Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nplate (romiplostim) – Samantekt á eiginleikum lyfs - B02BX04

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsNplate
ATC-kóðiB02BX04
Efniromiplostim
FramleiðandiAmgen Europe B.V.

Efnisyfirlit

1.HEITI LYFS

Nplate 250 míkrógrömm stungulyfsstofn, lausn

Nplate 500 míkrógrömm stungulyfsstofn, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Nplate 250 míkrógrömm stungulyfsstofn, lausn

Hvert hettuglas inniheldur 250 μg af romiplostimi. Eftir blöndun innihalda 0,5 ml af lausn 250 μg af romiplostimi (500 μg/ml). Viðbótarmagn er í hverju hettuglasi til að tryggt sé að hægt sé að gefa 250 μg af romiplostimi.

Nplate 500 míkrógrömm stungulyfsstofn, lausn

Hvert hettuglas inniheldur 500 μg af romiplostimi. Eftir blöndun inniheldur 1 ml af lausn 500 μg af romiplostimi (500 μg/ml). Viðbótarmagn er í hverju hettuglasi til að tryggt sé að hægt sé að gefa 500 μg af romiplostimi.

Romiplostim er framleitt með DNA erfðatækni í Escherichia coli (E. coli).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyfsstofn, lausn (stungulyfsstofn)

Duftið er hvítt.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Nplate er ætlað til notkunar hjá fullorðnum með langvinnan sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura af ónæmistoga (immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura) sem hafa ekki svarað annarri meðferð (t.d. barksterum, immúnóglóbúlíni) (sjá kafla 4.2 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal vera í höndum læknis með reynslu í meðhöndlun blóðsjúkdóma.

Skammtar

Gefa skal Nplate einu sinni í viku með inndælingu undir húð.

Upphafsskammtur

Upphafsskammtur romiplostims er 1 µg/kg raunlíkamsþyngdar.

Skammtaútreikningur

Upphafsskammtur eða

Þyngd* í kg x skammtur í µg/kg = Skammtur hvers sjúklings í µg

skammtur sem er gefinn í

 

 

 

kjölfarið einu sinni í viku:

 

 

 

Rúmmál sem á að gefa:

Skammtur í µg x 1 ml

 

 

 

500 µg = Magn til inndælingar í ml

Dæmi:

75 kg sjúklingur fær upphafsskammt 1 µg/kg af romiplostimi.

 

Skammtur sjúklingsins er =

 

75 kg x 1 µg/kg = 75 µg

 

Samsvarandi magn Nplate lausnar til inndælingar er =

 

75 µg x 1 ml = 0,15 ml

 

 

500 µg

 

*Alltaf skal nota raunlíkamsþyngd við upphaf meðferðar til að reikna út skammt romiplostims. Frekari skammtaaðlögun skal einungis byggja á breytingum á fjölda blóðflagna og skal hún gerð með 1 µg/kg skammtabreytingum (sjá töflu aftar).

Skammtaaðlögun

Nota skal raunlíkamsþyngd sjúklings við upphaf meðferðar til að reikna út skammt. Auka skal vikulegan skammt romiplostim um 1 µg/kg í senn þar til fjöldi blóðflagna sjúklingsins er ≥ 50 x 109/l. Mæla skal blóðflagnafjölda vikulega þar til gildið er orðið stöðugt (≥ 50 x 109/l í að minnsta kosti

4 vikur án frekari skammtaaðlögunar). Mæla skal fjölda blóðflagna mánaðarlega eftir það. Hámarksskammtur einu sinni á viku er 10 μg/kg, ekki má gefa stærri skammt.

Aðlagið skammta samkvæmt eftirfarandi:

Fjöldi blóðflagna

Viðbrögð

(x 109/l)

< 50

Aukið vikulegan skammt um 1 μg/kg

 

 

> 150 tvær vikur í

Minnkið vikulegan skammt um 1 μg/kg

röð

 

 

 

 

Ekki gefa lyfið, haldið áfram að mæla fjölda blóðflagna vikulega

> 250

Eftir að fjöldi blóðflagna er orðinn < 150 x 109/l skal halda áfram að gefa

 

vikulegan skammt en minnkið hann um 1 μg/kg

Vegna breytilegrar blóðflagnasvörunar milli einstaklinga, getur fjöldi blóðflagna hjá sumum sjúklingum skyndilega lækkað og þær orðið færri en 50 x 109/l eftir að skammtar eru minnkaðir eða meðferð hætt. Ef læknir metur það svo og ef það á klínískt við, skal í slíkum tilvikum íhuga að hafa hærri mörk á fjölda blóðflagna til viðmiðunar fyrir minnkun skammta (200 x 109/l) og meðferðarrof (400 x 109/l).

Ef engin svörun verður eða ef ekki tekst að viðhalda blóðflagnasvörun eftir gjöf romiplostims innan ráðlagðs skammtabils, skal leita orsakaþátta (sjá kafla 4.4, Skortur á svörun við romiplostimi).

Meðferð hætt

Hætta skal meðferð með romiplostimi ef fjöldi blóðflagna eykst ekki nægjanlega, til að koma í veg fyrir klínískt mikilvægar blæðingar eftir fjögurra vikna romiplostim meðferð með 10 μg/kg hámarksvikuskammti.

Sjúklingar skulu gangast reglulega undir læknisskoðun og ákvörðun um að halda áfram meðferð skal byggð á einstaklingsmiðuðu mati læknisins og hjá sjúklingum sem hafa ekki gengist undir miltisnám

skal það fela í sér mat samanborið við miltisnám. Líklegt er að blóðflagnafæð komi aftur fram þegar meðferð er hætt (sjá kafla 4.4).

Aldraðir sjúklingar (≥ 65 ára)

Ekki sást heildarmunur á öryggi og verkun hjá sjúklingum < 65 ára og ≥ 65 ára (sjá kafla 5.1). Þrátt fyrir að samkvæmt þessum upplýsingum sé ekki mælt með skammtaaðlögun hjá öldruðum sjúklingum skal gæta varúðar þar sem fáir aldraðir sjúklingar hafa tekið þátt í klínískum rannsóknum hingað til.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun romiplostims hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki skal nota romiplostim fyrir sjúklinga með í meðallagi skerta eða verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh gildi ≥ 7) nema ef væntanlegur ávinningur vegur þyngra en hugsanleg hætta á segamyndun í portæð hjá sjúklingum með blóðflagnafæð í tengslum við skerta lifrarstarfsemi sem meðhöndluð er með thrombopoietin viðtakaörvum (TPO agonists) (sjá kafla 4.4).

Ef notkun romiplostims er álitin nauðsynleg skal fylgjast náið með fjölda blóðflagna til að lágmarka hættu á fylgikvillum tengdum segareki.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Engar formlegar klínískar rannsóknir hafa farið fram á þessum sjúklingahópum. Nota skal Nplate með varúð hjá þessum sjúklingum.

Lyfjagjöf

Til notkunar undir húð.

Eftir blöndun duftsins er Nplate stungulyf, lausn gefið undir húð. Magnið sem gefið er getur verið mjög lítið. Gæta skal varúðar við ákvörðun skammts Nplate og blöndun með réttu magni af sæfðu vatni fyrir stungulyf. Gæta skal sérstakrar varúðar og tryggja að rétt magn sé dregið upp úr hettuglasinu til gjafar undir húð – nota skal sprautu með 0,01 ml kvörðun.

Sjá leiðbeininga í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna, sem talin eru upp í kafla 6.1, eða próteinum úr E. coli.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Endurkoma blóðflagnafæðar og blæðingar eftir að meðferð er hætt

Líklegt er að blóðflagnafæð komi aftur fram þegar romiplostim meðferð er hætt. Aukin hætta er á blæðingu ef romiplostim meðferð er hætt þegar samhliða eru notuð segavarnarlyf eða lyf gegn blóðflögum. Fylgjast skal vel með hvort fjöldi blóðflagna lækkar hjá sjúklingum og veita skal læknismeðferð til að koma í veg fyrir blæðingar þegar romiplostim meðferð er hætt. Ef romiplostim meðferð er hætt er mælt með að meðferð við sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura hefjist að nýju samkvæmt núgildandi meðferðar ráðleggingum. Viðbótarlæknismeðferð getur falist í stöðvun á meðferð með segavarnarlyfjum og/eða meðferð til að draga úr fjölda blóðflagna, gagngera breytingu á segavarnarmeðferð eða blóðflagnastuðningi.

Aukning á retíkúlíni í beinmerg

Talið er að aukning á retíkúlíni í beinmerg sé afleiðing thrombopoietin viðtakaörvunar, sem veldur auknum fjölda blóðflöguforvera (megakaryocyte) í beinmerg, sem síðan geta losað frumuboðefni (cytokine). Breytingar á formgerð blóðfrumna í útæðum geta bent til aukinnar þéttni retíkúlíns og hægt er að bera kennsl á það með því að taka vefjasýni úr beinmerg. Því er mælt með að skoðað sé hvort óeðlilegar formgerðir frumna séu til staðar með því að taka blóðstrok og framkvæma heildartalningu blóðkorna (complete blood count (CBC)) áður en romiplostim meðferð hefst og meðan á henni stendur. Sjá upplýsingar í kafla 4.8 um aukningu á retíkúlíni sem komið hefur fram í klínískum rannsóknum á romiplostimi.

Ef minnkuð verkun og óeðlileg blóðstrok sjást hjá sjúklingum skal hætta gjöf romiplostims, læknisskoðun skal fara fram og íhuga skal töku vefjasýnis úr beinmerg með viðeigandi litun fyrir retíkúlíni. Bera skal sýnið saman við fyrra beinmergssýni, ef það er til. Ef verkunin helst sú sama og óeðlilegt blóðstrok sést hjá sjúklingi skal læknirinn framkvæma viðeigandi klínískt mat, þ.m.t. íhuga hvort taka eigi beinmergssýni og endurmeta skal ávinning/áhættu af romiplostimi og öðrum meðferðarmöguleikum við sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura.

Fylgikvillar er varða segamyndun og segarek

Ef fjöldi blóðflagna fer yfir eðlileg gildi er hætta á fylgikvillum vegna segamyndunar og segareks. Tíðni segamyndunar/segareks í klínískum rannsóknum var 6,0% eftir gjöf romiplostims og 3,6% eftir lyfleysu. Gæta skal varúðar þegar romiplostim er gefið sjúklingum með þekkta áhættuþætti fyrir segareki þ.m.t. en ekki einskorðað við, arfgenga áhættuþætti (t.d. Factor V Leiden) eða áunna áhættuþætti (t.d. ATIII skort, antiphospholipid heilkenni), hækkandi aldur, löng tímabil án fótaferðar, illkynja sjúkdóma, getnaðarvarnarmeðferð og uppbótarmeðferð með hormónum, skurðaðgerðir/áverka, offitu og reykingar.

Greint hefur verið frá tilvikum segareks, þ.m.t. segamyndun í portæð hjá sjúklingum með langvinna lifrarsjúkdóma og sem eru á meðferð með romiplostimi. Nota skal romiplostim með varúð hjá þessum sjúklingahópum. Fylgja skal leiðbeiningum um skammtaaðlögun (sjá kafla 4.2).

Mistök við lyfjagjöf

Greint hefur verið frá mistökum við lyfjagjöf, m.a. of- og vanskömmtun hjá sjúklingum á Nplate, fylgja skal leiðbeiningum um skammtaútreikninga og skammtaaðlögun (sjá kafla 4.2).

Ofskömmtun getur valdið óhóflegri aukningu blóðflagna sem tengist fylgikvillum tengdum segamyndun og segareki. Við óhóflega aukningu blóðflagna skal hætta meðferð með Nplate og fylgjast með blóðflagnafjölda. Hefjið meðferð á ný með Nplate í samræmi við ráðleggingar um skammta og lyfjagjöf. Vanskömmtun getur valdið meiri fækkun blóðflagna en reiknað er með og líkum á blæðingu. Fylgjast skal með fjölda blóðflagna hjá sjúklingum sem fá Nplate (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.9).

Versnun mergmisþroska (myelodysplastic syndrome)

Jákvætt hlutfall ávinnings og áhættu fyrir romiplostim er eingöngu staðfest fyrir meðferð á blóðflagnafæð í tengslum við langvinnan sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura og má ekki nota við aðra sjúkdóma sem tengjast blóðflagnafæð.

Greining á sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura hjá fullorðnum og öldruðum sjúklingum verður að staðfesta með því að útiloka aðrar klínískar ástæður sem birtast með blóðflagnafæð, einkum er nauðsynlegt að útiloka mergmisþroska. Mergsýni og vefjasýni eru venjulega tekin meðan á framgangi sjúkdómsins og meðferð við honum stendur, sérstaklega hjá sjúklingum eldri en 60 ára, þeim sem eru með altæk einkenni eða óeðlileg einkenni eins og aukinn fjölda útlægra kímfrumna.

Í klínískum rannsóknum á romiplostim meðferð hjá sjúklingum með mergmisþroska var greint frá skammvinnri kímfrumnaaukningu og þróun mergmisþroska yfir í brátt kyrningahvítblæði. Í slembaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með mergmisþroska var meðferð með romiplostimi stöðvuð fyrr en áætlað var vegna tölulegrar aukningar á þróun mergmisþroska yfir í kyrningahvítblæði og meira en 10% aukningar á kímfrumum í blóðrás hjá sjúklingum sem fengu romiplostim. Við þróun mergmisþroska yfir í kyrningahvítblæði kom í ljós að meiri líkur voru á kyrningahvítblæði hjá sjúklingum sem voru með RAEB-1 flokkun á mergmisþroska í upphafi, samanborið við þá sem voru með lág-áhættu mergmisþroska.

Romiplostim á hvorki að nota til meðferðar á blóðflagnafæð sem er vegna mergmisþroska né við blóðflagnafæð sem er af öðrum völdum en sjálfvakins blóðflagnafæðarpurpura, nema í klínískum rannsóknum.

Skortur á svörun við romiplostimi

Ef engin svörun verður eða ef ekki tekst að viðhalda fjölda blóðflagna með romiplostim meðferð innan ráðlagðs skammtabils skal leita orsakaþátta, m.a. mótefnamyndun (immunogenicity) (sjá kafla 4.8) og aukið magn retikúlíns í beinmerg (sjá framar).

Áhrif romiplostims á rauð og hvít blóðkorn

Breytingar á gildum rauðra (fækkun) og hvítra (fjölgun) blóðkorna hafa komið fram í eiturefnarannsóknum sem ekki eru klínískar (rottur og apar) sem og hjá sjúklingum með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura. Blóðleysi og hvítfrumnafjölgun geta komið fram samtímis (á 4 vikum) hjá sjúklingum óháð miltisnámi, en hefur oftar komið fram hjá sjúklingum sem hafa gengist undir miltisnám. Íhuga skal að fylgjast með þessum gildum hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með romiplostimi.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Hugsanlegar milliverkanir milli romiplostims og lyfja sem gefin eru samhliða af völdum plasmapróteinbindingar eru ekki þekktar.

Lyf sem notuð voru samhliða romiplostimi sem hluti af meðferð við sjálfvöktum blóðflagnafæðar- purpura í klínískum rannsóknum voru m.a. barksterar, danazol og/eða azathioprin, immúnóglóbúlín í bláæð (IVIG) og and-D immúnóglóbúlín. Fylgjast skal með fjölda blóðflagna þegar romiplostim er gefið samhliða öðrum lyfjum sem meðferð við sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura til að koma í veg fyrir að fjöldi blóðflagna fari út fyrir ráðlögð gildi (sjá kafla 4.2).

Draga má úr notkun barkstera, danazols og azathioprins eða hætta henni alveg þegar lyfin eru gefin samhliða romiplostimi (sjá kafla 5.1). Fylgjast skal með fjölda blóðflagna þegar dregið er úr annarri meðferð við sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura eða henni er hætt til að koma í veg fyrir að fjöldi blóðflagna fari niður fyrir ráðlagt gildi (sjá kafla 4.2).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun romiplostims á meðgöngu.

Dýrarannsóknir hafa sýnt að romiplostim fer yfir fylgju og eykur fjölda blóðflagna hjá fóstri. Einnig komu fram í dýrarannsóknum fósturlát eftir hreiðrun og lítilsháttar aukning burðarmálsdauða (sjá kafla 5.3).

Romiplostim er hvorki ráðlagt til notkunar á meðgöngu né handa konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort romiplostim/umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með romiplostim.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um frjósemi.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Nplate hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Í klínískum rannsóknum fundu sumir sjúklingar fyrir tímabundnum lotum af vægu til miðlungs sundli.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi lyfsins

Byggt á greiningum á upplýsingum varðandi alla fullorðna sjúklinga með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura sem fengu romiplostim í 4 klínískum samanburðarrannsóknum og

5 klínískum rannsóknum án samanburðar, var heildartíðni allra aukaverkana hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með romiplostimi 91,5% (248/271). Meðaltímalengd útsetningar fyrir romiplostimi hjá þessu rannsóknarþýði var 50 vikur.

Alvarlegustu aukaverkanirnar sem geta komið fram við meðferð með Nplate eru meðal annars endurkoma blóðflagnafæðar og blæðingar eftir að meðferð er hætt, aukning á retíkúlíni í beinmerg, fylgikvillar er varða segamyndun og segarek, mistök við lyfjagjöf og þróun mergmisþroska sem fyrir er yfir í brátt kyrningahvítblæði. Algengustu aukaverkanirnar sem koma fram eru meðal annars ofnæmisviðbrögð (þar með talið útbrot, ofsakláði og ofsabjúgur) og höfuðverkur.

Aukaverkanir settar upp í töflu

Tíðni er skilgreind samkvæmt eftirfarandi: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10),

sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers MedDRA flokks eftir líffæri og innan tíðniflokka eru algengustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

MedDRA flokkun

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

eftir líffærum

 

 

 

Sýkingar af völdum

Sýkingar í efri

Maga- og garnabólga

Inflúensa

sýkla og sníkjudýra

hluta

 

Staðbundin sýking

 

öndunarvegar

 

Nefkoksbólga

Æxli, góðkynja og

 

 

Mergæxli

illkynja (einnig blöðrur

 

 

Mergnetjuhersli (Myelofibrosis)

og separ)

 

 

 

Blóð og eitlar

 

Sjúkdómur í

Vanmyndunarblóðleysi

 

 

beinmerg*

Beinmergsbilun

 

 

Blóðflagnafæð*

Hvítfrumnafjölgun

 

 

Blóðleysi

Miltisstækkun

 

 

 

Blóðflagnablæði

 

 

 

Blóðflagnafjölgun

 

 

 

Óeðlilegur fjöldi blóðflagna

Ónæmiskerfi

Ofnæmi**

Ofnæmisbjúgur

 

MedDRA flokkun

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

eftir líffærum

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

Áfengisóþol

 

 

 

Lystarleysi

 

 

 

Minnkuð matarlyst

 

 

 

Vökvaskortur

 

 

 

Þvagsýrugigt

Geðræn vandamál

 

Svefnleysi

Þunglyndi

 

 

 

Óeðlilegar draumfarir

Taugakerfi

Höfuðverkur

Sundl

Vöðvakippir (clonus)

 

 

Mígreni

Bragðskynstruflanir

 

 

Náladofi

Snertiskynsminnkun

 

 

 

Minnkað bragðskyn

 

 

 

Úttaugakvilli

 

 

 

Segamyndun í þverstokk (sinus

 

 

 

transversus)

Augu

 

 

Blæðingar í táru

 

 

 

Sjónstillingartruflanir

 

 

 

Blinda

 

 

 

Augnsjúkdómar

 

 

 

Kláði í augum

 

 

 

Aukin táraseyting

 

 

 

Doppubjúgur

 

 

 

Sjóntruflanir

Eyru og völundarhús

 

 

Svimi

Hjarta

 

Hjartsláttarónot

Hjartadrep

 

 

 

Aukin hjartsláttartíðni

Æðar

 

Andlitsroði

Segamyndun í djúpbláæðum

 

 

 

Lágþrýstingur

 

 

 

Segarek í útæðum

 

 

 

Blóðþurrð í útæðum

 

 

 

Bláæðabólga

 

 

 

Bláæðabólga með segamyndun

 

 

 

Segamyndun

 

 

 

Roði og verkir í útlimum

 

 

 

(erythromelalgia).

Öndunarfæri, brjósthol

 

Lungnasegarek *

Hósti

og miðmæti

 

 

Nefrennsli

 

 

 

Þurrkur í hálsi

 

 

 

Mæði

 

 

 

Nefstífla

 

 

 

Sársaukafull öndun

Meltingarfæri

 

Ógleði

Uppköst

 

 

Niðurgangur

Endaþarmsblæðingar

 

 

Kviðverkir

Lykt úr vitum

 

 

Hægðatregða

Kyngingarerfiðleikar

 

 

Meltingartruflanir

Bakflæðissjúkdómur

 

 

 

Blóð í hægðum

 

 

 

Blæðingar í munni

 

 

 

Óþægindi í maga

 

 

 

Munnbólga

 

 

 

Mislitun tanna

Lifur og gall

 

 

Segamyndun í portæð

 

 

 

Aukning transamínasa

MedDRA flokkun

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

eftir líffærum

 

 

 

Húð og undirhúð

 

Kláði

Hárlos

 

 

Flekkblæðingar

Ljósnæmisviðbrögð

 

 

(ecchymosis)

Þrymlabólur

 

 

Útbrot

Snertihúðbólga

 

 

 

Húðþurrkur

 

 

 

Exem

 

 

 

Roði

 

 

 

Útbrot með flögnun

 

 

 

Óeðlilegur hárvöxtur

 

 

 

Kláði

 

 

 

Purpuri

 

 

 

Örðuútbrot

 

 

 

Kláðaútbrot

 

 

 

Þykkildi í húð

 

 

 

Óeðlileg lykt af húð

 

 

 

Ofsakláði

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Liðverkir

Vöðvastífleiki

 

 

Vöðvaverkur

Vöðvamáttleysi

 

 

Vöðvakrampar

Verkir í öxlum

 

 

Verkur í útlim

Vöðvakippir

 

 

Bakverkir

 

 

 

Beinverkir

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Prótein í þvagi

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

Blæðingar frá leggöngum

Almennar

 

Þreyta

Blæðing á stungustað

aukaverkanir og

 

Bjúgur á útlimum

Brjóstverkur

aukaverkanir á

 

Inflúensulík veikindi

Pirringur

íkomustað

 

Verkir

Slappleiki

 

 

Þróttleysi

Andlitsbjúgur

 

 

Sótthiti

Hitatilfinning

 

 

Kuldahrollur

Tilfinning um taugaóstyrk

 

 

Viðbrögð á stungustað

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

Hækkaður blóðþrýstingur

 

 

 

Hækkun laktat dehýdrógenasa í

 

 

 

blóði

 

 

 

Hækkaður líkamshiti

 

 

 

Þyngdartap

 

 

 

Þyngdaraukning

Áverkar og eitranir

 

Mar

 

* sjá kafla 4.4

 

 

 

** Ofnæmisviðbrögð eru m.a. útbrot, ofsakláði og ofnæmisbjúgur

 

Skýring á völdum aukaverkunum

Einnig hefur verið ákvarðað að aukaverkanirnar sem taldar eru upp hér á eftir séu tengdar romiplostim meðferð.

Blóðflagnafjölgun

Á grundvelli greininga á upplýsingum varðandi alla fullorðna sjúklinga með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura sem fengu romiplostim í 4 klínískum samanburðarrannsóknum og

5 klínískum rannsóknum án samanburðar, var greint frá 3 tilfellum blóðflagnafjölgunar, n = 271. Ekki var greint frá klínískum eftirköstum í tengslum við aukinn fjölda blóðflagna hjá neinum af þessum þremur einstaklingum.

Blóðflagnafæð eftir að meðferð hefur verið stöðvuð

Á grundvelli greininga á upplýsingum varðandi alla fullorðna sjúklinga með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura sem fengu romiplostim í 4 klínískum samanburðarrannsóknum og

5 klínískum rannsóknum án samanburðar, var greint frá 4 tilfellum blóðflagnafæðar eftir að meðferð var stöðvuð, n = 271 (sjá kafla 4.4).

Versnun mergmisþroska

Í slembaðri samanburðarrannsókn hjá sjúklingum með mergmisþroska var meðferð með romiplostimi stöðvuð fyrr en áætlað var vegna tölulegrar aukningar á þróun mergmisþroska yfir í kyrningahvítblæði og skammvinnrar aukningar á fjölda kímfrumna hjá sjúklingum sem fengu romiplostim samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Við þróun mergmisþroska yfir í kyrningahvítblæði kom í ljós að meiri líkur voru á kyrningahvítblæði hjá sjúklingum sem voru með RAEB-1 flokkun á mergmisþroska í upphafi (sjá kafla 4.4). Heildarlifun var svipað og eftir lyfleysu.

Aukið magn retíkúlíns í beinmerg

Í klínískum rannsóknum hættu 4 af 271 sjúklingi romiplostim meðferð vegna útfellingar retíkúlíns í beinmerg. Hjá 6 öðrum sjúklingum sást retíkúlín í vefjasýni úr beinmerg (sjá kafla 4.4).

Mótefnamyndun

Rannsökuð voru mótefni fyrir romiplostim í klínískum rannsóknum, hjá fullorðnum sjúklingum með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura.

Af þeim einstaklingum sem rannsakaðir voru mynduðu 5,8% mótefni sem bindast við romiplostim og 3,9% mynduðu mótefni sem bindast við TPO. Aðeins 2 einstaklingar (0,4%) mynduðu hlutleysandi mótefni gegn romiplostimi en þessi mótefni höfðu ekki krossverkun á þeirra eigin TPO. Báðir einstaklingarnir voru neikvæðir fyrir hlutleysandi mótefni gegn romiplostimi 4 mánuðum eftir að síðasti skammtur var gefinn. Í 8,0% tilvika höfðu mótefni gegn romiplostimi þegar verið til staðar og í 5,4% tilvika reyndust mótefni við TPO hafa verið til staðar.

Líkt og gildir fyrir öll próteinlyf er möguleiki á ónæmingu. Ef grunur leikur á að hlutleysandi mótefni hafi myndast hafið samband við fulltrúa markaðsleyfishafa (sjá kafla 6 í fylgiseðli) varðandi mótefna- prófun.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engin neikvæð áhrif sáust hjá rottum sem fengu 1.000 µg/kg stakan skammt eða hjá öpum eftir endurtekna gjöf romiplostim í skammtinum 500 µg/kg (þetta samsvarar 100 eða 50 földum 10 µg/kg hámarksskammti í hvoru tilviki fyrir sig).

Ef ofskömmtun á sér stað getur fjöldi blóðflagna aukist mjög mikið og leitt til fylgikvilla vegna segamyndunar og segareks. Ef fjöldi blóðflagna eykst mjög mikið skal stöðva meðferð með Nplate og fylgjast með blóðflagnafjölda. Hefja skal meðferð aftur með Nplate í samræmi við ráðleggingar um skammta og lyfjagjöf (sjá kafla 4.2 og 4.4).

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Blæðingarlyf, önnur blæðingarlyf til altækrar notkunar, ATC-flokkur: B02BX04

Verkunarháttur

Romiplostim er Fc-peptíð samrunaprótein (peptibody) sem merkir og virkjar umritunarferli innan frumna gegnum thrombopoietin viðtakann (einnig þekktur sem cMpl) til að auka framleiðslu blóðflagna. Fc-peptíð samrunapróteinsameindin samanstendur af manna immúnóglóbúlíni IgG1 Fc svæði, þar sem hver einkeðju undireining er tengd með samgildu tengi á C-enda við peptíðkeðju með tvö thrombopoietin bindiset.

Amínósýruröð romiplostim hefur enga samsvörun við innrænt (endogenous) thrombopoietin. Í forklínískum og klínískum rannsóknum voru engar víxlverkanir milli and-romiplostim mótefna og innrænna thrombopoietina.

Verkun og öryggi

Öryggi og virkni romiplostims hefur verið metið í allt að 3 ár af samfelldri meðferð. Í klínískum rannsóknum, olli romiplostim meðferð skammtaháðri aukningu á fjölda blóðflagna. Hámarksáhrif á fjölda blóðflagna komu fram eftir u.þ.b. 10-14 sólarhringa, óháð skammti. Eftir stakan 1 til 10 µg/kg romiplostim skammt undir húð hjá sjúklingum með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura var hámarksfjöldi blóðflagna 1,3 til 14,9 sinnum hærri en grunngildi á 2 til 3 vikna tímabili og var svörun mismunandi milli sjúklinga. Fjöldi blóðflagna hjá sjúklingum með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura sem fengu sex vikulega 1 eða 3 µg/kg skammta af romiplostimi var á bilinu 50 til 450 x 109/l fyrir flesta sjúklingana. Af 271 sjúklingi sem fékk romiplostim í klínískum rannsóknum á sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura voru 55 (20%) 65 ára og eldri og 27 (10%) voru 75 ára og eldri. Ekki hefur komið fram munur á öryggi og virkni milli eldri og yngri sjúklinga í samanburðarrannsóknum með lyfleysu.

Niðurstöður úr undirstöðu samanburðarrannsóknum með lyfleysu

Öryggi og virkni romiplostims voru metin í tveimur tvíblindum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá fullorðnum með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura sem lokið höfðu allavega einni meðferð áður en rannsóknin hófst og eru lýsandi fyrir allan skala slíkra sjúklinga með sjálfvakinn blóðflagnafæðar- purpura.

Rannsókn S1 (212) mat sjúklinga sem höfðu ekki gengist undir miltisnám og sýndu ófullnægjandi svörun eða höfðu myndað óþol gagnvart fyrri meðferðarúrræðum. Sjúklingar höfðu verið greindir með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura í u.þ.b. 2 ár þegar rannsóknin hófst. Við upphaf rannsóknar höfðu sjúklingar gengist undir að miðgildi 3 (á bilinu 1 til 7) meðferðir við sjálfvöktum blóðflagnafæðar- purpura. Fyrri meðferðir voru barksterar (90% sjúklinga), immúnóglóbúlín (76%), rituximab (29%), frumudrepandi meðferðir (21%), danazol (11%) og azathioprin (5%). Við upphaf rannsóknar var gildi blóðflagna að meðaltali 19 x 109/l.

Rannsókn S2 (105) mat sjúklinga sem höfðu gengist undir miltisnám og voru enn þá með blóðflagna- fæð. Sjúklingar höfðu verið greindir með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura í u.þ.b. 8 ár þegar rannsóknin hófst. Til viðbótar miltisnámi, höfðu sjúklingar gengist undir að miðgildi 6 (á bilinu 3 til 10) meðferðir við sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura áður en rannsóknin hófst. Fyrri meðferðir voru barksterar (98% sjúklinga), immúnóglóbúlín (97%), rituximab (71%), danazol (37%), frumudrepandi meðferðir (68%) og azathioprin (24%). Við upphaf rannsóknar var gildi blóðflagna að meðaltali

14 x 109/l.

Báðar rannsóknirnar voru með svipuðu sniði. Sjúklingunum (≥ 18 ára) var með slembivali skipti í hlutföllunum 2:1 og fengu annaðhvort 1 µg/kg upphafsskammt af romiplostimi eða lyfleysu.

Sjúklingarnir fengu eina vikulega inndælingu undir húð í 24 vikur. Skammtar voru aðlagaðir til að viðhalda (50 til 200 x 109/l) blóðflagnafjölda. Í báðum rannsóknum var virkni metin út frá aukningu á hlutfalli sjúklinga þar sem fram komu varanleg áhrif á blóðflögur. Miðgildi vikuskammts hjá sjúklingum sem höfðu gengist undir miltisnám var að meðaltali 3 µg/kg og 2 µg/kg hjá sjúklingum sem ekki höfðu gengist undir miltisnám.

Varanleg áhrif á blóðflögur komu fram hjá marktækt hærra hlutfalli sjúklinga sem fékk romiplostim samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu í báðum rannsóknum. Eftir fyrstu 4 vikurnar í rannsókn- inni viðhélt romiplostim blóðflagnafjölda ≥ 50 x 109/l í 50% til 70% sjúklinga meðan á 6 mánaða meðferðartíma stóð í lyfleysustýrðu rannsóknunum. Af þeim sem fengu lyfleysu komu fram áhrif á blóðflögur í 0% til 7% sjúklinga meðan á 6 mánaða meðferðinni stóð. Samantekt helstu virknienda- punkta er sýnd hér á eftir.

Samantekt helstu niðurstaðna um virkni úr samanburðarrannsóknum með lyfleysu

 

Rannsókn 1

Rannsókn 2

Sameinaðar

 

sjúklingar sem ekki höfðu

Sjúklingar sem höfðu

rannsóknir 1 & 2

 

gengist undir miltisnám

gengist undir miltisnám

 

 

 

romiplostim

Lyfleysa

romiplostim

Lyfleysa

romiplostim

Lyfleysa

 

(n = 41)

(n = 21)

(n = 42)

(n = 21)

(n = 83)

(n = 42)

Fjöldi (%)

 

 

 

 

 

 

sjúklinga

 

 

 

 

 

 

með

25 (61%)

1 (5%)

16 (38%)

0 (0%)

41 (50%)

1 (2%)

varanlega

 

 

 

 

 

 

blóðflagna-

 

 

 

 

 

 

svöruna

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(45%, 76%)

(0%, 24%)

(24%, 54%)

(0%, 16%)

(38%, 61%)

(0%, 13%)

p-gildi

< 0,0001

0,0013

< 0,0001

Fjöldi (%)

 

 

 

 

 

 

sjúklinga

36 (88%)

3 (14%)

33 (79%)

0 (0%)

69 (83%)

3 (7%)

með heildar

blóðflagna-

 

 

 

 

 

 

svörunb

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(74%, 96%)

(3%, 36%)

(63%, 90%)

(0%, 16%)

(73%, 91%)

(2%, 20%)

p-gildi

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

Meðalfjöldi

 

 

 

 

 

 

vikna með

blóðflagna-

 

 

 

 

 

 

svörunc

 

 

 

 

 

 

(SD)

3,5

7,5

7,9

0,5

7,8

2,5

p-gildi

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

Fjöldi (%)

 

 

 

 

 

 

sjúklinga sem

8(20%)

13 (62%)

11 (26%)

12 (57%)

19 (23%)

25 (60%)

fengu

björgunar -

 

 

 

 

 

 

meðferðd

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(9%, 35%)

(38%,

(14%, 42%)

(34%, 78%)

(14%, 33%)

(43%,

82%)

74%)

 

 

 

 

 

p-gildi

0,001

0,0175

< 0,0001

 

Rannsókn 1

Rannsókn 2

Sameinaðar

 

sjúklingar sem ekki höfðu

Sjúklingar sem höfðu

rannsóknir 1 & 2

 

gengist undir miltisnám

gengist undir miltisnám

 

 

 

romiplostim

Lyfleysa

romiplostim

Lyfleysa

romiplostim

Lyfleysa

 

(n = 41)

(n = 21)

(n = 42)

(n = 21)

(n = 83)

(n = 42)

Fjöldi (%)

 

 

 

 

 

 

sjúklinga á

 

 

 

 

 

 

föstum

21 (51%)

0 (0%)

13 (31%)

0 (0%)

34 (41%)

0 (0%)

skammti með

varanlega

 

 

 

 

 

 

blóðflagna-

 

 

 

 

 

 

svörune

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(35%, 67%)

(0%, 16%)

(18%, 47%)

(0%, 16%)

(30%, 52%)

(0%, 8%)

p-gildi

0,0001

0,0046

< 0,0001

a Varanleg blóðflagnasvörun er skilgreind sem blóðflagnafjöldi ≥ 50 x 109/l sex sinnum eða oftar á viku 18-

25 í meðferðinni án þess grípa þyrfti til björgunarmeðferðar á einhverjum tímapunkti meðferðartímans. b Heildarblóðflagnasvörun eru skilgreind sem skammvinn eða varanleg blóðflagnasvörun. Skammvinn

blóðflagnasvörun var skilgreind sem vikulegur blóðflagnafjöldi ≥ 50 x 109/l fjórum sinnum eða oftar á viku 2-25 í meðferðinni en án varanlegrar blóðflagnasvörunar. Eftir björgunarmeðferð af einhverju tagi er hugsanlegt að sjúklingur sýni ekki vikulega svörun í 8 vikur.

c Fjöldi vikna þar sem blóðflagnasvörun varir er skilgreint sem fjöldi vikna með blóðflagnafjölda

≥ 50 x 109/l á viku 2-25 í meðferðinni. Eftir björgunarmeðferð af einhverju tagi er hugsanlegt að sjúklingur sýni ekki vikulega svörun í 8 vikur.

d Björgunarmeðferð er skilgreind sem meðferð af einhverju tagi í þeim tilgangi að hækka gildi blóðflagna. Sjúklingar sem þörfnuðust björgunarmeðferðar voru ekki teknir með þegar varanleg blóðflagnasvörun var skoðuð. Þær björgunarmeðferðir sem leyfðar voru í rannsókninni voru immúnóglóbúlín í bláæð, blóðflagnagjöf, and-D immúnóglóbúlín og barksterar.

e Fastur skammtur skilgreindur sem innan við ± 1 µg/kg á síðustu 8 vikum meðferðar.

Niðurstöður rannsókna bornar saman við hefðbundna meðferð hjá sjúklingum sem ekki hafa gengist undir miltisnám

Rannsókn S3 (131) var opin, slembuð 52 vikna rannsókn þar sem sjúklingar fengu romiplostim eða hefðbundna læknismeðferð. Í rannsókninni voru sjúklingar metnir sem ekki höfðu gengist undir miltisnám með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura og fjölda blóðflagna < 50 x 109/l. 157 sjúklingar fengu romiplostim með inndælingu undir húð einu sinni í viku með upphafsskammtinum 3 µg/kg sem var aðlagaður meðan á rannsókninni stóð á skammtabilinu 1-10 µg/kg til að viðhalda blóðflagnafjölda á bilinu 50 til 200 x 109/l. 77 þátttakendur fengu hefðbundna meðferð í samræmi við hefðbundnar starfsvenjur á heilbrigðisstofnuninni eða klínískar leiðbeiningar.

Heildartíðni miltisnáms var 8,9% (14 af 157 þátttakendum) í romiplostim hópnum samanborið við 36,4% (28 af 77 þátttakendum) í hópnum sem fékk hefðbundna meðferð, þar sem líkindahlutfallið (romiplostim samanborið við hefðbundna meðferð) var 0,17 (95% CI: 0,08;0,35).

Heildartíðni meðferðarbrests var 11,5% (18 af 157 þátttakendum) í romiplostim hópnum samanborið við 29,9% (23 af 77 þátttakendum) í hópnum sem fékk hefðbundna meðferð, þar sem líkindahlutfallið (romiplostim samanborið við hefðbundna meðferð) var 0,31 (95% CI: 0,15; 0,61).

Þrír af þátttakendunum 157 sem var slembiraðað í romiplostim hópinn fengu ekki romiplostim. Hjá þeim 154 þátttakendum sem fengu romiplostim var miðgildi heildarútsetningar fyrir romiplostimi 52,0 vikur og var á bilinu 2 til 53 vikur. Algengasti vikuskammturinn var á bilinu 3-5 µg/kg (25-75 hundraðshlutamark, miðgildi 3 µg/kg).

Tveir af þátttakendunum 77 sem var slembiraðað í hópinn sem fékk hefðbundna meðferð fengu enga hefðbundna meðferð. Hjá þeim 75 þátttakendum sem fengu að minnsta kosti einu sinni hefðbundna meðferð var miðgildi heildarútsetningar hefðbundinnar meðferðar 51 vika og var á bilinu 0,4 til

52 vikur.

Fækkun á leyfilegum samhliða meðferðarúrræðum við sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura

Í báðum tvíblindu samanburðarrannsóknunum með lyfleysu fengu sjúklingar sem nú þegar voru á meðferð við sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura með fastri skammtaáætlun, að halda áfram lyfjameðferðinni meðan á rannsókninni stóð (barksterar, danazol og/eða azathioprin). Tuttugu og einn sjúklingur sem hafði ekki gengist undir miltisnám og 18 sjúklingar sem höfðu gengist undir miltisnám voru á meðferð við sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura (aðallega barksterar) þegar rannsóknin hófst. Hjá öllum (100%) þeim sjúklingum sem höfðu gengist undir miltisnám og fengu romiplostim var hægt að minnka skammtinn um meira en 25% eða hætta samhliða meðferð við sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura við lok meðferðartímans samanborið við 17% af þeim sjúklingum sem fengu lyfleysu. Hjá 73% sjúklinga sem höfðu ekki gengist undir miltisnám og fengu romiplostim var hægt að minnka skammtinn um meira en 25% eða hætta samhliða meðferð við sjálfvöktum blóðflagnafæðar- purpura við lok meðferðartímans samanborið við 50% af þeim sjúklingum sem fengu lyfleysu

(sjá kafla 4.5).

Blæðingar

Íöllum klínísku rannsóknunum á sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura var öfugt samband milli blæðinga og fjölda blóðflagna. Fjöldi blóðflagna var < 30 x 109/l í öllum tilfellum klínískt mikilvægra blæðinga (≥ gráða 3). Fjöldi blóðflagna var < 50 x 109/l í öllum tilfellum blæðinga ≥ gráðu 2. Ekki var tölfræðilega marktækur munur á heildartíðni blæðinga milli sjúklinga sem fengu Nplate eða lyfleysu.

Ísamanburðarrannsóknunum tveimur með lyfleysu greindu 9 sjúklingar frá blæðingum sem voru álitnar alvarlegar (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] lyfleysa; líkindahlutfall

[romiplostim/lyfleysa] = 0,59; 95% CI = (0,15; 2,31)). 15% sjúklinga sem fengu romiplostim greindu frá blæðingum af gráðu 2 eða meira og 34% sjúklinga sem fengu lyfleysu (líkindahlutfall; [romiplostim/lyfleysa] = 0,35; 95% CI = (0,14; 0,85)).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Nplate hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð blóðflagnafæðar af ónæmistoga (idiopathic thrombocytopenic purpura) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf romiplostims fela í sér tilhneigingu að ákveðnu markmiði varðandi dreifingu og brotthvarf, sem er aðallega miðlað af thrombopoietin viðtökum á blóðflögum og öðrum frumum af blóðflagnagerð eins og t.d. blóðflagnaforverum (megakaryocyte).

Frásog

Eftir gjöf 3 til 15 μg/kg af romiplostimi undir húð mældist hámarksþéttni romiplostims í sermi hjá sjúklingum með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura eftir 7-50 klst. (miðgildi 14 klst). Þéttni í sermi var mismunandi milli sjúklinga og var ekki í samræmi við þann skammt sem var gefinn. Þéttni romiplostims í sermi virðist vera í öfugu hlutfalli við fjölda blóðflagna.

Dreifing

Dreifirúmmál romiplostims eftir gjöf í bláæð minnkaði ólínulega frá 122, 78,8 til 48,2 ml/kg fyrir skammta til inndælingar í bláæð sem voru 0,3, 1,0 og 10 μg/kg tilgreindir í sömu röð, hjá heilbrigðum einstaklingum. Þessi ólínulega minnkun á dreifirúmmáli er í samræmi við sérhæfða bindingu romiplostims (við blóðflöguforvera og blóðflögur), sem hugsanlega mettast við stærri skammta.

Útskilnaður

Helmingunartími útskilnaðar romiplostims hjá sjúklingum með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura var á bilinu 1 til 34 dagar (miðgildi 3,5 dagur). Útskilnaður romiplostim úr sermi er að hluta háður thrombopoietin viðtökum á blóðflögum. Það veldur því fyrir gefinn skammt að hjá sjúklingum með mikinn fjölda blóðflagna er þéttni í sermi lág og öfugt (vice versa). Í annarri klínískri rannsókn á sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura sást ekki uppsöfnun á romiplostimi í sermi eftir 6 vikuskammta (3 μg/kg).

Sérstakir hópar

Lyfjahvörf romiplostims hjá sjúklingum með skerta nýrna- og lifrarstarfsemi hafa ekki verið rannsökuð. Ekki virðist vera sem aldur, þyngd eða kyn hafi áhrif á lyfjahvörf romiplostims sem skipta klínískt máli.

5.3Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á eiturverkunum eftir endurtekna skammta fóru fram í rottum í 4 vikur og í öpum í allt að 6 mánuði. Almennt gildir að áhrif sem komu fram í þessum rannsóknum tengdust verkun romiplostims á blóðflögur og voru svipuð óháð því hversu lengi rannsóknin stóð yfir. Viðbrögð á stungustað tengdust einnig gjöf romiplostims. Mergnetjuhersli (myelofibrosis) hafa sést í beinmerg rotta við allar skammtastærðir sem voru prófaðar. Í þessum rannsóknum sást mergnetjuhersli ekki í dýrum þegar

4 vikur voru liðnar frá því að meðferð lauk, sem gefur til kynna að það geti gengið til baka.

Í eins mánaðar rannsókn á eiturverkunum hjá rottum og öpum sást lítilsháttar fækkun rauðra blóðkorna, lækkun á blóðkornaskilum (hematocrit) og minnkaður blóðrauði. Einnig komu fram örvandi áhrif á framleiðslu hvítra blóðkorna, einnig jókst lítillega fjöldi hlutleysiskyrninga, eitilfruma, einkjörnunga og eósínfíkla. Í aparannsókninni sem stóð lengur yfir sáust engin áhrif á frumulínur rauðra og hvítra blóðkorna þegar romiplostim var gefið í 6 mánuði þar sem gjöfum romiplostims var fækkað úr þremur á viku í eina á viku. Að auki hafði romiplostim ekki áhrif á fjölda frumulínur rauðra og hvítra blóðkorna samanborið við sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með lyfleysu í mikilvægu fasa III rannsóknunum.

Vegna myndunar hlutleysandi mótefna minnkuðu lyfhrif romiplostims hjá rottum þegar það var gefið í lengri tíma. Rannsóknir á eiturverkunum á lyfjahvörf sýndu engar milliverkanir mótefnanna við mælda þéttni. Þrátt fyrir að stórir skammtar hafi verið prófaðir í dýrarannsóknunum er ekki hægt að meta öryggismörk vegna munar á rannsóknartegundum og mönnum hvað varðar næmi fyrir lyfhrifum romiplostims og áhrifa hlutleysandi mótefna.

Krabbameinsvaldandi áhrif

Krabbameinsvaldandi áhrif romiplostims hafa ekki verið metin. Því eru krabbameinsvaldandi áhrif romiplostims í mönnum óþekkt.

Eiturverkanir á æxlun

Hlutleysandi mótefni mynduðust í öllum rannsóknum á þroska, þau geta haft hamlandi áhrif á romiplostim. Í rannsóknum á fóstur- og fósturvísisþroska hjá músum og rottum kom fram lækkuð líkamsþyngd móður aðeins hjá músum. Í músum voru vísbendingar um aukna tíðni fósturláta eftir hreiðrun. Í rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá rottum kom í ljós lengri meðganga og lítið aukin tíðni burðarmálsdauða. Vitað er að romiplostim berst yfir fylgju hjá rottum og getur borist frá móður til fósturs og örvað blóðflagnamyndun í fóstri. Romiplostim hafði engin merkjanleg áhrif á frjósemi hjá rottum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Mannitól (E421)

Súkrósi

L-histidín

Saltsýra (til að stilla pH)

Pólýsorbat 20

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

5 ár.

Eftir blöndun: Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika við notkun í 24 klst. við 25°C og í 24 klst. við 2°C - 8°C, þegar lyfið er varið gegn ljósi og geymt í upprunalegu hettuglasi.

Út frá örverufræðilegu sjónarmiði á að nota lausnina strax. Ef hún er ekki notuð strax eru geymslutíminn við notkun og geymsluskilyrðin fyrir notkun á ábyrgð notanda og á venjulega ekki að vera lengri en 24 klst. við 25°C eða 24 klst. í kæli (2°C - 8°C), geymt varið gegn ljósi.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Má geyma tímabundið utan kælis í að hámarki 24 klst. við stofuhita (allt að 25°C).

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

5 ml hettuglas (glært gler af gerð I) með tappa (klóróbútýl gúmmí), innsigli (ál) og hettu sem hægt er að taka af (pólýprópýlen).

Askja sem inniheldur eitt eða fjögur hettuglös með romiplostimi.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Nplate er sæft en án rotvarnarefna og er einungis til notkunar í eitt skipti. Upplausn Nplate skal fara fram með smitgát við gildaðar aðstæður.

Nplate 250 míkrógrömm stungulyfsstofn, lausn

Nplate 250 míkrógrömm stungulyfsstofn, lausn skal leysa upp í 0,72 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf, þannig að rúmmál lausnar sem hægt er að gefa verði 0,5 ml. Viðbótarmagn er í hverju hettuglasi til að tryggt sé að hægt sé að gefa 250 µg af romiplostimi (sjá töflu yfir innihald hettuglasa hér á eftir).

Nplate 500 míkrógrömm stungulyfsstofn, lausn

Nplate 500 míkrógrömm stungulyfsstofn, lausn skal leysa upp í 1,2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf, þannig að rúmmál lausnar sem hægt er að gefa verði 1 ml. Viðbótarmagn er í hverju hettuglasi til að tryggt sé að hægt sé að gefa 500 µg af romiplostimi (sjá töflu yfir innihald hettuglasa hér á eftir).

Innihald hettuglasa

Nplate einnota

Heildarmagn

 

Rúmmál sæft

 

Magn lyfs sem er

Lokastyrkur

hettuglas

romiplostims í

 

vatn fyrir

 

gefið og rúmmál

 

 

hettuglasi

 

stungulyf

 

 

 

 

250 µg

375 µg

+

0,72 ml

=

µg í 0,5 ml

500 µg/ml

500 µg

625 µg

+

1,2 ml

=

µg í 1 ml

500 µg/ml

Ekki má nota natríumklóríðlausnir eða bakteríuheftandi vatn til að leysa lyfið upp.

Dæla skal vatni fyrir stungulyf inn í hettuglasið. Hvirfla má hettuglasinu mjúklega eða hvolfa því meðan efnið leysist upp. Ekki má hrista eða hreyfa hettuglasið kröftuglega. Yfirleitt tekur um

2 mínútur fyrir Nplate að leysast upp. Skoðið fyrir notkun hvort agnir séu í lausninni eða hvort hún sé mislit. Blönduð lausn á að vera tær og litlaus og ekki má gefa hana ef í henni eru agnir og/eða ef hún er mislit.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Holland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/497/001

EU/1/08/497/003

EU/1/08/497/002

EU/1/08/497/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 4. febrúar 2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20. desember 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Nplate 250 míkrógrömm stungulyfsstofn og leysir, lausn

Nplate 500 míkrógrömm stungulyfsstofn og leysir, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Nplate 250 míkrógrömm stungulyfsstofn og leysir, lausn

Hvert hettuglas inniheldur 250 μg af romiplostimi. Eftir blöndun innihalda 0,5 ml af lausn 250 μg af romiplostimi (500 μg/ml). Viðbótarmagn er í hverju hettuglasi til að tryggt sé að hægt sé að gefa 250 μg af romiplostimi.

Nplate 500 míkrógrömm stungulyfsstofn og leysir, lausn

Hvert hettuglas inniheldur 500 μg af romiplostimi. Eftir blöndun inniheldur 1 ml af lausn 500 μg af romiplostimi (500 μg/ml). Viðbótarmagn er í hverju hettuglasi til að tryggt sé að hægt sé að gefa 500 μg af romiplostimi.

Romiplostim er framleitt með DNA erfðatækni í Escherichia coli (E. coli).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn (stungulyfsstofn)

Duftið er hvítt.

Leysirinn er tær, litlaus vökvi.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Nplate er ætlað til notkunar hjá fullorðnum með langvinnan sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura af ónæmistoga (immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura) sem hafa ekki svarað annarri meðferð (t.d. barksterum, immúnóglóbúlíni) (sjá kafla 4.2 og 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal vera í höndum læknis með reynslu í meðhöndlun blóðsjúkdóma.

Skammtar

Gefa skal Nplate einu sinni í viku með inndælingu undir húð.

Upphafsskammtur

Upphafsskammtur romiplostims er 1 µg/kg raunlíkamsþyngdar.

Skammtaútreikningur

Upphafsskammtur eða

Þyngd* í kg x skammtur í µg/kg = Skammtur hvers sjúklings í µg

skammtur sem er gefinn í

 

 

 

kjölfarið einu sinni í viku:

 

 

 

Rúmmál sem á að gefa:

Skammtur í µg x 1 ml

 

 

 

500 µg = Magn til inndælingar í ml

Dæmi:

75 kg sjúklingur fær upphafsskammt 1 µg/kg af romiplostimi.

 

Skammtur sjúklingsins er =

 

75 kg x 1 µg/kg = 75 µg

 

Samsvarandi magn Nplate lausnar til inndælingar er =

 

75 µg x 1 ml = 0,15 ml

 

 

500 µg

 

*Alltaf skal nota raunlíkamsþyngd við upphaf meðferðar til að reikna út skammt romiplostims. Frekari skammtaaðlögun skal einungis byggja á breytingum á fjölda blóðflagna og skal hún gerð með 1 µg/kg skammtabreytingum (sjá töflu aftar).

Skammtaaðlögun

Nota skal raunlíkamsþyngd sjúklings við upphaf meðferðar til að reikna út skammt. Auka skal vikulegan skammt romiplostim um 1 µg/kg í senn þar til fjöldi blóðflagna sjúklingsins er ≥ 50 x 109/l. Mæla skal blóðflagnafjölda vikulega þar til gildið er orðið stöðugt (≥ 50 x 109/l í að minnsta kosti

4 vikur án frekari skammtaaðlögunar). Mæla skal fjölda blóðflagna mánaðarlega eftir það. Hámarksskammtur einu sinni á viku er 10 μg/kg, ekki má gefa stærri skammt.

Aðlagið skammta samkvæmt eftirfarandi:

Fjöldi blóðflagna

Viðbrögð

(x 109/l)

< 50

Aukið vikulegan skammt um 1 μg/kg

 

 

> 150 tvær vikur í

Minnkið vikulegan skammt um 1 μg/kg

röð

 

 

 

 

Ekki gefa lyfið, haldið áfram að mæla fjölda blóðflagna vikulega

> 250

Eftir að fjöldi blóðflagna er orðinn < 150 x 109/l skal halda áfram að gefa

 

vikulegan skammt en minnkið hann um 1 μg/kg

Vegna breytilegrar blóðflagnasvörunar milli einstaklinga, getur fjöldi blóðflagna hjá sumum sjúklingum skyndilega lækkað og þær orðið færri en 50 x 109/l eftir að skammtar eru minnkaðir eða meðferð hætt. Ef læknir metur það svo og ef það á klínískt við, skal í slíkum tilvikum íhuga að hafa hærri mörk á fjölda blóðflagna til viðmiðunar fyrir minnkun skammta (200 x 109/l) og meðferðarrof (400 x 109/l).

Ef engin svörun verður eða ef ekki tekst að viðhalda blóðflagnasvörun eftir gjöf romiplostims innan ráðlagðs skammtabils, skal leita orsakaþátta (sjá kafla 4.4, Skortur á svörun við romiplostimi).

Meðferð hætt

Hætta skal meðferð með romiplostimi ef fjöldi blóðflagna eykst ekki nægjanlega, til að koma í veg fyrir klínískt mikilvægar blæðingar eftir fjögurra vikna romiplostim meðferð með 10 μg/kg hámarksvikuskammti.

Sjúklingar skulu gangast reglulega undir læknisskoðun og ákvörðun um að halda áfram meðferð skal byggð á einstaklingsmiðuðu mati læknisins og hjá sjúklingum sem hafa ekki gengist undir miltisnám

skal það fela í sér mat samanborið við miltisnám. Líklegt er að blóðflagnafæð komi aftur fram þegar meðferð er hætt (sjá kafla 4.4).

Aldraðir sjúklingar (≥ 65 ára)

Ekki sást heildarmunur á öryggi og verkun hjá sjúklingum < 65 ára og ≥ 65 ára (sjá kafla 5.1). Þrátt fyrir að samkvæmt þessum upplýsingum sé ekki mælt með skammtaaðlögun hjá öldruðum sjúklingum skal gæta varúðar þar sem fáir aldraðir sjúklingar hafa tekið þátt í klínískum rannsóknum hingað til.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun romiplostims hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki skal nota romiplostim fyrir sjúklinga með í meðallagi skerta eða verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh gildi ≥ 7) nema ef væntanlegur ávinningur vegur þyngra en hugsanleg hætta á segamyndun í portæð hjá sjúklingum með blóðflagnafæð í tengslum við skerta lifrarstarfsemi sem meðhöndluð er með thrombopoietin viðtakaörvum (TPO agonists) (sjá kafla 4.4).

Ef notkun romiplostims er álitin nauðsynleg skal fylgjast náið með fjölda blóðflagna til að lágmarka hættu á fylgikvillum tengdum segareki.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Engar formlegar klínískar rannsóknir hafa farið fram á þessum sjúklingahópum. Nota skal Nplate með varúð hjá þessum sjúklingum.

Aðferð við lyfjagjöf

Til notkunar undir húð.

Eftir blöndun duftsins er Nplate stungulyf, lausn gefið undir húð. Magnið sem gefið er getur verið mjög lítið. Gæta skal varúðar við ákvörðun skammts Nplate og blöndun með réttu magni af sæfðu vatni fyrir stungulyf. Gæta skal sérstakrar varúðar og tryggja að rétt magn sé dregið upp úr hettuglasinu til gjafar undir húð – nota skal sprautu með 0,01 ml kvörðun.

Sjúklingar sem hafa verið með stöðugan blóðflagnafjölda ≥ 50 x 109/l í a.m.k. 4 vikur án skammtaaðlögunar geta sjálfir gefið sér inndælingu með Nplate ef læknirinn sem sér um meðferðina telur það æskilegt. Sjúklingar sem taldir eru hæfir til þes að gefa sér sjálfir Nplate þurfa að fá viðeigandi þjálfun.

Þegar sjúklingurinn hefur gefið sér lyfið sjálfur í 4 vikur á að fylgjast með blöndun og lyfjagjöf Nplate hjá honum. Eingöngu sjúklingar sem sýna færni í að blanda og gefa sér lyfið sjálfir fá að halda því áfram.

Sjá leiðbeiningar um blöndun og lyfjagjöf lyfsins í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna, sem talin eru upp í kafla 6.1, eða próteinum úr E. coli.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Endurkoma blóðflagnafæðar og blæðingar eftir að meðferð er hætt

Líklegt er að blóðflagnafæð komi aftur fram þegar romiplostim meðferð er hætt. Aukin hætta er á blæðingu ef romiplostim meðferð er hætt þegar samhliða eru notuð segavarnarlyf eða lyf gegn blóðflögum. Fylgjast skal vel með hvort fjöldi blóðflagna lækkar hjá sjúklingum og veita skal læknismeðferð til að koma í veg fyrir blæðingar þegar romiplostim meðferð er hætt. Ef romiplostim meðferð er hætt er mælt með að meðferð við sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura hefjist að nýju samkvæmt núgildandi meðferðar ráðleggingum. Viðbótarlæknismeðferð getur falist í stöðvun á meðferð með segavarnarlyfjum og/eða meðferð til að draga úr fjölda blóðflagna, gagngera breytingu á segavarnarmeðferð eða blóðflagnastuðningi.

Aukning á retíkúlíni í beinmerg

Talið er að aukning á retíkúlíni í beinmerg sé afleiðing thrombopoietin viðtakaörvunar, sem veldur auknum fjölda blóðflöguforvera (megakaryocyte) í beinmerg, sem síðan geta losað frumuboðefni (cytokine). Breytingar á formgerð blóðfrumna í útæðum geta bent til aukinnar þéttni retíkúlíns og hægt er að bera kennsl á það með því að taka vefjasýni úr beinmerg. Því er mælt með að skoðað sé hvort óeðlilegar formgerðir frumna séu til staðar með því að taka blóðstrok og framkvæma heildartalningu blóðkorna (complete blood count (CBC)) áður en romiplostim meðferð hefst og meðan á henni stendur. Sjá upplýsingar í kafla 4.8 um aukningu á retíkúlíni sem komið hefur fram í klínískum rannsóknum á romiplostimi.

Ef minnkuð verkun og óeðlileg blóðstrok sjást hjá sjúklingum skal hætta gjöf romiplostims, læknisskoðun skal fara fram og íhuga skal töku vefjasýnis úr beinmerg með viðeigandi litun fyrir retíkúlíni. Bera skal sýnið saman við fyrra beinmergssýni, ef það er til. Ef verkunin helst sú sama og óeðlilegt blóðstrok sést hjá sjúklingi skal læknirinn framkvæma viðeigandi klínískt mat, þ.m.t. íhuga hvort taka eigi beinmergssýni og endurmeta skal ávinning/áhættu af romiplostimi og öðrum meðferðarmöguleikum við sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura.

Fylgikvillar er varða segamyndun og segarek

Ef fjöldi blóðflagna fer yfir eðlileg gildi er hætta á fylgikvillum vegna segamyndunar og segareks. Tíðni segamyndunar/segareks í klínískum rannsóknum var 6,0% eftir gjöf romiplostims og 3,6% eftir lyfleysu. Gæta skal varúðar þegar romiplostim er gefið sjúklingum með þekkta áhættuþætti fyrir segareki þ.m.t. en ekki einskorðað við, arfgenga áhættuþætti (t.d. Factor V Leiden) eða áunna áhættuþætti (t.d. ATIII skort, antiphospholipid heilkenni), hækkandi aldur, löng tímabil án fótaferðar, illkynja sjúkdóma, getnaðarvarnarmeðferð og uppbótarmeðferð með hormónum, skurðaðgerðir/áverka, offitu og reykingar.

Greint hefur verið frá tilvikum segareks, þ.m.t. segamyndun í portæð hjá sjúklingum með langvinna lifrarsjúkdóma og sem eru á meðferð með romiplostimi. Nota skal romiplostim með varúð hjá þessum sjúklingahópum. Fylgja skal leiðbeiningum um skammtaaðlögun (sjá kafla 4.2).

Mistök við lyfjagjöf

Greint hefur verið frá mistökum við lyfjagjöf, m.a. of- og vanskömmtun hjá sjúklingum á Nplate, fylgja skal leiðbeiningum um skammtaútreikninga og skammtaaðlögun (sjá kafla 4.2).

Ofskömmtun getur valdið óhóflegri aukningu blóðflagna sem tengist fylgikvillum tengdum segamyndun og segareki. Við óhóflega aukningu blóðflagna skal hætta meðferð með Nplate og fylgjast með blóðflagnafjölda. Hefjið meðferð á ný með Nplate í samræmi við ráðleggingar um skammta og lyfjagjöf. Vanskömmtun getur valdið meiri fækkun blóðflagna en reiknað er með og líkum á blæðingu. Fylgjast skal með fjölda blóðflagna hjá sjúklingum sem fá Nplate (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.9).

Versnun mergmisþroska (myelodysplastic syndrome)

Jákvætt hlutfall ávinnings og áhættu fyrir romiplostim er eingöngu staðfest fyrir meðferð á blóðflagnafæð í tengslum við langvinnan sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura og má ekki nota við aðra sjúkdóma sem tengjast blóðflagnafæð.

Greining á sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura hjá fullorðnum og öldruðum sjúklingum verður að staðfesta með því að útiloka aðrar klínískar ástæður sem birtast með blóðflagnafæð, einkum er nauðsynlegt að útiloka mergmisþroska. Mergsýni og vefjasýni eru venjulega tekin meðan á framgangi sjúkdómsins og meðferð við honum stendur, sérstaklega hjá sjúklingum eldri en 60 ára, þeim sem eru með altæk einkenni eða óeðlileg einkenni eins og aukinn fjölda útlægra kímfrumna.

Í klínískum rannsóknum á romiplostim meðferð hjá sjúklingum með mergmisþroska var greint frá skammvinnri kímfrumnaaukningu og þróun mergmisþroska yfir í brátt kyrningahvítblæði. Í slembaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með mergmisþroska var meðferð með romiplostimi stöðvuð fyrr en áætlað var vegna tölulegrar aukningar á þróun mergmisþroska yfir í kyrningahvítblæði og meira en 10% aukningar á kímfrumum í blóðrás hjá sjúklingum sem fengu romiplostim. Við þróun mergmisþroska yfir í kyrningahvítblæði kom í ljós að meiri líkur voru á kyrningahvítblæði hjá sjúklingum sem voru með RAEB-1 flokkun á mergmisþroska í upphafi, samanborið við þá sem voru með lág-áhættu mergmisþroska.

Romiplostim á hvorki að nota til meðferðar á blóðflagnafæð sem er vegna mergmisþroska né við blóðflagnafæð sem er af öðrum völdum en sjálfvakins blóðflagnafæðarpurpura, nema í klínískum rannsóknum.

Skortur á svörun við romiplostimi

Ef engin svörun verður eða ef ekki tekst að viðhalda fjölda blóðflagna með romiplostim meðferð innan ráðlagðs skammtabils skal leita orsakaþátta, m.a. mótefnamyndun (immunogenicity) (sjá kafla 4.8) og aukið magn retíkúlíns í beinmerg (sjá framar).

Áhrif romiplostims á rauð og hvít blóðkorn

Breytingar á gildum rauðra (fækkun) og hvítra (fjölgun) blóðkorna hafa komið fram í eiturefnarannsóknum sem ekki eru klínískar (rottur og apar) sem og hjá sjúklingum með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura. Blóðleysi og hvítfrumnafjölgun geta komið fram samtímis (á 4 vikum) hjá sjúklingum óháð miltisnámi, en hefur oftar komið fram hjá sjúklingum sem hafa gengist undir miltisnám. Íhuga skal að fylgjast með þessum gildum hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með romiplostimi.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Hugsanlegar milliverkanir milli romiplostims og lyfja sem gefin eru samhliða af völdum plasmapróteinbindingar eru ekki þekktar.

Lyf sem notuð voru samhliða romiplostimi sem hluti af meðferð við sjálfvöktum blóðflagnafæðar- purpura í klínískum rannsóknum voru m.a. barksterar, danazol og/eða azathioprin, immúnóglóbúlín í bláæð (IVIG) og and-D immúnóglóbúlín. Fylgjast skal með fjölda blóðflagna þegar romiplostim er gefið samhliða öðrum lyfjum sem meðferð við sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura til að koma í veg fyrir að fjöldi blóðflagna fari út fyrir ráðlögð gildi (sjá kafla 4.2).

Draga má úr notkun barkstera, danazols og azathioprins eða hætta henni alveg þegar lyfin eru gefin samhliða romiplostimi (sjá kafla 5.1). Fylgjast skal með fjölda blóðflagna þegar dregið er úr annarri meðferð við sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura eða henni er hætt til að koma í veg fyrir að fjöldi blóðflagna fari niður fyrir ráðlagt gildi (sjá kafla 4.2).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun romiplostims á meðgöngu.

Dýrarannsóknir hafa sýnt að romiplostim fer yfir fylgju og eykur fjölda blóðflagna hjá fóstri. Einnig komu fram í dýrarannsóknum fósturlát eftir hreiðrun og lítilsháttar aukning burðarmálsdauða (sjá kafla 5.3).

Romiplostim er hvorki ráðlagt til notkunar á meðgöngu né handa konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort romiplostim/umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með romiplostim.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um frjósemi

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Nplate hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Í klínískum rannsóknum fundu sumir sjúklingar fyrir tímabundnum lotum af vægu til miðlungs sundli.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi lyfsins

Byggt á greiningum á upplýsingum varðandi alla fullorðna sjúklinga með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura sem fengu romiplostim í 4 klínískum samanburðarrannsóknum og

5 klínískum rannsóknum án samanburðar, var heildartíðni allra aukaverkana hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með romiplostimi 91,5% (248/271). Meðaltímalengd útsetningar fyrir romiplostimi hjá þessu rannsóknarþýði var 50 vikur.

Alvarlegustu aukaverkanirnar sem geta komið fram við meðferð með Nplate eru meðal annars endurkoma blóðflagnafæðar og blæðingar eftir að meðferð er hætt, aukning á retíkúlíni í beinmerg retíkúlíni, fylgikvillar er varða segamyndun og segarek, mistök við lyfjagjöf og þróun mergmisþroska sem fyrir er yfir í brátt kyrningahvítblæði. Algengustu aukaverkanirnar sem koma fram eru meðal annars ofnæmisviðbrögð (þar með talið útbrot, ofsakláði og ofsabjúgur) og höfuðverkur.

Aukaverkanir settar upp í töflu

Tíðni er skilgreind samkvæmt eftirfarandi: mjög algengar (1/10), algengar (1/100 til < 1/10),

sjaldgæfar (1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers MedDRA flokks eftir líffæri og innan tíðniflokka eru algengustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

MedDRA flokkun

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

eftir líffærum

 

 

 

Sýkingar af völdum

Sýking í efri

Maga- og garnabólga

Inflúensa

sýkla og sníkjudýra

hluta

 

Staðbundin sýking

 

öndunarvegar

 

Nefkoksbólga

MedDRA flokkun

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

eftir líffærum

 

 

 

Æxli, góðkynja og

 

 

Mergæxli

illkynja (einnig blöðrur

 

 

Mergnetjuhersli (Myelofibrosis)

og separ)

 

 

 

Blóð og eitlar

 

Sjúkdómur í

Vanmyndunarblóðleysi

 

 

beinmerg*

Beinmergsbilun

 

 

Blóðflagnafæð*

Hvítfrumnafjölgun

 

 

Blóðleysi

Miltisstækkun

 

 

 

Blóðflagnablæði

 

 

 

Blóðflagnafjölgun

 

 

 

Óeðlilegur fjöldi blóðflagna

Ónæmiskerfi

Ofnæmi**

Ofnæmisbjúgur

 

Efnaskipti og næring

 

 

Áfengisóþol

 

 

 

Lystarleysi

 

 

 

Minnkuð matarlyst

 

 

 

Vökvaskortur

 

 

 

Þvagsýrugigt

Geðræn vandamál

 

Svefnleysi

Þunglyndi

 

 

 

Óeðlilegar draumfarir

Taugakerfi

Höfuðverkur

Sundl

Vöðvakippir (clonus)

 

 

Mígreni

Bragðskynstruflanir

 

 

Náladofi

Snertiskynsminnkun

 

 

 

Minnkað bragðskyn

 

 

 

Úttaugakvilli

 

 

 

Segamyndun í þverstokk (sinus

 

 

 

transversus)

Augu

 

 

Blæðingar í táru

 

 

 

Sjónstillingartruflanir

 

 

 

Blinda

 

 

 

Augnsjúkdómar

 

 

 

Kláði í augum

 

 

 

Aukin táraseyting

 

 

 

Doppubjúgur

 

 

 

Sjóntruflanir

Eyru og völundarhús

 

 

Svimi

Hjarta

 

Hjartsláttarónot

Hjartadrep

 

 

 

Aukin hjartsláttartíðni

Æðar

 

Andlitsroði

Segamyndun í djúpbláæðum

 

 

 

Lágþrýstingur

 

 

 

Segarek í útæðum

 

 

 

Blóðþurrð í útæðum

 

 

 

Bláæðabólga

 

 

 

Bláæðabólga með segamyndun

 

 

 

Segamyndun

 

 

 

Roði og verkir í útlimum

 

 

 

(erythromelalgia).

Öndunarfæri, brjósthol

 

Lungnasegarek *

Hósti

og miðmæti

 

 

Nefrennsli

 

 

 

Þurrkur í hálsi

 

 

 

Mæði

 

 

 

Nefstífla

 

 

 

Sársaukafull öndun

MedDRA flokkun

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

eftir líffærum

 

 

 

Meltingarfæri

 

Ógleði

Uppköst

 

 

Niðurgangur

Endaþarmsblæðingar

 

 

Kviðverkir

Lykt úr vitum

 

 

Hægðatregða

Kyngingarerfiðleikar

 

 

Meltingartruflanir

Bakflæðissjúkdómur

 

 

 

Blóð í hægðum

 

 

 

Blæðingar í munni

 

 

 

Óþægindi í maga

 

 

 

Munnbólga

 

 

 

Mislitun tanna

Lifur og gall

 

 

Segamyndun í portæð

 

 

 

Aukning transamínasa

Húð og undirhúð

 

Kláði

Hárlos

 

 

Flekkblæðingar

Ljósnæmisviðbrögð

 

 

(ecchymosis)

Þrymlabólur

 

 

Útbrot

Snertihúðbólga

 

 

 

Húðþurrkur

 

 

 

Exem

 

 

 

Roði

 

 

 

Útbrot með flögnun

 

 

 

Óeðlilegur hárvöxtur

 

 

 

Kláði

 

 

 

Purpuri

 

 

 

Örðuútbrot

 

 

 

Kláðaútbrot

 

 

 

Þykkildi í húð

 

 

 

Óeðlileg lykt af húð

 

 

 

Ofsakláði

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Liðverkir

Vöðvastífleiki

 

 

Vöðvaverkur

Vöðvamáttleysi

 

 

Vöðvakrampar

Verkir í öxlum

 

 

Verkur í útlim

Vöðvakippir

 

 

Bakverkir

 

 

 

Beinverkir

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Prótein í þvagi

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

Blæðingar frá leggöngum

Almennar

 

Þreyta

Blæðing á stungustað

aukaverkanir og

 

Bjúgur á útlimum

Brjóstverkur

aukaverkanir á

 

Inflúensulík veikindi

Pirringur

íkomustað

 

Verkir

Slappleiki

 

 

Þróttleysi

Andlitsbjúgur

 

 

Sótthiti

Hitatilfinning

 

 

Kuldahrollur

Tilfinning um taugaóstyrk

 

 

Viðbrögð á stungustað

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

Hækkaður blóðþrýstingur

 

 

 

Hækkun laktat dehýdrógenasa í

 

 

 

blóði

 

 

 

Hækkaður líkamshiti

 

 

 

Þyngdartap

 

 

 

Þyngdaraukning

Áverkar og eitranir

 

Mar

 

* sjá kafla 4.4

 

 

 

** Ofnæmisviðbrögð eru m.a. útbrot, ofsakláði og ofnæmisbjúgur

 

Skýring á völdum aukaverkunum

Einnig hefur verið ákvarðað að aukaverkanirnar sem taldar eru upp hér á eftir séu tengdar romiplostim meðferð.

Blóðflagnafjölgun

Á grundvelli greininga á upplýsingum varðandi alla fullorðna sjúklinga með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura sem fengu romiplostim í 4 klínískum samanburðarrannsóknum og

5 klínískum rannsóknum án samanburðar, var greint frá 3 tilfellum blóðflagnafjölgunar, n = 271. Ekki var greint frá klínískum eftirköstum í tengslum við aukinn fjölda blóðflagna hjá neinum af þessum þremur einstaklingum.

Blóðflagnafæð eftir að meðferð hefur verið stöðvuð

Á grundvelli greininga á upplýsingum varðandi alla fullorðna sjúklinga með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura sem fengu romiplostim í 4 klínískum samanburðarrannsóknum og

5 klínískum rannsóknum án samanburðar, var greint frá 4 tilfellum blóðflagnafæðar eftir að meðferð var stöðvuð, n = 271 (sjá kafla 4.4).

Versnun mergmisþroska

Í slembaðri samanburðarrannsókn hjá sjúklingum með mergmisþroska var meðferð með romiplostimi stöðvuð fyrr en áætlað var vegna tölulegrar aukningar á þróun mergmisþroska yfir í kyrningahvítblæði og skammvinnrar aukningar á fjölda kímfrumna hjá sjúklingum sem fengu romiplostim samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Við þróun mergmisþroska yfir í kyrningahvítblæði kom í ljós að meiri líkur voru á kyrningahvítblæði hjá sjúklingum sem voru með RAEB-1 flokkun á mergmisþroska í upphafi (sjá kafla 4.4). Heildarlifun var svipað og eftir lyfleysu.

Aukið magn retíkúlíns í beinmerg

Í klínískum rannsóknum hættu 4 af 271 sjúklingi romiplostim meðferð vegna útfellingar retíkúlíns í beinmerg. Hjá 6 öðrum sjúklingum sást retíkúlín í vefjasýni úr beinmerg (sjá kafla 4.4).

Mótefnamyndun

Rannsökuð voru mótefni fyrir romiplostim í klínískum rannsóknum, hjá fullorðnum sjúklingum með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura.

Af þeim einstaklingum sem rannsakaðir voru mynduðu 5,8% mótefni sem bindast við romiplostim og 3,9% mynduðu mótefni sem bindast við TPO. Aðeins 2 einstaklingar (0,4%) mynduðu hlutleysandi mótefni gegn romiplostimi en þessi mótefni höfðu ekki krossverkun á þeirra eigin TPO. Báðir einstaklingarnir voru neikvæðir fyrir hlutleysandi mótefni gegn romiplostimi 4 mánuðum eftir að síðasti skammtur var gefinn. Í 8,0% tilvika höfðu mótefni gegn romiplostimi þegar verið til staðar og í 5,4% tilvika reyndust mótefni við TPO hafa verið til staðar.

Líkt og gildir fyrir öll próteinlyf er möguleiki á ónæmingu. Ef grunur leikur á að hlutleysandi mótefni hafi myndast hafið samband við fulltrúa markaðsleyfishafa (sjá kafla 6 í fylgiseðli) varðandi mótefna- prófun.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engin neikvæð áhrif sáust hjá rottum sem fengu 1.000 µg/kg stakan skammt eða hjá öpum eftir endurtekna gjöf romiplostim í skammtinum 500 µg/kg (þetta samsvarar 100 eða 50 földum 10 µg/kg hámarksskammti í hvoru tilviki fyrir sig).

Ef ofskömmtun á sér stað getur fjöldi blóðflagna aukist mjög mikið og leitt til fylgikvilla vegna segamyndunar og segareks. Ef fjöldi blóðflagna eykst mjög mikið skal stöðva meðferð með Nplate og fylgjast með blóðflagnafjölda. Hefja skal meðferð aftur með Nplate í samræmi við ráðleggingar um skammta og lyfjagjöf (sjá kafla 4.2 og 4.4).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Blæðingarlyf, önnur blæðingarlyf til altækrar notkunar, ATC-flokkur: B02BX04

Verkunarháttur

Romiplostim er Fc-peptíð samrunaprótein (peptibody) sem merkir og virkjar umritunarferli innan frumna gegnum thrombopoietin viðtakann (einnig þekktur sem cMpl) til að auka framleiðslu blóðflagna. Fc-peptíð samrunapróteinsameindin samanstendur af manna immúnóglóbúlíni IgG1 Fc svæði, þar sem hver einkeðju undireining er tengd með samgildu tengi á C-enda við peptíðkeðju með tvö thrombopoietin bindiset.

Amínósýruröð romiplostim hefur enga samsvörun við innrænt (endogenous) thrombopoietin. Í forklínískum og klínískum rannsóknum voru engar víxlverkanir milli and-romiplostim mótefna og innrænna thrombopoietina.

Verkun og öryggi

Öryggi og virkni romiplostims hefur verið metið í allt að 3 ár af samfelldri meðferð. Í klínískum rannsóknum, olli romiplostim meðferð skammtaháðri aukningu á fjölda blóðflagna. Hámarksáhrif á fjölda blóðflagna komu fram eftir u.þ.b. 10-14 sólarhringa, óháð skammti. Eftir stakan 1 til 10 µg/kg romiplostim skammt undir húð hjá sjúklingum með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura var hámarksfjöldi blóðflagna 1,3 til 14,9 sinnum hærri en grunngildi á 2 til 3 vikna tímabili og var svörun mismunandi milli sjúklinga. Fjöldi blóðflagna hjá sjúklingum með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura sem fengu sex vikulega 1 eða 3 µg/kg skammta af romiplostimi var á bilinu 50 til 450 x 109/l fyrir flesta sjúklingana. Af 271 sjúklingi sem fékk romiplostim í klínískum rannsóknum á sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura voru 55 (20%) 65 ára og eldri og 27 (10%) voru 75 ára og eldri. Ekki hefur komið fram munur á öryggi og virkni milli eldri og yngri sjúklinga í samanburðarrannsóknum með lyfleysu.

Niðurstöður úr undirstöðu samanburðarrannsóknum með lyfleysu

Öryggi og virkni romiplostims voru metin í tveimur tvíblindum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá fullorðnum með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura sem lokið höfðu allavega einni meðferð áður en rannsóknin hófst og eru lýsandi fyrir allan skala slíkra sjúklinga með sjálfvakinn blóðflagnafæðar- purpura.

Rannsókn S1 (212) mat sjúklinga sem höfðu ekki gengist undir miltisnám og sýndu ófullnægjandi svörun eða höfðu myndað óþol gagnvart fyrri meðferðarúrræðum. Sjúklingar höfðu verið greindir með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura í u.þ.b. 2 ár þegar rannsóknin hófst. Við upphaf rannsóknar höfðu sjúklingar gengist undir að miðgildi 3 (á bilinu 1 til 7) meðferðir við sjálfvöktum blóðflagnafæðar- purpura. Fyrri meðferðir voru barksterar (90% sjúklinga), immúnóglóbúlín (76%), rituximab (29%),

frumudrepandi meðferðir (21%), danazol (11%) og azathioprin (5%). Við upphaf rannsóknar var gildi blóðflagna að meðaltali 19 x 109/l.

Rannsókn S2 (105) mat sjúklinga sem höfðu gengist undir miltisnám og voru enn þá með blóðflagna- fæð. Sjúklingar höfðu verið greindir með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura í u.þ.b. 8 ár þegar rannsóknin hófst. Til viðbótar miltisnámi, höfðu sjúklingar gengist undir að miðgildi 6 (á bilinu 3 til 10) meðferðir við sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura áður en rannsóknin hófst. Fyrri meðferðir voru barksterar (98% sjúklinga), immúnóglóbúlín (97%), rituximab (71%), danazol (37%), frumudrepandi meðferðir (68%) og azathioprin (24%). Við upphaf rannsóknar var gildi blóðflagna að meðaltali

14 x 109/l.

Báðar rannsóknirnar voru með svipuðu sniði. Sjúklingunum (≥ 18 ára) var með slembivali skipti í hlutföllunum 2:1 og fengu annaðhvort 1 µg/kg upphafsskammt af romiplostimi eða lyfleysu. Sjúklingarnir fengu eina vikulega inndæling undir húð í 24 vikur. Skammtar voru aðlagaðir til að viðhalda (50 til 200 x 109/l) blóðflagnafjölda. Í báðum rannsóknum var virkni metin út frá aukningu á hlutfalli sjúklinga þar sem fram komu varanleg áhrif á blóðflögur. Miðgildi vikuskammts hjá sjúklingum sem höfðu gengist undir miltisnám var að meðaltali 3 µg/kg og 2 µg/kg hjá sjúklingum sem ekki höfðu gengist undir miltisnám.

Varanleg áhrif á blóðflögur komu fram hjá marktækt hærra hlutfalli sjúklinga sem fékk romiplostim samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu í báðum rannsóknum. Eftir fyrstu 4 vikurnar í rannsókn- inni viðhélt romiplostim blóðflagnafjölda ≥ 50 x 109/l í 50% til 70% sjúklinga meðan á 6 mánaða meðferðartíma stóð í lyfleysustýrðu rannsóknunum. Af þeim sem fengu lyfleysu komu fram áhrif á blóðflögur í 0% til 7% sjúklinga meðan á 6 mánaða meðferðinni stóð. Samantekt helstu virknienda- punkta er sýnd hér á eftir.

Samantekt helstu niðurstaðna um virkni úr samanburðarrannsóknum með lyfleysu

 

Rannsókn 1

Rannsókn 2

Sameinaðar

 

sjúklingar sem ekki höfðu

Sjúklingar sem höfðu

rannsóknir 1 & 2

 

gengist undir miltisnám

gengist undir miltisnám

 

 

 

romiplostim

Lyfleysa

romiplostim

Lyfleysa

romiplostim

Lyfleysa

 

(n = 41)

(n = 21)

(n = 42)

(n = 21)

(n = 83)

(n = 42)

Fjöldi (%)

 

 

 

 

 

 

sjúklinga

 

 

 

 

 

 

með

25 (61%)

1 (5%)

16 (38%)

0 (0%)

41 (50%)

1 (2%)

varanlega

 

 

 

 

 

 

blóðflagna-

 

 

 

 

 

 

svöruna

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(45%, 76%)

(0%, 24%)

(24%, 54%)

(0%, 16%)

(38%, 61%)

(0%, 13%)

p-gildi

< 0,0001

0,0013

< 0,0001

Fjöldi (%)

 

 

 

 

 

 

sjúklinga

36 (88%)

3 (14%)

33 (79%)

0 (0%)

69 (83%)

3 (7%)

með heildar

blóðflagna-

 

 

 

 

 

 

svörunb

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(74%, 96%)

(3%, 36%)

(63%, 90%)

(0%, 16%)

(73%, 91%)

(2%, 20%)

p-gildi

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

Meðalfjöldi

 

 

 

 

 

 

vikna með

blóðflagna-

 

 

 

 

 

 

svörunc

 

 

 

 

 

 

(SD)

3,5

7,5

7,9

0,5

7,8

2,5

p-gildi

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

 

Rannsókn 1

Rannsókn 2

Sameinaðar

 

sjúklingar sem ekki höfðu

Sjúklingar sem höfðu

rannsóknir 1 & 2

 

gengist undir miltisnám

gengist undir miltisnám

 

 

 

romiplostim

Lyfleysa

romiplostim

Lyfleysa

romiplostim

Lyfleysa

 

(n = 41)

(n = 21)

(n = 42)

(n = 21)

(n = 83)

(n = 42)

Fjöldi (%)

 

 

 

 

 

 

sjúklinga sem

8(20%)

13 (62%)

11 (26%)

12 (57%)

19 (23%)

25 (60%)

fengu

björgunar -

 

 

 

 

 

 

meðferðd

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(9%, 35%)

(38%,

(14%, 42%)

(34%, 78%)

(14%, 33%)

(43%,

82%)

74%)

 

 

 

 

 

p-gildi

0,001

0,0175

< 0,0001

Fjöldi (%)

 

 

 

 

 

 

sjúklinga á

 

 

 

 

 

 

föstum

21 (51%)

0 (0%)

13 (31%)

0 (0%)

34 (41%)

0 (0%)

skammti með

varanlega

 

 

 

 

 

 

blóðflagna-

 

 

 

 

 

 

svörune

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(35%, 67%)

(0%, 16%)

(18%, 47%)

(0%, 16%)

(30%, 52%)

(0%, 8%)

p-gildi

0,0001

0,0046

< 0,0001

a Varanleg blóðflagnasvörun er skilgreind sem blóðflagnafjöldi ≥ 50 x 109/l sex sinnum eða oftar á viku 18-

25 í meðferðinni án þess grípa þyrfti til björgunarmeðferðar á einhverjum tímapunkti meðferðartímans. b Heildarblóðflagnasvörun eru skilgreind sem skammvinn eða varanleg blóðflagnasvörun. Skammvinn

blóðflagnasvörun var skilgreind sem vikulegur blóðflagnafjöldi ≥ 50 x 109/l fjórum sinnum eða oftar á viku 2-25 í meðferðinni en án varanlegrar blóðflagnasvörunar. Eftir björgunarmeðferð af einhverju tagi er hugsanlegt að sjúklingur sýni ekki vikulega svörun í 8 vikur.

c Fjöldi vikna þar sem blóðflagnasvörun varir er skilgreint sem fjöldi vikna með blóðflagnafjölda

≥ 50 x 109/l á viku 2-25 í meðferðinni. Eftir björgunarmeðferð af einhverju tagi er hugsanlegt að sjúklingur sýni ekki vikulega svörun í 8 vikur.

d Björgunarmeðferð er skilgreind sem meðferð af einhverju tagi í þeim tilgangi að hækka gildi blóðflagna. Sjúklingar sem þörfnuðust björgunarmeðferðar voru ekki teknir með þegar varanleg blóðflagnasvörun var skoðuð. Þær björgunarmeðferðir sem leyfðar voru í rannsókninni voru immúnóglóbúlín í bláæð, blóðflagnagjöf, and-D immúnóglóbúlín og barksterar.

e Fastur skammtur skilgreindur sem innan við ± 1 µg/kg á síðustu 8 vikum meðferðar.

Niðurstöður rannsókna bornar saman við hefðbundna meðferð hjá sjúklingum sem ekki hafa gengist undir miltisnám

Rannsókn S3 (131) var opin, slembuð 52 vikna rannsókn þar sem sjúklingar fengu romiplostim eða hefðbundna læknismeðferð. Í rannsókninni voru sjúklingar metnir sem ekki höfðu gengist undir miltisnám með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura og fjölda blóðflagna < 50 x 109/l. 157 sjúklingar fengu romiplostim með inndælingu undir húð einu sinni í viku með upphafsskammtinum 3 µg/kg sem var aðlagaður meðan á rannsókninni stóð á skammtabilinu 1-10 µg/kg til að viðhalda blóðflagnafjölda á bilinu 50 til 200 x 109/l. 77 þátttakendur fengu hefðbundna meðferð í samræmi við hefðbundnar starfsvenjur á heilbrigðisstofnuninni eða klínískar leiðbeiningar.

Heildartíðni miltisnáms var 8,9% (14 af 157 þátttakendum) í romiplostim hópnum samanborið við 36,4% (28 af 77 þátttakendum) í hópnum sem fékk hefðbundna meðferð, þar sem líkindahlutfallið (romiplostim samanborið við hefðbundna meðferð) var 0,17 (95% CI: 0,08;0,35).

Heildartíðni meðferðarbrests var 11,5% (18 af 157 þátttakendum) í romiplostim hópnum samanborið við 29,9% (23 af 77 þátttakendum) í hópnum sem fékk hefðbundna meðferð, þar sem líkindahlutfallið (romiplostim samanborið við hefðbundna meðferð) var 0,31 (95% CI: 0,15; 0,61).

Þrír af þátttakendunum 157 sem var slembiraðað í romiplostim hópinn fengu ekki romiplostim. Hjá þeim 154 þátttakendum sem fengu romiplostim var miðgildi heildarútsetningar fyrir romiplostimi 52,0 vikur og var á bilinu 2 til 53 vikur. Algengasti vikuskammturinn var á bilinu 3-5 µg/kg (25-75 hundraðshlutamark, miðgildi 3 µg/kg).

Tveir af þátttakendunum 77 sem var slembiraðað í hópinn sem fékk hefðbundna meðferð fengu enga hefðbundna meðferð. Hjá þeim 75 þátttakendum sem fengu að minnsta kosti einu sinni hefðbundna meðferð var miðgildi heildarútsetningar hefðbundinnar meðferðar 51 vika og var á bilinu 0,4 til

52 vikur.

Fækkun á leyfilegum samhliða meðferðarúrræðum við sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura

Í báðum tvíblindu samanburðarrannsóknunum með lyfleysu fengu sjúklingar sem nú þegar voru á meðferð við sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura með fastri skammtaáætlun, að halda áfram lyfjameðferðinni meðan á rannsókninni stóð (barksterar, danazol og/eða azathioprin). Tuttugu og einn sjúklingur sem hafði ekki gengist undir miltisnám og 18 sjúklingar sem höfðu gengist undir miltisnám voru á meðferð við sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura (aðallega barksterar) þegar rannsóknin hófst. Hjá öllum (100%) þeim sjúklingum sem höfðu gengist undir miltisnám og fengu romiplostim var hægt að minnka skammtinn um meira en 25% eða hætta samhliða meðferð við sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura við lok meðferðartímans samanborið við 17% af þeim sjúklingum sem fengu lyfleysu. Hjá 73% sjúklinga sem höfðu ekki gengist undir miltisnám og fengu romiplostim var hægt að minnka skammtinn um meira en 25% eða hætta samhliða meðferð við sjálfvöktum blóðflagnafæðar- purpura við lok meðferðartímans samanborið við 50% af þeim sjúklingum sem fengu lyfleysu (sjá kafla 4.5).

Blæðingar

Íöllum klínísku rannsóknunum á sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura var öfugt samband milli blæðinga og fjölda blóðflagna. Fjöldi blóðflagna var < 30 x 109/l í öllum tilfellum klínískt mikilvægra blæðinga (≥ gráða 3). Fjöldi blóðflagna var < 50 x 109/l í öllum tilfellum blæðinga ≥ gráðu 2. Ekki var tölfræðilega marktækur munur á heildartíðni blæðinga milli sjúklinga sem fengu Nplate eða lyfleysu.

Ísamanburðarrannsóknunum tveimur með lyfleysu greindu 9 sjúklingar frá blæðingum sem voru álitnar alvarlegar (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] lyfleysa; líkindahlutfall

[romiplostim/lyfleysa] = 0,59; 95% CI = (0,15; 2,31)). 15% sjúklinga sem fengu romiplostim greindu frá blæðingum af gráðu 2 eða meira og 34% sjúklinga sem fengu lyfleysu (líkindahlutfall; [romiplostim/lyfleysa] = 0,35; 95% CI = (0,14; 0,85)).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Nplate hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð blóðflagnafæðar af ónæmistoga (idiopathic thrombocytopenic purpura) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf romiplostims fela í sér tilhneigingu að ákveðnu markmiði varðandi dreifingu og brotthvarf, sem er aðallega miðlað af thrombopoietin viðtökum á blóðflögum og öðrum frumum af blóðflagnagerð eins og t.d. blóðflagnaforverum (megakaryocyte).

Frásog

Eftir gjöf 3 til 15 μg/kg af romiplostimi undir húð mældist hámarksþéttni romiplostims í sermi hjá sjúklingum með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura eftir 7-50 klst. (miðgildi 14 klst.). Þéttni í sermi var mismunandi milli sjúklinga og var ekki í samræmi við þann skammt sem var gefinn. Þéttni romiplostims í sermi virðist vera í öfugu hlutfalli við fjölda blóðflagna.

Dreifing

Dreifirúmmál romiplostims eftir gjöf í bláæð minnkaði ólínulega frá 122, 78,8 til 48,2 ml/kg fyrir skammta til inndælingar í bláæð sem voru 0,3, 1,0 og 10 μg/kg tilgreindir í sömu röð, hjá heilbrigðum einstaklingum. Þessi ólínulega minnkun á dreifirúmmáli er í samræmi við sérhæfða bindingu romiplostims (við blóðflöguforvera og blóðflögur), sem hugsanlega mettast við stærri skammta.

Útskilnaður

Helmingunartími útskilnaðar romiplostims hjá sjúklingum með sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpura var á bilinu 1 til 34 dagar (miðgildi 3,5 dagur). Útskilnaður romiplostim úr sermi er að hluta háður thrombopoietin viðtökum á blóðflögum. Það veldur því fyrir gefinn skammt að hjá sjúklingum með mikinn fjölda blóðflagna er þéttni í sermi lág og öfugt (vice versa). Í annarri klínískri rannsókn á sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura sást ekki uppsöfnun á romiplostimi í sermi eftir 6 vikuskammta (3 μg/kg).

Sérstakir hópar

Lyfjahvörf romiplostims hjá sjúklingum með skerta nýrna- og lifrarstarfsemi hafa ekki verið rannsökuð. Ekki virðist vera sem aldur, þyngd eða kyn hafi áhrif á lyfjahvörf romiplostims sem skipta klínískt máli.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á eiturverkunum eftir endurtekna skammta fóru fram í rottum í 4 vikur og í öpum í allt að 6 mánuði. Almennt gildir að áhrif sem komu fram í þessum rannsóknum tengdust verkun romiplostims á blóðflögur og voru svipuð óháð því hversu lengi rannsóknin stóð yfir. Viðbrögð á stungustað tengdust einnig gjöf romiplostims. Mergnetjuhersli (myelofibrosis) hafa sést í beinmerg rotta við allar skammtastærðir sem voru prófaðar. Í þessum rannsóknum sást mergnetjuhersli ekki í dýrum þegar

4 vikur voru liðnar frá því að meðferð lauk, sem gefur til kynna að það geti gengið til baka.

Í eins mánaðar rannsókn á eiturverkunum hjá rottum og öpum sást lítilsháttar fækkun rauðra blóðkorna, lækkun á blóðkornaskilum (hematocrit) og minnkaður blóðrauði. Einnig komu fram örvandi áhrif á framleiðslu hvítra blóðkorna, einnig jókst lítillega fjöldi hlutleysiskyrninga, eitilfruma, einkjörnunga og eósínfíkla. Í aparannsókninni sem stóð lengur yfir sáust engin áhrif á frumulínur rauðra og hvítra blóðkorna þegar romiplostim var gefið í 6 mánuði þar sem gjöfum romiplostims var fækkað úr þremur á viku í eina á viku. Að auki hafði romiplostim ekki áhrif á fjölda frumulínur rauðra og hvítra blóðkorna samanborið við sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með lyfleysu í mikilvægu fasa III rannsóknunum.

Vegna myndunar hlutleysandi mótefna minnkuðu lyfhrif romiplostims hjá rottum þegar það var gefið í lengri tíma. Rannsóknir á eiturverkunum á lyfjahvörf sýndu engar milliverkanir mótefnanna við mælda þéttni. Þrátt fyrir að stórir skammtar hafi verið prófaðir í dýrarannsóknunum er ekki hægt að meta öryggismörk vegna munar á rannsóknartegundum og mönnum hvað varðar næmi fyrir lyfhrifum romiplostims og áhrifa hlutleysandi mótefna.

Krabbameinsvaldandi áhrif

Krabbameinsvaldandi áhrif romiplostims hafa ekki verið metin. Því eru krabbameinsvaldandi áhrif romiplostims í mönnum óþekkt.

Eiturverkanir á æxlun

Hlutleysandi mótefni mynduðust í öllum rannsóknum á þroska, þau geta haft hamlandi áhrif á romiplostim. Í rannsóknum á fóstur- og fósturvísisþroska hjá músum og rottum kom fram lækkuð líkamsþyngd móður aðeins hjá músum. Í músum voru vísbendingar um aukna tíðni fósturláta eftir hreiðrun. Í rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá rottum kom í ljós lengri meðganga og lítið

aukin tíðni burðarmálsdauða. Vitað er að romiplostim berst yfir fylgju hjá rottum og getur borist frá móður til fósturs og örvað blóðflagnamyndun í fóstri. Romiplostim hafði engin merkjanleg áhrif á frjósemi hjá rottum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mannitól (E421)

Súkrósi

L-histidín

Saltsýra (til að stilla pH)

Pólýsorbat 20

Leysir:

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

Eftir blöndun: Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika við notkun í 24 klst. við 25°C og í 24 klst. við 2°C - 8°C, þegar lyfið er varið gegn ljósi og geymt í upprunalegu hettuglasi.

Út frá örverufræðilegu sjónarmiði á að nota lausnina strax. Ef hún er ekki notuð strax eru geymslutíminn við notkun og geymsluskilyrðin fyrir notkun á ábyrgð notanda og á venjulega ekki að vera lengri en 24 klst. við 25°C eða 24 klst. í kæli (2°C - 8°C), geymt varið gegn ljósi.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Má geyma tímabundið utan kælis í að hámarki 24 klst. við stofuhita (allt að 25°C).

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Duft:

5 ml hettuglas (glært gler af gerð I) með tappa (klóróbútýl gúmmí), innsigli (ál) og hettu sem hægt er að taka af (pólýprópýlen).

Leysir:

Nplate 250 míkrógrömm stungulyfsstofn og leysir, lausn: Áfyllt sprauta (gler af gerð 1 með gúmmí sprautustimpli úr brómóbútýlgúmmí) sem inniheldur 0,72 ml af vatni fyrir stungulyf til blöndunar.

Nplate 500 míkrógrömm stungulyfsstofn og leysir, lausn: Áfyllt sprauta (gler af gerð 1 með gúmmí sprautustimpli úr brómóbútýlgúmmí) sem inniheldur 1,2 ml af vatni fyrir stungulyf til blöndunar.

Pakkningastærð:

Nplate 250 míkrógrömm stungulyfsstofn og leysir, lausn:

Nplate fæst sem 1 pakkning eða fjölpakkning sem samanstendur af 4 pakkningum. Hver pakkning inniheldur:

1 hettuglas með 250 míkrógrömmum af romiplostimi.

1 áfyllta sprautu sem inniheldur 0,72 ml af vatni fyrir stungulyf til blöndunar. 1 stimpilstöng fyrir áfylltu sprautuna.

1 sæft millistykki fyrir hettuglas.

1 sæfða 1 ml Luer lock sprautu.

1 sæfða öryggisnál.

4 sprittþurrkur.

Nplate 500 míkrógrömm stungulyfsstofn og leysir, lausn:

Nplate fæst sem 1 pakkning eða fjölpakkning sem samanstendur af 4 pakkningum. Hver pakkning inniheldur:

1 hettuglas með 500 míkrógrömmum af romiplostimi.

1 áfyllta sprautu sem inniheldur 1,2 ml af vatni fyrir stungulyf til blöndunar. 1 stimpilstöng fyrir áfylltu sprautuna.

1 sæft millistykki fyrir hettuglas.

1 sæfða 1 ml Luer lock sprautu.

1 sæfða öryggisnál.

4 sprittþurrkur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Nplate er sæft en án rotvarnarefna og er einungis til notkunar í eitt skipti. Upplausn Nplate skal fara fram með smitgát við gildaðar aðstæður.

Nplate 250 míkrógrömm stungulyfsstofn og leysir, lausn

Nplate 250 míkrógrömm stungulyfsstofn, lausn skal leysa upp í 0,72 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf, þannig að rúmmál lausnar sem hægt er að gefa verði 0,5 ml. Viðbótarmagn er í hverju hettuglasi til að tryggt sé að hægt sé að gefa 250 µg af romiplostimi (sjá töflu yfir innihald hettuglasa hér á eftir).

Nplate 500 míkrógrömm stungulyfsstofn og leysir, lausn

Nplate 500 míkrógrömm stungulyfsstofn, lausn skal leysa upp í 1,2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf, þannig að rúmmál lausnar sem hægt er að gefa verði 1 ml. Viðbótarmagn er í hverju hettuglasi til að tryggt sé að hægt sé að gefa 500 µg af romiplostimi (sjá töflu yfir innihald hettuglasa hér á eftir)..

Innihald hettuglasa

Nplate einnota

Heildarmagn

 

Rúmmál sæft

 

Magn lyfs sem er

Lokastyrkur

hettuglas

romiplostims í

 

vatn fyrir

 

gefið og rúmmál

 

 

hettuglasi

 

stungulyf

 

 

 

 

250 µg

375 µg

+

0,72 ml

=

µg í 0,5 ml

500 µg/ml

500 µg

625 µg

+

1,2 ml

=

µg í 1 ml

500 µg/ml

Út frá örverufræðilegu sjónarmiði á að nota lausnina strax. Ef hún er ekki notuð strax eru geymslutíminn við notkun og geymsluskilyrðin fyrir notkun á ábyrgð notanda og á venjulega ekki að vera lengri en 24 klst. við 25°C eða 24 klst. í kæli (2°C - 8°C), geymt varið gegn ljósi.

1.

Fjarlægið plasthettuna af Nplate hettuglasinu með

 

 

duftinu og hreinsið gúmmítappann með meðfylgjandi

 

 

sprittþurrku.

 

 

 

 

2.

Festu millistykkið á Nplate hettuglasið. Byrjaðu á að

 

 

opna umbúðir millistykkisins með því að fjarlægja

 

 

pappírsbakhliðina án þess að taka millistykkið úr

 

 

pakkningunni. Hafðu hettuglasið á borðinu og þrýstu

 

 

millistykkinu niður í miðju gúmmítappans á

 

 

hettuglasinu þar til það er tryggilega fest.

 

 

Athugið: Til að forðast mengun lyfsins má hvorki

 

 

snerta odd millistykkisins né Luer lock sprautunnar.

 

 

 

 

3.

Fjarlægið umbúðir millistykkisins og fleygið þeim.

 

 

 

 

4.

Festið stimpilstöngina við áfylltu sprautuna með

 

 

vatni fyrir stungulyf, með því að snúa stimpilstönginni

 

 

réttsælis á sprautustimpilinn þar til þú finnur fyrir

 

 

örlítilli mótstöðu.

 

 

 

 

5.

Haltu áfylltu sprautunni með vatni fyrir stungulyf í

 

 

annarri hendi og beygðu fremsta hlutann á hvítu

 

 

plasthlífinni niður á við með hinni hendinni. Þá

 

 

brotnar innsiglið á hvítu plasthlífinni. Þegar búið er

 

 

að brjóta innsiglið er hlífin tekin af til að fjarlægja

 

 

gráu gúmmíhlífina af fremsta hluta sprautunnar,

 

 

sem er gegnsær.

 

 

 

 

6.

Hafðu hettuglasið áfram á borðinu og festu áfylltu

 

 

sprautuna með vatni fyrir stungulyf á millistykkið á

 

 

hettuglasinu: Haltu við ystu brún millistykkisins með

 

 

annarri hendi og snúðu fremsta hluta sprautunnar

 

 

réttsælis með hinni hendinni þar til þú finnur fyrir

 

 

örlítilli mótstöðu.

 

 

 

 

7.

Dælið öllu vatninu mjög hægt og varlega á duftið í

 

 

hettuglasinu. Vatnið ætti að renna hægt yfir duftið.

 

 

Hvirflið hettuglasinu VARLEGA þar til allt duftið er

 

 

uppleyst og vökvinn í hettuglasinu er tær og litlaus.

 

 

Ekki hrista hettuglasið

 

 

Athugið: Út frá örverufræðilegu sjónarmiði á að

Athugið: Það getur tekið allt að

 

2 mínútur fyrir duftið að leysast

 

nota lausnina strax eftir blöndun. Ef uppleyst lyfið er

 

upp að fullu.

 

ekki notað strax, á ekki að taka sprautuna af

 

 

millistykkinu, til að koma í veg fyrir örverufræðilega

 

 

mengun.

 

 

 

 

Áður en lengra er haldið:

Skoðið uppleysta lausnina með tilliti til agna og/eða mislitunar. Uppleyst lausnin á að vera tær og litlaus og hana á ekki að nota ef í henni eru agnir og/eða ef hún er mislit.

Gangið úr skugga um að lausnin sé uppleyst að fullu áður en sprautan er fjarlægð.

8.Fjarlægið tómu áfylltu sprautuna af millistykkinu.

9.Taktu 1 ml sprautuna úr pakkningunni. Festu 1 ml sprautuna við millistykkið sem er á hettuglasinu með uppleystu lausninni með því að snúa oddi sprautunnar ofaní millistykkið þar til þú finnur fyrir örlítilli mótstöðu.

10.Snúðu samsetningunni með sprautunni og hettuglasinu á hvolf þannig að hettuglasið með uppleystu lausninni sé fyrir ofan sprautuna. Dragðu alla lausnina upp í sprautuna.

Tryggið að stimpillinn sé í sprautunni.

11.Tryggið að réttur skammtur af lausn fyrir sjúklinginn sé í sprautunni með því að sprauta umframmagni af lausn aftur í hettuglasið.

Athugið: Fjarlægið allar loftbólur úr sprautunni til að tryggja að rétt magn af lausn sé í sprautunni.

12.Snúið sprautuna af millistykkinu fyrir hettuglasið.

Festið öryggisnálina á sprautuna með lyfinu í með því að snúa nálinni réttsælis upp á odd Luer lock sprautunnar.

13.Undirbúið stungustaðinn með nýrri sprittþurrku. Togið bleiku öryggishlífina aftur á bak í átt að sprautunni og frá nálinni.

Fjarlægið glæru nálarhlífina af nálinni sem er tilbúin til notkunar með því að halda sprautunni í annarri hendi og draga hlífina varlega beint af með hinni hendinni.

14.Gefðu lyfið með inndælingu undir húð samkvæmt leiðbeiningum á hverjum stað og að viðhafðri smitgát.

15.Virkið bleiku öryggishlífina eftir inndælinguna með

því að þrýsta hlífinni fram með sömu hendi þar til þú heyrir og/eða finnur smell.

16.Fargið sprautunni og nálinni tafarlaust í þar til gert

ílát fyrir beitta hluti.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Holland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/497/005

EU/1/08/497/006

EU/1/08/497/007

EU/1/08/497/008

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 4. febrúar 2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20. desember 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf