Nivolumab BMS (nivolumab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XC17

Einnig á að hætta meðferð með Nivolumab BMS fyrir fullt og allt við 2. eða 3. stigs ónæmistengdar aukaverkanir sem eru viðvarandi þrátt fyrir breytingar á meðferð (sjá kafla 4.4) eða þegar ekki er unnt að minnka skammt barkstera í 10 mg af prednisóni eða jafngildi þess á sólarhring.

Sjúklingar sem eru meðhöndlaðir með Nivolumab BMS eiga að fá afhent sjúklingakort og vera upplýstir um hættuna sem fylgir Nivolumab BMS (sjá einnig fylgiseðil).

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Nivolumab BMS hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá öldruðum (≥ 65 ára) (sjá kafla 5.1 og 5.2). Upplýsingar um sjúklinga 75 ára og eldri eru of takmarkaðar til þess að hægt sé að draga einhverjar ályktanir af þeim.

Skert nýrnastarfsemi

Samkvæmt niðurstöðum úr lyfjahvarfarannsóknum er ekki þörf á sérstakri aðlögun skammta hjá sjúklingum með vægt eða meðalskerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Upplýsingar um sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi eru of takmarkaðar til þess að hægt sé að draga einhverjar ályktanir af þeim.

Skert lifrarstarfsemi

Samkvæmt niðurstöðum úr lyfjahvarfarannsóknum er ekki þörf á sérstakri aðlögun s ammta hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2). Upplýsingar um sjúklinga með meðalskerta

Nivolumab BMS er eingöngu til notkunar í bláæð. Það á að gefa með innrennsli í bláæð á 60 mínútum. Innrennslið skal vera í gegnum sæfða síu í innrennslissetti sem er án sótthitavalda og með litla próteinbindandi eiginleika og gatastærð á bilinu 0,2 - 1,2 μm.

Nivolumab BMS má ekki gefa í bláæð með þrýstingi eða með innspýtingu (bolus).

Heildarskammt Nivolumab BMS má efa beint með innrennsli sem 10 mg/ml lausn eða má gefa

Nivolumabertengist ónæmistengdum aukaverkunum. Fylgjast þarf stöðugt með sjúklingum (a.m.k. í allt Lyfiðað 5 mánuði eftir síðasta skammt) þar sem aukaverkanir vegna nivolumabs geta komið fram hvenær

sem er meðan á meðferð með nivolumabi stendur eða eftir að henni hefur verið hætt.

Ef grunur er um ónæmistengdar aukaverkanir á að gera fullnægjandi mat til að staðfesta orsakir eða útiloka aðrar ástæður. Byggt á alvarleika aukaverkunarinnar á að fresta gjöf nivolumabs og gefa barkstera.Við ónæmisbælandi meðferð með barksterum gegn aukaverkunum á smám saman að draga úr notkun þeirra a.m.k. á einum mánuði, við hjöðnun aukaverkunar. Ef meðferð er hætt snögglega getur aukaverkun versnað. Annarri ónæmisbælandi meðferð en með barksterum skal bæta við ef aukaverkanir hjaðna ekki þrátt fyrir notkun barkstera. Ekki á að hefja notkun nivolumabs aftur meðan á gjöf ónæmisbælandi skammta með barksterum eða öðrum ónæmisbælandi lyfjum stendur. Til að koma í veg fyrir tækifærissýkingar á að nota sýklalyf fyrirbyggjandi hjá sjúklingum sem fá ónæmisbælandi meðferð.

Meðferð með nivolumabi verður að hætta fyrir fullt og allt ef alvarleg ónæmistengd aukaverkun kemur aftur fram og við allar lífshættulegar ónæmistengdar aukaverkanir.

Ónæmistengd lungnabólga (pneumonitis)

Veruleg lungnabólga eða millivefslungnasjúkdómur, m.a. lífshættuleg tilvik, hafa komið fram við meðferð með nivolumabi (sjá kafla 4.8). Fylgjast ætti með sjúklingum með tilliti til einkenna lungnabólgu eins og breytingum samkvæmt myndgreiningu (t.d. staðbundið hélu-útlit (ground glass opacities), dreifðar íferðir), mæði og súrefnisskortur. Útiloka þarf sýkingar og sjúkdómstengdar orsakir.

Við 3. eða 4. stigs lungnabólgu á að hætta meðferð með nivolumabi fyrir fullt og allt og hefja meðf rð með barksterum í skömmtunum 2 til 4 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons.

Við 2. stigs lungnabólgu (með einkennum) á að fresta gjöf nivolumabs og og hefja gjöf bark tera í skömmtunum 1 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons. Þegar einkenni hafa hj n má hefja meðferð með nivolumabi aftur þegar meðferð með barksterum hefur verið hætt smátt og smátt. Ef einkenni versna eða hjaðna ekki þrátt fyrir notkun barkstera á að auka skammt ba stera

í 2 til 4 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons og hætta verður notkun nivolumabs fyrir fullt og allt.

Við 3. stigs niðurgang eða ristilbólgu á að fresta gjöf nivolu abs og hefja gjöf barkstera í skömmtunum 1 til 2 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons. Þegar einkenni hafa hjaðnað á

ristilbólgu skal nota 0,5 til 1 mg/kg/sólarhringlenguraf jafngildi metýlprednisólons. Þegar einkenni hafa hjaðnað má hefja meðferð með nivolumabi aftur þegar meðferð með barksterum hefur verið hætt smátt og smátt, ef þörf krefur. Ef e nkenni versna eða hjaðna ekki þrátt fyrir notkun barkstera á að auka skammtinn í 1 til 2 mg/ g/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons og hætta notkun nivolumabs fyrir fullt og allt.

að hefja meðferð með nivolumabi aftur þegar meðferð með barksterum hefur verið hætt smátt og smátt. Ef einkenni versna eða hjaðna ekki þrátt fyrir notkun barkstera á að hætta notkun nivolumabs fyrir fullt og allt.

Fresta á notkun nivolumabs við 2. stigs iðurgang eða ristilbólgu. Við viðvarandi niðurgangi eða

Ónæmistengdekkilifrarbólga

Alvarlegerlif a bólga hefur komið fram við meðferð með nivolumabi. Fylgjast á með sjúklingum með tilliti til inkenna lifrarbólgu eins og hækkun transamínasa og heildarbilirúbíns. Útiloka þarf sýkingar og sjúkdómstengdar orsakir.

LyfiðV 3. eða 4. stigs hækkun transamínasa eða heildarbilirúbíns á að hætta notkun nivolumabs fyrir fullt og allt og hefja notkun barkstera í skömmtunum 1 til 2 mg/kg/sólarhring af metýlprednisólon eða jafngildi þess.

Við 2. stigs hækkun transamínasa eða heildarbilirúbíns á að fresta gjöf nivolumabs. Meðferð viðvarandi hækkunar þessara gilda felst í barksterum í skömmtunum 0,5 til 1 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons. Þegar einkenni hafa hjaðnað má hefja meðferð með nivolumabi aftur þegar meðferð með barksterum hefur verið hætt smátt og smátt, ef þörf krefur. Ef einkenni versna eða hjaðna ekki þrátt fyrir notkun barkstera á að auka skammtinn í 1 til 2 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons og hætta notkun nivolumabs fyrir fullt og allt.

Ónæmistengd nýrnabólga og nýrnabilun

Veruleg nýrnabólga og nýrnabilun hefur komið fram við meðferð með nivolumabi (sjá kafla 4.8). Fylgjast á með sjúklingum með tilliti til einkenna nýrnabólgu og nýrnabilunar. Hjá flestum kemur einkennalaus hækkun kreatíníns í sermi fram. Útiloka þarf sjúkdómstengdar orsakir.

Við 4. stigs hækkun á kreatíníni í sermi verður að hætta meðferð með nivolumabi fyrir fullt og allt og hefja ætti meðferð með barksterum í skömmtunum 1 til 2 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons.

Fylgjast á með sjúklingum með tilliti til einkenna innkirtlakvilla og breytingamarkaðsleyfiá starfsemi skjaldkirtils (við upphaf meðferðar, reglulega meðan á meðferð stendur og eftir þörfum byggt á klínísku mati).

Við 2. eða 3. stigs hækkun á kreatíníni í sermi ætti að fresta gjöf nivolumabs og hefja meðferð með barksterum í skömmtunum 0,5 til 1 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons. Þegar einkenni hafa hjaðnað má hefja meðferð með nivolumabi aftur þegar meðferð með barksterum hefur verið hætt smátt og smátt. Ef einkenni versna eða hjaðna ekki þrátt fyrir notkun barkstera ætti að auka

barksteraskammtinn í 1 til 2 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons og hætta ver ur notkun nivolumabs fyrir fullt og allt.

Ónæmistengdir innkirtlakvillar

Við meðferð með nivolumabi hefur verið greint frá innkirtlakvillum þ. á m. vansta fsemi s jaldkirtils, ofstarfsemi skjaldkirtils nýrnahettubilun, bólgu í heiladingli, sykursýki, ketónblóðsý ingu af völdum sykursýki.

Einkennin geta verið þreyta, höfuðverkur, breyting á andlegu ástandi, kviðverkir, breyting á hægðavenjum og lágþrýstingur eða ósértæk einkenni sem g ta líkst ö rum uppruna eins og meinvörpum í heila eða undirliggjandi sjúkdómi. Einkenni innkirtlakvilla á að líta á sem ónæmistengd nema aðrar ástæður hafi verið staðfestar.

einkenni hafa hjaðnað má hefjalengurmeðferð með nivolumabi aftur þegar meðferð með barksterum hefur verið hætt smátt og smátt, ef þarf. Fylgjast skal áfram með starfsemi skjaldkirtils til að tryggja

viðeigandi hormónauppbótarm ðf rð.

Við nýrnahettubilunekkimeð e nkennum á að fresta gjöf nivolumabs og hefja viðeigandi lífeðlisfræðilega uppbótarmeðferð með bar sterum eftir þörfum. Fylgjast skal áfram með starfsemi nýrnahetta og hormónaþéttni til að tryggja viðeigandi barksterauppbótarmeðferð.

Við bólgu í h iladingli með einkennum á að fresta gjöf nivolumabs og hefja hormónauppbótarmeðferð eftir þörfum. Einnig skal íhuga gjöf barkstera í skömmtunum 1 til 2 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlperednisólons þess ef grunur er um bráða bólgu í heiladingli. Þegar einkennin hafa hjaðnað má

h fja gjöf nivolumabs aftur þegar meðferð með barksterum hefur verið hætt smátt og smátt, ef þörf er á. Fylgjast skal áfram með starfsemi heiladinguls og hormónaþéttni til að tryggja viðeigandi hormónauppbótarmeðferð.

LyfiðV sykursýki með einkennum á að fresta gjöf nivolumabs og hefja uppbótarmeðferð með insúlíni eftir þörfum. Fylgjast skal áfram með blóðsykri til að tryggja að viðeigandi insúlínmeðferð sé gefin.

Aðrar gerðir milliverkana

Altæk ónæmisbæling

Forðast á notkun barkstera til altækrar notkunar og annarra ónæmisbælandi lyfja við grunngildi áður en byrjað er að nota nivolumab þar sem það getur hugsanlega verkað truflandi á lyfhrif. Engu að síður er hægt að nota barkstera til altækrar notkunar og önnur ónæmisbælandi lyf við ónæmistengdum aukaverkunum eftir að meðferð með nivolumabi er hafin. Bráðabirgðaniðurstöður sýna að altæk ónæmisbæling eftir að meðferð með nivolumabi er hafin virðist ekki útiloka svörun við nivolumab.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun nivolumabs á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á fósturvísi/fóstur (sjá kafla 5.3). Manna-IgG1 fer yfir fylgju og nivolumab er IgG4 því er flutningur nivolumabs frá móður til fósturs hugsanlegur. Hvorki er mælt með notkun nivolumabs á meðgöngu né handa konum á barneignaraldri sem ekki nota öruggar getnaðarvarnir, nema klínískur ávinningur vegi þyngra en möguleg áhætta. Nota skal örugga getnaðarvörn í a.m. . 5 mánuði eftir síðustu gjöf Nivolumab BMS.

Meðgangamarkaðsleyfi

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort nivolumab skiljist út í brjóstamjólk. Þar sem mörg lyf þ. á . mótefni geta skilist í brjóstamjólk er ekki hægt að útiloka hættu fyrir fyrir börn sem eru á brjósti. Vega þarf og og meta

kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðarmeðmeð nivolumabi fyrir konuna og ákveða á

grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta me ferð með nivolumabi.

Frjósemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til þess að meta áhrif nivolumabs á frjósemi. Því eru áhrif

nivolumabs á frjósemi hjá körlum og konum ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturslengurog notk nar véla

Byggt á lyfhrifum er ólíklegt að nivolumab hafi áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Vegna mögulegra aukaverkana t.d. þreytu (sjá kafla 4.8) skal ráðleggja sjúklingum að gæta varúðar við akstur og notkun véla þar til þeir hafa ge gið úr skugga um að þeir verði ekki fyrir slíkum aukaverkunum af völdum nivolumabs.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggiekki

Algengast er að nivolumab tengist ónæmistengdum aukaverkunum. Flestar þeirra, þ. á m. alvarlegar aukaverkanir, ganga til baka eftir að viðeigandi meðferð er hafin eða meðferð með nivolumabi er hætt (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ hér fyrir neðan).

Í samerinuðum niðurstöðum úr tveimur rannsóknum á lungnakrabbameini af flöguþekjugerð sem er ekki af smáfrumugerð (CA209017 og CA209063) voru algengustu aukaverkanirnar (≥ 10% sjúklinga)

Lyfiðþreyta (33%), minnkuð matarlyst (15%) og ógleði (12%). Yfirleitt voru aukaverkanirnar vægar eða í me allagi alvarlegar (1. eða 2. stig).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem greint var frá í sameinuðum niðurstöðum (n=248) í CA209017 og CA209063 eru taldar upp í töflu 2. Aukaverkanirnar eru flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥ 1/10), algengar ( ≥1/100 til < 1/10), sjaldgæfar ( ≥1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar ( ≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan hvers tíðniflokks er aukaverkunum raðað eftir alvarleika, þær alvarlegustu eru taldar upp fyrst.

Tafla 2: Aukaverkanir hjá sjúklingum með lungnakrabbamein af flöguþekjugerð sem er ekki af smáfrumugerð sem fá meðferð með nivolumabi 3 mg/kg (CA209017 og CA209063)

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

vöðvaverk, hálsverk, verk í útlimum, verk í kjálka, verk í mænu.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Upplýsingar um eftirfarandi ónæmistengdar aukaverkanir eru byggðar á sjúklingum sem fengu nivolumab 3 mg/kg í tveimur rannsóknum á lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð (CA209017 og CA209063, sjá kafla 5.1). Leiðbeiningar um meðferð þessara aukaverkana er lýst í kafla 4.4.

Ónæmistengd lungnabólga

tilvikum hjá 1,6% (4/248) sjúklinga. Ekki var greint frá 4. eða 5. stigs tilvikum í þessum rannsóknum. Í 1. stigs rannsókninni MDX1106-03 var greint frá lungnabólgu hjá 3/37 sjúklingum (8,1%) með lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð, sem fengu nivolumab 3 mg/kg, þ.m.t. 4. stigs ti vik hjá 1 sjúklingi.

Í rannsóknum CA209017 og CA209063 var tíðni lungnabólgu þ.m.t. markaðsleyfi millivefslungnasjúkdóms, 5,2% (13/248). Greint var frá 2. stigs tilvikum hjá 2,8% (7/248) og 3. stigs

Miðgildi tímalengdar þar til aukaverkunin kom fram var 11,6 vikur (á bilinu: 2,6-85,1). Ellefu sjúklingar fengu háskammta barksterameðferð (a.m.k. 40 mg jafngildi prednisóns) miðgildi upphafsskammts var 1,1 mg/kg (á bilinu: 0,5-4,0) í samtals 4,3 vikur (miðgildi) (á bilinu: 0,6-13,1). Átta sjúklingar, þ.m.t. 4 sjúklingar með 3. stigs tilvik þurftu að hætta alfarið meðfe ð með nivolumabi vegna lungnabólgu. Hjöðnun varð hjá samtals 13 sjúklingum þar sem miðgildistími f am að hjöðnum var 3,9 vikur (á bilinu: 0,6-13,4).

Ónæmistengd ristilbólga

jafngildi prednisóns) miðgildi upphafsskammts varmeð0,6 g/kg (á bilinu: 0,4-1,3) í 2,0 vikur (miðgildi) (á bilinu: 1,4-14,1). Einn sjúklingur með 3. stigs niðu gang þurfti að hætta alfarið meðferð með

Í rannsóknum CA209017 og CA209063 var tíðni niðurgangs e a ristilbólgu 9,3% (23/248). Greint var frá 2. stigs tilvikum hjá 2% (5/248) og 3. stigs tilvikum hjá 1,6% (4/248) sjúklinga. Í rannsóknunum var ekki greint frá 4. eða 5. stigs tilvikum.

Miðgildi tímalengdar þar til aukaverkunin kom fram var 5,6 vikur (á bilinu: 0,1-91,0). Þrír sjúklingar,

þ. á m. 2 sjúklingar með 3. stigs aukaverkun, fengu háska ta barksterameðferð (a.m.k. 40 mg

nivolumabi. Hjöðnun varð hjá 19 sjúkling m (83%) með miðgildistíma fram að hjöðnun 2,0 vikur (á bilinu: 0,1-31,0).

Ónæmistengd lifrarbólga

Í rannsóknum CA209017 og CA209063 var tíðni óeðlilegra lifrarprófa 1,2% (3/248). Greint var frá 2. stigs tilvikum hjá 0,4% (1/248) sjúklinga. Í rannsóknunum var ekki greint frá 3 -5. stigs tilvikum.

lengur

Miðgildi tímalengdarekkiþar til aukaverkunin kom fram var 25,1 vika (á bilinu: 4,1-31,1). Enginn þessara sjúklinga fékk hás ammta barksterameðferð. Einn sjúklingur þurfti að hætta alfarið meðferð með

nivolumabi v gna 2. stigs hækkunar transamínasa. Hjöðnun varð hjá 2 sjúklingum (67%) með miðgildistíma fram að hjöðnun 4,1 viku (á bilinu: 2,9-22,3+); + þýðir að mæling er takmörkuð (censoered obse vation).

Ónæmist ngd nýrnabólga og nýrnabilun

Í rannsóknum CA209017 og CA209063 var tíðni nýrnabólgu eða nýrnabilunar 3,2% (8/248). Greint Lyfiðvar frá 2 stigs tilvikum hjá 1,2% (3/248) og 3. stigs tilvikum hjá 0,4% (1/248) sjúklinga. Í

rannsóknunum var hvorki greint frá 4. né 5. stigs nýrnabólgu eða nýrnabilun.

Miðgildi tímalengdar þar til aukaverkun kom fram var 10,5 vikur (á bilinu 2,1-27,0). Tveir sjúklingar, þ.m.t. einn sjúklingur sem var með 3. stigs tilvik (píplu og millivefsnýrnabólgu), fengu háskammta barksterameðferð (a.m.k. 40 mg jafngildi prednisóns) miðgildi upphafsskammts var 0,8 mg/kg (á bilinu: 0.5-1.2) í 5,3 vikur (miðgildi) (á bilinu: 0,9-9,7). Hjöðnun varð hjá 5 sjúklingum (71%)

þ. á m. 3. stigs tilvikið, með miðgildistíma fram að hjöðnun 5,9 vikur (á bilinu: 0,7-37,6+); + þýðir að mæling er takmörkuð (censored observation).

Ónæmistengdir innkirtlakvillar

Í rannsóknum CA209017 og CA209063 var tíðni skjaldkirtilsraskana, þ. á m. vanstarfsemi skjaldkirtils eða bólga í skjaldkirtli, 4,4% (11/248). Greint var frá 2. stigs tilvikum hjá 3,6% (9/248) sjúklinga. Ekki var greint frá tilvikum skjaldkirtisraskana af 3. -5. stigi. Tíðni nýrnahettubilunar var 0,4% (1/248, 3. stig). Í rannsóknunum var ekki greint frá heiladingulsbólgu, sykursýki eða ketónblóðsýringu af völdum sýkursýki.

sjúklingar, þ. á m. sjúklingurinn með 3. stigs nýrnahettubilun, fengu háskammta barksterameðferð (a.m.k. 40 mg jafngildi prednisóns) miðgildi upphafsskammts var 1,1 mg/kg (á bilinu: 0,5-1,3)

í 2,7 vikur (á bilinu: 0,6-4,6). Sjúklingurinn með 3. stigs tilvikið þurfti að hætta alfarið meðferð m ð nivolumabi. Hjöðnun varð hjá 6 sjúklingum (50%) með miðgildistíma fram að hjöðnun 20,6 vikur (á bilinu: 0,4-47,6+); + þýðir að mæling er takmörkuð (censored observation).

Miðgildistími þar til þessir innkirtlakvillar komu fram var 17,8 vikur (ámarkaðsleyfibilinu: 6,1-33,1). Þrír bilinu: 0,1- 46,9+); + þýðir að mæling er takmörkuð (censored observation).

Ónæmistengd útbrot

Í rannsóknum CA209017 og CA209063 var tíðni útbrota 12,1% (30/248). Greint var frá 2. stigs tilvikum hjá 1,6% (4/248) og 3. stigs tilvikum hjá 0,8% (2/248) sjúklinga. Í rannsó nunum v r ekki greint frá 4. og 5. stigs útbrotum.

Miðgildi tímalengdar þar til aukaverkun kom fram var 8,1 vika (á bilinu: 0,3-51,9). Enginn þessarra

sjúklinga fékk háskammta barkstrameðferð. Tveir sjúklingar (1 með 2. stigs útbrot og 1 með 3. stigs útbrot) þurftu að hætta alfarið meðferð með nivolumabi. Hjöðnun varð hjá 24 sjúklingum (83%),

Viðbrögð við innrennsli

Í rannsóknum CA209066 og CA209037 var tíðni ofnæ is/viðbragða við innrennsli 1,6% (4/248).

Greint var frá bráðaofnæmisviðbrögðum af 3. stigi hjá 1 sjúklingi og ofnæmi af 4. stigi hjá 1 sjúklingi og leiddu bæði þessi tilvik til þess að notkun lyfsins var hætt og gengu til baka eftir meðferð.

þ. á m. voru 2 sjúklingar með 3.stigs tilvik, með miðgildistímameðfram að hjöðnun 5,7 vikur (á

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöðurlengur

Í rannsóknum CA209017 og CA209063 var hl tfall sjúklinga þar sem breyting varð frá upphafsgildi í 3. eða 4. stigs óeðlilegar rannsók a iðurstöður eftirfarandi: 13,2% með fækkun eitilfrumna, 9% með lækkað natríum í blóði, 2,9% með hækkað kalsíum og kalíum í blóði, 2,5% með minnkaðan blóðrauða (allt 3. stigs), 2% með lækkað ka íum í blóði, 1,6% með fækkun daufkyrninga, 1,3% með lækkað magnesíum í blóði, 1,2% m ð ækkað kalsíum í blóði, 0,8% með hækkað heildarbilirúbín og 0,4% með hækkað ekkiAST, fækkun b óðf agna, hækkað magnesíum og natríum í blóði. Hækkun ALT, alkalísks fosfatasa og reatíníns að 3. eða 4. stigi sást ekki.

Í rannsókn CA209017 var oftar greint frá blóðkalsíumhækkun hjá nivolumabhópnum (31/130, 24%) heldur en hjá doc tax lhópnum (9/124, 7%). Nákvæm orsök er ekki þekkt. Þótt ekki hafi verið greint frá kalkvakaóhófi í rannsókn CA209017 má hafa kalkvakaóhóf í huga sérstaklega ef það tengist blóðfosfatlækkuner (sem greint var frá hjá 6 sjúklingum með blóðkalsíumhækkun í rannsókninni).

Ónæmismyndun

Eins og við á um öll lækningaprótein eru líkur á ónæmissvörun gegn nivolumabi. Af Lyfiðþeim 497 sjúklingum sem fengu nivolumab 3 mg/kg á tveggja vikna fresti og hægt var að meta með

t lliti til mótefna gegn lyfinu mældist 51 sjúklingur (10,3%) jákvæður með tilliti til mótefna gegn lyfinu (treatment-emergent anti-drug-antibodies) mælt með ECL (electrochemiluminescent) greiningu. Aðeins 4 (0,8%) sjúklingar voru viðvarandi jákvæðir. Hlutleysandi mótefni greindust aðeins

hjá 5 (1,0% af heildinni) af þeim sem voru með mótefni gegn lyfinu. Engar vísbendingar voru um breytingar á lyfjahvörfum eða eiturverkanir í tengslum við þróun mótefnis gegn lyfinu.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Ekki hefur verið greint frá neinum tilvikum ofskömmtunar í klínískum rannsóknum. Ef ofskömmtun á sér stað verður að hafa náið eftirlit með sjúklingum með tilliti til einkenna aukaverkana og hefja viðeigandi einkennameðferð tafarlaust.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Verkunarháttur

Nivolumab er einstofna ónæmisglóbúlín G4 (IgG4) mótefni (HuMAb) úr mönnum sem binst

PD-1 (programmed death-1) viðtaka og hamlar víxlverkunum við PD-L1 og PD-L2. PD-1 viðtakinn gegnir neikvæðu hlutverki varðandi virkni T-frumna og sýnt hefur verið fr m á ð h nn eigi þátt í

stjórnun ónæmissvörunar T-frumna. Tenging PD-1 við bindlana PD-L1 og PD-L2 sem eru tjáðir í frumum með mótefnavaka og sem geta verið tjáðir í æxlum eða öðrum fru um í örumhverfi æxla,

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, einstofna mótefni. ATC-flokkur:markaðsleyfiL01XC17.

hamlar T-frumufjölgun og cýtókínseytingu. Nivolumab eflir T-frumusvörun þ. .t. æxlissvörun með hömlun á PD-1 virkni.með

því að hamla PD-1 tengingu við PD-L1 og PD-L2 bindla. Í einsgena músalíkani dró úr æxlisvexti við

Slembuð 3. stigs rannsókn, samanburður við docetaxel (CA209017)

Öryggi og verkun nivolumabslengur3 mg/kg, sem einlyfjameðferð við lungnakrabbameini af flöguþekjugerð, langt gengnu eða með meinvörp m, var metið í 3. stigs, slembaðri opinni rannsókn (CA209017). Rannsóknin náði til sjúklin a (18 ára og eldri) sem sjúkdómurinn hafði versnað hjá á

meðan eða eftir eina fyrri tvílyfja krabbameinslyfjameðferð sem byggði á platínu og ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) fær iskor 0 eða 1. Sjúklingar voru skráðir í rannsóknina óháð PD-L1 stöðu. Sjúklingar með virkan sjálfs æmissjúkdóm, millivefslungnasjúkdóm með einkennum

eða ómeðhöndluð meinvörp í h i a voru útilokaðir frá rannsókninni. Sjúklingar með meinvörp í heila, sem búið varekkiað meðhönd a, gátu tekið þátt ef taugafræðilegir þættir voru orðnir eins og við upphaf a.m.k. 2 vikum fyrir s rán ngu í rannsókn og þeir voru annaðhvort ekki á meðferð með barksterum eða á stöðugum eða læ andi s ammti af <10 mg prednisón eða jafngildi þess á sólarhring.

Alls 272 sjúklingum var slembiraðað og fengu annaðhvort nivolumab 3 mg/kg (n = 135) gefið í bláæð á 60 mínútum á tv ggja vikna fresti eða docetaxel (n = 137) 75 mg/m2 á þriggja vikna fresti. Meðferð varerhaldið áf am meðan klínískur ávinningur var af meðferðinni eða þar til meðferðin þoldist ekki lengur. Mat á æxlum samkvæmt RECIST útgáfu 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), var g rt 9 vikum eftir slembiröðun og haldið áfram á 6 vikna fresti eftir það. Aðalútkomumælingar verkunar var heildarlifun. Aðrar aðalútkomumælingar verkunar voru hlutlægt svörunarhlutfall

Lyfið(objective response rate (ORR)) samkvæmt mati rannsóknarlæknis og lifun án versnunar. Að auki var bæting einkenna metin og til þess notaður einkennakvarði lungnakrabbameins meðaltalskvarði einkennabyrði (Lung Cancer Symptom Score (LCSS) average symptom burden index) og almennt heilsufarsástand var metið samkvæmt EQ-5D-Visual Analogue Scale (mælitæki til að mæla heilsutengd lífsgæði).

Jafnvægi var á einkennum hjá hópunum við upphaf. Miðgildi aldurs var 63 ár (á bilinu: 39-85)

með 44% ≥65 ára og 11% ≥75 ára. Meirihluti sjúklinga voru hvítir (93%) og karlar (76%). Þrjátíu og eitt prósent var með ágengan sjúkdóm sem var besta svörun við nýjustu fyrri meðferð og 45% fengu nivolumab innan 3 mánaða frá því að nýjustu fyrri meðferð lauk. Við upphaf var ECOG

færniskor 0 (24%) eða 1 (76%).

Hlutfall bætingar sjúkdómstengdra ei ke a samkvæmt einkennakvarða lungnakrabbameins (LCSS)

var svipað hjá hópnum sem fékk ivolumab (18,5%) og hónum sem fékk docetaxel (21,2%). Meðaltalsgildi samkvæmt EQ-VAS jókst með tímanum fyrir báða meðferðarhópana, sem bendir til betra almenns heilsufarsástands sjúklinga sem eru áfram á meðferð.

2. stigs einarmaekkirannsó n (CA209063)

Rannsókn CA209063 var einarma, opin gerð á 117 sjúklingum, með lungnakrabbamein af flöguþekjug rð s m r e ki af smáfrumugerð og er langt gengið frá upptökum eða með meinvörpum, sem höfðu f ngið tvær eða fleiri meðferðir; að öðru leyti voru sömu viðmið um þátttöku og í rannsókn CA209017.erHeildarsvörunarhlutfall nivolumabs 3 mg/kg var 14,5% (95% CI: 8,7-22,2%), miðgildi

h ilda lifunar var 8,21 mánuður (95% CI: 6,05-10,9 mánuðir ) og miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms var 1,87 mánuðir (95% CI 1,77-3,15 mánuðir). Lifun án versnunar sjúkdóms var mælt samkvæmt RECIST útgáfu 1.1. Áætluð tíðni 1-árs lifunar var 41%.

LyfiðÖryggi og verkun hjá öldruðum

Enginn heildarmunur var á verkun og öryggi hjá öldruðum (≥ 65 ára) og yngri sjúklingum (< 65 ára). Niðurstöður frá sjúklingum 75 ára og eldri eru of takmarkaðar til þess að hægt sé að draga einhverjar ályktanir varðandi þennan hóp.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á nivolumab hjá öllum undirhópum barna við meðferð á illkynja föstum æxlum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf nivolumabs eru línuleg á skammtabilinu 0,1 til 10 mg/kg. Margfeldismeðaltal úthreinsunar

nivolumabs var 9,5 ml/klst., endanlegur helmingunartími var 26,7 dagar og meðalútsetning 75,3 g/ml við stöðuga þéttni eftir gjöf nivolumabs 3 mg/kg á 2 vikna fresti, byggt á greiningu á lyfjahvörfum.

Kreatínínúthreinsum nivolumabs jókst með aukinni líkamsþyngd. Skammtur sem er staðlaður samkvæmt líkamsþyngd veldur u.þ.b. samfelldri lágþéttni við jafnvægi á breiðu bili líkamsþyngdar (34-162 kg).

Umbrotsleiðum nivolumabs hefur ekki verið lýst. Gert ráð fyrir að nivolumab brotni niður í lítil peptíð og amínósýrur eftir efnasundrunarferli á sama hátt og innrænt IgG.

Sérstakir sjúklingahópar

Greining á lyfjahvörfum bendir til þess að enginn munur sé á úthreinsun nivolumabs eftir ldri, kyni, kynþætti, æxlisgerð, æxlisstærð og skertri lifrarstarfsemi. Þótt ECOG staða, gau ulsíun rhr ði í upphafi, albúmín, líkamsþyngd og vægt skert lifrarstarfsemi hafi áhrif á úthreinsun nivolumabs voru þau ekki klínískt marktæk.

Skert nýrnastarfsemi

Í greiningu á lyfjahvörfum voru áhrif skertrar nýrnastarfsemi á úthreinsun nivolumabs metin hjá sjúklingum með vægt skerta (GFR < 90 og ≥ 60 ml/mín./1,73 m2; n = 379), eðalskerta

Skert lifrarstarfsemi

Í greiningu á lyfjahvörfum voru áhrif skertrar lifrarstarfsemi á úthreinsun nivolumabs metin hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (heildarbilirúbín 1,0 × til 1,5 × eðlileg efri mörk eða AST > eðlileg efri mörk samkvæmt viðmiðum National Cancer Institute á truflun á lifrarstarfsemi; n = 92) samanborið við sjúk inga m ð ðlilega lifrarstarfsemi (heildarbilirúbín og AST ≤ eðlileg efri

mörk; n = 804). Enginn klínískt mikilvægur munur á úthreinsun nivolumabs kom fram hjá sjúklingum með vægt skertaekkilifrarstarfsemi og sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi. Nivolumab hefur ekki verið rannsakað hjá sjú l ngum með meðalskerta (heildarbilirúbín > 1,5 × til 3 × eðlileg efri mörk og öll AST hækkun) og verulega skerta lifrarstarfsemi (heildarbilirúbín > 3 × eðlileg efri mörk og öll AST hækkun) (sjá afla 4.2).

5.3erFo klínískar upplýsingar

Í þunguna líkani dýra af músaætt hefur verið sýnt fram á að hömlun PD-L1 boða trufli þol fyrir fóstrinu og auki fósturdauða. Áhrif nivolumabs á þroska fyrir og eftir fæðingu voru metin hjá öpum

Lyfiðsem fengu nivolumab tvisvar í viku frá upphafi líffæramyndunar á fyrsta þriðjungi meðgöngu og fram að fæ ingu, við útsetningu sem var 8 föld eða 35 föld útsetning við klínískan 3 mg/kg skammt

n volumabs (byggt á AUC). Skammtaháð aukning á fósturlátum og aukin dánartíðni nýbura kom fram við upphaf seinasta þriðjungs.

Hin afkvæmi kvendýranna sem fengu nivolumab lifðu fram að áætluðum meðgöngulokum án meðferðartengdra klínískra einkenna, breytinga á eðlilegum þroska, áhrifa á líffæraþyngd, eða sýnilegra og smásærra meinafræðilegra breytinga. Niðurstöður vaxtarskráa sem og vanskapandi, taugaatferlis, ónæmis og klínískt meinafræðilegra þátta á 6 mánaða tímabili eftir fæðingu voru sambærilegar við þætti viðmiðunarhóps. Byggt á verkunarhætti getur útsetning fósturs fyrir nivolumabi þó aukið hættu á þróun ónæmistengdra raskana eða breytt eðlilegri ónæmissvörun og greint hefur verið frá ónæmistengdum röskunum hjá PD 1„ knockout“ músum.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Starfsfólk sem hefur fengið þjálfun í blöndun lyfsins í samræmi við reglur um góðar starfsvenjur, einkum með tilliti til smitgátar, skal undirbúa lyfjagjöfina.

Ávísaður skammtur er gefinn upp í mg/kg. Heildarskammtur sjúklings er reiknaður út samkvæmt þessum ávísaða skammti. Hugsanlega þarf að nota fleiri en eitt hettuglas af Nivolumab BMS fyrir heildarskammt sjúklings.

 Heildarskammtur nivolumabs í mg = þyngd sjúklings í kg × ávísaður skammtur í mg/kg.

 Magn Nivolumab BMS þykknis til þess að útbúa skammtinn (ml) = heildarskammtur í mg, deilt með 10 (styrkur Nivolumab BMS þykknisins er 10 mg/ml).

Undirbúningur innrennslisgjafar

Gætið þess að vinna með smitgát þegar innrennslislausnin er útbúin. Innrennslislausnina á að útbúa í lagskiptu loftflæði (laminar flow) undir skyggni eða í öryggisskáp, með hefðbundnum varúðarráðstöfunum fyrir örugga meðhöndlun stungulyfja.

óþynnt, eftir að það hefur verið fært í innrennslisílát með vi eigandi sæfðri sprautu eða

eftir þynningu í allt að 1 mg/ml. Endanlegur styrkur á að vera á bilinu 1 til 10 mg/ml. Til þynningar á Nivolumab BMS þykkni má nota annaðhvort:

natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyf, lausn, ða

50 mg/ml (5%) glúkósa stungulyf, lausn.

1.ÞREP

Skoðið Nivolumab BMS þykknið með tilliti til agna og mislitunar. Hristið ekki hettuglasið. Nivolumab BMS þykkni er tær/ópallýsandi, litlaus/fölgulur vökvi sem getur innihaldið örfáar léttar agnir.

Dragið viðeigandi magn af Nivolumab BMS þykkni upp með þar til gerðri sæfðri sprautu.

2.ÞREP

Færið þykknið í sæfða, ofttæmda glerflösku eða ílát fyrir lyf til notkunar í bláæð (PVC eða polyolefin).

Ef við á skal þynna lausn na með viðeigandi magni af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi,

lausn eða 50 mg/ml (5%) glúkósa stungulyfi, lausn. Blandið innrennslisvökvann varlega með því að sveifla glasinu lítið eitt. Hristið ekki.ekki með

Lyfjagjöf

NivolumaberBMS innrennsli má hvorki gefa með þrýstingi (i.v. push) né hraðri innspýtingu (bolus). Nivolumab BMS innrennsli á að gefa í bláæð á 60 mínútum.

Nivolumab BMS innrennsli á hvorki að gefa samtímis né með sömu innrennslisslöngu og önnur lyf. LyfiðNotið sér slöngu fyrir innrennslið.

Innrennslið skal vera í gegnum sæfða síu í innrennslissetti sem er án sótthitavalda og með litla próteinbindandi eiginleika (gatastærð 0,2-1,2 μm).

Nivolumab BMS innrennslislausn er samrýmanleg við PVC og polyolefin ílát, glerglös, PVC innrennslissett og polyetersúlfonsíur í innrennslislínunni með gatastærð 0,2 míkróm til 1,2 míkróm.

Í lok nivolumabs innrennslisins á að skola slönguna með natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn eða 50 mg/ml (5%) glúkósa stungulyfi, lausn.

Förgun

Ekki á að geyma ónotaða innrennslislausn til þess að nota síðar. Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER