring og 22 sem höfðu fengið meðferð með cabergólíni allt að 3 mg/sólarhring. Skipti yfir á rótigótín voru æskileg, með minniháttar skammtaaðlögun (miðgildi 2 mg/24 klst.) sem var aðeins nauðsynleg hjá 2 sjúklingum sem skiptu yfir af rópíníróli,

5 sjúklingum sem skiptu yfir af pramipexóli og 4 sjúklingum sem skiptu yfir af cabergólíni. Bati kom fram á UPDRS skori (I. - IV. hluta). Öryggi var óbreytt frá því sem fram kom í fyrri rannsóknum.

Íslembiraðaðri, opinni rannsókn (SP825) hjá sjúklingum með Parkinsons-veiki á fyrstu stigum, var 25 sjúklingum slembiraðað á meðferð með rótigótíni og 26 sjúklingum á rópíníról. Í báðum örmum rannsóknarinnar var meðferð stillt að ákjósanlegasta skammti sem er 8 mg/24 klst. eða hámarksskammti sem er 9 mg/sólarhring. Bati kom fram af báðum lyfjunum, með tilliti til hreyfigetu snemma að morgni og svefns. Bati með tilliti til hreyfigetu (UPDRS hluti III) var 6,3 ± 1,3 stig hjá sjúklingum sem fengu rótigótín og um 5,9 ± 1,3 stig hjá hópnum sem fékk rópíníról, eftir 4 vikna viðhaldsmeðferð. Bati með tilliti til svefns (PDSS) var 4,1 ± 13,8 stig hjá sjúklingum sem fengu meðferð með rótigótíni og 2,5 ± 13,5 stig hjá sjúklingum sem fengu rópíníról. Öryggi var sambærilegt, að undanteknum viðbrögðum á plásturstað.

Írannsóknunum SP824 og SP825 sem gerðar voru eftir upphaflegu samanburðarrannsóknina, var sýnt fram á að rótigótín og rópíníról í samsvarandi skömmtum, hafa sambærilega verkun.

Tvær aðrar lykilrannsóknir (SP650DB og SP515) voru gerðar á sjúklingum sem fengu samhliða L-dópa meðferð. Helsta viðmið við mat á niðurstöðum rannsóknarinnar var minnkun í „off“ tímanum (klst.). Verkun var ákvörðuð með svörun sjúklinga við meðferð og betri útkomu í „off” tímanum.

Ítvíbilindu rannsókninni SP650DB fengu 113 sjúklingar rótigótín upp að hámarksskammtinum 8 mg/24 klst., 109 sjúklingar fengu rótigótín upp að hámarksskammtinum 12 mg/24 klst. og

119 sjúklingar fengu lyfleysu. Skammtarnir af rótigótíni eða lyfleysu voru aðlagaðir vikulega fyrir hvern sjúkling um 2 mg/24 klst. og var upphafsskammtur 4 mg/24 klst. Sjúklingar í hvorum meðferðarhópi fyrir sig voru látnir halda sig við ákjósanlegasta skammtinn í 6 mánuði. Í lok viðhaldsmeðferðarinnar sást minnst 30% framför hjá 57% af sjúklingum sem fengu rótigótín

8 mg/24 klst.og 55% af sjúklingum sem fengu 12 mg/24 klst og hjá 34% af sjúklingum sem fengu lyfleysu (mismunur 22% og 21%, hjá hvorum hópi um sig, CI95% 10%; 35% og 8%; 33%, p<0,001 fyrir báða rótigótín hópana). Hjá rótigótínhópunum var meðaltalsminnkun í „off” tímanum 2,7 og 2,1 klst., aftur á móti sást minnkun um 0,9 klst hjá þeim sem fengu lyfleysu. Mismunurinn var tölfræðilega marktækur (p<0,001 og p=0,003).

Ítvíblindu rannsókninni SP515 fékk 201 sjúklingur rótigótín, 200 fengu pramipexól og 100 sjúklingar lyfleysu. Skammtar voru aðlagaðir vikulega fyrir hvern sjúkling um 2 mg/24 klst. og byrjað var á 4 mg/24 klst. að hámarksskammti sem var 16 mg/24 klst. Í pramipexól hópnum fengu sjúklingarnir 0,375 mg í fyrstu vikunni, 0,75 mg í annarri vikunni og síðan var skammturinn aukinn vikulega um 0,75 mg upp að hámarksskammti 4,5 mg/dag. Sjúklingar í hvorum meðferðarhópi fengu viðhaldsmeðferð í 4 mánuði.

Ílok viðhaldsmeðferðarinnar sást minnst 30% framför hjá 60% af sjúklingum sem fengu rótigótín, 67% af sjúklingum sem fengu pramipexól og 35% sem fengu lyfleysu (mismunur á rótigótíni samanborið við lyfleysu var 25%, CI95% 13%; 36%, mismunur á pramipexóli samanborið við lyfleysu var 32%, CI95% 21%; 43%, mismunur á pramipexóli samanborið við rótigótín var 7%, CI95% -2%; 17%). Meðaltalsminnkun á „off” tímanum var 2,5 klst. í hópnum sem fékk rótigótín, 2,8 klst. í hópnum sem fékk pramipexól og 0,9 klst. í hópnum sem fékk lyfleysu. Í öllum tilvikum var mismunurinn milli virkrar meðferðar og lyfleysu tölfræðilega marktækur.

Önnur fjölþjóðleg tvíblind rannsókn (SP889) var gerð á 287 sjúklingum með Parkinsons-veiki, á frumstigi eða lengra genginni, sem höfðu ófullnægjandi stjórn á hreyfingum snemma á morgnana. 81,5% sjúklinganna voru einnig á samhliða meðferð með levodópa. Af þeim fengu 190 rótigótín og 97 lyfleysu. Skammtar rótigótíns og lyfleysu voru aðlagaðir með vikulegri skammtaukningu fyrir hvern sjúkling um 2 mg/24 klst. og byrjað var á 2 mg/24 klst. að hámarksskammti sem var

16 mg/24 klst. yfir 8 vikna tímabil og síðan fylgt eftir með viðhaldskammti í 4 vikur. Útkomumælingar á samsettum endapunktum voru hreyfigeta snemma að morgni, metin með III. stigi UPDRS-skalans og truflanir á nætursvefni mældar með aðlöguðum Parkinsons-veiki svefnskala (PDSS-2). Við lok rannsóknarinnar hafði meðaltal III. stigs UPDRS-skalans lagast um 7,0 stig hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með rótigótíni (upphafsgildi 29,6) og um 3,9 stig hjá hópnum sem fékk lyfleysu (upphafsgildi 32,0). Meðaltal PDSS-2 hafði hækkað um 5,9 (rótigótín, upphafsgildi 19,3) og 1,9 stig (lyfleysa, upphafsgildi 20,5). Marktækur munur var á samsettu endapunktunum

miðað við meðferð (p=0,0002 and p<0,0001).

Viðloðun við húð

Í tvíblindri, slembiraðaðri, tvöfaldri fjölsetra víxlrannsókn hjá 52 göngudeildarsjúklingum var viðloðun við húð á breyttri samsetningu sem geyma má við stofuhita borin saman við samsetninguna sem geyma skal í kæli með því að nota plástur sem losar 8 mg/24 klst. af rótigótíni. Viðloðun við húð var mæld á 2 samfallandi dögum með 24 klst. plástri. Breytta samsetningin sem geyma má við stofuhita sýndi betri viðloðun við húð en samsetningin sem geyma skal í kæli þar sem >90% plástra sýndi fullnægjandi viðloðun (þ.e. viðloðun varð á >70% af svæði plástursins) samanborið við <83%. Báðar samsetningarnar þoldust álíka vel. Meirihluti tilvika um roða sem komu fram voru væg og ekki alvarleg.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Þegar forðaplásturinn er límdur á húð losnar rótigótín jafnt og þétt úr honum og frásogast gegnum húðina. Þéttni kemst í jafnvægi einum til tveimur dögum eftir fyrstu álíminguna og helst í stöðugu gildi með því að líma plástur á húðina einu sinni á dag og bera hann í 24 klst. Þéttni rótigótíns í plasma eykst í réttu hlutfalli við skammta á bilinu 1 mg/24 klst. til 24 mg/24 klst.

Um það bil 45% af virka efninu í plástrinum losnar til húðarinnar á 24 klst. Nýting eftir að lyfið er gefið um húð er u.þ.b. 37%.

Við það að skipta um stað fyrir plásturinn getur orðið dagamunur á plasmagildum. Mismunur á aðgengi rótigótíns var á bilinu 2% (upphandleggur miðað við síðu) til 46% (öxl miðað við læri). Hins vegar bendir ekkert til þess að þetta hafi áhrif sem skiptir máli klínískt.

Dreifing

Binding rótigótíns við plasmaprótein in vitro er u.þ.b. 92%.

Dreifingarrúmmál hjá mönnum er u.þ.b. 84 l/kg.

Umbrot

Rótigótín umbrotnar í mjög miklum mæli. Rótigótín umbrotnar með N-afalkýleringu og jafnframt með beinni og síðkominni samtengingu. Niðurstöður in vitro benda til þess að mismunandi CYP ísógerðir séu færar um að verka sem hvatar á N-afalkýleringu rótigótíns. Helstu umbrotsefnin eru súlföt og glúkúronsamtengingar móðurefnisins og jafnframt N-afalkýl-umbrotsefni sem eru líffræðilega óvirk. Upplýsingar um umbrotsefni eru ófullkomnar.

Brotthvarf

Um það bil 71% af rótigótín skammtinum skilst út í þvagi og minni hluti, sem nemur u.þ.b. 23%, skilst út í hægðum.

Úthreinsun rótigótíns eftir gjöf þess um húð er u.þ.b. 10 l/mín. og loka helmingunartími brotthvarfs er 5 til 7 klst. Lyfjahvörf sýna fram á tvífasa brotthvarf með u.þ.b. 2 til 3 klst. helmingunartíma í upphafi.

Þar sem lyfið í plástrinum er gefið um húð er ekki gert ráð fyrir því að fæða og ástand meltingarvegarins hafi nein áhrif.

Sérstakir sjúklingahópar

Þar sem meðferð með Neupro hefst með litlum skammti og er smátt og smátt aðlöguð í samræmi við klínískt þol, til að ná sem bestum meðferðaráhrifum, er ekki nauðsynlegt að aðlaga skammtinn miðað

við kyn, þyngd eða aldur.

Skert lifrar- og nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með meðalskerta lifrarstarfsemi eða vægt til alvarlega skerta nýrnastarfsemi kom ekki fram nein aukning á plasmagildum rótigótíns sem máli skipti. Neupro var ekki rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Plasmagildi samtenginga rótigótíns og umbrotsefna þess, sem myndast við afalkýleringu, hækka þegar nýrnastarfsemi er skert. Hins vegar er ólíklegt að þessi umbrotsefni eigi þátt í klínískum áhrifum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Írannsóknum á endurteknum skömmtum og eiturverkunum til langs tíma tengdust helstu áhrifin lyfhrifum dópamínviðtakaörva og minnkun á prólaktínframleiðslu sem af þeim leiðir.

Eftir stakan skammt af rótigótíni kom í ljós binding við vefi sem innihalda melanín (þ.e. augu) hjá lituðum rottum og öpum, en lyfið hreinsaðist hægt og rólega út á 14 daga tímabilinu meðan fylgst var með dýrunum.

Íþriggja mánaða rannsókn á albínóarottum sást hrörnun á sjónu við rafeindasmásjárskoðun

(transmission microscopy) eftir skammta sem samsvöruðu 2,8 földum ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn miðað við mg/m2. Áhrifin voru greinilegri hjá kvenrottum. Frekari rannsóknir til að meta betur hvernig þessi tiltekna meinsemd þróast hafa ekki verið gerðar.

Við hefðbundið vefmeinafræðilegt mat á augum, kom ekki fram hrörnun sjónu í nokkurri dýrategund í neinni rannsóknanna á eiturverkunum. Ekki er vitað hvort þessar niðurstöður skipta máli hvað menn varðar.

Írannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum komu fram Leydig-frumnaæxli og offjölgun Leydig- frumna hjá karlrottum. Illkynja æxli fundust aðallega í legi kvendýra sem fengu meðalstóra og stóra skammta. Þessar breytingar eru vel þekkt áhrif dópamínviðtakaörva á rottur eftir lífstíðarmeðferð og eru ekki taldar skipta máli fyrir menn.

Áhrif rótigótíns á æxlun hafa verið rannsökuð hjá rottum, kanínum og músum. Rótigótín olli ekki vansköpun hjá neinni af dýrategundunum þremur, en hafði eiturverkanir á fósturvísi hjá rottum og músum þegar notaðir voru skammtar sem hafa eiturverkanir á móður. Rótigótín hafði ekki áhrif á frjósemi karlrottna, en minnkaði greinilega frjósemi kvenrottna og kvenmúsa vegna áhrifa á prólaktíngildi, sem eru sérstaklega áberandi hjá nagdýrum.

Rótigótín jók ekki stökkbreytingar á erfðaefni í Ames prófi, en reyndist hafa áhrif í eitilæxlaprófi in vitro hjá músum (Mouse Lymphoma Assay) við virkjað umbrot og veikari áhrif án virkjaðra umbrota. Þessi stökkbreytandi áhrif má e.t.v. rekja til litningabrenglandi áhrifa rótigótíns. Þessi áhrif

staðfestust ekki með smákjarnaprófi in vivo hjá músum (MMT) og hjá rottum með prófi á ófyrirséðri DNA-nýmyndun (UDS). Þar sem þessi áhrif voru nokkurn veginn hliðstæð minnkun á hlutfallslegum heildarvexti frumna gætu þau tengst eiturverkunum efnasambandsins á frumur. Því er ekki vitað hversu miklu máli þetta eina jákvæða próf á stökkbreytandi áhrifum in vitro skiptir.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Ytra byrði

Pólýesterfilma með sílikoni og áli húðuð með litarefnalagi (títantvíoxíð (E171), gulur litur 95 og rauður litur 166) og áprentuð (rautt litarefni 144, gult litarefni 95, svart litarefni 7).

Sjálflímandi forðamassalag

Pólý(tvímetýlsíloxan, trímetýlsílýl sílikat)-kópólýmerísat

Póvídon K90

Natríum-metatvísúlfíð (E223)

Askorbýlpalmítat (E304)

DL-α-tókóferól (E307)

Hlífðarfilma

Glær flúorópólýmerþakin pólýesterfilma.

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

30 mánuðir.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

Pappaaskja með skammtapoka, sem fletta skal í sundur: Önnur hliðin er gerð úr etýlenkópólýmer (innsta lagið), álþynnu, eðlisléttri pólýetýlenfilmu og pappír; hin hliðin er gerð úr pólýetýleni (innsta lagið), áli, etýlenkópólýmer og pappír.

Askjan inniheldur 7, 14, 28, 30 eða 84 (fjölpakkning sem inniheldur 2 pakkningar með 42) forðaplástra, sem innsiglaðir eru hver um sig í skammtapoka.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Eftir notkun inniheldur plásturinn ennþá virkt efni. Eftir að plásturinn er fjarlægður af húðinni skal brjóta hann saman með límhliðina inn á við, þannig að forðamassalagið komist ekki í snertingu við umhverfið, setja hann í upprunalega skammtapokann og farga honum. Farga skal öllum notuðum eða ónotuðum plástrum í samræmi við gildandi reglur eða skila þeim í lyfjaverslun.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate

Co. Clare, Írlandi

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

Neupro 4 mg/24 klst. forðaplástur

EU/1/05/331/004

EU/1/05/331/005

EU/1/05/331/021

EU/1/05/331/024

EU/1/05/331/059

Neupro 6 mg/24 klst. forðaplástur

EU/1/05/331/007

EU/1/05/331/008

EU/1/05/331/027

EU/1/05/331/030

EU/1/05/331/060

Neupro 8 mg/24 klst. forðaplástur

EU/1/05/331/010

EU/1/05/331/011

EU/1/05/331/033

EU/1/05/331/036

EU/1/05/331/061

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. febrúar 2006

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 22. janúar 2016

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Neupro

2 mg/24 klst.

4 mg/24 klst.

6 mg/24 klst.

8 mg/24 klst. Forðaplástur

2. INNIHALDSLÝSING

Neupro 2 mg/24 klst. forðaplástur

Úr hverjum plástri losna 2 mg af rótigótíni á 24 klst. Hver 10 cm2 plástur inniheldur 4,5 mg af rótigótíni.

Neupro 4 mg/24 klst. forðaplástur

Úr hverjum plástri losna 4 mg af rótigótíni á 24 klst. Hver 20 cm2 plástur inniheldur 9,0 mg af rótigótíni.

Neupro 6 mg/24 klst. forðaplástur

Úr hverjum plástri losna 6 mg af rótigótíni á 24 klst. Hver 30 cm2 plástur inniheldur 13,5 mg af rótigótíni.

Neupro 8 mg/24 klst. forðaplástur

Úr hverjum plástri losna 8 mg af rótigótíni á 24 klst. Hver 40 cm2 plástur inniheldur 18,0 mg af rótigótíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Forðaplástur

Þunnur forðamassaplástur (matrix), ferhyrndur með rúnnuðum brúnum og gerður úr þremur lögum. Ytra byrðið er kremleitt með áletruninni „Neupro 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h eða 8 mg/24 h“.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Neupro er ætlað til meðferðar á einkennum Parkinsons-veiki af ókunnri orsök á fyrstu stigum sem einlyfjameðferð (þ.e.a.s. án L-dópa) eða samhliða L-dópa, þ.e. meðan á ferli sjúkdómsins stendur, og á seinni stigum þegar áhrif L-dópa dvína eða verða hvikul og þegar verkun L-dópa tekur að sveiflast (óstöðugleiki við lok skammtabils eða „on-off“ óstöðugleiki).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Skammtaráðleggingar byggjast á þeim skammtastærðum sem tilgreindar eru í heiti lyfsins.

Skammtar fyrir sjúklinga með Parkinsons-veiki á fyrstu stigum:

Stakur dagskammtur skal í upphafi vera 2 mg/24 klst. og síðan skal auka hann vikulega um 2 mg/24 klst. þar til fundinn er skammtur sem verkar vel, allt að hámarksskammti sem nemur 8 mg/24 klst.

4 mg/24 klst. getur verið sá skammtur sem verkar vel fyrir suma sjúklinga. Hjá flestum sjúklingum næst að finna skammt sem verkar vel innan þriggja eða fjögurra vikna, sem nemur þá 6 mg/24 klst. eða 8 mg/24 klst. eftir því sem við á.

Hámarksskammtur er 8 mg/24 klst.

Skammtar fyrir sjúklinga með langt gengna, sveiflukennda Parkinsons-veiki:

Stakur dagskammtur skal í upphafi vera 4 mg/24 klst. og sem síðan er aukinn vikulega um

2 mg/24 klst. þar til fundinn er skammtur sem verkar vel, allt að hámarksskammti sem nemur 16 mg/24 klst.

4 mg/24 klst. eða 6 mg/24 klst. getur verið sá skammtur sem verkar vel fyrir suma sjúklinga. Hjá flestum sjúklingum næst á 3-7 vikum að finna skammt sem virkar sem nemur frá 8 mg/24 klst. upp að hámarksskammti sem er 16 mg/24 klst.

Neupro pakki til að hefja meðferð inniheldur 4 mismunandi öskjur (eina fyrir hvern styrkleika) sem hver inniheldur 7 plástra fyrir fyrstu fjórar vikur meðferðarinnar.

Það fer eftir því hvernig sjúklingurinn svarar meðferðinni hvort nota þurfi allar öskjunar í pakkningunni eða hugsanlega þurfi stærri viðbótarskammta eftir 4. viku, sem fylgja ekki þessari pakkningu.

Á fyrsta degi meðferðar byrjar sjúklingur á Neupro 2 mg/24 klst. Í annarri viku notar sjúklingurinn Neupro 4 mg/24 klst. Í þriðju viku notar sjúklingurinn Neupro 6 mg/24 klst. og í fjórðu viku Neupro 8 mg/24 klst. Pakkningarnar eru merktar með „Vika 1 (2, 3 eða 4)“.

Neupro er límdur á húðina einu sinni á dag. Plásturinn skal líma á húðina á u.þ.b. sama tíma hvern dag. Plásturinn er hafður á húðinni í 24 klst. og í stað hans er síðan komið fyrir nýjum plástri á öðrum stað.

Ef sjúklingurinn gleymir að setja plásturinn á sig á venjulegum tíma dags eða ef plásturinn losnar skal nota nýjan plástur það sem eftir er sólarhringsins.

Stöðvun meðferðar

Meðferð með Neupro á að stöðva smátt og smátt. Minnka skal dagskammtinn um 2 mg/24 klst., helst annan hvern dag, þar til notkun Neupro er alveg hætt (sjá kafla 4.4).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Ekki nauðsynlegt að breyta skammtinum hjá sjúklingum með vægt til meðalalvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ráðlagt er að gæta varúðar í meðferð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi því úthreinsun rótigótíns getur minnkað. Rótigótín hefur ekki verið rannsakað hjá þessum sjúklingahópi. Hugsanlega þarf að minnka skammtinn við aukna skerðingu á lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er nauðsynlegt að breyta skammtinum hjá sjúklingum með vægt til alvarlega skerta nýrnastarsemi, þ.m.t. þeir sem þurfa skilun. Einnig geta rótigótín gildi hækkað óvænt vegna uppsöfnunar við bráða versnun á nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2).

Börn

Notkun Neupro á ekki við hjá börnum með Parkinsons-veiki.

Lyfjagjöf

Neupro er til notkunar um húð.

Setja skal plásturinn á hreina, þurra, óskaddaða, heilbrigða húð á kvið, læri, mjöðm, síðu, öxl eða

upphandlegg. Forðast skal að setja plástur aftur á sama staðinn innan 14 daga. Neupro má alls ekki setja á húð sem er rauð, ert eða sködduð (sjá kafla 4.4).

Notkun og meðhöndlun

Hverjum plástri er pakkað í skammtapoka og skal plásturinn notaður strax þegar pokinn hefur verið opnaður. Fjarlægja skal helminginn af hlífðarfilmunni og þrýsta límhliðinni að húðinni. Síðan skal brjóta plásturinn upp og fjarlægja hinn helminginn af hlífðarfilmunni. Ekki skal snerta límhlið plástursins. Þrýsta skal plástrinum ákveðið að húðinni með lófanum í u.þ.b. 20 til 30 sekúndur þannig að hann límist vel.

Ekki má klippa plásturinn í smærri einingar.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Segulómun eða rafvending (sjá kafla 4.4).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ef sjúklingur með Parkinsons-veiki bregst ófullnægjandi við meðferð með rótigótíni gæti verið til bóta að skipta yfir í aðra dópamínviðtakaörva (sjá kafla 5.1).

Segulómun og rafvending

Ytra byrðið á Neupro inniheldur ál. Til að forðast bruna á húðinni verður að fjarlægja Neupro ef sjúklingurinn þarf að fara í segulómun eða rafvendingu.

Réttstöðuþrýstingsfall

Vitað er að dópamínviðtakaörvar hafa truflandi áhrif á stjórnun blóðþrýstings og geta því valdið réttstöðuþrýstingsfalli. Þetta hefur einnig komið fram við meðferð með rótigótíni, en tíðnin var svipuð og hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Mælt er með því að fylgjast með blóðþrýstingi, einkum í upphafi meðferðar, vegna almennrar hættu á réttstöðuþrýstingsfalli í tengslum við dópamínvirka meðferð.

Yfirlið

Í klínískum rannsóknum með rótigótíni hefur yfirlið komið fram af svipaðri tíðni og hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Sjúklinga með alvarlegan hjarta- og æðasjúkdóm skal spyrja út í einkenni yfirliðs eða fyrirvara yfirliðs vegna þess að þeir sem voru með hjarta- og æðasjúkdóm, sem skiptir klínískt máli, voru útilokaðir frá rannsóknunum.

Skyndileg svefnköst og svefnhöfgi

Notkun rótigótíns hefur haft í för með sér svefnhöfga og skyndileg svefnköst. Greint hefur verið frá því að sjúklingar hafi sofnað skyndilega við daglegar athafnir, stundum fyrirvaralaust. Læknum, sem ávísa lyfinu, ber að endurmeta sjúklinga stöðugt með tilliti til sljóleika eða syfju, því hugsanlega átta sjúklingarnir sig ekki á samhenginu fyrr en þeir eru inntir eftir því. Íhuga ber vandlega hvort minnka skuli skammtinn eða hætta meðferð.

Árátturaskanir

Fylgjast skal reglulega með sjúklingum með tilliti til árátturaskana. Gera skal sjúklingum og umönnunaraðilum grein fyrir að einkenni árátturaskana, þar með talið sjúkleg spilafíkn, aukin kynhvöt, kynlífsfíkn, eyðslu- eða kaupárátta, lotuofát og áráttuát, geta komið fram hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með dópamínviðtakaörva, þ.m.t. rótigótíni. Íhuga skal

skammtaminnkun/meðferðarrof með smáminnkandi skömmtum ef slík einkenni koma fram.

Illkynja sefunarheilkenni

Greint hefur verið frá einkennum sem benda til illkynja sefunarheilkennis þegar dópamínvirkri meðferð er skyndilega hætt. Því er mælt með því að draga smám saman úr meðferðinni (sjá kafla 4.2).

Óeðlilegar hugsanir og hegðun

Greint hefur verið frá óeðlilegum hugsunum og hegðun sem geta átt sér ýmsar birtingarmyndir m.a. ofsóknarhugmyndir, ranghugmyndir, ofskynjanir, ringlun, geðrofslík hegðun, vistarfirring, árásargjörn hegðun, æsingur og óráð.

Bandvefsaukning

Greint hefur verið frá tilvikum um aftanskinutrefjun (retroperitoneal fibrosis), íferð í lungum, fleiðruvökva, fleiðruþykknun, gollurshússbólgu og lokusjúkdóm í hjarta hjá sumum sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með dópamínvirkum lyfjum sem eru korndrjólaafleiður (ergotamín). Þótt þessir fylgikvillar kunni að hjaðna þegar meðferð er hætt ganga þeir ekki alltaf algerlega til baka.

Þótt talið sé að þessar aukaverkanir tengist ergólínbyggingu þessara sambanda er ekki vitað hvort aðrir dópamínviðtakaörvar, sem ekki eru korndrjólaafleiður, geti valdið þeim.

Sefandi lyf

Sefandi lyf sem gefin eru við uppköstum á ekki að gefa sjúklingum sem eru að taka dópamínviðtakaörva (sjá einnig kafla 4.5).

Augnskoðun

Mælt er með reglulegri augnskoðun og ef sjónin verður að einhverju leyti óeðlileg.

Hitameðferð

Ekki skal láta ytri hitagjafa (óhóflegt sólarljós, hitabakstra eða aðra hitagjafa á borð við gufubað eða heit böð) verka beint á svæðið með plástrinum.

Húðviðbrögð á plástursstað

Húðviðbrögð geta komið fram á plásturstaðnum og eru þau venjulega væg eða meðalalvarleg. Mælt er með því að skipta daglega um stað fyrir plásturinn (t.d. frá hægri hlið til þeirrar vinstri og frá efri hluta líkamans til þess neðri). Ekki skal nota sama staðinn aftur innan 14 daga. Komi staðbundin viðbrögð fram, sem vara lengur en í nokkra daga eða eru þrálát, ef húðviðbrögðin versna eða ef þau breiðast út fyrir álímingarstaðinn skal meta ávinning og áhættu fyrir sjúklinginn.

Ef húðútbrot eða erting kemur fram verður að forðast að sólin skíni beint á svæðið þar til húðin grær, þar sem sólskin gæti leitt til breytinga á húðlit.

Ef útbreidd húðviðbrögð koma fram (t.d. ofnæmisútbrot, þ.m.t. roðaútbrot, dröfnuörðuútbrot, eða kláði) í tengslum við notkun Neupro verður að hætta að nota Neupro.

Bjúgur í útlimum

Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með Parkinsons-veiki var 6 mánaða tíðni bjúgs í útlimum u.þ.b. 4% yfir allt athugunartímabilið, í allt að 36 mánuði.

Dópamínvirkar aukaverkanir

Tíðni sumra dópamínvirkra aukaverkana, eins og ofskynjana, ranghreyfinga og bjúgs í útlimum er yfirleitt hærri þegar lyfið er gefið með L-dópa við Parkinsons-veiki. Þetta þarf að hafa í huga þegar

rótigótíni er ávísað.

Súlfíð ofnæmi

Neupro inniheldur natríum metatvísúlfíð,sem getur valdið ofnæmisviðbrögðum þ.á m. einkennum bráðaofnæmis og lífshættulegum eða minna alvarlegum astmaköstum hjá ákveðnum næmum einstaklingum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þar sem rótigótín er dópamínviðtakaörvi er gert ráð fyrir því að dópamínviðtakablokkar á borð við sefandi lyf (t.d. fenótíazín, bútýrófenón, tíóxanten) eða metóklópramíð geti dregið úr áhrifum Neupro og því ber að forðast samhliða notkun. Vegna hugsanlegrar samverkunar er ráðlagt að gæta varúðar þegar sjúklingar taka róandi lyf eða önnur lyf sem slæva miðtaugakerfið (t.d. bensódíasepín, geðrofs- og þunglyndislyf) eða neyta áfengis samhliða rótigótíni.

Samhliða gjöf L-dópa og karbidópa með rótigótíni hafði engin áhrif á lyfjahvörf rótigótíns og rótigótín hafði engin áhrif á lyfjahvörf L-dópa og karbidópa.

Samhliða gjöf dómperidons og rótigótíns hafði engin áhrif á lyfjahvörf rótigótíns.

Samhliða gjöf 40 mg/sólarhring af omeprazol (CYP2C19 hemill) hafði engin áhrif á lyfjahvörf og umbrot rótigótíns hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Neupro getur magnað dópamínvirkar aukaverkanir vegna L-dópa og orsakað ranghreyfingar og/eða valdið versnun á ranghreyfingum eins og lýst er við notkun annarra dópamínviðtakaörva.

Samhliða gjöf rótigótíns (3 mg/24 klst) hafði ekki áhrif á lyfhrif og lyfjahvörf getnaðarvarnartaflna (0,03 mg etinylestradiol, 0,15 mg levonorgestrel). Milliverkanir við önnur hormónagetnaðarvarnarlyf hafa ekki verið rannsakaðar.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri, getnaðarvarnir kvenna

Meðan á meðferð með rótigótíni stendur eiga konur á barneignaraldri að nota örugga getnaðarvörn til að koma í veg fyrir þungun.

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun rótigótíns á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til vanskapandi áhrifa á rottur né kanínur, en fram komu eiturverkanir á fósturvísa hjá rottum og músum þegar notaðir voru skammtar sem valda eiturverkunum á móður (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Rótigótín ætti ekki að nota á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Þar sem rótigótín dregur úr prólaktínframleiðslu hjá mönnum er búist við því að lyfið hamli mjólkurmyndun. Rannsóknir á rottum hafa leitt í ljós að rótigótín og/eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Þar sem niðurstöður um menn eru ekki fyrirliggjandi á ekki að hafa barn á brjósti.

Frjósemi

Sjá kafla 5.3 fyrir upplýsingar um frjósemisrannsóknir.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Rótigótín gæti haft mikil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Benda skal sjúklingum, sem meðhöndlaðir eru með rótigótíni og sýna merki um svefnhöfgi og/eða skyndileg svefnköst, á að þeir skuli hvorki aka né aðhafast nokkuð sem gæti stofnað þeim eða öðrum í hættu eða valdið alvarlegum áverkum eða dauða vegna minnkaðrar árvekni, t.d. að stjórna vélum, þar til þessi endurteknu köst og svefnhöfgi hafa gengið yfir (sjá einnig kafla 4.4 og 4.5).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Miðað við greiningu á gögnum úr öllum klínískum samanburðarrannsóknum við lyfleysu, sem náðu alls til 1.307 sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Neupro og 607 sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu, greindu 72,5% sjúklinga sem fengu Neupro og 58,0% sjúklinga sem fengu lyfleysu frá minnst einni aukaverkun.

Í upphafi meðferðar geta komið fram dópamínvirkar aukaverkanir á borð við ógleði og uppköst. Þær eru venjulega vægar eða meðalalvarlegar og skammvinnar, jafnvel þótt meðferð sé haldið áfram.

Aukaverkanir, sem tilkynnt var um hjá meira en 10% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Neupro forðaplástri, eru ógleði, uppköst, viðbrögð á plástursstaðnum, svefnhöfgi, sundl og höfuðverkur.

Í rannsóknum, þar sem skipt var um stað fyrir plásturinn á sama hátt og fram kemur í leiðbeiningunum sem gefnar eru í samantekt á eiginleikum lyfs og í fylgiseðli, urðu 35,7% af þeim 830 sjúklingum sem notuðu Neupro forðaplástur, vör við viðbrögð á plástursstaðnum. Í meiri hluta tilvika voru viðbrögð á plásturstað væg eða meðalalvarleg, takmörkuðust við plásturssvæðin og ollu því einungis að 4,3% sjúklinganna sem fengu Neupro hættu meðferðinni.

Samantekt á aukaverkunum sett upp í töflu

Í eftirfarandi töflu eru taldar upp aukaverkanir hjá sjúklingum með Parkinsons-veiki.þegar niðurstöður úr ofangreindum rannsóknum eru teknar saman. Aukaverkanir eru taldar upp innan líffæraflokka eftir tíðni (fjöldi sjúklinga líklegir til að fá aukaverkun) samkvæmt eftirfarandi skilgreiningu: mjög algengar (1/10); algengar (1/100 til <1/10); sjaldgæfar (1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

MedDRA

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

 

Mjög

 

Tíðni ekki

tíðniflokkun

algengar

 

 

 

 

sjaldgæfar

þekkt

 

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi, sem

 

 

 

 

 

 

getur falið í sér

 

 

 

 

 

 

ofnæmisbjúg,

 

 

 

 

 

 

bjúg í tungu og

 

 

 

 

 

 

bjúg í vör

 

 

 

 

Geðræn

 

Skyntruflanira

Svefnköst/skyndi-

Geðrof,

 

Dópamín

vandamál

 

(þ.m.t. ofskynjanir,

legur svefn,

 

áráttu-

 

vanstjórnarheil-

 

 

ofsjónir, ofheyrnir,

ofsóknaræði,

þráhyggju-

kenni (dopamine

 

 

skynvilla),

kynlífsárátta

a

röskun,

 

dysregulation

 

 

svefnleysi,

 

 

syndrome)c

 

 

(þ.m.t.

 

 

árásargjörn

 

 

svefntruflanir,

 

 

 

 

 

kynlífsfíkn, aukin

hegðun/

 

 

 

 

martraðir,

 

 

 

 

kynhvöt),

 

árásargirnib,

 

 

 

óeðlilegir draumar,

ruglástand,

 

d

,

 

 

 

árátturaskanira,d

 

hugvilla

 

 

 

vistarfirringd,

óráðd

 

 

 

 

(þ.m.t.

æsingur

d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjúkleg spilafíkn,

 

 

 

 

 

 

 

 

kækir/áráttu-

 

 

 

 

 

 

 

 

athafnir, lotuofát/

 

 

 

 

 

 

 

 

átröskunb,

 

 

 

 

 

 

 

 

kaupáráttac)

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Svefnhöfgi,

Truflun í

 

 

 

Krampi

 

 

 

sundl,

meðvitund (ekki

 

 

 

 

 

 

 

höfuðverkur

flokkað annars

 

 

 

 

 

 

 

 

staðar) (þ.m.t.

 

 

 

 

 

 

 

 

yfirlið, æða- og

 

 

 

 

 

 

 

 

skreyjuyfirlið

 

 

 

 

 

 

 

 

(vasovagal

 

 

 

 

 

 

 

 

syncope),

 

 

 

 

 

 

 

 

meðvitundarleysi),

 

 

 

 

 

 

 

 

ranghreyfingar,

 

 

 

 

 

 

 

 

sundl tengt

 

 

 

 

 

 

 

 

líkamsstöðu,

 

 

 

 

 

 

 

 

svefnhöfgi

 

 

 

 

 

 

Augu

 

 

Þokusýn,

 

 

 

 

 

 

 

sjónskerðing,

 

 

 

 

 

 

blossasýn

 

 

 

 

Eyru og

 

Svimi

 

 

 

 

 

 

völundarhús

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

Hjartsláttarónot

Gáttatif

 

 

Ofanslegils-

 

 

 

 

 

 

 

hraðtaktur

 

Æðar

 

Réttstöðuþrýstings-

Lágþrýstingur

 

 

 

 

 

fall, háþrýstingur

 

 

 

 

 

 

Öndunar-

 

Hiksti

 

 

 

 

 

 

færi, brjóst-

 

 

 

 

 

 

 

 

hol og

 

 

 

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingar-

Ógleði,

Hægðatregða,

Kviðverkir

 

 

 

 

færi

uppköst

munnþurrkur,

 

 

 

 

 

 

 

 

meltingartruflanir

 

 

 

 

 

 

Húð og

 

Hörundsroði,

Útbreiddur kláði,

Almenn

 

undirhúð

 

svitaköst, kláði

húðerting,

útbrot

 

 

 

 

snertihúðbólga

 

 

Æxlunarfæri

 

 

Ristruflanir

 

 

og brjóst

 

 

 

 

 

Almennar

Staðbundin

Útlimabjúgur,

 

Skapstyggð

 

aukaverkanir

viðbrögð á

örmögnunarástanda

 

 

 

og

íkomustaða,

(þ.m.t. þreyta,

 

 

 

aukaverkanir

(þ.m.t.

þróttleysi, lasleiki)

 

 

 

á íkomustað

hörundsroði,

 

 

 

 

 

kláði, erting,

 

 

 

 

 

útbrot,

 

 

 

 

 

húðbólga,

 

 

 

 

 

blöðrur,

 

 

 

 

 

verkir, exem,

 

 

 

 

 

bólga, þroti,

 

 

 

 

 

upplitun,

 

 

 

 

 

nabbar,

 

 

 

 

 

húðflögnun,

 

 

 

 

 

ofsakláði,

 

 

 

 

 

ofnæmi)

 

 

 

 

Rannsókna-

 

Þyngdartap

Hækkuð

 

 

niðurstöður

 

 

lifrarensím

 

 

 

 

 

(þ.m.t. AST,

 

 

 

 

 

ALT, GGT),

 

 

 

 

 

þyngdaraukning,

 

 

 

 

 

aukinn

 

 

 

 

 

hjartsláttur,

 

 

 

 

 

aukning á

 

 

 

 

 

kreatínkínasa (sjá

 

 

 

 

 

Sérstakir

 

 

 

 

 

sjúklingahópar)d

 

 

Áverkar og

 

Dettni

 

 

 

eitranir

 

 

 

 

 

a Yfirflokkur

b Komu fram í opnum rannsóknum c Komu fram eftir markaðssetningu

d Komu fram 2011 í samantektargreiningu gagna úr tvíblindum rannsóknum með lyfleysu

Lýsing á völdum aukaverkunum

Skyndileg svefnköst og svefnhöfgi

Rótigótín hefur haft í för með sér svefnhöfga, þ.m.t. óhóflegan svefnhöfga yfir daginn og skyndileg svefnköst. Einstök tilvik um „að sjúklingar hafi sofnað skyndilega“ hafa komið fram við akstur og valdið bifreiðaslysum (sjá einnig kafla 4.4 og 4.7).

Árátturaskanir

Sjúkleg spilafíkn, aukin kynhvöt, kynlífsfíkn, eyðslu- eða kaupárátta, lotuofát og áráttuát geta komið fram hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með dópamínviðtakaörvum, þ.m.t. rótigótíni (sjá

kafla 4.4).

Sérstakir sjúklingahópar

Vart varð við aukningu á kreatínkínasa með rótigótín í klínískum rannsóknum sem gerðar voru í Japan. Þær urðu hjá 3,4% japanskra sjúklinga á rótigótín samanborið við 1,9% á lyfleysu í tvíblindum rannsóknum á Parkinsons-veiki og fótaóeirð. Meirihluti aukaverkana vegna aukningar á kreatínkínasa sem komu upp í öllum tvíblindu og opnu rannsóknunum gengu til baka og voru álitnar vægar. Gildi kreatínkínasa hafa ekki verið mæld með reglubundnum hætti hjá öðrum hópum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

Líklegustu aukaverkanirnar eru þær sem tengjast lyfhrifum dópamínviðtakaörva, þ.m.t. ógleði, uppköst, lágþrýstingur, ósjálfráðar hreyfingar, ofskynjanir, rugl, krampar og önnur merki um dópamínvirka ertingu á miðtaugakerfi.

Meðferð

Ekkert mótefni er þekkt við ofskömmtun dópamínviðtakaörva. Ef grunur leikur á ofskömmtun skal íhuga að fjarlægja plásturinn/plástrana. Eftir að plásturinn/plástrarnir eru fjarlægðir hættir frásog virka efnisins og styrkur rótigótíns minnkar hratt.

Fylgjast skal náið með sjúklingnum, þ.m.t. hjartsláttartíðni, hjartsláttartakti og blóðþrýstingi. Beita á hefðbundinni stuðningsmeðferð við ofskömmtun til að viðhalda lífsmörkum. Skilun geri væntanlega ekki gagn þar sem brotthvarf rótigótíns verður ekki með skilun.

Ef nauðsynlegt er að hætta notkun rótigótíns á að gera það smátt og smátt til að koma í veg fyrir illkynja sefunarheilkenni.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við Parkinsons-veiki, dópamínörvar; ATC flokkur: N04BC09

Rótigótín er non-ergólín dópamínviðtakaörvi sem er notaður til meðhöndlunar á einkennum Parkinsons-veiki og fótaóeirðar.

Verkunarháttur

Rótigótín er talið hafa gagnleg áhrif á Parkinsons-veiki sem byggist á virkjun D3, D2 og D1 viðtaka í rófu-gráhýði heilans.

Nákvæmur verkunarháttur rótigótíns við fótaóeirð er ekki þekktur. Álitið er að megin verkun rótigótíns séu áhrif á dópamínviðtakana.

Lyfhrif

Varðandi virkni mismunandi viðtakaundirflokka og dreifingu þeirra í heilanum, þá er rótigótín

viðtakaörvi fyrir D2 og D3 viðtaka og verkar einnig á D1, D4 og D5 viðtaka. Hjá viðtökum sem ekki eru dópamínvirkir hefur verið sýnt fram á að rótigótín verki sem hemill á alfa2B og sem örvi á 5HT1A viðtaka, en hefur engin áhrif á 5HT2B viðtaka.

Verkun og öryggi

Í fjölþjóðlegri lyfjaþróunaráætlun, sem fólst í fjórum samhliða, slembiröðuðum, tvíblindum lykilrannsóknum með samanburði við lyfleysu, var metið hversu vel rótigótín verki til meðferðar við einkennum Parkinsons-veiki af óþekktri orsök og í þremur rannsóknum voru sérstakir þættir Parkinsons-veiki rannsakaðir.

Tvær lykilrannsóknir (SP512 hluti I og SP513 hluti I) þar sem áhrif af rótigótíni voru athuguð í meðferð á einkennum Parkinsons-veiki af ókunnri orsök, fóru fram á sjúklingum sem ekki var verið að meðhöndla samhliða með öðrum dópamínviðtakaörvum og höfðu annaðhvort ekki fengið L-dópa áður eða höfðu fengið meðferð með L-dópa sem tók ≤6 mánuði. Helsta viðmiðið við mat á niðurstöðum voru tveir þættir UPDRS-skalans fyrir Parkinsons-veiki (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) annars vegar skor fyrir athafnir daglegs lífs (ADL) (II. hluti) og hins vegar skor sem fæst úr athugun á hreyfigetu (Motor Examination) (III. hluti).

Verkun var ákvörðuð miðað við svörun sjúklingsins við meðferð í betri útkomu bæði svörunarstiga og heildarstiga í samanlögðum skorum úr ADL- og hreyfigetuþáttunum (II.+III. hluti UPDRS).

Íhluta I í tvíblindu rannsókninni SP512 fengu 177 sjúklingar rótigótín og 96 sjúklingar lyfleysu. Skammtar voru stilltir fyrir hvern og einn í vikulegum þrepum sem námu 2 mg/24 klst. á viku þar til ákjósanlegasti skammturinn af rotigótíni eða lyfleysu hafði fundist. Byrjað var á 2 mg/24 klst. og skammturinn síðan aukinn í að hámarki upp í 6 mg/24 klst. Sjúklingar í hvorum meðferðarhópi fyrir sig voru látnir halda sig við ákjósanlegasta skammtinn í 6 mánuði.

Ílok viðhaldsmeðferðarinnar var ákjósanlegasti skammturinn leyfilegur hámarksskammtur, þ.e.

6 mg/24 klst. hjá 91% einstaklinga í rótigótín hópnum. 20% bati sást hjá 48% einstaklinga sem fengu rótigótín og hjá 19% einstaklinga sem fengu lyfleysu (mismunur 29%, CI95% 18%; 39%, p<0,0001). Við notkun rótigótíns var meðalbati skv. UPDRS skori (II.+III. hluta) -3,98 stig (upphafsgildi 29,9 stig) en hjá þeim sem fengu lyfleysu kom fram versnun um 1,31 stig (upphafsgildi 30,0 stig). Mismunurinn var 5,28 stig og var tölfræðilega marktækur (p<0,0001).

Íhluta I í tvíblindu rannsókninni SP513 fengu 213 sjúklingar rótigótín, 227 fengu rópíníról og 117 sjúklingar lyfleysu. Skammtar voru aðlagaðir vikulega fyrir hvern sjúkling um 2 mg/24 klst. þar til ákjósanlegasti skammturinn af rótigótíni fannst. Byrjað var á 2 mg/24 klst. og skammturinn síðan aukinn að hámarki upp í 8 mg/24 klst. á 4 vikum. Í rópíníról hópnum voru skammtar aðlagaðir fyrir hvern sjúkling upp í ákjósanlegasta skammt á 13 vikum, að hámarki upp í 24 mg/dag. Sjúklingum í hvorum meðferðarhópi fyrir sig var haldið við meðferðina í 6 mánuði.

Ílok viðhaldsmeðferðarinnar var ákjósanlegasti skammturinn sá hámarksskammtur sem leyfilegt er að nota, þ.e. 8 mg/24 klst. hjá 92% sjúklinga sem fengu rótigótín. 20% bati sást hjá 52% sjúklinga sem fengu rótigótín, 68% sjúklinga sem fengu rópíníról og 30% sjúklinga sem fengu lyfleysu (mismunur á rótigótíni samanborið við lyfleysu var 21,7%, CI95% 11,1%; 32,4%, mismunur á rópíníróli samanborið við lyfleysu var 38,4%, CI95% 28,1%; 48,6%, mismunur á rópíníróli samanborið við rótigótín var 16,6%, CI95% 7,6%; 25,7%). Meðalbati skv. UPDRS skala (II.+III. hluta) var 6,83 stig (upphafsgildi 33,2 stig) í arminum sem fékk rótigótín, 10,78 stig í arminum sem fékk rópíníról (upphafsgildi 32,2 stig) og 2,33 stig í arminum sem fékk lyfleysu (upphafsgildi 31,3 stig). Í öllum tilvikum var mismunurinn milli virkrar meðferðar og lyfleysu tölfræðilega marktækur. Ekki tókst að sýna fram á að rótigótín væri jafngilt (non-inferior) rópíníróli með þessari rannsókn.

Íopinni, fjölsetra, fjölþjóðlegri rannsókn (SP824), sem síðan var gerð, var þol fyrir því að skipta af rópíníróli, pramipexóli eða cabergólíni yfir á rótigótín húðplástur á einum sólarhring (overnight) og áhrif þess á einkenni hjá einstaklingum með Parkinsons-veiki af ókunnri orsök rannsakað. Hjá

116 sjúklingum var skipt af fyrri meðferð til inntöku yfir á allt að 8 mg/24 klst. af rótigótíni. Á meðal þeirra voru 47 sem höfðu verið á meðferð með rópíníróli allt að 9 mg/sólarhring, 47 sem höfðu fengið meðferð með pramipexóli allt að 2 mg/sólarhring og 22 sem höfðu fengið meðferð með cabergólíni

allt að 3 mg/sólarhring. Skipti yfir á rótigótín voru æskileg, með minniháttar skammtaaðlögun (miðgildi 2 mg/24 klst.) sem var aðeins nauðsynleg hjá 2 sjúklingum sem skiptu yfir af rópíníróli,

5 sjúklingum sem skiptu yfir af pramipexóli og 4 sjúklingum sem skiptu yfir af cabergólíni. Bati kom fram á UPDRS skori (I. - IV. hluta). Öryggi var óbreytt frá því sem fram kom í fyrri rannsóknum.

Íslembiraðaðri, opinni rannsókn (SP825) hjá sjúklingum með Parkinsons-veiki á fyrstu stigum, var 25 sjúklingum slembiraðað á meðferð með rótigótíni og 26 sjúklingum á rópíníról. Í báðum örmum rannsóknarinnar var meðferð stillt að ákjósanlegasta skammti sem er 8 mg/24 klst. eða hámarksskammti sem er 9 mg/sólarhring. Bati kom fram af báðum lyfjunum, með tilliti til hreyfigetu snemma að morgni og svefns. Bati með tilliti til hreyfigetu (UPDRS hluti III) var 6,3 ± 1,3 stig hjá sjúklingum sem fengu rótigótín og um 5,9 ± 1,3 stig hjá hópnum sem fékk rópíníról, eftir 4 vikna viðhaldsmeðferð. Bati með tilliti til svefns (PDSS) var 4,1 ± 13,8 stig hjá sjúklingum sem fengu meðferð með rótigótíni og 2,5 ± 13,5 stig hjá sjúklingum sem fengu rópíníról. Öryggi var sambærilegt, að undanteknum viðbrögðum á plásturstað.

Írannsóknunum SP824 og SP825 sem gerðar voru eftir upphaflegu samanburðarrannsóknina, var sýnt fram á að rótigótín og rópíníról í samsvarandi skömmtum, hafa sambærilega verkun.

Tvær aðrar lykilrannsóknir (SP650DB og SP515) voru gerðar á sjúklingum sem fengu samhliða L- dópa meðferð. Helsta viðmið við mat á niðurstöðum rannsóknarinnar var minnkun í „off“ tímanum (klst.). Verkun var ákvörðuð með svörun sjúklinga við meðferð og betri útkomu í „off” tímanum.

Ítvíbilindu rannsókninni SP650DB fengu 113 sjúklingar rótigótín upp að hámarksskammtinum 8 mg/24 klst., 109 sjúklingar fengu rótigótín upp að hámarksskammtinum 12 mg/24 klst. og

119 sjúklingar fengu lyfleysu. Skammtarnir af rótigótíni eða lyfleysu voru aðlagaðir vikulega fyrir hvern sjúkling um 2 mg/24 klst. og var upphafsskammtur 4 mg/24 klst. Sjúklingar í hvorum meðferðarhópi fyrir sig voru látnir halda sig við ákjósanlegasta skammtinn í 6 mánuði. Í lok viðhaldsmeðferðarinnar sást minnst 30% framför hjá 57% af sjúklingum sem fengu rótigótín

8 mg/24 klst.og 55% af sjúklingum sem fengu 12 mg/24 klst og hjá 34% af sjúklingum sem fengu lyfleysu (mismunur 22% og 21%, hjá hvorum hópi um sig, CI95% 10%; 35% og 8%; 33%, p<0,001 fyrir báða rótigótín hópana). Hjá rótigótínhópunum var meðaltalsminnkun í „off” tímanum 2,7 og 2,1 klst., aftur á móti sást minnkun um 0,9 klst hjá þeim sem fengu lyfleysu. Mismunurinn var tölfræðilega marktækur (p<0,001 og p=0,003).

Ítvíblindu rannsókninni SP515 fékk 201 sjúklingur rótigótín, 200 fengu pramipexól og 100 sjúklingar lyfleysu. Skammtar voru aðlagaðir vikulega fyrir hvern sjúkling um 2 mg/24 klst. og byrjað var á 4 mg/24 klst. að hámarksskammti sem var 16 mg/24 klst. Í pramipexól hópnum fengu sjúklingarnir 0,375 mg í fyrstu vikunni, 0,75 mg í annarri vikunni og síðan var skammturinn aukinn vikulega um 0,75 mg upp að hámarksskammti 4,5 mg/dag. Sjúklingar í hvorum meðferðarhópi fengu viðhaldsmeðferð í 4 mánuði.

Ílok viðhaldsmeðferðarinnar sást minnst 30% framför hjá 60% af sjúklingum sem fengu rótigótín, 67% af sjúklingum sem fengu pramipexól og 35% sem fengu lyfleysu (mismunur á rótigótíni samanborið við lyfleysu var 25%, CI95% 13%; 36,%, mismunur á pramipexóli samanborið við lyfleysu var 32%, CI95% 21%; 43%, mismunur á pramipexóli samanborið við rótigótín var 7%, CI95% -2%; 17%). Meðaltalsminnkun á „off” tímanum var 2,5 klst. í hópnum sem fékk rótigótín, 2,8 klst. í hópnum sem fékk pramipexól og 0,9 klst. í hópnum sem fékk lyfleysu. Í öllum tilvikum var mismunurinn milli virkrar meðferðar og lyfleysu tölfræðilega marktækur.

Önnur fjölþjóðleg tvíblind rannsókn (SP889) var gerð á 287 sjúklingum með Parkinsons-veiki, á frumstigi eða lengra genginni, sem höfðu ófullnægjandi stjórn á hreyfingum snemma á morgnana. 81,5% sjúklinganna voru einnig á samhliða meðferð með levodópa. Af þeim fengu 190 rótigótín og 97 lyfleysu. Skammtar rótigótíns og lyfleysu voru aðlagaðir með vikulegri skammtaukningu fyrir hvern sjúkling um 2 mg/24 klst. og byrjað var á 2 mg/24 klst. að hámarksskammti sem var

16 mg/24 klst. yfir 8 vikna tímabil og síðan fylgt eftir með viðhaldskammti í 4 vikur. Útkomumælingar á samsettum endapunktum voru hreyfigeta snemma að morgni, metin með III. stigi UPDRS-skalans og truflanir á nætursvefni mældar með aðlöguðum Parkinsons-veiki svefnskala

(PDSS-2). Við lok rannsóknarinnar hafði meðaltal III. stigs UPDRS-skalans lagast um 7,0 stig hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með rótigótíni (upphafsgildi 29,6) og um 3,9 stig hjá hópnum sem fékk lyfleysu (upphafsgildi 32,0). Meðaltal PDSS-2 hafði hækkað um 5,9 (rótigótín, upphafsgildi 19,3) og 1,9 stig (lyfleysa, upphafsgildi 20,5). Marktækur munur var á samsettu endapunktunum miðað við meðferð (p=0,0002 and p<0,0001).

Viðloðun við húð

Í tvíblindri, slembiraðaðri, tvöfaldri fjölsetra víxlrannsókn hjá 52 göngudeildarsjúklingum var viðloðun við húð á breyttri samsetningu sem geyma má við stofuhita borin saman við samsetninguna sem geyma skal í kæli með því að nota plástur sem losar 8 mg/24 klst. af rótigótíni. Viðloðun við húð var mæld á 2 samfallandi dögum með 24 klst. plástri. Breytta samsetningin sem geyma má við stofuhita sýndi betri viðloðun við húð en samsetningin sem geyma skal í kæli þar sem >90% plástra sýndi fullnægjandi viðloðun (þ.e. viðloðun varð á >70% af svæði plástursins) samanborið við <83%. Báðar samsetningarnar þoldust álíka vel. Meirihluti tilvika um roða sem komu fram voru væg og ekki alvarleg.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Þegar forðaplásturinn er límdur á húð losnar rótigótín jafnt og þétt úr honum og frásogast gegnum húðina. Þéttni kemst í jafnvægi einum til tveimur dögum eftir fyrstu álíminguna og helst í stöðugu gildi með því að líma plástur á húðina einu sinni á dag og bera hann í 24 klst. Þéttni rótigótíns í plasma eykst í réttu hlutfalli við skammta á bilinu 1 mg/24 klst. til 24 mg/24 klst.

Um það bil 45% af virka efninu í plástrinum losnar til húðarinnar á 24 klst. Nýting eftir að lyfið er gefið um húð er u.þ.b. 37%.

Við það að skipta um stað fyrir plásturinn getur orðið dagamunur á plasmagildum. Mismunur á aðgengi rótigótíns var á bilinu 2% (upphandleggur miðað við síðu) til 46% (öxl miðað við læri). Hins vegar bendir ekkert til þess að þetta hafi áhrif sem skiptir máli klínískt.

Dreifing

Binding rótigótíns við plasmaprótein in vitro er u.þ.b. 92%.

Dreifingarrúmmál hjá mönnum er u.þ.b. 84 l/kg.

Umbrot

Rótigótín umbrotnar í mjög miklum mæli. Rótigótín umbrotnar með N-afalkýleringu og jafnframt með beinni og síðkominni samtengingu. Niðurstöður in vitro benda til þess að mismunandi CYP ísógerðir séu færar um að verka sem hvatar á N-afalkýleringu rótigótíns. Helstu umbrotsefnin eru súlföt og glúkúronsamtengingar móðurefnisins og jafnframt N-afalkýl-umbrotsefni sem eru líffræðilega óvirk. Upplýsingar um umbrotsefni eru ófullkomnar.

Brotthvarf

Um það bil 71% af rótigótín skammtinum skilst út í þvagi og minni hluti, sem nemur u.þ.b. 23%, skilst út í hægðum.

Úthreinsun rótigótíns eftir gjöf þess um húð er u.þ.b. 10 l/mín. og loka helmingunartími brotthvarfs er 5 til 7 klst. Lyfjahvörf sýna fram á tvífasa brotthvarf með u.þ.b. 2 til 3 klst. helmingunartíma í upphafi.

Þar sem lyfið í plástrinum er gefið um húð er ekki gert ráð fyrir því að fæða og ástand meltingarvegarins hafi nein áhrif.

Sérstakir sjúklingahópar

Þar sem meðferð með Neupro hefst með litlum skammti og er smátt og smátt aðlöguð í samræmi við klínískt þol, til að ná sem bestum meðferðaráhrifum, er ekki nauðsynlegt að aðlaga skammtinn miðað við kyn, þyngd eða aldur.

Skert lifrar- og nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með meðalskerta lifrarstarfsemi eða vægt til alvarlega skerta nýrnastarfsemi kom ekki fram nein aukning á plasmagildum rótigótíns sem máli skipti. Neupro var ekki rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Plasmagildi samtenginga rótigótíns og umbrotsefna þess, sem myndast við afalkýleringu, hækka þegar nýrnastarfsemi er skert. Hins vegar er ólíklegt að þessi umbrotsefni eigi þátt í klínískum áhrifum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Írannsóknum á endurteknum skömmtum og eiturverkunum til langs tíma tengdust helstu áhrifin lyfhrifum dópamínviðtakaörva og minnkun á prólaktínframleiðslu sem af þeim leiðir.

Eftir stakan skammt af rótigótíni kom í ljós binding við vefi sem innihalda melanín (þ.e. augu) hjá lituðum rottum og öpum, en lyfið hreinsaðist hægt og rólega út á 14 daga tímabilinu meðan fylgst var með dýrunum.

Íþriggja mánaða rannsókn á albínóarottum sást hrörnun á sjónu við rafeindasmásjárskoðun

(transmission microscopy) eftir skammta sem samsvöruðu 2,8 földum ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn miðað við mg/m2. Áhrifin voru greinilegri hjá kvenrottum. Frekari rannsóknir til að meta betur hvernig þessi tiltekna meinsemd þróast hafa ekki verið gerðar.

Við hefðbundið vefmeinafræðilegt mat á augum, kom ekki fram hrörnun sjónu í nokkurri dýrategund í neinni rannsóknanna á eiturverkunum. Ekki er vitað hvort þessar niðurstöður skipta máli hvað menn varðar.

Írannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum komu fram Leydig-frumnaæxli og offjölgun Leydig- frumna hjá karlrottum. Illkynja æxli fundust aðallega í legi kvendýra sem fengu meðalstóra og stóra skammta. Þessar breytingar eru vel þekkt áhrif dópamínviðtakaörva á rottur eftir lífstíðarmeðferð og eru ekki taldar skipta máli fyrir menn.

Áhrif rótigótíns á æxlun hafa verið rannsökuð hjá rottum, kanínum og músum. Rótigótín olli ekki vansköpun hjá neinni af dýrategundunum þremur, en hafði eiturverkanir á fósturvísi hjá rottum og músum þegar notaðir voru skammtar sem hafa eiturverkanir á móður. Rótigótín hafði ekki áhrif á frjósemi karlrottna, en minnkaði greinilega frjósemi kvenrottna og kvenmúsa vegna áhrifa á prólaktíngildi, sem eru sérstaklega áberandi hjá nagdýrum.

Rótigótín jók ekki stökkbreytingar á erfðaefni í Ames prófi, en reyndist hafa áhrif í eitilæxlaprófi in vitro hjá músum (Mouse Lymphoma Assay) við virkjað umbrot og veikari áhrif án virkjaðra umbrota. Þessi stökkbreytandi áhrif má e.t.v. rekja til litningabrenglandi áhrifa rótigótíns. Þessi áhrif

staðfestust ekki með smákjarnaprófi in vivo hjá músum (MMT) og hjá rottum með prófi á ófyrirséðri DNA-nýmyndun (UDS). Þar sem þessi áhrif voru nokkurn veginn hliðstæð minnkun á hlutfallslegum heildarvexti frumna gætu þau tengst eiturverkunum efnasambandsins á frumur. Því er ekki vitað hversu miklu máli þetta eina jákvæða próf á stökkbreytandi áhrifum in vitro skiptir.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Ytra byrði

Pólýesterfilma með sílikoni og áli húðuð með litarefnalagi (títantvíoxíð (E171), gulur litur 95 og rauður litur 166) og áprentuð (rautt litarefni 144, gult litarefni 95, svart litarefni 7).

Sjálflímandi forðamassalag

Pólý(tvímetýlsíloxan, trímetýlsílýl sílikat)-kópólýmerísat

Póvídon K90

Natríum-metatvísúlfíð (E223)

Askorbýlpalmítat (E304)

DL-α-tókóferól (E307)

Hlífðarfilma

Glær flúorópólýmerþakin pólýesterfilma.

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

30 mánuðir.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

Pappaaskja með skammtapoka, sem fletta skal í sundur: Önnur hliðin er gerð úr etýlenkópólýmer (innsta lagið), álþynnu, eðlisléttri pólýetýlenfilmu og pappír; hin hliðin er gerð úr pólýetýleni (innsta lagið), áli, etýlenkópólýmer og pappír.

Pakki til að hefja meðferð inniheldur 28 forðaplástra í 4 öskjum með 7 plástrum með 2 mg, 4 mg, 6 mg og 8 mg hver, sem innsiglaðir eru hver um sig í skammtapoka.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Eftir notkun inniheldur plásturinn ennþá virkt efni. Eftir að plásturinn er fjarlægður af húðinni skal brjóta hann saman með límhliðina inn á við, þannig að forðamassalagið komist ekki í snertingu við umhverfið, setja hann í upprunalega skammtapokann og farga honum. Farga skal öllum notuðum eða ónotuðum plástrum í samræmi við gildandi reglur eða skila þeim í lyfjaverslun.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate

Co. Clare, Írlandi

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/331/013

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. febrúar 2006

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 22. janúar 2016

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf