Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nulojix (belatacept) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L04AA28

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsNulojix
ATC-kóðiL04AA28
Efnibelatacept
FramleiðandiBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.HEITI LYFS

NULOJIX 250 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur 250 mg belatacept.

Eftir blöndun inniheldur hver ml 25 mg belatacept.

Belatacept er samrunaprótein framleitt með DNA raðbrigða erfðatækni með frumum úr eggjastokkum kínverskra hamstra.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert hettuglas inniheldur: 0,65 mmól natríum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn (stofn fyrir þykkni).

Innrennslisstofninn er hvítur/beinhvítur massi í heilu lagi eða í molum.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

NULOJIX í samsettri meðferð með barksterum og mycofenólsýru er ætlað til þess að fyrirbyggja höfnun græðlings hjá fullorðnum sem fá nýrnaígræðslu (sjá kafla 5.1 fyrir upplýsingar um nýrnastarfsemi). Mælt er með að bæta interleukin (IL)-2 viðtaka hemli sem innleiðslu meðferð fyrir belatacept meðferðina.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferðin á að vera í höndum sérfræðinga með reynslu í ónæmisbælandi meðferð og nýrnaígræðslu.

Belatacept hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með hvarfgjörn mótefni (panel reactive antibodies, (PRA)) > 30% (sem þurfa oftast aukna ónæmisbælingu). Vegna hættu á miklu heildarálagi af völdum ónæmisbælingar á eingöngu að nota belatacept hjá þessum sjúklingum þegar önnur meðferð hefur verið íhuguð (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Ráðlagður skammtur fer eftir líkamsþyngd (kg) sjúklings. Skammtar og skammtatíðni er sýnt hér fyrir neðan.

Tafla 1:

Skammtur belatacepts fyrir nýrnaþega

 

 

 

 

Upphafsfasi

 

Skammtur

 

 

Ígræðsludagur, fyrir ígræðslu (dagur 1)

10 mg/kg

Dagur 5, dagur 14 og dagur 28

10 mg/kg

Í lok 8. og 12. viku eftir ígræðslu

10 mg/kg

 

 

 

Viðhaldsfasi

 

Skammtur

 

 

4. hverja viku (± 3 dagar), byrja í lok 16. viku eftir ígræðslu

5 mg/kg

 

 

 

Sjá nánar um útreikninga á skömmtum í kafla 6.6.

Ekki er þörf á lyfjaforgjöf áður en belatacept er gefið.

NULOJIX á að gefa með basiliximab innleiðslu og mycofenólat mofetili og barksterum. Gæta skal varúðar þegar skammtar barkstera eru minnkaðir smám saman hjá sjúklingum sem fá belatacept, einkum hjá sjúklingum með misræmi 4 til 6 vefjaflokka (HLA mótefnavakar) (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Í klínískum rannsóknum á belatacepti hefur verið greint frá innrennslistengdum aukaverkunum. Ekki var greint frá bráðaofnæmi eftir belatacept. Ef alvarleg ofnæmisviðbrögð eða bráðaofnæmi kemur fram skal samstundis hætta meðferð með belatacepti og hefja viðeigandi meðferð (sjá kafla 4.4).

Ekki er þörf á að mæla plasmaþéttni belatacepts.

Í klínískum rannsóknum var skömmtum belatacepts ekki breytt þegar breyting á líkamsþyngd var minni en 10%.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki er þörf á að breyta skömmtum (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er ráðlagt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða sem gangast undir skilunarmeðferð (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Í rannsóknaráætlun fyrir nýrnaígræðslu var engin rannsókn gerð á sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi, því er ekki hægt að ráðleggja breytingar á skömmtum belatacepts hjá sjúklingum með skerta lifrarstrfsemi.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun belatacepts hjá börnum og unglingum á aldrinum 0 til 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

NULOJIX er eingöngu ætlað til notkunar í bláæð.

Þynntu lausnina á einungis að gefa með innrennsli í bláæð með tiltölulega jöfnum hraða á

30 mínútum. Gefa skal fyrsta skammt rétt fyrir eða meðan á aðgerð stendur, en áður en samtengingu æða við ígræðslu er lokið.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun og þynningu lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Líffæraþegar sem hafa ekki mótefni gegn Epstein-Barr veiru (EBV) eða mótefnastaða er ekki þekkt.

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 (sjá kafla 4.4).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Eitilfrumnafjölgun eftir ígræðslu (Post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD))

Í II. og III. stigs rannsóknunum (3 rannsóknir) var tíðni eitilfrumnafjölgunar eftir ígræðslu hærri hjá líffæraþegum sem fengu belatacept borið saman við þá sem fengu ciclosporin (sjá kafla 4.8). Líffæraþegar sem fengu belatacept og sem hafa ekki mótefni gegn EBV eru í aukinni hættu á eitilfrumnafjölgun eftir ígræðslu borið saman við þá sem hafa mótefni gegn EBV (sjá kafla 4.8). Kanna skal sermi m.t.t. EBV áður en meðferð með belatacepti er hafin. Ekki skal gefa líffæraþegum sem hafa ekki mótefni gegn EBV eða mótefnastaða er ekki þekkt belatacept (sjá kafla 4.3).

Auk skorts á mótefnum gegn EBV voru aðrir þekktir áhættuþættir fyrir eitilfrumnafjölgun eftir ígræðslu m.a. cytomegaloveirusýking (CMV sýking) og T-frumu eyðandi meðferð sem voru almennt notaðar til að meðhöndla bráða höfnun hjá sjúklingum sem fengu belatacept í III. stigs klínískum rannsóknum (sjá kafla 5.1).

Eitilfrumnafjölgun eftir ígræðslu hjá sjúklingum sem fengu belatacept kom oftast fram í miðtaugakerfi. Læknar eiga að hafa eitilfrumnafjölgun eftir ígræðslu í huga við mismunagreiningu hjá sjúklingum þar sem fram koma ný eða versnandi einkenni í tengslum við taugakerfi, skilvitlega starfsemi eða hegðun.

Sýkingar

Notkun ónæmisbælandi lyfja, þ.m.t. belatacepts, getur aukið næmi fyrir sýkingum, m.a. lífshættulegum sýkingum, tækifærissýkingum, berklum og herpes (sjá varnaðarorð um ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML) hér fyrir neðan og einnig kafla 4.8).

Mælt er með fyrirbyggjandi aðgerðum gegn cytomegaloveirusýkingu í a.m.k. 3 mánuði eftir ígræðslu, sérstaklega hjá sjúklingum sem eru í hættu á að fá cytomegaloveiru sýkingu. Mælt er með fyrirbyggjandi aðgerðum gegn pneumocystis lungnabólgu í a.m.k. 6 mánuði eftir ígræðslu.

Berklar komu oftar fram hjá sjúklingum sem fengu belatacept borið saman við þá sem fengu ciclosporin í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8). Meirihluti berklatilfella komu fram hjá sjúklingum sem bjuggu eða höfðu búið í löndum þar sem tíðni berkla er há. Sjúklinga á að meta m.t.t. berkla og rannsaka hvort um dulda berkla sé að ræða áður en meðferð með belatacepti er hafin. Hefja á viðeigandi meðferð við duldum berklum áður en byrjað er að nota belatacept.

Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (PML)

Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga er sjaldgæf, oft mjög ágeng og banvæn, tækifærissýking í miðtaugakerfi af völdum John Cunningham (JC) veiru. Greint var frá tveimur tilfellum innlyksuheilabólgu (PML) í klínískum rannsóknum með belatacept hjá sjúklingum sem fengu stærri skammta af belatacepti en ráðlagðir eru. Í rannsóknum á nýrnaígræðslu með belatacepti var greint frá einu tilfelli innlyksuheilabólgu (PML) hjá sjúklingi sem fékk samhliða meðferð með IL-2 viðtakablokka, mycofenólat mofetil (MMF) og barksterum. Í rannsókn á lifrarígræðslu fékk sjúklingurinn samhliða meðferð með mycofenólat mofetili og barksterum. Þar sem aukin hætta á innlyksuheilabólgu (PML) og öðrum sýkingum hefur verið tengd mikilli ónæmisbælingu á ekki að nota stærri skammta en ráðlagða af belatacepti og samhliða ónæmisbælandi lyfjum m.a. mycofenólat mofetili eða mycofenólsýru (sjá kafla 4.5).

Snemmgreining og meðferð getur dregið úr áhrifum innlyksuheilabólgu (PML). Læknar eiga að hafa innlyksuheilabólgu (PML) í huga við mismunagreiningu hjá sjúklingum þar sem fram koma ný eða versnandi einkenni frá taugakerfi, skilvitlega starfsemi eða hegðun. Innlyksuheilabólga (PML) er venjulega greind með heilamynd, m.a. segulómun eða tölvusneiðmynd og prófun fyrir JC veiru í

mænuvökva með keðjuverkandi fjölliðun DNA (DNA mögnun) með PCR aðferð. Þegar sterkur grunur er um innlyksuheilabólgu (PML), en ekki er hægt að staðfesta hana í mænuvökva með PCR aðferð og heilamyndgreiningu, skal íhuga vefjasýnatöku úr heila. Mælt er með samráði við taugalækni við minnsta grun eða staðfest tilvik innlyksuheilabólgu (PML).

Þegar greining á innlyksuheilabólgu (PML) liggur fyrir er ráðlagt að draga úr eða hætta ónæmisbælingu og hafa á í huga áhættuna fyrir græðlinginn. Blóðvökvaskilun getur hraðað brotthvarfi belatacepts.

Illkynja sjúkdómar

Auk eitilfrumnafjölgunar eftir ígræðslu eru sjúklingar sem fá ónæmisbælandi lyf, þ.m.t. belatacept, í aukinni hættu á að fá illkynja sjúkdóma, m.a. húðkrabbamein (sjá kafla 4.8). Takmarka á útsetning fyrir sólarljósi og útfjólubláu ljósi með því að klæðast hlífðarfatnaði og nota sólarvörn með háum sólvarnarstuðli.

Segamyndun í græðlingi

Aukin tíðni segamyndunar í græðlingi kom í ljós eftir ígræðslu á líffæraþegum sem fengu græðling frá ECD gjafa (extended criteria donor) (sjá kafla 4.8).

Lifrarígræðsla

Öryggi og verkun belatacepts hefur ekki verið staðfest hjá sjúklingum sem hafa fengið lifrarígræðslu og því er notkun hjá þeim ekki ráðlögð. Í stakri II. stigs klínískri rannsókn hjá de novo sjúklingum sem höfðu fengið lifrarígræðslu varð aukning dauðsfalla hjá 2 af 3 belatacept meðferðum sem voru rannsakaðar. Skammtar belatacepts voru frábrugðnir þeim sem rannsakaðir voru hjá sjúklingum sem fengu nýrnaígræðslu (sjá kafla 5.1).

Samhliða notkun annarra ónæmisbælandi lyfja

Í klínískum rannsóknum hefur belatacept verið gefið með eftirfarandi ónæmisbælandi lyfjum: basiliximab, mycofenólsýru og barksterum.

Eitilfrumnaeyðandi meðferðir og mycofenólsýra: Þar sem fórnarkostnaður ónæmisbælingar er illkynja sjúkdómar og tækifærissýkingar á að forðast stærri skammta af samhliða ónæmisbælandi lyfjum en ráðlagðir eru. Nota skal eitilfrumnaeyðandi meðferðir til meðhöndlunar á bráðri höfnun með varúð. Sjúklingar með háan PRA þurfa oft aukna ónæmisbælingu. Belatacept hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með PRA > 30% (sjá kafla 4.2).

Dregið úr barksteranotkun smám saman: Gæta skal varúðar þegar dregið er úr barksteranotkun hjá sjúklingum sem fá belatacept, einkum hjá sjúklingum sem eru í mikilli hættu á ónæmisviðbrögðum, t.d. þeim sem eru með misræmi 4 til 6 vefjaflokka (HLA mótefnavakar). Eftir markaðssetningu tengdist notkun belatacepts með basiliximab innleiðslu ásamt mycophenolat mofetili og barksteragjöf sem minnkaði smám saman í 5 mg/sólarhring í viku 6 eftir ígræðslu, aukinni tiðni bráðrar höfnunar, einkum III. stigs höfnunar. Þessi III. stigs höfnun kom fram hjá sjúklingum með misræmi 4 til 6 vefjaflokka (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Þegar skipta á frá belatacepti yfir í aðra ónæmisbælandi meðferð eiga læknar að vera meðvitaðir um að helmingunartími belatacepts eru 8-10 dagar svo unnt sé að forðast of litla eða of mikla ónæmisbælingu eftir að meðferð með belatacepti hefur verið hætt.

Ofnæmisviðbrögð

Í klínískum rannsóknum hefur verið greint frá innrennslistengdum aukaverkunum eftir gjöf belatacepts. Ekki er þörf á forlyfjameðferð til þess að hindra ofnæmisviðbrögð (sjá kafla 4.8). Gæta þarf sérstakrar varúðar hjá sjúklingum sem hafa sögu um ofnæmi fyrir belatacepti eða einhverju hjálparefnanna. Ekki hefur verið greint frá bráðaofnæmi í klínískum rannsóknum. Ef alvarlegt ofnæmi eða bráðaofnæmi kemur fram skal tafarlaust hætta meðferð með NULOJIX og hefja viðeigandi meðferð.

Bólusetningar

Ónæmisbælandi meðferð getur haft áhrif á svörun við bólusetningu. Því getur virkni bólusetningar verið minni meðan á meðferð með belatacepti stendur þótt það hafi ekki verið rannsakað í klínískum rannsóknum. Forðast á notkun lifandi bóluefna (sjá kafla 4.5).

Sjálfnæmi

Vert er að hafa í huga að meðferð með belatacepti getur hugsanlega aukið hættu á sjálfnæmi (sjá kafla 4.8).

Ónæmingargeta

Þrátt fyrir að nokkrir sjúklingar hafi myndað mótefni og greinileg fylgni milli mótefnamyndunar og klínískrar svörunar eða aukaverkana er ekki fyrir hendi, eru upplýsingar of takmarkaðar fyrir endanlegt mat (sjá kafla 4.8).

Öryggi og verkun endurmeðferðar með belatacepti hefur ekki verið rannsakað. Gera þarf ráð fyrir hugsanlegum áhrifum mótefna fyrir belatacepti sem fyrir eru þegar endurmeðferð með belatacepti er íhuguð eftir langt hlé, einkum hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið samfellda ónæmisbælingu.

Sjúklingar á natríumskertu mataræði.

Lyfið inniheldur 0,65 mmól eða 15 mg natríum í hettuglasi. Þetta samsvarar 1,95 mmól (eða 45 mg) af natríum í hámarksskammti sem er 3 hettuglös. Þetta þarf að hafa í huga hjá sjúklingum á natríumskertu mataræði.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Belatacept er samrunaprótein sem ekki er gert ráð fyrir að umbrotni af völdum P450 sýtókróm ensíma (CYP) og UDP-glúkúrónósýl-transferasa (UGT). Belatacept virðist ekki hafa bein áhrif sem skipta máli á magn frumuboða (cytokine), hvorki hjá lifrarþegum né heilbrigðum sjálfboðaliðum. Því er ekki gert ráð fyrir að belatacept hafi áhrif á P450 sýtókróm ensím, í gegnum áhrif á frumuboða.

Ekki er gert ráð fyrir að belatacept trufli lifrar-þarma-hringrás mycofenólsýru. Við ákveðinn skammt af mycofenólat mofetili er útsetning fyrir mycofenólsýru u.þ.b. 40% hærri þegar belatacept er gefið samhliða, samanborið við samhliða gjöf ciclosporins.

Ónæmisbælandi meðferð getur haft áhrif á svörun við bólusetningu. Því getur bólusetning haft minni áhrif meðan á meðferð með belatacepti stendur þótt það hafi ekki verið rannsakað í klínískum rannsóknum. Forðast skal notkun lifandi bóluefna (sjá kafla 4.4).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/Getnaðarvarnir karla og kvenna

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með belatacepti stendur og í allt að 8 vikur eftir síðasta skammt þar sem hugsanleg hætta fyrir fósturvísi/fósturþroska er ekki þekkt.

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun belatacepts á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á þroska fósturvísis/fósturs við skammta sem voru allt að 16-faldir og 19-faldir 10 mg/kg meðferðarskammtar ætlaðir mönnum, á grundvelli AUC. Í rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá rottum komu litlar breytingar á starfsemi ónæmiskerfis fram við 19- falda 10 mg/kg meðferðarskammta ætlaða mönnum, á grundvelli AUC (sjá kafla 5.3). Ekki má nota belatacept á meðgöngu, nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Rannsóknir á rottum hafa sýnt að belatacept skilst út í móðurmjólk. Ekki er þekkt hvort belatacept skilst út í brjóstamjólk hjá mönnum (sjá kafla 5.3). Konur eiga ekki að hafa barn á brjósti meðan á meðferð með belatacepti stendur.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun belatacepts og áhrif á frjósemi hjá mönnum. Hjá rottum hafði belatacept hvorki áhrif á frjósemi karl- né kvendýra (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Belatacept hefur lítilsháttar áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla þar sem það getur valdið þreytu, slappleika og/eða ógleði. Ráðleggja á sjúklingum að forðast verkefni sem geta hugsanlega verið hættuleg svo sem akstur og notkun véla ef þeir finna fyrir þessum einkennum.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Erfitt getur verið að sýna fram á aukaverkanir í tengslum við ónæmisbælandi lyf vegna undirliggjandi sjúkdóms og samtímis notkunar margra lyfja.

Algengustu alvarlegu aukaverkanir (≥ 2%) belatacepts sem greint var frá í báðum meðferðunum (öflug [MI] og minna öflug [LI]) samanlagt fram að 3. ári voru þvagfærasýking, cytomegaloveirusýking, hiti, aukið kreatínín í blóði, nýrna- og skjóðubólga, niðurgangur, maga- og garnabólga, ófullnægjandi starfsemi græðlings, hvítfrumnafæð, lungnabólga, grunnfrumukrabbamein, blóðleysi, vessaþurrð.

Algengustu aukaverkanirnar (≥ 20%) hjá sjúklingum sem fengu báðar belatacept meðferðirnar (MI og LI) fram að 3. ári eru niðurgangur, blóðleysi, þvagfærasýking, bjúgur á útlimum, hægðatregða, háþrýstingur, hiti, ógleði, ófullnægjandi starfsemi græðlings, hósti, uppköst, hvítfrumnafæð, blóðfosfatskortur og höfuðverkur.

Aukaverkanir sem urðu til þess að gera þurfti hlé á meðferð eða hætta meðferð með belatacepti hjá ≥ 1% sjúklinga fram að 3. ári voru segamyndun í nýrnabláæðum og cytomegaloveirusýking.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 2 eru eru aukaverkanir flokkaðar samkvæmt líffærum og tíðni, þar sem a.m.k. grunur leikur um tengsl, og greint var frá í klínískum rannsóknum og safnað saman fram að 3. ári úr báðum meðferðarhópum belatacepts (MI og LI).

Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2:

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög algengar

þvagfærasýking, sýking í efri öndunarvegi, cytomegaloveirusýking*, berkjubólga

Algengar

 

blóðsýking, lungnabólga, inflúensa, maga- og garnabólga, ristill, skútabólga,

 

 

herpes simplex, hvítsveppasýking í munnholi, nýrna- og skjóðubólga, naglsveppur,

 

 

BK veirusýking, öndunarfærasýking, hvítsveppasýking, nefrennsli, netjubólga,

 

 

sýkt sár, staðbundin sýking, herpes veirusýking, sveppasýking, sveppasýking í húð

Sjaldgæfar

 

ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga* (progressive multifocal

 

 

leukoencephalopathy (PML)), sveppasýking í heila, cytomegaloveirsýking,

 

 

ristilbólga, nýrnakvilli af völdum polyomaveiru, kynfæraherpes,

 

 

klasakokkasýking, hjartaþelsbólga, berklar*, víkkun eða þensla berkja

 

 

(bronchiectasis), bein- og mergbólga, bogormasýki (strongyloidiasis), bólga í

 

 

kímblöðrum, giardíusýki, vessaæðabólga.

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)*

Algengar

 

flöguþekjukrabbamein, grunnfrumukrabbamein, trefjaþekjuæxli í húð

Sjaldgæfar

 

eitilfrumnafjölgunarraskanir tengdar Epstein-Barr veiru** lungnakrabbamein,

 

 

krabbamein í endaþarmi, brjóstakrabbamein, sarkmein, Kaposis sarkmein,

 

blöðruhálskirtilskrabbamein, leghálskrabbamein, krabbamein í barkakýli,

 

eitlakrabbamein, mergæxli, krabbamein í þvagblöðru (transitional cell carcinoma)

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar

blóðleysi, hvítfrumnafæð

Algengar

blóðflagnafæð, daufkyrningafæð, hvítfrumnafjölgun, rauðkornadreyri

 

(polycythaemia), eitilfrumnafæð

Sjaldgæfar

Einkyrningafæð, rauðkornabrestur, kyrningahrap, blóðlýsa, segahneigð

 

(hypercoagulation)

Ónæmiskerfi

 

Algengar

lækkun á immunoglobulin G, lækkun á immunoglobulin M

Sjaldgæfar

gammaglobulinskortur, árstíðabundið ofnæmi

Innkirtlar

 

Algengar

cushingoid einkenni

Sjaldgæfar

vanstarfsemi nýrnahettna

Efnaskipti og næring

Mjög algengar

blóðfosfatlækkun, blóðkalíumlækkun, blóðfituröskun, blóðkalíumhækkun,

 

blóðsykurhækkun, blóðsykurlækkun

Algengar

þyngdaraukning, sykursýki, vessaþurrð, þyngdartap, blóðsýring, vökvasöfnun,

 

blóðkalsíumhækkun, próteinlækkun í blóði

Sjaldgæfar

ketónblóðsýring af völdum sykursýki, sykursýkisár á fæti, blóðlýting, minnkuð

 

matarlyst, D vítamín skortur

Geðræn vandamál

 

Mjög algengar

svefnleysi, kvíði

Algengar

þunglyndi

Sjaldgæfar

óeðlilegir draumar, skapsveiflur, athyglisbrestur/ofvirkni, aukin kynhvöt

Taugakerfi

 

Mjög algengar

höfuðverkur

Algengar

skjálfti, náladofi, heilablóðfall, sundl, yfirlið, svefndrungi, úttaugakvilli

Sjaldgæfar

heilabólga, Guillain-Barré heilkenni*, heilabjúgur, aukinn innankúpuþrýstingur,

 

heilakvilli, krampar, helftarlömun, afmýling, andlitslömun, minnkað bragðskyn,

 

vitsmunaskerðing, minniskerðing, mígreni, sviðatilfinning, taugakvilli af völdum

 

sykursýki, fótaóeirð

Augu

 

Algengar

ský á augasteini, blóðsókn í auga, þokusýn

Sjaldgæfar

sjónubólga, tárubólga, bólga í auga, glærubólga, ljósfælni, bjúgur í augnlokum

Eyru og völundarhús

Algengar

svimi, verkur í eyra, eyrnasuð

Sjaldgæfar

heyrnarskerðing

Hjarta

 

Algengar

hraðtaktur, hægsláttur, gáttatif, hjartabilun, hjartaöng, þykknun vinstri slegils

Sjaldgæfar

bráður kransæðasjúkdómur, II. gráðu gáttasleglarof, sjúkdómur í ósæðarloku,

 

ofansleglahraðsláttur

Æðar

 

Mjög algengar

háþrýstingur, lágþrýstingur

Algengar

lost, hjartadrep, margúll, eitlablöðrur (lymphocele), æðakvilli, slagæðahersli

Sjaldgæfar

segamyndun í bláæðum, segamyndun í slagæðum, bláæðabólga, þrengsli í

slagæðum, heltiköst af völdum blóðþurrðar (intermittent claudication), hörundsroði

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Mjög algengar

andnauð, hósti

Algengar

lungnabjúgur, önghljóð, minnkað koltvíoxíð í blóði (hypocapnea), stöðumæði

 

(orthopnoea), blóðnasir, verkur í munni og koki

Sjaldgæfar

brátt andnauðarheilkenni, lungnaháþrýstingur, lungnabólga, blóðhósti, berkjukvilli,

 

sársauki við öndun, fleiðrusvökvi, kæfisvefn, raddtruflun, blöðrumyndun í

 

munnkoki

Meltingarfæri

 

Mjög algengar

niðurgangur, hægðatregða, ógleði, uppköst, kviðverkur

Algengar

meltingartruflanir, munnangur, kviðslit

Sjaldgæfar

meltingarfæratruflanir, brisbólga, stór sár í þörmum, sortusaur, maga- og

 

skeifugarnarsár, blæðing frá endaþarmi, smáþarmalokun, sár á vörum, ofvöxtur í

 

góm, verkur í munnvatnskirtli, mislitun hægða

Lifur og gall

 

Algengar

lifrarbólga, óeðlileg lifrarpróf

Sjaldgæfar

gallsteinar, blöðrur á lifur, fitulifur

Húð og undirhúð

 

Algengar

þrymlabólur, kláði, skalli, sár á húð, útbrot, nætursviti, ofsviti

Sjaldgæfar

sóri, óeðlilegur hárvöxtur, naglakvilli, sár á getnaðarlim, þroti í andliti, hárrot

 

(trichorrhexis)

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar

liðverkir, bakverkir, verkur í útlimum

Algengar

vöðvaþrautir, vöðvamáttleysi, beinverkir, bólga í liðum, liðþófaröskun í hrygg,

 

liðlæsing, vöðvakrampi, slitgigt

Sjaldgæfar

beinaefnaskiptakvilli, beinbólga, beineyðing, háluhimnubólga (synovitis)

Nýru og þvagfæri

 

Mjög algengar

próteinmiga, aukið kreatínín í blóði, þvaglátatregða, blóð í þvagi

Algengar

drep í nýrnapíplum, blóðsegi í nýrnabláæð*, þrengsli í nýrnaslagæð, sykur í þvagi,

 

vatnsnýra (hydronephrosis), bakflæði þvags, þvagleki, þvagtregða, næturmiga

Sjaldgæfar

blóðsegi í nýrnaslagæð*, nýrnabólga, nýrahersli, rýrnun nýrnapípla, blæðandi

 

blöðrubólga

Æxlunarfæri og brjóst

Sjaldgæfar bólga í eistnalyppu, sístaða reðurs, frumubreytingar í leghálsi (cervical dysplasia), fyrirferð í brjósti, verkur í eistum, sáramyndun á kvensköpum, skapa- og leggangabólga vegna visnunar, ófrjósemi, bjúgur í pung

Meðfætt og fjölskyldubundið/arfgengt ástand

Algengar

vökvasöfnun í slíðurhjúp eista eða kólfs (hydrocele)

Sjaldgæfar

blóðfosfataskortur

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar

bjúgur í útlimum, hiti

Algengar

brjóstverkur, þreyta, lasleiki, hægur bati

Sjaldgæfar

innrennslistengd viðbrögð*, erting, herslismyndun, bólga, endurkoma sjúkdóms,

 

hitatilfinning, sár

Rannsóknaniðurstöður

Algengar

 

aukið c-reactive prótein, aukið kalkkirtlahormón í blóði

Sjaldgæfar

 

aukin briskirtlaensím, aukið troponín, truflun á blóðsaltajafnvægi, aukning á

 

 

sértækum blöðruhálskirtlavaka (prostate-specific antigen), aukin þvagsýra í blóði,

 

 

minnkað þvagmagn, minnkaður glúkósi í blóði, fækkun CD4 eitilfrumna

Áverkar og eitranir

 

Mjög algengar

ófullnægjandi starfsemi græðlings

Algengar

langvinn græðlingsbilun (chronic allograft nephropathy (CAN)), skurðarhaull

 

 

(incisional hernia)

Sjaldgæfar

bilun í ígrædda líffærinu, viðbrögð við blóðgjöf, opnun sárs, beinbrot, sinarof,

 

 

lágþrýstingur tengdur aðgerð, háþrýstingur tengdur aðgerð, margúll tengdur

 

 

aðgerð, verkur tengdur aðgerð, höfuðverkur tengdur aðgerð, mar

*Sjá kaflann: Lýsing á völdum aukaverkunum.

**Öll tilvik á 3,3 árum (miðgildi) sem greint var frá í III. stigs rannsóknunum og í um það bil 7 ár (miðgildi) í II. stigs rannsókninni.

Langtímaframhald á rannsókn 1 og rannsókn 2

Af þeim 1.209 slembuðu sjúklingum sem fengu ígræðslu í tveimur III. stigs rannsóknum (sjá kafla 5.1) hélt 761 sjúklingur áfram eftir 3. ár, í langtímaframhaldsrannsókn í allt að 4 ár til viðbótar og hélt áfram að fá rannsóknarlyfið í samræmi við upphaflega ákvörðun. Við samanburð á niðurstöðum frá fyrstu 3 árunum komu hvorki nýjar aukaverkanir fram né aukin tíðni aukaverkana (taldar upp hér að ofan úr fyrsta 3 ára tímabilinu) á 4 ára opinni langtímaframhaldstímabilinu.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Illkynja sjúkdómar og eitilfrumnafjölgun eftir ígræðslu

Tíðni illkynja sjúkdóma á 1. og 3. ári er sýnd í töflu 3 nema eitilfrumnafjölgun eftir ígræðslu sem er sýnd á 1. og > 3. ári (miðgildi daga við eftirfylgni var 1.199 dagar fyrir belatacept MI, 1.206 dagar fyrir belatacept LI og 1.139 dagar fyrir ciclosporin). Á 3. ári var tíðni illkynja æxla að frátöldu húðkrabbameini sem var ekki sortuæxli svipuð í belatacept LI og ciclosporin meðferðarhópunum en hærri í belatacept MI hópnum. Tíðni eitilfrumnafjölgunar eftir ígræðslu var hærri í báðum belatacept meðferðarhópunum borið saman við ciclosporin (sjá kafla 4.4). Húðkrabbamein sem var ekki sortuæxli kom sjaldnar fram í belatacept LI skammtaáætluninni en í ciclosporin eða belatacept MI skammtaáætlununum.

Tafla 3: Illkynja sjúkdómar sem komu fram eftir meðferðarhópum (%)

 

 

Allt að 1. ári

 

Allt að 3. ári*,**

 

Belatacept

Belatacept

Ciclosporin

Belatacept

Belatacept

Ciclosporin

 

MI

LI

N= 476

MI

LI

N= 476

 

N= 477

N= 472

 

N= 477

N= 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Öll illkynja æxli

3,4

1,9

3,4

8,6

5,7

7,1

 

 

 

 

 

 

 

Húðkrabbamein

1,0

0,2

1,5

4,2

1,5

3,6

sem er ekki

 

 

 

 

 

 

sortuæxli

 

 

 

 

 

 

Illkynja æxli að

2,3

1,7

1,9

4,4

4,2

3,6

frátöldu

 

 

 

 

 

 

húðkrabbameini

 

 

 

 

 

 

sem er ekki

 

 

 

 

 

 

sortuæxli

 

 

 

 

 

 

Eitilfrumnafjölgun

0,8

0,8

0,2

1,7

1,3

0,6

eftir ígræðslu

 

 

 

 

 

 

(PTLD)

 

 

 

 

 

 

Illkynja æxli að

1,5

0,8

1,7

2,7

3,2

3,4

frátöldu

 

 

 

 

 

 

húðkrabbameini

 

 

 

 

 

 

sem er ekki

 

 

 

 

 

 

sortuæxli og

 

 

 

 

 

 

PTLD

 

 

 

 

 

 

*Miðgildi eftirfylgni að frátöldu PTLD í sameinuðum rannsóknum er 1.092 dagar fyrir hvern meðferðarhóp.

**Miðgildi eftirfylgni fyrir PTLD í sameinuðum rannsóknum er 1.199 dagar fyrir MI, 1.206 dagar fyrir LI og 1.139 dagar fyrir ciclosporin.

Í rannsóknunum þremur (einni II. stigs og tveimur III. stigs rannsóknum, rannsókn 1 og rannsókn 2) var samanlögð tíðni eitilfrumnafjölgunar eftir ígræðslu hærri hjá sjúklingum sem fengu belatacept LI í ráðlögðum skömmtum (1,3%, 6/472) borið saman við ciclosporin hópinn (0,6%, 3/476) og var hæst hjá belatacept MI hópnum (1,7%, 8/477). Níu af 14 tilfellum eitilfrumnafjölgun eftir ígræðslu var í miðtaugakerfi. Á úrtakstímabilinu voru 8 af 14 tilfellum lífshættuleg (6 lífshættuleg tilvik voru í tengslum við miðtaugakerfi). Af 6 tilfellum eitilfrumnafjölgunar eftir ígræðslu í LI skammtaáætluninni tengdust þrjú miðtaugakerfi og voru lífshættuleg.

Sjúklingar sem hafa ekki mótefni gegn EBV og fá ónæmisbælandi lyf eru sérstaklega í aukinni hættu á að fá eitilfrumnafjölgun eftir ígræðslu (sjá kafla 4.3 og 4.4). Í klínískum rannsóknum voru líffæraþegar sem höfðu ekki mótefni gegn EBV og fengu belatacept meðferð í aukinni hættu á eitilfrumnafjölgunar eftir ígræðslu (7,7%, 7/91) miðað við þá sem höfðu mótefni gegn EBV (0,7%, 6/810). Við ráðlagða skammta belatacepts voru 404 líffæraþegar EBV jákvæðir og 4 (1,0%) tilfelli eitilfrumnafjölgunar eftir ígræðslu komu fram, þar af 2 í miðtaugakerfi.

Á langtímaframhaldstímabilinu var greint frá illkynja sjúkdómum (þ.m.t. PTLD) hjá 10,3% sjúklinga í belatacept MI hópnum, 8,4% í belatacept LI hópnum og 14,7% í ciclosporin hópnum í rannsókn 1; og hjá 19,2% sjúklinga í belatacept MI hópnum, 13,3% í belatacept LI hópnum og 16,1% í ciclosporin hópnum í rannsókn 2. PTLD tilvik voru breytileg eftir mótefnastöðu. Í rannsókn 1 var greint frá einu viðbótartilviki PTLD í ciclosporin hópnum, hjá sjúklingi sem hafði mótefni gegn EBV þegar ígræðslan var gerð. Hjá sjúklingum sem höfðu mótefni gegn EBV þegar ígræðslan var gerð í rannsókn 2, var eitt tilvik PTLD hjá hverjum meðferðarhópanna þriggja. Hjá sjúklingum í rannsókn 2 sem höfðu ekki mótefni gegn EBV þegar ígræðslan var gerð (notkun belatacept er ekki ráðlögð hjá þessum sjúklingum) voru þrjú tilvik PTLD í belatacept LI hópnum og ekkert í belatacept MI og ciclosporin hópunum.

Sýkingar

Tíðni sýkinga eftir meðferðarhópum sem komu fram á 1. og 3. ári er sýnd í töflu 4. Heildartíðni berklasýkinga og herpessýkinga sem voru ekki alvarlegar var hærri hjá þeim sem fengu belatacept en

hjá þeim sem fengu ciclosporin. Flest tilvik berkla komu fram hjá sjúklingum sem búa eða hafa búið í löndum þar sem tíðni berkla er há (sjá kafla 4.4). Heildartíðni polyoma veirusýkinga og sveppasýkinga var tölulega lægri hjá belatacept LI hópnum borið saman við belatacept MI og ciclosporin hópana.

Í klínískum rannsóknum voru 2 sjúklingar greindir með innlyksuheilabólgu (PML). Í III stigs rannsókn var greint frá einu lífshættulegu tilfelli innlyksuheilabólgu (PML) hjá nýrnaþega eftir belatacept MI skammtaáætlun, IL-2 viðtakablokka, mycofenólat mofetil og barkstera í 2 ár. Í II. stigs rannsókn var greint frá hinu innlyksuheilabólgu (PML) tilfellinu hjá lifrarþega eftir aukna belatacept MI skammtaáætlun, stærri skammta af mycofenólat mofetili en ráðlagðir eru og barkstera í 6 mánuði (sjá kafla 4.4).

Sýkingar sem tengdust miðtaugakerfi voru algengar í belatacept MI hópnum (8 tilfelli, m.a. innlyksuheilabólgu (PML) tilfellið sem greint er frá hér að ofan, 1,7%) borið saman við belatacept LI (2 tilfelli, 0,4%) og ciclosporin (eitt tilfelli, 0,2%) hópana. Algengasta sýkingin í miðtaugakerfi var mengisbólga af völdum cryptococca.

Tafla 4: Sýkingar sem komu fram eftir meðferðahópum (%)

 

 

Allt að 1. ári

 

 

Allt að 3. ári*

 

Belatacept

Belatacept

Ciclosporin

Belatacept

Belatacept

Ciclosporin

 

MI

LI

N= 476

MI

LI

N= 476

 

N= 477

N= 472

 

N= 477

N= 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af völdum

70,7

71,8

73,7

79,2

82,0

80,6

sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

Alvarlegar sýkingar

26,8

23,3

27,3

35,8

33,5

37,8

 

 

 

 

 

 

 

Veirusýkingar

26,4

25,0

27,7

38,8

39,0

36,1

 

 

 

 

 

 

 

Cytomegaloveira

11,1

11,9

13,7

13,8

13,8

14,7

(CMV)

 

 

 

 

 

 

Polyomaveira

4,8

2,3

4,8

6,3

3,8

5,7

Herpes

8,0

6,6

6,1

15,5

14,2

10,7

Sveppasýkingar

13,8

11,0

15,1

22,9

16,7

20,6

 

 

 

 

 

 

 

Berklar

0,4

0,4

0,2

1,3

1,3

0,2

*Miðgildi útsetningar í sameinuðum rannsóknum er 1.092 dagar fyrir hvern meðferðarhóp.

Á langtímaframhaldstímabilinu komu alvarlegar sýkingar fram hjá 30,3% sjúklinga í belatacept MI hópnum og hjá 23,5% í LI hópnum og hjá 27,2% í ciclosporin hópnum í rannsókn 1; og hjá 35,6% sjúklinga í belatacept MI hópnum og 38,1% í LI hópnum og hjá 37,9% í ciclosporin hópnum í rannsókn 2. Greint var frá einu tilviki PML (rannsókn 1) í ciclosporin hópnum 82 mánuðum eftir ígræðslu (meira en 56 dögum eftir að meðferð var hætt).

Segamyndun í græðlingi

Í III. stigs rannsókn á líffæraþegum, sem fengu nýra frá ECD gjafa (extended criteria donor) (rannsókn 2), var segamyndun í græðlingi algengari hjá belatacept hópunum (4,3% hjá MI hópnum og 5,1% hjá LI hópnum) miðað við 2,2% hjá ciclosporin hópnum. Í annarri III. stigs rannsókn á nýrnaþegum sem fengu nýra frá SCD gjafa (standard criteria donor) (rannsókn 1) var tíðni segamyndunar í græðlingi 2,3% hjá MI hópnum og 0,4% hjá LI hópnum miðað við 1,8% hjá ciclosporin hópnum. Í II.stigs rannsókn voru 2 tilfelli segamyndunar í græðlingi, eitt hjá hvorum hóp, MI og LI (tíðnin var 1,4% hjá báðum hópunum) borið saman við 0 í ciclosporin hópnum. Yfirleitt kom þetta fram snemma og leiddi oftast til taps græðlings.

Innrennslistengdar aukaverkanir

Allt að 3. ári var hvorki greint frá bráðaofnæmi né ofnæmi sem tengdist lyfinu.

Bráðar innrennslistengdar aukaverkanir (aukaverkanir sem koma fram innan klukkutíma frá innrennsli) komu fram hjá 5,5% sjúklinga í belatacept MI hópnum og 4,4% sjúklinga í belatacept LI

hópnum í allt að 3 ár. Algengustu bráðu aukaverkanirnar sem greint var frá í samsettum belatacept meðferðum voru lágþrýstingur, háþrýstingur, andlitsroði og höfuðverkur. Yfirleitt var ekki um alvarleg tilvik að ræða heldur væg eða í meðallagi alvarleg og komu ekki fram aftur. Þegar belatacept var borið saman við lyfleysu innrennsli var ekki munur á tíðni (lyfleysu innrennsli var gefið í viku 6 og 10 í belatacept LI skammtaáætluninni til að blinda MI og LI skammtaáætlanirnar).

Ónæmingargeta

Mótefni gegn allri belatacept sameindinni var metið hjá 796 nýrnaþegum (af þeim fékk 551 meðferð í a.m.k. 3 ár) í III. stigs rannsóknunum tveimur. Að auki fékk 51 sjúklingur meðferð í að meðaltali 7 ár í langtíma II. stigs framhaldsrannsókn. Myndun and-belatacept mótefna tengdist ekki breyttri úthreinsun belatacepts.

Alls mynduðu 45 af 847 sjúklingum (5,3%) mótefni meðan á meðferð með belatacepti stóð. Í einstökum rannsóknum var hlutfall sjúklinga með mótefni á bilinu 4,5% og 5,2% í III. stigs rannsóknum til 11,8% í langtíma II. stigs framhaldsrannsókninni. Hinsvegar var tíðni ónæmingargetu sem var samræmd fyrir lengd útsetningar, svipuð í þessum þremur rannsóknum eða 2,0 til 2,1 á hver 100 sjúklingaár. Að auki mynduðu 10 sjúklingar mótefni af þeim 153 sem metnir voru a.m.k. 56 dögum (u.þ.b. 7 helmingunartímar) eftir að meðferð með belatacepti var hætt. Yfirleitt var mótefnatítri lágur, yfirleitt ekki stöðugur og oft ógreinanlegur við áframhaldandi meðferð.

Til að meta hvort hlutleysandi mótefni væru til staðar voru sýni úr 29 sjúklingum með staðfesta bindingu við frumudrepandi T eitilfrumu tengdan mótefnavaka-4 (CTLA-4) hluta mólekúlsins metin með in vitro greiningu. Átta(27,6%) sjúklingar voru með hlutleysandi mótefni. Klínískt þýðing slíkra mótefna er ekki þekkt.

Sjálfsnæmi

Sjálfsnæmi kom sjaldan fram í lykil klínísku rannsóknunum. Tíðnin var 1,7% í MI hópnum, 1,7% í LI hópnum og 1,9% í ciclosporin hópnum á 3. ári. Einn sjúklingur sem fékk belatacept samkvæmt MI skammtaáætluninni fékk Guillian-Barré heilkenni sem varð til þess að hætta þurfti meðferð og lagaðist í kjölfarið. Í heild sýna þær fáu tilkynningar í klínískum rannsóknum að langvarandi útsetning fyrir belatacepti eykur ekki líkur á sjálfsnæmi.

Á langtímaframhaldstímabilinu komu ónæmistengd tilvik fram hjá 2,6% sjúklinga í belatacept MI hópnum og 3,0% í LI hópnum og 3,7% í ciclosporin hópnum í rannsókn 1; og hjá 5,8% sjúklinga í belatacept MI hópnum og 3,5% í belatacept LI hópnum og hjá 0% sjúklinga í ciclosporin hópnum í rannsókn 2.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Stakir skammtar allt að 20 mg/kg hafa verið gefnir án greinilegra eiturverkana. Við ofskömmtun er ráðlagt að fylgjast með sjúklingnum með tilliti til aukaverkana og hefja viðeigandi einkennameðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til ónæmisbælingar, sérhæfð lyf til ónæmisbælingar, ATC flokkur: L04AA28.

Belatacept sem er sérhæfður hjálparboðs blokki (costimulation blocker) er leysanlegt samrunaprótein sem samanstendur af breyttum manna utanfrumuhluta frumudrepandi T eitilfrumnatengdu mótefni- 4 (CTLA-4) sem tengt er við (lið-CH2-CH3) á Fc svæði immunoglobulin G1 mótefnis úr mönnum. Belatacept er framleitt með raðbrigða DNA erfðatækni (mammalian cell expression system). Tvær amínósýrupunktbreytingar (L104 til E. A29 til Y) urðu við bindistað CTLA-4.

Verkunarháttur

Belatacept binst CD80 og CD86 á frumum með mótefnavaka. Því blokkar belatacept, fyrir tilstilli CD28, hjálparboð T frumna og hindrar þannig virkjun þeirra. Mótefnasvar við ígræddu nýra verður helst fyrir tilstilli virkjaðra T frumna. Belatacept sem er breytt CTLA4-Ig, binst CD80 og CD86 með meiri sækni en móðursameindin CTLA4-Ig sem það er afleiða af. Þessi aukna sækni veitir þá ónæmisbælingu sem nauðsynleg er til að koma í veg fyrir ófullnægjandi starfsemi græðlings vegna mótefnamyndunar.

Lyfhrif

Í klínískri rannsókn var mettun CD86 viðtaka á yfirborði sýnifrumna (antigen-presenting cells) í útæðablóði u.þ.b. 90% eftir fyrstu gjöf belatacepts. Fyrsta mánuðinn eftir ígræðslu hélst mettun CD86 85%. Í allt að 3 mánuði eftir ígræðslu við ráðlagða skammta hélst mettun CD86 u.þ.b. 70% og eftir 12 mánuði u.þ.b. 65%.

Verkun og öryggi

Rannsókn 1 og 2: III. stigs rannsóknir á nýrnaþegum

Í tveimur slembuðum, fjölsetra rannsóknum sem voru að hluta til blindaðar og stóðu yfir í 3 ár með aðalendapunkt á 1. ári var verkun og öryggi belatacepts metið sem hluti af ónæmisbælandi meðferð eftir nýrnaígræðslu. Í þessum rannsóknum var gerður samanburður á tveimur skammtaáætlunum með belatacepti (MI og LI) og ciclosporini hjá líffæraþegum sem fá líffæri frá SCD gjafa (standard criteria donor) (rannsókn 1) eða frá ECD gjafa (extended criteria donor) (rannsókn 2). Allir sjúklingar fengu basiliximab, mycofenólat mofetil og barkstera. Útsetning fyrir belatacepti við öflugri skammtaáætlunina (MI) sem innihélt stærri og tíðari skammta fyrstu 6 mánuðina eftir ígræðslu var 2- falt hærri en við skammtaáætlunina sem var minna öflug (LI) mánuð 2 og út 7. mánuð eftir ígræðslu. Verkun var svipuð milli MI og LI en heildaröryggi var meira hjá LI. Því vegna er ráðlagður skammtur belatacepts samkvæmt LI meðferðaráætlunin.

Rannsókn 1: Líffæraþegar sem fá nýru frá lifandi gjöfum og SCD gjafa (standard criteria donor)

Líffæri frá SCD gjafa voru skilgreind sem líffæri úr lifandi gjafa eða látnum gjafa þar sem gert er ráð fyrir blóðþurrð (cold ischemia) < 24 klst. og uppfylltu ekki skilgreininguna um líffæri frá ECD gjafa (extended criteria donor). Í rannsókn 1 voru útilokaðir (1) líffæraþegar sem gengust undir sína fyrstu ígræðslu og voru með PRA ≥ 50%; (2) líffæraþegar sem voru að fara í endurtekna ígræðslu og voru með PRA ≥ 30%; og (3) líffæraþegar þar sem fyrri missir græðlings var vegna bráðrar höfnunar og um var að ræða jákvætt krosspróf fyrir T-eitilfrumudrepandi áhrifum.

666 sjúklingar tóku þátt í þessari slembuðu rannsókn og fengu líffæri, 219 fengu belatacept MI, 226 fengu belatacept LI og 221 fékk ciclosporin. Miðgildi aldurs var 45 ár, 58% líffæra var frá lifandi gjöfum, 3% voru endurígrædd, 69% þátttakanda í rannsókninni voru karlar, 61% sjúklinganna voru hvítir, 8% voru svartir/afrískir amerískir, 31% voru af öðrum kynþætti, 16% voru með PRA ≥ 10% og 41% voru með misræmi 4 til 6 vefjaflokka.

Skammtur barkstera var minnkaður smám saman hjá öllum meðferðarhópunum fyrstu 6 mánuðina eftir ígræðslu. Miðgildi barksteraskammta sem voru gefnir með ráðlögðum belatacept skömmtum, voru 20 mg að 1 mánuði, 12 mg að 3 mánuðum og 10 mg að 6 mánuðum.

Rannsókn 2: Líffæraþegar sem fá nýru frá ECD gjafa (extended criteria donor)

ECD gjafar voru skilgreindir sem látnir gjafar með a.m.k. eitt af eftirfarandi: (1) gjafi ≥ 60 ára, (2) gjafi ≥ 50 ára og aðrir sjúkdómar (≥ 2 af eftirfarandi: heilablóðfall, háþrýstingur, kreatínín í sermi > 1.5 mg/dl), (3) gjöf eftir hjartadauða (4) gert ráð fyrir blóðþurrð (cold ischemia) ≥ 24 klst. Í rannsókn 2 voru útilokaðir líffæraþegar með PRA ≥ 30%, sjúklingar sem höfðu gengist undir endurígræðslu og ef um var að ræða jákvætt krosspróf fyrir T eitilfrumudrepandi áhrifum.

543 sjúklingar tóku þátt í þessari slembuðu rannsókn og fengu líffæri, 184 fengu belatacept MI, 175 fengu belatacept LI og 184 fengu ciclosporin. Miðgildi aldurs var 58 ár, 67% þátttakanda í rannsókninni voru karlar, 75% sjúklinganna voru hvítir, 13% voru svartir/afrískir amerískir, 12% voru af öðrum kynþætti, 3% voru með PRA ≥ 10% og 53% voru með misræmi 4 til 6 vefjaflokka.

Skammtur barkstera var minnkaður smám saman hjá öllum meðferðarhópunum fyrstu 6 mánuðina eftir ígræðslu. Miðgildi barksteraskammta sem voru gefnir með ráðlögðum belatacept skömmtum voru 21 mg að 1 mánuði, 13 mg að 3 mánuðum og 10 mg að 6 mánuðum.

Í töflu 5 eru niðurstöður fyrir belatacept LI og ciclosporin bornar saman varðandi aðalendapunkta þ.e. dauðsföll og tap græðlings, skerta nýrnastarfsemi og bráða höfnun (skilgreint sem grunur um bráða höfnun, staðfestur með vefjasýni). Lifun sjúklings og græðlings var svipuð eftir belatacept og ciclosporin. Í belatacept hópnum voru færri sjúklingar sem náðu endapunkti blandaðrar skerðingar á nýrnastarfsemi og hraði gauklasíunar var meiri en eftir ciclosporin.

Bráð höfnun var tíðari eftir belatacept en ciclosporin í rannsókn 1 og tíðni belatacepts og ciclosporins var svipuð í rannsókn 2. Um það bil 80% tilfella bráðrar höfnunar komu fram eftir 3 mánuði og voru sjaldgæf eftir 6 mánuði. Í rannsókn 1 voru 11/39 belatacept og 3/21 ciclosporin Banff 97≥ IIb gráðu bráðar hafnanir á 3. ári. Í rannsókn 2 voru 9/33 belatacept og 5/29 ciclosporin Banff 97≥ IIb gráðu bráðar hafnanir á 3. ári. Bráðar hafnanir voru oftar meðhöndlaðar með eitilfrumnaeyðandi meðferð (áhættuþáttur fyrir eitilfrumnafjölgun eftir ígræðslu, sjá kafla 4.4) hjá belatacept hópnum en hjá ciclosporin hópnum. Í báðum rannsóknunum á sjúklingum með bráða höfnun á 2. ári voru 6% (2/32, rannsókn 2)-8% (3/39, rannsókn 1) í belatacept hópnum og 20% (4/20, rannsókn 1)-26% (7/27, rannsókn 2) af ciclosporin hópnum á 3. ári með mótefni fyrir gjafa sem er eitt af viðmiðum fyrir greiningu á mótefnabundinni höfnun. Á 3. ári var endurtekin bráð höfnun svipuð hjá hópunum (< 3%) og forklínísk bráð höfnun sem greind var með vefjasýni samkvæmt 1. árs rannsóknaráætlun var 5% hjá báðum hópunum. Í rannsókn 1 á sjúklingum með bráða höfnun var tap græðlings hjá 1,5/39 sjúklingum sem fengu belatacept miðað við hjá 1/21 sjúkling sem fékk ciclosporin og 5/39 sjúklingum sem fengu belatacept og enginn sjúklingur sem fékk ciclosporin og fékk bráða höfnun lést fyrir 3. ár. Í rannsókn 2 á sjúklingum með bráða höfnun höfðu 2,5/33 sjúklingar sem fengu belatacept miðað við 6/29 sjúklinga sem féngu ciclosporin tapað græðling og 5/33 sjúklingar sem fengu belatacept og 5/29 sjúklingar sem fengu ciclosporin og fengu bráða höfnun dóu fyrir 3. ár. Í báðum rannsóknunum var meðalhraði gauklasíunar eftir bráða höfnun svipaður hjá sjúklingum sem fengu belatacept og ciclosporin.

Tafla 5:

Lykilniðurstöður verkunar á 1. og 3. ári

 

 

 

 

 

 

Rannsókn 1: lifandi og SCD

Rannsókn 2: ECD gjafar

 

 

 

gjafar (standard criteria

(extended criteria donors)

 

 

 

donors)

 

 

Mælikvarði

 

Belatacept

Ciclosporin

Belatacept

Ciclosporin

 

 

 

LI

 

LI

 

 

 

 

N = 226

N = 221

N = 175

N = 184

 

 

 

 

 

Lifun sjúklings og græðlings (%)

 

 

 

 

1. ár

 

 

 

 

 

[95% CI]

 

96,5

93,2

88,6

85,3

 

 

 

[94,1-98,9]

[89,9-96,5]

[83,9-93,3]

[80,2-90,4]

3. ár

 

92,0

88,7

82,3

79,9

[95% CI]

 

[88,5-95,6]

[84,5-92,9]

[76,6-87,9]

[74,1-85,7]

 

 

 

 

 

Dauðsföll (%)

 

 

 

 

1.

ár

 

1,8

3,2

2,9

4,3

3.

ár

 

4,4

6,8

8,6

9,2

Tap græðlings (%)

 

 

 

 

1.

ár

 

2,2

3,6

9,1

10,9

3.

ár

 

4,0

4,5

12,0

12,5

% sjúklinga sem náðu samsettum

 

 

 

 

endapunkti skertrar

54,2

77,9

76,6

84,8

nýrnastarfsemi á 1a

 

 

 

 

P-gildi

 

< 0,0001

-

< 0,07

-

Bráð höfnun (%)

 

 

 

 

1. ár (%)

 

17,3

7,2

17,7

14,1

[95% CI]

 

[12,3-22,2]

[3,8-10,7]

[12,1-23,4]

[9,1-19,2]

3.

ár (%)

 

17,3

9,5

18,9

15,8

[95% CI]

 

[12,3-22,2]

[5,6-13,4]

[13,1-24,7]

[10,5-21,0]

Mældur meðalhraði

 

 

 

 

gauklasíunarb ml/mín/1,73 m2

 

 

 

 

1. ár

 

63,4

50,4

49,6

45,2

2.

ár

 

67,9

50,5

49,7

45,0

Reiknaður meðalhraði

 

 

 

 

gauklasíunarc ml/mín/1,73 m2

 

 

 

 

1. mánuður

 

61,5

48,1

39,6

31,8

1. ár

 

65,4

50,1

44,5

36,5

2.

ár

 

65,4

47,9

42,8

34,9

3.

ár

 

65,8

44,4

42,2

31,5

aHlutfall sjúklinga með mældan gauklasíunarhraða < 60 ml/mín/1,73 m2 eða með hraða gauklasíunar minnkaðan um ≥ 10 ml/mín/1,73 m2 frá 3. mánuði til 12. mánaðar.

bMældur gauklasíunarhraði var metinn með iothalamati eingöngu 1 og 2. ár

cReiknaður gauklasíunarhraði var metinn með MDRD formúlu, 1. mánuð, 1., 2. og 3. ár

Stigun langvinns nýrnasjúkdóms

Á 3. ári í rannsókn 1 var meðalhraði gauklasíunar 21 ml/mín/1,73 m2 hærri eftir belatacept og 10% sjúklinga náðu 4/5 stigun langvinns nýrnasjúkdóms (gauklasíunarhraði < 30 ml/mín/1,73 m2) með belatacepti borið saman við 20% með ciclosporini. Á 3. ári í rannsókn 2 var meðalhraði gauklasíunar reiknaður 11 ml/mín/1,73 m2 hærri eftir belatacept og 27% sjúklinga náðu stigun langvinns nýrnsjúkdóms 4/5 (gauklasíunarhraði < 30 ml/mín/1,73 m2) eftir belatacept borið saman við 44% sjúklinga eftir ciclosporin.

Langvinn græðlingsbilun (chronic allograft nephropathy (CAN))/milllivefsnetjuhersli og rýrnun pípla ((Interstitial Fibrosis and Tubular Atrophy) (IFTA))

Tíðni langvinnrar græðlingsbilunar/millivefsnetjuherslis og rýrnunar pípla á 1. ári í rannsókn 1 og 2 var tölulega séð lægri eftir belatacept (~ 9,4%) en ciclosporin (5%).

Nýtilkomin sykursýki og blóðþrýstingur

Ífyrirfram skilgreindum sameiginlegum greiningum á rannsóknum 1 og 2 á 1. ári var tíðni nýtilkominnar sykursýki, skilgreind sem notkun sykursýkilyfs í ≥ 30 daga eða ≥ 2glúkósagildi hjá fastandi sjúklingum eftir ígræðslu > 7,0 mmól/l, 5% eftir belatacept og 10% eftir ciclosporin. Á 3. ári var tíðni nýtilkominnar sykursýki 8% eftir belatacept og 10% eftir ciclosporin.

Írannsóknum 1 og 2 á 1. og 3. ári tengdist belatacept 6 til 9 mmHg lægri meðal slagbilsþrýstingi u.þ.b. 2 til 4 mmHg lægri meðal þanbilsþrýstingi og minni notkun blóðþrýstingslækkandi lyfja miðað við ciclosporin.

Langtímaframhald á rannsókn 1 og rannsókn 2

Alls 321 belatacept (MI: 155 and LI: 166) sjúklingur og 136 ciclosporin sjúklingar luku 3 ára meðferð í rannsókn 1 og tóku þátt í 4 ára opinni langtímaframhaldsrannsókn (allt að 7 ár alls). Fleiri sjúklingar í ciclosporin hópnum (32,4%) hættu miðað við hvorn belatacept hóp (17,4% MI og 18,1% LI) á langtímaframhaldstímabilinu. Alls 217 belatacept (MI: 104 and LI: 113) sjúklingur og 87 ciclosporin sjúklingar luku 3 ára meðferð í rannsókn 2 og tóku þátt í 4 ára opinni langtímaframhaldsrannsókn (allt að 7 ár alls). Fleiri sjúklingar í ciclosporin hópnum (34,5%) hættu miðað við hvorn belatacept hóp (28,8% MI og 25,7% LI) á langtímaframhaldstímabilinu.

Í samanburði við ciclosporin og samkvæmt mati á áhættuhlutfalli (vegna dauðsfalls eða missis græðlings) með sértækri Cox aðhvarfsgreiningu var heildarlifun sjúklings og græðlings hærri hjá sjúklingum sem fengu belatacept í rannsókn 1, áhættuhlutfall 0,588 (95% CI: 0,356-0,972) fyrir MI hópinn og áhættuhlutfall 0,585 (95% CI: 0,356-0,961) fyrir LI hópinn og sambærilegt hjá meðferðarhópunum í rannsókn 2, áhættuhlutfall 0, 932 (95% CI: 0,635-1,367) fyrir MI hópinn og áhættuhlutfall 0,944 (95% CI: 0, 644-1,383) fyrir LI hópinn. Heildarhlutfall sjúklinga sem létust eða urðu fyrir missi græðlings var lægra hjá sjúklingum sem fengu meðferð með belatacepti (MI: 11,4%, LI: 11,9%) samanborið við sjúklinga sem fengu ciclosporin (17,6%) í rannsókn 1. Heildarhlutfall sjúklinga sem létust eða urðu fyrir missi græðlings var sambærilegt hjá meðferðarhópunum (29,3%, fyrir MI 30,9% fyrir LI og 28, 3% fyrir ciclosporin) í rannsókn 2. Í rannsókn 1 urðu dauðsföll hjá 7,8% í MI hópnum, 7,5% í LI hópnum og 11,3% í ciclosporin hópnum og missir græðlings varð hjá 4,6% (MI), 4, 9% (LI) og 7,7% (ciclosporin) sjúklinga. Í rannsókn 2 urðu dauðsföll hjá 20,1% í MI hópnum, 21,1% í LI hópnum og 15,8% í ciclosporin hópnum og missir græðlings varð hjá 11,4% (MI), 13,1% (LI) og 15,8% (ciclosporin) sjúklinga. Hærra hlutfall dauðsfalla hjá LI hópnum í rannsókn 2 var aðallega vegna æxla (MI: 3,8%, LI: 7,1%, ciclosporin: 2,3%).

Hærra gildi reiknaðs GFR sem kom fram hjá sjúklingum sem fengu belatacept miðað við þá sem fengu ciclosporin fyrstu 3 árin var viðhaldið á langtímaframhaldstímabilinu. Í rannsókn 1 var meðalgildi reiknaðs GFR eftir 7 ár 74,0 ml/mín/1,73 m2 (belatacept MI), 77,9 ml/mín/1,73 m2 (belatacept LI) og 50,7 ml/mín/1,73 m2 (ciclosporin). Í rannsókn 2 var meðalgildi reiknaðs GFR eftir 7 ár 57,6, 59,1 og 44,6 ml/mín/1,73 m2 hjá sömu hópum. Greining var gerð á 7 ára tímabilinu á tíma fram að dauðsfalli, missi græðlings eða GFR <30 ml/mín/1,73 m2: í rannsókn 1 kom u.þ.b. 60% áhættuminnkun á dauðsfalli, missi græðlings eða GFR <30 ml/mín/1,73 m2 fram hjá sjúklingum í belatacept hópnum samanborið við þá sem var úthlutað ciclosporini. Í rannsókn 2 kom u.þ.b. 40% áhættuminnkun fram hjá sjúklingum í belatacept hópnum samanborið við þá sem var úthlutað ciclosporini.

II. stigs rannsókn á lífrarígræðslu

II. stigs stök, slembuð, fjölsetra samanburðarrannsókn með belatacepti var gerð á de novo lifrarþegum með ígræðslu (orthotopic liver transplant). Alls voru 250 einstaklingum raðað samkvæmt slembivali í 1 af 5 meðferðarhópum (3 belatacept hópar og 2 tacrolimus hópar). Belatacept skammtarnir í þessari lifrarrannsókn voru stærri í öllum þremur belatacept hópunum en belatacept skammtarnir voru íII. og III. stigs nýrnígræðslurannsóknunum.

Mikil aukning dauðsfalla og aukning á tapi græðlings kom í ljós hjá belatatacept LI + mycofenólat mofetil hópnum og mikil aukning dauðsfalla kom fram hjá belatacept MI + mycofenólat

mofetil hópnum. Ekki var hægt að greina mynstur varðandi dánarorsakir. Aukning var á veiru- og sveppasýkingum í belatacept hópunum samanborið við tacrolimus hópana, hins vegar var enginn munur á heildartíðni alvarlegra sýkinga hjá öllum meðferðarhópunum (sjá kafla 4.4).

Aldraðir

Í einni II. stigs rannsókn og tveimur III.stigs nýrnarannsóknum fengu tvöhundruð og sautján (217) sjúklingar 65 ára og eldri belatacept.

Öryggi og verkun hjá öldruðum var í samræmi við aðra í rannsókninni samkvæmt mati á lifun sjúklings og græðlings, nýrnastarfsemi og bráðri höfnun.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á belatacept hjá einum eða fleiri undirhópum barna við nýrnaígræðslu (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Lyfjahvörf belatacepts hjá nýrnaþegum og heilbrigðum einstaklingum virðast vera sambærileg. Lyfjahvörf belatacepts voru línuleg og útsetning fyrir belatacepti jókst hlutfallslega hjá heilbrigðum einstaklingum eftir staka 1 til 20 mg/kg innrennslisskammta í bláæð. Meðalgildi mæliþátta lyfjahvarfa belatacepts eftir endurtekna 5 og 10 mg/kg innrennslisskammta í bláæð hjá nýrnaþegum voru: helmingunartími 8,2 (3,1-11,9) dagar, brotthvarf 0,51 (0,33-0,75) ml/klst./kg, dreifingarrúmmál við jafnvægi 0,12 (0,09-0,17) l/kg og eftir 10 mg innrennslisskammta hjá nýrnaþegum var helmingunartími 9,8 (6,1-15,1) dagar, brotthvarf 0,49 (0,23-0,70) ml/klst./kg, dreifingarrúmmál við jafnvægi 0,11 (0,067-0,17) l/kg. Við ráðlagða skammta náði sermisþéttni yfirleitt jafnvægi í viku 8 í upphafsfasa eftir í græðslu og í 6. mánuði í viðhaldsfasa. Eftir ígræðslu var lágstyrkur að meðaltali 22,7 míkróg/ml (11,1-45,2) í 1. mánuði, 7,6 míkróg/ml (2,1-18,0) í 4. mánuði og 4,0 míkróg/ml (1,5- 6,6) í 6. mánuði.

Dreifing

Byggt á greiningu á lyfjahvörfum hjá 944 nýrnaþegum í allt að 1 ár eftir ígræðslu voru lyfjahvörf belatacepts svipuð á mismunandi tímabilum eftir ígræðslu. Lágstyrkur belatacepts hélst stöðugur í allt að 5 ár eftir ígræðslu. Eftir endurtekna 5 eða 10 mg/kg innrennslisskammta á fjögurra vikna fresti hjá nýrnaþegum varð lítilsháttar uppsöfnun á belatacepti í blóði. Uppsöfnunarstuðull belatacept við jafnvægi er 1.1.

Brotthvarf

Greiningar á lyfjahvörfum hjá nýrnaþegum sýndu tilhneigingu til aukinnar úthreinsunar belatacepts með aukinni líkamsþyngd,. Aldur, kyn, kynþáttur, nýrnastarfsemi (reiknaður gauklasíunarhraði), sykursýki eða blóðskilun samhliða hafði ekki marktæk klínísk áhrif á úthreinsun belatacepts.

Upplýsingar um sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi liggja ekki fyrir.

5.3Forklínískar upplýsingar

Belatacept hefur minni virkni hjá nagdýrum borið saman við abatacept, munurinn liggur í því að samrunapróteinið er frábrugðið belatacepti sem nemur tveimur amínósýrum á CD80/86. Þar sem bygging og verkunarháttur abatacepts og belatacepts eru svipuð en virkni abatacepts hjá nagdýrum er meiri, er abatacept notað sem virkari raðkvæmi (homolog) fyrir belatacept hjá nagdýrum. Því hafa forklínískar rannsóknir á abatacepti verið notaðar til stuðnings á öryggi belatacepts, auk rannsókna sem gerðar hafa verið með belatacepti.

Hvorki stökkbreytandi né litningasundrandi áhrif komu í ljós eftir abatacept í in vitro rannsóknum. Í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá músum kom aukin tíðni illkynja eitilæxla og æxla í

mjólkurkirtlum (hjá kvendýrum) fram. Þessi aukna tíðni eitilæxla hefur verið tengd minnkaðri stjórn á nagdýra hvítblæðiveiru og æxli í mjólkurkirtlum sem komu fram eftir abatacept hjá músum hefur verið tengd músamjólkurkirtla-æxlisveiru (mouse mammary tumor-virus) vegna langvarandi ónæmisstillingar. Í sex mánaða rannsókn á eituráhrifum belatacepts og eins árs rannsókn á eituráhrifum abatacepts á cynomolgus öpum komu engar marktækar eiturverkanir fram. Afturkræf lyfjafræðileg verkun var minniháttar lækkun á IgG í sermi og minniháttar til alvarleg eyðing eitilfrumna á kímfrumnasvæðum (germinal centers) í milta og/eða eitlum. Hvorug rannsóknin leiddi í ljós vísbendingar um myndun eitilæxla eða formfræðilegar forstigsbreytingar æxla. Þrátt fyrir að í abatacept rannsókninni væri veira til staðar, lymphocryptoveira sem vitað er geti valdið slíkum breytingum hjá ónæmisbældum öpum innan tímaramma þessara rannsókna. Veirustaða var ekki metin í belatacept rannsókninni en þar sem veiran er algeng í öpum er líklegt að hún hafi líka verið til staðar hjá þessum öpum.

Hjá rottum hafði belatacept engin óæskileg áhrif á frjósemi karl- og kvendýra. Belatacept hafði ekki vanskapandi áhrif þegar það var gefið ungafullum rottum í skömmtum allt að 200 mg/kg og kanínum í skömmtum allt að 100 mg/kg á sólarhring sem samsvarar u.þ.b. 16 og 19-faldri útsetningu 10 mg/kg ráðlögðum hámarksskammti hjá mönnum á grundvelli AUC. Belatacept gefið kvenkyns rottum daglega á meðgöngu og allt mjólkandirtímabilið tengdist sýkingum hjá litlum hluta kvendýra við alla skammta (≥ 20 mg/kg, ≥ 3-föld útsetning ráðlagðs hámarksskammts sem ætlaður er mönnum á grundvelli AUC) og olli engum aukaverkunum hjá afkvæmum við skammta allt að 200 mg/kg sem samsvarar 19-faldri útsetningu ráðlagðs hámarksskammts sem ætlaður er mönnum á grundvelli AUC. Í ljós kom að belatacept fer yfir fylgju hjá rottum og kanínum. Abatacept gefið kvenrottum þriðja hvern dag á meðgöngu og allt mjólkurmyndunartímabilið olli engum aukaverkunum hjá afkvæmum við skammta allt að 45 mg/kg sem samsvarar 3-faldri útsetningu 10 mg/kg ráðlagðs hámarksskammts sem ætlaður er mönnum á grundvelli AUC. Hinsvegar við 200 mg/kg skammt sem er 11-föld útsetning ráðlagðs hámarksskammts hjá mönnum sáust breytingar á ónæmisstarfsemi sem fólst í nífaldri aukningu á T eitilfrumnaháðri mótefnasvörun hjá kvenkyns afkvæmum og bólga í skjaldkirtli hjá einu kvenkyns afkvæmi. Ekki er vitað hvort þessar niðurstöður benda til hættu á þróun sjálfsnæmissjúkdóma hjá mönnum eftir útsetningu fyrir abatacepti eða belatacepti in utero.

Rannsóknir á rottum sem útsettar voru fyrir abatacepti sýndu frávik í ónæmiskerfi, m.a. örfá tilvik banvænna sýkinga (ungar rottur) auk bólgu í skjaldkirtli og brisi (bæði hjá ungum og fullorðnum rottum). Rannsóknir á fullorðnum músum og öpum hafa ekki sýnt svipaðar niðurstöður. Líklegt er að aukið næmi fyrir tækifærissýkingum sem kom fram hjá ungum rottum tengist útsetningu fyrir abatacepti áður en ónæmiskerfið hefur þroskast til að þekkja sýkingar (memory responses).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Súkrósi

Natríumtvíhýdrogenfosfat einhýdrat

Natríumklóríð

Natríumhýdroxíð (til þess að stilla pH)

Saltsýra (til þess að stilla pH)

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

NULOJIX á ekki að nota með silikonhúðuðum sprautum til að koma í veg fyrir klumpamyndun (sjá kafla 6.6).

6.3Geymsluþol

Óopnuð hettuglös 3 ár

Eftir blöndun

Blönduðu lausnina á að færa strax úr hettuglasinu yfir í innrennslispoka eða flösku.

Eftir þynningu

Sýnt hefur verið fram á efna og eðlisfræðilegan stöðugleika innrennslislausnarinnar í 24 klst. í kæli við (2°C - 8°C). Út frá örverufræðilegu sjónarmiði á að nota lausnina strax. Ef hún er ekki notuð strax má geyma innrennslislausnina í kæli (2°C - 8°C) í allt að 24 klst. Af þessum 24 klst. má að hámarki geyma innrennslislausnina í 4 klst. við lægri hita en 25°C. Innrennslislausnin má ekki frjósa. NULOJIX innrennsli þarf að vera lokið innan 24 klst. frá blöndun duftsins.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun eða þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

NULOJIX fæst í 20 ml hettuglasi (af tegund I úr tinnugleri) með tappa (20 mm grár bútýlgúmmítappi) og smelluinnsigli (ál). Einnota polypropylen sprauta fylgir hverju hettuglasi.

Pakkningastærðir: 1 hettuglas og 1 sprauta eða 2 hettuglös og 2 sprautur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Að viðhafðri smitgát skal leysa innihald hettuglasanna upp og þynna lausnina fyrir lyfjagjöf.

Nota skal meðfylgjandi einnota silikonfría sprautu til þess að leysa upp innihald hettuglasanna og til þess að færa lausnina í innrennslisvökvann. Það kemur í veg fyrir klumpamyndun (sjá

kafla 6.2).

Ekki má hrista hettuglösin. Það kemur í veg fyrir froðumyndun.

Innrennslislausnina á að nota með sæfðri, sprautusíu (gatastærð 0,2 míkróm til 1,2 míkróm) án sótthitavalda (non-pyrogenic) með lágt próteinbindistig.

Skammtar og blöndun hettuglasanna

Reiknið út skammtinn og fjölda NULOJIX hettuglasa sem þörf er á. Í hverju NULOJIX hettuglasi eru 250 mg belatacept.

Heildarskammtur belatacepts í mg jafngildir líkamsþyngd sjúklingsins í kg margfaldað með belatacept skammtinum í mg/kg (5 eða 10 mg/kg, sjá kafla 4.2).

Ekki er mælt með að breyta skömmtum NULOJIX þegar breyting á líkamsþyngd er innan við 10%.

Fjöldi hettuglasa sem þarf að nota er jafn skammti belatacepts í mg deilt með 250 hækkað upp að næsta heila fjölda hettuglasa.

Bætið u.þ.b. 10,5 ml af þynningarlausninni í hvert hettuglas.

Rúmmál blönduðu lausnarinnar sem þörf er á (ml) jafngildir heildarskammti belatacepts í mg deilt með 25.

Hagnýt atriði fyrir blöndun hettuglasanna

Að viðhafðri smitgát skal blanda hvert hettuglas með 10,5 ml af einum af eftirfarandi leysum (sæfðu vatni fyrir stungulyf, natríum klóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn eða 5% glúkósa stungulyfi, lausn), nota skal meðfylgjandi silikonfría einnota sprautu (nauðsynlegt til þess að koma í veg fyrir klumpamyndun) og nálarstærð 18-21 gauge. Sprauturnar eru kvarðaðar með 0,5 ml, því skal námunda reiknaðan skammt að næsta 0,5 ml.

Fjarlægið innsiglið af hettuglasinu og þvoið tappann með alkóhólvættri þurrku. Stingið nálinni í gegnum miðju gúmmítappans á hettuglasinu. Beinið bununni af vökvanum að gleri hettuglassins en ekki í duftið. Fjarlægið sprautuna og nálina eftir að 10,5 ml af leysi hefur verið dælt í hettuglasið.

Til þess að draga úr froðumyndun á að snúa hettuglasinu varlega í hringi í a.m.k. 30 sek. eða þar til duftið er alveg uppleyst. Hristið ekki. Þótt lítilsháttar froða sé á yfirborði uppleystu lausnarinnar er nægjanlegt yfirmagn belatacept í hverju hettuglasi til þess að gert sé ráð fyrir tapi þegar dregið er upp. Því er hægt að draga 10 ml af 25 mg/ml belatacept lausn úr hverju hettuglasi.

Eftir blöndun á lausnin að vera tær til örlítið ópallýsandi og litlaus/fölgul. Ekki á að nota lausnina ef í henni eru ógegnsæjar agnir eða ef hún er mislit eða ef aðrar aðskotaagnir eru til staðar. Ráðlagt er að færa uppleystu lausnina strax úr hettuglasinu yfir í innrennslispoka eða flösku.

Hagnýt atriði fyrir blöndun innrennslisvökvans

Eftir blöndun er lyfið þynnt í 100 ml með natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn eða 5% glúkósa stungulyfi, lausn. Dragið úr 100 ml innrennslispoka eða flösku (yfirleitt henta100 ml til innrennslis fyrir flesta sjúklinga og skammta en hægt er að nota innrennslismagn á bilinu 50 ml til 250 ml) það rúmmál af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn eða 5% glúkósa stungulyfi, lausn sem samsvarar rúmmáli (fjöldi ml samsvarar heildarskammti í mg deilt með 25) blönduðu belatacept lausnarinnar sem þarf fyrir skammtinn og fleygið. Bætið hægt því magni blönduðu belatacept lausnarinnar sem þörf er á úr hverju hettuglasi í innrennslispokann eða flöskuna og notið sömu einnota sprautuna sem notuð var til að blanda duftið. Blandið varlega í innrennslisílátinu. Þéttni belatacepts í innrennslisvökvanum á að vera á milli 2 mg og 10 mg í ml af lausn.

Farga skal öllum leifum í hettuglösunum strax í samræmi við gildandi reglur á hverjum stað.

Lyfjagjöf

Að viðhafðri smitgát við blöndun og þynningu á að byrja innrennsli með NULOJIX og því á að vera lokið innan 24 klst. frá því að duftið er leyst upp. Ef innrennslislausnin er ekki notuð strax má geyma hana í kæli (2°C - 8°C) í allt að 24 klst. Má ekki frjósa. Innrennslislausnina má geyma að hámarki í 4 klst af þessum 24 klst. við lægri hita en 25°C. Innrennsli lausnarinnar verður að vera lokið innan 24 klst. frá blöndun duftsins. Áður en innrennslislausnin er notuð á að skoða hana með tilliti til agna eða mislitunar. Fargið lausninni ef einhverjar agnir eða mislitun er sjáanleg. Gefa á alla fullþynntu

lausnina á 30 mínútum og nota innrennslissett með sæfðri síu án sótthitavalda (non-pyrogenic) og með litla próteinbindingu (gatastærð 0,2 míkróm til 1,2 míkróm). Ráðlagt er að skola innrennslisslöngur með innrennslislausn til þess að tryggja að allur skammturinn hafi verið gefinn.

Ekki á að geyma leifar af innrennslislausninni til þess að nota síðar.

Förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/694/001-002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 17. júní 2011.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf