Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nuedexta (dextromethorphan / quinidine) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N07XX59

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsNuedexta
ATC-kóðiN07XX59
Efnidextromethorphan / quinidine
FramleiðandiJenson Pharmaceutical Services Limited
Hart hylki

1. HEITI LYFS

NUEDEXTA 15 mg/9 mg hörð hylki

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hylki inniheldur dextrómetorfan hýdróbrómíð mónóhýdrat, sem jafngildir 15,41 mg af dextrómetorfani og kínidín súlfat díhýdrati, sem jafngildir 8,69 mg af kínidíni.
Hjálparefni með þekkta verkun:
Hvert hart hylki inniheldur 119,1 mg af laktósa (sem mónóhýdrat). Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Dimmrautt gelhylki, stærð 1 með prentaðri áletrun „DMQ / 20-markaðsleyfi10“ í hvítu bleki á hylkinu.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

 

með

 

lengur

NUEDEXTA er ætlað til meðferðar einkenna sýnda mænukylfutruflunar (pseudobulbar affect, PBA)

hjá fullorðnum (sjá kafla 4.4). Verkun hefur aðeins verið rannsökuð hjá sjúklingum með

undirliggjandi blandaða hreyfitaugungahrörnun (amyotrophic lateral sclerosis) eða heila- og

mænusigg (multiple sclerosis) (sjá kafla 5.1).

ekki

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

 

Skammtar

Ráðlagður upphafsskammturer af NUEDEXTA er 15 mg/9 mg einu sinni á dag. Ráðlögð áætlun fyrir

Vika 1 (dagurLyfið1-7):

Sjúklingurinn skal taka eitt NUEDEXTA 15 mg/9 mg hylki einu sinni á dag, að morgni, fyrstu 7 dagana.

Vikur 2-4 (dagur 8-28):

Sjúklingurinn skal taka eitt NUEDEXTA 15 mg/9 mg hylki, tvisvar á dag, eitt að morgni og eitt að kvöldi, með 12 klst. millibili, í 21 dag.

Frá og með viku 4:

Ef klínísk svörun við NUEDEXTA 15 mg/9 mg er viðunandi, skal halda áfram með skammtinn sem var tekinn í viku 2-4.

Ef klínísk svörun með NUEDEXTA 15 mg/9 mg er ekki viðunandi, skal ávísa NUEDEXTA 23 mg/9 mg, til töku tvisvar á dag, eitt að morgni og eitt að kvöldi, með 12 klst. millibili.

Hámarkskammturinn frá og með viku 4 er NUEDEXTA 23 mg/9 mg, tvisvar á dag.

Ef gleymist að taka lyfið ættu sjúklingar ekki að taka annan skammt heldur taka næsta ávísaða skammtinn á venjulegum tíma. Ekki má taka fleiri en 2 hylki á sólarhring, með 12 klst. bili á milli skammta.

Sérstakir hópar

Aldraðir

Í klínískum rannsóknum voru ekki nægilega margir sjúklingar á aldrinum ≥65 til að ákvarða með vissu hvort svörun þeirra væri frábrugðin að því er varðar öryggi og verkun. Lyfjahvarfarannsókn hjá þessum sjúklingum sýndi svipuð lyfjahvörf hjá sjúklingum <65 ára og hjá þeim sem voru ≥65 ára (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta nýrna- og lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á að skammtaaðlögun hjá sjúklingum með vægt eða í meðallagi skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4). Þar sem vísbendingar voru um fleiri aukaverkanir hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi, er þó ráðlagt að hafa nánara eftirlit með aukaverkunum hjá þessum sjúklingum. Hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh C) eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín./1,73m2), skal meta hugsanlega áhættu af notkun lyfsins á móti læknisfræðilegri þörf (sjá kafla 5.2).

CYP2D6 arfgerð

Ekki þarf að aðlaga skammta hjá sjúklingum með óvirkt CYPD2D6 ensím, sem vísað er til sem sjúklinga með hæg umbrot (Poor Metabolizers eða PMs). Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá

sjúklingum með aukna CYP2D6 virkni, sem vísað er til sem sjúklinga með ofurhröð umbrot (Ultra-

 

 

markaðsleyfi

rapid Metabolizers eða UMs), sjá kafla 5.2. Ef ónóg klínísk svörun kemur fram, sjá áætlun um

ráðlagða skammtatítrun.

með

 

Börn

 

Notkun NUEDEXTA á ekki við hjá börnum til meðferðar einkenna sýndarmænukylfutruflunar.

Lyfjagjöf

 

lengur

 

 

Hylkin eru til inntöku á svipuðum tíma dags á hverjum degi. Þegar tekin eru tvö hylki innan

sólarhrings, er ráðlagður tími milli s ammta 12 klst. Hylkin má taka með eða án matar.

4.3 Frábendingar

ekki

 

er

 

Lyfið

 

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Sjúklingar með sögu um blóðflagnafæð af völdum kínidíns, kíníns eða meflókíns, lifrarbólgu, bælingu beinmergs eða heilkenni sem líkist rauðum úlfum (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar sem fá samhliða meðferð með kínidíni, kíníni eða meflókíni (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar með lengingu QT bils, arfgengt heilkenni langs QT bils eða sögu sem bendir til torsades de pointes sleglahraðsláttar (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar sem fá samhliða meðferð með þíóridasíni, lyfi sem bæði lengir umtalsvert QT bil og umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP2D6. Milliverkun við NUEDEXTA getur valdið auknum áhrifum á QT bil (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Sjúklingar með algert gáttasleglarof sem ekki eru með ígræddan gangráð eða sjúklingar sem eru í hættu að fá algert gáttasleglarof (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar sem nota mónóamínoxídasahemla (MAOI) eða sem hafa tekið MAOI undanfarna 14 daga vegna hættunnar á alvarlegri og mögulega banvænni milliverkun, meðal annars serótónín heilkenni.

Meðferð með mónóamínoxídasahemlum skal ekki hefja fyrr en minnst 14 dögum eftir að notkun NUEDEXTA er hætt (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

NUEDEXTA hentar aðeins til meðferðar við PBA, en ekki við öðrum orsökum tilfinningalegs óstöðugleika. PBA er afleiðing taugasjúkdóma í heila eða heilaskaða og einkennist af ósjálfráðri og stjórnlausri tilfinningatjáningu með hlátri og/eða gráti sem stingur í stúf eða er ekki í samræmi við andlega líðan eða skap sjúklings. Áður en meðferð með NUEDEXTA er hafin þarf að meta sjúklinga að fullu til að staðfesta sjúkdómsgreiningu PBA. Við sjúkdómsgreiningu skiptir mestu máli að undirliggjandi taugasjúkdómur sem þekktur er fyrir að orsaka PBA sé fyrir hendi og að ósjálfráð og stjórnlaus tilfinningatjáning sem endurspegli ekki andlega líðan eða skap sjúklings sé staðfest.

Blóðflagnafæð

Við stærri skammta en eru í NUEDEXTA getur kínidín valdið ónæmistengdri blóðflagnafæð sem getur verið alvarleg eða banvæn. Hætta á blóðflagnafæð í tengslum við minni skammta kínidíns, eins og eru í NUEDEXTA, er ekki þekkt. Almenn og oft óljós einkenni eins og vægur svim , hrollur, hiti, ógleði og uppköst, geta komið fram á undan eða með blóðflagnafæð. Hætta skal notkun NUEDEXTA tafarlaust ef fram kemur blóðflagnafæð, nema ef blóðflagnafæðin sé klárlega ekki af völdum lyfsins. Með sama hætti skal ekki hefja meðferð aftur hjá næmum sjúklingum vegna þe að hraðari og alvarlegri blóðflagnafæð en sú fyrri getur komið fram. Ekki ætti að nota lyfið ef grunur leikur á ónæmistengdri blóðflagnafæð vegna virkra efna sem eru svipuð að uppbyggingu, meðal annars kínidín

og meflókín, þar sem fram getur komið víxlnæmi. Blóðflagnafæð sem tengist kínidín leysist yfirleitt,

en ekki alltaf, innan nokkurra daga eftir að notkun lyfsins sem veldur næmingunni er hætt.

Önnur ofnæmisviðbrögð

með

markaðsleyfi

 

Við stærri skammta hefur kínidín einnig verið tengt heilk nni sem líkist rauðum úlfum sem kemur

meðal annars fram í fjölliðabólgu, stundum með jákvæðu prófi fyrir mótefnum gegn frumukjörnum.

Önnur tengsl eru meðal annars útbrot, berkjukrampi, eitlastækkun, rauðalosblóðleysi, smáæðabólga, æðahjúpsbólga, ofsabjúgur, kyrningahrap, sicca-heilkenni, vöðvaverkur, hækkuð

beinagrindarvöðvaensín í sermi og lungnabólga. Dextrómetorfan getur einnig tengst

ofnæmisviðbrögðum, meðal annars ofsak áða, ofsabjúg og mæði.

Eiturverkun á lifur

ekki

lengur

 

Tilkynnt hefur verið um lifrarbólgu, meðal annars bólguhnúðarlifrarbólgu hjá sjúklingum sem er gefið

kínidín, yfirleitt á fyrstu vikum meðferðar. Hiti getur verið forstigseinkenni og einnig getur komið

fram blóðflagnafæð og önnurer merki um ofnæmi. Hætta skal notkun NUEDEXTA ef lifrarbólga kemur fram nema að það tengist klárlega ekki meðferðinni. Í flestum tilvikum gengur þetta til baka þegar notkun kínidínsLyfiðer hætt.

Áhrif á hjarta

NUEDEXTA getur mögulega valdið QTc lengingu og þar með sleglahraðslætti af tegundinni torsades de pointes. Leiðrétta skal kalíum- og magnesíumskort í blóði áður en meðferð er hafin og fylgjast skal með magni kalíum og magnesíums í sermi á meðan á meðferðinni stendur sé það klínískt ráðlagt.

Þegar meðferð með NUEDEXTA er hafin hjá sjúklingum sem eru í hættu á að fá QT lengingu, skal láta fara fram mat á QT bilinu með hjartalínuriti í upphafi og tveimur klst. eftir að fyrsti skammturinn hefur verið gefinn á fastandi maga (nálgun fyrir kínidín Tmax). Þetta á einnig við um sjúklinga með fjölskyldusögu um óeðlilegt QT, samhliða lyfjagjöf sem lengir QT bilið og sjúklinga með þykknun vinstri slegils (left ventricular hypertrophy, LVH) og/eða vanstarfsemi vinstri slegils (left ventricular dysfunction, LVD). LVH og LVD eru líklegri hjá sjúklingum með langvinnan háþrýsting, þekktan kransæðasjúkdóm eða sögu um heilaslag.

Sérstaklega skal huga að lyfjum sem notuð eru samhliða sem geta bæði lengt QT bilið og umbrotna fyrst fyrir tilstilli CYP2D6 (sjá hér á eftir). Mælt er gegn samhliða notkun þíóridasíns (sjá kafla 4.3). Gæta verður varúðar þegar NUEDEXTA er gefið með flekainíði, klórprómasíni og halóperidóli. Meta skal áhrif samsetningarinnar á QT bil sjúklingsins með hjartalínuriti fyrir og eftir lyfjagjöf.

Endurmeta skal hjartalínuritið ef áhættuþættir QT lengingar breytast umtalsvert á meðan að meðferð með NUEDEXTA stendur. Fái sjúklingar einkenni sem gætu bent til hjartsláttartruflana, t.d. yfirlið eða hjartsláttarónot, skal hætta notkun NUEDEXTA þar til sjúklingurinn hefur verið metinn frekar.

Samhliða notkun CYP2D6 hvarfefna/hemla

Kínidínið í NUEDEXTA hamlar CYP2D6 hjá sjúklingum þar sem CYP2D6 vantar ekki af erfðafræðilegum ástæðum eða er með litla virkni („þeir sem eru með hæg CYP2D6 umbrot“ sjá „Lyfjaerfðafræði“ í kafla 5.2). Vegna þessara áhrifa á CYP2D6, getur uppsöfnun innihaldsefna móðurlyfs og/eða það að hvarfefni myndast ekki haft áhrif á öryggi og/eða verkun lyfja sem notuð eru samhliða NUEDEXTA sem umbrotna fyrir tilstilli CYP2D6 (sjá kafla 4.5). Forðast skal lyf sem eru háð umbroti CYP2D6 á meðan á meðferð með NUEDEXTA stendur, einkum þau sem hafa tiltölulega þröngt lækningalegt hlutfall, og leiðbeina verður sjúklingum samkvæmt því. Þegar samhliða notkun lyfs sem er hvarfefni CYP2D6 er talin nauðsynleg, skal minnka skammt CYP2D6 hvarfefnisins eins

og við á í samræmi við lyfjahvörf viðkomandi hvarfefnis (sjá kafla 4.5). Endurskoðun á lyfjatöku

sjúklings er því mikilvægur þáttur í mati á sjúklingi sem fyrirhugað er að veita meðferð með

NUEDEXTA.

markaðsleyfi

 

Serótónín heilkenni

Þegar NUEDEXTA er notað ásamt öðrum serótónínvirkum lyfjum, getur hættan á „serótónín heilkenni“ aukist vegna lyfhrifafræðilegrar milliverkunar. Einkenni um serótónín heilkenni eru meðal annars breytt andlegt ástand, háþrýstingur, eirðarleysi, vöðvakippir, hitahækkun, aukin viðbrög, svitamyndun, hrollur og skjálfti. Hætta skal meðferð ef þessi einkenni koma fram. Samtímis notkun með mónóamínoxídasahemlum er óheimil (sjá kafla 4.3). Þríhringlaga geðdeyfðarlyf (TCA t.d.

desipramín, nortriptýlín, imipramín, amitriptýlín) umbrotna fyrir tilstilli CYP2D6 og valda því einnig

milliverkana er ekki mælt með samhliða notkun NUEDEXTAmeð og þríhringlaga geðdeyfðarlyfja vegna aukinnar hættu á serótónín heilkenni (sjá kafla 4.5). Gæta skal varúðar ef sjúklingar fá samhliða meðferð með sértækum serótónín endurupptökuhemlum (SSRI).

lyfjahvarfafræðilegri milliverkun við kínidín. Með tilliti til lyfhrifafræðilegra og lyfjahvarfafræðilegra

Sundllengur

NUEDEXTA getur valdið sundli (sjá kaf a 4.8). Gera skal varúðarráðstafanir til að draga úr hættu á falli, einkum hjá sjúklingum með hreyf hömlun sem hefur áhrif á göngulag eða með sögu um föll.

Andkólínvirk áhrif kínidíns

ekki

 

 

Fylgjast verður með sjúklingum vegna versnandi klínísks ástands vöðvaslensfárs og annars ástands

 

er

sem gæti versnað með andkólínvirkum áhrifum.

Lyfið

 

 

Lyfjamisnotkun og íkn

 

 

Dextrómetorfan er ósamkeppnisfær N-methýl-D-aspartat (NMDA) blokki með litla sækni og sigma-1 viðtakaörvi sem hefur ekki verið rannsakaður kerfisbundið hjá dýrum eða mönnum vegna möguleika á misnotkun, þoli eða líkamlegri fíkn. Hins vegar hefur verið tilkynnt um misnotkun dextrómetorfans, aðallega hjá unglingum.

Vegna mögulegrar misnotkunar dextrómetorfans, skulu læknar meta sjúklinga með tilliti til sögu um lyfjamisnotkun og fylgjast vel með slíkum sjúklingum í leit að merkjum um misnotkun eða ofnotkun (t.d. þolmyndun, skammtaaukning, lyfjasækin hegðun).

Auk þess skal fylgjast reglulega með viðhaldi klínískrar verkunar og þoli sjúklinga gagnvart NUEDEXTA til lengri tíma til að ganga úr skugga um að lyfið sé áfram til hagsbóta.

Viðvörun vegna laktósa

NUEDEXTA inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, Lapp laktasaþurrð eða glúkósa- galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki að taka lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Mónóamínoxídasahemlar (MAOI)

Ekki má nota NUEDEXTA með mónóamínoxídasahemlum, eins og fenelzín og móklóbemíð eða hjá sjúklingum sem hafa notað mónóamínoxídasahemla á undanförnum 14 daga vegna hættu á serótónín heilkenni (sjá kafla 4.3).

CYP3A4 hemlar

Kínidín umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4. Gera má ráð fyrir að samhliða lyfjagjöf sem hamlar CYP3A4 geti aukið magn kínidíns í blóði, sem gæti aukið hættuna tengda lengingu QTc bils. Forðast skal öfluga og miðlungi öfluga CYP3A4 hemla á meðan á meðferð með NUEDEXTA stendur. Þeir eru meðal annars, en ekki takmarkað við, atazanavír, klaritrómýsin, indínavír, itrakónasól, ketókónasól, nefazodón, nelfínavír, ritónavír, sakínavír, telitrómýsín, amprenavír, aprepítant, diltíazem, erýtrómýsín, flúkónasól, fósamprenavír, greipaldinsafi og verapamíl. Ef samhliða meðferð með öflugum eða miðlungi öflugum CYP3A4 hemlum er talin nauðsynleg, er ráðlagt að fram fari mat á QT bili með hjartalínuriti áður en NUEDEXTA er gefið og á viðeigandi tímapunkti (tímapunktum) eftir það.

Lifrarensímvirkjar

Kínidín umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4. Öflugir CYP3A4 virkjar (t.d. ifampísín, fenýtoín, fenóbarbítal, karbamasepín, jónsmessurunni/Hypericum perforatum) geta hraðað umbroti kínidíns og valdið með því minni plasmaþéttni og þar með minni CYP2D6 he lun. Þetta getur valdið minni styrk,

hugsanlega minni en sem nemur lækningalegum styrk dextrómetorfans í blóðvökva, og minni verkun

NUEDEXTA.

með

markaðsleyfi

 

 

 

CYP2D6 hvarfefni

Kínidín er öflugur CYP2D6 hemill. Meðferðlengurmeð NUEDEXTA getur þar af leiðandi valdið hækkun í blóðvökva og uppsöfnun lyfja sem gefin eru samtímis og umbrotna aðallega fyrir tilstilli CYP2D6. CYP2D6 hvarfefni eru meðal annars tiltek ir beta-blokkar eins og metóprólól, geðlyf eins og halóperídól, perfenasín og aripíprasól, g ðd yfðarlyf eins og nortriptýlín, imipramín, amitryptilín og desipramín, krabbameinslyfið tamoxífen og noradrenalínferjuhemillinn atómoxetín. Ekki má gefa tíórídasín sem er CYP2D6 hvarfefniekkisem lengir einnig QT bil (sjá kafla 4.3). Samhliða notkun flekaíníðs, klórópróomasíns ða halóperidóls, sem eru einnig CYP2D6 hvarfefni sem lengja QT bil, skal fara fram með varúð (sjá kafla 4.4).

Áhrif forlyfja með verkunertengda umbrotsefnum sem til verða fyrir milligöngu CYP2D6 (til dæmis kódein og hýdrókodón,Lyfiðen verkja- og hóstastillandi áhrif þeirra virðast vera fyrir milligöngu morfíns annars vegar og hýdrómorfóns hins vegar), geta minnkað umtalsvert af völdum NUEDEXTA vegna hömlunar CYP2D6 og þar af leiðandi skerðist myndun virka umbrotsefnisins.

Milliverkun við desipramíð og paróxetín hafa verið rannsakaðar í klínískum samanburðarrannsóknum með stærri skammtasamsetningu dextrómetorfans/kínidíns (dextrómetorfan 23 mg/ kínidín 26 mg) en er að finna í þessu lyfi. Niðurstöðum rannsóknarinnar er lýst hér eftir. Engar aðrar milliverkanir við CYP2D6 hvarfefni voru rannsakaðar.

Desipramín (CYP2D6 hvarfefni)

Þríhringlaga geðdeyfðarlyfið (TCA) desipramín umbrotnar aðallega fyrir tilstuðlan CYP2D6. Gerð var rannsókn á milliverkun lyfja milli stærri skammtasamsetningar dextrómetorfans/kínidíns (dextrómetorfan 23 mg/kínidín 26 mg) og desipramíns 25 mg. Skammtasamsetningin dextrómetorfan/kínidín jók magn desipramíns við stöðugt ástand u.þ.b. 8-falt. Ekki er mælt með samhliða notkun NUEDEXTA og TCA-lyfja (sjá kafla 4.4).

Paroxetín (CYP2D6 hemill og hvarfefni)

Sértæki serótónín endurupptökuhemillinn (SSRI) paroxetín umbrotnar aðallega fyrir tilstuðlan CYP2D6 og er einnig öflugur CYP2D6 hemill. Í rannsókn á milliverkun lyfja var stærri skammtasamsetningu dextrómetorfans/kínidíns (dextrómetorfan 23 mg/kínidín 26 mg) bætt við paróxetín við stöðugt ástand. Útsetning fyrir paroxetíni (AUC0-24) jókst 1,7 sinnum og Cmax jókst 1,5 sinnum. Ef ávísað er NUEDEXTA og paroxetíni samhliða, skal minnka upphafsskammt paroxetíns. Paroxetín skammtinn er svo hægt að aðlaga klínískri svörun. Hins vegar er ekki mælt með stærri skammti en 35 mg/dag.

NMDA viðtakablokki (memantín)

Bæði dextrómetorfan og memantín eru N-metýl-D-aspartat (NMDA) viðtakablokkar sem gætu fræðilega valdið samleggjandi áhrifum í NMDA viðtökum og mögulega aukið tíðni aukaverkana. Gerð var rannsókn á milliverkun lyfja milli stærri skammtasamsetningar dextrómetorfans/kínidíns (dextrómetorfan 23 mg/kínidín 26 mg) og memantíns 20 mg/dag. Enginn marktækur munur var á plasmastyrk dextrómetorfans og dextrorfans áður en memantín var gefið og engin áhrif komu fram a

plasmastyrk memantíns fyrir og eftir lyfjagjöf með dextrómetorfani/kínidíni. Plasmastyrkur kínidíns jókst um 20-30% þegar memantíni var bætt við. Engar lyfhrifafræðilegar milliverkanir sáust.

Digoxín og önnur P-glýkóprótein hvarfefni

Kínidín er P-glýkóprótein hemill. Samhliða lyfjagjöf kínidíns með digoxíni, sem er P-glýkóprótein hvarfefni, veldur allt að tvöföldun styrk digoxíns í sermi. Fylgjast verður náið með plasmastyrk digoxíns hjá sjúklingum sem nota NUEDEXTA samhliða, og minnka verður digoxín skammtinn eins og nauðsynlegt þykir. Önnur P-gp hvarfefni sem gætu kallað á sk mmtaminnkun eru meðal annars tikagrelor og dabigatran-etexilat.

Alkóhól

með

markaðsleyfi

 

Gæta skal varúðar þegar lyfið er notað með áfengi eða öðrum lyfjum sem hafa miðlæg áhrif sem gætu aukið hættuna á aukaverkunum eins og svefnhöfga og sundl.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

ekki

Engar eða takmarkaðar upplýsingar l ggjalengurfyrir um notkun NUEDEXTA á meðgöngu. Dýrarannsóknir

(rottur og kanínur) hafa sýnt eiturver un á æxlun, þar á meðal vansköpunarmyndandi áhrif og

fósturdauða (sjá kafla 5.3).

 

Þetta lyf getur valdið fóstuerskaða og notkun þess er því ekki ráðlögð á meðgöngu og hjá konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir.

Brjóstagjöf

Kínidín skilst útLyfiðí móðurmjólk og ekki er þekkt hvort dextrómetorfan skilst út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir nýbura/börn sem eru á brjósti.

Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð

með NUEDEXTA.

Frjósemi

Í forklínískum rannsóknum komu engin áhrif fram á frjósemi hjá karl- og kvenrottum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

NUEDEXTA hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Vara skal sjúklinga við mögulegum áhrifum tengdum miðtaugakerfinu svo sem svefnhöfgi, sundl og yfirlið eða skert sjón (sjá kafla 4.8), og þeim skal ráðlagt að aka ekki eða stjórna vélum komi þessi einkenni fram.

4.8Aukaverkanir

Samantekt um öryggi lyfsins

Öryggi NUEDEXTA var rannsakað í tvíblindri, slembivalinni, fjölsetra rannsókn með samanburði við lyfleysu á 12 vikna tímabili hjá 326 sjúklingum með PBA og undirliggjandi blandaða hreyfitaugungahrörnun (60%) eða heila- og mænusigg (40%) og í opnum framhaldsfasa eftirfylgni hjá undirhópi sjúklinga í þessari rannsókn (253 sjúklingar) í 84 daga til viðbótar.

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um voru meltingartruflanir (s.s. niðurgangur, ógleði), einkenni frá taugakerfi (s.s. sundl, höfuðverkur, svefnhöfgi) og þreyta.

Tilkynnt hefur verið um alvarlegar aukaverkanir með NUEDEXTA, m.a. vöðvasíspennu, öndunarbælingu og minni súrefnismettun í blóði.

Tíu sjúklingar hættu þátttöku í rannsókninni vegna aukaverkana, einn þeirra vegna alvarlegra aukaverkana (versnandi vöðvasíspennu).

Tafla með samantekt aukaverkana

markaðsleyfi

taldar upp hér fyrir neðan eftir líffærum og tíðni.

Aukaverkanirnar sem taldar voru að minnsta kosti mögulega tengdar meðferð með NUEDEXTA í samanburðarrannsókninni og opnum framhaldsfasa eftirfylgni fyrrgreindrar klínískrar rannsóknar eru

mjög algengar (≥1/10)

algengar (≥1/100 til <1/10)

sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100)

mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000)

koma örsjaldan fyrir (<1/10.000)

 

 

 

 

 

 

með

 

 

 

 

 

 

 

 

Fokkun eftir líffærum

 

Tíðni

 

lengur

 

 

 

Aukave kun

 

Efnaskipti og næring

 

Sjaldgæfar

 

Minnk ð matarlyst

 

 

 

 

Mjög

 

Lystarstol

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

 

 

Geðræn vandamál

 

Sjaldgæfar

 

Kvíði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ekki

Gnístur tanna, ringlun, geðdeyfð, þunglyndi, vistarfirring,

 

 

 

 

Mjög

 

vakna snemma á morgnana, flatt geðslag, ofskynjanir,

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

hvatvís hegðun, tómlæti, svefnleysi, óeirð, svefntruflanir

 

 

 

 

er

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

Sundl, höfuðverkur, svefnhöfgi

 

Lyfið

 

Algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög

 

Truflað bragðskyn, svefnsækni, vöðvasíspenna, yfirlið, fall

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

 

 

Mjög

 

Truflað jafnvægisskyn, óeðlileg samhæfing, tormæli,

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

hreyfiröskun, náladofi, helftarveiklun (paraparesis) , slæving

 

Augu

 

 

sjaldgæfar

 

Tvísýni, óskýr sjón

 

 

 

 

 

 

 

Eyru og völundarhús

 

Sjaldgæfar

 

Hreyfiveiki, eyrnasuð

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

Sjaldgæfar

 

Fyrsta stig gáttasleglarofs, QT lenging í hjartalínuriti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög

 

Kransæðastífla, hjartsláttartruflanir, aukaslög frá sleglum

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol

 

Mjög

 

Blóðnasir, verkur í koki og barka, öndunarbæling, nefrennsli,

 

og miðmæti

 

 

sjaldgæfar

 

geispi

 

Meltingarfæri

 

 

Algengar

 

Niðurgangur, ógleði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

Kviðverkur, hægðatregða, munnþurrkur, vindgangur,

 

 

 

 

 

óþægindi í maga, uppköst

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög

 

Óeðlilegar hægðir, meltingartruflanir, magabólga, vannæmi í

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

munni, náladofi í munni, endaþarmsverkur, þurr tunga

 

Fokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkun

 

 

 

 

Lifur og gall

Sjaldgæfar

Aukin lifrarensím (GGT, AST, ALT)

 

 

 

 

Mjög

Gallsteinaveiki, aukið bilirúbín í blóði, óeðlilegar niðurstöður

 

sjaldgæfar

úr lifrarprófi

 

Húð og undirhúð

Sjaldgæfar

Útbrot

 

 

 

 

 

 

Mjög

Roði, ofsviti, vannæmi í andliti, nætursviti

 

sjaldgæfar

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Sjaldgæfar

Vöðvakrampar

 

 

 

 

 

Mjög

Stirðleiki í stoðkerfi, vöðvaverkur, verkur í hálsi, verkur í

 

sjaldgæfar

útlimum

 

Nýru og þvagfæri

Mjög

Tíð þvaglát

 

sjaldgæfar

 

 

 

 

Æxlunarfæri og brjóst

Mjög

Skert kyngeta

 

sjaldgæfar

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir

 

 

 

aukaverkanir á

Algengar

Þreyta

 

íkomustað

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Þróttleysi, skapstyggð

 

 

 

 

Mjög

Óþægindi fyrir brjósti, verkur fyrir brjóst, hrollur,

 

hitatilfinning, brenglun á göngulagi, flensulík einkenni,

 

sjaldgæfar

 

hitasótt, minni súrefnismettun

 

 

Áverkar og eitranir

Mjög

Meiðsli á beinagrind

markaðsleyfi

sjaldgæfar

 

 

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að

lengur

 

tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinumeð

milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Mat og meðferð ofskömmtunar er byggð á reynslu af báðum efnisþáttunum fyrir sig, dextrómetorfani

og kínidíni. Kínidín hamlar umbroti dextrómetorfans þannig að aukaverkanir ofskömmtunar með

 

 

ekki

NUEDEXTA gætu verið ve i eða þrálátari miðað við ofskömmtun með dextrómetorfani eingöngu.

 

er

 

Við þróun lyfsins voru skammtasamsetningar dextrómetorfans/kínidíns með allt að 6-falt stærri

skammti af dextrómetorfani og 12-falt stærri skammti af kínidíni rannsakaðar. Algengustu

aukaverkanirnar voru væg til miðlungi alvarleg ógleði, sundl og höfuðverkur.

Lyfið

 

 

Dextrómetorfan

Aukaverkanir við ofskömmtun með dextrómetorfani voru meðal annars ógleði, uppköst, sljóleiki, dá, öndunarbæling, flog, hraðsláttur, oförvun og geðrof vegna eitrunar. Aðrar aukaverkanir voru meðal annars hreyfiglöp, augntin, vöðvaspennutruflun, óskýr sjón og breytt viðbrögð í vöðvum. Dextrómetorfan getur aukið hættuna á serótónín heilkenni og þessi hætta eykst við ofskömmtun, einkum þegar það er tekið með öðrum serótónvirkum lyfjum, SSRI-lyfjum eða þríhringlaga geðdeyfðarlyfjum.

Kínidín

Helstu áhrif bráðrar ofskömmtunar eru óreglulegur sleglataktur og lágþrýstingur. Önnur merki um ofskömmtun eru meðal annars uppköst, niðurgangur, eyrnasuð, skert heyrn á hátíðnisviði, svimi, óskýr sjón, tvísýni, ljósfælni, höfuðverkur, ringlun og óráð.

Við meðferð á hjartsláttaróreglu eða malaríu eru meðferðarskammtar af kínidíni almennt ≥10-falt stærri en kínidín skammturinn í þessu lyfi, en mögulegt er að fram komi banvæn hjartsláttaróregla, meðal annars torsades de pointes, við útsetningu við kínidíni sem kanna að verða við ofskömmtun með NUEDEXTA.

Meðferð við ofskömmtun

Kínidín

Meðferð áhrifa á hjarta (blóðaflfræðilega óstöðugur fjölbreytinn seglahraðsláttur (meðal annars torsades de pointes)) felst annað hvort í tafarlausri rafvendingu eða tafarlausum hraðslætti með gervigangráði. Önnur lyf við hjartsláttaróreglu með virkni í I. flokki (prókaínamíð) eða III. flokki ætti (ef mögulegt) að forðast. Meðferð við lágþrýstingi og öðrum merkjum og einkennum skal vera meðferð einkenna og stuðningsmeðferð. Lyfjagjöf með virkjuðum lyfjakolum í hefðbundnum skömmtum með 1 g/kg, á 2 til 6 klst. fresti hrært upp í vökva með 8 ml/kg af kranavatni gæti aukið brotthvarf kínidíns úr líkamanum. Forðast skal þessa meðferð ef fyrir hendi er garnastífla. Ekki hefur verið sýnt fram á að þvagsýring og skilun hafi skilað árangri. Hætta skal gjöf lyfja sem seinka

brotthvarfi kínidíns (símetídín, kolefnisvatnsleysihemlar, þíasín þvagræsilyf) nema þau séu klárlega

nauðsynleg.

markaðsleyfi

 

Dextrómetorfan

Meðferð við ofskömmtun dextrómetorfans ætti að beina að einkennum og stu ningi. Magaskolun getur komið að gagni.

5.LYFJAFRÆÐILEGIR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

með

 

Flokkun eftir verkun: Önnur lyf með verkun á taugakerfið, ATC flokkur: N07XX59

lengur

 

Dextrómetorfan hýdróbrómíð er lyfjafræðilega virka efnið með áhrifum á miðtaugakerfið.

Kínidínsúlfat er sértækur hemill CYP2D6-háðs oxandi umbrots sem notað er til að auka aðgengi dextrómetorfans í blóðrásinni.

Verkunarháttur

ekki

 

Nákvæmt ferli meðferðaráhrifa dextrómetorfans hjá sjúklingum með sýndarmænukylfutruflun er ekki

þekkt. Kínidín eykur plasmaþéttni dextrómetorfans með því að hemja með samkeppnishæfum hætti

 

 

er

cýtókróm P450 2D6 (CYP2D6), sem hvetur meiriháttar umbrotsferli fyrir dextrómetorfan.

Lyfhrif

Lyfið

 

 

 

Dextrómetorfan er sigma-1 viðtakaörvi og ósamkeppnisfær NMDA viðtakablokki. Auk þess hefur hann tengsl við serótónínferjuna (SERT) og við 5-HT1B/D viðtaka. Með bindingu við NMDA, sigma-1, serótónínferju og 5-HT1B/D viðtaka, er talið að dextrómetorfan hafi stýrandi áhrif á taugaboð sem fela í sér glútamat, mónóamín (þ.m.t. serótónín), svo og starfsemi jónaganga.

Verkun og öryggi

Sýnt var fram á verkun dextrómetorfans/kínidíns við meðferð PBA í þremur tvíblindum, fjölsetra klínískum samanburðarrannsóknum með slembivali hjá einstaklingum með PBA og undirliggjandi blandaða hreyfitaugungahrörnun (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) eða heila- og mænusigg (multiple sclerosis, MS). Sjúklingar sem hæfir voru til þátttöku höfðu fengið greiningu um PBA sem skilgreind var sem köst ósjálfráðrar, stjórnlausrar tilfinningatjáningar með hlátri og/eða gráti sem stakk í stúf eða var ekki í samræmi við andlega líðan eða skap.

Í öllum rannsóknunum voru endapunktar verkunar „talning atvika hláturs og gráts“ (PBA atvik) og einkunnir einstaklinga gefnar á mælikvarða Center for Neurologic Studies-Lability Scale (CNS-LS), sem eru viðurkenndur 7-atriða spurningalisti sem veitir magnmælingu fyrir tíðni og alvarleika PBA. CNS-LS stig eru á bilinu frá að lágmarki 7 (engin einkenni) og til að hámarki 35.

Lykilrannsókn (07-AVR-123)

Í þessar 12 vikna rannsókn með samanburð við lyfleysu, voru 326 einstaklingar með PBA og undirliggjandi ALS eða MS slembivaldir til að fá NUEDEXTA 15 mg/9 mg, (n=107), NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg (n=110), eða lyfleysu (n=109) í 12 vikur.

Einstaklingarnir voru á aldrinum 25 til 80 ára og meðalaldurinn u.þ.b. 51 ára. Um 74% voru af hvítum kynstofni, 4% voru blökkumenn, 1% var asískur og 19% voru af spænskum uppruna. 60% einstaklinga voru með undirliggjandi ALS og 40% einstaklinga voru með undirliggjandi MS. Allir einstaklingarnir voru með klínískt marktæk PBA einkenni sem skilgreind voru sem CNS-LS stig 13 eða hærra.

Meðalgrunngildi fjölda daglegra PBA atvika (reiknað út frá heildarfjölda atvika sem tilkynnt var um í allt 7 daga fyrir meðferð) voru 4,7 fyrir NUEDEXTA 23 mg/9 mg hópinn, 6,8 fyrir NUEDEXTA

15 mg/9 mg hópinn og 4,5 fyrir lyfleysuhópinn.

Meðalgrunngildi CNS-LS einkunna var 19,8 hjá NUEDEXTA 23 mg/9 mg hópnum, 21,0 hjá NUEDEXTA 15 mg/9 mg hópnum og 19,9 hjá lyfleysuhópnum.

Til að unnt væri að meta upplýsingar yfir lengri tíma var 253 einstaklingum sem luku tvíblinda

meðferðarhópunum miðað við lyfleysu (8,2 sti a lækkun fyrir NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 7,5 stiga lækkun fyrir NUEDEXTA 15 mg/9 mg, 5,7 stiga lækkun fyrir lyfleysu). P-gildið fyrir NUEDEXTA 23 mg/9 mg á móti lyfleysu var p=0,0002 og fyrir NUEDEXTA 15 mg/9 mg á móti lyfleysu var

rannsóknarfasanum boðið að taka þátt í opinni framhaldsrannsókn og fá NUEDEXTA 23 mg/9 mg í

84 daga til viðbótar.

 

 

Tíðni PBA atvika samkvæmt „talningu atvika“ hjá báðum NUEDEXTAmarkaðsleyfimeðferðarhópunum minnkaði

umtalsvert á meðan á rannsókninni stóð með stigminnkun um annars vegar 47% og hins vegar 49%

samanborið við lyfleysu (p <0,0001 fyrir báða hópana).

 

 

með

Meðal CNS-LS einkunn með aðferð minnstu kvað ata var umtalsvert lægri í lok meðferðar hjá báðum

p=0,008.

lengur

 

12-vikna opni fasi rannsóknarinnar (þar sem allir einstaklingar fengu NUEDEXTA 23 mg/9 mg) sýndi

fram á varanleika verkuna innar sem fram kom á tímabilinu með samanburði við lyfleysu.

 

ekki

 

er

Rannsóknir með stærri skammtasamsetningum af dextrómetorfani/kínidíni

Lyfiðaf dextrómetorfani 23 mg/kínidíni 26 mg. Stærri skammturinn af kínidíni sem notaður var í þessum rannsóknum hefði

valdið u.þ.b. 1,6 falt meiri útsetningu fyrir dextrómetorfani en með NUEDEXTA 23 mg/9 mg.

Sú fyrri var 4-vikna rannsókn hjá einstaklingum með PBA með undirliggjandi ALS, sú seinni var 12 vikna -rannsókn hjá einstaklingum með undirliggjandi MS. Í báðum rannsóknunum var mæling megin rannsóknarniðurstöðunnar, CNS-LS, og mæling aukarannsóknarniðurstöðunnar, „fjöldi atvika hláturs og gráts“, marktækt minni með dextrómetorfan/kínidín samsetningunni.

Í 12 mánaða opinni rannsókn á öryggi var notaður stærri skammtur af samsetningunni dextrómetorfan 23 mg/kínidín 26 mg hjá 553 einstaklingum með PBA í tengslum við þrjátíu og fjóra mismunandi taugakvilla. U.þ.b. 30% af þátttakendum í rannsókninni voru greindir með annað en ALS og MS, meðal annars heilaslag, áverkatengd meiðsli í heila, Parkinsonveiki, Alzheimer-sjúkdóm og önnur vitglöp, ágenga hreyfitaugungahrörnun, ágenga mænukylfulömun og versnandi ofankjarnalömun. Aðeins var safnað upplýsingum um öryggi í þessari rannsókn. Engin ný hættumerki komu fram.

Rannsóknir til að meta áhrif á hjarta

Áhrif NUEDEXTA 23 mg/9 mg (í sjö skammta í röð) á QTc lengingu voru metin í ítarlegri, tvíblindri (nema hvað varðar moxifloxasín) slembivalinni rannsókn, með samanburði við lyfleysu og jákvæðum samanburði (400 mg moxifloxasín) með víxlun á QT hjá 50 fastandi eðlilegum heilbrigðum körlum og konum með arfgerð þeirra sem eru með hröð CYP2D6 umbrot (Extensive Metabolizers eða EM).

Meðalbreytingar á QTcF voru 6,8 ms fyrir NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg og 9,1 ms fyrir jákvæða samanburðarviðmiðið (moxifloxasín). Hámarksmeðalmismunur (95% efri mörk öryggisbils) frá lyfleysu eftir leiðréttingu á grunngildi var 10,2 (12,6) ms. Þessi prófunarskammtur var nægilegur til að vera dæmigerður fyrir útsetningu við stöðugt ástand hjá sjúklingum með arfgerð þeirra sem eru með hröð CYP2D6 umbrot.

Áhrif skammta sem voru stærri en meðferðarskammtar af dextrómetorfani /kínidín (23 mg/26 mg og 46 mg/53 mg, í sjö skammta í röð) á QTc lengingu voru metin í slembivalinni, tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu og víxlun og að auki opnum jákvæðum samanburðararmi (400 mg moxifloxasín) hjá 36 heilbrigðum sjálfboðaliðum. Hámarksmeðalmismunur (95% efri mörk

öryggisbils) frá lyfleysu eftir leiðréttingu á grunngildi var 10,2markaðsleyfi(14,6) og 18,4 (22,7) ms eftir

dextrómetorfan/kínidín skammta með 23 mg/26 mg og 46 mg/53 mg, hvert fyrir sig. Skammtarnir sem voru stærri en meðferðarskammtar voru nægilegir til að vera dæmigerðir fyrir aukningu útsetningar fyrir kínidíni vegna millilyfja milliverkana og vanvirkni líffæra.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á NUEDEXTA hjá öllum undirhópum barna við PBA (sjá upplýsing r í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

lengur

með

 

Eftir staka og endurtekna samsetta skammta af NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg, fékk rannsóknarþýðið næstum 20-falda aukningu útsetningar fyrir dextrómetorfani samanborið við einstaklinga sem fengu dextrómetorfan án kínidíns.

Eftir endurtekna skammta af NUEDEXTAekki 23 mg/9 mg og NUEDEXTA 15 mg/9 mg, náðist hámarksstyrkur dextrómetorfans í plasma (Cmax) u.þ.b. 3 til 4 klst. eftir lyfjagjöf og hámarksstyrkur kínidíns í plasma náðist u.þ.b. 2 klst. eftir lyfjagjöf.

Hjá þeim sem eru með hröð umbrot (EMs), hækkuðu Cmax og AUC0-12 meðalgildi fyrir dextrómetorfan

 

er

og dextrorfan þegar skammtar af dextrómetorfani jukust úr 15 mg í 23 mg og Cmax og AUC0-12

meðalgildi fyrir kín dín voru svipuð.

Lyfið

 

Meðal Cmax kínidíns í plasma eftir lyfjagjöf NUEDEXTA 15 mg/9 mg tvisvar á dag hjá einstaklingum með PBA var 1 til 3% af meðferðarstyrk sem næst við notkun gegn hjartsláttartruflunum (2 til

5 µg/ml).

Nota má NUEDEXTA án tillits til máltíða þar sem matur hefur ekki umtalsverð áhrif á útsetningu fyrir dextrómetorfani og kínidíni.

Dreifing

Eftir lyfjagjöf með samsettu lyfinu er próteinbinding að mestu leyti eins og eftir lyfjagjöf með stökum innihaldsefnum lyfsins. Um 60-70% dextrómetorfans binst próteini og um 80-89% kínidíns binst próteini.

Umbrot og brotthvarf

Dextrómetorfan umbrotnar hratt fyrir tilstilli CYP2D6 í aðalumbrotsefni þess, dextrorfan, sem breytist hratt í glúkúróníð og hverfur brott um nýru. Kínidín þáttur NUEDEXTA hamlar sértækt CYP2D6-

háðu oxandi umbroti dextrómetorfans og eykur þar með plasmaþéttni dextrómetorfans. Þegar kínidín er fyrir hendi eru CYP3A4-háð oxandi umbrot talin gegna mikilvægara hlutverki við brotthvarf dextrómetorfans.

Þegar NUEDEXTA 23 mg/9 mg var gefið 14 einstaklingum með hröð umbrot, var helmingunartími brotthvarfs dextrómetorfans 18,8 klst. og helmingunartími brotthvarfs kínidíns var 9,6 klst.

Kínidín umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4. Það eru nokkur hýdroxýleruð umbrotsefni kínidíns. Aðalumbrotsefnið er 3-hýdroxýkínidín, sem er talið að minnsta kosti að helmingi jafn lyfjafræðilega virkt og kínidín með tilliti til áhrifa hjarta svo sem QT lengingar. Fyrir liggja takmarkaðar upplýsingar um umfang áhrifa CYP3A4 hemla á lyfjahvarfafræðilegar breytur kínidíns og umbrotefna þess, meðal annars möguleg uppsöfnun við stöðugt ástand.

Þegar pH-gildi þvags er minna en 7, skilst um 20% af því kínidíni sem er gefið óbreytt út í þvaginu, en

hlutfallið fellur niður í 5% þegar þvagið er basískara. Úthreinsun um nýru felur í sér bæði gaukulsíun

og virka pípluseytingu, sem stjórnað er með (pH-háðu) endurfrásogi í píplum.

Línulegt/ólínulegt samband

markaðsleyfi

 

Plasmaþéttni dextrómetorfans og dextrorfans eru í réttu hlutfalli við dextrómetorfan skammt þegar til staðar er fastur skammtur af kínidíni eins og í NUEDEXTA. Plasmaþéttni kínidíns eru í réttu hlutfalli við kínidín skammt.

Rannsóknir in vitro á milliverkun CYP P450

Geta dextrómetorfans og kínidíns til að hamla eða hvetja cýtókróm P450 in vitro var metin í netbólum í mönnum. Dextrómetorfan hamlaði ekki (<20% hömlun) neitt þeirra samsætuensíma sem prófuð voru: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,meðCYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eða CYP3A4 í netbólum úr lifur í mönnum við allt að 5 µM styrk. Kínidín hamlaði ekki (<30% hömlun) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, eða CYP3A4 í netbólum úr mönnum við allt að 5 µM styrk. Kínidín hamlaðilengurCYP2D6 við helming hámarkshamlandi styrk (IC50) um minna en 0,05 µM. Hvorki dextrómetorfan né kínidín voru hvetjandi á CYP1A2, CYP2B6 eða CYP3A4 í lifrarfrumum úr mönnum við styrk allt að 4,8 µM.

Rannsóknir á milliverkunum flutningsefna in vitro

Byggt á niðurstöðum rannsóknaekkiá hömlun flutningsefna er ekki búist við lyfjamilliverkunum í tengslum við hömlun dextróm torfan á P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 eða BSEP meðan á meðferð með NUEDEXTA stendur. Dextrómetorfan hefur reynst vera vægur/miðlungs mikill hemill OCT1 flutnings fnisinser in vitro. Klínískt vægi þessara upplýsinga varðandi lyf sem eru hvarfefni OCT1, svo sem metformíns, er ekki þekkt.

Byggt á heimildumLyfiðer ekki búist við lyfjamilliverkunum af vödum hömlunar kínidíns á OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 og MATE2-K.

Sérstakir hópar

Aldraðir

Lyfjahvörf dextrómetorfans/kínidíns hafa ekki verið rannsökuð kerfisbundið hjá öldruðum sjúklingum (>65 ára) þó slíkir sjúklingar hafi tekið þátt í klínísku áætluninni (14% ≥65 ára, 2% ≥75 ára).

Í lyfjahvarfagreiningu hóps 170 einstaklinga (148 einstaklingar <65 ára og 22 einstaklingar ≥65 ára) sem fékk dextrómetorfan 23 mg/kínidín 26 mg komu fram svipuð lyfjahvörf hjá einstaklingum <65 ára og hjá þeim sem voru ≥65 ára.

Kyn

Í lyfjahvarfagreiningu hóps byggðri á upplýsingum frá 109 einstaklingum (75 körlum og 34 konum) kom ekki fram neinn kynjamunur að því er varðar lyfjahvörf dextrómetorfans/kínidíns.

Kynþáttur

Í lyfjahvarfagreiningu með tilliti til kynþáttar hjá 109 einstaklingum (21 hvítir; 71 af spænskum uppruna; 18 blökkumenn) kom ekki fram neinn munur milli kynstofna að því er varðar lyfjahvörf dextrómetorfans/kínidíns.

Skert nýrnastarfsemi

Í rannsókn á samsettum skammti með dextrómetorfan 23 mg/kínidín 26 mg tvisvar á dag hjá 12 einstaklingum með vægt (CLCR 50-80 ml/mín.) eða miðlungi skerta (CLCR 30-50 ml/mín.)

lifrarstarfsemi (6 í hvorum hópi) samanborið við 9 heilbrigða einstaklinga (af sama kyni, aldri og þyngdarbili og einstaklingarnir með skerta starfsemi), kom fram lítill munur á lyfjahvörfum kínidíns eða dextrómetorfans miðað við heilbrigða einstaklinga. Ekki er þörf á skammtaaðlögun þegar um er að ræða vægt eða miðlungi skerta nýrnastarfsemi. Dextrómetorfan/kínidín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Í rannsókn á samsettum skammti með dextrómetorfan 23 mg/kínidín 26 mg tvisvar á dag hjá

hafa skuli í huga aukið eftirlit með aukaverkunum hjá sjúklingummarkaðsleyfimeð vægt til miðlungi skerta lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar þegar skammtar eru auknir, sé þess þörf, hjá þessum sjúklingum.

12 einstaklingum með vægt eða miðlungi skerta lifrarstarfsemi (samkvæmt Child-Pugh aðferðinni, 6 í hvorum hópi) samanborið við 9 heilbrigða einstaklinga (af sama kyni, aldri og þyngdarbili og

einstaklingarnir með skerta starfsemi), kom fram að einstaklingar með miðlungi kerta lifrarstarfsemi

voru með svipað AUC og Cmax fyrir dextrómetorfan og úthreinsun miðað við heilbrigða einstaklinga.

Vægt eða miðlungi skert lifrarstarfsemi hafði lítil áhrif á lyfjahvörf kínidíns. Úthreinsun kínidíns er

óbreytt þótt hún valdi auknu dreifingarmagni sem leiðir til aukningar helmingunartíma brotthvarfs.

Hjá sjúklingum með miðlungi skerta lifrarstarfsemi kom fram aukin tíðni aukaverkana. Þess vegna er

ekki talin þörf á skammtaaðlögun fyrir sjúklinga með vægt til iðlungi skerta lifrarstarfsemi þó að

Hvorki dextrómetorfan eitt sér né dextrómetorfan/kínidín hefur verið metið hjá sjúklingum með

alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

með

dextrómetorfani miðað við að dextróm lengurtorfan sé gefið eitt sér. Um það bil 7-8% einstaklinga af hvítum kynstofni, 3-6% af svörtum, afrískum uppruna, 2-3% af arabískum uppruna og 1-2% af

Lyfjaerfðafræði

Kínidín þættinum er ætlað að hamla CYP2D6 þannig að hægt sé að ná meiri útsetningu fyrir

asískum uppruna skortir almennt getu til að umbrjóta CYP2D6 hvarfefni og eru flokkaðir sem

einstaklingar með hæg umbrot (PMs). Ekki er búist við því að kínidín þátturinn taki þátt í virkni

NUEDEXTA hjá þeim sem u með hæg umbrot, en samt sem áður getur kínidín þátturinn valdið

aukaverkunum.

 

ekki

er

 

Um það bil 1-10% e nstaklinga af hvítum kynstofni, 5-30% af afrískum uppruna, 12-40% af

Lyfið

 

arabískum uppruna og 1% af asískum sýna aukin umbrot CYP2D6 hvarfefna og eru flokkaðir sem einstaklingar með ofurhröð umbrot (UMs). Hjá þessum sjúklingum með hröð umbrot umbrotnar dextrómetorfan hratt, en það leiðir til lægri styrks, mögulega styrks sem er undir meðferðarstyrk.

Börn

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á lyfjahvörfum dextrómetorfans/kínidíns hjá börnum (sjá kafla 5.1).

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar áhættu hvað varðar eiturverkanir á erfðaefni eða krabbameinsvaldandi áhrif eða skerðingu frjósemi.

Í rannsóknum á eiturverkunum á þroska fósturvísa og fóstra (rottur og kanínur) með dextrómetorfani hýdróbrómíði/kínidín súlfati sást við miðlungsstóra og stóra skammta gallar sem voru minnkuð beinmyndun við minnsta skammt hjá rottum, sem er u.þ.b. 1 og 50 sinnum skammtur fyrir menn sem

nemur 30/18 mg/dag byggt á mg/m2 á dag, í þessari röð. Sá skammtur sem hefur engin áhrif hjá kanínum er 2 og 60 sinnum hærri en ráðlagður skammtur fyrir menn.

Í rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu varð vart við örlitla seinkun þroska hjá afkvæmum við miðlungsstóra og stóra skammta. Örlítið dró úr lifun og þyngd unga frá minnsta skammti sem samsvaraði u.þ.b. 1 og 50 sinnum 30/18 mg/kg skammti fyrir menn byggt á mg/m2, fyrir dextrómetorfan hýdróbrómíð og kínidín súlfat, í þessari röð.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis

 

 

 

 

 

Kroskarmellósa natríum

 

 

 

 

 

Örkristallaður sellulósi

 

 

 

 

markaðsleyfi

Vatnsfrí kísilkvoðulausn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laktósaeinhýdrat

 

 

 

 

 

Magnesíumsterat

 

 

 

 

 

Hylkisskel

 

 

 

 

 

Gelatín

 

 

 

 

 

Títandíoxíð (E171)

 

 

 

 

 

Járnoxíð (E172)

 

 

 

 

 

Prentblek

 

 

 

með

 

Gljálakk (20% esterað)

 

 

 

 

Própýlenglýkól

 

 

 

 

Títandíoxíð (E171)

 

 

lengur

 

6.2

Ósamrýmanleiki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Á ekki við.

 

ekki

 

 

 

3 ár.

Geymsluþol

 

 

 

 

6.3

 

 

 

 

 

6.4

Lyfið

er

 

 

 

 

Sérstakar varú arreglur við geymslu

 

 

Engin sérstök f rirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Þétt pólýetýlen (HDPE) glas með pólýprópýlen barnaöryggisloki. Hverju glasi er pakkað í öskju. Pakkningastærð: 60 hylki

Þynna úr glæru PVC plasti með álþynnuinnsigli. Hverri þynnu er pakkað í umslag. Pakkningastærð: 13 hylki

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/833/001

EU/1/13/833/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS markaðsleyfi

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar http://www.ema.europa.eu.http://www.serlyfjaskra.is.Upplýsingar á íslensku eru á{MM/ÁÁÁÁ}Evrópu

 

 

 

lengur

með

 

 

ekki

 

 

er

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

1. HEITI LYFS

NUEDEXTA 23 mg/9 mg hörð hylki

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hylki inniheldur dextrómetorfan hýdróbrómíð mónóhýdrat, sem jafngildir 23,11 mg af dextrómetorfani og kínidín súlfat díhýdrati, sem jafngildir 8,69 mg af kínidíni.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hart hylki inniheldur 109,2 mg af laktósa (sem mónóhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

markaðsleyfi

3.

LYFJAFORM

 

Hart hylki

Dimmrautt gelhylki, stærð 1 með prentaðri áletrun „DMQ / 3010“- í hvítu bleki á hylkinu og þremur hvítum hringjum um ummálið.

4.1 Ábendingar

með

lengur

NUEDEXTA er ætlað til meðferðar einkenna sýndarmænukylfutruflunar (pseudobulbar affect, PBA)

hjá fullorðnum (sjá kafla 4.4). Verkun hefur aðeins verið rannsökuð hjá sjúklingum með undirliggjandi blandaða hreyfitaugungahrör un (amyotrophic lateral sclerosis) eða heila- og mænusigg (multiple sclerosis) (sjá kaf a 5.1).

Skammtar

 

ekki

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

 

er

 

Vika 1 (dagurLyfið1-7):

Sjúklingurinn skal taka eitt NUEDEXTA 15 mg/9 mg hylki einu sinni á dag, að morgni, fyrstu 7 dagana.

Vikur 2-4 (dagur 8-28):

Sjúklingurinn skal taka eitt NUEDEXTA 15 mg/9 mg hylki, tvisvar á dag, eitt að morgni og eitt að kvöldi, með 12 klst. millibili, í 21 dag.

Frá og með viku 4:

Ef klínísk svörun við NUEDEXTA 15 mg/9 mg er viðunandi, skal halda áfram með skammtinn sem var tekinn í viku 2-4.

Ef klínísk svörun með NUEDEXTA 15 mg/9 mg er ekki viðunandi, skal ávísa NUEDEXTA 23 mg/9 mg, til töku tvisvar á dag, eitt að morgni og eitt að kvöldi, með 12 klst. millibili.

Hámarkskammturinn frá og með viku 4 er NUEDEXTA 23 mg/9 mg, tvisvar á dag.

Ef gleymist að taka lyfið ættu sjúklingar ekki að taka annan skammt heldur taka næsta ávísaða skammtinn á venjulegum tíma. Ekki má taka fleiri en 2 hylki á sólarhring, með 12 klst. bili á milli skammta.

Sérstakir hópar

Aldraðir

Í klínískum rannsóknum voru ekki nægilega margir sjúklingar á aldrinum ≥65 til að ákvarða með vissu hvort svörun þeirra væri frábrugðin að því er varðar öryggi og verkun. Lyfjahvarfarannsókn hjá þessum sjúklingum sýndi svipuð lyfjahvörf hjá sjúklingum <65 ára og hjá þeim sem voru ≥65 ára (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta nýrna- og lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á að skammtaaðlögun hjá sjúklingum með vægt eða í meðallagi skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4). Þar sem vísbendingar voru um fleiri aukaverkanir hjá sjúkl ngum með vægt skerta lifrarstarfsemi, er þó ráðlagt að hafa nánara eftirlit með aukaverkunum hjá þessum sjúklingum. Hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh C) ða alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín./1,73m2), skal meta hugsanlega áhættu af notkun lyfsins á móti læknisfræðilegri þörf (sjá kafla 5.2).

CYP2D6 arfgerð

Ekki þarf að aðlaga skammta hjá sjúklingum með óvirkt CYPD2D6 ensím, sem vísað er til sem

sjúklinga með hæg umbrot (Poor Metabolizers eða PMs). Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá

 

 

markaðsleyfi

sjúklingum með aukna CYP2D6 virkni, sem vísað er til sem sjúklinga með ofurhröð umbrot (Ultra-

rapid Metabolizers eða UMs), sjá kafla 5.2. Ef ónóg klínísk svörun kemur fram, sjá áætlun um

ráðlagða skammtatítrun.

með

 

Börn

 

 

 

Notkun NUEDEXTA á ekki við hjá börnum til meðferðar einkenna sýndarmænukylfutruflunar.

Lyfjagjöf

lengur

 

Hylkin eru til inntöku á svipuðum tíma dags á hverjum degi. Þegar tekin eru tvö hylki innan

sólarhrings, er ráðlagður tími milli skammta 12 klst. Hylkin má taka með eða án matar.

4.3 Frábendingar

er

ekki

 

Ofnæmi fyrir virkuLyfiðe nunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Sjúklingar með sögu um blóðflagnafæð af völdum kínidíns, kíníns eða meflókíns, lifrarbólgu, bælingu beinmergs eða heilkenni sem líkist rauðum úlfum (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar sem fá samhliða meðferð með kínidíni, kíníni eða meflókíni (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar með lengingu QT bils, arfgengt heilkenni langs QT bils eða sögu sem bendir til torsades de pointes sleglahraðsláttar (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar sem fá samhliða meðferð með þíóridasíni, lyfi sem bæði lengir umtalsvert QT bil og umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP2D6. Milliverkun við NUEDEXTA getur valdið auknum áhrifum á QT bil (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Sjúklingar með algert gáttasleglarof sem ekki eru með ígræddan gangráð eða sjúklingar sem eru í hættu að fá algert gáttasleglarof (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar sem nota mónóamínoxídasahemla (MAOI) eða sem hafa tekið MAOI undanfarna 14 daga vegna hættunnar á alvarlegri og mögulega banvænni milliverkun, meðal annars serótónín heilkenni. Meðferð með mónóamínoxídasahemlum skal ekki hefja fyrr en minnst 14 dögum eftir að notkun NUEDEXTA er hætt (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

NUEDEXTA hentar aðeins til meðferðar við PBA, en ekki við öðrum orsökum tilfinningalegs óstöðugleika. PBA er afleiðing taugasjúkdóma í heila eða heilaskaða og einkennist af ósjálfráðri og stjórnlausri tilfinningatjáningu með hlátri og/eða gráti sem stingur í stúf eða er ekki í samræmi við andlega líðan eða skap sjúklings. Áður en meðferð með NUEDEXTA er hafin þarf að meta sjúklinga að fullu til að staðfesta sjúkdómsgreiningu PBA. Við sjúkdómsgreiningu skiptir mestu máli að undirliggjandi taugasjúkdómur sem þekktur er fyrir að orsaka PBA sé fyrir hendi og að ósjálfráð og stjórnlaus tilfinningatjáning sem endurspegli ekki andlega líðan eða skap sjúklings sé staðfest.

Blóðflagnafæð

markaðsleyfi

Við stærri skammta en eru í NUEDEXTA getur kínidín valdið ónæmistengdri blóð lagnafæð sem getur verið alvarleg eða banvæn. Hætta á blóðflagnafæð í tengslum við minni skammta kínidíns, eins og eru í NUEDEXTA, er ekki þekkt. Almenn og oft óljós einkenni eins og vægur svimi, hrollur, hiti, ógleði og uppköst, geta komið fram á undan eða með blóðflagnafæð. Hætta kal notkun NUEDEXTA tafarlaust ef fram kemur blóðflagnafæð, nema ef blóðflagnafæðin sé klárlega ekki af völdum lyfsins. Með sama hætti skal ekki hefja meðferð aftur hjá næmum sjúklingum vegna þess að hraðari og alvarlegri blóðflagnafæð en sú fyrri getur komið fram. Ekki ætti ð nota lyfið ef grunur leikur á ónæmistengdri blóðflagnafæð vegna virkra efna sem eru svipuð að uppbyggingu, meðal annars kínidín

og meflókín, þar sem fram getur komið víxlnæmi. Blóðflagnafæð sem tengist kínidín leysist yfirleitt,

 

 

með

en ekki alltaf, innan nokkurra daga eftir að notkun lyfsins sem veldur næmingunni er hætt.

Önnur ofnæmisviðbrögð

lengur

 

Við stærri skammta hefur kínidín einnig verið tengt heilkenni sem líkist rauðum úlfum sem kemur meðal annars fram í fjölliðabólgu, stundum með jákvæðu prófi fyrir mótefnum gegn frumukjörnum.

Önnur tengsl eru meðal annars útbrot, berkjukrampi, eitlastækkun, rauðalosblóðleysi, smáæðabólga, æðahjúpsbólga, ofsabjúgur, kyrningahrap, sicca-heilkenni, vöðvaverkur, hækkuð beinagrindarvöðvaensín í sermi og lungnabólga. Dextrómetorfan getur einnig tengst ofnæmisviðbrögðum, meðal annarsekkiofsakláða, ofsabjúg og mæði.

Eiturverkun á lifur

Tilkynnt hefur verið um erlif a bólgu, meðal annars bólguhnúðarlifrarbólgu hjá sjúklingum sem er gefið kínidín, yfirleitt á fyrstu vikum meðferðar. Hiti getur verið forstigseinkenni og einnig getur komið fram blóðflagnafæðLyfiðog önnur merki um ofnæmi. Hætta skal notkun NUEDEXTA ef lifrarbólga kemur fram nema að það tengist klárlega ekki meðferðinni. Í flestum tilvikum gengur þetta til baka þegar notkun kínidíns er hætt.

Áhrif á hjarta

NUEDEXTA getur mögulega valdið QTc lengingu og þar með sleglahraðslætti af tegundinni torsades de pointes. Leiðrétta skal kalíum- og magnesíumskort í blóði áður en meðferð er hafin og fylgjast skal með magni kalíum og magnesíums í sermi á meðan á meðferðinni stendur sé það klínískt ráðlagt.

Þegar meðferð með NUEDEXTA er hafin hjá sjúklingum sem eru í hættu á að fá QT lengingu, skal láta fara fram mat á QT bilinu með hjartalínuriti í upphafi og tveimur klst. eftir að fyrsti skammturinn hefur verið gefinn á fastandi maga (nálgun fyrir kínidín Tmax). Þetta á einnig við um sjúklinga með fjölskyldusögu um óeðlilegt QT, samhliða lyfjagjöf sem lengir QT bilið og sjúklinga með þykknun vinstri slegils (left ventricular hypertrophy, LVH) og/eða vanstarfsemi vinstri slegils (left ventricular dysfunction, LVD). LVH og LVD eru líklegri hjá sjúklingum með langvinnan háþrýsting, þekktan kransæðasjúkdóm eða sögu um heilaslag.

Sérstaklega skal huga að lyfjum sem notuð eru samhliða sem geta bæði lengt QT bilið og umbrotna fyrst fyrir tilstilli CYP2D6 (sjá hér á eftir). Mælt er gegn samhliða notkun þíóridasíns (sjá kafla 4.3).

Gæta verður varúðar þegar NUEDEXTA er gefið með flekainíði, klórprómasíni og halóperidóli. Meta skal áhrif samsetningarinnar á QT bil sjúklingsins með hjartalínuriti fyrir og eftir lyfjagjöf.

Endurmeta skal hjartalínuritið ef áhættuþættir QT lengingar breytast umtalsvert á meðan að meðferð með NUEDEXTA stendur. Fái sjúklingar einkenni sem gætu bent til hjartsláttartruflana, t.d. yfirlið eða hjartsláttarónot, skal hætta notkun NUEDEXTA þar til sjúklingurinn hefur verið metinn frekar.

Samhliða notkun CYP2D6 hvarfefna/hemla

Kínidínið í NUEDEXTA hamlar CYP2D6 hjá sjúklingum þar sem CYP2D6 vantar ekki af erfðafræðilegum ástæðum eða er með litla virkni („þeir sem eru með hæg CYP2D6 umbrot“ sjá „Lyfjaerfðafræði“ í kafla 5.2). Vegna þessara áhrifa á CYP2D6, getur uppsöfnun innihaldsefna móðurlyfs og/eða það að hvarfefni myndast ekki haft áhrif á öryggi og/eða verkun lyfja sem notuð eru samhliða NUEDEXTA sem umbrotna fyrir tilstilli CYP2D6 (sjá kafla 4.5). Forðast skal lyf sem eru háð umbroti CYP2D6 á meðan á meðferð með NUEDEXTA stendur, einkum þau sem hafa tiltölulega þröngt lækningalegt hlutfall, og leiðbeina verður sjúklingum samkvæmt því. Þegar samhliða notkun

lyfs sem er hvarfefni CYP2D6 er talin nauðsynleg, skal minnka skammt CYP2D6 hvarfefnisins eins markaðsleyfi

og við á í samræmi við lyfjahvörf viðkomandi hvarfefnis (sjá kafla 4.5). Endurskoðun á lyfjatöku sjúklings er því mikilvægur þáttur í mati á sjúklingi sem fyrirhugað er að veita m ðferð með NUEDEXTA.

Serótónín heilkenni

Þegar NUEDEXTA er notað ásamt öðrum serótónínvirkum lyfjum, getur hættan á „serótónín

heilkenni“ aukist vegna lyfhrifafræðilegrar milliverkunar. Einkenni um serótónín heilkenni eru meðal annars breytt andlegt ástand, háþrýstingur, eirðarleysi, vöðvakippir, hitahækkun, aukin viðbrög,

svitamyndun, hrollur og skjálfti. Hætta skal meðferð ef þessi einkenni koma fram. Samtímis notkun með mónóamínoxídasahemlum er óheimil (sjá kafla 4.3). Þríhringlaga geðdeyfðarlyf (TCA t.d.

desipramín, nortriptýlín, imipramín, amitriptýlín) umbrotna fyrir tilstilli CYP2D6 og valda því einnig

lyfjahvarfafræðilegri milliverkun við kínidín. Með tilliti til lyfhrifafræðilegra og lyfjahvarfafræðilegra

 

 

 

með

milliverkana er ekki mælt með samhliða notkun NUEDEXTA og þríhringlaga geðdeyfðarlyfja vegna

aukinnar hættu á serótónín heilkenni (sjá kafla 4.5). Gæta skal varúðar ef sjúklingar fá samhliða

meðferð með sértækum serótónín endurupptökuhemlum (SSRI).

Sundl

 

lengur

 

NUEDEXTA getur valdið sundli (sjá

afla 4.8). Gera skal varúðarráðstafanir til að draga úr hættu á

 

ekki

 

 

falli, einkum hjá sjúklingum m ð hreyfihömlun sem hefur áhrif á göngulag eða með sögu um föll.

Andkólínvirk áhrif kínidíns

 

Fylgjast verður með sjúklingumer

vegna versnandi klínísks ástands vöðvaslensfárs og annars ástands

Lyfið

 

sem gæti versnað með andkólínvirkum áhrifum.

Lyfjamisnotkun og fíkn

Dextrómetorfan er ósamkeppnisfær N-methýl-D-aspartat (NMDA) blokki með litla sækni og sigma-1 viðtakaörvi sem hefur ekki verið rannsakaður kerfisbundið hjá dýrum eða mönnum vegna möguleika á misnotkun, þoli eða líkamlegri fíkn. Hins vegar hefur verið tilkynnt um misnotkun dextrómetorfans, aðallega hjá unglingum.

Vegna mögulegrar misnotkunar dextrómetorfans, skulu læknar meta sjúklinga með tilliti til sögu um lyfjamisnotkun og fylgjast vel með slíkum sjúklingum í leit að merkjum um misnotkun eða ofnotkun (t.d. þolmyndun, skammtaaukning, lyfjasækin hegðun).

Auk þess skal fylgjast reglulega með viðhaldi klínískrar verkunar og þoli sjúklinga gagnvart NUEDEXTA til lengri tíma til að ganga úr skugga um að lyfið sé áfram til hagsbóta.

Viðvörun vegna laktósa

NUEDEXTA inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, Lapp laktasaþurrð eða glúkósa- galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki að taka lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Mónóamínoxídasahemlar (MAOI)

Ekki má nota NUEDEXTA með mónóamínoxídasahemlum, eins og fenelzín og móklóbemíð eða hjá sjúklingum sem hafa notað mónóamínoxídasahemla á undanförnum 14 daga vegna hættu á serótónín heilkenni (sjá kafla 4.3).

CYP3A4 hemlar

Kínidín umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4. Gera má ráð fyrir að samhliða lyfjagjöf sem hamlar CYP3A4 geti aukið magn kínidíns í blóði, sem gæti aukið hættuna tengda lengingu QTc bils. Forðast skal öfluga og miðlungi öfluga CYP3A4 hemla á meðan á meðferð með NUEDEXTA stendur. Þeir eru meðal annars, en ekki takmarkað við, atazanavír, klaritrómýsin, indínavír, itrakónasól, ketókónasól, nefazodón, nelfínavír, ritónavír, sakínavír, telitrómýsín, amprenavír, aprepítant, diltíazem, erýtrómýsín, flúkónasól, fósamprenavír, greipaldinsafi og verapamíl. Ef samhliða meðferð með öflugum eða miðlungi öflugum CYP3A4 hemlum er talin nauðsynleg, er ráðlagt að fram fari mat á QT bili með hjartalínuriti áður en NUEDEXTA er gefið og á viðeigandi tímapunkti (tímapunktum) eftir það.

Lifrarensímvirkjar

Kínidín umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4. Öflugir CYP3A4 virkj r (t.d. rifampísín, fenýtoín, fenóbarbítal, karbamasepín, jónsmessurunni/Hypericum perforatum) geta hraðað umbroti kínidíns og

Kínidín er öflugur CYP2D6 hemill. Meðferð með NUEDEXTA getur þar af leiðandi valdið hækkun í

valdið með því minni plasmaþéttni og þar með minni CYP2D6 he lun. Þetta getur valdið minni styrk,

 

 

 

markaðsleyfi

hugsanlega minni en sem nemur lækningalegum styrk d xtrómetorfans í blóðvökva, og minni verkun

NUEDEXTA.

 

með

 

CYP2D6 hvarfefni

lengur

 

 

 

 

 

 

blóðvökva og uppsöfnun lyfja sem gefin eru samtímis og umbrotna aðallega fyrir tilstilli CYP2D6. CYP2D6 hvarfefni eru meðal annars ti t knir beta-blokkar eins og metóprólól, geðlyf eins og

halóperídól, perfenasín og aripíprasól, geðdeyfðarlyf eins og nortriptýlín, imipramín, amitryptilín og

desipramín, krabbameinslyfið tamoxífen og noradrenalínferjuhemillinn atómoxetín. Ekki má gefa tíórídasín sem er CYP2D6 hvarf fni sem lengir einnig QT bil (sjá kafla 4.3). Samhliða notkun

flekaíníðs, klórópróomasíns ða halóperidóls, sem eru einnig CYP2D6 hvarfefni sem lengja QT bil,

 

 

ekki

skal fara fram með varúð (sjá kafla 4.4).

 

er

 

Áhrif forlyfja með verkun tengda umbrotsefnum sem til verða fyrir milligöngu CYP2D6 (til dæmis

Lyfið

 

 

kódein og hýdrókodón, en verkja- og hóstastillandi áhrif þeirra virðast vera fyrir milligöngu morfíns annars vegar og hýdrómorfóns hins vegar), geta minnkað umtalsvert af völdum NUEDEXTA vegna hömlunar CYP2D6 og þar af leiðandi skerðist myndun virka umbrotsefnisins.

Milliverkun við desipramíð og paróxetín hafa verið rannsakaðar í klínískum samanburðarrannsóknum með stærri skammtasamsetningu dextrómetorfans/kínidíns (dextrómetorfan 23 mg/ kínidín 26 mg) en er að finna í þessu lyfi. Niðurstöðum rannsóknarinnar er lýst hér eftir. Engar aðrar milliverkanir við CYP2D6 hvarfefni voru rannsakaðar.

Desipramín (CYP2D6 hvarfefni)

Þríhringlaga geðdeyfðarlyfið (TCA) desipramín umbrotnar aðallega fyrir tilstuðlan CYP2D6. Gerð var rannsókn á milliverkun lyfja milli stærri skammtasamsetningar dextrómetorfans/kínidíns (dextrómetorfan 23 mg/kínidín 26 mg) og desipramíns 25 mg. Skammtasamsetningin dextrómetorfan/kínidín jók magn desipramíns við stöðugt ástand u.þ.b. 8-falt. Ekki er mælt með samhliða notkun NUEDEXTA og TCA-lyfja (sjá kafla 4.4).

Paroxetín (CYP2D6 hemill og hvarfefni)

Sértæki serótónín endurupptökuhemillinn (SSRI) paroxetín umbrotnar aðallega fyrir tilstuðlan CYP2D6 og er einnig öflugur CYP2D6 hemill. Í rannsókn á milliverkun lyfja var stærri skammtasamsetningu dextrómetorfans/kínidíns (dextrómetorfan 23 mg/kínidín 26 mg) bætt við paróxetín við stöðugt ástand. Útsetning fyrir paroxetíni (AUC0-24) jókst 1,7 sinnum og Cmax jókst 1,5 sinnum. Ef ávísað er NUEDEXTA og paroxetíni samhliða, skal minnka upphafsskammt paroxetíns. Paroxetín skammtinn er svo hægt að aðlaga klínískri svörun. Hins vegar er ekki mælt með stærri skammti en 35 mg/dag.

NMDA viðtakablokki (memantín)

Bæði dextrómetorfan og memantín eru N-metýl-D-aspartat (NMDA) viðtakablokkar sem gætu fræðilega valdið samleggjandi áhrifum í NMDA viðtökum og mögulega aukið tíðni aukaverkana. Gerð var rannsókn á milliverkun lyfja milli stærri skammtasamsetningar dextrómetorfans/kínidíns (dextrómetorfan 23 mg/kínidín 26 mg) og memantíns 20 mg/dag. Enginn marktækur munur var á plasmastyrk dextrómetorfans og dextrorfans áður en memantín var gefið og engin áhrif komu fram a

plasmastyrk memantíns fyrir og eftir lyfjagjöf með dextrómetorfani/kínidíni. Plasmastyrkur kínidíns jókst um 20-30% þegar memantíni var bætt við. Engar lyfhrifafræðilegar milliverkanir sáust.

Digoxín og önnur P-glýkóprótein hvarfefni

Kínidín er P-glýkóprótein hemill. Samhliða lyfjagjöf kínidíns með digoxíni, sem er P-glýkóprótein hvarfefni, veldur allt að tvöföldun styrk digoxíns í sermi. Fylgjast verður náið með plasmastyrk digoxíns hjá sjúklingum sem nota NUEDEXTA samhliða, og minnka verður digoxín skammtinn eins og nauðsynlegt þykir. Önnur P-gp hvarfefni sem gætu kallað á sk mmtaminnkun eru meðal annars tikagrelor og dabigatran-etexilat.

Alkóhól

með

markaðsleyfi

 

Gæta skal varúðar þegar lyfið er notað með áfengi eða öðrum lyfjum sem hafa miðlæg áhrif sem gætu aukið hættuna á aukaverkunum eins og svefnhöfga og sundl.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

ekki

Engar eða takmarkaðar upplýsingar l ggjalengurfyrir um notkun NUEDEXTA á meðgöngu. Dýrarannsóknir

(rottur og kanínur) hafa sýnt eiturver un á æxlun, þar á meðal vansköpunarmyndandi áhrif og

fósturdauða (sjá kafla 5.3).

 

Þetta lyf getur valdið fóstuerskaða og notkun þess er því ekki ráðlögð á meðgöngu og hjá konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir.

Brjóstagjöf

Kínidín skilst útLyfiðí móðurmjólk og ekki er þekkt hvort dextrómetorfan skilst út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir nýbura/börn sem eru á brjósti.

Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð

með NUEDEXTA.

Frjósemi

Í forklínískum rannsóknum komu engin áhrif fram á frjósemi hjá karl- og kvenrottum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

NUEDEXTA hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Vara skal sjúklinga við mögulegum áhrifum tengdum miðtaugakerfinu svo sem svefnhöfgi, sundl og yfirlið eða skert sjón (sjá kafla 4.8), og þeim skal ráðlagt að aka ekki eða stjórna vélum komi þessi einkenni fram.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt um öryggi lyfsins

Öryggi NUEDEXTA var rannsakað í tvíblindri, slembivalinni, fjölsetra rannsókn með samanburði við lyfleysu á 12 vikna tímabili hjá 326 sjúklingum með PBA og undirliggjandi blandaða hreyfitaugungahrörnun (60%) eða heila- og mænusigg (40%) og í opnum framhaldsfasa eftirfylgni hjá undirhópi sjúklinga í þessari rannsókn (253 sjúklingar) í 84 daga til viðbótar.

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um voru meltingartruflanir (s.s. niðurgangur, ógleði), einkenni frá taugakerfi (s.s. sundl, höfuðverkur, svefnhöfgi) og þreyta.

Tilkynnt hefur verið um alvarlegar aukaverkanir með NUEDEXTA, m.a. vöðvasíspennu, öndunarbælingu og minni súrefnismettun í blóði.

Tíu sjúklingar hættu þátttöku í rannsókninni vegna aukaverkana, einn þeirra vegna alvarlegra aukaverkana (versnandi vöðvasíspennu).

Tafla með samantekt aukaverkana

markaðsleyfi

taldar upp hér fyrir neðan eftir líffærum og tíðni.

Aukaverkanirnar sem taldar voru að minnsta kosti mögulega tengdar meðferð með NUEDEXTA í samanburðarrannsókninni og opnum framhaldsfasa eftirfylgni fyrrgreindrar klínískrar rannsóknar eru

mjög algengar (≥1/10)

algengar (≥1/100 til <1/10)

sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100)

mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000)

koma örsjaldan fyrir (<1/10.000)

 

 

 

 

 

 

með

 

 

 

 

 

 

 

 

Fokkun eftir líffærum

 

Tíðni

 

lengur

 

 

 

Aukave kun

 

Efnaskipti og næring

 

Sjaldgæfar

 

Minnk ð matarlyst

 

 

 

 

Mjög

 

Lystarstol

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

 

 

Geðræn vandamál

 

Sjaldgæfar

 

Kvíði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ekki

Gnístur tanna, ringlun, geðdeyfð, þunglyndi, vistarfirring,

 

 

 

 

Mjög

 

vakna snemma á morgnana, flatt geðslag, ofskynjanir,

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

hvatvís hegðun, tómlæti, svefnleysi, óeirð, svefntruflanir

 

 

 

 

er

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

Sundl, höfuðverkur, svefnhöfgi

 

Lyfið

 

Algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög

 

Truflað bragðskyn, svefnsækni, vöðvasíspenna, yfirlið, fall

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

 

 

Mjög

 

Truflað jafnvægisskyn, óeðlileg samhæfing, tormæli,

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

hreyfiröskun, náladofi, helftarveiklun (paraparesis) , slæving

 

Augu

 

 

sjaldgæfar

 

Tvísýni, óskýr sjón

 

 

 

 

 

 

 

Eyru og völundarhús

 

Sjaldgæfar

 

Hreyfiveiki, eyrnasuð

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

Sjaldgæfar

 

Fyrsta stig gáttasleglarofs, QT lenging í hjartalínuriti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög

 

Kransæðastífla, hjartsláttartruflanir, aukaslög frá sleglum

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol

 

Mjög

 

Blóðnasir, verkur í koki og barka, öndunarbæling, nefrennsli,

 

og miðmæti

 

 

sjaldgæfar

 

geispi

 

Meltingarfæri

 

 

Algengar

 

Niðurgangur, ógleði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

Kviðverkur, hægðatregða, munnþurrkur, vindgangur,

 

 

 

 

 

óþægindi í maga, uppköst

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög

 

Óeðlilegar hægðir, meltingartruflanir, magabólga, vannæmi í

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

munni, náladofi í munni, endaþarmsverkur, þurr tunga

 

Fokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkun

 

 

 

 

Lifur og gall

Sjaldgæfar

Aukin lifrarensím (GGT, AST, ALT)

 

 

 

 

Mjög

Gallsteinaveiki, aukið bilirúbín í blóði, óeðlilegar niðurstöður

 

sjaldgæfar

úr lifrarprófi

 

Húð og undirhúð

Sjaldgæfar

Útbrot

 

 

 

 

 

 

Mjög

Roði, ofsviti, vannæmi í andliti, nætursviti

 

sjaldgæfar

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Sjaldgæfar

Vöðvakrampar

 

 

 

 

 

Mjög

Stirðleiki í stoðkerfi, vöðvaverkur, verkur í hálsi, verkur í

 

sjaldgæfar

útlimum

 

Nýru og þvagfæri

Mjög

Tíð þvaglát

 

sjaldgæfar

 

 

 

 

Æxlunarfæri og brjóst

Mjög

Skert kyngeta

 

sjaldgæfar

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir

 

 

 

aukaverkanir á

Algengar

Þreyta

 

íkomustað

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Þróttleysi, skapstyggð

 

 

 

 

Mjög

Óþægindi fyrir brjósti, verkur fyrir brjóst, hrollur,

 

hitatilfinning, brenglun á göngulagi, flensulík einkenni,

 

sjaldgæfar

 

hitasótt, minni súrefnismettun

 

 

Áverkar og eitranir

Mjög

Meiðsli á beinagrind

markaðsleyfi

sjaldgæfar

 

 

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að

lengur

 

tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinumeð

milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Mat og meðferð ofskömmtunar er byggð á reynslu af báðum efnisþáttunum fyrir sig, dextrómetorfani

og kínidíni. Kínidín hamlar umbroti dextrómetorfans þannig að aukaverkanir ofskömmtunar með

 

 

ekki

NUEDEXTA gætu verið ve i eða þrálátari miðað við ofskömmtun með dextrómetorfani eingöngu.

 

er

 

Við þróun lyfsins voru skammtasamsetningar dextrómetorfans/kínidíns með allt að 6-falt stærri

skammti af dextrómetorfani og 12-falt stærri skammti af kínidíni rannsakaðar. Algengustu

aukaverkanirnar voru væg til miðlungi alvarleg ógleði, sundl og höfuðverkur.

Lyfið

 

 

Dextrómetorfan

Aukaverkanir við ofskömmtun með dextrómetorfani voru meðal annars ógleði, uppköst, sljóleiki, dá, öndunarbæling, flog, hraðsláttur, oförvun og geðrof vegna eitrunar. Aðrar aukaverkanir voru meðal annars hreyfiglöp, augntin, vöðvaspennutruflun, óskýr sjón og breytt viðbrögð í vöðvum. Dextrómetorfan getur aukið hættuna á serótónín heilkenni og þessi hætta eykst við ofskömmtun, einkum þegar það er tekið með öðrum serótónvirkum lyfjum, SSRI-lyfjum eða þríhringlaga geðdeyfðarlyfjum.

Kínidín

Helstu áhrif bráðrar ofskömmtunar eru óreglulegur sleglataktur og lágþrýstingur. Önnur merki um ofskömmtun eru meðal annars uppköst, niðurgangur, eyrnasuð, skert heyrn á hátíðnisviði, svimi, óskýr sjón, tvísýni, ljósfælni, höfuðverkur, ringlun og óráð.

Við meðferð á hjartsláttaróreglu eða malaríu eru meðferðarskammtar af kínidíni almennt ≥10-falt stærri en kínidín skammturinn í þessu lyfi, en mögulegt er að fram komi banvæn hjartsláttaróregla, meðal annars torsades de pointes, við útsetningu við kínidíni sem kanna að verða við ofskömmtun með NUEDEXTA.

Meðferð við ofskömmtun

Kínidín

Meðferð áhrifa á hjarta (blóðaflfræðilega óstöðugur fjölbreytinn seglahraðsláttur (meðal annars torsades de pointes)) felst annað hvort í tafarlausri rafvendingu eða tafarlausum hraðslætti með gervigangráði. Önnur lyf við hjartsláttaróreglu með virkni í I. flokki (prókaínamíð) eða III. flokki ætti (ef mögulegt) að forðast. Meðferð við lágþrýstingi og öðrum merkjum og einkennum skal vera meðferð einkenna og stuðningsmeðferð. Lyfjagjöf með virkjuðum lyfjakolum í hefðbundnum skömmtum með 1 g/kg, á 2 til 6 klst. fresti hrært upp í vökva með 8 ml/kg af kranavatni gæti aukið brotthvarf kínidíns úr líkamanum. Forðast skal þessa meðferð ef fyrir hendi er garnastífla. Ekki hefur verið sýnt fram á að þvagsýring og skilun hafi skilað árangri. Hætta skal gjöf lyfja sem seinka

brotthvarfi kínidíns (símetídín, kolefnisvatnsleysihemlar, þíasín þvagræsilyf) nema þau séu klárlega

nauðsynleg.

markaðsleyfi

 

Dextrómetorfan

Meðferð við ofskömmtun dextrómetorfans ætti að beina að einkennum og stu ningi. Magaskolun getur komið að gagni.

5. LYFJAFRÆÐILEGIR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

með

 

Flokkun eftir verkun: Önnur lyf með verkun á taugakerfið, ATC flokkur: N07XX59

lengur

 

Dextrómetorfan hýdróbrómíð er lyfjafræðilega virka efnið með áhrifum á miðtaugakerfið.

Kínidínsúlfat er sértækur hemill CYP2D6-háðs oxandi umbrots sem notað er til að auka aðgengi dextrómetorfans í blóðrásinni.

Verkunarháttur

ekki

 

Nákvæmt ferli meðferðaráhrifa dextrómetorfans hjá sjúklingum með sýndarmænukylfutruflun er ekki

þekkt. Kínidín eykur plasmaþéttni dextrómetorfans með því að hemja með samkeppnishæfum hætti

 

 

er

cýtókróm P450 2D6 (CYP2D6), sem hvetur meiriháttar umbrotsferli fyrir dextrómetorfan.

Lyfhrif

Lyfið

 

 

 

Dextrómetorfan er sigma-1 viðtakaörvi og ósamkeppnisfær NMDA viðtakablokki. Auk þess hefur hann tengsl við serótónínferjuna (SERT) og við 5-HT1B/D viðtaka. Með bindingu við NMDA, sigma-1, serótónínferju og 5-HT1B/D viðtaka, er talið að dextrómetorfan hafi stýrandi áhrif á taugaboð sem fela í sér glútamat, mónóamín (þ.m.t. serótónín), svo og starfsemi jónaganga.

Verkun og öryggi

Sýnt var fram á verkun dextrómetorfans/kínidíns við meðferð PBA í þremur tvíblindum, fjölsetra klínískum samanburðarrannsóknum með slembivali hjá einstaklingum með PBA og undirliggjandi blandaða hreyfitaugungahrörnun (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) eða heila- og mænusigg (multiple sclerosis, MS). Sjúklingar sem hæfir voru til þátttöku höfðu fengið greiningu um PBA sem skilgreind var sem köst ósjálfráðrar, stjórnlausrar tilfinningatjáningar með hlátri og/eða gráti sem stakk í stúf eða var ekki í samræmi við andlega líðan eða skap.

Í öllum rannsóknunum voru endapunktar verkunar „talning atvika hláturs og gráts“ (PBA atvik) og einkunnir einstaklinga gefnar á mælikvarða Center for Neurologic Studies-Lability Scale (CNS-LS), sem eru viðurkenndur 7-atriða spurningalisti sem veitir magnmælingu fyrir tíðni og alvarleika PBA. CNS-LS stig eru á bilinu frá að lágmarki 7 (engin einkenni) og til að hámarki 35.

Lykilrannsókn (07-AVR-123)

Í þessar 12 vikna rannsókn með samanburð við lyfleysu, voru 326 einstaklingar með PBA og undirliggjandi ALS eða MS slembivaldir til að fá NUEDEXTA 15 mg/9 mg, (n=107), NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg (n=110), eða lyfleysu (n=109) í 12 vikur.

Einstaklingarnir voru á aldrinum 25 til 80 ára og meðalaldurinn u.þ.b. 51 ára. Um 74% voru af hvítum kynstofni, 4% voru blökkumenn, 1% var asískur og 19% voru af spænskum uppruna. 60% einstaklinga voru með undirliggjandi ALS og 40% einstaklinga voru með undirliggjandi MS. Allir einstaklingarnir voru með klínískt marktæk PBA einkenni sem skilgreind voru sem CNS-LS stig 13 eða hærra.

Meðalgrunngildi fjölda daglegra PBA atvika (reiknað út frá heildarfjölda atvika sem tilkynnt var um í allt 7 daga fyrir meðferð) voru 4,7 fyrir NUEDEXTA 23 mg/9 mg hópinn, 6,8 fyrir NUEDEXTA

15 mg/9 mg hópinn og 4,5 fyrir lyfleysuhópinn.

Meðalgrunngildi CNS-LS einkunna var 19,8 hjá NUEDEXTA 23 mg/9 mg hópnum, 21,0 hjá NUEDEXTA 15 mg/9 mg hópnum og 19,9 hjá lyfleysuhópnum.

Til að unnt væri að meta upplýsingar yfir lengri tíma var 253 einstaklingum sem luku tvíblinda

meðferðarhópunum miðað við lyfleysu (8,2 sti a lækkun fyrir NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 7,5 stiga lækkun fyrir NUEDEXTA 15 mg/9 mg, 5,7 stiga lækkun fyrir lyfleysu). P-gildið fyrir NUEDEXTA 23 mg/9 mg á móti lyfleysu var p=0,0002 og fyrir NUEDEXTA 15 mg/9 mg á móti lyfleysu var

rannsóknarfasanum boðið að taka þátt í opinni framhaldsrannsókn og fá NUEDEXTA 23 mg/9 mg í

84 daga til viðbótar.

 

 

Tíðni PBA atvika samkvæmt „talningu atvika“ hjá báðum NUEDEXTAmarkaðsleyfimeðferðarhópunum minnkaði

umtalsvert á meðan á rannsókninni stóð með stigminnkun um annars vegar 47% og hins vegar 49%

samanborið við lyfleysu (p <0,0001 fyrir báða hópana).

 

 

með

Meðal CNS-LS einkunn með aðferð minnstu kvað ata var umtalsvert lægri í lok meðferðar hjá báðum

p=0,008.

lengur

 

12-vikna opni fasi rannsóknarinnar (þar sem allir einstaklingar fengu NUEDEXTA 23 mg/9 mg) sýndi

fram á varanleika verkuna innar sem fram kom á tímabilinu með samanburði við lyfleysu.

 

ekki

 

er

Rannsóknir með stærri skammtasamsetningum af dextrómetorfani/kínidíni

Lyfiðaf dextrómetorfani 23 mg/kínidíni 26 mg. Stærri skammturinn af kínidíni sem notaður var í þessum rannsóknum hefði

valdið u.þ.b. 1,6 falt meiri útsetningu fyrir dextrómetorfani en með NUEDEXTA 23 mg/9 mg.

Sú fyrri var 4-vikna rannsókn hjá einstaklingum með PBA með undirliggjandi ALS, sú seinni var 12 vikna -rannsókn hjá einstaklingum með undirliggjandi MS. Í báðum rannsóknunum var mæling megin rannsóknarniðurstöðunnar, CNS-LS, og mæling aukarannsóknarniðurstöðunnar, „fjöldi atvika hláturs og gráts“, marktækt minni með dextrómetorfan/kínidín samsetningunni.

Í 12 mánaða opinni rannsókn á öryggi var notaður stærri skammtur af samsetningunni dextrómetorfan 23 mg/kínidín 26 mg hjá 553 einstaklingum með PBA í tengslum við þrjátíu og fjóra mismunandi taugakvilla. U.þ.b. 30% af þátttakendum í rannsókninni voru greindir með annað en ALS og MS, meðal annars heilaslag, áverkatengd meiðsli í heila, Parkinsonveiki, Alzheimer-sjúkdóm og önnur vitglöp, ágenga hreyfitaugungahrörnun, ágenga mænukylfulömun og versnandi ofankjarnalömun. Aðeins var safnað upplýsingum um öryggi í þessari rannsókn. Engin ný hættumerki komu fram.

Rannsóknir til að meta áhrif á hjarta

Áhrif NUEDEXTA 23 mg/9 mg (í sjö skammta í röð) á QTc lengingu voru metin í ítarlegri, tvíblindri (nema hvað varðar moxifloxasín) slembivalinni rannsókn, með samanburði við lyfleysu og jákvæðum samanburði (400 mg moxifloxasín) með víxlun á QT hjá 50 fastandi eðlilegum heilbrigðum körlum og konum með arfgerð þeirra sem eru með hröð CYP2D6 umbrot (Extensive Metabolizers eða EM).

Meðalbreytingar á QTcF voru 6,8 ms fyrir NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg og 9,1 ms fyrir jákvæða samanburðarviðmiðið (moxifloxasín). Hámarksmeðalmismunur (95% efri mörk öryggisbils) frá lyfleysu eftir leiðréttingu á grunngildi var 10,2 (12,6) ms. Þessi prófunarskammtur var nægilegur til að vera dæmigerður fyrir útsetningu við stöðugt ástand hjá sjúklingum með arfgerð þeirra sem eru með hröð CYP2D6 umbrot.

Áhrif skammta sem voru stærri en meðferðarskammtar af dextrómetorfani /kínidín (23 mg/26 mg og 46 mg/53 mg, í sjö skammta í röð) á QTc lengingu voru metin í slembivalinni, tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu og víxlun og að auki opnum jákvæðum samanburðararmi (400 mg moxifloxasín) hjá 36 heilbrigðum sjálfboðaliðum. Hámarksmeðalmismunur (95% efri mörk

öryggisbils) frá lyfleysu eftir leiðréttingu á grunngildi var 10,2markaðsleyfi(14,6) og 18,4 (22,7) ms eftir

dextrómetorfan/kínidín skammta með 23 mg/26 mg og 46 mg/53 mg, hvert fyrir sig. Skammtarnir sem voru stærri en meðferðarskammtar voru nægilegir til að vera dæmigerðir fyrir aukningu útsetningar fyrir kínidíni vegna millilyfja milliverkana og vanvirkni líffæra.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á NUEDEXTA hjá öllum undirhópum barna við PBA (sjá upplýsing r í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

lengur

með

 

Eftir staka og endurtekna samsetta skammta af NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg, fékk rannsóknarþýðið næstum 20-falda aukningu útsetningar fyrir dextrómetorfani samanborið við einstaklinga sem fengu dextrómetorfan án kínidíns.

Eftir endurtekna skammta af NUEDEXTAekki 23 mg/9 mg og NUEDEXTA 15 mg/9 mg, náðist hámarksstyrkur dextrómetorfans í plasma (Cmax) u.þ.b. 3 til 4 klst. eftir lyfjagjöf og hámarksstyrkur kínidíns í plasma náðist u.þ.b. 2 klst. eftir lyfjagjöf.

Hjá þeim sem eru með hröð umbrot (EMs), hækkuðu Cmax og AUC0-12 meðalgildi fyrir dextrómetorfan

 

er

og dextrorfan þegar skammtar af dextrómetorfani jukust úr 15 mg í 23 mg og Cmax og AUC0-12

meðalgildi fyrir kín dín voru svipuð.

Lyfið

 

Meðal Cmax kínidíns í plasma eftir lyfjagjöf NUEDEXTA 15 mg/9 mg tvisvar á dag hjá einstaklingum með PBA var 1 til 3% af meðferðarstyrk sem næst við notkun gegn hjartsláttartruflunum (2 til

5 µg/ml).

Nota má NUEDEXTA án tillits til máltíða þar sem matur hefur ekki umtalsverð áhrif á útsetningu fyrir dextrómetorfani og kínidíni.

Dreifing

Eftir lyfjagjöf með samsettu lyfinu er próteinbinding að mestu leyti eins og eftir lyfjagjöf með stökum innihaldsefnum lyfsins. Um 60-70% dextrómetorfans binst próteini og um 80-89% kínidíns binst próteini.

Umbrot og brotthvarf

Dextrómetorfan umbrotnar hratt fyrir tilstilli CYP2D6 í aðalumbrotsefni þess, dextrorfan, sem breytist hratt í glúkúróníð og hverfur brott um nýru. Kínidín þáttur NUEDEXTA hamlar sértækt CYP2D6-

háðu oxandi umbroti dextrómetorfans og eykur þar með plasmaþéttni dextrómetorfans. Þegar kínidín er fyrir hendi eru CYP3A4-háð oxandi umbrot talin gegna mikilvægara hlutverki við brotthvarf dextrómetorfans.

Þegar NUEDEXTA 23 mg/9 mg var gefið 14 einstaklingum með hröð umbrot, var helmingunartími brotthvarfs dextrómetorfans 18,8 klst. og helmingunartími brotthvarfs kínidíns var 9,6 klst.

Kínidín umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4. Það eru nokkur hýdroxýleruð umbrotsefni kínidíns. Aðalumbrotsefnið er 3-hýdroxýkínidín, sem er talið að minnsta kosti að helmingi jafn lyfjafræðilega virkt og kínidín með tilliti til áhrifa hjarta svo sem QT lengingar. Fyrir liggja takmarkaðar upplýsingar um umfang áhrifa CYP3A4 hemla á lyfjahvarfafræðilegar breytur kínidíns og umbrotefna þess, meðal annars möguleg uppsöfnun við stöðugt ástand.

Þegar pH-gildi þvags er minna en 7, skilst um 20% af því kínidíni sem er gefið óbreytt út í þvaginu, en

hlutfallið fellur niður í 5% þegar þvagið er basískara. Úthreinsun um nýru felur í sér bæði gaukulsíun

og virka pípluseytingu, sem stjórnað er með (pH-háðu) endurfrásogi í píplum.

Línulegt/ólínulegt samband

markaðsleyfi

 

Plasmaþéttni dextrómetorfans og dextrorfans eru í réttu hlutfalli við dextrómetorfan skammt þegar til staðar er fastur skammtur af kínidíni eins og í NUEDEXTA. Plasmaþéttni kínidíns eru í réttu hlutfalli við kínidín skammt.

Rannsóknir in vitro á milliverkun CYP P450

Geta dextrómetorfans og kínidíns til að hamla eða hvetja cýtókróm P450 in vitro var metin í netbólum í mönnum. Dextrómetorfan hamlaði ekki (<20% hömlun) neitt þeirra samsætuensíma sem prófuð voru: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,meðCYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eða CYP3A4 í netbólum úr lifur í mönnum við allt að 5 µM styrk. Kínidín hamlaði ekki (<30% hömlun) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, eða CYP3A4 í netbólum úr mönnum við allt að 5 µM styrk. Kínidín hamlaðilengurCYP2D6 við helming hámarkshamlandi styrk (IC50) um minna en 0,05 µM. Hvorki dextrómetorfan né kínidín voru hvetjandi á CYP1A2, CYP2B6 eða CYP3A4 í lifrarfrumum úr mönnum við styrk allt að 4,8 µM.

Rannsóknir á milliverkunum flutningsefna in vitro

Byggt á niðurstöðum rannsóknaekkiá hömlun flutningsefna er ekki búist við lyfjamilliverkunum í tengslum við hömlun dextróm torfan á P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 eða BSEP meðan á meðferð með NUEDEXTA stendur. Dextrómetorfan hefur reynst vera vægur/miðlungs mikill hemill OCT1 flutnings fnisinser in vitro. Klínískt vægi þessara upplýsinga varðandi lyf sem eru hvarfefni OCT1, svo sem metformíns, er ekki þekkt.

Byggt á heimildumLyfiðer ekki búist við lyfjamilliverkunum af vödum hömlunar kínidíns á OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 og MATE2-K.

Sérstakir hópar

Aldraðir

Lyfjahvörf dextrómetorfans/kínidíns hafa ekki verið rannsökuð kerfisbundið hjá öldruðum sjúklingum (>65 ára) þó slíkir sjúklingar hafi tekið þátt í klínísku áætluninni (14% ≥65 ára, 2% ≥75 ára).

Í lyfjahvarfagreiningu hóps 170 einstaklinga (148 einstaklingar <65 ára og 22 einstaklingar ≥65 ára) sem fékk dextrómetorfan 23 mg/kínidín 26 mg komu fram svipuð lyfjahvörf hjá einstaklingum <65 ára og hjá þeim sem voru ≥65 ára.

Kyn

Í lyfjahvarfagreiningu hóps byggðri á upplýsingum frá 109 einstaklingum (75 körlum og 34 konum) kom ekki fram neinn kynjamunur að því er varðar lyfjahvörf dextrómetorfans/kínidíns.

Kynþáttur

Í lyfjahvarfagreiningu með tilliti til kynþáttar hjá 109 einstaklingum (21 hvítir; 71 af spænskum uppruna; 18 blökkumenn) kom ekki fram neinn munur milli kynstofna að því er varðar lyfjahvörf dextrómetorfans/kínidíns.

Skert nýrnastarfsemi

Í rannsókn á samsettum skammti með dextrómetorfan 23 mg/kínidín 26 mg tvisvar á dag hjá 12 einstaklingum með vægt (CLCR 50-80 ml/mín.) eða miðlungi skerta (CLCR 30-50 ml/mín.)

lifrarstarfsemi (6 í hvorum hópi) samanborið við 9 heilbrigða einstaklinga (af sama kyni, aldri og þyngdarbili og einstaklingarnir með skerta starfsemi), kom fram lítill munur á lyfjahvörfum kínidíns eða dextrómetorfans miðað við heilbrigða einstaklinga. Ekki er þörf á skammtaaðlögun þegar um er að ræða vægt eða miðlungi skerta nýrnastarfsemi. Dextrómetorfan/kínidín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Í rannsókn á samsettum skammti með dextrómetorfan 23 mg/kínidín 26 mg tvisvar á dag hjá

hafa skuli í huga aukið eftirlit með aukaverkunum hjá sjúklingummarkaðsleyfimeð vægt til miðlungi skerta lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar þegar skammtar eru auknir, sé þess þörf, hjá þessum sjúklingum.

12 einstaklingum með vægt eða miðlungi skerta lifrarstarfsemi (samkvæmt Child-Pugh aðferðinni, 6 í hvorum hópi) samanborið við 9 heilbrigða einstaklinga (af sama kyni, aldri og þyngdarbili og

einstaklingarnir með skerta starfsemi), kom fram að einstaklingar með miðlungi kerta lifrarstarfsemi

voru með svipað AUC og Cmax fyrir dextrómetorfan og úthreinsun miðað við heilbrigða einstaklinga.

Vægt eða miðlungi skert lifrarstarfsemi hafði lítil áhrif á lyfjahvörf kínidíns. Úthreinsun kínidíns er

óbreytt þótt hún valdi auknu dreifingarmagni sem leiðir til aukningar helmingunartíma brotthvarfs.

Hjá sjúklingum með miðlungi skerta lifrarstarfsemi kom fram aukin tíðni aukaverkana. Þess vegna er

ekki talin þörf á skammtaaðlögun fyrir sjúklinga með vægt til iðlungi skerta lifrarstarfsemi þó að

Hvorki dextrómetorfan eitt sér né dextrómetorfan/kínidín hefur verið metið hjá sjúklingum með

alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

með

dextrómetorfani miðað við að dextróm lengurtorfan sé gefið eitt sér. Um það bil 7-8% einstaklinga af hvítum kynstofni, 3-6% af svörtum, afrískum uppruna, 2-3% af arabískum uppruna og 1-2% af

Lyfjaerfðafræði

Kínidín þættinum er ætlað að hamla CYP2D6 þannig að hægt sé að ná meiri útsetningu fyrir

asískum uppruna skortir almennt getu til að umbrjóta CYP2D6 hvarfefni og eru flokkaðir sem

einstaklingar með hæg umbrot (PMs). Ekki er búist við því að kínidín þátturinn taki þátt í virkni

NUEDEXTA hjá þeim sem u með hæg umbrot, en samt sem áður getur kínidín þátturinn valdið

aukaverkunum.

 

ekki

er

 

Um það bil 1-10% e nstaklinga af hvítum kynstofni, 5-30% af afrískum uppruna, 12-40% af

Lyfið

 

arabískum uppruna og 1% af asískum sýna aukin umbrot CYP2D6 hvarfefna og eru flokkaðir sem einstaklingar með ofurhröð umbrot (UMs). Hjá þessum sjúklingum með hröð umbrot umbrotnar dextrómetorfan hratt, en það leiðir til lægri styrks, mögulega styrks sem er undir meðferðarstyrk.

Börn

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á lyfjahvörfum dextrómetorfans/kínidíns hjá börnum (sjá kafla 5.1).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar áhættu hvað varðar eiturverkanir á erfðaefni eða krabbameinsvaldandi áhrif eða skerðingu frjósemi.

Í rannsóknum á eiturverkunum á þroska fósturvísa og fóstra (rottur og kanínur) með dextrómetorfani hýdróbrómíði/kínidín súlfati sást við miðlungsstóra og stóra skammta gallar sem voru minnkuð beinmyndun við minnsta skammt hjá rottum, sem er u.þ.b. 1 og 50 sinnum skammtur fyrir menn sem

nemur 30/18 mg/dag byggt á mg/m2 á dag, í þessari röð. Sá skammtur sem hefur engin áhrif hjá kanínum er 2 og 60 sinnum hærri en ráðlagður skammtur fyrir menn.

Í rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu varð vart við örlitla seinkun þroska hjá afkvæmum við miðlungsstóra og stóra skammta. Örlítið dró úr lifun og þyngd unga frá minnsta skammti sem samsvaraði u.þ.b. 1 og 50 sinnum 30/18 mg/kg skammti fyrir menn byggt á mg/m2, fyrir dextrómetorfan hýdróbrómíð og kínidín súlfat, í þessari röð.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkis

 

 

 

 

 

Kroskarmellósa natríum

 

 

 

 

 

Örkristallaður sellulósi

 

 

 

 

markaðsleyfi

Vatnsfrí kísilkvoðulausn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laktósaeinhýdrat

 

 

 

 

 

Magnesíumsterat

 

 

 

 

 

Hylkisskel

 

 

 

 

 

Gelatín

 

 

 

 

 

Títandíoxíð (E171)

 

 

 

 

 

Járnoxíð (E172)

 

 

 

 

 

Prentblek

 

 

 

með

 

Gljálakk (20% esterað)

 

 

 

 

Própýlenglýkól

 

 

 

 

Títandíoxíð (E171)

 

 

lengur

 

6.2

Ósamrýmanleiki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Á ekki við.

 

ekki

 

 

 

3 ár.

Geymsluþol

 

 

 

 

6.3

 

 

 

 

 

6.4

Lyfið

er

 

 

 

 

Sérstakar varú arreglur við geymslu

 

 

Engin sérstök f rirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Þétt pólýetýlen (HDPE) glas með pólýprópýlen barnaöryggisloki. Hverju glasi er pakkað í öskju. Pakkningastærð: 60 hylki

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/833/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

 

 

 

lengur

með

 

 

ekki

 

 

er

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

Evrópumarkaðsleyfihttp://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf